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CN1269529C - 含有血管紧张素转化酶抑制剂和b族维生素的药物组合物 - Google Patents

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CN1269529C
CN1269529C CN 200410071056 CN200410071056A CN1269529C CN 1269529 C CN1269529 C CN 1269529C CN 200410071056 CN200410071056 CN 200410071056 CN 200410071056 A CN200410071056 A CN 200410071056A CN 1269529 C CN1269529 C CN 1269529C
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CN
China
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vitamin
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acei
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pharmaceutical composition
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陈光亮
王琳琳
李莉
段炎炎
徐希平
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Shenzhen Ausa Pharmaceutical Co ltd
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ANHUI BIOLOGICAL MEDICAL SCIENCE INST
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Abstract

本发明涉及一种含有血管紧张素转化酶抑制剂和B族维生素的药物组合物，由治疗有效量的ACEI及其活性代谢产物或盐类中的一种、治疗有效量的B族维生素中的一种或几种、和药学上可接受的载体组成；其中ACEI及其活性代谢产物或盐类的含量为0.5～100mg，B族维生素的含量为0.1～50mg。本发明的优点是：该药物组合物可以提高ACEI降压药的疗效，增强ACEI降压药的靶器官保护作用，减少眼底出血、心绞痛、心肌梗死、脑卒中、心功能衰竭、肾功能衰竭等并发症的发生率。另外还可以使患者服药方便，降低医疗费用。

Description

含有血管紧张素转化酶抑制剂和B族维生素的药物组合物
技术领域
本发明涉及一种含有血管紧张素转化酶抑制剂和B族维生素的药物组合物，尤指一种治疗、预防或延缓高血压及其相关疾病的化学药组合物，属于药学领域。
背景技术
原发性高血压是最常见的慢性疾病之一，是引起严重的心血管病如心肌梗塞、脑卒中，以及肾脏疾病等的主要原因。高血压病在我国患病率为27.2％，目前已有1.3亿多患者，并且高血压患病率的增加迅速(与1991年调查相比)，35～44岁人群高血压患病率增长率男性为74％，女性为62％(顾东风，Jiang He，吴锡桂，et al.中国成年人高血压患病率、知晓率、治疗和控制状况.中华预防医学杂志，2003，37(2)：84～89)。血压升高是脑卒中和冠心病发病的独立危险因素，血压升高增加心力衰竭和肾脏疾病的危险。治疗高血压病人的主要目的是最大限度地降低心血管病的死亡和病残的总危险，药物降低血压可以有效地降低心血管并发症的发病率和死亡率，防止脑卒中、冠心病、心力衰竭和肾脏疾病的发生和发展。
当前用于降压的药物主要为：利尿药、β-受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素II受体(AT1)拮抗剂、钙拮抗剂和α-受体阻滞剂。多数高血压患者需要两种以上的抗高血压药物来达到控制血压目标，两种药物可单独处方或为固定剂量的复方制剂(中国高血压防治指南起草委员会.中国高血压防治指南.高血压杂志，2000；8(1)：94～102，103～112)。国际大规模临床试验证明合并用药有其需要和价值，每种药物的剂量不大，药物的治疗作用应有协同或至少相加的作用，其不良作用可以相互抵消或至少不重叠或相加。
在我国和美国高血压的治疗率分别为28.2％和59％，控制率分别仅为8.1％和34％(李艳芳，胡亦新，郭广宏等.依那普利和氯沙坦对自发性高血压大鼠同型半胱氨酸及一氧化氮水平的影响.中国循环杂志，2002；17(5)：392～4)。可见，高血压的药物治疗的降压作用仍不能尽如人意。另外，虽然降低血压达到目标血压是关键，但靶器官保护是高血压治疗的最终目标。目前用于治疗高血压的药物主要着眼于降压效果，而对靶器官保护的效应关注不够。
血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)是临床控制高血压最常用药物，主要通过抑制血管紧张素转化酶(ACE)的活性，降低血管紧张素II和醛固酮的含量，同时能减少缓激肽降解，促进前列腺素释放，也能抑制局部组织如肾脏、血管壁及脑内ACE，舒张血管，降低总外周阻力，降低血压，用于治疗原发性高血压。依那普利(enalapril)是一种非巯基长效ACE抑制剂，每日仅需口服一次，常用剂量为5～20mg，临床广泛用于治疗轻、中度高血压病。其他临床常用的ACEI还包括：卡托普利(captopril)、西拉普利(cilazapril)、贝那普利(benazepril)、培哚普利(perindopril)、雷米普利(ramipril)、福辛普利(fosinopril)等。
ACEI降压药在临床应用上还存在一定问题，首先其降压疗效有一定限度，大量文献报道总有效率仅为60％左右，40％无效或疗效不显著。与其它降压药相比，ACEI降压药的靶器官保护作用无明显优势，2003年欧洲心脏病学会高血压治疗指南报道，在对包括46553名随机患者的5个试验研究中，比较ACEI与传统药物的疗效，评价指标包括总死亡率、心血管病死亡率、所有心血管事件、心肌梗死和心力衰竭，结果未发现ACEI在上述方面优于老药。高同型半胱氨酸血症是高血压发病的独立危险因子，ACEI降压药也不能降低同型半胱氨酸的水平。
近年研究表明，叶酸缺乏饮食可引发大鼠高同型半胱氨酸血症和动脉损伤(高奋，李静梅，肖传实.高同型半胱氨酸血症影响左心室功能的实验研究.中华心血管病杂志，2002；30(5)：312)。血清叶酸水平与冠心病有显著的负相关，增加叶酸摄入量可降低同型半胱氨酸水平，减少心血管病的死亡率，低血清叶酸盐水平与致死性冠心病危险性升高有关(McCully KS.Homocysteine，vitamins，and prevention of vascular disease.Mil Med，2004；169(4)：325～9)。
发明内容
本发明的目的是克服ACEI降压药存在的上述不足，提供一种在降压疗效和靶器官保护方面优于ACEI，而毒性不增加的药物组合物。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种含有血管紧张素转化酶抑制剂和B族维生素的药物组合物，由治疗有效量的ACEI及其活性代谢产物或盐类中的一种、治疗有效量的B族维生素中的一种或几种、和药学上可接受的载体组成；其中ACEI及其活性代谢产物或盐类的含量为0.5～100mg，B族维生素的含量为0.1～50mg。
所述ACEI及其活性代谢产物或盐类选自卡托普利(Captopril)、依那普利(Enalapril)、喹那普利(Quinapril)、贝那普利(Benarapril)、雷米普利(ramipril)、福辛普利(fosinopril)、赖诺普利(lisinopril)、西拉普利(Cilazpril)、培多普利(perindopril)、地拉普利(Delapril)、莫昔普利(Moexipril)、螺普利(Spirapril)、咪达普利(Imidapril)、群多普利(Trandolapril)和阿拉普利(Alacepril)及其代谢产物或盐类中的一种。
通过试验研究，ACEI的含量分别为：卡托普利(12.5～100mg)、依那普利(2.5～40mg)、喹那普利(5～80mg)、贝那普利(2.5～40mg)、雷米普利(1.25～20mg)、福辛普利(10～80mg)、赖诺普利(2.5～80mg)、西拉普利(1.25～5mg)、培哚普利(2～16mg)、地拉普利(15～120mg)、莫昔普利(3.75～30mg)、螺普利(3～30mg)、咪达普利(2.5～40mg)、群多普利(0.5～4mg)、阿拉普利(12.5～100mg)，上述物质的活性代谢产物或盐类含量与相应的上述物质含量等同。
这些药物在本发明中更佳的治疗有效量分别为：卡托普利(25～100mg)、依那普利(5～40mg)、喹那普利(10～40mg)、贝那普利(5～40mg)、雷米普利(2.5～20mg)、福辛普利(10～40mg)、赖诺普利(5～40mg)、西拉普利(2.5～5mg)、培哚普利(4～8mg)、地拉普利(15～60mg)、莫昔普利(7.5～30mg)、螺普利(3～15mg)、咪达普利(2.5～10mg)、群多普利(0.5～2mg)、阿拉普利(25～100mg)，上述物质的活性代谢产物或盐类含量与相应的上述物质含量等同。
所述的B族维生素选自维生素B6、维生素B12、叶酸和甲酰四氢叶酸钙中的一种或几种。
所述维生素B6类物质包括吡哆醇、吡哆醛、吡多胺、磷酸吡哆醛、磷酸吡多胺及上述物质的衍生物和可在体内释放/生成该类化合物的物质。
所述维生素B12类物质包括钴胺素、甲钴胺素、5’脱氧腺苷钴胺素、羟钴胺素、氰钴胺素及其他钴胺素的衍生物和可在体内释放/生成钴胺素的物质。
所述叶酸类物质包括叶酸、甲酰四氢叶酸钙、L甲基叶酸、叶酸盐、叶酸或叶酸盐的活性代谢物和可在体内释放/生成叶酸的物质。
B族维生素类物质在本发明中的治疗有效量分别为：叶酸类物质的含量为0.2～10mg，维生素B12类物质含量为0.1～2mg，维生素B6类物质含量为0.5～50mg。其更佳的治疗有效量分别为：叶酸类物质0.2～5mg，维生素B12类物质0.25～2mg，维生素B6类物质5～50mg。
本发明优选由以下含量的组分作为活性成分的药物组合物；其中ACEI选自依那普利(5～40mg)、贝那普利(5～40mg)、福辛普利(10～40mg)、雷米普利(2.5～20mg)、西拉普利(2.5～5mg)、培哚普利(4～8mg)及其活性代谢产物或盐类中的一种；B族维生素选自叶酸(0.2～5mg)、甲酰四氢叶酸钙(0.2～5mg)、维生素B12(0.25～2mg)和维生素B6(5～50mg)中的一种或几种。
所述ACEI为马来酸依那普利或依那普利拉，B族维生素为叶酸或甲酰四氢叶酸钙；其中ACEI的含量为5～40mg，B族维生素的含量为0.2～5mg。
所述ACEI为马来酸依那普利或依那普利拉，B族维生素为维生素B6；其中ACEI的含量为5～40mg，B族维生素的含量为5～50mg。
所述ACEI为马来酸依那普利或依那普利拉，B族维生素为维生素B12；其中ACEI的含量为5～40mg；B族维生素的含量为0.25～2mg。
所述ACEI为盐酸贝那普利或贝那普利拉，B族维生素为叶酸或甲酰四氢叶酸钙；其中ACEI的含量为5～40mg；B族维生素的含量为0.2～5mg。
所述ACEI为盐酸贝那普利或贝那普利拉，B族维生素为B6；其中ACEI的含量为5～40mg，B族维生素的含量为5～50mg。
所述ACEI为盐酸贝那普利或贝那普利拉，B族维生素为B12；其中ACEI的含量为5～40mg，B族维生素的含量为0.25～2mg。
所述ACEI选自福辛普利，B族维生素为叶酸或甲酰四氢叶酸钙；其中ACEI的含量为10～40mg，B族维生素的含量为0.2～5mg。
所述ACEI选自福辛普利，B族维生素为B6；其中ACEI的含量为10～40mg，B族维生素的含量为5～50mg。
所述ACEI选自福辛普利，B族维生素为B12；其中ACEI的含量为10～40mg；B族维生素的含量为0.25～2mg。
所述ACEI选自雷米普利，B族维生素为叶酸或甲酰四氢叶酸钙；其中ACEI的含量为2.5～20mg；B族维生素的含量为0.2～5mg。
所述ACEI选自雷米普利，B族维生素为B6，其中ACEI的含量为2.5～20mg，B族维生素的含量为5～50mg。
所述ACEI选自雷米普利，B族维生素为B12，其中ACEI的含量为2.5～20mg；B族维生素的含量为0.25～2mg。
所述ACEI选自西拉普利，B族维生素选自叶酸；其中ACEI的含量为2.5～5mg；B族维生素的含量为0.2～5mg。
所述ACEI选自培哚普利，B族维生素选自叶酸；其中ACEI的含量为4～8mg；B族维生素的含量为0.2～5mg。
本研究发现，B族维生素单用有轻度降压作用，当与ACEI合用时，能增强ACEI药物的降压作用。B族维生素单用对由高血压引起的靶器官损害具有轻度保护作用，与ACEI药物合用能增强其对高血压引起靶器官损害的保护作用。
该药物组合物可制成普通片剂、普通胶囊、颗粒剂、缓释片剂、舌下含片、口腔速崩片、分散片、肠溶片、肠溶胶囊、延迟释放片、定时/位释放片、缓释胶囊、控释胶囊、含有微丸或小片的胶囊、含有微丸或小片的pH依赖型胶囊、颗粒剂、口服液、膜剂、贴剂等剂型。
该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成普通口服制剂，包括普通片剂、普通胶囊、颗粒剂等，制成片剂时所述药学上可接受的载体包括有助于将活性化合物配制成药用制剂的赋形剂和辅药，如淀粉、微晶纤维素、无机盐类、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物，属于本领域常识。
该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成缓释片剂，包括赋形剂和辅料等。所述的赋形剂和辅药包括起缓释作用的辅料为羟丙甲纤维素和/或乙基纤维素和/或聚丙烯酸树脂类和/或聚羧乙烯类和/或海藻酸的可溶性/不溶性盐和/或其它起缓释作用的辅料，羟丙甲纤维素采用内含羟丙甲基纤维素(HPMC)的各种商品如各种规格的美多秀(Methocel)，乙基纤维素采用内含乙基纤维素(EC)的各种商品，聚丙烯酸树脂类采用内含聚丙烯酸树脂II、III类或类似物如各种规格的丙烯酸树脂(Eudragit)。上述的辅料为致孔剂、粘合剂、润滑剂、乳化剂、膜材料、溶剂或其它辅料，致孔剂可采用蔗糖、甘露醇、淀粉、滑石粉、二氧化硅等；粘合剂可采用聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素等；润湿剂可采用水、无水乙醇、各种浓度的乙醇-水溶液；润滑剂可采用硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、淀粉、石蜡等；增溶剂可采用酒石酸、柠檬酸等；乳化剂可采用span80\span85等；膜材料可采用聚乙烯醇、羟甲纤维素、羟乙纤维素、羟乙甲纤维素、甲基纤维素等；发泡剂可采用碱式碳酸镁、碳酸氢钠等；助漂剂可采用十六醇、十八醇、蜂蜡等；溶剂可采用无水乙醇、乙醇、水等。
该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成控释片剂，包括活性药物及起控释作用的辅料。上述起控释作用的辅料为聚氧乙烯和/或羟丙甲纤维素和/或乙基纤维素和/或氯化钠和/或乳糖和/或甘露醇和/或果糖和/或葡萄糖和/或蔗糖/或低取代羟丙基纤维素和/或交联羧甲基纤维素钠和/或交联聚乙烯吡咯烷酮和/或醋酸纤维素。上述的辅料为药物载体、膨胀材料、助渗剂、增溶剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂、着色剂、致孔剂、膜材料、抗粘剂、增塑剂、避光剂、溶剂。药物载体、膨胀材料可采用聚氧乙烯、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、山嵛酸甘油酯类等；助渗剂可采用氯化钠、乳糖、甘露醇、果糖、葡萄糖、蔗糖等；增溶剂可采用十二烷基硫酸钠或泊洛沙姆等；粘合剂可采用聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素等；润湿剂可采用水、无水乙醇、各种浓度的乙醇-水溶液；润滑剂可采用硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、淀粉、石蜡等；着色剂可采用氧化铁红、氧化铁黄等；致孔剂可采用蔗糖、甘露醇、聚乙二醇、二氧化钛、滑石粉、二氧化硅等；膜材料可采用醋酸纤维素、乙基纤维素等；溶剂可采用丙酮、无水乙醇、乙醇、水等。
该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成舌下含片、口腔速崩片或分散片等，包括赋形剂和辅料等。所述的赋形剂和辅料有低取代羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、处理琼脂以及甘露醇、乳糖等。
该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成肠溶片或肠溶胶囊等，包括赋形剂和辅料等，所述的赋形剂和辅料有淀粉、微晶纤维素、无机盐类、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、聚羧乙烯类、海藻酸的可溶性/不溶性盐类、十八醇、十八酸、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物，肠溶包衣材料包括：虫胶、醋酸纤维素酞酸酯、丙烯酸树脂类(如Eudragit L和S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯、琥珀酸醋酸羟丙甲基纤维素，以及增塑剂(如邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、邻苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、蓖麻油和各种百分比的乙酰化单酸甘油酯等)与致孔剂(如PEG6000等)等多种药剂学辅料。
该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成延迟释放片或定时(位)释放片，包括赋形剂和辅料，所述的赋形剂和辅料有淀粉、微晶纤维素、无机盐类、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、聚羧乙烯类、海藻酸的可溶性/不溶性盐类、十八醇、十八酸、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物，所述的起延迟释放或定时(位)释放的包衣材料包括：虫胶、醋酸纤维素酞酸酯、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙烯酸树脂类(如Eudragit L和S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯、琥珀酸醋酸羟丙甲基纤维素、醋酸羟丙基甲基纤维素酞酸酯、以及增塑剂(如邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、邻苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、蓖麻油和各种百分比的乙酰化单酸甘油酯等等)与致孔剂(如PEG6000等)等多种药剂学辅料。
该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成缓释胶囊、控释胶囊，含有微丸或小片的胶囊，含有微丸或小片的pH依赖型胶囊等，包括赋形剂和辅料，所述的赋形剂和辅料有淀粉、微晶纤维素、无机盐类、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、聚羧乙烯类、海藻酸的可溶性/不溶性盐类、十八醇、十八酸、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物，包衣材料包括虫胶、醋酸纤维素、醋酸纤维素酞酸酯、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙烯酸树脂类(如Eudragit系列)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯、琥珀酸醋酸羟丙甲基纤维素、醋酸羟丙基甲基纤维素酞酸酯、单硬酯酸甘油脂、以及增塑剂(如邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、邻苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、蓖麻油和各种百分比的乙酰化单酸甘油酯等等)与致孔剂(如PEG6000等)等多种药剂学辅料。
该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成颗粒剂、口服液、膜剂、贴剂等剂型。制成贴剂，膜剂时所述药学上可接受的载体包括有助于将活性化合物配制成药用制剂的赋形剂和辅药，如聚乙烯醇、三醋酸纤维素、乙烯—醋酸乙烯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚异丁烯类压敏胶、丙烯酸树脂类压敏胶、硅酮类压敏胶等，以及聚氯乙烯、聚乙烯、铝箔、聚丙烯、聚酯等背衬材料，聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯等保护膜等的一种或几种物质的组合物。
本发明制剂可以同时使用或以任何顺序顺次使用，最佳的以同时使用。上述同时使用中包括以固定组合和非固定组合，最佳的以固定组合使用。
本发明制剂可以每天服用一次或两次，或者以缓释或控释方式每天或隔天或间隔数日服用一次。其中优选每日服用一次。
所述药物组合物可以变通的以“组合药盒”形式使用。上述“组合药盒”是一种盒状容器，内置多种剂量形式的药物组合，及其服用说明书。“组合药盒”更适用于个体化用药。
本发明应用于预防、治疗及延缓高血压及其相关疾病，高血压引起的靶器官损害包括左室肥厚、心绞痛、心肌梗死、心功能衰竭、良性小动脉性肾硬化症、恶性小动脉性肾硬化症、肾功能衰竭、视网膜动脉硬化、高血压眼底病变、脑卒中，及与高血压密切相关的疾病、动脉粥样硬化、冠心病、主动脉夹层和糖尿病。
本发明的有益效果是：本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物可以提高ACEI降压药的疗效，增强ACEI降压药的靶器官保护作用，减少眼底出血、心绞痛、心肌梗死、脑卒中、心功能衰竭、肾功能衰竭等并发症的发生率。另外还可以使患者服药方便，降低医疗费用。
下面结合具体实施方式对本发明做进一步说明，并非对本发明的限定，凡依照本发明内容进行的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。
具体实施方式
实施例1.药物组合物制备
处方
马来酸依那普利                    5.0g(马来酸依那普利计)
叶酸                              0.2g
淀粉                              45.0g
微晶纤维素                        45.0g
羧甲淀粉钠(CMS·Na)               5.0g
5％聚维酮k-30(溶剂为无水乙醇)     QS
硬脂酸镁(MS)                      QS
                                  制成1000片
制备工艺：
(1)取处方量的马来酸依那普利、叶酸过100目筛后按等量递增法混合均匀备用；
(2)其他辅料分别过100目筛后75℃干燥2小时；
(3)按处方量的淀粉、微晶纤维素、CMS·Na混匀后再与混好的原料药等量递增法混合均匀；
(4)加入粘合剂适量制软材，24目筛制粒、20目筛整粒，40～45℃干燥；
(5)干颗粒加入适量硬脂酸镁混匀，含量测定后压片。
实施例2.药物组合物制备
处方
马来酸依那普利                10.0g(马来酸依那普利计)
叶酸                          0.8g
淀粉                                 45.0g
微晶纤维素                           45.0g
羧甲淀粉钠(CMS·Na)                  5.0g
5％聚维酮k-30(溶剂为无水乙醇)        QS
硬脂酸镁(MS)                         QS
                                     制成1000片
制备工艺：
(1)取处方量的马来酸依那普利、叶酸过100目筛后按等量递增法混合均匀备用；
(2)其他辅料分别过100目筛后75℃干燥2小时；
(3)按处方量的淀粉、微晶纤维素、CMS·Na混匀后再与混好的原料药等量递增法混合均匀；
(4)加入粘合剂适量制软材，24目筛制粒、20目筛整粒，40～45℃干燥；
(5)干颗粒加入适量硬脂酸镁混匀，含量测定后压片。
实施例3.药物组合物制备
处方：
盐酸贝那普利                    10.0g(盐酸贝那普利计)
叶酸                            0.4g
淀粉                            45.0g
微晶纤维素                      35.0g
羧甲淀粉钠(CMS·Na)             5.0g
5％聚维酮k-30(溶剂为无水乙醇)   QS
硬脂酸镁(MS)                    QS
                                制成1000片
制备工艺：
(1)取处方量的盐酸贝那普利、叶酸过100目筛后按等量递增法混合均匀备用；
(2)其他辅料分别过100目筛后75℃干燥2小时；
(3)按处方量的淀粉、微晶纤维素、CMS·Na混匀后再与混好的原料药等量递增法混合均匀；
(4)加入粘合剂适量制软材，24目筛制粒、20目筛整粒，40～45℃干燥；
(5)干颗粒加入适量硬脂酸镁混匀，含量测定后压片。
实施例4.药物组合物制备
处方：
福辛普利                        10.0g
甲酰四氢叶酸钙                  1.0g
淀粉                            45.0g
微晶纤维素                      35.0g
羧甲淀粉钠(CMS·Na)             5.0g
5％聚维酮k-30(溶剂为无水乙醇)   QS
硬脂酸镁(MS)                    QS
                                制成1000片
制备工艺：
(1)取处方量的福辛普利、甲酰四氢叶酸钙过100目筛后按等量递增法混合均匀备用；
(2)其他辅料分别过100目筛后75℃干燥2小时；
(3)按处方量的淀粉、微晶纤维素、CMS·Na混匀后再与混好的原料药等量递增法混混匀；
(4)加入粘合剂适量制软材，24目筛制粒、20目筛整粒，40～45℃干燥；
(5)干颗粒加入适量硬脂酸镁混匀，含量测定后压片。
实施例5.药物组合物制备
处方：
雷米普利                        10.0g
叶酸                            5.0g
乳糖                            30.0g
微晶纤维素                      15.0g
淀粉                            20.0g
羧甲淀粉钠                      5.0g
硬脂酸镁                        QS
                                制成1000粒
制备工艺：
按处方配比，取乳糖、微晶纤维素、淀粉、羧甲淀粉钠于100℃左右分别干燥约2小时，过100目筛；将原料药过100目筛后，与上述辅料按等量递增法混合均匀，用3号胶囊灌装。
实施例6.药物组合物制备
处方：
西拉普利                            2.5g
维生素B6                            5.0g
乳糖                                30.0g
微晶纤维素                          15.0g
淀粉                                20.0g
羧甲淀粉钠                          5.0g
硬脂酸镁                            QS
                                    制成1000粒
制备工艺：
按处方配比，取乳糖、微晶纤维素、淀粉、羧甲淀粉钠于100℃左右分别干燥约2小时，过100目筛；将原料药过100目筛后，与上述辅料按等量递增法混合均匀，用3号胶囊灌装。
实施例7.药物组合物制备
处方：
培哚普利                            4.0g
维生素B12                           1.0g
淀粉                                45.0g
微晶纤维素                          25.0g
羧甲淀粉钠(CMS·Na)                 5.0g
5％聚维酮k-30(溶剂为无水乙醇)       QS
硬脂酸镁(MS)                        QS
                                    制成1000片
制备工艺：
(1)取处方量的培哚普利、维生素B12过100目筛后按等量递增法混合均匀备用；
(2)其他辅料分别过100目筛后75℃干燥2小时；
(3)按处方量的淀粉、微晶纤维素、CMS·Na混匀后再与混好的原料药等量递增法混混匀；
(4)加入粘合剂适量制软材，24目筛制粒、20目筛整粒，40～45℃干燥；
(5)干颗粒加入适量硬脂酸镁混匀，含量测定后压片。
实施例8.药物组合物制备
处方：
福辛普利                        10.0g
叶酸                            1.0g
维生素B12                       1.0g
淀粉                            45.0g
微晶纤维素                      35.0g
羧甲淀粉钠(CMS·Na)             5.0g
5％聚维酮k-30(溶剂为无水乙醇)   QS
硬脂酸镁(MS)                    QS
                                制成1000片
制备工艺：
(1)取处方量的福辛普利、叶酸、维生素B12过100目筛后按等量递增法混合均匀备用；
(2)其他辅料分别过100目筛后75℃干燥2小时；
(3)按处方量的淀粉、微晶纤维素、CMS·Na混匀后再与混好的原料药等量递增法混混匀；
(4)加入粘合剂适量制软材，24目筛制粒、20目筛整粒，40～45℃干燥；
(5)干颗粒加入适量硬脂酸镁混匀，含量测定后压片。
实施例9.药物组合物制备
处方：
马来酸依那普利                    10.0g
叶酸                              0.4g
HPMC K15M(Methocel K15MCR)        30g
乳糖                              20g
微晶纤维素                        20g
5％聚维酮k-30(溶剂为无水乙醇)     QS
滑石粉                            QS
硬脂酸镁(MS)                                QS
                                            制成1000片
HPMCK15M为亲水性聚合物，在该制剂中为骨架材料，遇水或消化液膨胀形成凝胶屏障，控制活性药物的扩散，达到缓释目的，其中HPMCK15M可由不同用量的HPMCK4M或HPMCK100M代替，或与K100LV组合使用，以调整释药曲线。
实施例10.马来酸依那普利与叶酸配伍的协同降压作用
用0.2mm银夹狭窄Wistar大鼠左肾动脉，8～10周后大鼠血压升高超过150mmHg以上为高血压动脉模型。将高血压大鼠随机分组，分别为模型组(给溶媒)、依那普利组(1mg/kg)、依那普利+叶酸1组(1+0.04)mg/kg、依那普利+叶酸2组(1+0.1)mg/kg、依那普利+叶酸3组(1+0.5)mg/kg、依那普利+叶酸4组(1+1)mg/kg、叶酸组(0.5mg/kg)，另设正常对照组。灌胃给药，连续2周。分别测定给药前和给药后不同时间血压，计算降压百分率：(SBP给药前-SBP给药后)/SBP给药前×100，结果见表1。
结果表明：叶酸单独应用对二肾一夹型高血压大鼠有轻度降压作用，平均降压百分率率为0～3.2％。依那普利1mg/kg灌胃给药，对二肾一夹型高血压大鼠有显著降压作用，平均降压百分率为17.6～24.9％；与叶酸合用后，平均降压百分率率为17.6～29.6％。
结论：叶酸与依那普利合用，可以增强依那普利的降压作用，叶酸剂量在0.04～1.0mg/kg范围内作用相近。
实施例11.马来酸依那普利+叶酸协同靶器官保护作用
用0.2mm银夹狭窄Wistar大鼠左肾动脉，14～15周后大鼠血压升高超过150mmHg以上为高血压动物模型。随机分组，设模型对照组，依那普利+叶酸(1+0.5mg/kg)、依那普利+叶酸(1+0.1mg/kg)、依那普利+叶酸(1+0.08mg/kg)、依那普利+叶酸(1+0.04mg/kg)、依那普利(1mg/kg)组、叶酸(0.08mg/kg)组，另取12只正常大鼠作为正常对照组。灌胃给药，连续13～15周。分别测定24h尿α1微球蛋白、左室舒张期末压(LVEDP)、等容舒张期时间常数(T)、室重指数(左心室mg/体重g)。结果见表2。
叶酸单用能独立、轻度改善肾性高血压大鼠心脏的舒张功能，抑制左心室肥厚。在改善心功能方面，叶酸组、单用马来酸依那普利组及各水平联合用药组的LVEDP(反映心脏前负荷)、T值(反映心室等容舒张功能)均低于比模型组(未给药组)。单用叶酸有独立地、适度地降低LVEDP及T值作用，单用马来酸依那普利及联合用药可以显著地降低LVEDP及T值。同样在抑制左心室肥厚的作用方面，在各用药组间也观察到了类似的结果。
            表1马来酸依那普利+不同剂量叶酸灌胃给药连续2周，对二肾一夹型高血压
                           大鼠的降压作用(降压百分率)(x±s，n＝12)
  组别与剂量(mg/kg)   药后
  d1   d3   d7   d10   d14
  正常组模型组1+11+0.51+0.11+0.041叶酸0.5   -1.1±9.3-1.3±5.417.6±4.2**18.6±2.7**17.1±4.7**19.5±2.4**18.3±4.1**-1.6±1.6   -1.2±7.81.2±5.119.7±3.7**19.7±4.2**20.1±2.9**18.2±3.0**17.6±3.3**-1.4±2.3   -0.3±1.81.4±4.423.3±3.7**24.7±4.0**25.7±3.3**24.3±3.2**22.5±4.6**1.3±2.5   1.0±7.81.9±3.925.4±4.2**24.6±2.7**24.5±4.5**23.6±3.6**24.9±4.9**3.2±1.7   0.6±2.32.4±5.229.2±5.1**29.6±2.5**28.4±3.1**26.4±4.5**23.3±5.8**2.5±1.4
与模型组比较，**P＜0.01；
表2马来酸依那普利+叶酸灌胃给药连续13～15周对肾性高血压大鼠靶器官保护作用
组别   剂量(mg/kg)   LVEDP(mmHg)   -dp/dtmax(×103mmHg/s) T(ms)   左心重/体重(mg/g)   24h尿蛋白(μg)
  正常组模型组依那普利+叶酸依那普利叶酸   --1+0.51+0.11+0.081+0.0410.08   1.0±1.412.9±4.03.6±2.81.3±2.22.8±1.84.6±2.74.7±4.06.9±3.8   8.5±1.26.1±1.67.9±1.17.8±1.27.4±0.97.2±1.56.9±1.86.2±3.6   4.8±0.99.2±1.35.0±0.65.5±1.35.5±1.75.3±1.17.3±3.48.1±1.6   1.92±0.232.87±0.191.98±0.342.07±0.272.41±0.212.21±0.332.33±0.272.58±0.30   17.3±3.839.5±11.924.7±8.122.9±6.925.5±8.627.6±7.027.3±7.030.9±5.4
高血压大鼠肾脏损伤的指标用24小时尿α1微球蛋白表示，它是反映早期肾小管损伤的标记物。分析结果同样支持：叶酸组、单用马来酸依那普利组及各水平联合用药组均较模型组的24小时尿α1微球蛋白含量显著降低。其中联合用药组改善程度或降低水平最明显。结论：叶酸对肾性高血压大鼠有独立的、适度的降压和靶器官保护的作用。马来酸依那普利及马来酸依那普利联合配伍组对肾性高血压大鼠有显著的降压和靶器官保护的作用，其中联合配伍组对靶器官保护作用更强。
实施例12.盐酸贝那普利与叶酸的协同降压作用
自发性高血压大鼠购自中国科学院上海实验动物中心，6周龄后大鼠血压升高，8～10周龄后显著升高，测定大鼠血压1周(第1、6天)，取血压稳定的大鼠用于实验。自发性高血压大鼠，随机分为7组，每组10只，分别为模型组(0.5％CMC-Na溶液)、盐酸贝那普利组(1mg/kg)、叶酸组(0.5mg/kg)、盐酸贝那普利+叶酸1组(1+1)mg/kg、盐酸贝那普利+叶酸2组(1+0.5)mg/kg、盐酸贝那普利+叶酸3组(1+0.08)mg/kg、盐酸贝那普利+叶酸4组(1+0.04)mg/kg，另设正常对照组(n＝10)。药物用0.5％CMC-Na溶液配制，1ml/100g，灌胃给药，每天1次，连续2周。分别测定给药第1、3、7、10、14天给药后2小时测定大鼠血压。结果见表3。
盐酸贝那普利对自发性高血压大鼠有显著的降压作用，平均最大降压百分率为12.0±2.3％，叶酸单用对二肾一夹型高血压大鼠有轻度降压作用，平均最大降压百分率为2.9±2.0％，两者合用降压作用增强，平均最大降压百分率为15.9±3.7％。叶酸剂量在0.04～1mg/kg范围内作用相近。
表3 盐酸贝那普利+不同剂量的叶酸灌胃给药连续2周，对自发性
      高血压大鼠的降压作用(降压百分率)(x±s，n＝10)
  组别与剂量(mmHg)   药后
  d1   d3   d7   d10   d14
  正常组模型组1+11+0.51+0.081+0.041叶酸0.5   -2.5±4.6-1.5±2.26.9±3.3**7.1±2.8**7.1±4.5*7.5±2.5**7.3±2.3**-0.8±1.8   -2.3±5.7-1.7±3.18.4±3.8**8.5±3.4**7.9±3.1**9.6±2.6**8.0±1.6**-1.0±1.5   -1.7±2.8-1.6±3.013.8±2.7**12.2±2.5**14.4±2.2**7.5±2.8**11.1±1.8**0.7±0.8   -0.8±4.1-1.7±2.615.9±3.714.7±2.3**15.7±3.7**11.8±2.6**9.7±1.6**1.1±1.2*   0.6±3.7-0.9±2.214.5±3.0**15.8±3.3**14.9±2.0**12.6±2.4**12.0±2.3**2.9±2.0*
与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；
实施例13.盐酸贝那普利+叶酸对高血压大鼠的靶器官协同保护作用
自发性高血压大鼠购自中国科学院上海实验动物中心，8周龄后大鼠血压升高，15周龄后显著升高，测定大鼠血压1周(第1、6天)，取血压稳定的大鼠用于实验。自发性高血压大鼠，随机分为7组，每组10只，分别为模型组(0.5％CMC-Na溶液)、盐酸贝那普利组(1mg/kg)、叶酸组(0.5mg/kg)、盐酸贝那普利+叶酸1组(1+1)mg/kg、盐酸贝那普利+叶酸2组(1+0.5)mg/kg、盐酸贝那普利+叶酸3组(1+0.08)mg/kg、盐酸贝那普利+叶酸4组(1+0.04)mg/kg，另设正常对照组(n＝10)。灌胃给药，每天1次，连续13～15周。分别测定24h尿α1微球蛋白、左室舒张期末压(LVEDP)、等容舒张期时间常数(T)、室重指数(左心室mg/体重g)。结果见表4。
叶酸单用能独立、轻度改善自发性高血压大鼠心脏的舒张功能，抑制左心室肥厚。在改善心功能方面，叶酸组、单用盐酸贝那普利组及各水平联合用药组的LVEDP(反映心脏前负荷)、T值(反映心室等容舒张功能)均低于比模型组(未给药组)。单用叶酸有独立地、适度地降低LVEDP及T值作用，单用盐酸贝那普利及联合用药可以显著地降低LVEDP及T值。同样在抑制左心室肥厚的作用方面，在各用药组间也观察到了类似的结果。
高血压大鼠肾脏损伤的指标用24小时尿α1微球蛋白表示，它是反映早期肾小管损伤的标记物。分析结果同样支持：叶酸组、单用盐酸贝那普利组及各水平联合用药组均较模型组的24小时尿α1微球蛋白含量显著降低。其中联合用药组改善程度或降低水平最明显。结论：叶酸对自发性高血压大鼠有独立的、适度的降压和靶器官保护的作用。盐酸贝那普利及盐酸贝那普利配伍叶酸组对自发性高血压大鼠有显著的降压和靶器官保护的作用，其中联合配伍组对靶器官保护作用更强。
表4盐酸贝那普利+叶酸灌胃给药连续13～15周对自发性高血压大鼠靶器官保护作用
组别   剂量(mg/kg)   LVEDP(mmHg)   -dp/dtmax(×103mmHg/s) T(ms)   左心重/体重(mg/g)   24h尿蛋白(μg)
  正常组模型组贝那普利+叶酸贝那普利叶酸   --1+0.51+0.11+0.081+0.0410.08   -2.8±2.49.9±6.02.9±3.62.3±3.44.1±2.33.9±6.75.7±4.08.2±4.0   10.5±3.85.5±3.78.2±4.46.8±4.07.0±3.96.2±4.57.3±3.89.0±3.6   6.9±3.812.2±4.46.8±3.67.5±3.06.9±3.75.3±2.07.3±2.811.1±6.2   2.12±0.443.01±0.252.42±0.442.38±0.312.31±0.212.41±0.332.47±0.272.66±0.45   27.9±8.695.9±21.154.9±18.242.6±20.150.8±18.967.4±17.060.3±27.375.3±25.4
实施例14.福辛普利+维生素B6配伍的协同降压、靶器官保护作用
自发性高血压大鼠购自中国科学院上海实验动物中心，6周龄后大鼠血压升高，8～10周龄后显著升高，15周龄测定大鼠血压1周(第1、6天)，取血压稳定的大鼠用于实验。随机分组。每组12只，分别为模型组、福辛普利组(1mg/kg)、维生素B6组(1mg/kg)、福辛普利+维生素B61组(1+5)mg/kg、福辛普利+维生素B62组(1+1)mg/kg、福辛普利+维生素B63组(1+0.5)mg/kg，另设正常对照组(n＝12)。药物用0.5％CMC-Na溶液配制，1ml/100g，灌胃给药，每天1次，连续14周。分别测定给药前、给药后第5、9、14周血压，末次给药后收集24小时尿液，测定24h尿α1微球蛋白、室重指数(左心室mg/体重g)。结果见表5、表6。
连续给药14周期间，总计有6只高血压大鼠死亡，给药组与模型组间无明显差异。与给药前相比，模型组大鼠血压轻度增加，而福辛普利+维生素B6组和单用福辛普利组，给药第5周、9周、14周后血压显著下降，较模型组有显著差异(P＜0.01)。模型组、维生素B61mg/kg、福辛普利1mg/kg组、福辛普利+维生素B6组(1+0.5)mg/kg、(1+1)mg/kg、(1+5)mg/kg第14周平均降压百分率分别为-11.0±2.9％、-2.3±3.8％、10.3±3.8％、12.8±5.2％、12.7±3.1％、15.3±5.0％。表明维生素B6有轻度的降压作用，单用福辛普利及不同水平联合用药的降压效果更显著。另外，联合用药组较单用福辛普利组有更明显的降压作用。
表5福辛普利+维生素B6灌胃给药对自发性高血压大鼠血压的降压百分率(％)
                     (x±s，n＝10～12)
组别   剂量(mg/kg)   连续给药
  5周   9周   14周
  正常模型福辛普利+维生素B6福辛普利维生素B6   --1+51+11+0.511   -2.8±9.2-5.5±2.815.2±5.0**14.2±5.4**14.0±3.5**13.1±3.7**-1.3±4.1   -5.3±8.3-8.1±4.815.9±6.7**14.2±3.8**14.7±4.3**10.6±3.5**-0.8±4.9*   -4.3±5.9-11.0±2.915.3±5.0**12.7±3.1**12.8±5.2**10.3±3.8**-2.3±3.8**
与模型组比较：*P＜0.05，**P＜0.01
维生素B6单用能独立、轻度改善自发性高血压大鼠肾功能、抑制左心室肥厚。福辛普利组及各水平联合用药组的大鼠24小时尿α1微球蛋白、左心室肥厚均低于比模型组(未给药组)。
     表6福辛普利+维生素B6灌胃给药连续14周对自发性高血压大鼠
                靶器官保护作用(主要指标变化率％)
组别   剂量(mg/kg)   左心重/体重(mg/g)   24h尿蛋白(μg)
  正常组模型组福辛普利+维生素B6福辛普利维生素B6   --1+51+11+0.0511   2.12±0.333.17±0.2933.2↓37.9↓26.0↓26.4↓8.1↓   37.3±8.8109.5±31.950.5↓40.2↓45.1↓36.1↓11.9↓
实施例15.雷米普利+维生素B12配伍的协同降压、靶器官保护作用
用0.2mm银夹狭窄Wistar大鼠左肾动脉，14～15周后大鼠血压升高超过150mmHg以上为高血压动脉模型。随机分组，每组12只，设模型对照组，雷米普利(1mg/kg)组、雷米普利+维生素B121组(1+0.2mg/kg)、雷米普利+维生素B122组(1+0.1mg/kg)、雷米普利+维生素B123组(1+0.05mg/kg)、维生素B12组(0.1mg/kg)组，另取12只正常大鼠作为正常对照组。灌胃给药，连续13周。分别测定给药前、给药后第5、9、13周血压，末次给药后收集24小时尿液，测定24h尿α1微球蛋白、室重指数(左心室mg/体重g)。结果见表7、表8。
与给药前相比，模型组大鼠血压轻度增加，而雷米普利+维生素B12组和单用雷米普利组，给药第5周、9周、13周后血压显著下降，较模型组有显著差异(P＜0.01)。表明维生素B12有轻度的降压作用，单用雷米普利及不同水平联合用药的降压效果更显著。另外，联合用药组较单用雷米普利组有更明显的降压作用。
维生素B12单用能独立、轻度改善自发性高血压大鼠肾功能、抑制左心室肥厚。雷米普利组及各水平联合用药组的大鼠24小时尿α1微球蛋白、左心室肥厚均低于比模型组(未给药组)。
表7雷米普利+维生素B12灌胃给药对肾性高血压大鼠血压的降压百分率(％)
                      (x±s，n＝10～12)
组别   剂量(mg/kg)   连续给药
  5周   9周   13周
  正常模型雷米普利+维生素B12雷米普利维生素B12   --1+0.21+0.11+0.0510.1   -1.8±7.3-4.3±3.212.2±3.2**13.2±5.8**10.0±2.5**10.1±2.1**-2.3±3.2   -4.3±6.6-5.3±5.711.9±6.1**12.9±4.8**14.0±3.3**9.6±3.1**-6.8±6.9*   -3.8±6.4-8.0±3.213.3±4.3**12.7±5.2**11.6±2.2**9.3±4.2**-10.3±4.3**
与模型组比较：*P＜0.05，**P＜0.01
表8雷米普利+维生素B12灌胃给药连续13周对肾性高血压大鼠
            靶器官保护作用(主要指标变化率％)
组别   剂量(mg/kg)   左心重/体重(mg/g)   24h尿蛋白(μg)
  正常组模型组雷米普利+维生素B12雷米普利维生素B12   --1+0.21+0.11+0.0510.1   2.01±0.453.33±0.4943.0↓30.4↓36.3↓20.4↓3.1↓   10.3±4.0129.1±41.340.1↓29.3↓35.1↓26.3↓2.9↓

Claims (20)

1.一种含有血管紧张素转化酶抑制剂和B族维生素的药物组合物，由治疗有效量的ACEI及其活性代谢产物或盐类中的一种、治疗有效量的B族维生素中的一种或几种、和药学上可接受的载体组成；其中ACEI及其活性代谢产物或盐类的含量为0.5～100mg，B族维生素的含量为0.1～50mg。
2.根据权利要求1所述的含有血管紧张素转化酶抑制剂和B族维生素的药物组合物，其特征在于：所述ACEI及其活性代谢产物或盐类选自卡托普利、依那普利、喹那普利、贝那普利、雷米普利、福辛普利、赖诺普利、西拉普利、培多普利、地拉普利、莫昔普利、螺普利、咪达普利、群多普利、阿拉普利及其活性代谢产物或盐类中的一种。
3.根据权利要求1所述的含有血管紧张素转化酶抑制剂和B族维生素的药物组合物，其特征在于：所述的B族维生素选自维生素B6、维生素B12、叶酸和甲酰四氢叶酸钙中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的含有血管紧张素转化酶抑制剂和B族维生素的药物组合物，其特征在于：所述ACEI为马来酸依那普利或依那普利拉，B族维生素为叶酸或甲酰四氢叶酸钙；其中ACEI的含量为5～40mg，B族维生素的含量为0.2～5mg。
5.根据权利要求1所述的含有血管紧张素转化酶抑制剂和B族维生素的药物组合物，其特征在于：所述ACEI为马来酸依那普利或依那普利拉，B族维生素为维生素B6；其中ACEI的含量为5～40mg；B族维生素的含量为5～50mg。
6.根据权利要求1所述的含有血管紧张素转化酶抑制剂和B族维生素的药物组合物，其特征在于：所述ACEI为马来酸依那普利或依那普利拉，B族维生素为维生素B12；其中ACEI的含量为5～40mg，B族维生素的含量为0.25～2mg。
7.根据权利要求1所述的含有血管紧张素转化酶抑制剂和B族维生素的药物组合物，其特征在于：所述ACEI为盐酸贝那普利或贝那普利拉；B族维生素为叶酸或甲酰四氢叶酸钙；其中ACEI的含量为5～40mg；B族维生素的含量为0.2～5mg。
8.根据权利要求1所述的含有血管紧张素转化酶抑制剂和B族维生素的药物组合物，其特征在于：所述ACEI为盐酸贝那普利或贝那普利拉；B族维生素为B6；其中ACEI的含量为5～40mg；B族维生素的含量为5～50mg。
9.根据权利要求1所述的含有血管紧张素转化酶抑制剂和B族维生素的药物组合物，其特征在于：所述ACEI为盐酸贝那普利或贝那普利拉；B族维生素为B12；其中ACEI的含量为5～40mg；B族维生素的含量为0.25～2mg。
10.根据权利要求1所述的含有血管紧张素转化酶抑制剂和B族维生素的药物组合物，其特征在于：所述ACEI选自福辛普利，B族维生素为叶酸或甲酰四氢叶酸钙；其中ACEI的含量为10～40mg，B族维生素的含量为0.2～5mg。
11.根据权利要求1所述的含有血管紧张素转化酶抑制剂和B族维生素的药物组合物，其特征在于：所述ACEI选自福辛普利，B族维生素为B6；其中ACEI的含量为10～40mg，B族维生素的含量为5～50mg。
12.根据权利要求1所述的含有血管紧张素转化酶抑制剂和B族维生素的药物组合物，其特征在于：所述ACEI选自福辛普利，B族维生素为B12；其中ACEI的含量为10～40mg；B族维生素的含量为0.25～2mg。
13.根据权利要求1所述的含有血管紧张素转化酶抑制剂和B族维生素类的药物组合物，其特征在于：所述ACEI选自雷米普利，B族维生素为叶酸或甲酰四氢叶酸钙，其中ACEI的含量为2.5～20mg；B族维生素的含量为0.2～5mg。
14.根据权利要求1所述的含有血管紧张素转化酶抑制剂和B族维生素类的药物组合物，其特征在于：所述ACEI选自雷米普利，B族维生素为B6，其中ACEI的含量为2.5～20mg；B族维生素的含量为5～50mg。
15.根据权利要求1所述的含有血管紧张素转化酶抑制剂和B族维生素类的药物组合物，其特征在于：所述ACEI选自雷米普利，B族维生素为B12，其中ACEI的含量为2.5～20mg；B族维生素的含量为0.25～2mg。
16.根据权利要求1所述的含有血管紧张素转化酶抑制剂和B族维生素类的药物组合物，其特征在于：所述ACEI选自西拉普利，B族维生素选自叶酸；其中ACEI的含量为2.5～5mg；B族维生素的含量为0.2～5mg。
17.根据权利要求1所述的含有血管紧张素转化酶抑制剂和B族维生素类的药物组合物，其特征在于：所述ACEI选自培哚普利，B族维生素选自叶酸；其中ACEI的含量为4～8mg；B族维生素的含量为0.2～5mg。
18.根据权利要求1至17中任何一项所述的含有血管紧张素转化酶抑制剂和B族维生素的药物组合物，其特征在于：该药物组合物可制成普通片剂、普通胶囊、颗粒剂、缓释片剂、舌下含片、口腔速崩片、分散片、肠溶片、肠溶胶囊、延迟释放片、定时/位释放片、缓释胶囊、控释胶囊、含有微丸或小片的胶囊、含有微丸或小片的pH依赖型胶囊、颗粒剂、口服液、膜剂、贴剂的剂型。
19.根据权利要求1至17中任何一项所述的含有血管紧张素转化酶抑制剂和B族维生素的药物组合物用于制备预防、治疗及延缓高血压及其相关疾病，高血压引起的靶器官损害包括左室肥厚、心绞痛、心肌梗死、心功能衰竭、良性小动脉性肾硬化症、恶性小动脉性肾硬化症、肾功能衰竭、视网膜动脉硬化、高血压眼底病变、脑卒中，及与高血压密切相关的疾病、动脉粥样硬化、冠心病、主动脉夹层和糖尿病的药物中的应用。
20.根据权利要求18所述的含有血管紧张素转化酶抑制剂和B族维生素的药物组合物用于制备预防、治疗及延缓高血压及其相关疾病，高血压引起的靶器官损害包括左室肥厚、心绞痛、心肌梗死、心功能衰竭、良性小动脉性肾硬化症、恶性小动脉性肾硬化症、肾功能衰竭、视网膜动脉硬化、高血压眼底病变、脑卒中，及与高血压密切相关的疾病、动脉粥样硬化、冠心病、主动脉夹层和糖尿病的药物中的应用。
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