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CN1299283A - 包含l－肉毒碱或烷酰基l－肉毒碱和nadh和/或nadph的组合物 - Google Patents

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CN1299283A CN99805644A CN99805644A CN1299283A CN 1299283 A CN1299283 A CN 1299283A CN 99805644 A CN99805644 A CN 99805644A CN 99805644 A CN99805644 A CN 99805644A CN 1299283 A CN1299283 A CN 1299283A
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acid
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Sigma Tau HealthScience SpA
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Abstract

公开了一种组合物,包含L－肉毒碱或一种烷酰基L－肉毒碱或其药学上可接受的盐和NADH和/或NADPH,可用作从事艰苦体力活动的个体或虚弱患者的食品添加剂,还可作为药物,用于治疗慢性疲劳综合征和帕金森氏病。

Description

包含L-肉毒碱或烷酰基L-肉毒碱和 NADH和/或NADPH的组合物
本发明涉及一种组合物，它在中枢水平上通过对外周肌肉和中枢神经系统水平的加强作用，既对骨骼肌的代谢与能量表现、也对肌肉运动与协调作用调节发挥作用。因此，该组合物可以采取食品添加剂或真正的药物的方式并发挥其作用，这因其支持或预防作用、或严格的治疗作用而异，该组合物针对所施用的特定个体发挥作用。
确切地说，作为食品添加剂或预防剂，本发明组合物特别适合于促进从事长时间强体力活动的个体骨骼肌的适应作用，也适合于对抗身体虚弱的人的肌肉疲劳和疲惫的感觉，即使他完全没有从事任何方式的或多或少的强体力活动。
无论是职业还是业余从事体育活动的人都希望在短时间内达到骨骼肌的最大程度的适应作用，然后尽可能地维持较长时间，以能够持续长时间的强体力活动。对这种最佳适应状态的需求可能导致药物的不当使用，特别是类固醇。人们熟知这类药物能够增加蛋白质的合成，从而加强肌肉质量的生长，其程度大大超过训练和饮食所达到的效果。不过，这些药物的使用是非法的，对职业运动也无疑是有害的。
显然，唯一正当地达到上述目的的途径在于进行适当的训练程序，结合适当的饮食，饮食通过加入适当的食品添加剂得以强化。
这里的术语“虚弱”含义是广泛存在的非特异性症状，是生活负担繁重的特点，目前流行于主要的大都市和繁华地区，涉及人口众多，多与年龄和社会地位等因素无关，其特征在于肌肉强度的缺乏或丧失、易于疲劳和对刺激的反应不充分。
当被用作严格的治疗剂时，本发明组合物的一个具体应用是治疗慢性疲劳综合征和帕金森氏病，以及由服用违禁药引起的类似于自发性帕金森氏综合征的症状。
慢性疲劳综合征(CFS)首次被正式描述在《内科年鉴1988》中，它是一种以原因不明的一定程度的疲倦为特征的疾病，其强度经常大大超过肿瘤和AIDS等非常严重的疾病所见疲倦，使人衰弱的程度导致工作活动和正常的社会关系减少50％以上，持续6个月以上。
按照《内科年鉴》(1994年12月)描述的CFS诊断标准，患者必须具备下列八种症状中的至少四种、并持续超过6个月：
1、神经心理学病症，例如记忆丧失、兴奋性过高、精神错乱、思考和专心困难；
2、咽炎；
3、可触痛的颈或腋淋巴结；
4、肌肉疼痛；
5、游走性关节痛，不过没有任何关节肿胀；
6、弥散性头痛，其类型、特征和严重性均不同于患者患病前的头痛；
7、睡眠病症，以失眠或睡眠过度或瞌睡为特征；
8、体力活动后持续24小时或以上的普遍性疲劳和不适，而在以前是容易忍受的。
帕金森氏病一般被认为是一种自发状态，藉此人们熟知帕金森氏综合征症状可由药物滥用引起，例如吩噻嗪、丁酰苯和利血平。最近，对自我注射类似于哌替啶的化合物的药物滥用者帕金森氏综合征进行了研究，哌替啶的滥用合成得到MPTP和MPPP。
事实上，1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP或NMPTP)和1-甲基-4-苯基-丙氧基-哌啶(MPPP)选择性破坏黑质中的多巴胺能神经元，既对人、也对除人以外的灵长类诱发在临床、病理和生化方面和药理反应上均完全类似于自发性帕金森氏病的症状。
自发性帕金森氏病与MPTP-诱发的帕金森氏综合征之间的相似性是如此之大，以致有人假定(Burns等：1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶对猴和人的神经毒性《加拿大神经科学杂志》11,n.1(增刊)，166-168,1984年2月)，这种被诱发的帕金森氏综合征“可能构造的不仅仅是一个模型。MPTP-诱发的帕金森氏综合征提示了帕金森氏病的一个推定的毒性病因”。
用于控制帕金森氏病的选择疗法目前是基于左旋多巴(L-多巴)给药的，它是多巴胺的代谢前体，本身并不能越过血-脑屏障。
由于左旋多巴在它能够到达脑中的作用部位之前被充分代谢，它应当以非常高的剂量给药。L-多巴于是与卡比多巴联合给药，后者是一种多巴脱羧酶抑制剂，它防止左旋多巴在到达脑之前的全身代谢。
当左旋多巴单独给药时，可能发生副作用，例如食欲缺乏、恶心、呕吐和起立性低血压，不过，一旦卡比多巴也给药，这些症状基本上会缓解。
不过，用L-多巴治疗几个月后，即使在与脱羧作用抑制剂结合时，也可能频繁发生令人不快的副作用：脸部、躯干和四肢的运动障碍。在多数情况下，运动障碍的发生说明药物剂量已经达到必须不能超过的临界阈值。
因此，迫切需要一种支持/预防/治疗剂，作为其疗效、基本上无毒和无副作用的结果，既在简单地需要适当的食品添加剂、也在最初发生上述病理状态的症状的情况下，都能被广泛的用户安全地使用。
这多个目标--提供一种支持性、预防性和严格的治疗剂--已由本发明组合物实现，正如下文的详细描述，该组合物在于一种新颖的组合，其中包含L-肉毒碱或低级C2-C6烷酰基L-肉毒碱或其药学上可接受的盐作为基本成分，还包含烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)或NADH前体和/或烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸盐的还原形式(NADPH)。
在过去的几十年里，一项基本的发现(Fritz.I.B.：《肉毒碱对长链脂肪酸氧化作用的影响的代谢后果》F.C.Gran编，New York,Academic Press,1968,pp.39-63)是，L-肉毒碱的独特之处在于充当长链脂肪酸穿过线粒体膜进入线粒体基质、也就是它们发生氧化作用的部位的载体这一重要的生理作用，由于这项发现，也由于首先认为(Engel和Angelini《科学》1973,179:899-902)原发性L-肉毒碱缺乏是严重形式肌病(脂类贮存肌病)的诱因，这种病尽管罕见，有时也是致命的，因此，就我们所知，在原发性和继发性L-肉毒碱缺乏的病理后果上已经取得了重大进展，相反，外源性补给L-肉毒碱的治疗和营养价值却没有进展。
肉毒碱在全部生物组织中存在高浓度的游离肉毒碱和低浓度的酰基肉毒碱，后者是下列可逆反应的代谢产物：酰基CoA+肉毒碱酰基肉毒碱+CoASH
该反应由三组酶催化，即转移酶，主要凭借它们对酶试剂底物的特异性加以区分：肉毒碱乙酰转移酶(CAT)，其底物是短链酰基(例如乙酰基和丙酰基)；肉毒碱辛酰转移酶(COT)，其底物包含中链酰基；和肉毒碱棕榈酰转移酶(CPT)，其底物包含长链酰基。
肉毒碱在中间代谢的重要作用、特别是有关它的有限的生物合成，可以解释在涉及不同器官和系统的各种病理功能中如何作为继发事件而发生肉毒碱缺乏。临床范围的扩大反映了与该天然化合物疗效有关的治疗机会的增加；当人们观察到L-肉毒碱替代疗法戏剧性地逆转了脂类贮存肌病患者的临床表现时，揭示了这种疗效的总体范围和幅度。美国食品与药品管理局(FDA)不仅给予L-肉毒碱“单独用药”(orphan drug)的地位，而且也将其包括在“救生”药物的列表中。
就我们所知，关于原发性和继发性肉毒碱缺乏的病理学意义上的进展已经涌现出大量的科学论文和专利公报，它们主要针对L-肉毒碱，很少是针对一些酰基肉毒碱的。
根据我们对专利情况的不完全调查，有人已经提出将L-肉毒碱用在心血管领域，用于治疗心律失常和充血性心力衰竭(US4656191)，心肌缺血和心肌低氧(US 4649159)；用在脂类代谢病症领域，用于治疗高脂血症和高脂蛋白血症(US 4315944)，用于纠正HDL:LDL-VLDL比例异常(US 4255449)；用在总体肠胃外营养领域(US4254147和US 4320145)；在肾病学中用于对抗接受规律性血液透析治疗的慢性尿毒症患者由透析液中肉毒碱丧失导致的肌无力和肌痛性痉挛发作(US 4272549)；用于对抗由阿霉素等抗癌剂诱发的毒性作用(US 4400371和US 4713370)和由氟烷等卤代麻醉剂诱发的毒性作用(US 4780308)；用于治疗静脉停滞(US 4415589)；用于对抗老年人大量生化和行为指标衰退(US 4474812)；用于纠正AIDS患者和无症状HIV-阳性患者的甘油三酯和肿瘤坏死因子(TNF-α)水平(US5631288)。
还有人已经提出将L-肉毒碱与其他活性成分联合使用，例如具有广谱代谢/抗动脉粥样硬化作用的L-肉毒碱辅酶Q10(US4599232)。
至于烷酰基L-肉毒碱，乙酰L-肉毒碱已知用于治疗中枢神经系统疾病，特别是阿耳茨海默氏病(US 4346107)，用于治疗糖尿病性神经病(US 4751242)，而丙酰L-肉毒碱已被用于治疗外周血管病(US4343816)和充血性心力衰竭(US 4194006)。
同样复杂的是由辅酶烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)发挥的活性，其作用在能量水平上是熟知的。
它在呼吸链中的功能对线粒体系统和ATP形成中的电子转运来说是必要的。人们已经从线粒体内基质中分离出两种NADH脱氢酶。小分子量者(M.W.78000)很可能是较大复合体(M.W.超过300000)的亚单位，它被认为是该系统的天然来源的功能形式。
位于线粒体内膜中的各种复合体组成了一系列氧化系统，其名称为细胞色素和辅酶Q10链，利用氧和ATP的形成，允许电子从低电位系统转运至高电位系统。事实上，氧化磷酸化作用来自呼吸链，引起从NADH产生ATP。
NADH以及细胞色素和辅酶Q10复合体是能量向ATP转化的必要元素，在该链开始时所发现的NADH是该过程的主要调节元素。
NADH的酶功能不仅在形成ATP的能量类型反应中可被检测到，而且最近已经显示NADH充当一种辅酶，对奎宁二羟基-蝶啶还原酶(DHPR)进行H4-生物蝶呤的生物合成来说是必要的。
刺激H4-生物蝶呤的生物合成并增加其脑中浓度的可能性最近被提出是增加L-多巴、从而增加多巴胺的一种途径，它们在帕金森氏综合征等疾病中是缺乏的，这种缺乏被认为是帕金森氏病性神经病的基础。虽然L-多巴能够充当多巴胺的前体，通过代谢可以转化为后者，但是在没有酪氨酸羟基化酶的存在下，酪氨酸并没有发生这种转化，尽管它也可以被认为是能够引起L-多巴形成的前体。事实上已经在帕金森氏病患者黑质水平上发现这种酶减少了。而且，羟基酪氨酸的减少将伴随H4-生物蝶呤的显著减少，后者对羟基酪氨酸的合成来说是必要的辅酶。由于H4-生物蝶呤不越过血-脑屏障，因此H4-生物蝶呤的直接给药是没有用的，相形之下，诉诸对H4-生物蝶呤形成的刺激作用似乎是有用的，也就是将对奎宁二羟基-蝶啶还原酶(DHPR)形成H4-生物蝶呤的活性来说是必要的辅酶给药，H4-生物蝶呤的形成已知是由NADH来完成的功能。因此，NADH给药激活DHPR，导致H4-生物蝶呤的形成，H4-生物蝶呤进而对激活酪氨酸羟基化酶来说是必要的，从而实现多巴的新合成。
基于NADH对帕金森氏病患者静脉内给药的临床试验已经确认了上述理论假定的有效性，所治疗患者的帕金森氏病症状有显著改善。
口服给药NADH已经取得大致相当的结果，注意使用延迟释放的胃肠型胶囊进行给药，以避免胃的酸性环境引起NADH水平的迅速降低。
NADH给药取得阿耳茨海默氏病和慢性疲劳综合征(CFS)的临床改善也有报道(Birkmayer J.G.,《临床实验室科学年鉴》26,11996)。
根据上述化合物的特征，借助一系列试验评估它们之间发生相互作用的可能性，试验针对L-肉毒碱或其烷酰基衍生物与NADH和/或NADPH的组合进行。借助针对这些新颖的组合所进行的试验，在该组合的各组分之间观察到了令人惊奇和意外的协同性相互作用，这在我们关于L-肉毒碱或其烷酰基衍生物与NADH和NADPH的药理学知识基础上是完全不可预知的。
本发明组合物包含下列相互结合的组分：
(a)L-肉毒碱或一种烷酰基L-肉毒碱，其中该直链或支链烷酰基具有2-8、优选为2-6个碳原子，或者是它们药学上可接受的盐之一；
(b)NADH或NADH前体和/或NADPH；和
(c)药学上可接受的赋形剂。
优选地，该NADH前体是烟酰胺。
(a)与(b)的重量比一般从1∶0.01至1∶1，应当优选为1∶0.05至1∶0.5；例如，重量比可以是1∶0.1。
烷酰基L-肉毒碱应当优选地选自由乙酰L-肉毒碱、丙酰L-肉毒碱、丁酰L-肉毒碱、戊酰L-肉毒碱和异戊酰L-肉毒碱组成的组。乙酰L-肉毒碱和丙酰L-肉毒碱是特别优选的。
出于本发明的目的，L-肉毒碱、乙酰L-肉毒碱、丙酰L-肉毒碱和异戊酰L-肉毒碱的含义是这些化合物的内盐形式。
L-肉毒碱或烷酰基L-肉毒碱的药学上可接受的盐的含义是这些化合物与不会引发不需要的毒性或副作用的酸所形成的任意的盐。这些酸对药理学家和药学专家来说是熟知的。
盐的非限制性实例是：氯化物；溴化物；碘化物；天门冬氨酸盐，酸式天门冬氨酸盐；柠檬酸盐，酸式柠檬酸盐；酒石酸盐；磷酸盐，酸式磷酸盐；富马酸盐，酸式富马酸盐；甘油磷酸盐；葡糖磷酸盐；乳酸盐；马来酸盐，酸式马来酸盐；乳清酸盐；草酸盐，酸式草酸盐；硫酸盐，酸式硫酸盐；三氯乙酸盐；三氟乙酸盐和甲磺酸盐。
FDA许可的药学上可接受的盐的列表可在《国际药学杂志》33，(1986)，201-217中找到，引用在此作为参考文献。
本发明组合物可以进一步包含维生素、辅酶、矿物质和抗氧化剂。
在单位剂型中，本发明组合物例如包含100-500mg的(a)L-肉毒碱或一种烷酰基L-肉毒碱，或等量的它们药学上可接受的盐之一，和一定重量的(b)NADH或NADPH，使(a)与(b)的重量比从1∶0.01至1∶1，优选为1∶0.02至1∶0.2。
为了简便起见，下面将仅涉及L-肉毒碱与NADH的组合，不过不言而喻的是，L-肉毒碱与NADPH或上述烷酰基L-肉毒碱与NADH和/或NADPH的组合是同样有效的，从而完整地达到本发明目的。
毒理学试验
已知肉毒碱和NADH都仅具有有限的毒性，耐受性良好。将高达100mg/kg L-肉毒碱与5mg/kg NADH的组合对大鼠和小鼠静脉内给药，确认了这些可取的特征。在长期(30天)毒性试验中，250mg/kgL-肉毒碱与10mg NADH组合的口服给药是可被所治疗动物良好耐受的，既没有产生致死性或毒性、也没有产生不耐受性的迹象。治疗结束后进行各器官的血液化学和组织学检查揭示，与对照动物相比没有异常，从而确认了所研究的组合具有良好的耐受性。
长时间活动后肌肉酶的增加试验
为了评估肉毒碱和NADH以及两者组合对参与肌肉活动的线粒体酶浓度的影响，进行试验，以确定进行长时间肌肉活动的大鼠腓肠肌中这些线粒体酶活性是否能够比对照动物有所增加，以满足长时间肌肉努力所需的较大能量需求。对一组Wistar大鼠进行肌肉训练，方法是每天将它们放置在速率为20m/min的Rotaroid仪器(Basile,Como,Italy)上120分钟(Benzi G.,《应用生理学杂志》38,565,1975)。训练七天或三十天后分离和匀化每只大鼠的腓肠肌，评估肌肉酶的活性(Oscai L.B.,《生物医学杂志》245,6968,1971)。所评估的酶是柠檬酸合成酶、异柠檬酸脱氢酶和琥珀酸脱氢酶。
该试验所得结果证明，肉毒碱与NADH的组合在训练仅七天后就能够诱发酶活性显著增加，而在此观察时间，单用肉毒碱或NADH与对照相比没有检测到有什么变化。
这两种产品的强协同作用甚至在训练三十天后更为明显。治疗           训练天数  柠檬酸合成酶  异柠檬酸脱氢酶  琥珀酸脱氢酶对照              0       20.9±1.4      2.25±0.31      3.79±0.22对照              7       22.1±1.6      2.30±0.20      3.90±0.19对照              30      29.9±2.1      3.33±0.20      5.20±0.30肉毒碱250mg/kg    0       20.8±0.95     3.05±0.19      3.35±0.35肉毒碱250mg/kg    7       22.6±1.9      2.85±0.31      3.85±0.45肉毒碱250mg/kg    30      30.1±0.95     2.98±0.16      4.90±0.33NADH 10mg/kg     0       21.5±1.4      2.35±0.29      3.60±0.21NADH 10mg/kg     7       30.5±2.5      3.65±0.55      4.15±0.45NADH 10mg/kg     30      33.6±2.1      3.55±0.36      5.40±0.45肉毒碱250mg/kg    0       21.4±1.9      2.15±0.18      3.80±0.22+NADH 10mg/kg肉毒碱250mg/kg    7       47.7±3.92     5.1±0.29       7.15±0.30+NADH 10mg/kg肉毒碱250mg/kg    30      75.9±3.51     6.3±0.5        9.25±0.65+NADH 10mg/kg
(*)酶活性以每min/g组织重量所用底物的μmol表示
低氧后兔乳头肌ATP浓度的增加试验
利用这些试验评估L-肉毒碱和NADH或两者组合在使兔低氧后是否能够维持兔心脏乳头肌的ATP浓度，已知低氧可引起这种能量化合物的消耗。对新西兰兔进行试验，动物每天接受单独的L-肉毒碱(100mg/kg)和NADH(10mg/kg)的静脉内注射，以及这两种物质组合的静脉内注射，连续三天。
另一组动物充当对照组，不接受治疗。治疗第三天结束后，处死全部动物，取出心脏，分离直径1mm、厚4.5mm的乳头肌切片。将所分离的组织灌注在装有100％饱和O2溶液的恒温槽中。然后向恒温槽中加入100％N2代替O2，造成实验性低氧。利用Strehler B.L.所述方法(Strehler B.L.《酶学方法Ⅲ》New York.Acad.Press,871,1957)分析乳头肌的ATP含量。对保持在正常灌注下90分钟和持续低氧90分钟后的组织样本都进行分析。
这些试验显示，对照动物和单用肉毒碱或单用NADH治疗的动物的ATP浓度基本上都减少了。另一方面，在用肉毒碱与NADH的组合治疗的动物中，发现了对抗由低氧诱发的ATP减少的完全保护作用。
这些试验因此能够揭示L-肉毒碱与NADH的组合保护存在于乳头肌中的ATP对抗由低氧诱发的减少的能力，其保护程度是单用L-肉毒碱或单用NADH所无法达到的，令人惊奇的是，这种组合可以达到。ATP浓度(mol/g组织)
治疗                         低氧前              低氧后
对照                       1.54±0.31         0.40±0.051
肉毒碱100mg/kg             1.65±0.28         0.55±0.031
NADH 10mg/kg               1.60±0.30         0.65±0.044肉毒碱100mg/kg+NADH 10mg/kg    1.90±0.37         1.52±0.061
L-肉毒碱与NADH刺激多巴胺产生的能力试验
对用200μg NADH/ml或2mg/ml L-肉毒碱或这两种组分的组合培养的成神经细胞瘤细胞培养物进行这些试验，细胞浓度为15-30至60百万个。
按照Mayer的方法(Mayer G.S.,Strong R.F.,Currentseparation 4,44,1982)通过HPLC测定由NADH和L-肉毒碱诱发的多巴胺产生，该方法经过Jonsson和Keller的改进(Jonsson G.,Holman H.,Adams R.N.,《中枢肾上腺素神经元》Ed.De Fuxe-Pergamon Press,59,1980；Keller R.,Oke A.,Mefford I.,《生命科学》19,995,1976)。这些试验结果证明，向细胞培养物中加入NADH有效增加多巴胺的产生，其与细胞数量有关。
当向NADH溶液中加入L-肉毒碱时可获得显著的增加，而单用L-肉毒碱仅产生轻微的作用。因此，协同作用在这些试验中也是明显的。
用NADH或肉毒碱培养的成神经细胞瘤细胞(N.cells)培养物中多巴胺合成的增加百分率，是所培养细胞数(百万个)的函数治疗            N.cells    增加％    N.cells    增加％    N.cells    增加％
           (百万个)              (百万个)             (百万个)NADH 100μg/ml    15        4.5         30       31.5        60       45.5NADH 200μg/ml   15       11.8         30       40.6        60       55.6肉毒碱1mg/ml      15        -           30        2.1        60       5.6肉毒碱2mg/ml      15        -           30        3.3        60       6.6NADH 100μg/ml+   15        6.6         30       45.2        60       50.6肉毒碱1mg/mlNADH 200μg/ml+   15       18.4         30       56.4        60       70.5肉毒碱2mg/ml
MPTP(1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶)试验
MPTP作为主要在神经骨骼系统水平上有活性的神经毒素的用途可以是用于研究帕金森氏综合征及其生物化学和临床发病机理的显著实验模型。
在猴和小鼠中，高剂量的MPTP(40mg/kg)诱发运动机能减退和运动徐缓症状，这些是帕金森氏病的特点，伴随多巴及其代谢物的明显减少。在这些试验中，研究了小鼠由MPTP诱发的行为和运动损伤以及多巴胺浓度是否能够通过单独的NADH或L-肉毒碱给药或者这两种物质组合给药而得以改变和纠正。
这些试验使用体重为20g的C57 BE/6系黑鼠；一组小鼠作为对照，其他组皮下注射两次40mg/kg MPTP，间隔24小时。MPTP注射后三周，评价全部治疗动物和对照动物的运动性。MPTP治疗后三周也进行多巴的测定。既用NADH也用肉毒碱治疗后立即开始运动性试验；按照Archer所述操作(Archer T.,Fredrikson A.,《精神药理学》88,141,1986)，使用在不同高度之间来回移动的有机玻璃照相机通过两种红外线评估运动性。
由MPTP诱发的运动性减少在对照小鼠中证实超过80％，单独的NADH和L-肉毒碱分别减少了60％和70％的运动性，而这两种物质的组合使运动性几乎恢复至正常水平(减少20％)。还令人感兴趣的是纹状肌中的多巴浓度结果，在MPTP给药的对照小鼠中减少了90％，但在治疗小鼠中几乎是正常水平。还有，在这些试验中，单用L-肉毒碱的效果似乎是几乎可以忽略不计的，单用NADH的效果等于40％，然而两者组合使多巴恢复到非常接近正常组织浓度的水平。
下面报道一些根据本发明的组合物实施例：(1)L-内毒碱内盐      mg    200
NADH             mg     5(2)L-肉毒碱内盐      mg    200
NADH             mg    10(3)乙酰L-肉毒碱内盐  mg    250
NADH             mg     5(4)乙酰L-肉毒碱内盐  mg    500
NADH             mg     10(5)丙酰L-肉毒碱内盐  mg    250
NADH             mg     5(6)L-肉毒碱内盐      mg    200
NADH             mg     5
辅酶Q10          mg     20
吡哆醇           mg     3
硒               mg     20
锌                mg    2(7)L-肉毒碱内盐       mg    200
NADH              mg     5
辅酶Q10           mg     20
牛磺酸            mg     10
肌苷                    mg    100
肌酸                    mg    100
丙酮酸(piruvic acid)    mg    10

Claims (12)

1、组合物，包含：
(a)L-肉毒碱或烷酰基L-肉毒碱，其中该烷酰基为直链或支链，具有2-8、优选为2-6个碳原子，或者是它们药学上可接受的盐；
(b)烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的还原形式(NADH)或其前体，和/或烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸盐的还原形式(NADPH)；和
(c)药学上可接受的赋形剂。
2、权利要求1的组合物，其中该NADH前体是烟酰胺。
3、权利要求1或2的组合物，其中(a)∶(b)的重量比从1∶0.01至1∶1。
4、权利要求3的组合物，其中(a)∶(b)的重量比从1∶0.02至1∶0.2。
5、权利要求4的组合物，其中(a)∶(b)的重量比是1∶0.1。
6、权利要求1-5的组合物，其中该烷酰基L-肉毒碱选自由乙酰L-肉毒碱、丙酰L-肉毒碱、丁酰L-肉毒碱、戊酰L-肉毒碱和异戊酰L-肉毒碱组成的组。
7、任意前述权利要求的组合物，其中药学上可接受的盐选自由：氯化物；溴化物；碘化物；天门冬氨酸盐，酸式天门冬氨酸盐；柠檬酸盐，酸式柠檬酸盐；酒石酸盐；磷酸盐，酸式磷酸盐；富马酸盐，酸式富马酸盐；甘油磷酸盐；葡糖磷酸盐；乳酸盐；马来酸盐，酸式马来酸盐；乳清酸盐；草酸盐，酸式草酸盐；硫酸盐，酸式硫酸盐；三氯乙酸盐；三氟乙酸盐和甲磺酸盐组成的组。
8、任意前述权利要求的组合物，进一步包含维生素、辅酶、矿物质和抗氧化剂。
9、权利要求1或2的组合物，在单位剂型中包含100-500mg的(a)L-肉毒碱或烷酰基L-肉毒碱，或等量的其药学上可接受的盐，和一定量的(b)NADH、NADH前体或NADPH，使(a)与(b)的重量比从1∶0.01至1∶1。
10、权利要求4的组合物，在单位剂型中包含100-500mg的(a)L-肉毒碱或烷酰基L-肉毒碱，或等量的其药学上可接受的盐，和一定量的(b)NADH、NADH前体或NADPH，使(a)与(b)的重量比从1∶0.02至1∶0.2。
11、任意前述权利要求的组合物，是可以口服的食品添加剂的形式。
12、任意前述权利要求的组合物，是可以口服或肠胃外给药的药物形式。
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