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CN1283635C - 杂环类维生素a化合物 - Google Patents

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CN1283635C
CN1283635C CNB028217608A CN02821760A CN1283635C CN 1283635 C CN1283635 C CN 1283635C CN B028217608 A CNB028217608 A CN B028217608A CN 02821760 A CN02821760 A CN 02821760A CN 1283635 C CN1283635 C CN 1283635C
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F Hoffmann La Roche AG
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Abstract

本发明提供了式(I)的新的杂环类维生素A化合物，其中R1至R5、A、B、Z和n如说明书和权利要求中所定义。本发明的化合物用于用于治疗和/或预防诸如肺气肿，癌症和皮肤病的疾病。

Description

杂环类维生素A化合物
本发明涉及新的杂环类维生素A化合物及其合成方法。本发明也涉及应用这些杂环化合物的方法，和含有它们的药物组合物。具体地，本发明涉及式(I)化合物。
Figure C0282176000061
或其药用盐、溶剂化物或水合物
其中n为0至2的整数；
A为芳基或杂芳基；
B为O，S或NR6；
R6为氢或烷基；
Y为-OR7，-SR7或-NR8R9；
R7为氢，烷基，芳基，芳烷基，环烷基或环烷基-烷基；
R8和R9独立为氢，烷基，芳基，芳烷基，环烷基或环烷基-烷基，或与它们相连的氮原子一起形成杂环氨基环；
Z  为-C(R101)2O-，-R102C＝CR102-，-C＝C-，-C(R103)2S-，-C(O)O-或-C(O)NR10-；R10，R101，R102和R103中的每一个独立为氢或烷基；
R1和R2独立为氢或烷基；
R3为氢或烷基；和
R4和R5独立为氢，(C1-C8)烷基或芳烷基。
类维生素A类化合物是维生素A的结构类似物，并包括天然和合成的化合物。类维生素A类化合物如全反式视黄酸(“ATRA”)，9-顺式-视黄酸，反式3-4-二脱氢视黄酸，4-氧代视黄酸，13-顺式视黄酸和视黄醇是影响大量炎性，免疫和结构细胞的多向调节化合物。
例如，类维生素A类化合物在肺内调节内皮细胞增生，形态发生，并经过一系列属于甾族/甲状腺素受体超家族的激素核受体分化。类维生素A类化合物受体被划分为视黄酸受体(RAR)和类维生素A类化合物X受体(RXR)，它们各自由3个不同的亚型(α，β和γ)组成。
ATRA是视黄酸的天然配体，并以相似的亲和力与α，β和γ亚型结合。对于多种合成的RARα，β和γ类维生素A类化合物激动剂已经确定了定量的结构-活性关系，它已经阐明了提供对于各RAR亚型的选择性亲和力的主要电子和结构特征(Douget等，Quant.Struct.Act.Relat.，18，107，1999)。
ATRA不与RXR结合，而9-顺式-视黄酸是其天然配体。大量合成的RXR和RARα，β和γ类维生素A激动剂还描述于现有技术中(参见，例如，Billoni等，USP 5,962,508；Belloni等，WO 01/30326，公开于2001年5月3日；Klaus等，USP 5,986,131；和Bernardon等，WO92/06948，公开于1992年4月30日)。其它的类维生素A专利包括Bernadon，美国专利号5,716,624和6,046,220。
在肺之外的组织中，类维生素A类典型地具有抗炎作用，可以改变上皮细胞分化的进程，并可抑制基质细胞基质产生。类维生素A类的这些生物作用已经被用于开发了许多用于皮肤病如牛皮癣，痤疮，和超常型皮肤斑痕。类维生素A类也已经被用于治疗光和年龄引起的皮肤损伤，由例如手术和烧伤引起的创伤(Mustoe等，Science 237，1333 1987；Sprugel等，J.Pathol.，129，601，1987；Boyd，Am.J.Med.，86，568，1989)并可作为治疗关节炎的抗炎剂。类维生素A类的其他药用包括控制急性早幼粒细胞白血病，腺和鳞状细胞癌和肝纤维化。类维生素A类也已经广泛地用于治疗恶化前的上皮细胞损伤和上皮源恶性肿瘤(癌)(Bollag等，UnitedStates Patent No5,248,071；Sporn等，Fed.Proc.1976，1332；Hong等，″Retinoids and HumanCancer″in The Retinoids：Biology，Chemistry and Medicine，M.B.Sporn，A.B.Roberts和D.S.Goodman(eds.)Raven Press，New York，1994，597-630)。但是，在以治疗有效量使用时，许多前面研究过的类维生素A类常常缺少选择性，并造成有害的多向效果，并可引起病人死亡。因此，类维生素A类在非癌症疾病中的治疗用途受将毒副作用的限制。类维生素A类的一般综述可以在Goodman & Gilman′s″The Pharmacological Basis ofTherapeutics″，9thedition(1996，McGraw-Hill)Chapters 63-64中找到。
慢性阻塞性肺病(″COPD″)指抑制正常呼吸的一大类肺病。大约11％美国人口有COPD，而可获得的数据表明COPD的发病率正在增加。目前，COPD是美国人的第四死因。
COPD是一种其中肺由于至少一种选自哮喘，肺气肿和慢性支气管炎的疾病存在而梗阻的疾病。术语COPD被引入是因为这些病症常常共存，并且在各个病历中，要想确定哪种疾病是引起肺梗阻的成因是困难的(1987MerckManual)。临床上，COPD通过在几个月内恒定的减少从肺的呼出气流以及在慢性支气管炎持续两年或连续多年的病理中被诊断。COPD的最严重的表现一般包括肺气肿的特征性的症状。
肺气肿是其中肺部的气体交换结构(例如，肺泡)被毁坏，引起可能导致残疾和死亡的不充分的供氧的疾病。在解剖学上，肺气肿被定义为远离末端细支气管(例如呼吸管)的永久的气体空间增大，其特征是降低的肺部弹性，减少的肺泡表面积和气体交换，和肺泡破坏，引起呼吸减少。因此，肺气肿的特征性生理异常是减少的气体交换和呼吸气流。
吸烟是肺气肿的最常见的起因，尽管其他环境毒素也引起肺泡破坏。存在于这些有害试剂中的有害化合物会激活破坏性进程，包括，例如，克服正常保护机制的过度量蛋白酶的释放日蛋白酶抑制剂存在于肺部。存在于肺部的蛋白酶和蛋白酶抑制剂之间的不均衡将导致弹性蛋白基质破坏，弹力损失，组织损伤和连续肺功能衰微。肺损伤率可以由肺部毒素量的减少(即戒烟)而降低。但是，损伤的肺泡结构未修复，肺功能也未恢复。根据其在第二小叶中的位置，至少有四种不同类型的肺气肿被描述：全叶(panlobar)肺气肿，小叶中心肺气肿或远侧小叶(distal lobular)肺气肿。
肺气肿的主要症状是慢性呼吸短促。肺气肿的其他重要症状包括，但不限于慢性咳嗽，由缺氧引起的皮肤着色，最小的体力活动后的呼吸短促和喘鸣。与肺气肿有关的其他症状包括但不限于视觉异常，眩晕，呼吸临时停止，焦虑，膨胀，疲劳，失眠和记忆丧失。肺气肿典型地通过体检诊断，它显示出减少的和异常的呼吸音，喘鸣和延长的呼气。肺部功能试验，血液中降低的氧水平和胸部X-射线被用于肺气肿的确诊。
目前，在本领域没有逆转肺气肿临床指征的有效方法。在一些情况下，诸如支气管扩张剂，β-激动剂，茶碱，抗胆碱能剂，利尿剂和皮质甾素通过吸入器或喷雾器递送到肺部可以改善由肺气肿引起的呼吸损害。氧气治疗常用于其中肺部已经严重损害以至于不能从空气中吸收足够的氧气的情况。肺部减少手术可用于治疗严重的肺气肿患者。此时除去肺的损伤部位，允许肺的正常部位更充分膨胀，并受益于增加的通风。最后，肺部移植是对于肺气肿个体可选择的另一手术，它可增加生活质量，但不能显著增加预期寿命。
肺泡是在通过构成未成熟肺的气体交换元件的小囊的分裂的发育期间形成的。支配隔片和其空间形成的确切机制对于灵长类仍然是未知的。作为细胞行为的多功能调节剂的类维生素A类如ATRA，可以既改变细胞外基质代谢，又改变正常上皮细胞的分化，在哺乳动物如大鼠体内具有关键性的调节的作用。例如，经与选择性地瞬时性地和空间地表达的特异性视黄酸受体结合，ATRA调整肺部分化的临关键方面。不同视黄酸受体亚型的协同活化已经与新生大鼠的肺部分枝，肺泡化/分隔和原弹性蛋白的基因激活有关。
在肺泡分隔期间，在肺泡壁周围的成纤维细胞间充质中，视黄酸贮存颗粒增加(Liu等，Am.J.Physiol.1993，265，L430；McGowan等，Am.J.Physio，1995，269，L463)和肺中的视黄酸表达达到峰值(Ong等，Proc.Natl.Acad.of Sci.，1976，73，3976；Grummer等，Pediatr.Pulm.1994，17，234)。新弹性蛋白基质和分隔的沉积与这些视黄酸贮存颗粒的消耗并行。视黄酸的出生后给药已经显示在大鼠体内增加肺泡数量，这支持ATRA和其他类维生素A类可以诱导肺泡的形成这样一个观念(Massaro等，Am.J.Physiol.，270，L305，1996)。新生大鼠仔用地噻米松，糖皮质激素处理，抑制分隔并减少某些亚型的视黄酸受体的表达。追加量的ATRA已经显示能够防止地噻米松对肺泡形成的抑制。而且，ATRA防止地噻米松在发育的大鼠肺部中缩小视黄酸受体表达，和随后的肺泡分隔。
ATRA已经被报道在肺气肿的动物模型中诱导新的肺泡的形成，并使肺部恢复弹力至接近正常值(Massaro等，Nature Med.，1997，3，675；″Strategies to Augment Alveolization，″National Heart，Lung，andBlood Institute，RFA：HL-98-011，1998；Massaro等，美国专利5,998,486)。但是，ATRA在这些研究中的作用机制仍然不清楚，虽然Massaro报道ATRA产生新的肺泡。更重要地，ATRA的使用存在严重的毒性和负作用。
因此，非常需要可用于治疗皮肤病、肺病如COPD、肺气肿和癌症而没有ATRA或其它的类维生素A的毒性问题的新的类维生素A激动剂。
本发明提供新的杂环类维生素A化合物，用于治疗或预防肺病如慢性阻塞性呼吸道病(chronic obstructive airway disorders)、癌症和皮肤病的方法，适合于治疗或预防这类疾病或病症的药物组合物，和将新的杂环类维生素A化合物的制剂递送到患有这类疾病或病症的哺乳动物的肺部的方法。
本发明包括治疗或预防哺乳动物的，尤其是吸烟或吸过烟的人的某些慢性阻塞性呼吸道病特别是慢性阻塞性肺病，包括慢性支气管炎、肺气肿和哮喘的用途。在一个优选的实施方案中，本发明包括应用本发明的无毒和治疗有效剂量的化合物治疗或预防哺乳动物的全叶(panlobar)肺气肿，小叶中心肺气肿或远侧小叶(distal lobular)肺气肿。
本发明还包括本发明的化合物治疗或预防癌症或皮肤病的用途。并且，本发明包括本发明的化合物的组合物治疗或预防慢性阻塞性呼吸道病、癌症或皮肤病的用途。而且，本发明包括使用电液压式(electrohydrodynamic)气雾剂装置，气雾剂装置和喷雾器，将本发明化合物的制剂递送到患有慢性阻塞性呼吸道病或癌症，或有慢性阻塞性呼吸道病或癌症危险的哺乳动物肺部。
本发明包括全身性使用和局部使用本发明化合物或联合使用。每种情况或两种情况都可以通过口服，粘膜或肠胃外方式给药而实现。如上所述，通过喷雾器，吸入器或其他已知的递送装置将本发明化合物直接递送到肺部的手段都包括在本发明中。通过将本发明的化合物与一种或多种其它的治疗组合治疗慢性阻塞性呼吸道病、癌症或皮肤病的方法也包扩在本发明内。
本文中使用的术语“本发明的化合物”是指通式(I)的化合物，其包括但不限于：在本文公开的这些通式范围内的特定化合物。在此，由它们的化学结构和/或化学名称来识别本发明的化合物。当化合物是由化学结构和化学名称两者提到，并且化学结构和化学名称冲突时，化学结构是化合物身份的决定因素。本发明的化合物可以含有一个或多个手性中心和/或双键，因而，可以作为立体异构体如双键立体异构体(即，几何异构体)、对映异构体或非对映异构体存在。根据本发明，在此描述的化学结构和由此本发明的化合物包含所有相应化合物的对映异构体和立体异构体，即立体异构纯的形态(例如，几何纯的，对映异构纯的，或非对映异构纯的)和对映异构体和立体异构体的混合物。使用本领域已知的分离技术或者手性合成技术，可以将对映异构体和立体异构体的混合物拆分为它们的分对映异构体。
″酰基″是指基团-C(O)R，其中R为氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基或芳烷基，其中烷基，环烷基，环烷基-烷基，芳基和芳烷基如本文所定义。其代表性的实例包括但不限于：甲酰基，乙酰基，环己基羰基，环己基甲基羰基，苯甲酰基，苄基羰基等。
″酰氨基″是指基团-NR′C(O)R，其中R′为氢或烷基，并且R是氢，烷基，环烷基，环烷基-烷基，芳基或芳烷基，其中烷基，环烷基，环烷基-烷基，芳基和芳基烷基如本文所定义。其代表性的实例包括但不限于：甲酰氨基，乙酰氨基，环己基羰基氨基，环己基甲基-羰基氨基，苯甲酰氨基，苄基羰基氨基等。
″烷氧基″指基团-OR，其中R是如本文定义的烷基，例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，等等。
″烷氧羰基″指基团-C(O)-烷氧基，其中烷氧基如本发明所定义。
″烷基″指1至8个碳原子的饱和单价直链烃基，或3至8个碳原子的饱和单价支链烃基，例如，甲基，乙基，丙基，2-丙基，n-丁基，异-丁基，叔-丁基，戊基，等等。
″烷基氨基″指基团-NHR其中R代表如本文定义的烷基，环烷基或环烷基-烷基。代表性的例子包括，但不限于甲基氨基，乙基氨基，异丙基氨基，环己基氨基，等等。
″亚烷基″指1至10个碳原子的饱和二价直链烃基或3至10个碳原子的饱和二价支链烃基，例如，亚甲基，亚乙基，2，2-二甲基亚乙基，亚丙基，2-甲基亚丙基，亚丁基，亚戊基，等等。
″烷基磺酰基″指基团-S(O)2R，其中R是如本文定义的烷基，环烷基或环烷基烷基，例如，甲基磺酰基，乙基磺酰基，丙基磺酰基，丁基磺酰基等等。
″烷基亚磺酰基″指基团-S(O)R，其中R是如本文定义的烷基，环烷基或环烷基烷基，例如，甲基亚磺酰基，乙基亚磺酰基，丙基亚磺酰基，丁基亚磺酰基等等。
″烷硫基″指基团-SR，其中R是如本文定义的烷基，环烷基或环烷基-烷基。例如，甲硫基，乙硫基，丙硫基，丁硫基等等。
″芳基″指单环或双环芳香烃基，优选苯基，它任选地被一个或多个取代基，优选一，二或三个取代基取代，取代基优选地选自酰基，烷基，酰基氨基，烷氧羰基，烷基氨基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，烷硫基，烷氧基，氨基，氨基甲酰基，氰基，二烷基氨基，亚乙二氧基，卤素，卤代烷基，杂烷基，羟基，羟基烷基，亚甲二氧基，硝基和硫基(thio)。更优选地，羟基，烷氧基，烷基，卤代烷基，或卤素。更加优选卤素。更具体地，术语芳基包括，但不限于苯基，氯苯基，氟苯基，甲氧基苯基，1-萘基，2-萘基，和其衍生物。
″芳烷基″指其中烷基的一个氢原子被芳基置换的如本文定义的烷基。典型地，芳烷基包括，但不限于苄基，2-苯基乙-1-基，萘基甲基，2-萘基乙-1-基，萘苄基，2-萘苯基乙-1-基等等。
″芳氧基″指基团-O-芳基，其中芳基是如本文定义的芳基。
″芳烷氧基″指基团-O-芳烷基，其中芳烷基是如前定义的芳烷基。
″氨基甲酰基″指基团-C(O)N(R)2，其中各个R基团独立地是氢，如本文定义的烷基。
″羧基″指基团-C(O)OH。
″氰基″指基团-CN。
″环烷基″指3至7个环碳原子的饱和单价环状烃基，例如环丙基，环丁基，环己基，4-甲基环己基等等。
″环烷基-烷基″指基团-RaRb，其中Ra是亚烷基而Rb是如本文定义的环烷基，例如环己基甲基等等。
″二烷基氨基″指基团-NRR′，其中R和R′独立地代表如本文定义的烷基，环烷基或环烷基-烷基。代表性的例子包括，但不限于二甲基氨基，甲基乙基氨基，二-(1-甲基乙基)氨基，(环己基)(甲基)氨基，(环己基)(乙基)氨基，(环己基)(丙基)氨基，(环己基甲基)(甲基)氨基，(环己基甲基)(乙基)氨基等等。
″卤素″指氟，氯，溴，或碘，优选氟和氯。
″卤代烷基″指被一个或多个相同或不同的卤原子取代的烷基，例如，-CH2Cl，-CF3，-CH2CF3，-CH2CCl3等等。
″杂烷基″指其中一个或多个氢原子已经被独立地选自-ORa、-NRbRC、和-S(O)nRd(其中n是0至2的整数)的取代基置换的如本文定义的烷基，条件是杂烷基的连接点是通过碳原子，其中Ra是氢，酰基，烷基，环烷基，或环烷基-烷基；Rb和Rc各自独立地是氢，酰基，烷基，环烷基，或环烷基-烷基；当n是0时，Rd是氢，烷基，环烷基，或环烷基-烷基，而当n是1或2时，Rd是烷基，环烷基，环烷基烷基，氨基，酰基氨基，烷基氨基，或二烷基氨基。代表性的例子包括，但不限于，2-羟基乙基，3-羟基丙基，2-羟基-1-羟基甲基乙基，2，3-二羟基丙基，1-羟基甲基乙基，3-羟基丁基，2，3-二羟基丁基，2-羟基-1-甲基丙基，2-氨基乙基，3-氨基丙基，2-甲基磺酰基乙基，氨基磺酰基甲基，氨基磺酰基乙基，氨基磺酰基丙基，甲基氨基磺酰基甲基，甲基氨基磺酰基乙基，甲基氨基磺酰基丙基，等等。
″杂芳基″指含有一、二或三个选自N、O或S的环杂原子，其余环原子是C，具有至少一个芳香环的5至12个环原子的单环或双环基团，条件是杂芳基的连接点在芳香环上。该杂芳基环任选地独立地被一个或多个取代基，优选地一个或两个取代基取代，取代基选自烷基，卤代烷基，杂烷基，卤素，羟基，烷氧基，硝基，氰基，环烷基，环烷基烷基，-COR(其中R是烷基或任选取代的苯基，-(CR′R″)n-COOR(其中n为0至5的整数，R′和R″独立地为氢或烷基，和R为氢，烷基，环烷基或环烷基烷基)，或-(CR′R″)n-CONRaRb(其中n为0至5的整数，R′和R″独立为氢或烷基，和Ra和Rb相互独立为氢，烷基，环烷基或环烷基烷基，或Ra和Rb与它们相连的氮原子一起形成杂环基环)。更具体地，术语杂芳基包括但不限于吡啶基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，异噻唑基，三唑基，咪唑基，异噁唑基，吡咯基，吡唑基，嘧啶基，苯并呋喃基，四氢苯并呋喃基，异苯并呋喃基，苯并噻唑基，苯并异噻唑基，苯并三唑基，吲哚基，异吲哚基，苯并噁唑基，喹啉基，四氢喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并异噁唑基或苯并噻吩基，或其衍生物。
″杂环氨基″指4-8个环原子的饱和一价环基，其中至少一个环原子为N，并任选地含有选自下组的一个其它的环杂原子：N，O，或S(O)n(其中n为0至2的整数)，其余的环原子为C。该杂环基环任选地独立地被一个、两个或三个取代基取代，取代基选自烷基，卤代烷基，杂烷基，酰基，卤素，硝基，羧基，氰基，氰基烷基，羟基，烷氧基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基。更具体地，术语杂环基包括但不限于哌啶子基，N-甲基哌啶-3-基，哌嗪子基，N-甲基吡咯烷-3-基，3-吡咯烷子基，吗啉代，硫代吗啉代，硫代吗啉代-1-氧化物，硫代吗啉代-1，1-二氧化物，及其衍生物。
″羟基烷基″指如本文定义，被一个或多个羟基取代的烷基，条件是同一个碳原子不带有多于一个羟基。代表性的例子包括，但不限于，2-羟基乙基，2-羟基丙基，3-羟基丙基，1-(羟基甲基)-2-甲基丙基，2-羟基丁基，3-羟基丁基，4-羟基丁基，2，3-二羟基丙基，2-羟基-1-羟基甲基乙基，2，3-二羟基丁基，3，4-二羟基丁基和2-(羟基甲基)-3-羟基丙基，优选2-羟基乙基，2，3-二羟基丙基和1-(羟基甲基)-2-羟基乙基。因此，本文所用的术语″羟基烷基″被用于定义杂烷基的子集。
″离去基″具有与其在合成有机化学中常规地相关的意义，即一个能够被亲核试剂置换的原子或基团，并包括卤代(如氯代，溴代，和碘代)，烷基磺酰氧基，芳基磺酰氧基，烷基羰基氧基(例如，乙酰氧基)，芳基羰基氧基，甲磺酰氧基，甲苯磺酰氧基，三氟甲磺酰氧基，芳氧基(例如，2，4-二硝基苯氧基)，甲氧基，N，O-二甲基羟基氨基，等等。
″药用赋形剂″指可用于制备药物组合物的赋形剂，一般是安全，无毒，并且既没有生理上的副作用，也没有其它副作用，包括兽医用和人药用可接受的赋形剂。用于本申请说明书和权利要求书中的″药用赋形剂″包括一种或多种这类赋形剂。
化合物的″药用盐″指药学上可接受的，并且具有母体化合物的所需的药理活性的盐。这类盐包括：(1)与无机酸如盐酸，氢溴酸，硫酸.硝酸，磷酸等等形成的酸加成盐；或与有机酸如乙酸，丙酸，己酸，环戊烷丙酸，乙醇酸，丙酮酸，乳酸，丙二酸，丁二酸，苹果酸，马来酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，1，2-乙二磺酸，2-羟基乙磺酸，苯磺酸，4-氯苯磺酸，2-萘磺酸，4-甲苯磺酸，樟脑磺酸，4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸，葡庚糖酸，3-苯基丙酸，三甲基乙酸，叔丁基乙酸，月桂基硫酸，葡糖酸，谷氨酸，羟基萘甲酸，水杨酸，硬脂酸，粘糠酸等的盐；或者(2)当在母体化合物中存在的酸性质子被金属离子，例如，碱金属离子，碱土金属离子，或铝离子置换；或者与有机碱如乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，氨丁三醇，N-甲基葡糖胺等等配位形成的盐。
术语″前药″和″前-药″在本文可以互换使用并且指当这类前药对哺乳动物主体给药时在体内释放根据结构式(I)的活性母体药物的任何化合物。结构式(I)化合物的前药通过以修饰物在体内裂解释放母体化合物的方式来修饰存在于结构式(I)化合物中的一个或多个官能团而制备。前药包括其中在结构式(I)的化合物中的羟基，氨基，巯基连接在任何的可以在体内裂解分别再生游离的羟基，氨基，巯基的基团上的结构式(I)化合物。前药的例子包括，但不限于在结构式(I)化合物的羟基官能团的酯(例如乙酸酯，甲酸酯，和苯甲酸酯衍生物)，氨基甲酸酯(例如N，N-二甲基氨基羰基)等等。
″保护基″指当连接到分子的反应活性基团时，屏蔽，降低或防止该反应性的基团。保护基的例子可以在T.W.Green和P.G.Futs，″Protective Groupsin Organic Chemistry″，(Wiley，2thed 1991)和Harrison等，″Compendium ofSynthetic Organic Methods″，Vols.1-8(John Wiley和Sons，1971-1996)中找到。代表性的氨基保护基包括，但不限于，甲酰基，乙酰基，三氟乙酰基，苄基，苄氧羰基(CBZ)，叔-丁氧羰基(Boc)，三甲基甲硅烷基(TMS)，2-三甲基甲硅烷基-乙磺酰基(SES)，三苯甲基和取代的三苯甲基，烯丙氧羰基，9-芴基甲氧羰基(FMOC)，硝基藜芦氧基羰基(NVOC)等等。代表性的羟基保护基包括，但不限于其中羟基被酰基化或烷基化的那些基团，例如苄基，和三苯甲基醚和烷基醚，四氢吡喃醚，三烷基甲硅烷基醚和烯丙基醚。
本文所用的术语“哺乳动物”包括人。术语“人”和“患者”在本文可以互换使用。
“治疗”慢性阻塞性肺病、肺气肿、癌症或皮肤病包括预防疾病，(即使得疾病的至少一种临床征状未在可能接触疾病或者易患有但尚未经历或者显示该疾病的症状的哺乳动物体内发展)，抑制疾病(即限制或减轻该疾病的发展或至少一种临床征候)或缓解疾病(即引起疾病或至少一种临床征候的消退)。防止或预防包括在疾病或失调表现之前给药。
“治疗有效量”指当对哺乳动物给药用于治病时，足以产生对该疾病的治疗效果的化合物的量。“治疗有效量”会根据化合物，疾病和其严重程度，和被治疗哺乳动物的年龄，体重等变化。
现在对于本发明的优选实施方案，将详细地进行描述。尽管本发明将结合优选实施方案进行描述，应该理解不是通过这些优选实施方案限定本发明。相反，试图覆盖包括在如后附的权利要求所限定的本发明的精神和范围内的备选方案，修饰，或等同方案。
本发明包含新的化合物，及使用这些新化合物作为药物活性物质来有效地治疗慢性阻塞性肺病、肺气肿、癌症或皮肤病。本发明包含：治疗慢性阻塞性肺病及有关的疾病，癌症和皮肤病，同时当在治疗剂量下使用时，减轻或避免与天然和合成的类维生素A相关的副作用。在治疗剂量下，与类维生素A相关的副作用包括但不限于，维生素过多症的毒害作用，如头痛、发烧、皮肤和膜干燥、骨痛、恶心和呕吐、精神疾病和肠胃失调。
详细地，本发明涉及式(I)化合物
或其药用盐、溶剂化物或水合物
其中n为0至2的整数；
A为芳基或杂芳基；
B为O，S或NR6；
R6为氢或烷基；
Y为-OR7，-SR7或-NR8R9；
R7为氢，烷基，芳基，芳烷基，环烷基或环烷基-烷基；
R8和R9独立为氢，烷基，芳基，芳烷基，环烷基或环烷基-烷基，或与它们相连的氮原子一起形成杂环氨基环；
Z  为-C(R101)2O-，-R102C＝CR102-，-C＝C-，-C(R103)2S-，-C(O)O-或-C(O)NR10-；R10，R101，R102和R103中的每一个独立为氢或烷基；
R1和R2独立为氢或烷基；
R3为氢或烷基；和
R4和R5独立为氢，(C1-C8)烷基或芳烷基。
在一个优选的实施方案中，A具有式(II)的结构：
Figure C0282176000171
其中R11和R12独立为氢，酰基，酰基氨基，烷氧基，烷氧基羰基，烷基，烷基氨基，烷基磺酰基，烷基亚磺酰基，烷硫基，氨基甲酰基，羧基，氰基，二烷基氨基，卤素，卤代烷基，羟基，羟基烷基或硝基。在某些优选的实施方案中，R11和R12独立为羟基，烷氧基，烷基，卤代烷基，卤素或氢。优选其中R11和R12独立为卤素或氢的化合物。优选地，R11和R12为氢，或者在其它优选的实施方案中，R11和R12不同，或为氟，或为氢。还优选其中R11为氢和R12为氟的化合物或者R11为氟和R12为氢的化合物。
在另一个实施方案中，Y为OR7且R7为氢或烷基，优选氢或甲基，更优选氢。
在另一个实施方案中，n为1和R3为氢。优选其中n为1的化合物。还优选其中R3为氢的化合物。
在另一个实施方案中，R1和R2为烷基。优选地，R1和R2为甲基。
在优选的实施方案中，Z为-C(R101)2O-，-R102C＝CR102-，-C(R103)2S-，-C(O)O-或-C(O)NR10-，且R101，R102和R103为氢。优选的化合物为其中Z为-C(R101)2O-，-R102C＝CR102-，-C(R103)2S-，-C(O)O-或-C(O)NR10-，且R101，R102和R103为氢，R10为氢或烷基。更优选地，Z为-CH2O-或反式-CH＝CH-。
在另一个实施方案中，B为NR6。更优选地，R6为氢，甲基或乙基。在另一个实施方案中，B为NR6且Z为-CH2O-，反式-CH＝CH-，-C＝C-，-C(O)O-或-C(O)NR10-。
在另一个实施方案中，R4为氢。在一个优选的实施方案中，R4为氢和R5为(C1-C8)烷基或芳烷基。优选其中R5为(C1-C8)烷基或芳烷基的化合物，且特别优选其中R5为(C1-C8)烷基或苄基的那些化合物。优选地，R5为乙基，戊基，辛基或苄基。更优选地，R5为戊基。
其中B为O的如上定义的化合物涉及本发明的优选实施方案。另外优选的化合物为其中B为S的那些化合物。此外，优选其中B为NR6且R6为氢或烷基的化合物，特别优选其中R6为氢，甲基或乙基的化合物。
在一个优选的实施方案中，B为O和Z为-CH2O-或反式-CH＝CH-。在另一个优选的实施方案中，B为S和Z为-CH2O-，反式-CH＝CH-，-C(O)O-或-C(O)NR10-。
在另一个优选的实施方案中，n为1，Y为OR7，R1和R2为烷基，R3为氢，R4为氢，R5为烷基或芳烷基，R7为氢，R11为氢或卤素和R12为氢。在更具体的实施方案中，B为NR6，Z为-CH2O-、反式-CH＝CH-、或-C＝C-，R5为烷基和R6为氢、甲基或乙基。
优选的化合物为选自下组的化合物：
4-[2-(4，4-二甲基-苯并二氢吡喃-7-基)-庚氧基]-苯甲酸，
4-[2-(4，4-二甲基-硫代苯并二氢吡喃-7-基)-庚氧基]-苯甲酸，
4-[3-(4，4-二甲基-苯并二氢吡喃-7-基)-辛-1-烯基]-苯甲酸，
4-[3-(4，4-二甲基-硫代苯并二氢吡喃-7-基)-辛-1-烯基]-苯甲酸，
4-[3-(1，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-辛-1-烯基]-苯甲酸，
4-[3-(1-乙基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-辛-1-烯基]-苯甲酸，
4-[3-(1，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-戊-1-烯基]-苯甲酸，
4-[3-(1，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-十一碳-1-烯基]-苯甲酸，
4-[4-苯基-3-(1，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-丁-1-烯基]-苯甲酸，
4-[3-(4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-辛-1-烯基]-苯甲酸，
3-氟-4-[3-(1，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-辛-1-烯基]-苯甲酸，
4-[2-(1，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-庚氧基]-苯甲酸，
4-[2-(1-乙基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-庚氧基]-苯甲酸，
4-[2-(4，4-二甲基-苯并二氢吡喃-7-基)-庚酰氧基]-苯甲酸，
4-[2-(4，4-二甲基-苯并二氢吡喃-7-基)-庚酰氨基]-苯甲酸，和
4-[3-(4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-辛-1-炔基]-苯甲酸。
本发明优选的化合物包括下表1所述的化合物：
表1
Figure C0282176000201
Figure C0282176000221
在另一个实施方案中，本发明涉及制备如上所定义的化合物的方法，包括：
a)式(IV)的化合物与化合物HO-A-COY反应
其中R1，R2，R3，R4，R5，A，B，Y和n如上所定义和T为-SH或-OH，或b)式(V)的化合物与化合物(EtO)3PCH2-A-COY反应
其中R1，R2，R3，R4，R5，A，B，Y和n如上所定义，
或c)式(VI)的化合物与化合物X-A-COY反应
Figure C0282176000241
其中R1，R2，R3，R4，R5，A，B，Y和n如上所定义，和X为卤素，
或d)式(VII)的化合物与化合物M-A-COY反应
其中M为-OH或NHR10，和R1，R2，R3，R4，R5，R10，A，B，Y和n如上所定义。
并且，本发明涉及按照上述方法制备的式(I)化合物。
式(I)化合物可以通过下面给出的方法、实施例中给出的方法或类似的方法制备。本领域技术人员已知单个反应步骤的合适的反应条件。起始原料或者可以商业获得，或者可以按照类似于下述给出的方法或实施例中给出的方法制备，或通过本领域已知的方法制备。
本发明的化合物可以通过反应路线1-6所示的合成方法制备。用于制备本发明的化合物及其中间体的起始原料通过商业获得，或者可以通过公知的合成方法制备。除了在路线1-6中所示的方法外，对于本领域的技术人员而言，合成本发明的化合物的方法将马上是显而易见的。因而，在路线中列出的方法是举例说明的而不是全面的。此外，共同申请的美国专利申请USSN 09/840,486(2001年4月23日提交)的全文在本文引用作为参考。
本领域技术人员将会认识到合成式(I)化合物的关键中间体为如下所示的式(III)的醇，其中n，B，R1，R7，R3，R4和R5如式(I)所定义。
Figure C0282176000251
反应路线1举例说明了合成当B为氧或硫的式(III)的醇的方法。通过烷基化或Michael加成将商业获得的酚或苯硫酚33转化为烯烃35或烯烃等价物(即叔醇)。分子内的Friedel Crafts环化(例如AlCl3)提供了二氢化茚37。随后用Weinreb酰胺淬灭形成有机金属二氢化茚衍生物(例如n-丁基锂)，得到酮，其可以通过Wittig化学(例如甲基三苯基鏻卤化物和碱)转化为烯烃39。标准的硼氢化氧化(例如乙硼烷，过氧化氢)提供醇41(B＝O或S)。
反应路线1
Figure C0282176000261
反应路线2举例说明了合成当B为氮的式(III)的醇，即喹啉醇衍生物51的方法。商业获得的3-硝基苯基乙酸被酯化(例如Fischer酯化)和烷基化(例如碳酸铯，烷基卤化物)以提供硝基酯45。该硝基被还原(例如金属催化剂和氢)和酰化以提供链烯基酰胺47，其通过用Friedel-Crafts催化剂(例如AlCl3)处理后进行分子内环化，在酯和酰胺基都还原(例如氢化铝锂)后，提供醇51。应注意到通过烷基化或还原烷基化可以将醇51转化成N-烷基衍生物NR6，或者备选地如果在随后的转化式(I)化合物需要，它们可以被保护(即氨基甲酸酯，硫代酰胺等)。
反应路线2
Figure C0282176000271
应注意到在反应路线3-6中n，A，B，Y，R1，R2，R3，R4，R5如式(I)所定义，或者被保护形成其前体。典型地，其中Y为SR7或NR8R9的化合物可以从前体酸(Y＝OH)通过酸活化和用合适的硫或氮亲核试剂取代。
反应路线3举例说明了醇53至式(I)化合物的转化，其中连接基团Z为烯烃。优选地，当B＝NR6和R6为氢时，氮原子在开始上述次序步骤前被保护，并在形成烯烃之前去保护(参见例如Green等，″有机化学的保护基团″，(Wiley，第2版，1991))。醇53被氧化为醛55(例如氯代铬酸吡啶鎓盐或Swem氧化)，其在碱存在下与膦酸酯衍生物57反应(例如通过常规方法如卤化物与三烷基膦酸酯的置换)，直接提供衍生物59。
反应路线3
Figure C0282176000281
反应路线4举例说明了醇53(B＝NR6，S或O)转化为式(I)化合物，其中连接基Z为酯(-C(O)O-)或酰胺(-C(O)NR10)。如前所述，当R6为氢时，氮原子在开始上述次序步骤之前被保护，并在形成酯或酰胺后去保护。醇53被氧化为羧酸61(例如重铬酸吡啶鎓盐)，其然后被活化(例如二环己基二碳二亚胺，二甲基氨基吡啶)，并与63(M为OH或NHR10)反应，以提供酰胺或酯65(X为O或NR10)。
反应路线4
反应路线5举例说明了醇53(B＝NR6，S或O)转化为式(I)化合物，其中连接基Z为炔(-C＝C-)。如前所述，当B＝NR6且R6为氢时，氮原子在开始上述次序步骤前被保护，并在形成炔之后去保护。醇53被氧化为醛55，其与二溴化鏻ylide 67生成二溴代烯烃69。二溴代烯烃转化为炔，其然后偶合到芳基或杂芳基卤化物71上，得到所需的炔73。
反应路线5
Figure C0282176000292
反应路线6举例说明了醇53(B＝NR6，S或O)转化为式(I)化合物，其中连接基Z为醚(-CH2O-)或硫醚(-CH2S-)。如前所述，当B＝NR6和R6为氢时，氮原子在开始上述次序步骤前被保护，并在形成醚或硫醚之后去保护。醇53在Mitsonobu条件下(例如三苯膦和偶氮二羧酸二乙酯)与羟基衍生物75反应，以直接提供醚77。备选地，醇53可以转化为硫醇79(例如硫脲，碱，然后水解)，随后在Mitsonobu条件下与羟基衍生物75反应以提供硫醚79。
反应路线6
Figure C0282176000301
如上所述，本发明的式(I)化合物可以用作治疗和/或预防阻塞性呼吸道病、癌症或皮肤病的药物。优选的阻塞性呼吸道病为慢性阻塞性肺病，更优选为肺气肿。
因此，本发明还涉及包含如上所述的化合物和药用载体和/或辅剂的药物组合物。
此外，本发明涉及用作治疗活性物质的如上定义的化合物，特别是用于治疗和/或预防阻塞性呼吸道病、癌症或皮肤病的治疗活性物质。
在另一个实施方案，本发明涉及治疗和/或预防阻塞性呼吸道病、癌症或皮肤病的方法，该方法包括对人或动物给药如上定义的化合物。
本发明进一步涉及如上定义的化合物在治疗和/或预防阻塞性呼吸道病、癌症或皮肤病中的用途。
此外，本发明涉及如上定义的化合物在制备用于治疗和/或预防阻塞性呼吸道病、癌症或皮肤病的药物中的用途。该药物包含如上定义的化合物。
通过使用本领域技术人员已知的配体结合测定，可以确定本发明化合物的视黄酸受体激动剂的选择性(Apfel等，Proc.Natl.Acad.Sci.，1992，89，7129；Teng等，J.Med.Chem.，1997，40，2445；Bryce等，USP 5,807,900，在此引入作为参考)。用RAR激动剂，特别是RARγ激动剂的治疗可以促进肺泡基质的修复和分隔，这在治疗肺气肿中是重要的。应当注意的是，没有γ选择性的RAR激动剂可以有效地治疗肺气肿。
通过使用在现有技术中描述的方法，可以确定反激活作用，这是当由配体与测试的特殊视黄酸受体的结合而引发基因转录时，类维生素A激活基团转录的能力(Apfel等，Proc.Natl.Acad.Sci.，1992，89，7129；Bernard等，Biochem.And Biophys.Res.Comm.，1992，186，977，在此引入作为参考)。
由本领域描述的方法，可以确定本发明化合物在治疗由光或衰老引起的皮肤病和促进伤口愈合中的适宜性(Mustoe等，Science 237，1333 1987；Sprugel等，J.Pathol.，129，601，1987，在此引入作为参考)。本领域描述的方法可以用来确定本发明的化合物治疗皮肤病如痤疮或银屑病的有效性(Boyd，Am.J.Med.，86，568，1989及其中的参考资料；Doran等，Methods inEnzymology，190，34，1990，在此引入作为参考)。最后，由本领域描述的方法，还可以确定本发明的化合物治疗癌症的能力(Sporn等，Fed.Proc.1976，1332；Hong等，″Retinoids and Human Cancer″in The Retinoids：Biology，Chemistry and Medicine，M.B.Sporn，A.B.Roberts and D.S.Goodman(eds.)Raven Press，New York，1994，597-630，在此引入作为参考)。
本文公开的本发明的化合物用于促进损伤的肺泡的修复和肺泡的分隔。因此，本发明的方法可以用于治疗肺部疾病如肺气肿。本文公开的应用本发明的化合物的治疗方法还可以用于治疗癌症和皮肤病。
当用于治疗或预防肺气肿或相关疾病，癌症或皮肤病时，本发明化合物可以单独，与其它药剂结合给药或应用。本发明化合物也可以单独，与其它药学活性药剂，包括其它本发明化合物结合给药或应用。本发明化合物可以以其本身或以药物组合物形式给药或应用。具体的药物制剂依赖于所需的给药方式，并且对于本领域的普通技术人员是显而易见的。许多用于类维生素A激动剂的局部或全身性给药的组合物在本领域是已知的。任何这些组合物都可以用本发明化合物配制。
包含本发明化合物的药物组合物可以通过常规的混合，溶解，成粒，制丸，研末，乳化，胶囊化，捕获或冻干工艺手段制造。药物组合物可以用一种或多种促进本发明化合物加工成可被药用的制剂的生理上可接受的载体，稀释剂，赋形剂或辅剂按照常规的方式配制。合适的制剂取决于所选择的给药途径。
对于局部给药，本发明化合物可以配制成本领域众所周知的溶液，凝胶，软膏，乳油，悬浮剂等。
全身性制剂包括被设计成通过注射，例如皮下，静脉内，肌内，鞘内或腹膜内注射的制剂，以及被设计成经皮，经粘膜，口服或肺部给药的制剂。全身制剂可以与改进气道粘膜的粘液纤毛清除或降低粘液粘度的其它活性药剂联合制造。这些活性药剂包括但不限于钠通道阻断剂，抗生素，N-乙酰基半胱氨酸，高半胱氨酸和磷脂。
对于注射，本发明化合物可以在水溶液，优选生理上可相容性的缓冲液如Hanks溶液、Ringers溶液或生理盐水缓冲液中配制。该溶液可含有配制剂如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。该组合物优选是无菌的。
备选地，本发明化合物可以是用于在使用前用合适的载体，例如无菌无热源的水构建的粉末形式。
对于经粘膜给药，适合于被渗透障碍的渗透剂被用于制剂中。这类渗透剂是本领域中通常已知的。
对于口服给药，本发明化合物通过与本领域中众所周知的药用载体组合而容易地配制。这类载体使本发明化合物能够配制成片剂，丸剂，糖丸，胶囊，液体，凝胶，糖浆，浆状物，悬浮液等，用于被治疗的患者口服摄入。对于口服固体制剂如粉剂，胶囊和片剂，合适的赋形剂包括填料如糖，如乳糖，蔗糖，甘露糖醇和山梨醇；纤维素制剂如玉米淀粉，小麦淀粉，水稻淀粉，马铃薯淀粉，明胶，黄蓍胶，甲基纤维素，羟基丙基甲基-纤维素，羧甲基纤维素钠，和/或聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)；成粒剂和黏合剂。如果需要，可以加入崩解剂，如交联聚乙烯基吡咯烷酮，琼脂，或藻酸或其盐如藻酸钠。如果需要,固体剂型可以用标准技术糖包衣或肠包衣。用于配制口服给药的类维生素A激动剂的方法已经在现有技术中描述(参见，例如，the formulation of Accutane，Physicians′Desk Reference 54th Ed.，p.2610，2000)。
对于口服液体制剂如悬浮液，酏剂和溶液，合适的载体，赋形剂或稀释剂包括水，盐水，亚烷基甘醇(例如丙二醇)，聚亚烷基甘醇(例如聚乙二醇)油，醇，pH4和pH6之间的轻度酸性缓冲剂(例如约5.0mM至约50.0mM之间的醋酸盐，柠檬酸盐，抗坏血酸盐)等。另外，矫味剂，防腐剂，着色剂，胆汁盐，酰基肉碱等可被加入。
对于颊内给药，该组合物可以采取以常规方式配制的片剂，锭剂等形式。
本发明的化合物也可以通过吸入而直接施用到肺部用于治疗癌症、肺气肿或皮肤病(参见例如，Tong等，PCT申请，WO 97/39745；Clark等，PCT申请，WO 99/47196，引入本文作为参考)。对于吸入给药，本发明化合物可以方便地通过多种不同装置直接递送到肺部。例如，应用含有合适的低沸点推进剂，例如二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，二氯四氟乙烷，二氧化碳或其它合适的气体的罐的计量的剂量吸入器(“MDI”)可被用于将本发明化合物直接递送到肺部。MDI装置可以从许多供应商如3M公司，Aventis，Boehringer Ingleheim，Forest Laboratories，Glaxo-Wellcome，Schering Plough和Vectura获得。
备选地，干粉吸入器(DPI)装置可被用于将本发明化合物施用到肺部(参见，例如，.Raleigh等，Proc.Amer.Assoc.Cancer Research AnnualMeeting，(1999)，40，397，引入本文作为参考)。DPI装置典型地使用例如气体爆发机制以在罐内产生干粉云雾，然后被患者吸入。DPI装置也是本领域众所周知的，并可以从许多销售商，包括例如，Fisons，Glaxo-Wellcome，Inhale Therapeutic Systems，ML Laboratories，Qdose和Vectura购买。一种流行的变化是多剂量DPI(“MDDPI”)系统，它可以递送多于一个的治疗剂量。MDDPI装置可以从诸如AstraZeneca，GlaxoWellcome，IVAX，Schering Plough，SkyePharma和Vectura的公司获得。例如，用于吸入器或吹入器的明胶胶囊和弹药筒(cartridge)可被配制成含有本发明化合物和合适的用于这些系统的粉基如乳糖或淀粉的粉末混合物。
可被用于将本发明化合物递送到肺部的其它类型装置有由例如Aradigm公司供应的液体喷雾装置。液体喷雾系统使用极小的喷嘴孔使液体药物制剂雾化，然后被直接吸入到肺部。
在一个优选的实施方案中，喷雾器装置被用于将本发明化合物递送至肺部。喷雾器通过使用例如超声能量形成易于被吸入的细颗粒而从液体药物制剂产生汽雾(参见例如，Verschoyle等，British J.Cancer，(1999)，u，Suppl.2，96，引入本文作为参考)。喷雾器的例子包括由Sheffield/SystemicPulmonary Delivery Ltd.(参见，Armer等，美国专利5,954,047；van der
Linden等，美国专利5,950,619；van der Linden等，美国专利5,970,974，引入本文作为参考)，Aventis和Batelle Pulmonary Therapeutics供应的装置。
在另一优选的实施方案中，电流体动力学(″EHD″)气雾剂装置被用于将本发明化合物递送到肺部。EHD气雾剂装置使用电能使液体药物溶液或悬浮液气雾剂化(参见例如，Noakes等，美国专利4,765，539；Coffee，美国专利4,962,885；Coffee，PCT申请，WO 94/12285；Coffee，PCT申请，WO 94/14543；Coffee，PCT申请，WO 95/26234，Coffee，PCT申请，WO95/26235，Coffee，PCT申请，WO 95/32807，引入本文作为参考)。当用EHD气雾剂装置递送该化合物到肺部时，本发明化合物制剂的电化学性质对于优化是一个重要参数，这类优化由本领域的普通技术人员常规地进行。EHD气雾剂装置可以比现存的肺部递送技术更有效地将药物递送到肺部。本发明化合物的肺内递送的其它方法对于本领域的普通技术人员将是已知的，并且在本发明的范围之内。
适于使用喷雾器和液体喷雾装置和EHD气雾剂装置使用的液体药物制剂将典型地包括本发明化合物与药用载体。优选地，药用载体是液体如醇，水，聚乙二醇或全氟烃。任选地，另一材料可被加入以改变本发明化合物的溶液或悬浮液的气雾剂性质。优选地，该材料是液体如醇，甘醇，聚甘醇或脂肪酸。配制适用于气雾剂装置的液体药物溶液或悬浮液的其它方法是本领域的普通技术人员众所周知的(参见，例如，Biesalski，美国专利5,112,598；Biesalski，美国专利5,556,611，引入本文作为参考)。
本发明化合物也可以配制成直肠或阴道组合物如栓剂或保留灌肠剂，例如含有普通栓剂基如可可脂或其它甘油酯。
除前述制剂之外，本发明化合物也可以配制成贮存制剂。这类长效制剂可以通过植入(例如皮下或肌内)或肌内注射给药。因此，例如，本发明化合物可以用合适的聚合物或疏水材料(例如在可接受的油中的乳剂)或离子交换树脂配制，或配制为微溶衍生物，例如微溶盐。
备选地，其它药物递送系统可被应用。脂质体和乳剂是已知的可被用于递送本发明化合物的递送载体的例子。某些有机溶剂如二甲亚砜可以应用，尽管常常其代价是有较大毒性。本发明化合物也可以在控释系统中递送。在一个实施方案中，可以使用泵(Sefton，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.，(1987)，u，201；Buchwald等，Surgery，(1980)，u，507；Saudek等，N.Engl.J.Med.，(1989)，321，574)。在另一实施方案中，聚合材料可被使用(参见Medical Applications of Controlled Release，Langer和Wise(eds.)，CRC Pres.，Boca Raton，Florida(1974)；Controlled Drug Bioavailability，Drug ProductDesign and Performance，Smolen和Ball(eds.)，Wiley，New York(1984)；Ranger和Peppas，J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.，(1983)，23，61；也参见Levy等，Science(1985)，228，190；During等，Ann.Neuro.，(1989)，25，351；Howard等，(1989)，J.Neurosurg.71，105)。在再一个实施方案中，控释系统可以放在本发明化合物的目标的附近，例如肺部，这样只需要全身剂量的一部分(参见，例如，Goodson，in Medical Applications of ControlledRelease，supra，vol.2，pp.115(1984))。可以使用其它控释系统(参见例如，Langer，Science，(1990)，249，1527)。
当本发明化合物是酸性的时，它可以以游离酸，药用盐，前药，溶剂化物或水合物包括在任何上述制剂中。药用盐基本上保持了游离酸的活性，并可通过与碱反应而制备。药用盐包括用于哺乳动物给药的本领域众所周知的视黄酸的任何已知的合适的盐。药用盐比相应的游离酸形式在水和其它质子溶剂中更易溶。类似地，本发明化合物可以以溶剂化物，水合物或前药包括在任何上述制剂中。优选的前药包括可水解的酯衍生物如芳香酯，苄基酯和低级烷基酯如乙基酯，环戊基酯等。其它前药对于药学专业是已知的。
本发明化合物，或其组合物一般以有效地实现所需的目的的量使用。当然，应该理解所用的量将取决于给药的方法。
在用于治疗或预防肺气肿，癌症或皮肤病时，本发明化合物或其组合物以治疗有效量被给药或应用。用于全身给药时本发明化合物的治疗有效量在本文提供的详细披露中找到。
本发明化合物的药代动力学类型是可预知的，并可用线性药代动力学理论描述。重要的是，本发明化合物在人体内的药代动力学可以由本领域的普通技术人员容易地测定。本领域的普通技术人员可以在单剂量口服给药本发明化合物之后用现有技术(参见例如，Khoo等，J.Clin.Pharm，(1982)，22，395；Colbum等，J.Clin.Pharm，(1983)，23，534；Colburn等，Eur.J.Clin.Phare.，(19)，23，689)所述的方法测定标准药代动力学参数的范围。本领域的普通技术人员也可以在多剂量之后，按照现有技术所述的方法测量这些药代动力学参数的值，以确定在这些环境下是否发生本发明化合物的进入或积累(Brazzel等，Eur.J.Clin.Pharm.，(I983)，24，695；Lucek等，Clin.Pharmacokinetics，(1985)，10，38)。本领域的普通技术人员可以用通过上述方法测定的药代动力学参数与动物模型剂量数据结合来估计治疗哺乳动物(优选人)的肺气肿，癌症或皮肤病所需要的本发明化合物合适的全身性剂量水平。
给药剂量和间隔可以单个调节以提供足以保持治疗效果的本发明化合物的血浆水平。提供注射给药的一般患者剂量在0.1μg和约10.0mg的范围，优选地在约1.0μg和约1.0mg，更优选地在约10.0μg和约300.0μg之间，最优选在约50.0μg和约200.0μg之间。治疗有效的血清水平可以通过每日单剂量或每天多剂量给药实现。
当然，在其它的因素中，本发明化合物的给药量取决于治疗的患者，患者的体重，病情的严重性，给药的方式和处方医师的判断。例如，剂量可以以药物组合物通过单次给药，多次应用或控制释放而递送。可以重复间歇地定量给药，可以单独或与其它药物联合提供，并且可以持续给药，只要是肺气肿有效治疗所要求的。
优选地，本文所述的本发明化合物的治疗有效剂量将提供治疗益处而不引起实质上的毒性。本发明化合物的毒性可以用标准的药学方法测定，并且容易被本领域的普通技术人员确定。毒性和治疗效果之间的剂量比是治疗指数。与其它类维生素A激动剂相比，本发明化合物优选地呈现特别高的治疗肺气肿，癌症或皮肤病的治疗指数。本文所述的本发明化合物的剂量优选地在包括很小或无毒性的有效剂量的循环浓度范围内。该剂量可以根据所用的剂型和所用的给药途径而在该范围内变化。具体的制剂，给药途径和剂量可以由各个医师根据患者的情况来选择(参见，例如，Fingl等，1975，In：The Pharmacological Basis of therapeutics，Ch.1，p.1)。例如，本发明的化合物的治疗有效剂量可以口服或直接对肺部给药。
实施例
本发明通过参照下列详细描述本发明化合物和组合物的制备的实施例进一步定义。对于本领域的普通技术人员是显而易见的是，许多改进，包括对于材料和方法的改进，可以在不偏离本发明范围的情况下进行。
实施例1：合成(RAC)-4-[2-(4，4-二甲基-苯并二氢吡喃-7-基)-庚氧基]-苯甲酸
Figure C0282176000371
步骤1
将3-溴苯酚(10.0g，57.8mmole)在50mL丙烯酸乙酯的溶液用0.9mLTriton B处理。加热回流反应混合物18小时。通过在大气压下蒸馏除去过量的丙烯酸乙酯。将得到的残渣用50mL甲苯稀释，并共蒸发。残留的产物用100mL乙醚稀释，并用两份50mL碳酸钠溶液，50mL水和50mL饱和氯化钠水溶液洗涤。通过硫酸镁干燥有机相，过滤并在真空下浓缩得到浅黄色液体。产物通过快速色谱纯化(SiO2，5％乙酸乙酯/己烷)得到6.435g 3-(3-溴-苯氧基)-丙酸乙酯，其为无色液体。
步骤2
用23.6mL 3M甲基氯化镁的THF溶液逐滴处理3-(3-溴-苯氧基)-丙酸乙酯(6.435g，23.6mmole)在50mL无水THF中0℃下的溶液。将反应混合物保持在0℃下30分钟，在15小时内升温至室温，通过加入100mL饱和氯化铵水溶液小心淬灭，然后用三份50mL乙醚萃取。通过硫酸镁干燥有机相，过滤并在真空下浓缩得到浅黄色油。产物通过快速色谱纯化(SiO2，20％乙酸乙酯/己烷)得到5.741g 4-(3-溴-苯氧基)-2-甲基-丁-2-醇，其为半透明油。
步骤3
将4-(3-溴-苯氧基)-2-甲基-丁-2-醇(5.741g，22.2mmole)在45mL硝基甲烷的溶液逐滴加入到氯化铝(4.019g，30.1mmole)在45mL硝基甲烷的混悬液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后倒入300mL冰水中。用10％HCl调节pH至2.0，且产物用三份100mL乙醚萃取。通过硫酸镁干燥有机相，过滤并在真空下浓缩得到紫色油。产物通过快速色谱纯化(SiO2，1％乙酸乙酯/己烷)得到4.667g 7-溴-4，4-二甲基-苯并二氢吡喃，其为无色油，其含有大约16％5-溴-4，4-二甲基-苯并二氢吡喃。
步骤4
将7-溴-4，4-二甲基-苯并二氢吡喃(1.0g，4.15mmole)在20mL THF中-78℃下的溶液用1.91mL 2.5M丁基锂处理。在-78℃下30分钟后，加入己酸甲氧基-甲基-酰胺(0.726g，4.56mmole)在5mL THF中的溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌30分钟，升温至室温，通过加入25mL饱和氯化铵水溶液淬灭，且用三份25mL乙醚萃取。通过硫酸镁干燥有机相，过滤并在真空下浓缩得到黄色油。产物通过快速色谱纯化(SiO2，5％乙酸乙酯/己烷)得到0.516g 1-(4，4-二甲基-苯并二氢吡喃-7-基)-己-1-酮，其为无色油。
步骤5
用1.2mL 2.5M丁基锂溶液逐滴处理0℃的甲基三苯基溴化鏻(1.062g，2.97mmole)在20mL THF中的悬浮液。在室温下搅拌混合液30分钟，然后冷却到0℃。向产生的溶液中加入1-(4，4-二甲基-苯并二氢吡喃-7-基)-己-1-酮(0.516g，1.98mmole)在5mL THF中的溶液。将反应混合液在室温下搅拌1小时，加入25mL水淬灭，用三份25mL乙醚萃取。通过硫酸镁干燥有机相，过滤并在真空下浓缩得到黄色固体。产物通过快速色谱纯化(SiO2，2％乙酸乙酯/己烷)得到0.442g 4，4-二甲基-7-(1-亚甲基-己基)-苯并二氢吡喃，其为无色油。
步骤6
用1.71mL 1M BH3.THF复合物处理0℃的4，4-二甲基-7-(1-亚甲基-己基)-苯并二氢吡喃(0.442g，1.71mmole)在8mL THF中的溶液。在室温下搅拌反应混合物3小时，然后冷却到0℃。将混合液用0.3mL水，0.34mL3M氢氧化钠和0.34mL 30％过氧化氢连续处理，在室温下搅拌2小时，然后用10mL水稀释。用10％HCl将pH调整到4.0，用三份12.5mL乙醚萃取。通过硫酸镁干燥有机相，过滤并在真空下浓缩得到浅黄色油。产物通过快速色谱纯化(SiO2，10-20％乙酸乙酯/己烷)得到0.366g 2-(4，4-二甲基-苯并二氢吡喃-7-基)-庚-1-醇，其为无色油。
步骤7
用0.222g 4-羟基苯甲酸甲酯，0.382g三苯膦和0.23mL偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)处理2-(4，4-二甲基-苯并二氢吡喃-7-基)-庚-1-醇(0.366g，1.32mmole)在27mL THF中的溶液。将反应混合物加热回流2小时，用50mL乙醚稀释，然后用两份25mL水和25mL饱和氯化钠水溶液洗涤。通过硫酸镁干燥有机相，过滤并在真空下浓缩得到黄色油。产物通过快速色谱纯化(SiO2，7％乙酸乙酯/己烷)得到0.474g 4-[2-(4，4-二甲基-苯并二氢吡喃-7-基)-庚氧基]-苯甲酸甲酯，其为浅黄色油。
步骤8
用氢氧化钾(1.3g)在5mL水中的溶液处理4-[2-(4，4-二甲基-苯并二氢吡喃-7-基)-庚氧基]-苯甲酸甲酯(0.474g，1.15mmole)在8mL乙醇中的溶液。加入THF(4mL)，然后将混合液在45℃加热2小时，用20mL水稀释，用浓盐酸将pH调整到2。然后用三份20mL乙酸乙酯萃取混合液。通过硫酸镁干燥有机相，过滤并在真空下浓缩得到浅黄色泡沫。产物从乙腈/水中重结晶纯化，得到0.362g 4-[2-(4，4-二甲基-苯并二氢吡喃-7-基)-庚氧基]-苯甲酸(1)，其为白色固体。M.p.：91.5-93.3℃。
实施例2：合成(RAC)-4-[2-(4，4-二甲基-硫代苯并二氢吡喃-7-基)-庚氧基]-苯甲酸
步骤1
用3.75g粒状碳酸钾和3.2mL 3，3-二甲基烯丙基溴处理3-溴苯硫酚(5.0g)在60mL DMF中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌2小时，倒入75mL冰-水，用10％HCl酸化至pH2.0，用三份75mL乙醚萃取。通过硫酸镁干燥有机相，过滤并在真空下浓缩得到黄色油。通过短路径蒸馏纯化产物(T＝170℃在950mTorr)，得到5.651g 1-溴-3-(3-甲基-丁-2-烯基硫烷基)-苯，其为无色液体。
步骤2
用5.433g p-甲苯磺酸一水合物处理1-溴-3-(3-甲基-丁-2-烯基硫烷基)-苯(5.651g，22mmole)在100mL甲苯中的溶液，然后加热回流15小时。混合物用100mL水稀释，用固体碳酸氢钠中和，用两份100mL乙酸乙酯萃取。通过硫酸镁干燥有机相，过滤并在真空下浓缩得到黄色油。通过短路径蒸馏纯化产物(T＝190℃在1.08Torr)得到4.902g 7-溴-4，4-二甲基-硫代苯并二氢吡喃，其为浅黄色油，其含有大约20％5-溴-4，4-二甲基-硫代苯并二氢吡喃。
步骤3
将7-溴-4，4-二甲基-硫代苯并二氢吡喃(2.0g，7.78mmole)在45mLTHF中-78℃下的溶液用3.9mL 2.5M丁基锂处理。在-78℃下30分钟后，加入己酸甲氧基-甲基-酰胺(1.486g，9.33mmole)在5mL THF中的溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌30分钟，升温至室温，通过加入25mL饱和氯化铵水溶液淬灭，且用三份50mL乙醚萃取。通过硫酸镁干燥有机相，过滤并在真空下浓缩得到黄色油。产物通过快速色谱纯化(SiO2，3％乙酸乙酯/己烷)得到1.183g 1-(4，4-二甲基-硫代苯并二氢吡喃-7-基)-己-1-酮，其为浅黄色油。
步骤4
用2.6mL 2.5M丁基锂溶液逐滴处理0℃的甲基三苯基溴化鏻(1.062g，2.97mmole)在20mL THF中的悬浮液。在室温下搅拌混合液30分钟，然后冷却到0℃。向产生的溶液中加入1-(4，4-二甲基-硫代苯并二氢吡喃-7-基)-己-1-酮(1.183g，4.28mmole)在10mL THF中的溶液。将反应混合液在室温下搅拌1小时，加入50mL水淬灭，用三份50mL乙醚萃取。通过硫酸镁干燥有机相，过滤并在真空下浓缩得到黄色固体。产物通过快速色谱纯化(SiO2，1％乙酸乙酯/己烷)得到0.939g 4，4-二甲基-7-(1-亚甲基-己基)-硫代苯并二氢吡喃，其为无色油。
步骤5
用3.42mL 1M BH3.THF复合物处理0℃的4，4-二甲基-7-(1-亚甲基-己基)-硫代苯并二氢吡喃(0.939g，3.42mmole)在15mL THF中的溶液。在室温下搅拌反应混合物3小时，然后冷却到0℃。将混合液用0.59mL水，0.67mL 3M氢氧化钠和0.67mL 30％过氧化氢连续处理，在室温下搅拌2小时，然后用20mL水稀释。用10％HCl将pH调整到4.0，用三份25mL乙醚萃取。通过硫酸镁干燥有机相，过滤并在真空下浓缩得到浅黄色油。产物通过快速色谱纯化(SiO2，10％乙酸乙酯/己烷)得到0.532g 2-(4，4-二甲基-硫代苯并二氢吡喃-7-基)-庚-1-醇，其为无色油。
步骤6
用0.304g 4-羟基苯甲酸甲酯，0.525g三苯膦和0.32mL偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)处理2-(4，4-二甲基-苯并二氢吡喃-7-基)-庚-1-醇(0.532g，1.82mmole)在35mL THF中的溶液。将反应混合物加热回流2小时，用70mL乙醚稀释，然后用两份35mL水和35mL饱和氯化钠水溶液洗涤。通过硫酸镁干燥有机相，过滤并在真空下浓缩得到黄色油。产物通过快速色谱纯化(SiO2，5％乙酸乙酯/己烷)得到0.715g 4-[2-(4，4-二甲基-硫代苯并二氢吡喃-7-基)-庚氧基]-苯甲酸甲酯，其为浅黄色油。
步骤7
用氢氧化钾(1.9g)在7.5mL水中的溶液处理4-[2-(4，4-二甲基-硫代苯并二氢吡喃-7-基)-庚氧基]-苯甲酸甲酯(0.715g，1.68mmole)在12mL乙醇中的溶液。加入THF(5mL)，然后将混合液在45℃加热2小时，用30mL水稀释，用浓盐酸将pH调整到2.0。然后用三份30mL乙酸乙酯萃取混合液。通过硫酸镁干燥有机相，过滤并在真空下浓缩得到浅黄色泡沫。通过在戊烷中研制纯化产物，得到0.617g 4-[2-(4，4-二甲基-硫代苯并二氢吡喃-7-基)-庚氧基]-苯甲酸，其为灰白色固体。M.p.：123.0-123.5℃。
实施例3：合成(RAC)4-[3-(4，4-二甲基-苯并二氢吡喃-7-基)-辛-1-烯基]-苯甲酸
Figure C0282176000421
步骤1
向草酰氯(0.15mL)在9mL二氯甲烷的-78℃溶液中，加入0.19mLDMSO。将混合物在-78℃下搅拌5分钟，然后加入2-(4，4-二甲基-苯并二氢吡喃-7-基)-庚-1-醇(0.22g，0.79mmole，来自实施例1)在3mL二氯甲烷中的溶液。将混合物在-78℃下搅拌15分钟，然后加入0.56mL三乙胺。在-78℃下继续搅拌15分钟，然后在室温下搅拌2小时。加入20mL水淬灭反应混合物，用三份20mL二氯甲烷萃取，用两份20mL水和20mL饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机萃取液。通过硫酸镁干燥有机相，过滤并在真空下浓缩得到黄色油。产物通过快速色谱纯化(SiO2，10％乙酸乙酯/己烷)得到0.16g 2-(4，4-二甲基-苯并二氢吡喃-7-基)-庚醛，其为无色油。
步骤2
将4-(二乙氧基磷酰基甲基)-苯甲酸甲酯(0.25g，0.87mmole)在5mLTHF中-20℃下的溶液用在己烷中的0.88mL 1M双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂溶液处理。在-20℃下搅拌混合物20分钟，然后加入2-(4，4-二甲基-苯并二氢吡喃-7-基)-庚醛(0.16g，0.58mmole)的5mL THF溶液。在-20℃下搅拌混合物30分钟，在室温下搅拌6小时，加入10mL饱和氯化铵水溶液淬灭，并用三份10mL乙酸乙酯萃取。通过硫酸镁干燥有机相，过滤并在真空下浓缩，得到黄色油。产物通过快速色谱纯化(SiO2，10％乙酸乙酯/己烷)得到0.1g 4-[3-(4，4-二甲基-苯并二氢吡喃-7-基)-辛-1-烯基]-苯甲酸甲酯，其为无色油。
步骤3
将4-[3-(4，4-二甲基-苯并二氢吡喃-7-基)-辛-1-烯基]-苯甲酸甲酯(0.1g，0.25mmole)在25mL 4∶1THF/甲醇混合物中的溶液用0.1g一水合氢氧化锂的5mL水溶液处理。在40℃下搅拌反应混合物2小时，真空下浓缩，然后用1N HCl溶液调节pH至3-4。将混合物用三份25mL乙酸乙酯处理。通过硫酸镁干燥有机相，过滤并在真空下浓缩得到0.06g 4-[3-(4，4-二甲基-苯并二氢吡喃-7-基)-辛-1-烯基]-苯甲酸，其为无色玻璃状油。
MS(EI):(M--1):391。
实施例4：合成(RAC)4-[3-(4，4-二甲基-硫代苯并二氢吡喃-7-基)-辛-1-烯基-苯甲酸
按照实施例3中描述的方法，除了用2-(4，4-二甲基-硫代苯并二氢吡喃-7-基)-庚-1-醇(得自实施例2)代替步骤1中的2-(4，4-二甲基-苯并二氢吡喃-7-基)-庚-1-醇，得到4-[3-(4，4-二甲基-硫代苯并二氢吡喃-7-基)-辛-1-烯基]-苯甲酸，其为无色玻璃状油。MS(EI):(M--1):407。
实施例5：合成(RAC)-4-[3-(1，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-辛-1-烯基]-苯甲酸
Figure C0282176000442
步骤1
将3-硝基苯基乙酸(12.755g，70.4mmole)的150mL乙醇溶液用3.83mL浓硫酸处理。将反应混合物加热回流20小时，在真空下浓缩至1/3初始体积，用250mL乙酸乙酯稀释。连续用两份100mL水、两份100mL饱和碳酸氢钠水溶液、100mL水和100mL饱和氯化钠水溶液洗涤。通过硫酸镁干燥有机相，过滤并在真空下浓缩得到14.69g 3-硝基苯基乙酸乙酯，其为浅黄色油。
步骤2
将3-硝基苯基乙酸乙酯(4.0g，19.1mmole)在80mL DMF中的溶液用12.46g碳酸铯和2.55mL戊基碘化物处理。在室温下搅拌反应混合物15小时，用200mL水稀释，三份150mL乙醚萃取。用200mL水和200mL饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机萃取液。通过硫酸镁干燥有机相，过滤并在真空下浓缩得到黄色油。产物通过快速色谱纯化(SiO2，5％乙酸乙酯/己烷)得到4.451g 2-(3-硝基-苯基)-庚酸乙酯，其为浅黄色油。
步骤3
将含有1.69g 10％碳载钯的2-(3-硝基-苯基)-庚酸乙酯(4.451g，15.9mmole)的150mL乙酸乙酯溶液进行氢气的大气压15小时。通过硅藻土/SiO2垫过滤混合物，在真空下除去挥发物，得到3.866g 2-(3-氨基-苯基)-庚酸乙酯，其为浅黄色油。
步骤4
将2-(3-氨基-苯基)-庚酸乙酯(3.866g，15.5mmole)在40mL氯仿中的溶液用1.73mL 3，3-二甲基丙烯酰氯处理。将混合物加热回流4小时，加入100mL水淬灭，并用三份50mL氯仿萃取。用100mL饱和碳酸氢钠水溶液，100mL水和100mL饱和氯化钠水溶液萃取合并的有机萃取液。通过硫酸镁干燥有机相，过滤并在真空下浓缩得到黄色油。产物通过快速色谱纯化(SiO2，15％乙酸乙酯/己烷)得到3.822g 2-[3-(3-甲基-丁-2-烯酰氨基)-苯基]-庚酸乙酯，其为浅黄色油。
步骤5
将2-[3-(3-甲基-丁-2-烯酰氨基)-苯基]-庚酸乙酯(3.822g，11.5mmole)在60mL二氯甲烷中的溶液用4.613g氯化铝处理，加热回流4小时。将反应混合物倒入200mL冰水中，并用100mL二氯甲烷萃取。用200mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤合并的有机萃取液。通过硫酸镁干燥有机相，过滤并在真空下浓缩得到黄色油。产物通过快速色谱纯化(SiO2，25％乙酸乙酯/己烷)得到3.657g 2-(4，4-二甲基-2-氧-1，2，3，4四氢喹啉-7-基)-庚酸乙酯，其为浅黄色油。
步骤6
将2-(4，4-二甲基-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-庚酸乙酯(3.657g，11mmole)在100mL乙醚中的溶液用1.6g氢化铝锂处理，加热回流4小时，然后冷却到0℃。通过连续加入1.6mL水，1.6mL 15％氢氧化钠溶液和4.8mL水淬灭反应混合物，并在室温下搅拌直到形成白色沉淀。加入硫酸镁，过滤混合物，并在真空下浓缩得到黄色油。产物通过快速色谱纯化(SiO2，25％乙酸乙酯/己烷)得到2.1g 2-(4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-庚-1-醇，其为浅黄色油。
步骤7
将2-(4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-庚-1-醇(2.1g，7.62mmole)在30mL THF中的溶液用在THF中的32mL a 1M双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠溶液处理。在室温下搅拌混合物30分钟，然后加入3.5g二碳酸二-t-丁基酯在30mL THF中的溶液。在室温下搅拌混合液15小时，加入100mL饱和氯化铵水溶液淬灭，并用三份100mL乙醚萃取。通过硫酸镁干燥干燥合并的有机相，过滤并在真空下浓缩得到橙色油。将残渣置于100mL甲醇中，并用10mL 1％碳酸钾水溶液处理。在室温下搅拌混合液2小时，真空下浓缩，并将残渣用200mL乙醚稀释。用两份100mL水和100mL饱和氯化钠水溶液洗涤有机溶液。通过硫酸镁干燥有机相，过滤并在真空下浓缩得到暗黄色油。产物通过快速色谱纯化(SiO2，10％乙酸乙酯/己烷)得到0.757g 7-(1-羟基甲基-己基)-4，4-二甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸叔丁基酯，其为黄色油。
步骤8
将7-(1-羟基甲基-己基)-4，4-二甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸叔丁基酯(1.27g，3.38mmole)在10mL二氯甲烷中的溶液加入1.1g氯代铬酸吡啶鎓在15mL二氯甲烷中的混悬液。在室温下搅拌反应混合物6小时，用50mL乙醚稀释，并通过硅藻土垫过滤。在真空下除去挥发物得到棕色油。产物通过快速色谱纯化(SiO2，5％乙酸乙酯/己烷)得到0.91g 7-(1-甲酰基-己基)-4，4-二甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸叔丁基酯，其为黄色油。
步骤9
将4-(二甲氧基磷酰基甲基)-苯甲酸甲酯(0.94g，3.6mmole)在10mLTHF中-20℃下的溶液用在己烷中的3.7mL 1M双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂溶液处理。在-20℃下20分钟后，然后加入7-(1-甲酰基-己基)-4，4-二甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸叔丁基酯(0.91g，2.4mmole)的5mL THF溶液。在-20℃下搅拌混合物30分钟，在室温下搅拌6小时，加入10mL饱和氯化铵水溶液淬灭，并用三份10mL乙酸乙酯萃取。通过硫酸镁干燥有机相，过滤并在真空下浓缩，得到黄色油。产物通过快速色谱纯化(SiO2，5％乙酸乙酯/己烷)得到0.98g 7-{1-[2-(4-甲氧基羰基-苯基)-乙烯基]-己基}-4，4-二甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸叔丁基酯，其为浅黄色油。
步骤10
将7-{1-[2-(4-甲氧基羰基-苯基)-乙烯基]-己基}-4，4-二甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸叔丁基酯(0.98g)在10mL二氯甲烷中的溶液用1.5mL三氟乙酸处理。在室温下搅拌混合液4小时，然后在真空下浓缩，得到0.72g 4-[3-(4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-辛-1-烯基]-苯甲酸甲酯，其为黄色油。
步骤11
将4-[3-(4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-辛-1-烯基]-苯甲酸甲酯(0.36g，0.88mmole)在10mL THF中的溶液冷却至-78℃，然后用1.1mL1M在己烷中的双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂处理。在-78℃下30分钟后，加入0.06mL甲基碘化物。在室温下搅拌混合液7小时，加入10mL饱和氯化铵水溶液淬灭，并用两份10mL乙酸乙酯萃取。通过硫酸镁干燥有机相，过滤并在真空下浓缩得到黄色油。产物通过快速色谱纯化(SiO2，5％乙酸乙酯/己烷)得到0.23g 4-[3-(1，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-辛-1-烯基]-苯甲酸甲酯，其为浅黄色油。
步骤12
将4-[3-(1，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-辛-1-烯基]-苯甲酸甲酯(0.23g，0.5mmole)在10mL 1∶1 THF/甲醇混合物中的溶液用0.09g一水合氢氧化锂的2.5mL水溶液处理。在40℃下搅拌反应混合物6小时。用10mL水稀释混合物，用2NHCl溶液调节pH至2.0。将混合物用三份10mL乙酸乙酯处理。通过硫酸镁干燥有机相，过滤并在真空下浓缩得到黄色油。通过制备TLC(SiO2，25％乙酸乙酯/己烷)纯化产物，得到0.095g4-[3-(1，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-辛-1-烯基]-苯甲酸，其为浅黄色油。MS(EI):(M+):405。
实施例6：合成(RAC)-4-[3-(1-乙基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-辛-1-烯基]-苯甲酸
Figure C0282176000481
按照实施例5.5描述的方法，除了在步骤11中用乙基碘化物代替甲基碘化物，得到4-[3-(1-乙基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-辛-1-烯基]-苯甲酸，其为浅黄色油。MS(EI):(M++1):421。
实施例7：合成(RAC)-4-[3-(1，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-戊-1-烯基]-苯甲酸
Figure C0282176000482
按照实施例5.5描述的方法，除了在步骤2中用乙基碘化物代替戊基碘化物，得到4-[3-(1，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-戊-1-烯基]-苯甲酸，其为黄色油。
实施例8：合成(RAC)-4-[3-(1，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-十一碳-1-烯基]-苯甲酸
按照实施例5描述的方法，除了在步骤2中用辛基碘化物代替戊基碘化物，得到4-[3-(1，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-十一碳-1-烯基]-苯甲酸，其为浅黄色油。
实施例9：合成(RAC)-4-[4-苯基-3-(1，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-丁-1-烯基]-苯甲酸
按照实施例5.5描述的方法，除了在步骤2中用苄基溴化物代替戊基碘化物，得到4-[4-苯基-3-(1，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-丁-1-烯基]-苯甲酸，其为浅黄色油。
实施例10：合成(RAC)-4-[3-(4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-辛-1-烯基]-苯甲酸
按照实施例5.5描述的方法，除了不进行步骤11(无N-烷基化)，得到4-[3-(4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-辛-1-烯基]-苯甲酸，其为浅黄色油。MS(EI)(M++1)：392。
实施例11：合成(RAC)-3-氟-4-[3-(1，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-辛-1-烯基]-苯甲酸
Figure C0282176000502
按照实施例5.5描述的方法，除了在步骤9中用3-氟-4-(二甲氧基磷酰基甲基)-苯甲酸甲酯代替4-(二甲氧基磷酰基甲基)-苯甲酸甲酯，得到3-氟-4-[3-(1，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-辛-1-烯基]-苯甲酸，其为浅黄色油。MS(EI)(M++1)：423。
实施例12：合成(RAC)-4-[2-(1，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-庚氧基]-苯甲酸
Figure C0282176000503
步骤1
将2-(4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-庚-1-醇(得自实施例5.5，步骤6)(2.52g，9.15mmole)在35mL乙腈中的溶液冷却至0℃，用6.68mL37％甲醛溶液、5.82g三乙酰氧基硼氢化钠和2.36mL乙酸处理。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌4小时，用50mL水稀释，两份50mL乙酸乙酯萃取。通过硫酸镁干燥有机相，过滤并在真空下浓缩得到黄色油。产物通过快速色谱纯化(SiO2，25％乙酸乙酯/己烷)得到2.39g 2-(1，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-庚-1-醇，其为浅黄色油。
步骤2
将2-(1，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-庚-1-醇(1.2g，4.15mmole)在20mL THF中的溶液用0.69g 4-羟基苯甲酸甲酯、1.2g三苯膦和0.72mL偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)处理，加热回流6小时。用100mL乙酸乙酯稀释混合物，用两份水和50mL饱和氯化钠水溶液洗涤。通过硫酸镁干燥有机相，过滤并在真空下浓缩得到黄色油。产物通过快速色谱纯化(SiO2，10％乙酸乙酯/己烷)得到1.1g 4-[2-(1，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-庚氧基]-苯甲酸甲酯，，其为浅黄色油。
步骤3
将4-[2-(1，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-庚氧基]-苯甲酸甲酯(1.1g，2.6mmole)在14mL 1∶1THF/甲醇混合物中的溶液用0.44g一水合氢氧化锂的5mL水溶液处理，在40℃下搅拌反应混合物6小时。用20mL水稀释混合物，用2NHCl溶液调节pH至2.0。将混合物用三份20mL乙酸乙酯处理。通过硫酸镁干燥有机相，过滤并在真空下浓缩得到黄色油。通过制备TLC(SiO2，25％乙酸乙酯/己烷)纯化产物，得到0.875g 4-[2-(1，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-庚氧基]-苯甲酸，其为浅黄色油。MS(EI):(M++1):410。
实施例13：合成(RAC)-4-[2-(1-乙基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-庚氧基]-苯甲酸
Figure C0282176000521
按照实施例5.12描述的方法，除了在步骤1中用乙醛代替甲醛，得到4-[2-(1-乙基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-庚氧基]-苯甲酸，其为浅黄色油。MS(EI):(M++1):424。
实施例14：合成4-[2-(4，4-二甲基-苯并二氢吡喃-7-基)-庚酰氧基]-苯甲酸
Figure C0282176000522
步骤1
用628mg，2.94mmol NaIO4处理2-(4，4-二甲基-苯并二氢吡喃-7-基)-庚-1-醇(0.2g，0.72mmol，得自实施例5.1，步骤6)在1.5mL CCl4和含4mgRuCl3的2.2mL水中的溶液。在室温下搅拌混合液2.5h，用10mL水稀释，用10％HCl水溶液将pH调整到2。用二氯甲烷萃取混合液，浓缩至干，经快速色谱纯化(0-20％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)得到105mg(50％)2-(4，4-二甲基-苯并二氢吡喃-7-基)-庚酸。
步骤2
将2-(4，4-二甲基-苯并二氢吡喃-7-基)-庚酸(105mg，0.36mmol)在5mL二氯甲烷中的溶液与91.6mg，0.4mmol 4-羟基苯甲酸苄基酯和44mg，0.36mmol DMAP冷却到0℃，然后用83mg，0.4mmol DCC处理。混合液在0℃下保持15分钟，然后回温到室温。2h后，过滤混合液，将得到的溶液用水和盐水洗涤。干燥并浓缩溶液，然后通过快速色谱纯化(8％乙酸乙酯/己烷)，得到152mg(84％)4-[2-(4，4-二甲基-苯并二氢吡喃-7-基)-庚酰氧基]苯甲酸苄基酯。
步骤3
将4-[2-(4，4-二甲基-苯并二氢吡喃-7-基)-庚酰氧基]-苯甲酸苄基酯(152mg，0.3mmol)在10mL乙酸乙酯中的溶液与32mg 10％碳载钯置于1atm氢气下。2h后，通过硅藻土和硅胶过滤混合液，真空浓缩，快速色谱纯化(梯度洗脱，10-50％乙酸乙酯/己烷)，得到74mg(59％)4-[2-(4，4-二甲基-苯并二氢吡喃-7-基)-庚酰氧基]-苯甲酸。
实施例15：合成4-[2-(4，4-二甲基-苯并二氢吡喃-7-基)-庚酰氨基]-苯甲酸
步骤1
向2-(4，4-二甲基-苯并二氢吡喃-7-基)-庚-1-醇(0.27g，0.98mmole，得自实施例1，步骤6)在2mL四氯化碳，2mL乙腈和含3-5mg氯化钌的3mL水的混合液中的溶液中，加入0.85g高碘酸钠。在室温下搅拌混合液2小时，用10mL水稀释，并用10％盐酸调节pH至2。用三份10mL二氯甲烷萃取混合物。通过硫酸镁干燥有机相，过滤并在真空下浓缩得到暗色油。产物通过快速色谱纯化(SiO2，从0至20％乙酸乙酯/己烷的梯度)得到0.16g 2-(4，4-二甲基-苯并二氢吡喃-7-基)-庚酸，其为浅黄色油。
步骤2
将2-(4，4-二甲基-苯并二氢吡喃-7-基)-庚酸(0.16g，0.55mmole)在8mL二氯甲烷中的溶液用1mL草酰氯和0.06mL DMF处理。在室温下搅拌反应混合物2小时，并在真空下浓缩。将残渣溶解于5mL吡啶中，加入0.17g 4-氨基苯甲酸甲酯。将反应混合物在0℃下搅拌18小时，用10mL水稀释，三份10mL乙酸乙酯萃取。用10mL 1N盐酸、10mL水和10mL盐水洗涤合并的萃取液。通过硫酸镁干燥有机相，过滤并在真空下浓缩得到油状物。产物通过快速色谱纯化(SiO2，20％乙酸乙酯/己烷)得到0.15g
4-[2-(4，4-二甲基-苯并二氢吡喃-7-基)-庚酰氨基]-苯甲酸甲酯，其为白色泡沫。
步骤3
将4-[2-(4，4-二甲基-苯并二氢吡喃-7-基)-庚酰氨基]-苯甲酸甲酯(0.15g，0.35mmole)在10mL 4∶1THF/甲醇混合物中的溶液用0.1g一水合氢氧化锂的2.5mL水溶液处理，在40℃下搅拌反应混合物6小时。用10mL水稀释混合物，用2N HCl溶液调节pH至2.0。将混合物用三份10mL乙酸乙酯处理。通过硫酸镁干燥有机相，过滤并在真空下浓缩得到黄色油。产物通过快速色谱纯化(SiO2，10％甲醇/二氯甲烷)得到0.11g 4-[2-(4，4-二甲基-苯并二氢吡喃-7-基)-庚酰氨基]-苯甲酸，其为白色粉末。MS(ESI)：(M-)：408。
实施例16：合成4-[3-(4，4-二甲基1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-辛-1-炔基]-苯甲酸
步骤1
向四溴化碳0.32g，0.96mmole)在5mL二氯甲烷中-20℃下的溶液中加入在5mL二氯甲烷中的三苯膦。在0℃下搅拌15分钟后，反应混合物用7-(1-甲酰基-己基)-4，4-二甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸叔-丁基酯(0.18g，0.48mmole，得自实施例5步骤8)在2mL二氯甲烷中的溶液处理。反应混合物在室温下搅拌4小时，通过连续加入5mL水和1.5mL饱和碳酸氢钠淬灭。分离有机相，并用两份25mL二氯甲烷萃取水相。通过硫酸镁干燥有机相，过滤，并在真空下浓缩，得到褐色粘稠油。产物通过快速色谱纯化(SiO2，20％乙酸乙酯/己烷)得到0.08g 7-(3，3-二溴-1-戊基-烯丙基)-4，4-二甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸叔-丁基酯，其为无色油。
步骤2
将7-(3，3-二溴-1-戊基-烯丙基)-4，4-二甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸叔-丁基酯(0.08g，0.15mmole)在2mL THF中-78℃下的溶液用0.13mL2.5M丁基锂处理。反应混合物在-78℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌2小时，通过连续加入5mL水和5mL饱和氯化铵水溶液淬灭，且用三份25mL乙醚萃取。通过硫酸镁干燥有机相，过滤并在真空下浓缩得到黄色油。产物通过快速色谱纯化(SiO2，5％乙酸乙酯/己烷)得到0.049g 4，4-二甲基-7-(1-戊基-丙-2-炔基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸叔-丁基酯，其为无色油。
步骤3
将0.043g 4-碘代苯甲酸甲酯、0.093mL三乙胺、4.6mg Pd(Ph3P)2Cl2和2.5mg碘化铜(I)在2mL DUT中的混合物脱气，用4，4-二甲基-7-(1-戊基-丙-2-炔基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸叔-丁基酯(0.049g，0.13mmole)在1mL DMF中的溶液处理。在室温下搅拌反应混合物18小时，用10mL水稀释，并用三份10mL乙酸乙酯萃取。用10mL 1N HCl、10mL水和10mL洗涤合并的有机萃取液，通过硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩得到黄色油。产物通过快速色谱纯化(SiO2，10％乙酸乙酯/己烷)得到0.035g
7-[3-(4-甲氧基羰基-苯基)-1-戊基-丙-2-炔基]-4，4-二甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸叔-丁基酯。
步骤4
将7-[3-(4-甲氧基羰基-苯基)-1-戊基-丙-2-炔基]-4，4-二甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸叔-丁基酯(0.035g，0.07mmole)在5mL 4∶1THF/甲醇混合物中的溶液用0.1g一水合氢氧化锂的2mL水溶液处理，在40℃下搅拌反应混合物2小时。用5mL水稀释混合物，用2N HCl溶液调节pH至2。将混合物用三份10mL乙酸乙酯处理。通过硫酸镁干燥合并的有机相，过滤并在真空下浓缩得到0.03g 7-[3-(4-羧基-苯基)-1-戊基-丙-2-炔基]-4，4-二甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸叔-丁基酯，其为黄色油。
步骤5
将7-[3-(4-羧基-苯基)-1-戊基-丙-2-炔基]-4，4-二甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸叔-丁基酯(0.035g，0.07mmole)在2mL 1∶1TFA/二氯甲烷的混合物中的溶液搅拌30分钟并浓缩。将残渣溶解于5mL二氯甲烷中，用5mL饱和碳酸氢钠、5mL水和5mL洗涤，通过硫酸镁干燥有机层，过滤并在真空下浓缩得到0.02g 4-[3-(4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-辛-1-炔基]-苯甲酸，其为褐色油。MS(ESI)：(M-)：388。
生物检测
与类维生素A受体的结合亲和力和反激活作用
利用本领域技术人员已知的配体结合分析法，测定本发明化合物的视黄酸受体激动剂选择性(Apfel等，Proc.Natl.Acad.Sci.，1992，89，7129；Teng等，J.Med.Chem.，1997，40，2445；Bryce等，美国专利5,807,900，这些文献通过参考并入本发明)。用RAR激动剂，特别是RARγ激动剂处理可以促进肺泡基质的修复和分隔，这在肺气肿的治疗中是非常重要的。应当注意到非γ选择性的RAR激动剂在治疗肺气肿中也是有效的。
反激活作用是一种当配体与待测试的特定视黄酸受体结合而引发基因转录时，类维生素A激活基因转录的能力，这种能力可以通过本领域所公开的方法测定(Apfel等，Proc.Natl.Acad.Sci.，1992，89，7129；Bemard等，Biochem.和Biophys.Res.Comm.，1992，186，977，这些文献通过参考并入本发明)。
本发明化合物的IC50值在0.1至10μM范围内。本发明部分化合物的结合亲和力如下表所示。
Figure C0282176000581
皮肤病学检测和抗肿瘤检测
通过本领域公开的方法(Mustoe等，Science 237，1333 1987；Sprugel等，J.Patrol.，129，601，1987，通过参考并入本发明)，测定本发明化合物在治疗光或衰老引起的皮肤病，以及促进伤口愈合方面的适用性。本领域所述的方法(Boyd，Am.J.Med.，86，568，1989和其中的参考文献；Doran等，Methods in Enzymology，190，34，1990，通过参考并入本发明)可以用于确定本发明的化合物治疗皮肤病例如痤疮或牛皮癣的有用性。最后，本发明化合物治疗癌症的能力也可以通过本领域所述的方法测定(Spom等，Fed.Proc.1976，1332；Hong等，″类维生素A和人类癌症″在《类维生素A：生物、化学和医学(The Retinoids：Biology，Chemistry和Medicine)》，M.B.Sporn，A.B.Roberts和D.S.Goodman(编辑)Raven Press，New York，1994，597-630，通过参考并入本发明)。
测量本发明的化合物在大鼠肺部的肺泡修复
在由弹性蛋白酶-诱导的肺气肿的大鼠模型中，评估本发明的化合物在肺泡修复中的作用(Massaro等，Nature，1997，Vol.3，No.6：675；Massaro等，USP 5,998,486)。优选地，将动物分成每组约8只的治疗组。在雄性史普拉格道利(Sprague Dawley)大鼠中单次灌输约2U/克体重的胰弹性蛋白酶(来自于猪，Calbiochem)，可以诱发肺炎和肺泡损坏。
在常规的口服剂量范围(优选地，约10.0mg/kg至0.0001mg/kg)，可以用本发明化合物配制的Miglyol治疗动物，并且从伤害后的21天开始，每天1次口服给药。对照组用弹性蛋白酶攻击，21天后用载体(Miglyol溶液)处理14天。在最后一次服药的24小时后，在深度麻醉下通过放血处死动物。在放血时收集血液用于分析。
在恒定流速(1ml/克体重/分钟)下，在气管内滴注10％中性缓冲的福尔马林，使肺部膨胀。将肺部切除，并且在处理前浸渍于固定剂中24小时。使用标准方法制备5m石蜡切片。将切片用苏木精和曙红染色。通过用计算机处理的型态学分析，在肺部/大鼠的四个区域进行肺泡测量。可以通过对全部8只大鼠加和平均面积/大鼠/治疗组数来确定平均值/治疗组，弹性蛋白酶损坏的修复表示为下式的相对于弹性蛋白酶+载体处理的组的修复百分比：
肺泡修复％：
化合物9，4-[3-(1，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-辛-1-烯基]-苯甲酸的数据如下：
  剂量[μg/kg]，p.o.   ％肺泡修复
  100   60.9
  10   54
  1   65
                  制剂实施例
口服制剂
表2提供了本发明的化合物的片剂的成分：
表2
  成分   每片的量(mg)
  本发明化合物   0.1-10.0
  乳糖   125.0
  玉米淀粉   50
  硬脂酸镁   0.5
  交联羧甲基纤维素钠   25
活性成分(即本发明化合物)与乳糖掺混直至形成均匀的混合物。其余成分与乳糖混合物密切混合，然后压成单压痕的片剂。
口服制剂
适合于治疗肺气肿的本发明化合物的胶囊可以用表3中提供的成分制备：
             表3
  成分   每个胶囊的量(mg)
  本发明化合物   0.1-5.0
  乳糖   148
  硬脂酸镁   2
上述成分充分混合并装入硬壳明胶囊内。
混悬剂
             表4
  成分   量
  本发明化合物   0.1g-1.0g
  富马酸   0.5g
  氯化钠   2.0g
  对羟基苯甲酸甲基酯   0.15g
  对羟基苯甲酸丙基酯   0.05g
  砂糖   25.5g
  山梨醇(70％溶液)   12.85g
  Veegum K(Vanderbilt Co.)   1.0g
  矫味剂   0.035ml
  着色剂   0.5mg
  蒸馏水   加至100ml
列于表4的上述成分被混合形成用于口服给药的混悬剂。
注射制剂
             表5
  成分   量
  本发明的化合物   0.02g-0.2g
  醋酸钠缓冲溶液，0.4M   2.0ml
  HCl(1N)或NaOH(1N)   调至合适的pH
  蒸馏水   加至20ml
列于表5中的成分被混合形成注射制剂。
注射制剂
             表6
  成分   量(mg/ml)
  本发明的化合物   2.0-20
  柠檬酸   0.2
  柠檬酸钠   2.6
  氯苄烷铵   0.2
  山梨醇   35
  牛磺胆酸钠或甘氨胆酸钠   10
上述成分被混合形成注射制剂。
鼻内制剂
             表7
  成分   量
  本发明的化合物   0.2g
  醋酸钠缓冲溶液，0.4M   2.0ml
  HCl(1N)或NaOH(1N)   调至合适的pH
  蒸馏水或者灭菌水   加至20ml
上述成分被混合形成鼻内给药的混悬液。
吸入制剂
             表8
  成分   重量百分数
  本发明的化合物(用α-生育酚稳定化)   1.0
  1，1，2-三氯-三氟乙烷   26.1
  40％重量的二氯二氟甲烷和60％重量的1，2-二氯-1，1，2，2-四氟乙烷   72.0
将本发明化合物小心地溶于1，1，2-三氯-1，2，2-三氟乙烷，不蒸发任何溶剂，产生的溶液被过滤并贮存在密封的容器中。产生的溶液和推进剂气体可以用本领域的普通技术人员已知的方法以表8所示的百分数被引入气雾剂施用罐内。设计为每次喷射放出100μg和300μg之间的计量阀被用于递送校正剂量的本发明化合物。
本发明的化合物的吸入制剂
             表9
  成分  重量百分数
  本发明的化合物(用α-生育酚稳定化)  0.5
  乳化剂(即Cremophor RH 40)  22.0
  1，2-丙二醇  2.0
  水和载体气体  加至100％重量
Cremophor RH 40可以从BASF公司购买。其它乳化剂或增溶剂是本领域的普通技术人员已知的，并可被加入含水溶剂中代替Cremophor RH40。本发明化合物、乳化剂、1，2-丙二醇和水混合在一起形成溶液。上述液体制剂可以例如以带有合适的载体气体(例如氮气或二氧化碳)的加压的气体气雾剂使用。
本发明的化合物的EHD制剂
             表10
  成分   重量百分数
  本发明的化合物(用α-生育酚稳定化)   0.1
  乳化剂(即Cremophor RH 40)   10.0
  聚乙二醇   3.0
  水   86.9
本发明化合物、乳化剂、聚乙二醇和水在一起混合形成溶液。上述液体制剂可以在本领域中已知的典型的EHD装置中使用。
上述本发明的实施方案仅仅是举例性的，并且本领域的普通技术人员应该认识到，或者能够仅仅用常规的实验确定本文所述的特定方法的许多等同替换。所有这些等同替换都被认为在本发明的范围内，并被权利要求书所包括。

Claims (18)

1.式(I)的化合物
Figure C028217600002C1
或其药用盐，
其中
n为1，
A具有式(II)的结构：
Figure C028217600002C2
B为NR6；
R6为氢或C1-C8烷基；
Y为-OR7，-SR7或-NR8R9；
R7为氢，或C1-C8烷基；
R8和R9独立为氢，或C1-C8烷基；
Z为-C(R101)2O-，-R102C＝CR102-，-C≡C-，-C(R103)2S-，-C(O)O-或-C(O)NR10-；R10，R101，R102和R103中的每一个独立为氢或C1-C8烷基；
R1和R2独立为氢或C1-C8烷基；
R3为氢或C1-C8烷基；
R4和R5独立为氢，C1-C8烷基或芳基C1-C8烷基；和
R11和R12独立为羟基，C1-C8烷氧基，C1-C8烷基，卤代C1-C8烷基，卤素或氢，
其中芳基为单环或双环芳香烃基，它任选地被一个或多个选自下组的取代基取代：C1-C8烷基，C1-C8烷氧基，氨基，卤素，卤代C1-C8烷基，和羟基。
2.按照权利要求1的化合物，其中R1和R2为C1-C8烷基。
3.按照权利要求1的化合物，其中R1和R2为甲基。
4.按照权利要求1的化合物，其中R3为氢。
5.按照权利要求1的化合物，其中R4为氢。
6.按照权利要求1的化合物，其中R5为C1-C8烷基或芳C1-C8烷基。
7.按照权利要求1的化合物，其中R5为乙基，戊基，辛基或苄基。
8.按照权利要求1的化合物，其中R11和R12独立为卤素或氢。
9.按照权利要求1的化合物，其中R11和R12为氢。
10.按照权利要求1的化合物，其中R11为氢和R12为氟，或者R11为氟和R12为氢。
11.按照权利要求1的化合物，其中R6为氢，甲基或乙基。
12.按照权利要求1的化合物，其中Z为-CH2O-或反式-CH＝CH-。
13.按照权利要求1的化合物，其中Y为OR7，且R7为氢或C1-C8烷基。
14.按照权利要求13的化合物，其中R7为氢。
15.按照权利要求1的化合物，其选自：
4-[3-(1，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-辛-1-烯基]-苯甲酸，
4-[3-(1-乙基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-辛-1-烯基]-苯甲酸，
4-[3-(1，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-戊-1-烯基]-苯甲酸，
4-[3-(1，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-十一碳-1-烯基]-苯甲酸，
4-[4-苯基-3-(1，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-丁-1-烯基]-苯甲酸，
4-[3-(4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-辛-1-烯基]-苯甲酸，
3-氟-4-[3-(1，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-辛-1-烯基]-苯甲酸，
4-[2-(1，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-庚氧基]-苯甲酸，
4-[2-(1-乙基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-庚氧基]-苯甲酸，和
4-[3-(4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-辛-1-炔基]-苯甲酸。
16.一种制备按照权利要求1至15中任何一项的化合物的方法，包括：
a)式(IV)的化合物与化合物HO-A-COY反应
Figure C028217600004C1
其中A，n，R1，R3，R3，R4，R5，B，和Y如权利要求1所定义和T为-OH，
或b)式(V)的化合物与化合物(EtO)3PCH2-A-COY反应
Figure C028217600004C2
其中A，n，R1，R2，R3，R4，R5，B，和Y如权利要求1所定义，
或c)式(VI)的化合物与化合物X-A-COY反应
Figure C028217600004C3
其中A，n，R1，R2，R3，R4，R5，B，和Y如权利要求1所定义，和X为卤素，
或d)式(VII)的化合物与化合物M-A-COY反应
其中M为-OH或NHR10，A，n，R1，R2，R3，R4，R5，R10，B，和Y如权利要求1所定义。
17.药物组合物，其包含按照权利要求1至15中任何一项的化合物和药用载体和/或辅剂。
18.按照权利要求1至15中任何一项的化合物在制备用于治疗和/或预防阻塞性呼吸道病的药物中的用途。
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