CN1279239A - 新的吖啶羧酸酯化合物、其制备方法及其药物组合物 - Google Patents

Abstract

式(Ⅰ)化合物、其异构体、N－氧化物及其与可药用酸或碱的加成盐,其中X和Y表示氢原子、卤原子、羟基、巯基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、三卤代烷基、选择性取代的氨基、亚甲二氧基或亚乙二氧基,R₁表示氢原子或烷基,R₂表示氢原子、羟基、烷基、烷氧基、烷基羰基氧基或选择性取代的氨基,R₃和R₄表示氢原子或烷基,R₅和R₆表示式－O－CO－U－V的基团并且其中U和V如说明书中所定义,或是说明书中所定义的Z基团,应当理解,R₅和R₆基团中至少有一个表示式－O－CO－U－V的基团。药物。

Description

新的吖啶羧酸酯化合物、其制备方法及其药物组合物

本发明涉及新的7-氧代-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶羧酸酯化合物、其制备方法以及含有它们的药物组合物。

本发明的化合物是山油柑碱的衍生物，它是一种具备已在实验模型中得到证实的抗肿瘤特性的生物碱(药学杂志(J．Pharm．Sci．)1966，55(8)，758～768)。虽然山油柑碱具有广谱活性，但其溶解性很差，从而限制了其生物利用度及其在注射给药的药物组合物中的应用。

已对该分子进行了各种修饰(参见，例如药物化学杂志(J．Med．Chem．)，1996，39，4762-4766)，并已克服了一些与这些化合物的溶解度问题有关的困难。尽管如此，抗癌治疗仍需要不断开发新的抗肿瘤剂以获得更有效并且耐受性更好的药物。具体地讲，实体瘤由于其对现存产品具有内在的和／或获得性的抗药性而构成抗癌化学疗法的主要难题。

本发明的化合物不仅是新的，而且还具有优于以前所观察到的、出人意料的体内和体外活性。此外，该化合物在溶解性方面也很优越，从而适于将化合物以液体形式给药。因此，本申请人所发现的化合物具有抗肿瘤特性，这些化合物尤其适用于治疗癌症，特别是实体瘤。

更具体地讲，本发明涉及式(Ⅰ)化合物，其异构体、N-氧化物及其与可药用酸或碱的加成盐：

其中：X和Y可以相同或不同，彼此独立地表示氢原子、卤原子、羟基、巯基、氰基、硝基、直链或支链(C₁-C₆)烷基、直链或支链(C₁-C₆)烷氧基、其中烷基部分是直链或支链的三卤代-(C₁-C₆)烷基、氨基(选择性地被一个或两个相同或不同的直链或支链(C₁-C₆)烷基所取代，所述烷基本身又可以被直链或支链(C₁-C₆)烷氧基或式-NR₇R₈的基团所取代，其中R₇和R₈可以相同或不同，彼此独立地表示氢原子、直链或支链(C₁-C₆)烷基、芳基或其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C₁-C₆)烷基)，或者X和Y合在一起形成亚甲二氧基或亚乙二氧基，应当理解，取代基X和Y可以位于两个相邻苯环的任何一个之上，R₁表示氢原子或直链或支链(C₁-C₆)烷基，R₂表示：

-氢原子，

-羟基，

-直链或支链(C₁-C₆)烷基，

-直链或支链(C₁-C₆)烷氧基，该基团选择地被如下基团所取代：

*式NR₉R₁₀的基团，其中R₉和R₁₀可以相同或不同，彼此独立地表示氢原子、直链或支链(C₁-C₆)烷基或直链或支链(C₁-C₆)羟基烷基，

*含有5-7个环原子并且含有一或两个选自氧、氮和硫的杂原子的饱和或不饱和单环或二环杂环，

-直链或支链(C₁-C₆)烷基羰基氧基，或

-被如下基团选择性取代的氨基：

*一个或两个相同或不同的直链或支链(C₁-C₆)烷基、芳基或其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C₁-C₆)烷基，

*被基团-NR₇R₈选择性取代的直链或支链(C₁-C₆）烷基羰基，其中R₇和R₈如上所定义，

*式-R₁₁-NR₉R₁₀的基团，其中R₁₁表示直链或支链(C₁-C₆)亚烷基，

R₉和R₁₀可以相同或不同，彼此独立地表示氢原子、直链或支链(C₁-C₆)烷基或直链或支链(C₁-C₆)羟基烷基，

*直链或支链(C₁-C₆)亚烷基，该亚烷基被含有5-7个环原子并且含有一或两个选自氧、氮和硫的杂原子的饱和或不饱和单环或二环杂环所取代，或

*式-R₁₁-CO-R₁₂的基团，其中R₁₁如上所定义，R₁₂表示羟基或直链或支链(C₁-C₆)烷氧基，R₃和R₄可以相同或不同，彼此独立地表示氢原子或直链或支链(C₁-C₆)烷基，R₅和／或R₆表示式-O-CO-U-V的基团，其中：

-U表示直链或支链(C₁-C₈)亚烷基链，该亚烷基链选择性地被一个或多个相同或不同的选自芳基、羟基和直链或支链(C₁-C₆)烷氧基的基团所取代，

-V表示下列基团之一：

*羧基，

*-CO₂R₁₃，其中的R₁₃表示直链或支链(C₁-C₆)烷基(选择性地被一个或多个羟基所取代)、芳基或其中的烷基部分是直链或支链的芳基-(C₁-C₆)烷基，

*羟基，

*直链或支链(C₁-C₆)烷氧基，

*-NR₇R₈，其中R₇和R₈可以相同或不同，分别如上所定义，

*-NR₇-CO₂R₁₃，其中R₇和R₁₃如上所定义，

*-NR₇-COR₁₃，其中R₇和R₁₃如上所定义，

*-COR₁₃，其中R₁₃如上所定义，和

*-CO-NR₇R₈，其中R₇和R₈可以相同或不同，分别如上所定义，当基团R₅和R₆中仅有一个基团表示式-O-CO-U-V的基团时，则所述R₅和R₆基团中的另一个表示基团Z，所述基团Z选自：

-羟基，

-直链或支链(C₁-C₆)烷氧基，

-直链或支链(C₁-C₆)烷基羰基氧基，

-芳基羰基氧基，

-其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C₁-C₆)烷基羰基氧基，和

-被一个或两个相同或不同的直链或支链(C₁-C₆)烷基选择性取代的氨基。

应当理解，“芳基”是指苯基或萘基，所述苯基或萘基选择性地含有一个或多个相同或不同的、选自羟基、卤素、羧基、硝基、氨基、其中(每一个)烷基部分是直链或支链的(C₁-C₆)烷基氨基或二-(C₁-C₆)烷基氨基、直链或支链(C₁-C₆)烷氧基、直链或支链(C₁-C₆)酰基和直链或支链(C₁-C₆)烷基羰基氧基的取代基。

可药用酸的非限定性的例子是盐酸、氢溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、樟脑酸、赖氨酸等。

可药用碱的非限定性的例子是氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁基胺等。

根据本发明，优选的R₃和R₄取代基是直链或支链(C₁-C₆)烷基，其中，R₃和R₄可以相同或不同。优选R₃和R₄相同并且均表示甲基。

根据本发明，优选的R₂取代基是直链或支链(C₁-C₆)烷氧基或被一个或两个式(Ⅰ)中所定义的取代基选择性取代的氨基。

根据一个优选实施方案，本发明的优选化合物是其中R₅表示式-O-CO-U-V的基团并且其中的U和V如式(Ⅰ)中所定义，R₆表示式(Ⅰ)中所定义的Z基团的化合物。

根据另一个优选实施方案，本发明的优选化合物是其中R₆和R₅均表示相同的式-O-CO-U-V的基团，其中U和V如式(Ⅰ)中所定义的化合物。

根据本发明，优选的R₅取代基是式-O-CO-U-V的基团，其中U表示直链(C₁-C₄)亚烷基链，V表示选自羧基、-NR₇R₈、-NR₇-CO₂R₁₃和-NR₇-COR₁₃的基团，其中R₇、R₈和R₁₃可以相同或不同，表示氢原子或直链或支链(C₁-C₆)烷基。

根据本发明，优选的R₆取代基是直链或支链(C₁-C₆)烷基羰基氧基。

优选的本发明化合物是：-(±)-顺-4-{[1-(乙酰氧基)-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-7-氧代-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-2-基]氧基}-4-氧代丁酸，-(±)-顺-4-({1-[(3-羧基丙酰基)氧基]-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-7-氧代-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-2-基}氧基)-4-氧代丁酸，-(±)-顺-5-{[1-(乙酰氧基)-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-7-氧代-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-2-基]氧基}-5-氧代戊酸，-顺-[1-(乙酰氧基)-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-7-氧代-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-2-基](二甲氨基)乙酸酯，和-顺-[1-(乙酰氧基)-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-7-氧代-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-2-基]4-(二甲氨基)丁酸酯。

优选化合物的异构体、N-氧化物及其与可药用酸或碱的加成盐构成了本发明的一部分。

本发明还涉及式(Ⅰ)化合物的制备方法，其特征在于：●将3-氨基-2-萘甲酸化合物(Ⅱ)

其中X和Y如式(Ⅰ)中所定义，与式(Ⅲ)的间苯三酚化合物反应：

其中R表示氢原子、羟基或直链或支链(C₁-C₆)烷基，生成式(Ⅳ)的化合物：

其中X、Y和R如上所定义，然后将其在碱性条件下在非质子溶剂如二甲基甲酰胺中用式(Ⅴ)的炔处

其中Hal表示卤原子，R₃和R₄如式(Ⅰ)中所定义，生成式(Ⅵ)的化合物：

其中X、Y、R、R₃和R₄如上所定义，●或者，将式(Ⅶ)的3-卤代-2-萘甲酸化合物：

其中X和Y如式(Ⅰ)中所定义，Hal表示卤原子如氯或溴，与式(Ⅷ)的氨基-苯并吡喃化合物反应：其中R₃和R₄如式(Ⅰ)中所定义，R如上所定义，同样生成式(Ⅵ)的化合物：其中X、Y、R、R₃和R₄如上所定义，将式(Ⅵ)化合物的氮原子用烷基卤化物或硫酸二烷基酯在脱质子剂如氢化钠存在下在非质子极性溶剂中选择性取代以生成式(Ⅸ)的化合物：

其中X、Y、R、R₃和R₄如上所定义，表示直链或支链(C₁-C₆)烷基，将式(Ⅸ)化合物与烷基化试剂如硫酸二烷基酯或酰化试剂反应，生成式(Ⅹ)的化合物：

其中X、Y、 ${R^{\text{'}}}_1$ 、R₃和R₄如上所定义， ${R^{\text{'}}}_2$ 表示烷氧基(选择性地被式NR₉R₁₀的基团所取代，其中R₉和R₁₀如式(Ⅰ)中所定义)或直链或支链(C₁-C₆)烷基羰基氧基，当 ${R^{\text{'}}}_2$ 表示例如烷氧基时，可将式(Ⅹ)化合物用式(Ⅺ)的化合物处理：

HNRaRb    (Ⅺ)其中Ra表示氢原子、直链或支链(C₁-C₆)烷基、芳基或其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C₁-C₆)烷基；Rb表示氢原子、直链或支链(C₁-C₆)烷基、芳基、其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C₁-C₆)烷基、其中R₁₁、R₁₀和R₉如式(Ⅰ)中所定义的式-R₁₁-NR₉R₁₀所示基团、其中烷基部分被式(Ⅰ)中所定义的基团NR₇R₈选择性取代的直链或支链(C₁-C₆)烷基羰基、杂环亚烷基(术语“亚烷基”和“杂环”如式(Ⅰ)中所定义)或其中R₁₁和R₁₂如式(Ⅰ)中所定义的式-R₁₁-CO-R₁₂的基团，生成式(Ⅻ)的化合物：

其中X、Y、

R₃、R₄、Ra和Rb如上所定义，式(Ⅵ)、(Ⅸ)、(Ⅹ)和(Ⅻ)化合物的全体构成了式(ⅩⅢ)的化合物：

其中X、Y、R₁、R₂、R₃和R₄如式(Ⅰ)的一般定义中所定义，将式(ⅩⅢ)化合物a)

用四氧化锇在极性介质中、在4-甲基吗啉-N-氧化物存在下处理，生成式(ⅩⅣ／a)和(ⅩⅣ／b)的化合物：

其中X、Y、R₁、R₂、R₃和R₄如上所定义，式(ⅩⅣ／a)和(ⅩⅣ／b)的化合物还可以通过手性合成、特别是用被金鸡纳生物碱二取代的吡啶或2，3-二氮杂萘型的手性配体例如二氢奎宁及其右旋非对映体、二氢奎尼定对化合物(ⅩⅢ)进行不对称的顺式二羟基化而分别得到，b) 或者用高锰酸钾在极性介质中处理，生成式(ⅩⅤ)的化合物：

其中X、Y、R₁、R₂、R₃和R₄如上所定义，可将式(ⅩⅤ)化合物在例如NaBH₄存在下进行还原，生成式(ⅩⅣ／c)的化合物：

其中X、Y、R₁、R₂、R₃和R₄如上所定义，式(ⅩⅣ／a)、(ⅩⅣ／b)和(ⅩⅣ／c)化合物的全体构成了式(ⅩⅣ)的化合物：

其中X、Y、R₁、R₂、R₃和R₄如上所定义，可将式(ⅩⅣ)化合物：

与式R₂₀-OH的醇反应，其中R₂₀表示直链或支链(C₁-C₆)烷基，生成式(ⅩⅥ／a)的化合物：其中X、Y、R₁、R₂、R₃、R₄和R₂₀如上所定义，将式(ⅩⅥ／a)化合物的醇官能团在式V-U-C(=O)-O-W或(V-U-CO)₂O的化合物存在下酯化，其中U和V如式(Ⅰ)定义，W表示离去基，生成式(Ⅰ／a)的化合物，该化合物是式(Ⅰ)化合物的一种具体情况：

其中X、Y、R₁、R₂、R₃、R₄、R₂₀、U和V如上所定义，或者与式 ${R^{\text{'}}}_{20}-I$ 的烷基碘化物在银盐存在下反应，其中 ${R^{\text{'}}}_{20}$ 表示直链或支链(C₁-C₆)烷基，生成式(ⅩⅥ／b)的化合物：该化合物是式(Ⅰ)化合物的一种具体情况，其中X、Y、R₁、R₂、R₃、R₄和 ${R^{\text{'}}}_{20}$ 如上所定义，将式(ⅩⅥ／b)化合物的醇官能团在以上定义的式V-U-C(=O)-O-W或(V-U-CO)₂O的化合物存在下酯化，生成式(Ⅰ／b)的化合物：该化合物是式(Ⅰ)化合物的一种具体情况，其中X、Y、R₁、R₂、R₃、R₄、 ${R^{\text{'}}}_{20}$ 、U和V如上所定义，或者直接与以上定义的式V-U-C(=O)-O-W或(V-U-CO)₂O的化合物在碱如三乙胺或4-二甲氨基吡啶存在下反应，生成式(Ⅰ／c)的化合物，该化合物是式(Ⅰ)化合物的一种具体情况：

其中X、Y、R₁、R₂、R₃、R₄、U和V如上所定义，所述式(Ⅰ／c)的化合物可在相同操作条件下再次与式(R₃₀CO)₂O的酸酐反应，其中R₃₀表示直链或支链(C₁-C₆)烷基、芳基或其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C₁-C₆)烷基，生成式(Ⅰ／d)的化合物：

其中X、Y、R₁、R₂、R₃、R₄、R₃₀、U和V如上所定义，或者，可将式(Ⅰ／c)的化合物再次用以上所定义的式V-U-C(=O)-O-W或(V-U-CO)₂O的化合物处理，生成式(Ⅰ／e)的化合物，该化合物是式(Ⅰ)其中X、Y、R₁、R₂、R₃、R₄、U和V如式(Ⅰ)中所定义，应当理解，两个U基团和两个V基团可以相同或不同，c) 或者与过酸如间氯过苯甲酸反应，生成式(ⅩⅦ)的化合物：其中X、Y、R₁、R₂、R₃和R₄如上所定义，可将式(ⅩⅦ)的化合物选择性地用氨、伯胺或仲胺处理，根据反应物性质的不同，生成式(ⅩⅧ／a)和／或(ⅩⅧ／b)的化合物：

其中X、Y、R₁、R₂、R₃和R₄如上所定义，R_c和R_d表示氢原子或直链或支链的(C₁-C₆)烷基，将式(ⅩⅧ／a)和(ⅩⅧ／b)的化合物用以上定义的式V-U-C(=O)-O-W的化合物处理，分别生成式(Ⅰ／f)和(Ⅰ／g)的化合物，它们是式(Ⅰ)化合物的具体情况：

其中X、Y、R₁、R₂、R₃、R₄、R_c、R_d、U和V如上所定义，化合物(Ⅰ／a)至(Ⅰ／g)构成了本发明化合物的全体，如需要，可将其按照常规的纯化技术纯化，如需要，可将其按照常规分离技术分离成各种异构体，如需要，可将其转变成它的N-氧化物，如需要，还可将其与药用酸或碱形成加成盐。

式(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅴ)、(Ⅶ)、(Ⅷ)和(Ⅺ)的化合物是可以购买到的化合物，或者可以按照常规有机合成方法制得。例如，式(Ⅷ)化合物可以按照Chem．Ber．1978，191，439中描述的条件制备。式(Ⅶ)化合物和式(Ⅷ)化合物之间的缩合反应记载于，例如杂环(Heterocycles)杂志，1992，34(4)，799-806。

式(Ⅰ)化合物具有非常有价值的抗肿瘤活性。它们因为可以特异性地阻断细胞周期而对来自鼠和人的肿瘤细胞系具有极佳的体外细胞毒性，并且还在小鼠中对于鼠和人的可移植肿瘤具有体内活性。这些化合物的这些特点使得它们可以在治疗中用作抗肿瘤剂。

本发明还涉及药物组合物，该组合物含有作为活性成分的至少一种式(Ⅰ)化合物、其光学异构体、N-氧化物或其与可药用酸或碱的加成盐或其与一种或多种惰性、无毒的可药用赋形剂或载体的混合物。

具体地讲，本发明的药物组合物是适于口服、胃肠外(静脉内、肌肉内或皮下)、经皮或透皮、鼻、直肠、经舌、眼或呼吸给药的形式，特别是片剂或糖衣丸、舌下含片、明胶胶囊、胶囊、栓剂、霜剂、软膏、皮肤用凝胶、可注射或可饮用的制剂、气雾剂、滴眼剂或滴鼻剂等。

所用剂量根据患者的年龄和体重、给药途径、疾病的性质和严重程度以及是否进行着其它相关治疗而改变，剂量范围在0．5mg-500mg之间，每天给药一次或多次。

以下实施例是用来说明本发明的，但不以任何方式限定其范围。

所用原料是已知产品或可以按照已知方法制得。

实施例和制备例中所描述的化合物的结构按照常规的分光光度分析方法(红外、核磁共振等)确定。制备例A：(±)-顺-1，2-二羟基-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮步骤A：1，3-二羟基-5，12-二氢-苯并[b]吖啶-12-酮

将3．5g 1，3，5-三羟基苯和62．5mg对甲苯磺酸加入到5g 3-氨基-2-萘甲酸的50ml庚-1-醇溶液中。将该混合物用迪安-斯塔克设备回流搅拌48小时，然后将反应混合物真空浓缩。将残余物进行硅胶色谱(洗脱剂：环己烷／丙酮：90／10)提纯。将分离的产物用环己烷／丙酮混合物结晶得到5．2g预期产物。步骤B：6-羟基-3，3-二甲基-7，14-二氢-3H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮

惰性气氛下，将2g无水碳酸钾加入到2g步骤A产物的50ml无水二甲基甲酰胺溶液中。于65℃搅拌15分钟后，加入2．4g无水碘化钾和4．4g 3-氯-3-甲基-1-丁炔并将反应混合物保持在65℃ 24小时，然后保持在130℃ 1小时30分钟。冷却后，将溶液水解然后用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用水洗涤然后用1M氢氧化钾溶液洗涤，用硫酸钠干燥然后蒸发。经硅胶色谱(环己烷／丙酮：90／10)提纯得到1．10g预期产物。熔点：225℃步骤C：6-甲氧基-3，3，14-三甲基-7，14-二氢-3H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮

0℃及惰性气氛下，向0．5g步骤B产物的20ml无水二甲基甲酰胺溶液中缓慢加入0．16g氢化钠，然后在15分钟后加入0．65ml硫酸二甲酯(6当量)。1小时后，将反应混合物用冰水解然后用乙酸乙酯萃取。将有机相用氢氧化钠水溶液洗涤后，将有机相用硫酸钠干燥然后真空蒸发。经硅胶色谱(环己烷／丙酮：98／2)分离得到0．42g预期产物。熔点：188℃步骤D：(±)-顺-1，2-二羟基-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮

将3．8ml 2．5％四氧化锇的2-甲基-2-丙醇溶液加入到2g步骤C产物和0．9g 4-甲基吗啉-N-氧化物一水合物的40ml叔丁醇／四氢呋喃／水混合物(10／3／1)的溶液中。室温下2天后，加入105ml饱和亚硫酸氢钠溶液并将反应混合物搅拌1小时，然后用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥然后真空浓缩。经硅胶色谱(二氯甲烷／甲醇：95／5)分离得到1．3g预期产物。熔点：194℃制备例B：(±)-顺-1，2-二羟基-6-(二甲基氨基乙基氨基)-3，3，14-三甲基-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮步骤A：6-(二甲氨基乙基氨基)-3，3，14-三甲基-7，14-二氢-3H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮

将4ml N，N-二甲基乙二胺加入到0．15g制备例A的步骤C制得的产物中。在惰性气氛下于70℃反应5天后，将反应混合物减压蒸发。将得到的残余物进行硅胶色谱(环己烷／乙酸乙酯：80／20)提纯得到预期产物。熔点：油质谱：(DIC／NH₃)：m／z：428(M+H)⁺步骤B：(±)-顺-1，2-二羟基-6-(二甲基氨基乙基氨基)-3，3，14-三甲基-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮

按照制备例A中步骤D的方法，用前一步骤制得的产物作为底物进行反应。制备例C：(±)-顺-1，2-二羟基-6-(二乙基氨基丙基氨基)-3，3，14-三甲基-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮

按照制备例B中步骤A和B的方法，用N，N-二乙基丙二胺在步骤A中作为反应物进行反应。制备例D：顺-6-[(2-吗啉-4-基)乙基氨基]-1，2-二羟基-3，3，14-三甲基-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]啶-7-酮

按照制备例B中步骤A和B的方法，用4-(2-氨基乙基)吗啉在步骤A中作为反应物进行反应。制备例E：顺-10，11-二氯-1，2-二羟基-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮

按照制备例A中步骤A至D的方法，用3-氨基-6，7-二氯-2-萘甲酸在步骤A中作为反应物进行反应。制备例F：顺-1，2-二羟基-6，9，12-三甲氧基-3，3，14-三甲基-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮

按照制备例A中步骤A至D的方法，用3-氨基-5，8-二甲氧基-2-萘甲酸在步骤A中作为反应物进行反应。制备例G：顺-1，2-二羟基-6-甲氧基-3，3-二甲基-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮步骤A：3-[(7-甲氧基-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-5-基)氨基]-2-萘甲酸

将1．2mmol 5-氨基-6-甲氧基-2，2-二甲基苯并吡喃、1．2mmol 2-溴-3-苯甲酸、0．327g乙酸钾和12mg乙酸铜的混合物悬浮在8ml 2-丙醇和0．25ml三乙胺中然后加热回流24小时。将反应混合物减压浓缩，溶于二氯甲烷／1N HCl混合物中，用二氯甲烷萃取，干燥然后蒸发。将残余物进行硅胶色谱(环己烷／乙酸乙酯：1／1)提纯得到预期产物。质谱(DIC／NH₃)：376[M+H]⁺步骤B：6-甲氧基-3，3-二甲基-3，14-二氢-7H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮

将1．02mmol步骤A制得的化合物的14ml二氯甲烷溶液用1ml三氟乙酸处理。室温下2小时后，将反应混合物蒸发。将残余物溶于二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液的混合物中，用二氯甲烷萃取，用10％氢氧化钠溶液洗涤后再次用二氯甲烷萃取。经常规处理后，将残余物进行硅胶色谱(二氯甲烷／甲醇：98／2)提纯得到预期产物。质谱E．I．：m／z：357(M⁺)；342(M-15)⁺步骤C：顺-1，2-二羟基-6-甲氧基-3，3-二甲基-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮

将0．279mmol步骤B制得的化合物、2．5％四氧化锇在3．8ml 2-甲基-2-丙醇中的溶液和60mg 4-甲基吗啉N-氧化物的混合物溶于5ml10／3／1叔丁醇／四氢呋喃／水的混合物中。室温搅拌24小时后，加入5ml饱和亚硫酸氢钠溶液。搅拌1小时后，将反应混合物用二氯甲烷萃取。将有机相干燥后减压浓缩。将残余物进行硅胶色谱(二氯甲烷／甲醇：97／3)分离得到预期产物。质谱(DIC／NH₃)：392[M+H]⁺实施例1：(±)-顺-4-{[1-(乙酰氧基)-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-7-氧代-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-2-基]氧基}-4-氧代丁酸

将5当量琥珀酸酐和1mg二甲基氨基吡啶加入到0．74mmol制备例A的化合物的7ml无水吡啶溶液中。在黑暗中室温搅拌17小时后，加入25ml乙酸酐。将反应混合物冷却至-15℃并继续搅拌1小时30分钟。然后将反应混合物减压浓缩。经硅胶色谱(二氯甲烷／甲醇)分离得到预期产物。质谱(FAB)：m／z=548[M+H]⁺熔点：154℃实施例2：(±)-顺-4-{[1-(乙酰氧基)-6-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-3，3，14-三甲基-7-氧代-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-2-基]氧基}-4-氧代丁酸

按照实施例1的方法，用制备例B的化合物作为底物进行反应。实施例3：(±)-顺-5-{[1-(乙酰氧基)-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-7-氧代-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-2-基]氧基}-5-氧代戊酸

按照实施例1的方法，用戊二酸酐作为反应物代替琥珀酸酐进行反应。质谱(DIC／NH₃)：m／z=562[M+H]⁺熔点：155℃实施例4：(±)-顺-1-(乙酰氧基)-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-7-氧代-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-2-基2，3-二羟基丙酸酯步骤A：(±)-顺-1-(乙酰氧基)-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-7-氧代-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-2-基丙烯酸酯

将0．6mmol丙烯酰氯加入到0．5mmol制备例A的化合物的3ml无水吡啶溶液中。在黑暗中室温搅拌2．5天后，加入2ml乙酸酐并继续搅拌48小时。然后将反应混合物减压浓缩。经硅胶色谱(二氯甲烷)分离得到预期产物。质谱(DIC／NH₃)：m／z=502[M+H]⁺步骤B：(±)-顺-1-(乙酰氧基)-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-7-氧代-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-2-基2，3-二羟基丙酸酯

将1ml 2．5％四氧化锇的叔丁醇溶液和4．4mmol 4-甲基吗啉-N-氧化物一水合物加入到0．4mmol步骤A制得的化合物的5ml叔丁醇／四氢呋喃／水混合物(10／3／1，v／v)的悬浮液中。室温搅拌2天后，加入50ml饱和碳酸氢钠水溶液。搅拌1小时后，用二氯甲烷萃取然后减压浓缩，经硅胶色谱(二氯甲烷／甲醇：96／4)分离得到预期产物。质谱：(DIC／NH₃)：m／z=536[M+H]⁺实施例5：(±)-顺-1-(乙酰氧基)-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-7-氧代-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-2-基2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙酸酯

将0．6mmol二环己基碳二亚胺缓慢加入到冷却至0℃的0．5mmol制备例A的化合物和0．5mmol 2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙酸的10ml二甲基甲酰胺溶液中。将反应混合物保持在0℃下5小时，然后保持在室温16小时。过滤并减压蒸发后，将残余物溶于2ml无水吡啶，加入2ml乙酸酐，然后将混合物在黑暗中室温搅拌48小时。将反应混合物减压浓缩后，将残余物进行硅胶色谱(二氯甲烷)分离得到预期产物。质谱：(DIC／NH₃)：m／z=605[M+H]⁺实施例6：(±)-顺-1-(乙酰氧基)-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-7-氧代-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-2-基2-氨基乙酸酯

将0．14μl碘代三甲基硅烷在室温下加入到0．1mmol实施例5的化合物的1ml氯仿溶液中。将反应混合物室温搅拌5分钟，然后减压蒸发至干。经硅胶色谱(二氯甲烷／甲醇：85／15)分离得到预期产物。质谱：(DIC／NH₃)：m／z=505[M+H]⁺实施例7：(±)-顺-4-({1-[(3-羧基丙酰基)氧基]-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-7-氧代-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-2-基}氧基)-4-氧代丁酸

该产物在实施例1化合物的色谱分离过程中得到。质谱：(FAB)：m／z=606[M+H]⁺熔点：128℃实施例8：顺-4-{[1-(乙酰氧基)-10，11-二氯-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-7-氧代-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-2-基]氧基]-4-氧代丁酸

按照实施例1的方法，用制备例E的化合物作为底物进行反应。实施例9：顺-4-{[1-(乙酰氧基)-6，9，12-三甲氧基-3，3，14-三甲基-7-氧代-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-2-基]氧基}-4-氧代丁酸

按照实施例1的方法，用制备例F的化合物作为底物进行反应。实施例10：顺-4-[(1-(乙酰氧基)-6-{[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}-3，3，14-三甲基-7-氧代-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-2-基)氧基]-4-氧代丁酸

按照实施例1的方法，用制备例C的化合物作为底物进行反应。实施例11：顺-4-[(1-(乙酰氧基)-3，3，14-三甲基-6-{[2-(4-吗啉基)乙基]氨基}-7-氧代-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-2-基)氧基]-4-氧代丁酸

按照实施例1的方法，用制备例D的化合物作为底物进行反应。实施例12：顺-4-{[6-甲氧基-3，3，14-三甲基-7-氧代-1-(丙酰氧基)-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-2-基]氧基}-4-氧代丁酸

按照实施例1的方法，用丙酸酐代替乙酸酐作为反应物进行反应。实施例13：顺-4-{[1-(异丁酰氧基)-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-7-氧代-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-2-基]氧基}-4-氧代丁酸

按照实施例1的方法，用异丁酸酐代替乙酸酐作为反应物进行反应。实施例14：顺-4-{[1-(苯甲酰氧基)-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-7-氧代-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-2-基]氧基}-4-氧代丁酸

按照实施例1的方法，用苯甲酸酐代替乙酸酐作为反应物进行反应。实施例15：顺-4-{[6-甲氧基-3，3，14-三甲基-7-氧代-1-(戊酰氧基)-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-2-基]氧基}-4-氧代丁酸

按照实施例1的方法，用戊酸酐代替乙酸酐作为反应物进行反应。实施例16：顺-[1-(乙酰氧基)-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-7-氧代-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-2-基](二甲基氨基)乙酸酯

将300mg制备例A的化合物于0℃下溶于4ml无水二甲基甲酰胺。向混合物中加入90mg 4-二甲基氨基吡啶和152mg N，N-二甲基甘氨酸。于0℃下放置5分钟后，加入142mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。将反应混合物搅拌4小时然后加入2ml冰冷的水。将混合物用二氯甲烷萃取。合并有机溶液，用无水硫酸钠干燥，过滤然后减压蒸馏。将得到的残余物进行硅胶色谱(二氯甲烷／甲醇：85／15)提纯得到预期产物。质谱：(DIC／NH₃)：533[M+H]⁺实施例17：顺-[1-(乙酰氧基)-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-7-氧代-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-2-基]4-(二甲基氨基)丁酸酯

按照实施例16的方法，用4-二甲基氨基丁酸代替N，N-二甲基甘氨酸作为反应物进行反应。实施例18：顺-[1-(乙酰氧基)-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-7-氧代-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-2-基](乙酰基氨基)乙酸酯

按照实施例16的方法，用N-乙酰基甘氨酸代替N，N-二甲基甘氨酸作为反应物进行反应。质谱：(DIC／NH₃)：547[M+H]⁺实施例19：顺-4-{[1-(乙酰氧基)-6-甲氧基-3，3-二甲基-7-氧代-2，3，7，14-四-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-2-基]氧基}-4-氧代丁酸

按照实施例1的方法，用制备例G的化合物作为底物进行反应。实施例20：(±)-顺-4-{[1-(乙酰氧基)-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-7-氧代-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-2-基]氧基}-4-氧代丁酸的赖氨酸盐

将0．1g实施例1的化合物溶于含有1当量赖氨酸水合物的20ml乙醇。将溶液搅拌30分钟后蒸发并进行减压浓缩，分离得到盐形式的预期产物。实施例21：(±)-顺-4-({1-[(3-羧基丙酰基)氧基]-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-7-氧代-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-2-基}氧基)-4-氧代丁酸的赖氨酸盐

按照实施例20的方法，用实施例7的化合物作为底物和2当量赖氨酸进行反应。实施例22：顺-5-({1-[(4-羧基丁酰基)氧基]-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-7-氧代-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-2-基}氧基)-5-氧代戊酸

该产物在实施例3的化合物的色谱分离过程中得到。质谱：(DIC／NH₃)：634[M+H]⁺熔点：118℃实施例23：顺-5-{[1-(乙酰氧基)-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-7-氧代-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-2-基]氧基}-2，4-二甲基-5-氧代戊酸

按照实施例1的方法，用2，4-二甲基戊二酸代替琥珀酸酐作为反应物进行反应。实施例24：顺-5-{[1-(乙酰氧基)-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-7-氧代-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-2-基]氧基}-3-羟基-3-甲基-5-氧代戊酸

按照实施例1的方法，用3-羟基-3-甲基戊二酸代替琥珀酸酐作为反应物进行反应。实施例25：顺-1-(乙酰氧基)-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-7-氧代-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-2-基5-(苄基氨基)-5-氧代戊酸酯

按照实施例1的方法，用苄基戊酰胺酸代替琥珀酸酐作为反应物进行反应。实施例26：顺-1-(乙酰氧基)-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-7-氧代-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-2-基5-（4-甲氧基苯基)-5-氧代戊酸酯

按照实施例1的方法，用5-(4-甲氧基苯基)-5-氧代戊酸代替琥珀酸酐作为反应物进行反应。本发明化合物的药理学研究

实施例27：体外活性

体外实验使用鼠白血病L1210和人结肠癌HT-29。将细胞在含有10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺、50U／ml青霉素、50μg／ml链霉素和10mM N-2-羟乙基哌嗪-N’-2-乙基磺酸，pH7．4的完全RPMI 1640培养液中培养。将细胞散布在微滴定板上并暴露于细胞毒性化合物下4个倍增周期，即48小时(L1210)或96小时(HT-29)。

然后通过比色测定，微量培养四唑氮测定(MicrocultureTerazolium Assay，J．Carmichael等，癌症研究(Cancer Res．)47，936-942，(1987))定量活细胞的数量。结果用IC₅₀值表示，该值是抑制所处理细胞的增殖达50％的细胞毒性浓度。

例如，实施例1和7的化合物的IC₅₀分别为2μM和2．3μM，从而表明它们的活性大于参照化合物山油柑碱的活性。实施例28：体内活性1-对白血病P388的抗肿瘤活性

P388细胞系(鼠白血病)由国家癌症研究所(Frederick，USA)提供。将肿瘤细胞(10⁶个细胞)在第0天接种到雌性B6D2F1小鼠(IffaCredo，France)的腹腔内。每一实验组使用6只体重18-20g的小鼠。将化合物在第1天通过腹膜内给药。

抗肿瘤活性用T／C％表示：

本发明的化合物在该模型中的活性非常强，可在低于100mg／kg的剂量下使T／C＞150％，而山油柑碱仅有微弱的活性。2-对结肠腺癌C38的抗肿瘤活性

将重量约30mg的结肠腺癌C38肿瘤碎片在第0天植入到B6D2F1小鼠(Iffa Credo，France)的皮下。

肿瘤开始生长后，将小鼠分成对照组(18只动物)和治疗组(6-7只动物)，各组在肿瘤大小上是一致的。将化合物每周一次通过静脉内给药3周(在第10、17和24天给药)，给药剂量为最大耐受剂量(MTD)、MTD／2和MTD／4。

每周两次对肿瘤进行测量，肿瘤的体积按照下式计算：体积(mm³)=长(mm)×宽(mm²)／2。

抗肿瘤活性用T／C％表示：

VO和Vt分别表示肿瘤的初始体积及其在测量时间t时的体积。

最佳剂量是可以产生最低的T／C而没有毒性(过早死亡或体重降低在20％以上)的剂量。

在该模型中证实，本发明的化合物比对照化合物山油柑碱的活性更强，从而证实了它们具有很强的治疗潜力。实施例29：药物组合物：可注射溶液实施例1的化合物……………………………       10mg用于可注射制剂的蒸馏水………………………    25ml

Claims (12)

1．式(Ⅰ)化合物、其异构体、N-氧化物及其与可药用酸或碱的加成盐：

其中：X和Y可以相同或不同，彼此独立地表示氢原子、卤原子、羟基、巯基、氰基、硝基、直链或支链(C₁-C₆)烷基、直链或支链(C₁-C₆)烷氧基、其中烷基部分是直链或支链的三卤代-(C₁-C₆)烷基、氨基(选择性地被一个或两个相同或不同的直链或支链(C₁-C₆)烷基所取代，所述烷基本身又可以被直链或支链的(C₁-C₆)烷氧基或式-NR₇R₈的基团所取代，其中R₇和R₈可以相同或不同，彼此独立地表示氢原子、直链或支链(C₁-C₆)烷基、芳基或其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C₁-C₆)烷基)，或者X和Y合在一起形成亚甲二氧基或亚乙二氧基，应当理解，取代基X和Y可以位于两个相邻苯环的任何一个之上，R₁表示氢原子或直链或支链(C₁-C₆)烷基，R₂表示：

-氢原子，

-羟基，

-直链或支链(C₁-C₆)烷基，

-直链或支链(C₁-C₆)烷氧基，该基团选择地被如下基团所取代：

*式NR₉R₁₀的基团，其中R₉和R₁₀可以相同或不同，彼此独立地表示氢原子、直链或支链(C₁-C₆)烷基或直链或支链(C₁-C₆)羟基烷基，

*含有5-7个环原子并且含有一或两个选自氧、氮和硫的杂原子的饱和或不饱和单环或二环杂环，

-直链或支链(C₁-C₆)烷基羰基氧基，或

-被如下基团选择性取代的氨基：

*一个或两个相同或不同的直链或支链(C₁-C₆)烷基、芳基或其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C₁-C₆)烷基，

*被基团-NR₇R₈选择性取代的直链或支链(C₁-C₆)烷基羰基，其中R₇和R₈如上所定义，

*式-R₁₁-NR₉R₁₀的基团，其中R₁₁表示直链或支链(C₁-C₆)亚烷基，R₉和R₁₀可以相同或不同，彼此独立地表示氢原子、直链或支链(C₁-C₆)烷基、直链或支链(C₁-C₆)羟基烷基，

*直链或支链(C₁-C₆)亚烷基，该亚烷基被含有5-7个环原子并且含有一或两个选自氧、氮和硫的杂原子的饱和或不饱和单环或二环杂环所取代，或

*式-R₁₁-CO-R₁₂的基团，其中R₁₁如上所定义，R₁₂表示羟基或直链或支链(C₁-C₆)烷氧基，R₃和R₄可以相同或不同，彼此独立地表示氢原子或直链或支链(C₁-C₆)烷基，R₅和／或R₆表示式-O-CO-U-V的基团，其中：

-U表示直链或支链(C₁-C₈)亚烷基链，该亚烷基链选择性地被一个或多个相同或不同的选自芳基、羟基和直链或支链(C₁-C₆)烷氧基的基团所取代，

-V表示下列基团之一：

*羧基，

*-CO₂R₁₃，其中R₁₃表示直链或支链(C₁-C₆)烷基(选择性地被一个或多个羟基所取代)、芳基或其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C₁-C₆)烷基，

*羟基，

*直链或支链(C₁-C₆)烷氧基，

*-NR₇R₈，其中R₇和R₈可以相同或不同，分别如上所定义，

*-NR₇-CO₂R₁₃，其中R₇和R₁₃如上所定义，

*-NR₇-COR₁₃，其中R₇和R₁₃如上所定义，

*-COR₁₃，其中R₁₃如上所定义，和

*-CO-NR₇R₈，其中R₇和R₈可以相同或不同，分别如上所定义，当基团R₅和R₆中仅有一个基团表示式-O-CO-U-V的基团时，则所述R₅和R₆基团中的另一个表示基团Z，所述基团Z选自：

-羟基，

-直链或支链(C₁-C₆)烷氧基，

-直链或支链(C₁-C₆)烷基羰基氧基，

-芳基羰基氧基，

-其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C₁-C₆)烷基羰基氧基，和

-被一个或两个相同或不同的直链或支链(C₁-C₆)烷基选择性取代的氨基。

2．权利要求1的式(Ⅰ)化合物、其异构体、N-氧化物及其与可药用酸或碱的加成盐，其特征在于R₃和R₄可以相同或不同，表示直链或支链(C₁-C₆)烷基。

3．权利要求1或2的式(Ⅰ)化合物、其异构体、N-氧化物及其与可药用酸或碱的加成盐，其特征在于R₃和R₄相同，均表示甲基。

4．权利要求1的式(Ⅰ)化合物、其异构体、N-氧化物及其与可药用酸或碱的加成盐，其特征在于R₂表示直链或支链(C₁-C₆)烷氧基或式(Ⅰ)中所定义的选择性取代的氨基。

5．权利要求1的式(Ⅰ)化合物、其异构体、N-氧化物及其与可药用酸或碱的加成盐，其特征在于R₅表示式-O-CO-U-V的基团并且其中U和V如式(Ⅰ)中所定义，R₆表示式(Ⅰ)中所定义的Z基团。

6．权利要求1的式(Ⅰ)化合物、其异构体、N-氧化物及其与可药用酸或碱的加成盐，其特征在于R₆和R₅相同，均表示式-O-CO-U-V的基团，其中U和V如式(Ⅰ)中所定义。

7．权利要求1或5的式(Ⅰ)化合物、其异构体、N-氧化物及其与可药用酸或碱的加成盐，其特征在于R₅表示式-O-CO-U-V的基团，其中U表示直链(C₁-C₄)亚烷基链，V表示选自羧基、-NR₇R₈、-NR₇-CO₂R₁₃和-NR₇-COR₁₃的基团，其中R₇、R₈和R₁₃可以相同或不同，表示氢原子或直链或支链(C₁-C₆)烷基。

8．权利要求1的式(Ⅰ)化合物、其异构体、N-氧化物及其与可药用酸或碱的加成盐，其特征在于R₆表示直链或支链(C₁-C₆)烷基羰基氧基。

9．权利要求1的式(Ⅰ)化合物，所述化合物是：-(±)-顺-4-{[1-(乙酰氧基)-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-7-氧代-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-2-基]氧基}-4-氧代丁酸，-(±)-顺-4-({1-[(3-羧基丙酰基)氧基]-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-7-氧代-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-2-基}氧基)-4-氧代丁酸，-(±）-顺-5-{[1-(乙酰氧基)-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-7-氧代-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-2-基]氧基}-5-氧代戊酸，-顺-[1-(乙酰氧基)-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-7-氧代-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-2-基](二甲氨基)乙酸酯，和-顺-[1-(乙酰氧基)-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-7-氧代-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-2-基]4-(二甲氨基)丁酸酯，其异构体、N-氧化物及其与可药用酸或碱的加成盐。

10．权利要求1的式(Ⅰ)化合物的制备方法，其特征在于：●将3-氨基-2-萘甲酸化合物(Ⅱ)其中X和Y如式(Ⅰ)中所定义，与式(Ⅲ)的间苯三酚化合物反应：其中R表示氢原子、羟基或直链或支链(C₁-C₆)烷基，生成式(Ⅳ)的化合物：其中X、Y和R如上所定义，然后将其在碱性条件下在非质子溶剂中用式(Ⅴ)的炔处理：

其中Hal表示卤原子，R₃和R₄如式(Ⅰ)中所定义，生成式(Ⅵ)的化合物：

其中X、Y、R、R₃和R₄如上所定义，●或者，将式(Ⅶ)的3-卤代-2-萘甲酸化合物：其中X和Y如式(Ⅰ)中所定义，Hal表示卤原子，与式(Ⅷ)的氨基-苯并吡喃化合物反应：同样生成式(Ⅵ)的化合物：其中X、Y、R、R₃和R₄如上所定义，将式(Ⅵ)化合物的氮原子用烷基卤化物或硫酸二烷基酯在脱质子剂存在下、在非质子极性溶剂中选择性取代，生成式(Ⅸ)的化合物：

其中X、Y、R、R₃和R₄如上所定义，R’₁表示直链或支链(C₁-C₆)烷基，将式(Ⅸ)化合物与烷基化试剂如硫酸二烷基酯或酰化试剂反应，生成式(Ⅹ)的化合物：

其中X、Y、R’₁、R₃和R₄如上所定义，R’₂表示烷氧基(选择性地被式NR₉R₁₀的基团所取代，其中R₉和R₁₀如式(Ⅰ)中所定义)或直链或支链(C₁-C₆)烷基羰基氧基，当R’₂表示例如烷氧基时，可将式(Ⅹ)化合物用式(Ⅺ)的化合物处理：

HNRaRb    (Ⅺ)其中Ra表示氢原子、直链或支链(C₁-C₆)烷基、芳基或其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C₁-C₆)烷基；Rb表示氢原子、直链或支链(C₁-C₆)烷基、芳基、其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C₁-C₆)烷基、式-R₁₁-NR₉R₁₀的基团，其中R₁₁、R₁₀和R₉如式(Ⅰ)中所定义、其中烷基部分被式(Ⅰ)中所定义的基团NR₇R₈选择性取代的直链或支链(C₁-C₆)烷基羰基、杂环亚烷基(术语“亚烷基”和“杂环”如式(Ⅰ)中所定义)或式-R₁₁-CO-R₁₂的基团，其中R₁₁和R₁₂如式(Ⅰ)中所定义，生成式(Ⅻ)的化合物：其中X、Y、R’₁、R₃、R₄、Ra和Rb如上所定义，式(Ⅵ)、(Ⅸ)、(Ⅹ)和(Ⅻ)化合物的全体构成了式(ⅩⅢ)的化合物：其中X、Y、R₁、R₂、R₃和R₄如式(Ⅰ)的一般定义中所定义，将式(ⅩⅢ)化合物a)

用四氧化锇在极性介质中、在4-甲基吗啉-N-氧化物存在下处理，生成式(ⅩⅣ／a)和(ⅩⅣ／b)的化合物：

其中X、Y、R₁、R₂、R₃和R₄如上所定义，式(ⅩⅣ／a)和(ⅩⅣ／b)的化合物还可以通过手性合成、特别是用手性配体对化合物(ⅩⅢ)进行不对称的顺式二羟基化而分别得到，b) 或者用高锰酸钾在极性介质中处理，生成式(ⅩⅤ)的化合物：其中X、Y、R₁、R₂、R₃和R₄如上所定义，可将式(ⅩⅤ)化合物在例如NaBH₄存在下进行还原，生成式(ⅩⅣ／c)的化合物：

其中X、Y、R₁、R₂、R₃和R₄如上所定义，式(ⅪⅤ／a)、(ⅩⅣ／b)和(ⅩⅣ／c)化合物的全体构成了式(ⅩⅣ)的化合物：

其中X、Y、R₁、R₂、R₃和R₄如上所定义，可将式(ⅩⅣ)化合物：

与式R₂₀-OH的醇反应，其中R₂₀表示直链或支链(C₁-C₆)烷基，生成式(ⅩⅥ／a)的化合物：其中X、Y、R₁、R₂、R₃、R₄和R₂₀如上所定义，将式(ⅩⅥ／a)化合物的醇官能团在式V-U-C(=O)-O-W或(V-U-CO)₂O的化合物存在下酯化，其中U和V如式(Ⅰ)定义，W表示离去基，生成式(Ⅰ／a)的化合物，该化合物是式(Ⅰ)化合物的一种具体情况：其中X、Y、R₁、R₂、R₃、R₄、R₂₀、U和V如上所定义，或者与式 ${R^{\text{'}}}_{20}-I$ 的烷基碘化物在银盐存在下反应，其中 ${R^{\text{'}}}_{20}$ 表示直链或支链(C₁-C₆)烷基，生成式(ⅩⅥ／b)的化合物：该化合物是式(Ⅰ)化合物的一种具体情况，其中X、Y、R₁、R₂、R₃、R₄和 ${R^{\text{'}}}_{20}$ 如上所定义，将式(ⅩⅥ／b)化合物的醇官能团在以上定义的式V-U-C(=O)-O-W或(V-U-CO)₂O的化合物存在下酯化，生成式(Ⅰ／b)的化合物：

该化合物是式(Ⅰ)化合物的一种具体情况，其中X、Y、R₁、R₂、R₃、R₄、 ${R^{\text{'}}}_{20}$ U和V如上所定义，或者直接与以上定义的式V-U-C(=O)-O-W或(V-U-CO)₂O的化合物在碱存在下反应，生成式(Ⅰ／c)的化合物，该化合物是式(Ⅰ)化合物的一种具体情况：

其中X、Y、R₁、R₂、R₃、R₄、U和V如上所定义，所述式(Ⅰ／c)的化合物可在相同的操作条件下再次与式(R₃₀CO)₂O的酸酐反应，其中R₃₀表示直链或支链(C₁-C₆)烷基、芳基或其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C₁-C₆)烷基，生成式(Ⅰ／d)的化合物：

其中X、Y、R₁、R₂、R₃、R₄、R₃₀、U和V如上所定义，或者，可将式(Ⅰ／c)的化合物再次用以上所定义的式V-U-C(=O)-O-W或(V-U-CO)₂O的化合物处理，生成式(Ⅰ／e)的化合物，该化合物是式(Ⅰ)

其中X、Y、R₁、R₂、R₃、R₄、U和V如式(Ⅰ)中所定义，应当理解，两个U基团和两个V基团可以相同或不同，c)

或者与过酸反应生成式(ⅩⅦ)的化合物：

其中X、Y、R₁、R₂、R₃和R₄如上所定义，可将式(ⅩⅦ)的化合物选择性地用氨、伯胺或仲胺处理，根据反应物性质的不同，生成式(ⅩⅧ／a)和／或(ⅩⅧ／b)的化合物：

其中X、Y、R₁、R₂、R₃和R₄如上所定义，R_c和R_d表示氢原子或直链或支链(C₁-C₆)烷基，将式(ⅩⅧ／a)和(ⅩⅧ／b)的化合物用以上定义的式V-U-C(=O)-O-W的化合物处理，分别生成式(Ⅰ／f)和(Ⅰ／g)的化合物，它们是式(Ⅰ)化合物的具体情况：

其中X、Y、R₁、R₂、R₃、R₄、R_c、R_d、U和V如上所定义，化合物(Ⅰ／a)至(Ⅰ／g)构成了本发明化合物的全体，如需要，可将其按照常规纯化技术纯化，如需要，可将其按照常规分离技术分离成各种异构体，如需要，可将其转变成它的N-氧化物，如需要，还可将其与可药用酸或碱形成加成盐。

11．药物组合物，该组合物含有作为活性成分的至少一种权利要求1-9中任一项的化合物或其与一种或多种惰性、无毒药用赋形剂或载体的混合物。

12．含有至少一种权利要求1-9中任一项的活性成分的权利要求11的药物组合物在治疗癌症方面的用途。