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CN1278260A - 氨基甲基－苯并[α]喹嗪烷衍生物、其制备及其在治疗神经变性性疾病中的应用 - Google Patents

氨基甲基－苯并[α]喹嗪烷衍生物、其制备及其在治疗神经变性性疾病中的应用 Download PDF

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CN1278260A
CN1278260A CN98810769A CN98810769A CN1278260A CN 1278260 A CN1278260 A CN 1278260A CN 98810769 A CN98810769 A CN 98810769A CN 98810769 A CN98810769 A CN 98810769A CN 1278260 A CN1278260 A CN 1278260A
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P·梅耶
J－L·维达鲁克
T·伊姆伯特
M·马瑞恩
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Pierre Fabre Medicament SA
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Abstract

本发明涉及2－氨基甲基－苯并(a)喹嗪烷衍生物,它符合通式(Ⅰ),其中:R1代表氢原子或支链、直链或环状C1－4烷基,羟基或支链、直链或环状C1－4烷氧基,卤原子如F或Cl;R2代表氢原子或C1－6烷基;R3代表氢原子或者可构成单元(C=X)－NR4R5,从而当X=氧或硫时构成脲或硫脲;R4和R5可独立地为氢原子或直链、支链或环状C1－8烷基,芳基、芳烷基或芳酰基,这些芳基也可以被取代;R4和R5可以通过包含或不含杂原子的碳链连接。

Description

氨基甲基-苯并[a]喹嗪烷衍生物、其制备及其 在治疗神经变性性疾病中的应用
本发明涉及新的苯并[a]喹嗪烷(quinolizidine)衍生物，并涉及其制备方法。也涉及这些化合物作为药物以及制备用作α2-肾上腺素能受体拮抗剂从而用于治疗神经变性性疾病的药物的应用。所述疾病包括：帕金森氏病、早老性痴呆、杭廷顿舞蹈病、认知和记忆障碍、老年人注意力和警觉性不足以及脑缺血和缺血后疾病。
已表明，蓝斑在恢复由给予猴子MPTP所损伤的多巴胺能功能中发挥主要作用(Mavridis，神经科学(Neuroscience)(1991)，41，507)。它被破坏则引起恢复功能降低。
另外，具有α2拮抗剂作用的化合物能够减轻猴子(Colpaert，脑研究学报(Brain Res.Bull.)，(1991)，26，627)或大鼠(Colpaert，神经药理学(Neuropharmacology)(1987)，26，143)帕金森氏病的症状，该作用可能是通过增加多巴胺的释放而产生的(Marien，帕金森氏病的去甲肾上腺素能机理(Noradrenergic Mechanisims inParkinson’s Disease)，139页，(1994)，CRC出版社，Boca Raton；Marien and Colpaert，(+)-efaroxan对小鼠体内纹状体多巴胺代谢的作用。Dopamine 94-Satellite Meeting of the XIIth Int.Congr.Pharmacology，Quebec City，Canada，July 20-24，1994)。
而且，一种已知的α2拮抗剂化合物Idazoxan已显示出对脑缺血(Gustafson，实验脑研究(Exp.Brain.Res.)，(1991)，86，555，和J.Cereb.血流代谢(Blood Flow Metab.)，(1990)，10，885)、进行性核上麻痹和神经变性性疾病(Ghika，神经学(Neurology)，(1991)，41，986)引起的有害作具有拮抗作用。也显示出具有α2拮抗剂活性的化合物引起额叶前部皮层乙酰胆碱释放的增加(Tellez，神经化学杂志(J.Neurochem.)(1997)，68，778)。
因此，激活去甲肾上腺素能系统的物质可能具有抑制神经变性进一步发展的性质，这涉及重新激活不同的脑区域系统，无论它们是多巴胺能还是胆碱能系统或者涉及生长因子的释放。因此，这些化合物可用于治疗帕金森氏型或早老性痴呆型神经变性性疾病及其进一步发展所引起的疾病。
很多具有α2-去甲肾上腺素能受体拮抗剂活性的衍生物是已知的，尤其是那些在专利US4855308、EP486385、WO91/18886、US4497818、EP524004以及在“药物化学杂志”(J.Med.Chem.)，1991，34，705中所描述的化合物。
可由下述特征来区别本发明化合物，即它们是在2-位被氮上取代构成脲或酰胺的氨基甲基取代的苯并[a]喹嗪烷衍生物。这些新产品具有特别有利的、与其它相关的α2-拮抗剂化合物不同的药理学性质。尤其，在中枢神经系统，它们具有选择性作用于去甲肾上腺素能受体(α2)而不是多巴胺能受体(D2)的作用。
帕金森氏病的常规治疗基于多巴胺能激动剂的作用，由此来补偿过低水平的内源性多巴胺。因此，l-多巴已经使用了近30年。然而，该治疗并非没有副作用，包括多巴胺能作用本身(作用的耗竭)和运动障碍以及不利的外周心血管疾病。具有多巴胺能激动剂组分的化合物可能对自身受体具有突触前作用并因此产生对所需要的增加多巴胺释放不利的作用。
已表明，多巴胺能激动剂或部分激动剂可能具有对神经元的存活不利的作用。事实上，多巴胺能神经元的存活可能与第二信使水平环AMP的形成增加有关(Michel P.Agid Y.J.神经化学(Neurochem.)，(1996)，67，1633)。然而，D2激动剂将引起环AMP形成减少，如Weiner和Molinoff(1994)所述(基础神经化学中的儿茶酚胺：分子、细胞和医学方面(Catechlolamines in Basic Neurochemistry：Molecular，Cellular and Medical aspects)；5th Ed.G.J.Siegal等人，Raven出版社，NY.pp.261-281)。本发明化合物缺少多巴胺能作用并且具有下列特征，即具有极好的中枢通过性并且具有很长的作用持续时间。具有选择性α2-肾上腺素能受体拮抗剂活性的化合物可能通过释放去甲肾上腺素重新激活其它无论是多巴胺能神经元还是胆碱能神经元的内在功能。因此，它们将能够抑制病理学的变性和减慢或者甚至抑制疾病的进展。
这些化合物对中枢神经系统具有选择性作用，并且没有外周心血管系统的副作用。
本发明尤其涉及通式I化合物：
Figure A9881076900141
其中：
R1代表氢原子或直链、支链或环状C1-6烷基，羟基或支链、直链或环状C1-6烷氧基，卤原子如F或Cl。
R2代表氢原子或C1-6烷基。
R3代表氢原子或构成单元(C＝X)-NR4R5，从而在X＝氧或硫时构成脲或硫脲。
R4和R5可独立地为氢原子或直链、支链或环状C1-8烷基，芳基、芳烷基或芳酰基。这些芳基也可以被取代。
R4和R5可以通过包含或不含杂原子的碳链连接。
R4和R5也可以代表未取代或取代的烷基磺酰基或芳基磺酰基。
R3可以构成氨基磺酰基。
R3代表酰基或硫代酰基如(C＝X)-R6，其中X代表氧或硫原子。
R6可代表氢或包含或不含杂原子如氧或硫、包含与羰基C＝X共轭或不共轭双键的直链、支链或环状C1-10烷基或烯基。
R6也可以代表直链、支链或环状C1-8烷氧基，未取代或取代的芳烷氧基。
R6也可以代表未取代或由C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、卤素Cl、F、NO2、CF3、CN取代一次或多次的芳基或杂芳基、或噻吩、呋喃、吡咯、吡啶及其苯并衍生物。
R6代表芳烷基或芳氧基烷基，其中芳基部分可以是取代的并且其中烷基链可以是直链、直链或环状的。
R6可包含多个芳香或非芳香环系统，如2-(2，3-二氢化茚基)或芴基、香豆素基、苯并吡喃基。
R6也可以代表芳烯基或芳炔基。与双键共轭的芳基可以是苯基、萘基、多芳香基如联苯基或芴基、杂芳基及其苯并稠合衍生物。所述芳基可以是未取代的或由C1-8烷基、羟基、C1-8烷氧基、卤素如Cl或F、NO2、CF3、CN、OCF3、OCH2O取代一次或多次或与包含或不含杂原子如O、N或S的饱和或不饱和环一起形成二环系统，由此形成吲哚、苯并呋喃或苯并噻吩。所述烯基可以是未取代的或由卤素、CN、烷基、苯基取代的。因此，单元(C＝X)-R6形成肉桂酰基。
尤其，如果R3基形成(C＝X)-R6基团并且R6代表芳烯基，那么(C＝X)-R6选自芳环部分用一个或多个C1-4烷氧基、亚甲基二氧基、C1-6烷基、OH、卤素如F、Cl取代的肉桂酰基或硫代肉桂酰基。
术语芳基代表苯基或萘基核，术语芳烷基是指连接到至少含一个碳原子并且可以是直链、支链或环状的烷基链上的芳基。
杂芳基可以是具有一个或多个选自N、O或S杂原子的5-或6-元芳环及其苯并稠合衍生物。因此，它们形成吡啶、呋喃、噻吩、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噁嗪、喹喔啉、喹唑啉、苯并咪唑、苯并吡唑。
本发明也涉及制备这些化合物的方法，其特征是制备其中R1如上所述并且R2＝R3＝H的式I化合物以便形成式II中间体。插入原文6页式II和式III
Figure A9881076900161
按照Brossi(Helv.Chim.Acta 1958，41，119)的方法制备式III的苯并[a]喹嗪烷-2-酮。该方法可根据式I中9-位的取代基来改变。
因此，从3-F苯乙胺开始制备中间体II(R1＝F)。通过Pictet-Spengler反应，然后通过酸水解得到6-F四氢异喹啉。通过用NBS处理，然后用NaOH将其转化为3，4-二氢异喹啉。对于中间体II(R1＝Me)，已报道了3，4-二-H-6-Me-异喹啉(D.Pitea等人，Gazz-Chim.Ital.，(1984)，114)。按照Oldenziel描述的方法(J.O.C.(1997)，42，3114)，在叔丁醇钾存在下，用甲苯磺酰基甲基异腈将酮的2-位氰化。在该步骤中，将轴向的和平伏的腈分离。在NiCl2或氢化铝存在下，将任一种腈用硼氢化钠进行还原反应，得到氨基甲基衍生物(II)。按照常规方法，在碱存在下进行酰氯RCOCl与该胺的反应。
通过将由式I(R2＝CHO或COCH3)得到的相应的酰胺还原(LAH)得到其中R2＝烷基，R3＝H的式I中间体。
在P2S5/甲苯存在下或者用Lawesson’s试剂将所得到的酰胺硫化。这些胺与氯甲酸烷基酯的反应得到相应的氨基甲酸酯。
通过将烷基、芳烷基或芳酰基的异氰酸酯或异硫代氰酸酯或氨基甲酰氯或硫代氨基甲酰氯或脂肪族、芳香族酰氯或肉桂酰氯与胺II(R2＝H或烷基，R3＝H)反应得到R3代表(C＝X)-NR4R5的脲或硫脲化合物。
也可以用非对映异构体的混合物合成最终化合物I，可以仅在最终步骤进行分离(非对映异构体和对映异构体的分离)。
本发明也涉及通过将在合成过程中，当2-位出现手性中心时得到的非对映异构体混合物进行色谱分离或结晶来制备非对映异构体纯化合物的方法。
因此，可将权利要求10得到的对映异构体纯化合物进行HPLC手性柱分离。
然后，可将所得到的碱性化合物用化学计量的酸性试剂处理。
优选地，取代基R1是氢或甲氧基、乙氧基、甲基或氟，R2＝H、甲基、乙基，R3是COCH3、CO-苯基、CS-苯基、未取代或用一个或多个甲氧基、F、Cl取代的肉桂酰基、以及呋喃丙烯酰基或噻吩丙烯酰基。
优选地，R3与其所连接氮一起代表脲或硫脲基团，该基团是未取代的或由烷基或芳基二-、三-或四取代的。
本发明也涉及它们与无机或有机酸形成的盐。本发明涉及在2-和11b-位两个不对称中心之间的各种非对映异构体。
本发明涉及它们的对映异构体纯左旋和右旋形式及其加成盐，包括盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、富马酸盐、草酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐。
它们包括下列化合物：
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]丙酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]环己基甲酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]异丁酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]苯基(α，α-环丙基)乙酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]苯乙酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-9’H-芴基-9’-甲酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-3-苯丙酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-2’-(2，3-二氢化茚)甲酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-4’-氯苯氧基乙酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-2’，3’，4’，5’，6’-五氟苯氧基乙酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]苯氧基乙酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]甲氧基乙酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]乙酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]硫代乙酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-1’-甲氧基-2’-萘甲酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-4’-吡啶甲酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-2’-噻吩甲酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-2’-呋喃甲酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-2’-萘甲酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-1’-萘甲酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-3’-三氟甲基苯甲酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-2’-甲氧基苯甲酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-2’-氯苯甲酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-3’-氯苯甲酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-4’-氯苯甲酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-4’-三氟甲基苯甲酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]苯甲酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]硫代苯甲酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]硫代肉桂酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-3-环己基丙烯酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-3-(2’-呋喃基)丙烯酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-2’-苯并呋喃甲酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-3-(1’-萘基)丙烯酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-3-(2’-萘基)丙烯酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-9’H-芴基-9’-亚甲基甲酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-4’-苯基肉桂酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-3’-香豆素甲酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-(2’-噻吩基)-3-丙烯酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-(3’-噻吩基)-3-丙烯酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]肉桂酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-氟-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]肉桂酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-2’，3’，4’，5’，6’-五氟肉桂酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-2，3-二苯基丙烯酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-2-氰基-3-苯基丙烯酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-2-甲基-3-苯基丙烯酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-2-氟-3-苯基丙烯酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-3’-甲氧基苯甲酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-4’-甲氧基苯甲酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-4’-硝基苯甲酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-3’-三氟甲基肉桂酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-2’-氯肉桂酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-3’，4’，5’--三氟甲氧基肉桂酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]肉桂酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-2’-氟肉桂酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-2’-氯-6’-氟肉桂酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-2’，4’，5’-三甲氧基肉桂酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-3’，4’-二甲氧基肉桂酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-4’-甲基肉桂酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-2’，3’-二甲氧基肉桂酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-2’，5’-二甲氧基肉桂酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-2’，4’-二甲氧基肉桂酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-2’-甲氧基肉桂酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-4’-氟肉桂酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-3’，4’-亚甲基二氧基肉桂酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-N’-(2-甲氧基乙基)硫脲
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-N’-叔辛基硫脲
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-N’-叔丁基硫脲
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-N’-环己基甲基硫脲
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-N’-丁基硫脲
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-N’-2-苯乙基硫脲
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-N’-苄基硫脲
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-N’，N’-二甲基硫脲
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-N’-甲基硫脲
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-N’-异丁基硫脲
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-N’-环己基硫脲
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-N’-苯甲酰基硫脲
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-N’-(2’-萘基)硫脲
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-N’-(1’-萘基)硫脲
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-N’-苯基硫脲
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-N’-苯基脲(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-N’-甲基脲
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-N’，N’-二甲基脲
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-N’-甲基硫脲
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-甲基苯甲酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-乙基肉桂酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-甲基肉桂酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-甲基-N’-苯基脲
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-甲基，N’-甲基硫脲
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]甲酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-N’-苯甲酰基脲
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]苄基氨基甲酸酯
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-N’，N’-二甲基磺酰脲
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-甲基磺酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-苯基磺酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]甲基氨羰基甲酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-2’-H-苯并吡喃-3’-甲酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-3，3-二甲基丙烯酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-3’-苯基丙炔酰胺
(SS)，(RR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]肉桂酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]甲基-4’-硝基肉桂酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]甲基肉桂酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-甲基-N’，N’-二甲基硫脲。
通过与α2-肾上腺素能受体结合试验来测定这些化合物的α2-肾上腺素能拮抗活性，其中将氚代2-甲氧基-Idazoxan，[3H]RX821002用作这些受体的放射性配体(N.J.Mallard等人，英国药理学杂志(Br.J.Pharmacol.)(1991)，102，221)。
通过举例的方式，将这些特异性结合的数值显示于下表中：
    化合物的实施例序号     与α2[3H]RX821002结合的IC50(nM)
    908878391681869     1731291.368.5
因此表明，本发明通式I化合物具有强α2-肾上腺素能受体亲和性。
按照S.C.Dilsaver，在Pharmacol.Biochem.Behav.(1993)，45，247中所描述的方法，在体内研究对胍那苄(α2激动剂)所诱导低温的逆转。该试验可检测本发明化合物对α2-肾上腺素能受体的拮抗作用及其在中枢神经系统的活性。抑制能力用ED50表示，它表示对胍那苄诱导的低温产生明显抑制作用的剂量。这些数值是利用J.T.Litchfield和F.Wilcoxon的方法(J.Pharmacol.Exp.Ther.(1949)，96，99)获得的，只有当对60％以上试验动物产生抑制作用时才计算该值。
下表显示的是本发明产品通过腹膜内途径得到的数值：
    化合物的实施例序号     胍那苄诱导的低温的ED50MG/KG(I.P.)
    398878170551831     0.470.340.910.560.630.530.980.71
因此，本发明式I化合物显示出是α2-肾上腺素能受体拮抗剂并因此引起释放去甲肾上腺素。它们可用在人的治疗中并且对治疗神经变性性疾病及其进展如帕金森氏病、早老性痴呆、杭廷顿舞蹈病、进行性核上麻痹、与年龄有关的认知疾病、注意力和记忆力障碍、脑缺血引起的脑损伤有意义。
本发明也涉及药物组合物，它至少包含一种式I化合物和一种适宜的赋形剂。本发明化合物可采用适宜的方法，通过口服、注射或非肠道途径，以软胶囊剂、硬胶囊剂、片剂或注射剂形式和每天0.1-200mg的剂量给予。
下列实施例用于说明本发明而不限制其范围。实施例1：(RS)，(SR)-9-甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-苯并[a]喹嗪-2-甲胺
通过下列6个步骤合成该化合物：步骤1N-甲酰基-2-[3’-甲氧基苯基]乙胺
在80℃下，将31.2g 3-甲氧基苯乙胺(0.206mol)、35.2g甲酸乙酯(38.3ml；0.475mol；2.3当量)在125ml甲苯中的溶液加热7小时。将溶剂蒸发掉后，分离得到37g橙色油状物，将该油状物用于随后的合成中(定量收率)。Rf(二氯甲烷/甲醇9/1)＝0.631H NMR(400MHz，CDCl3)：8.06ppm(宽s；1H；NH)；8.00ppm(s；1H；CHO)；7.20ppm(m；1H；H5′)；6.77ppm(m；3H；H2′，H4′，H6′)；3.74ppm(s；3H；OCH3)；3.35ppm(m；2H；CH2N)；2.70ppm(m；2H；Ar-CH2).步骤26-甲氧基-3，4-二氢异喹啉盐酸盐
在冰浴上维持0℃下，用2小时的时间，将37g N-甲酰基-2-[3’-甲氧基苯基]乙胺(0.206mol)在20ml二氯甲烷中的溶液滴加到48.12gPCl5(0.23mol；1.12当量)在160ml二氯甲烷中的溶液中。将该反应物在0℃下再维持2小时，然后将溶剂蒸发掉。将粗品残渣溶解在石油醚中，然后小心地用冰冷的水处理。
提取并滗析后，将水相用氢氧化钠碱化，然后用二氯甲烷提取。将有机相用硫酸镁干燥，然后蒸发至干。
将粗品油状物(32.9g)溶解在乙醚中。加入72.4ml 3.3N(0.22mol)HCl/iPrOH的溶液。将所得到的结晶过滤并用乙醚洗涤。在55℃干燥器中干燥后，得到35.3g黄色结晶(产率＝87％)。Rf(二氯甲烷/甲醇95/5)：0.161H NMR(400MHz，CDCl3)：13.76ppm(宽s；1H；NH)；9.08ppm(s；1H；H1)；7.91ppm(d，J＝8.5Hz；1H；H8)；7.10ppm(m，2H；H5，H7)；3.92ppm(s；3H；OCH3)；3.86ppm(m；2H；H3)；3.12ppm(m；2H；H4).步骤39-甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮
在60℃下，将35.3g 6-甲氧基-3，4-二氢异喹啉盐酸盐(0.178mol)和44.6ml甲基乙烯基酮(37.5g；0.535mol；3当量)的混合物加热3小时30分。将形成团状物的反应介质溶解在丙酮中，然后过滤。
将所得到的赫-粉色结晶在55℃干燥器中干燥(m＝37.18g；产率＝78％)。
通过用1N氢氧化钠处理所述盐的二氯甲烷溶液得到游离碱。Rf(二氯甲烷/甲醇95/5)：0.401H NMR(400MHz；CDCl3)(碱)：6.98ppm(d；J＝8.6Hz；1H；H11)；6.74ppm(dd；J＝8.6Hz和2.4Hz；1H；H10)；6.66ppm(d；J＝2.4Hz；1H；H8)；3.78ppm(s；3H；OCH3)；3.49ppm(m；1H；H11b)；3.25ppm(m；1H；H4eq)；3.20-3.08ppm(m；2H；H6eq，H7ax)；2.91ppm(m；1H；H1eq)；2.56-2.82ppm(m；4H；H3ax，H4ax，6ax，H7eq)；2.48-2.39ppm(m；2H；H1ax，H3eq).步骤4(RS)，(SR)-9-甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-苯并[a]喹嗪-2-甲腈
将30.18g酮碱(0.13mol)；25.5g甲苯磺酰基甲基异腈(0.13mol；1当量)；7.6ml乙醇(6.01g；0.13mol；1当量)在600ml DEM中的溶液在冰浴上冷却至0℃。
加入29.3g tBuOK(0.26mol；2当量)，将反应混合物在0℃下保持1小时30分，在室温下保持1小时。然后将该溶液在90℃下加热2小时，然后在室温下放置过夜。
通过过滤将固体残渣除掉并将溶液蒸发至干。通过在硅胶柱上色谱层析(洗脱剂：石油醚/AcOEt 5/5)将所得到的棕色油状物分离。
分离得到13g非对映异构体A(平伏CN)：产率＝41％，2.8g两种非对映异构体的混合部分：产率＝9％，6.16g非对映异构体B(轴向CNl)：产率＝19.5％，即氰化衍生物的总产率为69.5％。非对映异构体A((RS)，(SR))Rf(乙酸乙酯/甲醇95/5)：0.711H NMR(200MHz；CDCl3)：7ppm(d；J＝8.5Hz；1H；H11)；6.70ppm(dd；J＝8.5和2.4Hz；1H；H10)；6.60ppm(d；J＝2.4Hz；1H；H8)；3.75ppm(s；3H；OCH3)；3.18-2.86ppm(m；4H；4a，6a，7a，11b)；2.73-2.22ppm(m；4H；H1a，H2，H7b，H6b)；2.11-1.88ppm(m；2H；H3a，H3b)；2.65ppm(m；1H；H1b).13C NMR(50.32MHz；CDCl3)：125.7ppm(C11)；113.5ppm(C8)；112.2ppm(C10)；61.5ppm(C11b)；55.2ppm(OCH3and C4)；54.8ppm(C6)；34.4ppm(C1)；29.6ppm(C7)；28.7ppm(C3)；27.4ppm(C2).非对映异构体B((RR)，(SS))Rf(乙酸乙酯/甲醇95/5)：0.491H NMR(200MHz；CDCl3)：7.07ppm(d；J＝8.5Hz；1H；H11)；6.74ppm(dd；J＝8.5Hz和2.4Hz；1H；H10)；6.64ppm(d；J＝2.4Hz；1H；H8)；3.77ppm(s；3H；OCH3)；3.54ppm(d；J＝11.5Hz；1H；H11b)；3.28-2.91ppm(m；4H；H2，H4a，H6a，H7a)；2.80-2.45ppm(m；4；H1a，H4b，H6b，H7b)；2.00ppm(m；2H；H3a，H3b)；1.70ppm(m；1H；H1b).13C NMR(50.32MHz；CDCl3)：125.7ppm(C11)；113.5ppm(C8)；112.2ppm(C10)；58.8ppm(C11b)；55.2ppm(OCH3)；52.2ppm(C4和C6)；33.4ppm(C1)；29.7ppm(C7)；27.6ppm(C3)；26.3ppm(C2)步骤5(RS)，(SR)-9-甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-苯并[a]喹嗪-2-甲胺
将9g上一步得到的腈非对映异构体A(37mmol)在300ml甲醇中的溶液冷却至0℃。加入44.14g NiCl2·6H2O(186mmol；5当量)，将该混合物在0℃下持续搅拌15分钟，然后缓慢加入11.24g NaBH4(300mmol；8当量)。加入NaBH4的速度应使得反应混合物的温度保持低于5℃。
在0℃至室温的温度下搅拌2小时30分。然后将该混合物蒸发至干，并将黑色的残渣溶解在1N二氯甲烷/氢氧化钠中。将两相在硅藻土上过滤。用二氯甲烷大量冲洗后，通过滗析将有机相分离，然后用硫酸镁干燥。
蒸发后得到9g黄色油状物(产率＝87％)。1H NMR(400MHz；CDCl3)：7.20ppm(d；J＝8.4Hz；1H；H11)；6.71ppm(d，J＝8.4Hz；1H；H10)；6.62ppm(s；1H；H8)；3.77ppm(s；3H；OCH3)；3.20-2.92ppm(m；4H；H4a，H6a，H7a，H11b)；2.72-2.62ppm(m；3H；H7b；CH2NH2)；2.51ppm(m；1H；H1a)；2.42-2.30ppm(m；2H；H4b，H6b)；1.80ppm(m；1H；H3a)；1.59ppm(m；1H；H2)；1.33ppm(m；1H；H3b)；1.08ppm(m；1H；H1b).步骤6(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪)甲基]苯甲酰胺
将113μl苯甲酰氯(137mg；0.97mmol；1.2当量)加到200mg上一步得到的胺非对映异构体A(0.81mmol)和166μl吡啶(162mg；2.05mmol；2.5当量)在5ml THF中的溶液中。在室温下反应24小时后，将溶剂蒸发掉。将残渣溶解在二氯甲烷中，然后用1N氢氧化钠洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，过滤，然后蒸发至干。通过在硅胶柱上色谱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵95/5/1)纯化后，分离得到150mg纯化合物。产率＝53％。Rf(二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵90/10/2)：0.53m.p.(草酸盐)：112℃1H NMR(200MHz；DMSO d6)(草酸盐)：8.61ppm(t；1H；NH)：7.87ppm(m；2H；H2′；H6′)；7.42-7.58ppm(m；3H；H3′，H4′，H5′)；7.25ppm(d；J＝8.6Hz；1H；H11)；6.75-6.89ppm(m；2H；H8，H10)；4.13ppm(d；J＝10Hz；1H；H11b)；3.75ppm(s；3H；OCH3)；3.58-2.87ppm(m；8H；H1a；H3a，H4a，H4b，H6a，H6b，H7a，H7b)；2.55ppm(m；1H；H2)；1.88ppm(m；1H；H3b)；1.45ppm(m；1H；H1b).元素分析：
理论值：C(65.44)，H(6.41)，N(6.36)；
实验值：C(64.89)，H(6.21)，N(6.18)。
在类似于实施例1的方法中，使用相应的试剂得到式1化合物并按实施例顺序列于下表1中：
                                       表1
Figure A9881076900321
Figure A9881076900361
Figure A9881076900371
实施例46：(SS)，(RR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]肉桂酰胺
通过下列2个步骤合成该化合物：步骤1：(SS)，(RR)-9-甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-苯并[a]喹嗪基-2-甲胺
将220μl硫酸(405mg；4.13mmol；1当量)滴加到8.25ml 1MLiAlH4/Et2O溶液(8.25mmol；2当量)和10ml THF的混合物中。形成白色沉淀并放出气体。将该反应混合物在室温下搅拌1/2小时，然后在冰浴上冷却至0℃。然后滴加1g实施例1步骤4中得到的轴向氰基非对映异构体B(4.13mmol)在2ml THF中的溶液。加完后，继续在室温下反应1小时。将反应混合物用硫酸钠/水水解。通过过滤将沉淀除掉，然后将滤液蒸发至干。分离得到925mg黄色油状物(产率＝91％)。步骤2(SS)，(RR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]肉桂酰胺
将689mg肉桂酰氯(4.14mmol；1.1当量)加到925mg上一步得到的胺(3.76mmol)和577μl甲胺(419mg；4.14mmol；1.1当量)在10ml二氯甲烷中的溶液中。该反应是放热反应。1/4小时后，将该反应混合物用1N氢氧化钠处理。将有机相用硫酸钠干燥，过滤，然后蒸发至干。在硅胶柱上色谱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵98/1.7/0.3)后，分离得到865mg纯化合物。Rf(二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵95/5/0.5)：0.31m.p.(盐酸盐)：161℃1H NMR(400MHz；CDCl3)(碱)：7.65ppm(d；J＝15.6Hz；1H；CH＝CH-Ar)；7.52ppm；(m；2H；H2′和H6′)；7.38ppm(m；3H；H3′，H4′和H5′)；7.06ppm(d，J＝8.6Hz；1H；H11)；6.71ppm(dd；J＝8.6和2.6Hz；1H；H10)；6.61ppm(d；J＝2.6Hz；1H；H8)；6.42ppm(d；d＝15.6Hz；1H；CH＝CH-Ar)；5.30ppm(m；1H；NH)；3.77ppm(s；3H；OCH3)；3.62-3.50ppm(m；3H；H11b和CH2N)；3.14ppm(m；1H；7Ha)；3.00ppm(m；1H；H6a)；2.92-2.57ppm(m；4H；H4a，H4b，H6b，H7a)；2.12ppm(m；1H；H1a)；2.05ppm(m；1H；H2)；1.93ppm(m；1H；H3a)；1.83ppm(m；1H；H3b)；1.61ppm(H1b).元素分析：
理论值：C(69.80)，H(7.08)，N(6.78)；
实验值：C(69.75)，H(7.04)，N(6.76)。实施例47：(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]乙酰胺
将139μl乙酸酐(151mg；1.48mmol；1.2当量)加到300mg实施例1步骤5得到的胺(1.21mmol)和0.25ml吡啶(3mmol；2.5当量)在8mlTHF中的溶液中。在室温下搅拌3小时后，将溶剂蒸发掉并将残渣溶解在二氯甲烷/1N氢氧化钠中。滗析后，将有机相用硫酸镁干燥，过滤，然后蒸发至干。将粗品通过在硅胶上色谱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵90/9/1)纯化。分离得到230mg黄色油状物(产率＝65％)。Rf(二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵90/10/2)：0.50m.p.(草酸盐)：98℃1H NMR(200MHz；DMSO d6)(碱)：7.96ppm(宽t；1H；NH)：7.23ppm(d；J＝8.7Hz；1H；H11)；6.82ppm(dd；J＝8.7Hz和2.5Hz；1H；H10)；6.77ppm(d；J＝2.5Hz；1H；H8)；4.10ppm(d；J＝12Hz；1H；H11b)；3.74ppm(s；3H；OCH3)；3.52-3.33ppm(m；2H)和3.18-2.88ppm(m；6H)(H1a，H3a，H4a，H4b，H6a，H6b，H7a，H7b)；2.40ppm(m；1H；H2)；1.78ppm(m；1H；H3b)；1.32ppm(m；1H；H1b).元素分析：
理论值：C(60.31)，H(6.92)，N(7.40)；
实验值：C(60.19)，H(6.62)，N(7.09)。
在实施例1类似的方法中，使用相应的试剂得到式1化合物并按实施例顺序列于下表2中：
                                       表2
Figure A9881076900411
Figure A9881076900421
实施例64：(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]苯基磺酰胺
将0.19ml苯磺酰氯(263mg；1.49mmol；1.2当量)加到300mg实施例1步骤5得到的胺(1.21mmol)和0.25ml吡啶(3mmol；2.5当量)在10ml THF中的溶液中。
将反应混合物在室温下保持10天。再加入0.19ml苯磺酰氯并再反应10天后，将溶液蒸发至干。将残渣通过在硅胶柱上色谱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇95/5)纯化。分离得到166mg油状物，当放置时，该油状物结晶(产率＝35％)。Rf(二氯甲烷/甲醇95/5)：0.26m.p.(草酸盐)：130-135℃插入原文32页实施例64的数据1H NMR(200MHz；CDCl3)(碱)：7.87ppm(dd；J＝6.2Hz和1.7Hz；2H；H2′和H6′)；7.60-7.46ppm(m；3H；H3′，H4′，H5′)；7.01ppm(d；J＝8.6Hz；1H；H11)；6.68ppm(dd；J＝8.6Hz和2.5Hz；1H；H10)；6.60ppm(d；J＝2.5Hz；1H；H8)；4.81ppm(宽t；1H；NH)；3.77ppm(s；3H；OCH3)；3.22-2.86ppm(m；6H；CH2N；H4a，H6a，H7a，H11b)；2.65ppm(m；1H；H7b)；2.48ppm(m；1H；H6b)；2.36-2.18ppm(m；2H；H4b和H1a)；1.88ppm(m；1H；H2)；1.70ppm(m；1H；H3a)；1.30ppm(m；1H；H3b)；1.00ppm(m；1H；H1b).元素分析：
理论值：C(57.97)，H(5.92)，N(5.88)；
实验值：C(57.47)，H(5.92)，N(5.81)。实施例65(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]甲基磺酰胺
按与实施例64类似的方法，使用甲磺酰氯得到标题化合物：
m.p.(草酸盐)：156℃元素分析：
理论值：C(52.16)，H(6.32)，N(6.76)；
实验值：C(52.73)，H(6.25)，N(6.85)。实施例66(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-N’，N’-二甲基磺酰脲
按与实施例64类似的方法，使用N，N-二甲基磺酰氯得到标题化合物：
m.p.(草酸盐)：110℃元素分析：
理论值：C(51.45)，H(6.59)，N(9.47)；
实验值：C(51.27)，H(6.61)，N(9.24)。实施例67(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]氨基甲酸苄酯
将0.18ml稀释在1ml DME中的氯甲酸苄酯(215mg；1.26mmol；1.05当量)滴加到300mg实施例1步骤5得到的胺(1.22mmol)在5ml含少量DME的水中的溶液中。在100℃下反应4天后，将反应混合物蒸发至干，溶解在二氯甲烷中，然后用1N氢氧化钠洗涤。通过在硅胶柱上色谱层析纯化后，分离得到118mg标题化合物氨基甲酸酯(产率＝36％)。Rf(二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵90/9/1)：0.54m.p.(草酸盐)：104℃1H NMR(CDCl3；400MHz)(碱)：7.28ppm(m；5H；Ph)：7.03ppm(d；J＝8.6Hz；1H；H11)；6.66ppm(dd；J＝8.6Hz和2.4Hz；1H；H10)；6.53ppm(d；J＝2.4Hz；1H；H8)；5.03ppm(s；2H；Ph CH2O)；3.71ppm(s；3H；OCH3)；3.14-2.88ppm(m；6H；CH2N，H11b，H7a，H6a，H4a)；2.62ppm(m；1H；H1a)；2.45ppm(m；1H；H7b)；2.26ppm(m；2H；H4b和H6b)；1.71ppm(m；2H；H2和H3a)；1.35ppm(m；1H；H3b)；1.08ppm(m；1H；H1b).元素分析：
理论值：C(63.82)，H(6.43)，N(5.95)；
实验值：C(63.82)，H(6.83)，N(5.92)。实施例68(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]硫代苯甲酰胺
将322mg(0.80mmol)[2，4-二-(4-甲氧基-苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二磷杂丁环-2，4-二硫代](Lawesson’s试剂)加到305mg(0.79mmol)实施例1中得到的N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]苯甲酰胺在100ml甲苯中的溶液中。将该介质加热回流并连续搅拌2天。将溶剂蒸发并矾土上过滤残余物，用二氯甲烷洗脱。将滤液蒸发得到250mg(85％)黄色油状物，将其用草酸处理得到239mg(77％)淡黄色草酸盐结晶。Rf(二氯甲烷/甲醇90/9/1)：0.58m.p.(草酸盐)：165℃1H NMR(200MHz；CDCl3)(碱)：7.81ppm(宽s；1H；NH)；7.76ppm(dd；J＝7.6Hz和1.3Hz；2H；H2′和H6′)；7.42ppm(m；3H；H3′，H4′，H5′)；7.10ppm(d；J＝8.6Hz；1H；H11)；6.72ppm(dd；J＝8.6Hz和2.7Hz；1H；H10)；6.61ppm(d；J＝2.7Hz；1H；H8)；3.82ppm(m；2H；CH2N)；3.77(s；3H；OCH3)；3.28-2.97ppm(m；4H；H4a，H6a，H7a，H11b)；2.77-2.38ppm(m；4H；H1a，H4b，H6b，H7b)；2.25 ppm(m；1H；H3a)；1.88ppm(m；1H；H2)；1.68ppm(m；1H；H3b)；1.33ppm(m；1H；H1b).元素分析：
理论值：C(63.14)，H(6.18)，N(6.13)；
实验值：C(63.38)，H(6.16)，N(6.07)。实施例69(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]硫代乙酰酰胺
按与实施例68类似的方法，使用相应的试剂得到标题化合物：
m.p.(草酸盐)：113℃元素分析：
理论值：C(57.85)，H(6.64)，N(7.10)；
实验值：C(58.01)，H(6.36)，N(6.75)。实施例70(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]硫代肉桂酰胺
按与实施例68类似的方法，使用相应的试剂得到标题化合物：
m.p.(草酸盐)：128℃元素分析：
理论值：C(64.71)，H(6.27)，N(5.80)；
实验值：C(64.94)，H(6.29)，N(5.62)。实施例71(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-N’-苯基脲
将90μl异氰酸苯酯(98mg；0.82mmol；1当量)在5ml二氯甲烷中的溶液滴加到200mg实施例1步骤5得到的胺(0.82mmol)在5ml二氯甲烷中的溶液中。在室温下反应16小时后，将溶剂蒸发掉，将油性残渣通过在硅胶柱上色谱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇95/5)纯化。分离得到160mg黄色油状物，当放置时，该油状物结晶(产率＝54％)。Rf(二氯甲烷/甲醇90/10)：0.35m.p.(盐酸盐)：185℃1H NMR(200MHz；DMSO d6)(盐酸盐)：7.45-7.10ppm(m；5H；H2′，H3′，H5′，H6′，H11)；6.81-6.95ppm(m；3H；H4′，H8，H10)；4.42ppm(d；J＝11.3Hz；1H；H11b)；3.74ppm(s；3H；OCH3)；3.62-2.92ppm(m；6H；CH2N，H4a，H6a，H6b，H7a，H7b)；2.92ppm(m；1H；H2)：1.95ppm(m；2H)和1.70-1.30ppm(m；2H)(H1a，H1b，H3a，H3b).元素分析：
理论值：C(65.74)，H(7.02)，N(10.45)；
实验值：C(65.32)，H(6.97)，N(10.19)。实施例72(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-N’-甲基脲
按与实施例71类似的方法，使用相应的试剂得到标题化合物：
m.p.(盐酸盐)：160℃元素分析：
理论值：C(60.08)，H(7.71)，N(12.36)；
实验值：C(60.24)，H(8.00)，N(11.86)。实施例73(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-N’-苯甲酰基脲
按与实施例71类似的方法，使用相应的试剂得到标题化合物：
m.p.(草酸盐)：210℃元素分析：
理论值：C(62.10)，H(6.04)，N(8.69)；
实验值：C(62.00)，H(5.87)，N(8.37)。实施例74(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-N’，N’-二甲基脲
将0.24ml二甲基氨基甲酰氯(280mg；2.6mmol；1.2当量)在2mlTHF中的溶液滴加到530mg实施例1步骤5得到的胺(2.15mmol)和0.44ml吡啶(425mg；5.4mmol；2.5当量)在30ml THF中的溶液中。加入一铲尖量DMAP后，在室温下反应2天，然后在80℃下加热5天。
将反应混合物溶解在1N氢氧化钠/二氯甲烷中。将有机相用硫酸镁干燥，过滤，然后蒸发至干。将粗品油状物通过在硅胶柱上色谱层析纯化。分离得到390mg产品。Rf(二氯甲烷/甲醇95/5)＝0.17m.p.(草酸盐)：122℃1H NMR(400MHz；CDCl3)(碱)：7.11ppm(d；J＝8.7Hz；1H；H11)；6.72ppm(dd；J＝8.7和2.6Hz；1H；H10)；6.61ppm(d；J＝2.6Hz；1H；H8)；4.55ppm(t；J＝5.2Hz；1H；NH)；3.77ppm(s；3H；OCH3)；3.28-3.08ppm(m；4H；H11b，H7a和CH2N)；3.03ppm(m；1H；H4a)；2.96ppm(m；1H；H6a)；2.91ppm(s；6H；N(CH3)2)；2.68ppm(m；1H；H1a)；2.50ppm(m；1H；H7b)；2.38-2.29ppm(m；2H；H6b和H4b)；1.83ppm(m；1H；H2)；1.78ppm(m；1H；H3a)；1.41ppm(m；1H；H3b)；1.12ppm(m；1H；H1b).元素分析：
理论值：C(58.95)，H(7.17)，N(10.31)；
实验值：C(59.26)，H(6.96)，N(9.83)。实施例75(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-N’-苯基硫脲
将230μl(260mg；1.92mmol；1.2当量)异硫氰酸苯酯滴加到400mg胺(1.6mmol)在20ml二氯甲烷中的溶液中。在室温下反应4小时。将反应混合物用氢氧化钠处理。将有机相用饱和氯化钠洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后蒸发至干。将油性残渣通过在硅胶柱上色谱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵98/1.7/0.3)纯化。产率＝53％。Rf(二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵90/9/1)：0.38m.p.(草酸盐)：146℃1H NMR(400MHz；CDCl3)(碱)：7.63ppm(宽s；1H；NH)；7.49ppm(m；2H；H3′和H5′)；7.35ppm(t；J＝7.4Hz；1H；H4′)；7.23ppm(d；J＝7.8Hz；2H；H2′，H6′)；7.05ppm(d；J＝8.6Hz；1H；H11)；6.72ppm(dd；J＝8.6和2.6Hz；1H；H10)；6.61ppm(d；J＝2.6Hz；1H；H8)：6.18ppm(宽s；1H；NH)；3.77ppm(s；3H；OCH3)；3.64ppm(m；1H；HA(CH2N))；3.53ppm(m；1H；HB(CH2N))；3.22-3.10ppm(m；2H；H11b，H7a)；3.07-2.95ppm(m；2H；H7a和H4a)；2.68ppm(m；1H；H7b)；2.54ppm(m；1H；H6b)；2.36ppm(m；1H)和2.27ppm(m；1H)(H1a和H4b)；2.05ppm(m；1H；H2)；1.7ppm(m；1H；H3a)；1.42ppm(m；1H；H3b)；1.12ppm(m；1H；H1b).元素分析：
理论值：C(61.13)，H(6.20)，N(8.91)；
实验值：C(61.31)，H(6.14)，N(8.68)。
按与实施例75类似的方法，使用相应的试剂，得到下表3中实施例的式1化合物：
                                       表3
Figure A9881076900501
Figure A9881076900511
实施例88：(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-N’，N’-二甲基硫脲
将238mg溶解在5ml THF中的二甲基硫代氨基甲酰氯(2.11mmol；1.2当量)加到实施例1步骤5得到的胺(392mg；1.6mmol)、0.32ml吡啶(2.5当量)和233mg 4-二甲基氨基吡啶(1.2当量)在50ml THF中的溶液中。加热回流48小时后，将反应混合物蒸发至干，溶解在二氯甲烷中，然后用1N氢氧化钠溶解。将有机相用硫酸镁干燥，过滤，然后蒸发至干。将所得到的棕色油状物通过在硅胶柱上色谱层析纯化。分离得到81mg产品标题硫脲(产率＝23％)。Rf(二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵90/9/1)：0.48m.p.(草酸盐)：105℃1H NMR(200MHz；CDCl3)：7.08ppm(d；J＝8.6Hz；1H；H11)；6.69ppm(dd；J＝8.6和2.4Hz；1H；H10)；6.58ppm(d；J＝2.4Hz；1H；H8)；5.55ppm(宽m；1H；NH)；3.75ppm(s；3H；OCH3)；3.6ppm(m；2H；CH2H)；3.27ppm(5，6H；NMe2)；3.14-2.89ppm(m；4H；H4a；H6a；H7a；H11b)；2.66ppm(m；1H；H7b)；2.48ppm(m；1H；H6b)；2.33ppm(m；2H；H1a；H4b)；2.04ppm(m；1H；H2)；1.78ppm(m；1H；H3a)；1.46ppm(m；1H；H3b)；1.12ppm(m；1H；H1b).元素分析：
理论值：C(56.72)，H(6.90)，N(9.92)；
实验值：C(56.93)，H(6.39)，N(9.52)。实施例89步骤1(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]甲酰胺
在冰浴上，将193mg(2.27mmol；1当量)0-甲酰基羟基乙腈(按照J.Prakt Chem，1996，338，488-90中所描述的方法制备)加到560mg实施例1步骤5得到的胺(2.27mmol)在10ml二氯甲烷中的溶液中。
将该反应混合物在室温下保持20小时。然后将反应混合物用1N氢氧化钠洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干。将所得到的粗品固体通过在硅胶柱上色谱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇92/8)纯化。分离得到422mg甲酰胺(产率＝68％)。Rf(二氯甲烷/甲醇9/1)：0.381H NMR(400MHz；CDCl3)：8.22ppm(s；1H；CHO)；7.10ppm(d；J＝8.6Hz；1H；H11)；6.71ppm(dd；J＝8.6Hz和2.5Hz；1H；H10)；6.62ppm(d；J＝2.5Hz；1H；H8)；5.69ppm(宽s；1H；NH)；3.78ppm(s；3H；OCH3)；B.27ppm(m；2H；CH2N)；3.15ppm(m；1H；H7a)；3.10ppm(m；1H；H11b)；3.05ppm(m；1H；H4a)；2.98ppm(m；1H；H6a)；2.70ppm(m；1H；H7a)；2.52ppm(m；1H；H6b)；2.48-2.30ppm(m；2H；H1a，H4b)；1.85ppm(m；1H；H2)；1.77ppm(m；1H；H3a)；1.44ppm(m；1H；H3b)；1.17ppm(m；1H；H1b).步骤2(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]甲胺
在0℃下，将640mg研磨过的氢化锂铝(16mmol；2当量)分次加到2.2g上一步得到的甲酰胺(8.02mmol)在50ml THF中的溶液中。在45-50℃下加热48小时后，将反应混合物用硫酸钠/水水解。通过过滤除掉所形成的固体。将滤液蒸发至干，然后通过在硅胶上色谱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵90/9/1)纯化。Rf(二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵80/18/2)：0.561H NMR(400MHz；CDCl3)碱：7.14ppm(d；J＝8.7Hz；1H；H11)；6.70ppm(dd；J＝8.7和2.6Hz；1H；H10)；6.61ppm(d；J＝2.6Hz；1H；H8)；3.77ppm(s；3H；OCH3)；3.15ppm(m；1H；H7a)；3.08ppm(d；J＝11.2Hz；1H；H11b)；3.02ppm(m；1H；H4a)；2.96ppm(m；1H；H6a)；2.68ppm(m；1H；H7a)；2.56-2.48ppm(m；3H；CH2N和H6b)；2.46ppm(s；3H；NMe)；2.42-2.30ppm(m；2H；H1a和H4b)；1.81-1.70ppm(m；2H；H2和H3a)；1.39ppm(m；1H；H3b)；1.11ppm(m；1H；H1b).13C NMR(100.63MHz；CDCl3)：157.7ppm(C9)；135.8ppm和130.6ppm(C7a和C11a)；125.8ppm(C11)；113.3ppm和111.8ppm(C8和C10)；62.4ppm(OCH3)；58.5ppm(CH2N)；56.3ppm(C4)；55.1ppm(C11b)；52.4ppm(C6)；36.83ppm和36.80ppm(NCH3和C2)；36.2ppm(C1)；30.2ppm和29.9ppm(C3和C7).实施例90(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]甲基-N’-甲基硫脲
将345mg(4.7mmol；1.2当量)异硫氰酸甲酯加到1g实施例89得到的胺(3.8mmol)在20ml二氯甲烷中的溶液中。在室温下反应17小时后，将反应混合物用1N氢氧化钠洗涤，用硫酸镁干燥，然后蒸发至干。将所得到的粗品油状物通过在硅胶柱上色谱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵95/4.5/0.5)纯化。分离得到产品硫脲，产率为37％。Rf(二氯甲烷/甲醇90/10)：0.40m.p.(草酸盐)：105℃1H NMR(400MHz；CDCl3)(碱)：7.10ppm(d；J＝8.7Hz；1H；H11)；6.72ppm(dd；J＝8.7和2.6Hz；1H；H10)；6.62ppm(d；J＝2.6Hz；1H；H8)；5.50ppm(m；1H；NH)；3.78ppm(s；3H；OCH3)；3.68ppm(m；2H；CH2N)；3.22ppm(s；3H；NMe)；3.17ppm(d；J＝4.4Hz；3H；NHMe)；3.27-3.14ppm(m；2H；H7a，H11b)；3.11-2.98ppm(m；2H；H6a和H4a)；2.72ppm(m；1H；H7a)；2.56ppm(m；1H；H1a)；2.40ppm(m；1H；H6b)；2.32-2.18ppm(m；2H；H4b和H2)；1.76ppm(m；1H；H3a)；1.56ppm(m；1H；H3b)；1.24ppm(m；1H；H1b).元素分析：
理论值：C(56.72)，H(6.90)，N(9.92)；
实验值：C(56.64)，H(6.71)，N(9.68)。实施例91(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]甲基-N’-苯基脲
按与实施例90类似的方法，使用相应的试剂得到标题化合物：m.p.(草酸盐)：117℃元素分析：
理论值：C(63.95)，H(6.65)，N(8.95)；
实验值：C(64.29)，H(6.54)，N(8.49)。实施例92(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]甲基肉桂酰胺
按于实施例1类似的方法，使用相应的试剂得到标题化合物。m.p.(草酸盐)：124℃元素分析：
理论值：C(67.48)，H(6.71)，N(5.83)；
实验值：C(67.44)，H(6.44)，N(5.82)。实施例93(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]乙基肉桂酰胺
按于实施例1类似的方法，使用相应的试剂得到标题化合物。其中按与实施例89类似的方法，使用实施例47化合物得到(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]乙胺。m.p.(草酸盐)：120℃元素分析：
理论值：C(6 8.00)，H(6.93)，N(5.66)；
实验值：C(67.72)，H(6.76)，N(5.60)。实施例94(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]甲基苯甲酰胺
按与实施例1类似的方法，使用相应的试剂得到标题化合物：m.p.(草酸盐)：150℃元素分析：
理论值：C(66.06)，H(6.65)，N(6.16)；
实验值：C(65.47)，H(6.24)，N(5.82)。实施例95(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-3-环己基丙烯酰胺步骤13-环己基丙烯酸乙酯
将17.1g羧基亚甲基三苯基正膦(49.1mmol；1.1当量)加到5g环己基甲醛(44.6mmol)在100ml二氯甲烷中的溶液中。在室温下反应72小时后，将溶剂蒸发掉并将残渣溶解在石油醚中。将不溶物通过过滤分离出来并将滤液蒸发至干。分离得到5.25g淡黄色油状物(产率＝65％)。1H NMR(400MHz；CDCl3)：6.82ppm(dd；J＝15.8和6.8Hz；1H；H3)；5.77ppm(dd；J＝15.8和1.3Hz；1H；H2)；4.11ppm(q；J＝7.1Hz；2H；CH3CH2O)；2.15ppm(m；1H； H1′)；1.73-1.59ppm(m；5H；平伏H)；1.33-1.06ppm(m；8H；轴向H和CH3CH2O).步骤23-环己基丙烯酸
将5.25g(28.8mmol)3-环己基丙烯酸乙酯、50ml 1N氢氧化钠和50ml THF的溶液在室温下搅拌50小时。滗析后，将水相用乙醚洗涤，用浓盐酸酸化后用二氯甲烷提取。将有机相用硫酸镁干燥，过滤，然后蒸发至干。分离得到4.4g乳白色固体(产率＝99％)。1H NMR(400MHz；CDCl3)：6.75ppm(dd；J＝15.7和6.7Hz；1H；H3)；5.68ppm(dd；J＝15.7和0.7Hz；1H；H2)；2.12ppm(m；1H；H1′)；1.75-1.58ppm(m；5H；平伏H)；1.32-1.04ppm(m；5H；轴向H).步骤33-环己基丙烯酰氯
将含1g 3-环己基丙烯酸(6.5mmol)和2.38g SOCl2(4.63g；39mmol；6当量)的溶液在75℃下搅拌4小时。将残渣溶解在甲苯中，然后蒸发至干。分离得到1.1g棕色油状物(产率＝98％)。1H NMR(400MHz；CDCl3)：6.76ppm(dd；J＝15.7和6.8Hz；1H；H3)；5.70ppm(dd；J＝15.7和1.3Hz；1H；H2)；2.15ppm(m；1H；H1′)；1.80-1.58ppm(m；5H；平伏H)；1.32-1.03ppm(m；5H；轴向H).步骤4(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-3-环己基丙烯酰胺
将320mg酰氯(1.8mmol；1.2当量)滴加到380mg实施例1步骤5得到的胺(1.5mmol)在15ml THF中的溶液中。在室温下保持反应48小时。然后将反应混合物蒸发至干并将残渣溶解在二氯甲烷中，然后用1N氢氧化钠洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，过滤，然后蒸发至干。将所得到的粗品油状物通过硅胶柱色谱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵98/1.7/0.3)纯化。分离得到184mg棕色固体(产率＝31％)。Rf(二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵90/9/1)：0.47m.p.(草酸盐)：140℃1H NMR(400MHz；CDCl3)(碱)：7.11ppm(d；J＝8.6Hz；1H；H11)；6.81ppm(dd；J＝15.4和6.7Hz；1H；环己基-CH＝C)；6.72ppm(dd；J＝8.6和2.6Hz；1H；H10)；6.61ppm(d；J＝2.6Hz；1H；H8)；5.71ppm(dd；J＝15.4和1.0Hz；1H；-CH＝CH-CO)；5.65ppm(m；1H；NH)；3.77ppm(s；3H；OCH3)；3.29ppm(m；2H；CH2N)；3.23-3.10ppm(m；2H；H7a，H11b)；3.07ppm(m；1H；H4a)；3.01ppm(m；1H；H6a)；2.70ppm(m；1H；H1a)；2.54ppm(m；1H；H7b)；2.41-2.30ppm(m；2H；H4b和H6b)；2.10ppm(m；1H；环己基CH)；1.94-1.70ppm(m；6H；平伏H2和环己基)；1.65ppm(m；1H，H3a)；1.48ppm(m；1H；H3b)；1.35-1.08ppm(m；6H；H1a，轴向环己基H).元素分析：
理论值：C(66.08)，H(7.68)，N(5.93)；
实验值：C(65.70)，H(7.26)，N(5.67)。实施例96(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]肉桂酰胺步骤13，4-二氢异喹啉盐酸盐
将20ml(150mmol)溶解在350ml二氯甲烷中的1，2，3，4-四氢异喹啉、29.5g(1.1当量)NBS加到1升圆底烧瓶中。将反应混合物在室温下搅拌4小时并在加100ml浓氢氧化钠后放置过夜。滗析后回收有机相，用水洗涤，然后用1N盐酸提取。将水相用浓氢氧化铵碱化，然后用二氯甲烷提取。将新的有机相用用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后蒸发至干。得到棕色油状物：m＝16.5g。通过加入44.6ml 3.1M的盐酸/iPrOH溶液得到以黄色固体形式存在的盐。总产率为73.4％。1H NMR(400MHz，DMSO d6)：13.99ppm(s，1H，NH)；9.23ppm(s，1H，H1)；7.92ppm(m，1H，H8)；7.79ppm(m，1H，H5)；7.52ppm(m，2H，H6，H7)；3.94ppm(t；J＝8Hz，2H，H3)；3.15ppm(t，J＝8Hz，2H，H4).步骤21，3，4，6，7，11b-六氢-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮
将在圆底烧瓶中的10g(60mmol)步骤1得到的盐酸盐和15ml(3当量)甲基乙烯酮在60℃下加热4小时。加完酮后，通过过滤得到棕色固体。将该固体溶解在二氯甲烷中，然后用1N盐酸提取。碱化后，将水相用二氯甲烷提取。将有机相过滤，用硫酸镁干燥，然后蒸发至干。得到9.52g棕色固体。产率为67％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.17ppm(m，3H，芳香H)；7.08ppm(m，1H，芳香H)；3.58ppm(dd，J＝12Hz和2.4Hz，1H，H11b)；3.28ppm(m，1H，H4eq)；3.16ppm(m，2H，H7ax和H6eq)；2.95ppm(dm，J＝14.4Hz，1H；H1eq)；2.83ppm(m，1H，H7eq)；2.74-2.62ppm(m，3H，H3eq，H4ax和H6ax)；2.52-2.42ppm(m，2H，H1ax和H3ax).步骤3(RS)，(SR)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-苯并[a]喹嗪-2-甲腈
在0℃下，将8.52g(42.3mmol)步骤2得到的酮、150ml DME、8.26g(1当量)TosMIC和2.5ml(1当量)乙醇加到圆底烧瓶中。将反应混合物搅拌30分钟；加入9.5g(2当量)tBuOK并在0℃下再搅拌30分钟。恢复至室温后，将反应混合物在90℃下搅拌4小时，过滤，然后蒸发至干。通过快速色谱层析(石油醚/乙酸乙酯：8/2)来分离两种异构体。得到三个馏分：第一个馏分是非对映异构体A，3.2g黄色固体(Y＝36％)；第二个馏分是非对映异构体A和B混合物(Y＝8.1％)；第三个馏分是非对映异构体B，1.17g黄色固体(Y＝13％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：非对映异构体A：(RR)，(SS)-7.20-7.09ppm(m，4H，芳香H)；3.18ppm(d，J＝10.4Hz，1H，H11b)；3.06ppm(m，1H，H7ax)；3.03ppm(dm，J＝12Hz，1H，H4eq)；2.94ppm(m，1H，H6eq)；2.74-2.63ppm(m，3H，H1ax，H2，H7eq)；2.55ppm(dt，J＝11.6Hz，J＝3.6Hz，1H，H6ax)；2.34ppm(dt，J＝12Hz，J＝2Hz，1H，H4ax)；2.08-1.92ppm(m，2H，H3ax和H3eq)；1.74ppm(q，J＝12.4Hz，1H，H1eq).
非对映异构体B：(RR)，(SS)-7.19-7.09ppm(m，4H，芳香H)；3.58ppm(d，J＝11.2Hz，1H，H11b)；3.18-3.07ppm(m，2H，H7ax和H2)；2.98-2.94ppm(m，2H，H6eq和H6ax)；2.76-2.60ppm(m，3H，H1eq，H4eq和H7ax)；2.53ppm(d，J＝13.6Hz，1H，H4ax)；2.19ppm(m，2H，H3ax和H3eq)；1.17ppm(dt，1H，H1ax).步骤42-(1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-苯并[a]喹嗪基)-甲胺
将1g(4.7mmol)腈的非对映异构体A溶解在80ml甲醇中。将混合物冷却至0℃，然后加入5.2g(5当量)氯化镍。缓慢地加入硼氢化钠(8当量)。将该反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌30分钟。将溶剂蒸发掉。将镍盐用1N氢氧化钠悬浮并将胺用二氯甲烷提取。通过在硅藻土上过滤除掉镍复合物。用二氯甲烷连续洗涤几次后，将滤液蒸发至干。得到0.9g棕色油状物，产率为86％。1H NMR(400MHz，DMSO d6)：7.26ppm(m，1H，
芳香H)；7.14-7.05ppm(未分辨的复合峰，3H，
芳香H)；3.30ppm(宽s，1H，NH2)；3.03ppm(d，J＝10.8Hz，1H，H11b)；2.95-2.88ppm(未分辨的复合峰，2H，H7ax和H4eq)；2.66-2.34ppm(未分辨的复合峰，6H，CH2NH2，H7eq，H6eq，H4ax和H1eq)；2.22ppm(m，1H，H6ax)；1.68ppm(d，J＝12.8Hz，1H，H3eq)；1.46ppm(m，1H，H2)；1.17ppm(m，1H，H3ax)；0.88ppm(q，J＝12Hz，1H，H1ax).步骤5(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]肉桂酰胺
将450mg(2mmol)步骤4得到的甲胺、15ml THF和0.4ml(2.5当量)吡啶加到100ml圆底烧瓶中。滴加416mg(1.2当量)溶解在10mlTHF中的肉桂酰氯。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将溶剂蒸发掉并回收棕色固体。用二氯甲烷/1N氢氧化钠提取并通过快速色谱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵：98/1.7/0.3)后，得到279mg橙色固体(Y＝39％)。将溶解在少量丙酮中的草酸加到溶解在少量甲醇中的该碱中。因此形成标题化合物的草酸盐，它是一种黄色固体，熔点为188℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)(碱)：7.64ppm(d，J＝15.6Hz，1H，Ph-CH＝CH)，7.50ppm(d，J＝6Hz，2H，肉桂酸邻位H)，7.34ppm(m，3H，肉桂酸间位H和肉桂酸对位H)；7.21-7.08ppm(未分辨的复合峰，4H，H8，H9，H10，H11)；6.40ppm(d，J＝15.6Hz，1H，CH＝CHCO)；5.79ppm(宽s，1H，NH)；3.37ppm(m，2H，CH2NH)；3.18ppm(d，J＝12Hz，1H，H11b)；3.16ppm(m，1H，H7ax)；3.01ppm(d，J＝11.6Hz，1H，H4eq)；2.97pm(m，1H，H6eq)；2.71ppm(d，J＝16Hz，1H，H7eq)；2.53ppm(dt，J＝11.6和3.6Hz，1H，H6ax)；2.41-2.33ppm(m，2H，H4ax和H1eq)；1.92ppm(m，1H，H2)；1.80ppm(d，J＝12.4Hz，1H，H3eq)；1.47ppm(dq，J＝12.4和4Hz，1H，H3ax)；1.22ppm(q，J＝12Hz，1H，H1ax).Rf(二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵90/9/1)＝0.49元素分析：
理论值：C(68.79)，H(6.47)，N(6.42)；
实验值：C(69.24)，H(6.42)，N(6.39)。实施例97(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-N’-甲基硫脲
将183mg(1.2当量)溶解在20ml二氯甲烷中的异硫氰酸甲酯滴加到450mg(2mmol)溶解在25ml二氯甲烷中的实施例96步骤4得到的胺溶液中。在室温下搅拌过夜。将溶剂蒸发掉后，得到棕色油状物。将其在硅胶柱上纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵97/2.5/0.5)。Rf(二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵90/9/1)＝0.37m.p.(草酸盐)：194℃1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.26-7.09ppm(未分辨的复合峰，4H，芳香H)；4.74ppm(宽s，2H，NH)；3.42ppm(m，2H，CH2NH)；3.17ppm(d，J＝12Hz，1H，H11b)；3.15ppm(m，1H，H7ax)；3.03ppm(s，3H，CH3N)；3.12-2.96ppm(m，2H，H6eq，H4eq)；2.71ppm(d，J＝16Hz，1H，H7eq)；2.53ppm(dt，J＝11.6and3.6Hz，m，1H，H6ax)；2.40-2.33ppm(未分辨的复合峰，2H，H4ax和H1ax)；1.98ppm(m，1H，H2)；1.80ppm(d，J＝12.8Hz，1H，H3eq)；1.45ppm(dq，J＝12.4和4Hz，1H，H3ax)；1.18ppm(q，J＝12Hz 1H，H1ax).元素分析：
理论值：C(56.97)，H(6.64)，N(11.07)；
实验值：C(56.90)，H(6.84)，N(10.40)。实施例98(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-氟-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]肉桂酰胺步骤16-氟-1，2，3，4-四氢异喹啉
将9ml(69mmol)3-氟苯乙胺、90ml浓盐酸和41ml甲醛混合。将该反应混合物在100℃下加热6小时，然后倾入水中。将水相用乙醚洗涤，用浓氢氧化钠碱化并用二氯甲烷提取。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后蒸发至干。得到N，N’-亚甲基二(6-氟-1，2，3，4-四氢异喹啉)的黄色糊状物。
将该缩醛胺水解：在75℃下，在1N盐酸中水解4小时。将水相用氢氧化钠中和，然后用二氯甲烷提取。通过在二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵：95/4/1混合物中快速色谱层析后，得到1.835g标题化合物的黄色油状物，产率为17.5％。1H NMR(400MHz，DMSO d6)：7.02ppm(m，1H，H8)；6.90ppm(m，2H，H5，H7)；3.78ppm(s，2H，H1)；2.90ppm(t，J＝5.8Hz，2H，H4)；2.67ppm(d，J＝5.8Hz，2H，H3).13C NMR(100.6MHz，CDCl3)：161.09ppm(d，1JC-F＝243Hz，C6)；136.76ppm(t，3JC-F＝7Hz，C4)；131.28ppm(C8a)；127.61ppm(d，3JC-F＝7.9Hz，C8)；115.44ppm(d，2JC-F＝20.4Hz，C5orC7)；112.85ppm(d，2JC-F＝21.4Hz，C5orC7)；47.70ppm(C1)；43.42ppm(C3)；29.22ppm(C4).步骤26-氟-3，4-二氢异喹啉
将350mg(2.3mmol)上一步得到的饱和化合物、5ml二氯甲烷和451mg(1.1当量)NBS加到100ml圆底烧瓶中。应用实施例96步骤1相同的方法，得到230mg黄色油状物(Y＝66.8％)。1H NMR(400MHz，DMSO d6)：8.32ppm(s，1H，H1)；7.46ppm(dd，1H，H8)；7.12ppm(m，2H，H7，H5)；3.62ppm(t，2H，H3)；2.70ppm(t，2H，H4).步骤39-氟-1，3，4，6，7，11b-六氢(2H)苯并[a]喹嗪-2-酮
将2.03g(10.9mmol)上一步得到的化合物的盐酸盐和2.7ml(3当量)甲基乙烯酮混合。将该反应混合物在60℃下加热3小时。得到1.39g标题化合物的盐。酸-碱提取后，得到1.15g棕色油状物，产率为48％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.03ppm(dd，J＝8.6Hz，J＝5.6Hz，1H，H11)；6.87ppm(m，2H，H8，H10)；3.54ppm(d，J＝11.6Hz，1H，H11b)；3.28ppm(m，1H，H4eq)；3.14ppm(m，2H，H7ax和H6eq)；2.92ppm(dm，J＝14.4Hz，1H，H1eq)；2.83ppm(m，1H，H7eq)；2.73-2.61ppm(m，3H，H3eq，H4ax和H6ax)；2.50-2.42ppm(未分辨的复合峰，2H，H1ax和H3ax).步骤4(RS)，(SR)-9-氟-1，3，4，6，7，11b-六氢(2H)-苯并[a]喹嗪-2-甲腈
方法与化合物96步骤3的方法相同。所使用的量为1.15g(5mmol)上一步得到的酮、20ml二甲氧醚、1.03g(1当量)甲苯磺酰基甲基异腈、0.3ml(1当量)乙醇和1.18g tBuOK。在石油醚/乙酸乙酯5/5混合物中快速色谱层析后得到的反应总产率为68.4％。分离得到40.8％非对映异构体A和23.3％非对映异构体B。1H NMR(400MHz，CDCl3)：非对映异构体A：(RS)，(SR)-7.10ppm(dd，JmF＝5.6Hzand JoH＝8.6Hz，1H，H11)；6.87ppm(ddd，JoF＝8.5Hz，JmH＝2.5Hz，1H，H8)；6.80ppm(dd，JoF＝9.3Hz，JmH＝2.5Hz，1H，H10)；3.13ppm(d，J＝10.8Hz，1HH11b)；3.10ppm(m，1H，H7ax)；3.02ppm(dm，J＝12Hz，1H，H4eq)；2.94ppm(m，1H，H6eq)；2.74-2.65ppm(m，2H，H2，H6ax)；2.61ppm(dm，J＝12.8Hz，1H，H7eq)；2.51ppm(m，1H，H1eq)；2.34ppm(td，J＝12Hz，J＝2.8Hz，1H，H4ax)；2.07ppm(m，1H，H3eq)；1.99ppm(m，1H，H3ax)；1.72ppm(q，J＝11.6Hz，1H，H1ax).
非对映异构体B：(RR)，(SS)-7.10ppm(dd，JmF＝5.6Hz，JoH＝8.6Hz，1H，H11)；6.88ppm(ddd，JoF＝8.4Hz，JoH＝8.6Hz，JmH＝2.5Hz，1H，H8)；6.80ppm(dd，JoF＝9.3，JmH＝2.5Hz，1H，H10)；3.53ppm(d，J＝11.2Hz，1H，H11b)；3.18-3.07ppm(m，2H，H7ax和H2)；2.98-2.94ppm(m，2H，H6eq和H6ax)；2.76-2.60ppm(m，3H，H1eq，H4eq和H7ax)；2.49ppm(d，J＝13.2Hz，1H，H4ax)；1.98ppm(m，2H，H3ax和H3eq)；1.70ppm(ddd，1H，H1ax).步骤5(RS)，(SR)-2-(9-氟-1，3，4，6，7，11b-六氢(2H)-苯并[a]喹嗪基)甲胺
方法与实施例96步骤4相同。所使用的量为494mg(2.7mmol)上一步的腈A、3.16g(5当量)氯化镍、649mg(8当量)NaBH4、40ml甲醇。得到棕色油状物，产率为97.8％。该胺可直接用于下一步中。步骤6(RS)，(SR)-N-[2-(9-氟-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]肉桂酰胺
方法与实施例96步骤5相同。所使用的量为498mg(5mmol，1当量)上一步得到的胺、15ml THF、0.4ml(2.5当量)吡啶、425mg(1.2当量)肉桂酰氯。在硅胶柱上色谱层析得到304mg标题化合物。Rf(二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵97/5/0.5)＝0.43m.p.(草酸盐)：164℃1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.65ppm(d，J＝15.6Hz，1H，ph-CH＝CH)；7.50ppm(dd，J＝7.7和2.7Hz，2H，肉桂酸邻位H)；7.36ppm(m，3H，Hmeta和肉桂酸对位H)；7.15ppm(dd，JmF＝5.7Hz，JoH＝8.6Hz，1H，H11)；6.83ppm(dt，JoF＝8.5Hz，JmH＝2.6Hz，1H，H10)；6.76ppm dd，JoF＝9.4Hz，JmH＝2.3Hz，1H，H8)；6.41ppm(d，J＝15.6Hz，1H，CH＝CHCO)；5.83ppm(宽s，1H，NH)；3.36ppm(m，2H，CH2NH)；3.11ppm(d，J＝11.6Hz，1H，H11b)；3.10ppm(m，1H，H7ax)；3.03ppm(dm，J＝11.6Hz，1H，H4eq)；2.96pm(m，1H，H6eq)；2.69ppm(d，J＝16.8Hz，1H，H7eq)；2.50pm(dt，J＝11.6和4Hz，1H，H6ax)；2.37-2.31ppm(m，2H，H4ax，H1eq)；1.91ppm(m，1H，H2)；1.80ppm(d，J＝12.8Hz，1H，H3eq)；1.45ppm(ddd，J＝12.4和4Hz，1H，H3ax)；1.18ppm(q，J＝14.2Hz，1H，H1ax).元素分析：
理论值：C(66.07)，H(5.99)，N(6.16)；
实验值：C(65.72)，H(6.02)，N(6.13)。

Claims (15)

1、式I化合物：
Figure A9881076900021
其中：
R1代表氢原子或直链、支链或环状C1-4烷基，羟基或支链、直链或环状C1-4烷氧基，卤原子如F或Cl，
R2代表氢原子或C1-6烷基，
R3代表氢原子或者可构成单元(C＝X)-NR4R5，从而当X＝氧或硫时构成脲或硫脲，
R4和R5可独立地为氢原子或直链、支链或环状C1-8烷基，芳基、芳烷基或芳酰基，这些芳基也可以被取代，
R4和R5可以通过包含或不含杂原子的碳链连接，
R3也可以代表未取代或取代的烷基磺酰基或芳基磺酰基，
R3可代表氢或酰基或硫代酰基如(C＝X)-R6，其中X代表氧或硫原子，
R6可代表氢或包含或不含杂原子如氧或硫、包含与羰基C＝X共轭或不共轭的双键的直链、支链或环状C1-10烷基，
R6也可以代表直链、支链或环状C1-8烷氧基，未取代或取代的芳烷氧基，
R6也可以代表芳基或杂芳基，如未取代或由C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、卤素、NO2、CF3、CN、COCH3取代一次或多次的苯基或萘基、或噻吩、呋喃、吡咯、吡啶及其苯并稠合衍生物，
R4代表芳烷基或芳氧基烷基，其中芳基部分可以是取代的并且其中烷基链可以是直链、直链或环状的，
R6可包含几个芳环系统，如2-(2，3-二氢化茚)基、芴基、香豆素基或苯并吡喃基，
R6也可以代表芳烯基；与双键共轭的芳基可以是苯基、萘基、多芳香基如联苯基或芴基、杂芳基及其苯并稠合衍生物，
该芳基可以是未取代的或由C1-8烷基、羟基、C1-8烷氧基、卤素、NO2、CF3、CN、OCF3、OCH2O取代一次或多次的，或与包含或不含杂原子如O、N或S的饱和或不饱和环一起形成二环，由此形成吲哚、苯并呋喃或苯并噻吩；所述烯基可以是未取代的或由卤素、CN、烷基、苯基取代的；因此，单元(C＝X)-R6形成肉桂酰基；
术语芳基代表苯基或萘基，术语芳烷基是指连接到至少含一个碳原子并且可以是直链、支链或环状的烷基链上的芳基；
杂芳基可以是具有一个或多个选自N、O或S杂原子的5-或6-元芳环及其苯并稠合衍生物，因此，它们形成吡啶、呋喃、噻吩、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噁嗪、喹喔啉、喹唑啉、苯并咪唑、苯并吡唑。
2、权利要求1化合物，其特征是R1代表氢、甲氧基、甲基或氟。
3、权利要求1和2化合物，其特征是R2代表氢、甲基或乙基。
4、权利要求1、2和3化合物，其特征是R3代表基团(C＝X)-NR4R5并因此形成脲或硫脲，X＝O或S。
5、权利要求1、2和3化合物，其特征是R3形成基团(C＝X)R6并且R6代表烷基或芳基。
6、权利要求1、2和3化合物，其特征是R3形成基团(C＝X)R6并且R6代表芳烯基；(C＝X)R6选自在芳环部分有一个或多个C1-4烷氧基、亚甲基二氧基、C1-6烷基、OH、卤素如F、Cl取代的肉桂酰基或硫代肉桂酰基。
7、权利要求1-6化合物，其特征是它们选自下列化合物：
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]丙酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]环己基甲酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]异丁酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]苯基(α，α-环丙基)乙酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]苯乙酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-9’H-芴基-9’-甲酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-3-苯丙酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-2’-(2，3-二氢化茚)甲酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-4’-氯苯氧基乙酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-2’，3’，4’，5’，6’-五氟苯氧基乙酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]苯氧基乙酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]甲氧基乙酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]乙酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]硫代乙酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-1’-甲氧基-2’-萘甲酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-4’-吡啶甲酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-2’-噻吩甲酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-2’-呋喃甲酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-2’-萘甲酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-1’萘甲酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-3’-三氟甲基苯甲酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-2’-甲氧基苯甲酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-2’-氯苯甲酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-3’-氯苯甲酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-4’-氯苯甲酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-4’-三氟甲基苯甲酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]苯甲酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]硫代苯甲酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]硫代肉桂酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-3-环己基丙烯酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]环己烯基甲酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-3-(2’-呋喃基)丙烯酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-2’-苯并呋喃甲酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-3-(1’-萘基)丙烯酰胺酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-3-(2’-萘基)丙烯酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-9’H-芴基-9’-亚甲基甲酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-4’-苯基肉桂酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-3’-香豆素甲酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-(2’-噻吩基)-3-丙烯酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-(3’-噻吩基)-3-丙烯酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]肉桂酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-氟-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]肉桂酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-2’，3’，4’，5’，6’-五氟肉桂酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-2，3-二苯基丙烯酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-2-氰基-3-苯基丙烯酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-2-甲基-3-苯基丙烯酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-2-氟-3-苯基丙烯酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-3’-甲氧基苯甲酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-4’-甲氧基苯甲酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-4’-硝基苯甲酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-3’-三氟甲基肉桂酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-2’-氯肉桂酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-3’，4’，5’--三氟甲氧基肉桂酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]肉桂酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-2’-氟肉桂酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-2’-氯-6’-氟肉桂酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-2’，4’，5’-三甲氧基肉桂酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-3’，4’-二甲氧基肉桂酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-4’-甲基肉桂酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-2’，3’-二甲氧基肉桂酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-2’，5’-二甲氧基肉桂酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-2’，4’-二甲氧基肉桂酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-2’-甲氧基肉桂酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-4’-氟肉桂酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-3’，4’-亚甲基二氧基肉桂酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-N’-(2-甲氧基乙基)硫脲
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-N’-叔辛基硫脲
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-N’-叔丁基硫脲
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-N’-环己基甲基硫脲
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-N’-丁基硫脲
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-N’-2-苯乙基硫脲
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-N’-苄基硫脲
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-N’，N’-二甲基硫脲
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-N’-甲基硫脲
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-N’-异丁基硫脲
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-N’-环己基硫脲
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-N’-苯甲酰基硫脲
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-N’-(2’-萘基)硫脲
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-N’-(1’-萘基)硫脲
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-N’-苯基硫脲
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-N’-苯基脲(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-N’-甲基脲
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-N’，N’-二甲基脲
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-N’-甲基硫脲
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]甲基苯甲酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]乙基肉桂酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]甲基肉桂酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]甲基-N’-苯基脲
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]甲基，N’-甲基硫脲
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]甲酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-N’-苯甲酰基脲
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]氨基甲酸苄基酯
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-N’，N’-二甲基磺酰脲
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]甲基磺酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]苯基磺酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]甲基氨羰基甲酸酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-2’-H-苯并吡喃-3’-甲酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-3，3-甲基丙烯酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-3’-苯基丙酰胺
(SS)，(RR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]肉桂酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]甲基-4’-硝基肉桂酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-乙氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]肉桂酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氢-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]甲基-N’，N’-二甲基硫脲。
8、权利要求1-7的化合物，其特征是化合物是以非对映异构体纯和对映异构体纯形式存在的，与无机或有机酸形成盐，如盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐。
9、制备权利要求1-8化合物的方法，其特征是在碱性介质中，将式II化合物与甲苯磺酰基甲基异腈反应，分离非对映异构体，将所述腈还原为伯胺，将该胺与烷基或芳基异氰酸酯或异硫氰酸酯、氨基甲酰氯或硫代氨基甲酰氯反应或者与酸、脂肪族酸、芳香族酸或肉桂酸的酰氯反应。
10、制备非对映异构体纯化合物的方法，将在权利要求9合成过程中2-位出现手性中心时得到的非对映异构体混合物进行色谱层析分离或结晶。
11、制备对映异构体纯化合物的方法，在手性HPLC中上分离，从权利要求10得到的化合物制备。
12、制备按权利要求11所得化合物的盐的方法，其特征是将碱性化合物用化学计量的酸试剂处理。
13、权利要求1-8化合物作为药物的应用。
14、药物组合物，其特征是它包含至少一种权利要求1-8的式I化合物和一种适宜的赋形剂。
15、权利要求1-8中式I化合物在制备用于治疗神经变性性疾病的药物中的应用，所述疾病尤其包括帕金森氏病、早老性痴呆、杭廷顿舞蹈病、认知和记忆障碍、老年人注意力和和警觉性不足、脑缺血和缺血后疾病以及神经变性性疾病的发展。
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