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CN1278726A - Il－8受体拮抗剂 - Google Patents

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CN1278726A
CN1278726A CN98810909A CN98810909A CN1278726A CN 1278726 A CN1278726 A CN 1278726A CN 98810909 A CN98810909 A CN 98810909A CN 98810909 A CN98810909 A CN 98810909A CN 1278726 A CN1278726 A CN 1278726A
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CN
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unsubstituted
heteroaryl
aryl
heterocyclic radical
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CN98810909A
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K·L·威多森
H·聂
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Original Assignee
SmithKline Beecham Corp
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Abstract

本发明涉及新的式(Ⅰ)化合物或其可药用盐、它们的药物组合物及其在治疗趋化因子,白介素－8(IL－8)介导的疾病中的应用。特别是,式(Ⅰ)化合物由结构式(Ⅰ)表示,其中R是－NH－C(X)－NH－(CR13R14)V－Z;Z是未取代的或取代的苯基或萘基、未取代的或取代的杂芳基、未取代的或取代的C5－8环烷基、未取代的或取代的C1－10烷基、未取代的或取代的C2－10烯基、或未取代的或取代的C2－10炔基;X为=O或者=S;A是本文所定义的一取代或二取代碳;v是0或1—4的整数。

Description

IL-8受体拮抗剂 发明领域
本发明涉及新的苯并异噻唑取代的化合物、药物组合物、其制备方法及其在治疗IL-8、GROα、GROβ、GROγ、ENA-78和NAP-2介导的疾病中的应用。
发明背景
白介素-8(IL-8)已经有很多不同的的名字，如嗜中性吸引剂／激活蛋白-1(NAP-1)、单核细胞衍生的嗜中性趋化因子(MDNCF)、嗜中性激活因子(NAF)和T-细胞淋巴细胞趋化因子。白介素-8是嗜中性白细胞、嗜碱细胞和T-细胞亚型的化学吸引剂。它是由多数暴露到TNF、IL-1α、IL-1β或LPS中的有核细胞包括巨噬细胞、成纤维细胞、内皮细胞和上皮细胞产生的，和由暴露到LPS或趋化因子如FMLP中的嗜中性白细胞本身产生的。M．Baggiolini er al．，J．Clin．Invest．84，1045(1989)；J．Schroder et al．，J．Immunol．139，3474(1987)和J．Immunol．144，2223(1990)；Strieter，et al．，Science 243，1467(1989)和J．Biol．Chem．264，10621(1989)；Cassatella etal．，J．Immunol．148，3216(1992)。
GROα、GROβ、GROγ、和NAP-2也属于α族趋化因子(chemokine)。如同白介素IL-8，这些趋化因子也以不同的名字提到过。例如GROα、β、γ分别是指MGSAα、β和γ(刺激黑素瘤生长活性)，见Richmond etal．，J．Cell Physiology 129，375(1986)和Chang et al．，J．Immunol 148，451(1992)。所以这些在CXC基序前具有ELR基序的α族趋化因子都连接到IL-8B受体上。
在体外，IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2和ENA-78可兴奋许多功能。它们都显示出具有嗜中性白细胞(尽管IL-8和GROα已证明是T-淋巴细胞)的化学吸引性和嗜碱细胞化学趋化性。另外，IL-8可诱导组胺从来自正常和特应性个体GROα的噬碱细胞中释放，并且另外IL-8可诱导溶菌体(lysozomal)酶从嗜中性白细胞中释放和呼吸破裂。IL-8也显示增加Mac-1(CD11b／CD18)在嗜中性白细胞上的表面表达而没有新蛋白质的合成。这可起增加嗜中性白细胞与血管内皮细胞粘着性的作用。许多已知疾病的特征是不能滤过大量的嗜中性白细胞。因为IL-8、GROα、GROβ、GROγ和NAP-2促进嗜中性白细胞的积累和活化，这些趋化因子广泛参与急性和慢性炎性疾病包括牛皮癣和类风湿性关节炎，Baggiolini等人，FEBS Lett．307，97(1992)；Miller等人，Crit．Rev．Immunol．12，17(1992)；Oppenheim等人，Annu．Rev．Immunol．9，617(1991)；Seitz等人，J．Clin．Invest．87，463(1991)；Miller等人，Am．Rev．Respir．Dis．146，427(1992)；Donnely等人，Lancet 341，643(1993)。另外，ELR趋化因子(那些在CXC基序之前含有氨基酸ELR基序的)也参与血管郁积(angiostasis)。Strieter等人，Science 258，1798(1992)。
在体外，IL-8、GROα、GROβ、GROγ和NAP-2通过结合并活化七-横跨膜(G-蛋白-连接类)受体，特别是通过结合IL-8受体，最明显的是B-受体来诱导嗜中性白细胞形状改变、化学毒性、颗粒释放和呼吸急促(burst)。Thomas等人，J．Biol．Chem．266，14839(1991)；和Holmes等人，Science 253，1278(1991)。以前开发了该类受体膜的非肽小分子拮抗剂。参见R．Freidinger的Progress in DrugResearch，第40卷，33-98页，Birkhauser Verlag，Basel 1993。因此，IL-8受体代表开发新抗炎剂的有希望的靶向物。
两类高亲和性人IL-8受体(77％同源性)已被确定：IL-8Rα(它仅仅与IL-8具有结合高亲和性)和IL-8Rβ(它与IL-8以及GRO-α、GROβ、GROγ和NAP-2都具有高亲和性)。参见Holmes等人，同上；Murphy等人，Science 253，1280(1991)；Lee等人，J．Biol．Chem．267，16283(1992)；LaRosa等人，J．Biol．Chem．267，25402(1992)；和Gayle等人，J．Biol．Chem．268，7283(1993)。
本领域仍需要用于治疗的能够结合IL-8α和β受体的化合物。所以，作为IL-8受体结合抑制剂的化合物应当对与IL-8产生(它负责将嗜中性白细胞和T-细胞亚型趋化到炎症部位)增加有关的疾病有益。
发明概要
本发明提供一种治疗趋化因子介导的疾病的方法，其中所述趋化因子连接到IL-8α或β受体上并且该方法包括给予有效量式(Ⅰ)化合物或其可药用盐。尤其，该趋化因子是IL-8。
本发明也涉及抑制需要该治疗的哺乳动物的IL-8连接到其受体上的方法，它包括给予所述哺乳动物有效量式(Ⅰ)化合物。
本发明也提供新的式(Ⅰ)化合物及其包含式(Ⅰ)化合物和可药用载体或稀释剂的药物组合物。
本发明中所使用的式(Ⅰ)化合物或其可药用盐可用结构式(Ⅰ)表示：其中
R是-NH-C(X)-NH-(CR13R14)v-Z；
Z是W、未取代的或取代的杂芳基、未取代的或取代的C5-8环烷基、未取代的或取代的C1-10烷基、未取代的或取代的C2-10烯基、或未取代的或取代的C2-10炔基；
X是=O或者=S；
A是CR20R21；
R1独立地选自氢；卤素；硝基；氰基；卤代C1-10烷基；C1-10烷基；C2-10烯基；C1-10烷氧基；卤代C1-10烷氧基；叠氮化物；(CR8R8)qS(O)tR4；羟基；羟基C1-4烷基；芳基；芳基C1-4烷基；芳氧基；芳基C1-4烷氧基；杂芳基；杂芳基烷基；杂环基；杂环基C1-4烷基；杂芳基C1-4烷氧基；芳基C2-10烯基；杂芳基C2-10烯基；杂环基C2-10烯基；(CR8R8)qNR4R5；C2-10烯基C(O)NR4R5；(CR8R8)qC(O)NR4R5；(CR8R8)qC(O)NR4R10；S(O)3H；S(O)3R8；(CR8R8)qC(O)R11；C2-10烯基C(O)R11；C2-10烯基C(O)OR11；(CR8R8)qC(O)OR11；(CR8R8)qC(O)OR12；(CR8R8)qOC(O)R11；(CR8R8)qNR4C(O)R11；(CR8R8)qC(NR4)NR4R5；(CR8R8)qNR4C(NR5)R11；(CR8R8)qNHS(O)2R17；(CR8R8)qS(O)2NR4R5；或者两个R1部分一起形成-O-(CH2)sO-或5-6元饱和或不饱和环，并且其中含芳基、杂芳基和杂环基的环可以是未取代的或取代的；
n是1-3的整数；
m是1或3的整数；
q是0或1-10的整数；
t是0、1或2；
s是1-3的整数；
v是0或1-4的整数；
R4和R5独立地为氢、未取代的或取代的C1-4烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的芳基C1-4烷基、未取代的或取代的杂芳基、未取代的或取代的杂芳基C1-4烷基、杂环基、杂环基C1-4烷基、或者R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成5-7元包含或不包含其它选自O／N／S杂原子的环；
Y独立地选自氢；卤素；硝基；氰基；卤代C1-10烷基；C1-10烷基；C2-10烯基；C1-10烷氧基；卤代C1-10烷氧基；叠氮化物；(CR8R8)qS(O)tR4；羟基；羟基C1-4烷基；芳基；芳基C1-4烷基；芳氧基；芳基C1-4烷氧基；杂芳基；杂芳基烷基；杂芳基C1-4烷氧基；杂环基；杂环基C1-4烷基；芳基C2-10烯基；杂芳基C2-10烯基；杂环基C2-10烯基；(CR8R8)qNR4R5；C2-10烯基C(O)NR4R5；(CR8R8)qC(O)NR4R5；(CR8R8)qC(O)NR4R10；S(O)3H；S(O)3R8；(CR8R8)qC(O)R11；C2-10烯基C(O)R11；C2-10烯基C(O)OR11；(CR8R8)qC(O)OR11；(CR8R8)qC(O)OR12；(CR8R8)qOC(O)R11；(CR8R8)qNR4C(O)R11；(CR8R8)qC(NR4)NR4R5；(CR8R8)qNR4C(NR5)R11；(CR8R8)qNHS(O)2R18；(CR8R8)qS(O)2NR4R5；或者两个Y部分一起形成-O-(CH2)sO-或5-6元饱和或不饱和环，并且其中含芳基、杂芳基和杂环基的环可以是未取代的或取代的；
R6和R7独立地为氢或C1-4烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成5-7元包含或不包含其它选自氧、氮或硫杂原子的环；
R8独立地为氢或C1-4烷基；
R10为C1-10烷基C(O)2R8；
R11为氢、C1-4烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的芳基C1-4烷基、未取代的或取代的杂芳基、未取代的或取代的杂芳基C1-4烷基、未取代或取代的杂环基、未取代的或取代的杂环基C1-4烷基；
R12为氢、C1-10烷基、未取代的或取代的芳基或未取代的或取代的芳基烷基；
R13和R14独立地为氢、未取代的或取代的C1-4烷基，或者R13和R14中的一个可以是未取代的或取代的芳基；
R15和R16独立地为氢或者未取代的或取代的C1-4烷基；
R17为C1-4烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环基C1-4烷基，其中芳基、杂芳基和杂环都可以是未取代的或取代的；
R18为NR6R7、烷基、芳基C1-4烷基、芳基C2-4烯基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂芳基C2-4烯基、杂环基、杂环基C1-4烷基，其中芳基、杂芳基和杂环都可以是未取代的或取代的；
R20和R21独立地为氢、卤素、氰基、卤代C2-10烷基；C1-10烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基C1-4烷基、(CR8R8)qOR4、(CR8R8)qC(O)R11、(CR8R8)qC(O)OR11、(CR8R8)qC(O)OR12、(CR8R8)qOC(O)R11、(CR8R8)qNR4R5、(CR8R8)qNR4C(O)R11、(CR8R8)qC(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R10，或者R20和R21一起形成=R22；并且其中含芳基、杂芳基和杂环基的环可以是未取代的或取代的；此外前体条件是R20和R21都不是氢；
R22为C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基C1-4烷基，并且其中所以这些部分都可以是取代的或未取代的；含E的环可选择地选自
Figure 9881090900141
星点*表示环的连接点。发明详细描述
式(Ⅰ)化合物也可以在兽医学中用于人以外的哺乳动物的治疗，所述哺乳动物需要抑制IL-8或其它结合到IL-8α和β受体上的趋化因子。治疗或预防性治疗哺乳动物中由趋化因子介导的疾病包括本文治疗方法部分中所提到的那些疾病。
在式(Ⅰ)化合物中，适宜的R1独立地选自氢；卤素；硝基；氰基；卤代C1-10烷基如CF3；C1-10烷基如甲基、乙基、异丙基或正丙基；C2-10烯基；C1-10烷氧基如甲氧基或乙氧基；卤代C1-10烷氧基如三氟甲氧基；叠氮化物；(CR8R8)qS(O)tR4，其中t是0、1或2；羟基；羟基C1-4烷基如甲醇或乙醇；芳基如苯基或萘基；芳基C1-4烷基如苄基；芳氧基如苯氧基；芳基C1-4烷氧基如苄氧基；杂芳基；杂芳基烷基；杂芳基C1-4烷氧基；芳基C2-10烯基；杂芳基C2-10烯基；杂环基C2-10烯基；(CR8R8)qNR4R5；C2-10烯基C(O)NR4R5；(CR8R8)qC(O)NR4R5；(CR8R8)qC(O)NR4R10；S(O)3H；S(O)3R8；(CR8R8)qC(O)R11；C2-10烯基C(O)R11；C2-10烯基C(O)OR11；(CR8R8)qC(O)OR11；(CR8R8)qC(O)OR12；(CR8R8)qOC(O)R11；(CR8R8)qNR4C(O)R11；(CR8R8)qC(NR4)NR4R5；(CR8R8)qNR4C(NR5)R11；(CR8R8)qNHS(O)2R17；(CR8R8)qS(O)2)NR4R5；或者两个R1部分一起形成-O-(CH2)sO-或5-6元饱和或不饱和环。上述所有含芳基、杂芳基和杂环基的部分可以是未取代的或取代的。
适宜的s是1-3的整数。
适宜的q是0或1-10的整数。
已知，如果可能，R1部分可以被取代在苯环或含A环上，优选在苯环上。
当R1形成二氧桥时，优选地，s是1。当R1形成其它饱和或不饱和环时，优选地，该环是产生萘环系统的6元不饱和环。这些环可以是未取代的或由上述定义的其它R1部分独立地取代1-3次。
适宜地，R4和R5独立地为氢、未取代的或取代的C1-4烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的芳基C1-4烷基、未取代的或取代的杂芳基、未取代的或取代的杂芳基C1-4烷基、杂环基、杂环基C1-4烷基、或者R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成5-7元包含或不包含其它选自O／N／S杂原子的环。
适宜地，R6和R7独立地为氢或C1-4烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成5-7元包含或不包含其它选自氧、氮或硫杂原子的环。
适宜地，R8独立地为氢或C1-4烷基。
适宜地，R10为C1-10烷基C(O)2R8，如CH2C(O)2H、CH2C(O)2CH3。
适宜地，R11为氢、C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环基C1-4烷基。
适宜地，R12为氢、C1-10烷基、未取代的或取代的芳基或未取代的或取代的芳基烷基。
适宜地，R13和R14独立地为氢、未取代的或取代的C1-4烷基，该烷基可以是本文所定义直链或支链烷基，或者R13和R14中的一个是未取代的或取代的芳基；v是0或1-4的整数。
当R13和R14是未取代的或取代的烷基时，烷基部分可独立地由卤素取代1-3次；卤代C1-4烷基如三氟甲基；羟基；羟基C1-4烷基；C1-4烷氧基如甲氧基或乙氧基；卤代C1-10烷氧基；S(O)tR4；芳基；NR4R5；NHC(O)R4；C(O)NR4R5；或C(O)OR8。
适宜地，R17为C1-4烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环基C1-4烷基，其中芳基、杂芳基和杂环都可以是未取代的或取代的。
适宜地，Y独立地选自氢；卤素；硝基；氰基；卤代C1-10烷基；C1-10烷基；C2-10烯基；C1-10烷氧基；卤代C1-10烷氧基；叠氮化物；(CR8R8)qS(O)tR4；羟基；羟基C1-4烷基；芳基；芳基C1-4烷基；芳氧基；芳基C1-4烷氧基；杂芳基；杂芳基烷基；杂芳基C1-4烷氧基；杂环基；杂环基C1-4烷基；芳基C2-10烯基；杂芳基C2-10烯基；杂环基C2-10烯基；(CR8R8)qNR4R5；C2-10烯基C(O)NR4R5；(CR8R8)qC(O)NR4R5；(CR8R8)qC(O)NR4R10；S(O)3H；S(O)3R8；(CR8R8)qC(O)R11；C2-10烯基C(O)R11；C2-10烯基C(O)OR11；(CR8R8)qC(O)OR11；(CR8R8)qC(O)OR12；(CR8R8)qOC(O)R11；(CR8R8)qNR4C(O)R11；(CR8R8)qC(NR4)NR4R5；(CR8R8)qNR4C(NR5)R11；(CR8R8)qNHS(O)2R18；(CR8R8)qS(O)2)NR4R5；或者两个Y部分一起形成-O-(CH2)sO-或5-6元饱和或不饱和环。上述含芳基、杂芳基和杂环部分可以是未取代的或取代的。
当Y形成二氧桥时，优选地，s是1。当Y形成其它饱和或不饱和环时，优选地，该环是产生萘环系统的6元不饱和环。这些环可以是未取代的或由上述定义的其它Y部分取代1-3次。
适宜地，R18为NR6R7、烷基、芳基C1-4烷基、芳基C2-4烯基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂芳基C2-4烯基、杂环基、杂环基C1-4烷基，其中芳基、杂芳基和杂环都可以是未取代的或取代的。
优选地，Y是卤素、C1-4烷氧基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的芳氧基或芳烷氧基、亚甲基二氧基、NR4R5、硫代C1-4烷基、硫代芳基、硫代烷氧基、未取代的或取代的C1-4烷基或羟基烷基。更优选地，Y是一取代的卤素、二取代的卤素、一取代的烷氧基、二取代的烷氧基、亚甲基二羟基、芳基或烷基，更优选地，这些基团是在2’-位或2’-、3’-位一取代或二取代的。
尽管Y可以在环上5个部位的任一部位取代，但优选地，Y在2’或3’位一取代，同时优选地4’-位是未取代的。如果该环是二取代的，那么优选地，取代基在单环的2’或3’位。尽管R1和Y可以都是氢，但优选至少一个环是取代的，并且优选两个环都是取代的。
适宜地，X是=O或=S。
适宜地，A是CR20R21。
适宜地，R20和R21独立地为氢、卤素、氰基、卤代C1-10烷基；C1- 10烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基、杂环基C1-4烷基、(CR8R8)qOR4、(CR8R8)qC(O)R11、(CR8R8)qC(O)OR11、(CR8R8)qC(O)OR12、(CR8R8)qOC(O)R11、(CR8R8)qNR4R5、(CR8R8)qNR4C(O)R11、(CR8R8)qC(O)NR4R10或(CR8R8)qC(O)NR4R5；并且其中含芳基、杂芳基和杂环基的环可以是未取代的或取代的，前题条件是R20和R21都不是氢；或者R20和R21一起形成连接到R22基上的双键，如=R22。
适宜地，R22为C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基C1-4烷基，并且其中所有这些部分都可以是未取代的或取代的。优选地，R20和R21一起形成亚甲基。
适宜地，R15和R16独立地为氢，或如R13和R14中所定义的那样未取代的或取代的C1-4烷基。
在式(Ⅰ)化合物中，适宜地，Z是W、未取代的或取代的杂芳基、未取代的或取代的C5-8环烷基、未取代的或取代的C1-10烷基、未取代的或取代的C2-10烯基或未取代的或取代的C2-10炔基。
Figure 9881090900171
适宜地，含E的环选择地选自
Figure 9881090900172
由其通过星点(*)的连接点表示的含E的环可存在或不存在。如果存在，该环是由所显示的苯基部分被Y取代。E环可由任何饱和或不饱和环的(Y)n部分取代，并且此处为本文目的仅显示在不饱和环上取代的。
当Z是未取代的或取代的C5-8环烷基环时，该环可以是未取代的或由上述定义的(Y)n取代。
当Z是未取代的或取代的C1-10烷基、未取代的或取代的C2-10烯基或未取代的或取代的C2-10炔基部分时，这些部分可以是未取代的或由卤素；硝基；氰基；卤代C1-10烷基如三氟甲基；C1-10烷氧基；卤代C1-10烷氧基；S(O)tR4；羟基；羟基C1-4烷基；芳氧基；芳基C1-4烷氧基；杂芳氧基；杂芳基C1-4烷氧基；杂环基；杂环基C1-4烷基；杂环氧基；杂环基C1-4烷氧基；NR4R5；C(O)NR4R5；C(O)NR4R10；S(O)3H；S(O)3R8；C(O)R11；C(O)OR12；OC(O)R11或NR4C(O)R11取代1-3次。
当是未取代的或取代的C2-10烯基或未取代的或取代的C2-10炔基时，除了上述那些取代基外，这些部分也可以是未取代的或由芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基和杂芳基C1-4烷基(含芳基和杂芳基部分也可以未取代的或取代的)取代。
在式(Ⅰ)化合物中，当Z是杂芳基(HET)环时，杂芳基环或环系统是适宜的。如果HET部分是多环系统，那么含杂原子的环不必直接连接到脲部分。在该环系统中，所有的环都可以未取代的或如本文所定义的取代。优选地，HET部分是吡啶基，该吡啶基可以是2-、3-或4-吡啶基。如果该环是多环系统，那么优选苯并咪唑、二苯并噻吩或吲哚环。其它有益的杂环包括但不限制于噻吩、呋喃、嘧啶、吡咯、吡唑、喹啉、异喹啉、喹唑啉、吡啶、噁唑、噻唑、噻二唑、三唑、咪唑或苯并咪唑。
在式(Ⅰ)化合物中，HET环可以是未取代的或独立地由上述定义的(Y)n取代。
除非特别定义，本文所使用的“未取代的或取代的”是指基团如卤素，如氟、氯、溴或碘；羟基；羟基取代的C1-10烷基；C1-10烷氧基如甲氧基或乙氧基；S(O)m’C1-10烷基，其中m’是0、1、或2，如甲硫基、甲基亚磺酰基或甲基磺酰基；氨基，一和二取代氨基，如NR4R5；NHC(O)R4；C(O)NR4R5；C(O)OH；S(O)2R4R5；NHS(O)2R19，C1-10烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基；卤代C1-10烷基，如CF3；未取代的或取代的芳基，如苯基、或未取代的或取代的芳烷基，如苄基或苯乙基，未取代的或取代的杂环基，未取代的或取代的杂环基烷基，未取代的或取代的杂芳基，未取代的或取代的杂芳基烷基，其中这些芳基、杂芳基或杂环基部分可以由卤素；羟基；羟基取代的烷基；C1-10烷氧基；S(O)m’C1-10烷基；氨基、一取代和二取代的氨基，如NR4R5；C1-10烷基或卤代C1-10烷基，如CF3取代1-2次。
适宜地R19是C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基，杂环基，杂环基C1-4烷基。
适宜地，可药用盐是本领域技术人员公知的并且包括无机和有机酸的碱盐，所述酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、乙酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、草酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苯甲酸、水杨酸、苯乙酸和苦杏仁酸。另外，例如，如果取代基包含羧基部分，那么，式(Ⅰ)化合物的可药用盐也可以由可药用阳离子形成。适宜的可药用阳离子是本领域技术人员公知的并且包括碱金属、碱土金属、铵和季铵阳离子。
本文所使用的下列术语是指：
●“卤素”-所有卤素，即氯、氟、溴和碘。
●“C1-4烷基”或“烷基”-1-110个碳原子的直链和支链基团，除非另外限定，链的长度包括但不限制于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基等。
●本文所使用的“环烷基”是指优选3-8个碳原子的环状基团，它包括但不限制于环丙基、环戊基、环己基等。
●本文所使用的“烯基”是指2-10个碳原子的直链或支链基团，除非另外限定，链的长度包括但不限制于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。
●“芳基”-苯基和萘基；
●“杂芳基”(本身或其任何组合形式，如“杂芳氧基”或“杂芳基烷基”)-5-10元芳环系统，其中一个或多个环包含一个或多个选自N、O或S的杂原子，如包括但不限制于吡咯、吡唑、呋喃、噻吩、喹啉、异喹啉、喹唑啉、吡啶、嘧啶、噁唑、噻唑、噻二唑、三唑、咪唑、苯并咪唑或苯并噻唑。
●“杂环基”(本身或其任何组合形式，如“杂环基烷基”)-饱和或部分不饱和4-10元环系统，其中一个或多个环包含一个或多个选自N、O或S的杂原子，如包括但不限制于吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、四氢呋喃或咪唑啉。
●本文所使用的“芳烷基”或“杂芳烷基”或“杂环烷基”是指连接到本文所定义的芳基、杂芳基或杂环基部分上的上述定义的C1-10烷基，除非另外说明。
●“亚磺酰基”-相应硫化物的氧化物S(O)，术语“硫代”是指硫化物，术语“磺酰基”是指完全氧化的S(O)2部分。
●本文所使用的术语“其中两个R1部分(或两个Y部分)可以一起形成5或6元饱和的或不饱和的环”是指环系统的形成，如连接一6元部分不饱和环，如C6环烯基即己烯，或C5环烯基即环戊烯的萘环系统或苯基部分。
式(Ⅰ)化合物的实例包括：
N-[(1，3)-二氢-2，2-二氧-3-甲基-4-氯-2，1-苯并异噻唑)-7-基]-N’-[2-溴苯基]脲
N-[(1，3)-二氢-2，2-二氧-3-丙基-4-氯-2，1-苯并异噻唑)-7-基]-N’-[2-溴苯基]脲
N-[1-氢-2，2-二氧-3，3-二甲基-4-氯-2，1-苯并异噻唑)-7-基]-N’-[2-溴苯基]脲
N-[(1，3)-二氢-2，2-二氧-3-氟-4-氯-2，1-苯并异噻唑)-7-基]-N’-[2-溴苯基]脲
N-[(1，3)-二氢-2，2-二氧-3-甲酰胺-4-氯-2，1-苯并异噻唑)-7-基]-N’-[2-溴苯基]脲
N-[(1，3)-二氢-2，2-二氧-3-甲基-3-甲酰胺-4-氯-2，1-苯并异噻唑)-7-基]-N’-[2-溴苯基]脲
N-[(1，3)-二氢-2，2-二氧-3-亚甲基-4-氯-2，1-苯并异噻唑)-7-基]-N’-[2-溴苯基]脲
N-[(1，3)-二氢-2，2-二氧-3-(苯并噻唑-2-基)-4-氯-2，1-苯并异噻唑)-7-基]-N’-[2-溴苯基]脲
已知，本发明化合物可存在立体异构体、区域异构体(regioisomer)或非对映异构体。这些化合物可包含一个或多个不对称的碳原子并且可存在外消旋形式和任选活性形式。所有这些化合物都包括在本发明范围内。制备方法
可通过应用合成方法得到式(Ⅰ)化合物，其中一些合成方法在下列流程式中说明。这些流程式中提供的合成方法可用于制备具有各种不同的Z、R1和E’基的式(Ⅰ)，通过使用可适宜地保护起来以便获得相容性的取代基，将所述取代基与本文所描述的反应物反应。然后脱保护，得到通常已公开的化合物。一旦建立了脲核，那么就可以通过应用本领域公知的标准的官能团相互转换技术来制备具有这些结构式的其它化合物。尽管流程式是通过各种式(Ⅰ)化合物来显示的，但这仅仅用于说明而不是限制利用这些方法获得的合成方法的范围。
Figure 9881090900211
如果所需要的杂环化合物5-流程式1不能通过商业渠道获得，那么可用硫代乙酸钾处理通过商业渠道获得的2，6-二氯苄基溴得到硫代乙酸酯2-流程式1，然后通过在AcOH／H2O中用氯气或用硫酰氯和乙酸酐氧化得到磺酰氯3-流程式1。可通过使用NH4OH，然后酸化或使用氨气在适宜的有机溶剂如二氯甲烷中，将磺酰氯转化为相应的磺酰胺4-流程式1。可在碱性条件如碳酸钾和催化剂铜金属存在下，将磺酰胺5-流程式1环化，然后酸化。
可通过优选烯丙基化合物用烯丙基溴和碱如氢化钠保护含氮化合物1-流程式2，来制备环状磺酰胺4-流程式2。在适宜的碱如六甲基二硅氮烷钠存在下，用所需要的烷基卤将2-流程式2烷基化得到化合物3-流程式2。通过在适宜的条件下，优选在还原剂如硼氢化钠、氢化三丁基锡或有机酸如2-乙基己酸存在下，用钯催化剂除掉烯丙基，得到化合物4-流程式2。可通过使用标准的硝化条件如在硫酸和水中的硝酸钠，硝酸铵和三氟乙酸，或硝酸在乙酸酐中的存在下，从4-流程式2开始制备硝基化合物5-流程式2。
可通过在适宜的有机溶剂如THF中，从磺酰胺2-流程式3开始用所需要的2-取代烷基卤和碱如六甲基二硅氮烷烷基化，然后消除污染物，制备不饱和的环状磺酰胺3-流程式3。可通过标准条件如在还原剂如硼氢化钠、氢化三丁基锡或有机酸如2-乙基己酸存在下，用钯催化剂先除掉磺酰胺3-流程式3的烯丙基，再通过使用标准硝化条件如在硫酸和水中的硝酸钠，硝酸铵和三氟乙酸，或硝酸在乙酸酐中存在下，引入硝基官能团制得硝基化合物4-流程式3。
Figure 9881090900231
R20=Me，H    R21=Me，F
a)NaNO3，H2SO4／H2O b)NaH，烯丙基溴
c)NaH，Mel or Li[(CH3)3Si]N，(PhSO2)2NF d)NaBH4，Pd(Ph3)4
在流程式3中显示了制备硝基化合物5-流程式-2的另一种方法。可在标准硝化条件，如在硫酸和水中的硝酸钠，硝酸铵和三氟乙酸，或在硝酸乙酸酐中存在下，从1-流程式3制备硝基化合物2-流程式3。可用相同的系列反应和在上述化合物5-流程式2所描述的条件下得到化合物5-流程式3。
Figure 9881090900232
可通过使用标准还原条件，优选在EtOH中的SnCl2，将硝基化合物1-流程式4还原得到苯胺2-流程式4来制备化合物3-流程式4。可在标准条件下，如在质子惰性溶剂如DMF中，在室温或加热下，将所需要的异氰酸芳基酯(可通过商业渠道获得)与相应的苯胺2-流程式4缩合制备3-流程式4中的邻位取代的杂环苯基脲。
本发明另一目的是提供制备式(Ⅰ)化合物的类似的方法，该方法包括将式(Ⅳ)化合物：其中A、R1和m如式(Ⅰ)的定义；
与下式化合物反应：NH2-C(X)-N-(CR13R14)v-Z；其中X、R13 R14、v和Z如式(Ⅰ)的定义；
得到式(Ⅰ)化合物并且在此之后，如果必要，脱保护，或将R1、A或Z的前体转化为R1、A或Z基。
在该方法中，通过在碱(如碳酸钾)存在下将胺2-流程式4与三光气缩合或者通过在碱(如三乙胺)存在下将羧酸与二苯基磷叠氮化物反应制备所述异氰酸酯，即式(Ⅳ)化合物。
另一制备式(Ⅰ)化合物的方法是下列方法，它包括
a)、将式(Ⅱ)化合物
Figure 9881090900242
其中A、R1和m如式(Ⅰ)的定义；
与下式化合物反应：
C(X)-N-(CR13R14)v-Z；其中A、R1、m、X、R13 R14、v和Z如式(Ⅰ)的定义；
得到式(Ⅰ)化合物，并且在此之后，如果必要，脱保护，或将R1、A或Z的前体转化为R1、A或Z基。
本发明另一目的是提供制备式(Ⅱ)化合物的方法：
Figure 9881090900251
其中R1、m和A如式(Ⅰ)的定义；
该方法包括在适宜的条件下，将式(Ⅳ)化合物还原：
Figure 9881090900252
其中R1、m和A如式(Ⅰ)的定义；
得到式(Ⅱ)化合物。
本发明另一目的是提供新的由下列结构式表示的式(Ⅲ)化合物：
Figure 9881090900253
其中R1、m和A如式(Ⅰ)的定义。
本发明另一目的是提供新的由下列结构式表示的式(Ⅱ)化合物：
Figure 9881090900261
其中R1、m和A如式(Ⅰ)的定义。
合成实施例
下面将通过参考下列仅用于说明而不是限制本发明范围的实施例来描述本发明。所有使用的温度都是摄氏度，所有的溶剂都是可获得的最高纯度并且所有的反应都是在无水条件下，在氩环境下，除非另外说明。
在所述实施例中，所有的温度都是摄氏度(℃)。除非另外说明，在VG Zab质谱仪上，用快速原子轰击法进行质谱测定。在250 MHz下，用Bruker AM 250或Am 400光谱计记录1H-NMR(下文“NMR”)。所显示多重峰是：s=单峰，d=双峰，t=三峰，q=四峰，m=多峰并且br表示宽峰。Sat表示饱和溶液，eq表示涉及主要反应的试剂摩尔当量的比例。
实施例1N-[(1，3)-二氢-2，2-二氧-3-甲基-4-氯-2，1-苯并异噻唑)-7-基]-N’-[2-溴苯基]脲的制备a)、2，6-二氯苄基硫代乙酸酯的制备
向2，6-二氯苄基溴(30克(下文“g”)，125．5毫摩尔(下文“mmol”))的DMF(30毫升(下文“ml”))溶液中加入硫代乙酸钾(15．65g，138mmol)。将反应混合物在室温下搅拌大约1小时。然后将其在乙酸乙酯和水之间分配。将合并的有机相干燥并浓缩得到所需产品(29．3g，99％)。EI-MS m／z 241(M+)。b)、2，6-二氯苄基磺酰氯的制备
将2，6-二氯苄基硫代乙酸酯(29g，121mmol)和乙酸钠(68g)溶解在冰醋酸(646ml)和水(141ml)中。将氯气通入该溶液中大约10分钟。将该混合物蒸发并将残渣用乙酸乙酯提取。将合并的有机相干燥并浓缩得到所需产品(27g，86％)。EI-MS m／z 260．5(M+)。c)、2，6-二氯苄基磺酰胺的制备
将在氢氧化铵(270ml)中的2，6-二氯苄基磺酰氯(27g，103．6mmol)在室温下搅拌大约3小时。用冷却的浓盐酸酸化后，将沉淀分离出来并过滤，得到所需产品(16g，64％)。EI-MS m／z 239(M+)。d)、1，3-二氢-2，2-二氧-4-氯-2，1-苯并异噻唑的制备
将2，6-二氯苄基磺酰胺(8g，33．47mmol)加到在圆底烧瓶中的碳酸钾(4．62g，33．47mmol)、铜粉(560毫克(下文“mg”))和N，N-二甲基苯胺(10ml)中。将该反应混合物在170℃下搅拌大约4小时，然后冷却至室温并在乙酸乙酯和10％HCl水溶液之间分配。将合并的有机相干燥并浓缩。将残渣在硅胶上色谱层析(30％乙酸乙酯／己烷)，得到所需产品(4g，59％)。EI-MS m／z 204．5(M+)。e)、1-烯丙基-3-氢-2，2-二氧-4-氯-2，1-苯并异噻唑的制备
向1，3-二氢-2，2-二氧-4-氯-2，1-苯并异噻唑(3．18g，15．63mmol)的DMF(15ml)溶液中加入氢化钠(60％，625mg，15．63mmol)和烯丙基溴(1．6ml，17．2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌大约16小时。然后将其在乙酸乙酯和10％HCl水溶液之间分配。将合并的有机相干燥并浓缩。将残渣在硅胶上色谱层析(20％乙酸乙酯／己烷)，得到所需产品(3g，79％)。EI-MS m／z 244．5(M+)。f)、1-烯丙基-3-氢-2，2-二氧-3-甲基-4-氯-2，1-苯并异噻唑的制备
在-78℃下，向1-烯丙基-3-氢-2，2-二氧-4-氯-2，1-苯并异噻唑(456mg，1．87mmol)的THF(10ml)溶液中加入双(三甲硅烷基)酰胺钠(1．0M的THF溶液，1．87ml，1．87mmol)。将反应混合物在室温下搅拌大约30分钟。然后再冷却至-78℃，加入碘甲烷(0．14ml，2．25mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时。然后将其在乙酸乙酯和10％HCl水溶液之间分配。将合并的有机相干燥并浓缩。将残渣在硅胶上色谱层析(10％乙酸乙酯／己烷)，得到所需产品(330g，68％)。EI-MS m／z 258．5(M+)。g)、1，3-二氢-2，2-二氧-4-氯-3-甲基-2，1-苯并异噻唑的制备
向1-烯丙基-3-氢-2，2-二氧-4-氯-3-甲基-2，1-苯并异噻唑(330mg，1．27mmol)的THF(10ml)溶液中加入硼氢化钠(104．6mg，2．54mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(59mg，0．05mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。然后将其在乙酸乙酯和10％HCl水溶液之间分配。将合并的有机相干燥并浓缩。将残渣在硅胶上色谱层析(50％乙酸乙酯／己烷)，得到所需产品(200g，72％)。EI-MS m／z 218．5(M+)。h)、1，3-二氢-2，2-二氧-4-氯-7-硝基-3-甲基-2，1-苯并异噻唑的制备
将1，3-二氢-2，2-二氧-4-氯-3-甲基-2，1-苯并异噻唑(200mg，0．92mmol)溶解在二氯甲烷(30ml)中，然后加入硝酸钠(86mg，1．01mmol)。加入硫酸(0．18ml／3M)，然后加入催化量亚硝酸钠。将该混合物搅拌。24小时后，将该反应混合物用二氯甲烷稀释并用水提取。将有机层用MgSO4干燥并过滤。将溶剂蒸发掉并将所得到的固体在硅胶上色谱层析(50％乙酸乙酯／己烷)，得到所需产品(50mg，21％)。EI-MS m／z 263．5(M+)。i)、1，3-二氢-2，2-二氧-4-氯-3-甲基-7-氨基-2，1-苯并异噻唑的制备
向1，3-二氢-2，2-二氧-4-氯-3-甲基-7-硝基-2，1-苯并异噻唑(50mg，0．19mmol)的乙醇(5ml)溶液中加入氯化锡(Ⅱ)(214mg，0．95mmol)。将反应混合物在回流下搅拌大约4小时。然后冷却至室温。将NaHCO3(水溶液)加到反应混合物中直至pH=7。然后将该溶液用乙酸乙酯提取(3×)。将合并的有机层用MaSO4干燥、过滤并减压浓缩，得到所需产品(32mg，72％)。EI-MS m／z 233．5(M+)。j)、N-[(1，3)-二氢-2，2-二氧-3-甲基-4-氯-2，1-苯并异噻唑)-7-基]-N’-[2-溴苯基]脲的制备
向2-溴苯基异氰酸酯(26mg，0．13mmol)的DMF(1．0ml)溶液中加入1，3-二氢-2，2-二氧-4-氯-7-氨基-2，1-苯并异噻唑(32mg，0．13mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌大约16小时。将所得到的液体在硅胶上色谱层析(50％乙酸乙酯／己烷)，得到所需产品(30mg，50％)。EI-MS m／z 430(M+)。
实施例2N-[(1，3)-二氢-2，2-二氧-3-丙基-4-氯-2，1-苯并异噻唑)-7-基]-N’-[2-溴苯基]脲的制备a)、1-烯丙基-3-氢-2，2-二氧-3-丙基-4-氯-2，1-苯并异噻唑的制备
除了用碘丙烷代替碘甲烷外，按照实施例(1f)的方法制备标题化合物，产率43％。EI-MS m／z 286．5(M+)。b)、1，3-二氢-2，2-二氧-4-氯-3-丙基-2，1-苯并异噻唑的制备
按照实施例(1g)的方法制备标题化合物，产率76％。EI-MS m／z224．1(M+)。c)、1，3-二氢-2，2-二氧-4-氯-3-丙基-7-硝基-2，1-苯并异噻唑的制备
将1，3-二氢-2，2-二氧-4-氯-3-丙基-2，1-苯并异噻唑(131mg，0．54mmol)溶解在氯仿(30ml)中，然后加入硝酸铵(44mg，0．54mmol)和三氟乙酸酐(397mg，214．4mmol)。将该混合物搅拌。24小时后，将该反应混合物用氯仿稀释并用水提取。将有机层用MgSO4干燥并过滤。将溶剂蒸发掉并将所得到的固体在硅胶上色谱层析(50％乙酸乙酯／己烷)，得到所需产品(28mg，20％)。EI-MS m／z 289．1(M+)。d)、1，3-二氢-2，2-二氧-4-氯-3-丙基-7-氨基-2，1-苯并异噻唑的制备
按照实施例(1i)的方法制备标题化合物，产率92％。EI-MS m／z261．1 (M+)。e)、N-[(1，3)-二氢-2，2-二氧-3-丙基-4-氯-2，1-苯并异噻唑)-7-基]-N’-[2-溴苯基]脲的制备
按照实施例(1j)的方法制备标题化合物，产率49％。EI-MS m／z456．1，458．2(M+)。
实施例3N-[(1-氢-2，2-二氧-3，3-二甲基-4-氯-2，1-苯并异噻唑)-7-基]-N’-[2-溴苯基]脲的制备a)、1，3-二氢-2，2-二氧-4-氯-7-硝基-2，1-苯并异噻唑的制备
将1，3-二氢-2，2-二氧-4-氯-2，1-苯并异噻唑(1．5mg，0．92mmol)溶解在二氯甲烷(30ml)中，然后加入硝酸钠(86mg，1．01mmol)。加入硫酸(0．18ml／3M)，然后加入催化量硝酸钠。将该混合物搅拌、大约24小时后，将该反应混合物用二氯甲烷稀释并用水提取。将有机层用MgSO4干燥并过滤。将溶剂蒸发掉并将所得到的固体在硅胶上色谱层析(50％乙酸乙酯／己烷)，得到所需产品(50mg，21％)。EI-MS m／z263．5(M+)。b)、1-烯丙基-2，2-二氧-3，3-二氢-4-氯-7-硝基-2，1-苯并异噻唑的制备
向1，3-二氢-2，2-二氧-4-氯-2，1-苯并异噻唑(1．1g，4．43mmol)的DMF(20ml)溶液中加入氢化钠(60％，178mg，4．43mmol)和烯丙基溴(0．42ml，4．87mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌大约3小时然后冷却至室温大约16小时。然后将其在乙酸乙酯和10％HCl水溶液之间分配。将合并的有机相干燥并浓缩。将残渣在硅胶上色谱层析(20％乙酸乙酯／己烷)，得到所需产品(800mg，65％)。EI-MS m／z289．1(M+)。c)、1-烯丙基-2，2-二氧-3，3-二甲基-4-氯-7-硝基-2，1-苯并异噻唑的制备
向1-丙烯基-2，2-二氧-3，3-二氢-4-氯-7-硝基-2，1-苯并异噻唑(100mg，0．35mmol)的DMF(5ml)溶液中加入氢化钠(60％，28mg，0．7mmol)。在室温下搅拌大约30分钟后，加入碘甲烷(99．4mg，0．7mmol)。然后将该反应混合物在70℃下搅拌2小时。将该反应混合物在乙酸乙酯和10％HCl水溶液之间分配。将合并的有机相干燥并浓缩。将残渣在硅胶上色谱层析(10％乙酸乙酯／己烷)，得到所需产品(87mg，80％)。EI-MS m／z 317．2(M+)。d)、1-氢-2，2-二氧-3，3-二甲基-4-氯-7-硝基-2，1-苯并异噻唑的制备
按照实施例(1g)的方法制备标题化合物，产率45％。EI-MS m／z277．2(M+)。e)、1-氢-2，2-二氧-3，3-二甲基-4-氯-7-氨基-2，1-苯并异噻唑的制备
按照实施例(1i)的方法制备标题化合物，产率98％。EI-MS m／z247．1(M+)。f)、N-[(1-氢-2，2-二氧-3，3-二甲基-4-氯-2，1-苯并异噻唑)-7-基]-N’-[2-溴苯基]脲的制备
按照实施例(1j)的方法制备标题化合物，产率52％。EI-MS m／z443．1，445．2(M+)。
实施例4N-[(1，3)-二氢-2，2-二氧-3-氟-4-氯-2，1-苯并异噻唑)-7-基]-N’-[2-溴苯基]脲的制备a)、1-烯丙基-3，3-二氢-2，2-二氧-4-氯-7-硝基-2，1-苯并异噻唑的制备
在-78℃下，向1-烯丙基-2，2-二氧-3，3-二氢-4-氯-7-硝基-2，1-苯并异噻唑(358mg，1．24mmol)的THF(15ml)溶液中加入双(三甲硅烷基)酰胺锂(1．0M的THF溶液，1．49ml，1．49mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌大约1小时，然后加入N-氟苯磺酰胺(547mg，2．25mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时。然后将其在乙酸乙酯和10％HCl水溶液之间分配。将合并的有机相干燥并浓缩。将残渣在硅胶上色谱层析(10％乙酸乙酯／己烷)，得到所需产品(200g，53％)。EI-MS m／z 307．1(M+)。b)、除了用1-氢-2，2-二氧-3-氢-3-氟-4-氯-7-硝基-2，1-苯并异噻唑代替1，3-二氢-2，2-二氧-3-甲基-4-氯-2，1-苯并异噻唑外，按照实施例(1g)的方法制备标题化合物，产率62％。EI-MS m／z 267．1(M+)。c)、1，3-二氢-2，2-二氧-3-氟-4-氯-3-甲基-7-氨基-2，1-苯并异噻唑的制备
向1，3-二氢-2，2-二氧-4-氯-3-氟-7-硝基-2，1-苯并异噻唑(100mg，0．4mmol)的乙醇(10ml)溶液中加入氯化锡(Ⅱ)(443mg，2．0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将溶剂蒸发掉。将残渣在硅胶上色谱层析(50％乙酸乙酯／己烷)，得到所需产品(43mg，47％)。EI-MS m／z 237．2(M+)。d)、N-[(1，3)-二氢-2，2-二氧-3-氟-4-氯-2，1-苯并异噻唑)-7-基]-N’-[2-溴苯基]脲的制备
向2-溴苯基异氰酸酯(25mg，0．13mmol)的DMF(1．0ml)溶液中加入1，3-二氢-2，2-二氧-3-氟-4-氯-7-氨基-2，1-苯并异噻唑(30mg，0．13mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌大约16小时。将产品通过在二氯甲烷和己烷中沉淀纯化并过滤(17mg，31％)。EI-MS m／z 434．1，436．1(M+)。
用上述类似的方法制备下列化合物：实施例5：N-[(1，3)-二氢-2，2-二氧-3-甲酰胺-4-氯-2，1-苯并异噻唑)-7-基]-N'-[2-溴苯基]脲 MS(EI)m／e 473．2(m-H-)实施例6：N-[(1，3)-二氢-2，2-二氧-3-甲基-3-甲酰胺-4-氯-2，1-苯并异噻唑)-7-基]-N’-[2-溴苯基]脲MS(EI)m／e 473．2(m-H-)实施例7：N-[(1，3)-二氢-2，2-二氧-3-亚甲基-4-氯-2，1-苯并异噻唑)-7-基]-N’-[2-溴苯基]脲 MS(EI)m／e 472．2(m-H-)实施例8：N-[(1，3)-二氢-2，2-二氧-3-(苯并噻唑-2-基)-4-氯-2，1-苯并异噻唑)-7-基]-N’-[2-溴苯基]脲 m．p．145-152℃。治疗方法
式(Ⅰ)化合物或其可药用盐可用于产生预防和治疗人或其它哺乳动物疾病的药物，所述疾病是由所述哺乳动物的细胞，如包括但不限制于单核细胞和／或巨噬细胞产生的IL-8细胞因子(cytokine)，或其它结合到IL-8α或β受体，也称I型或II型受体上的趋化因子过量或失调加剧或引起的。
因此，本发明提供一种治疗趋化因子介导的疾病的方法，其中所述趋化因子是结合到IL-8α或β受体上的，并且该方法包括给予有效量式(Ⅰ)化合物或其可药用盐。尤其，趋化因子是IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78。
以足够抑制细胞因子特别是IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78的量给予式(Ⅰ)化合物，使得通过生物学方法将所述细胞因子下调到正常的生理水平，或者在某些情况下调整到正常水平下，以便改善疾病状况。例如，本发明异常水平的IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78的构成为：(ⅰ)、每毫升游离IL-8的水平大于或等于1微微克；(ⅱ)、任何与IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78有关的细胞都高于正常生理水平；或(ⅲ)、IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78都高于分别产生IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78的细胞或组织中的基础水平。
有很多疾病，其中，产生过量或失调的IL-8可加剧和／或引起该疾病。趋化因子介导的疾病包括牛皮癣、特应性皮炎、关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺炎、成人呼吸窘迫症、炎性肠炎、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、休克、脓毒性休克、内毒素休克、革兰氏阴性脓毒病、中毒型休克、心脏和肾脏再灌注损伤、肾小球性肾炎、血栓形成、移植物-宿主反应、早老性痴呆、异体移植物排斥、疟疾、restinosis、血管生成或不需要的造血干细胞释放、鼻病毒感染和各种骨吸收适应征如骨质疏松症或骨关节炎。
白介素-8和鼻病毒的关系可在下列文章中见到，所述文章如：Turner等人，Clin．Infect．Dis．(1998)，26(4)，840-846；Sanders等人，J．Virol．(1998)，72(2)，934-942；Sethi等人，Clin．Exp．Immunol．(1997)，110(3)，362-369；Zhu等人，Am．J．Physiol．(1997)，273(4，Pt，1)，L814-L824；Terajima等人，Am．J．Physiol．(1997)，273(4 Pt，1)，L749-L759；Grunberg等人，Clin．Exp．Allergy(1997)，27(1)，36-45；和Johnston等人，J．Infect．Dis．(1997)，175(2)，323-329。
白介素-8和骨质疏松症的关系可在下列文章中见到，所述文章如：Streckfus等人，J．Gerontol．Ser，A(1997)，52A(6)，M343-M351；Hermann，T．WO 95／31722；和Chaudhary等人，Endocrinology(Baltimore)(1992)，130(5)，2528-34。
这些疾病的主要特征是大量嗜中性白细胞的渗入、T-细胞的渗入或新血管的生长，并且与负责趋化嗜中性白细胞进入炎症部位和内皮细胞定向生长的IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78的产生有关。相对于其它炎症细胞因子(IL-8、GROα、GROβ、GROγ或NAP-2)具有独特的促嗜中性白细胞趋化、酶释放包括但不限制于弹性蛋白酶的释放以及过氧化物产生和激活的特性。通过I型或II型IL-8受体发挥作用的α-趋化因子，特别是GROα、GROβ、GROγ或NAP-2可通过促进内皮细胞定向生长来促进肿瘤新血管形成。因此，抑制IL-8介导的趋化和激活可直接减少嗜中性白细胞的渗入。
最新的迹象也显示了趋化因子在治疗HIV感染中的作用，Littleman等人，Nature 381，pp．66l(1996)和Koup等人，Nature381，pp．667(1996)。
本发明也提供一种急救或预防性治疗那些被认为对趋化因子受体拮抗剂式(Ⅰ)化合物引起的CNS损伤敏感的个体疾病的方法。
本文所定义的CNS损伤包括开放性或穿透性头损伤，如由外科手术引起的，或者封闭性头损伤，如由头部区域损伤所引起的。本定义范围内也包括局部缺血，特别是脑区域缺血。
局部缺血性休克可定义为病灶神经病学疾病，它是由特定脑区域供血不足引起的，通常结果是产生栓子、血栓或血管局部动脉粥样化样关闭。在该区域的炎症细胞因子的作用已经出现并且本发明提供一种可有效地治疗这些损伤的方法。对于所述这些急性损伤来说，相对短时间的伤害治疗是有效的。
TNF-α是具有前炎性作用，包括内皮性白细胞附着分子表达的细胞因子。白细胞可渗入局部缺血的脑损伤部位，因此抑制或降低TNF水平的化合物可用于治疗局部缺血性脑损伤。见Liu等人，Stoke，Vol．25．，No．7，pp．1481-88(1994)，将该公开文献的内容引入本文供参考。
Shohami等人在J．of Vaisc ＆ Clinical Physiology andPharmacology，第3卷，第二期，99-107页(1992)中讨论了闭合性颅脑损伤模型和用混合的5-LO／CO治疗，所公开的内容引入本文供参考。发现减少水肿形成的治疗改善被治疗动物的功能发挥(outcome)。
现有的证据也表明用IL-8抑制剂治疗粥样硬化。第一篇参考文献Boisvert等人，J．Clin．Invest．，1998，101：353-363显示在骨髓移植时，干细胞缺乏IL-8受体(并且因此单环细胞／巨噬细胞也缺乏)导致LDL受体不足的小鼠中粥样硬化斑形成减少。其它支持性参考文献是：Apostolopoulos等人．Arterioscler Thromb Vasc Biol．1996，16：1007-1012；Liu等人，Arterioscler Thromb Vasc Biol．1997，17：317-323；Rus等人，Atherosclerosis．1996，127：263-271；Wang等人，J Biol Chem．1996，271：8837-8842；Yue等人，EurJ Pharmacol．1993，240：81-84；Koch等人，Am J Pathol，1993，142：1423-1431；Lee等人，Immunol Lett，1996，53，109-113；和Terkeltaub等人，Arterioscler Thromb，1994，14：47-53。
以足够抑制结合到IL-8α或β受体上的IL-8的量给予式(Ⅰ)化合物，其中，所述抑制作用是通过与这些受体结合发挥的，如可通过降低嗜中性白细胞的趋化性和激活作用来证明。式(Ⅰ)化合物是IL-8结合抑制剂的发现基于本文所描述的式(Ⅰ)化合物在体外受体结合试验中的作用。已表明，式(Ⅰ)化合物是II型IL-8受体抑制剂。
本文所使用的术语“IL-8介导的疾病或疾病状态”是指IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78发挥作用的任何疾病或疾病状态，其中，IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78是通过产生IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78本身，或者通过IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78引起其它趋化因子(monokine)释放来发挥作用的，所述趋化因子如包括但不限制于IL-1、IL-6或TNF。因此，例如，可认为IL-1是主要成分并且其产生或作用被IL-8加剧或隐匿的疾病状态是由IL-8介导的疾病状态。
本文所使用的术语“趋化因子介导的疾病或疾病状态”是指结合到IL-8α或β受体上的趋化因子发挥作用的任何疾病或疾病状态，所述趋化因子如包括但不限制于IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78。这包括IL-8发挥作用的疾病状态，其中，IL-8是通过产生IL-8本身，或者通过IL-8引起其它单核因子(monokine)释放来发挥作用的，所述但因子包括但不限制于IL-1、IL-6或TNF。因此，例如，可认为IL-1是主要成分并且其产生或作用被IL-8加剧或隐匿的疾病状态是由IL-8介导的疾病状态。
本文所使用的术语“细胞因子”是指所分泌的任何影响细胞功能的多肽并且是在免疫、炎症或造血反应中调节细胞之间相互作用的分子。细胞因子包括但不限制于单核因子、淋巴因子，不论是何种细胞产生的它们。例如，单核因子通常是指那些由单核细胞如巨噬细胞和／或单核细胞产生或分泌的因子。然而，其它很多细胞也产生单核因子，如自然杀伤细胞、成纤维细胞、嗜碱细胞、嗜中性白细胞、内皮细胞、脑星形细胞、骨髓基质细胞、表皮角化细胞(keratinocytes)和B-淋巴细胞。淋巴因子通常是指那些由淋巴细胞产生的因子。细胞因子的实例包括但不限制于白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)、白介素-8(IL-8)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和肿瘤坏死因子-β(TNF-β)。
类似于上述术语“细胞因子”，本文所使用的术语“趋化因子”是指所分泌的任何影响细胞功能的多肽并且是在免疫、炎症或造血反应中调节细胞之间相互作用的分子。趋化因子主要通过跨膜细胞分泌并且引起特定白细胞和淋巴细胞、嗜中性白细胞、单核细胞、巨噬细胞、T-细胞、B-细胞、内皮细胞和平滑肌细胞的趋化性和激活作用。趋化因子的实例包括但不限制于IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2、ENA-78、IP-10、MIP-1α、MIP-β、PF4和MCP 1、2和3。
为了在治疗中使用式(Ⅰ)化合物或其可药用盐，通常依照标准制药惯例，将其配制成药物组合物。因此，本发明也涉及药物组合物，它包含有效、无毒量式(Ⅰ)化合物和可药用载体或稀释剂。
可通过方便的给药途径，例如通过口服、局部、非肠道给药或通过吸入给药来给予式(Ⅰ)化合物或其可药用盐及其包含它们的药物组合物。可以将式(Ⅰ)化合物用一种按照常规方法，通过将式(Ⅰ)化合物与标准药物载体混合制备成的常规剂型给予。也可以将式(Ⅰ)化合物用一种与已知的第二种具有治疗活性的化合物混合制备成的常规剂量形式给予。这些方法可涉及混合、制粒和压片或者将所述组分溶解，所选择的方法根据所需要的制剂而定。已知，可药用载体或稀释剂的形式和性质是由与之混合的活性组分的量、给药途径和其它公知的变量确定的。在与制剂中其它组分相容性方面，所述载体必须是“适宜的”并且是对使用者无害的。
例如，所使用的载体可以是固体的或液体的。固体载体的实例是乳糖、白土、蔗糖、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸等。液体载体的实例是糖浆、花生油、橄榄油、水等。类似地，载体或稀释剂可包括本领域公知的时间延迟材料如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯本身或与蜡的混合物。
可使用各种药物形式。因此，如果使用固体载体，那么，可将所述制剂压片、以粉剂或小糖丸形式装在硬明胶胶囊中或者制成糖锭剂或锭剂。固体载体的量可广泛地变化，但优选在大约25mg至大约1g之间。当使用液体载体时，可将所述制剂制成糖浆剂、乳剂、软明胶胶囊剂、灭菌可注射液体如安瓿或非水液体混悬液。
式(Ⅰ)化合物可通过局部给药方法给予，即通过非系统给药方法给予。这包括将式(Ⅰ)化合物通过外用方法应用到表皮或口腔前庭和将该化合物滴注到耳、眼和鼻中，使得该化合物不能有效地进入血流中。相反，系统给药是指口服、静脉内、腹膜内和肌肉内给药。
适用于局部给药的制剂包括适用于穿透皮肤到达炎症部位的液体或半液体制剂如搽剂、洗液、霜剂、软膏或糊剂和适用于眼、耳和鼻给药的滴剂。对于局部给药来说，活性组分可占制剂重量的0．001％-10％w／w，例如1％-2％。然而，也可以占到10％，但优选占5％w／w以下，更优选制剂的0．1％-1％w／w。
本发明洗液包括那些适用于皮肤或眼的洗液。眼洗液可包括含或不含杀菌剂的灭菌水溶液并且可通过类似于制备滴眼剂的方法制备。用于皮肤的洗液或搽剂也可以包含加快干燥和冷却皮肤的试剂，如乙醇或丙酮，和／或保湿剂如甘油或油如蓖麻油和花生油。
本发明霜剂、软膏剂或糊剂是供外用的活性组分的半固体制剂。它们可通过在适宜的机械辅助下，将细碎或粉末形式的、单独存在或在含水或不含水液体中以溶液或混悬液形式存在的活性组分，与含脂或不含脂基质混合来制备。所述基质可包括烃如硬的、软的或液体石蜡、甘油、蜂蜡、金属皂；胶浆；天然油如杏仁油、玉米油、花生油、蓖麻油或橄榄油；羊毛脂或其衍生物或脂肪酸如硬脂酸或油酸与醇如丙二醇或大粒凝胶。该制剂中可混合各种表面活性剂如阴离子、阳离子或非离子表面活性剂如脱水山梨糖醇酯或其聚氧乙烯衍生物。也可以包含混悬剂如天然树胶、纤维素衍生物或无机物质如silicaceous硅酸盐，和其它组分如羊毛脂。
本发明滴眼剂可包括灭菌水溶液或油溶液或混悬液并且可以通过将活性组分溶解在适宜的、并且优选包含表面活性剂的杀菌剂和／或杀真菌剂和／或其它适宜的防腐剂的水溶液中来制备。然后，可通过过滤使所得到的溶液澄清，转移到适宜的容器中，然后将其密封并通过高压灭菌法或在98-100℃下保持半小时灭菌。或者，可将溶液通过过滤并通过无菌技术转移到容器中来灭菌。适用于滴眼剂中使用的杀菌剂和杀真菌剂的实例是硝酸或醋酸苯汞(0．002％)、苯扎氯铵(0．01％)和醋酸氯己定(0．01％)。制备油溶液适宜的溶剂包括甘油、稀乙醇和丙二醇。
式(Ⅰ)化合物可通过非肠道方法给予，即通过静脉内、肌肉内、皮下、鼻内、直肠内、阴道内或腹膜内的给予。通常优选非肠道给药中的皮下或肌肉内给药形式。可通过常规技术制备该给药方法适宜的剂型。式(Ⅰ)化合物也可以通过吸入法给予，即通过鼻内或口腔吸入给予。可通过常规的技术制备该给药方法适宜的剂型如气雾剂或可计量剂量的吸入器。
就本文所公开的使用式(Ⅰ)化合物的所有方法来说，日口服剂量优选为约0．01到约80mg／kg总体重。日非胃肠道给药剂量优选为约0．001到约80mg／kg总体重。日局部给药剂量优选0．1mg到150mg，每天给药1到4次，优选2到3次。日吸入剂量优选约从0．01mg／kg到约1mg／kg／天。本领域技术人员也会意识到，式(Ⅰ)化合物或其可药用盐个体剂量的最佳量和间隔将依据所治疗疾病的性质和程度，给药的形式、途径和部位以及所治疗的特定病人来决定，并且这样的最佳方案可通过常规技术来确定。本领域技术人员也会认为最佳疗程，即，在特定数目的日子中每天给予式(Ⅰ)化合物或其可药用盐的剂量数可由本领域技术人员使用治疗测定试验的常规方法来确定。
现参考下列生物试验实施例来描述本发明，这些实施例仅仅是说明性的并不对本发明的范围构成限定。生物试验实施例
通过下列体外测定试验来确定本发明化合物的IL-8和GRO-α趋化因子抑制作用。受体结合测定：
从Amersham Corp．，Arlington Heights获得特定活性为2000Ci／mmol的[125I]IL-8(人重组)。从NEW-New England Nuclear获得GRO-α。所有其它化学试剂都是分析级的。高水平的重组IL-8α型和β型受体分别按上文所述的方法表达在中国仓鼠卵巢细胞中(Holmes等人，Science，1991，253，1278)。将中国仓鼠卵巢膜按上文描述试验方法匀化(Haour等人，J．Biol．Chem．，249，2195-2205页(1974))。除此之外，匀化缓冲液变为10mM Tris-HCl、1mMMgSO4、0．5mM EDTA(乙二胺四乙酸)、1mM PMSF(α-甲苯磺酰氟)、0．5mg／L亮肽素(leupeptin)，pH7．5。用牛血清白蛋白作为标准，采用PierceCo．微测定试剂盒确定膜蛋白质浓度。所有测定都在96-孔微滴定板格中进行。各个反应混合物均含有在20mM Bis-Trispropane和0．4mMTri HCl缓冲液中的125I IL-8(0．25nM)或125I GRO-α和0．5μg／mLIL-8Rα或1．0μg／mL IL-8Rβ膜，pH 8．0，其中含有1．2mM MgSO4、0．1mMEDTA、25mM NaCl和0．03％CHAPS。另外，加入的感兴趣的药物或化合物预先被溶解在DMSO中以便使最终浓度在0．01nM和100uM之间。通过加入125I IL-8开始测定。室温下1小时后，使用Tomtec 96-孔收获器将板上产物收获在用1％聚乙烯亚胺／0．5％BSA阻滞的玻璃纤维过滤器上并用25mM NaCl、10mM Tris HCl、1mM MgSO4、0．5mM EDTA、0．03％CHAPS，pH 7．4洗涤3次。然后干燥滤器并在Betaplate液体闪烁计数器上计数。重组IL-8 Rα或I型受体在本文中也被称作非许可性受体而重组IL-8Rβ或II型受体被称作许可受体。
在此测定中，发现式(Ⅰ)代表性化合物实施例1到8具有＜30μmg的阳性抑制活性。趋化性测定
在嗜中性白细胞趋化性测定中按Current Protocols inImmunology，I卷，增补1，6．12．3节中描述的方法来测定这些化合物的体外抑制特性，所述文献的全部内容均引入本文供参考。嗜中性白细胞按Current Protocops in Immunology，I卷，增补1，7．23．1中所描述的方法从人血中分离得到，所述文献的全部内容均引入本文供参考。化学吸引剂IL-8、GRO-α、GRO-β、GRO-γ和NAP-2以0．1到100nM的浓度置于48多孔室(Neuro Probe，Cabin John，MD)的底部室中。两个室通过5um聚碳酸酯滤器分开。试验本发明化合物时，将化合物与细胞(0．001-1000nM)混合，然后立即将细胞加入上部室中。约37℃下在有5％CO2的湿润培养器中培养约45到90分钟。培养期结束时，取出聚碳酸酯膜并洗涤上侧，然后使用Diff Quick染色法(Baxter Products，McGaw Park，IL，USA)将膜染色。使用显微镜肉眼记录趋化于趋化因子的细胞数。通常，每个样品记录四个视野，将这些数平均获得迁移细胞的平均数。每个样品测定三次并且每个化合物重复至少四次。对于某些细胞(阳性对照细胞)来说，不加化合物，这些细胞代表细胞的最大趋化反应。在想要阴性对照(没有刺激)时，底部室不加趋化因子。阳性对照和阴性对照之间的不同表示细胞的趋化活性。弹性蛋白酶释放测定
通过防止人嗜中性白细胞释放弹性蛋白酶的能力来试验本发明化合物。按Current Protocols in Immunology，I卷，增补1，7．23．1节中描述的方法从人血中分离嗜中性白细胞。将嗜中性白细胞以0．88×106细胞浓度悬浮在林格溶液(NaCl 118、KCl 4．56、NaHCO3 25、KH2PO4 1．03、葡萄糖11．1、HEPES 5mM，pH 7．4)中，再以50ul体积置于96孔板的各孔中。将50ul体积的试验化合物(0．001-1000nM)、50ul体积的细胞松弛素B(20ug／ml)和50ul体积的林格缓冲液加到板中。温热这些细胞(37℃，5％CO2，95％RH)5分钟，然后以0．01-1000nM浓度加入IL-8、GRO-α、GRO-β、GRO-γ和NAP-2。允许反应进行45分钟，然后将96孔板离心(800×g 5分钟)并取出100ul上清液。此上清液加到第二个96孔板中然后以6ug／ml最终浓度加入溶于磷酸盐缓冲生理盐水的人造弹性蛋白酶底物(MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC，Nova Biochem，La Jolla，CA)。立即将该板置于荧光96孔板读数器(Cytofluor 2350，Millipore，Bedford，MA)并按照Nakajima等人在J．Biol Chem 254 4027(1979)中所述的方法以3分钟间隔收集数据。通过测量MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC降解速度计算由嗜中性白细胞释放弹性蛋白酶的量。测定脑外伤中的TNF-α
该测定用来检测大鼠特定脑区中肿瘤坏死因子mRNA的表达，所述脑区是经实验诱导外侧流体叩诊大鼠脑外伤(TBI)的。因为TNF-α能够诱导神经生长因子(NGF)并刺激活化的星形细胞释放其它细胞因子，TNF-α基因表达上的这种外伤后的改变在CNS受伤的急性和再生反应中都起重要作用。在WO97／35856或WO97／49286中可发现合适的测定方法，这些文献的内容引入本文供参考。CNS损伤模型中的IL-βmRNA
此测定方法的特点是检测大鼠特定脑区中白细胞介素-1β(IL-1β)mRNA的区域表达，所述脑区是经实验诱导外侧流体体叩诊大鼠脑外伤(TBI)的。因为这些测定适于TBI之后，IL-1βmRNA的暂时表达在特定脑区受到局部刺激。这些区域在细胞因子，如IL-1β的改变在脑受伤的外伤后疾病和再生后遗症上起作用。在WO97／35856或WO97／49286中可发现合适的测定方法，这些文献的内容引入本文供参考。体内粥样硬化测定
在小鼠中测量粥样硬化的体内模型基于如下文所述的进行了小改进的Paigen等人的测定方法。参见，Paigen B，Morrow A，HolmesPA，Mitchell D，Williams RA．小鼠粥样硬化损伤的定量评价，Atherosclerosis 68：231-240(1987)；和Groot PHE，van VlijmenBJM，Benson GM，Hofker MH，Schiffelers R，Vidgeon-Hart M，Havekes LM．APOE*3 Leiden转基因小鼠中主动脉粥样硬化的定量评价及其与血清胆固醇暴露的关系(Quantitative assessment ofaortic atherosclerosis in APOE*3 Leiden transgenic mice andits relationship to serum cholesterol exposure)，ArteriosclerThromb Vasc Biol．16：926-933(1996)。主动脉窦的切片和染色
按上文(1，2)所述方法制备主动脉根部的横切片。简而言之，沿心房水平底部对切心脏并分析带有主动脉根部的心脏。将组织在OCT化合物中平衡过夜后，OCT化合物中的心脏被浸入低温恒温器卡盘(Bright Instrument Company Ltd．，UK)上并使主动脉面向卡盘。通过用干冰包围卡盘来冷冻组织。然后垂直于主动脉的轴将心脏切片，从心脏内开始并沿主动脉方向进行。通过三瓣小叶的外观确认主动脉根部后，立即改为10mm切片并置于涂胶的载玻片上。将切片空气干燥1小时，然后在60％异丙醇中简单地漂洗。用Oil Red O将切片染色，用Mayer苏木精复染色，使用甘油明胶覆盖盖玻片并用指甲油密封。确定主动脉根部的粥样硬化量
使用装配有4×物镜和照相机(Hitachi，Hv-C10)的OlympusBH-2显微镜对十个相互间隔的主动脉根部切片照像。获得24张彩色相片并用装有框架摄取(framegrabbing)板(Snapper，ActiveImaging Ltd，Berks，U．K．)和运行Optimas软件(5．1版，OptimasCorp．，WA，U．S．A)的PC(Datacell Pentium P5-133，Datacell，Berks，U．K．)分析。在相同的照明设备、显微镜、照相机和PC条件下拍摄。通过使用Optimas软件用手在受损伤区域周围绘图来确定动脉粥样硬化损伤区域量。划出颜色界限以确定损伤部分中染成红色的区域的量。使用在血细胞计数玻片上分格成象通过校准软件获得损伤横切片区域和染成红色区域的绝对值。
在本说明书中引证的所有公开文献，包括但不限于专利和专利申请都引入本文供参考，就好象将各个公开的文献进行具体的和分别的表述以便作为充分描述的内容引入本文供参考。
上述说明书充分公开了包括其优选实施方案在内的发明。对本文具体公开的实施方案的修饰和改进都在下列权利要求的范围之内。没有进一步的详细说明，但相信本领域技术人员可根据上文所述内容以最充分的程度利用本发明。所以，本文的实施例仅仅是说明性的，不以任何方式对本发明的范围构成限定。要求作为独占权或特权保护的本发明的实施方案按权利要求书的内容来定义。

Claims (16)

1．式(Ⅰ)化合物或其可药用盐：
Figure 9881090900021
其中
R是-NH-C(X)-NH-(CR13R14)v-Z；
Z是W、未取代的或取代的杂芳基、未取代的或取代的C5-8环烷基、未取代的或取代的C1-10烷基、未取代的或取代的C2-10烯基、或未取代的或取代的C2-10炔基；
X=O或者=S；
A是CR20R21；
R1独立地选自氢；卤素；硝基；氰基；卤代C1-10烷基；C1-10烷基；C2-10烯基；C1-10烷氧基；卤代C1-10烷氧基；叠氮化物；(CR8R8)qS(O)tR4；羟基；羟基C1-4烷基；芳基；芳基C1-4烷基；芳氧基；芳基C1-4烷氧基；杂芳基；杂芳基烷基；杂环基；杂环基C1-4烷基；杂环基C1-4烷氧基；芳基C2-10烯基；杂芳基C2-10烯基；杂环基C2-10烯基；(CR8R8)qNR4R5；C2-10烯基C(O)NR4R5；(CR8R8)qC(O)NR4R5；(CR8R8)qC(O)NR4R10；S(O)3H；S(O)3R8；(CR8R8)qC(O)R11；C2-10烯基C(O)R11；C2-10烯基C(O)OR11；(CR8R8)qC(O)OR11；(CR8R8)qC(O)OR12；(CR8R8)qOC(O)R11；(CR8R8)qNR4C(O)R11；(CR8R8)qC(NR4)NR4R5；(CR8R8)qNR4C(NR5)R11；(CR8R8)qNHS(O)2R17；(CR8R8)qS(O)2NR4R5；或者两个R1部分一起形成O-(CH2)sO或5-6元饱和或不饱和环，并且其中含芳基、杂芳基和杂环基的环可以是未取代的或取代的；
n是1-3的整数；
m是1或3的整数；
q是0或1-10的整数；
t是0、1或2；
s是1-3的整数；
v是0或1-4的整数；
R4和R5独立地为氢、未取代的或取代的C1-4烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的芳基C1-4烷基、未取代的或取代的杂芳基、未取代的或取代的杂芳基C1-4烷基、杂环基、杂环基C1-4烷基、或者R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成5-7元包含或不包含其它选自O／N／S杂原子的环；
Y独立地选自氢；卤素；硝基；氰基；卤代C1-10烷基；C1-10烷基；C2-10烯基；C1-10烷氧基；卤代C1-10烷氧基；叠氮化物；(CR8R8)qS(O)tR4；羟基；羟基C1-4烷基；芳基；芳基C1-4烷基；芳氧基；芳基C1-4烷氧基；杂芳基；杂芳基烷基；杂芳基C1-4烷氧基；杂环基；杂环基C1-4烷基；芳基C2-10烯基；杂芳基C2-10烯基；杂环基C2-10烯基；(CR8R8)qNR4R5；C2-10烯基C(O)NR4R5；(CR8R8)qC(O)NR4R5；(CR8R8)qC(O)NR4R10；S(O)3H；S(O)3R8；(CR8R8)qC(O)R11；C2-10烯基C(O)R11；C2-10烯基C(O)OR11；(CR8R8)qC(O)OR11；(CR8R8)qC(O)OR12；(CR8R8)qOC(O)R11；(CR8R8)qNR4C(O)R11；(CR8R8)qC(NR4)NR4R5；(CR8R8)qNR4C(NR5)R11；(CR8R8)qNHS(O)2R18；(CR8R8)qS(O)2)NR4R5；或者两个Y部分一起形成O-(CH2)sO或5-6元饱和或不饱和环，并且其中含芳基、杂芳基和杂环基的环可以是未取代的或取代的；
R6和R7独立地为氢或C1-4烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成5-7元包含或不包含其它选自氧、氮或硫杂原子的环；
R8独立地为氢或C1-4烷基；
R10为C1-10烷基C(O)2R8；
R11为氢、C1-4烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的芳基C1-4烷基、未取代的或取代的杂芳基、未取代的或取代的杂芳基C1-4烷基、未取代的或取代的杂环基、未取代的或取代的杂环基C1-4烷基；
R12为氢、C1-10烷基、未取代的或取代的芳基或未取代的或取代的芳基烷基；
R13和R14独立地为氢、未取代的或取代的C1-4烷基，或者R13和R14中的一个可以是未取代的或取代的芳基；
R15和R16独立地为氢或者未取代的或取代的C1-4烷基；
R17为C1-4烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环基C1-4烷基，其中芳基、杂芳基和杂环都可以是未取代的或取代的；
R18为NR6R7、烷基、芳基C1-4烷基、芳基C2-4烯基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂芳基C2-4烯基、杂环基、杂环基C1-4烷基，其中芳基、杂芳基和杂环都可以是未取代的或取代的；
R20和R21独立地为氢、卤素、氰基、卤代C1-10烷基；C1-10烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基C1-4烷基、(CR8R8)qOR4、(CR8R8)qC(O)R11、(CR8R8)qC(O)OR11、(CR8R8)qC(O)OR12、(CR8R8)qOC(O)R11、(CR8R8)qNR4R5、(CR8R8)qNR4C(O)R11、(CR8R8)qC(O)NR4R5，或者R20和R21一起形成=R22；并且其中含芳基、杂芳基和杂环基的环可以是未取代的或取代的；此外前题条件是R20和R21都不是氢；
R22为C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基C1-4烷基，并且其中所有这些部分都可以是未取代的或取代的；
Figure 9881090900041
含E的环可选择地选自
Figure 9881090900042
星点*表示环的连接点。
2．权利要求1化合物，其中R20和R21中至少一个是未取代的或取代的烷基、卤素、(CR8R8)qC(O)NR4R5、未取代的或取代的杂芳基或未取代的或取代的杂环基，或者R20和R21一起为亚甲基。
3．权利要求1化合物，其中X为氧。
4．权利要求1或3化合物，其中R1是卤素、氰基、硝基、CF3、C(O)NR4R5、烯基C(O)NR4R5、C(O)NR4R10、烯基C(O)OR11、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基或(CR8R8)qS(O)2NR4R5。
5．权利要求1化合物，其中Z为W。
6．权利要求5化合物，其中Y是卤素、C1-4烷氧基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的芳基烷氧基、亚甲基二氧基、NR4R5、硫代C1-4烷基、硫代芳基、卤代烷氧基、未取代的或取代的C1-4烷基或羟基取代的烷基。
7．权利要求4化合物，其中Z是未取代的或取代的杂芳基。
8．权利要求1化合物是：
N-[(1，3)-二氢-2，2-二氧-3-甲基-4-氯-2，1-苯并异噻唑)-7-基]-N’-[2-溴苯基]脲
N-[(1，3)-二氢-2，2-二氧-3-丙基-4-氯-2，1-苯并异噻唑)-7-基]-N’-[2-溴苯基]脲
N-[1-氢-2，2-二氧-3，3-二甲基-4-氯-2，1-苯并异噻唑)-7-基]-N’-[2-溴苯基]脲
N-[(1，3)-二氢-2，2-二氧-3-氟-4-氯-2，1-苯并异噻唑)-7-基]-N’-[2-溴苯基]脲
N-[(1，3)-二氢-2，2-二氧-3-甲酰胺-4-氯-2，1-苯并异噻唑)-7-基]-N’-[2-溴苯基]脲
N-[(1，3)-二氢-2，2-二氧-3-甲基-3-甲酰胺-4-氯-2，1-苯并异噻唑)-7-基]-N’-[2-溴苯基]脲
N-[(1，3)-二氢-2，2-二氧-3-亚甲基-4-氯-2，1-苯并异噻唑)-7-基]-N’-[2-溴苯基]脲
N-[(1，3)-二氢-2，2-二氧-3-(苯并噻唑-2-基)-4-氯-2，1-苯并异噻唑)-7-基]-N’-[2-溴苯基]脲或其可药用盐。
9．包含有效量权利要求1-8任一化合物和可药用载体或稀释剂的药物组合物。
10．治疗哺乳动物中趋化因子介导的疾病的方法，其中所述趋化因子连接到IL-8α或β受体上，该方法包括给予所述哺乳动物有效量权利要求1-8任一化合物。
11．权利要求10的方法，其中趋化因子介导的疾病选自牛皮癣、特应性皮炎、哮喘、慢性阻塞性肺炎、成人呼吸窘迫症、关节炎、炎性肠炎、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、脓毒性休克、内毒素休克、革兰氏阴性脓毒病、中毒型休克、中风、心脏和肾脏再灌注损伤、肾小球性肾炎、血栓形成、动脉粥样硬化、骨吸收疾病、早老性痴呆、移植物-宿主反应或同种移植物排斥。
12．一种制备权利要求1所定义的式(Ⅰ)化合物的方法，该方法包括
a)、将式(Ⅱ)化合物
与下式化合物反应：
C(X)-N-(CR13R14)v-Z；其中A、R1、m、X、R13、R14、v和Z如式(Ⅰ)的定义；
得到式(Ⅰ)化合物，并且在此之后，如果必要，脱保护，或将R1、A或Z的前体转化为R1、A或Z基。
13．一种制备式(Ⅱ)化合物的方法：
Figure 9881090900062
其中A、R1和m如式(Ⅰ)的定义；
该方法包括在适宜的还原条件下，将式(Ⅲ)化合物还原：
Figure 9881090900071
其中A、R1和m如式(Ⅰ)的定义；
得到式(Ⅱ)化合物。
14．式(Ⅲ)化合物：其中A、R1和m如式(Ⅰ)的定义。
15．式(Ⅱ)化合物：其中A、R1和m如式(Ⅰ)的定义。
16．一种制备权利要求1所定义的式(Ⅰ)化合物的方法，该方法包括将式(Ⅳ)化合物：其中A、R1和m如式(Ⅰ)的定义；
与下式化合物反应：
NH2-C(X)-N-(CR13R14)v-Z；其中X、R13 R14、v和Z如式(Ⅰ)的定义，
得到式(Ⅰ)化合物，并且在此之后，如果必要，脱保护，或将R1、A或Z的前体转化为R1、A或Z基。
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