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CN1260792A - 选择性的雌激素受体调节剂用于治疗中枢神经系统疾病 - Google Patents

选择性的雌激素受体调节剂用于治疗中枢神经系统疾病 Download PDF

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CN1260792A
CN1260792A CN98805960A CN98805960A CN1260792A CN 1260792 A CN1260792 A CN 1260792A CN 98805960 A CN98805960 A CN 98805960A CN 98805960 A CN98805960 A CN 98805960A CN 1260792 A CN1260792 A CN 1260792A
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CN
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hydroxyl
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benzo
thiophene
compound
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CN98805960A
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English (en)
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K·R·巴勒斯
H·U·布赖安特
S·M·保尔
M·P·克纳德勒
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Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
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Abstract

本发明提供一种在需要此治疗的病患中治疗抑郁、心情不稳定或阿尔茨海默症的方法,该方法包括施用通式(a)的选择性雌激素受体调节剂化合物,其中R1和R2独立地为羟基或含有1—4个碳原子的烷氧基;和R3和R4独立地为甲基或乙基,或R3和R4与所连的氮原子共同形成1－吡咯烷基、甲基－1－吡咯烷基、二甲基－1－吡咯烷基、1－哌啶基、4－吗啉基或六亚甲基亚氨基环。

Description

选择性的雌激素受体调节剂用于治疗中枢神经系统疾病
                       技术领域
本申请涉及医疗方法。更具体地说，本发明是关于使用一类取代的苯并[b]噻吩化合物，治疗患有抑郁症、心情不稳定和阿尔茨海默症的患者。
                       发明背景
雌激素除了对绝经后的妇女的生殖组织、骨骼和胆固醇的新陈代谢有很好的确证作用外，已知雌激素对具有躯体和行为后果的中枢神经系统也有很多作用。
更年期妇女，焦虑、抑郁、紧张和兴奋开始于绝经前后，并可能与雌激素水平的降低有关。雌激素替代疗法已被推荐用于这些症状的治疗(参见J.Malleson，Lancet，2：158(1953)和R.Wilson，等，J.Am.Geriatric Soc.，11：347(1963))。
雌激素对抗抑郁和心情不稳定的保护作用的机理不是十分清楚，但可能涉及雌激素对生物胺例如5-羟色胺的潜在作用(参见M.Aylward，Int.Res.Communications System Med.Sci.，1：30(1973)。
剧报道，对于给予雌激素的外科绝经妇女，在记忆和识别方面有增强作用(S.Phillips，等.，Psychoneuroendocrinology，17：485-495(1992))，在立即和延迟回忆试验中的成绩，高于未给雌激素的类似妇女的成绩。在对一些绝经后的妇女的研究中(A.H.Paganini-Hill，等，Am.J.Epidemiol.，140(3)：256-261(1994)说明雌激素使用者与未使用雌激素的妇女比较，患有阿尔茨海默症的危险减小。而且，随着雌激素使用剂量的增加和雌激素使用持续时间的增加，可以显著地降低患阿尔茨海默症的危险。
所有这些研究都导致，在文献中更多的报道雌激素替代疗法对于绝经后妇女的中枢神经系统疾病如抑郁和心情不稳定及阿尔茨海默症是有前途的疗法。但是，与长期雌激素疗法的缺点相关的形成增加生殖组织癌症的危险抵消了使用雌激素替代疗法的可能。
进行雌激素替代疗法的妇女在使用雌激素三至六年后，子宫内膜癌的患病率比未使用者高三至六倍；进行雌激素替代疗法十年后，患此病的危险率增加至十倍。一篇关于身体生长发育的文献提醒，长期(即10-15年)使用雌激素，患乳腺癌的危险增加百分之三十至五十。
因此，需要开发一种化合物，起既具有在抑郁和心情不稳定及在阿尔茨海默症的治疗上同雌激素相同的有益作用，同时又没有对生殖组织的有害作用。
                       发明简述
本发明提供了在需要这种治疗的患者中治疗选自抑郁、心情不稳定和阿尔茨海默症的中枢神经系统疾病的方法，该方法包括施用治疗有效量的结构如下的化合物或其可药用的盐或前药。
Figure A9880596000061
在上示结构中，R1和R2独立地选自羟基和一至四个碳原子的烷氧基。
R3和R4独立地选自甲基或乙基，或者R3和R4与和它们相连的氮原子一起组成吡咯烷基、甲基吡咯烷基、二甲基吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代或六亚甲基亚氨基环。
本发明的化合物为选择性雌激素受体调节剂(SERM’s)，也就是说，此化合物在一个或多个希望的靶组织产生雌激素激动作用，并且在生殖组织例如乳房或子宫中产生雌激素拮抗和/或最小(即临床上无意义)的激动作用。
                       发明详述
在本申请说明书和权利要求书中，常规术语具有其普通含义。
术语“烷基”代表从甲烷、乙烷或直链或支链烃上脱去一个氢原子衍生的单价基团，并且包括如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基等基团。
“烷氧基”是指通过一个氧原子与母体分子部分相连的上述烷基，并且包括例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等基团。在本发明中，优选的烷氧基是甲氧基。
本文使用的术语“前药”是指含有可在人体内代谢断裂形成具有治疗活性的本发明化合物的基团的本发明化合物。尤其是，所述前药化合物包括那些在上式结构中取代基R1和R2同时或两者之一是经可药用羟基保护基保护的羟基，所述羟基保护基可在体内代谢断裂，生成本发明的相应单羟基或二羟基化合物。在T.W.Greene等人的“有机合成中的保护基”，第二版，John Wiley & Sons，Inc.，New York，1991，第2章中描述了羟基保护基。简单的醚基或酯基是优选的前药羟基保护基。
术语“病患”是需要对心情不稳定、抑郁或阿尔茨海默症治疗的哺乳动物。已知荷兰猪、狗、猫、小鼠、大鼠、腮鼠、家兔和灵长目，包括人，雄性和雌性都在术语病患的意思范围内。
优选的本发明化合物包括：
6-羟基-2-(4-羟基苯基)-3-[4-(2-哌啶基-乙氧基)-苯氧基]苯并[b]噻吩或其可药用盐或其前药；和
6-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-3-[4-(2-哌啶基-乙氧基)-苯氧基]苯并[b]噻吩或其可药用盐或其前药。本发明化合物的制备
适用于本发明化合物合成路线的起始原料基本上是按照C.D.Jones在美国专利4,418,068和4,133,814中描述的方法制备。所述起始原料具有式1：
Figure A9880596000081
其中R5和R6独立地选自-H或羟基保护基。
所述的R5和R6羟基保护基是在部分合成过程中有意引入并且进而在合成的后继阶段中被脱去的保护基团，这种保护基用于保护那些在化学操作过程中可能发生反应的基团。因为含有这种保护基的化合物是十分重要的化学中间体(虽然一些衍生物也具有生物活性)，它们的明确结构不是关键的。许多形成、脱除和再形成这种保护基的反应公开在众多标准著作中，其中包括，例如：《有机化学中的保护基》，Plenum Press(London & New York，1973)；Greene，T.W.，《有机合成中的保护基》，Wiley(New York，1981)；和《肽类化合物》，第I卷，Schrooder & Lubke，Academic Press，(London & New Yrk，1965)。
代表性的羟基保护基包括，例如：-C1-C4烷基、-C1-C4烷氧基、-CO-(-C1-C6烷基)、-SO2-(C4-C6烷基)和-CO-Ar，其中Ar是苄基或任选取代的苯基。术语“取代的苯基”是指含有一个或多个选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、硝基、卤素和三(氯或氟)甲基的取代基的苯基。术语“卤素”是指溴、氯、氟和碘。
对于式1化合物，优选的R5和R6取代基是甲基、异丙基、苄基和甲氧基甲基。其中R5和R6各为甲基的化合物可以按照上面Jones的专利中所述的方法制备。
也可以有选择地脱除R5羟基保护基，但保留下R6羟基保护基作为终产物的一部分，从而制得式1化合物。同样，在选择性脱除R6羟基保护基的情况中，也确实是替代性地将R5羟基保护基保留下来。例如，R5是异丙基或苄基并且R6是甲基。经标准方式有选择地脱除异丙基或苄基部分，而保留R6甲基保护基，作为终产物的组成部分。
如反应路线I所示，用于制备本发明某些化合物的该方法的第一步包括，选择性地在式1化合物的3位上引入离去基团R7，以形成式2化合物，将此反应的产物与4-(经保护的羟基)苯酚3偶合生成式4化合物，而且选择性地脱去R8羟基保护基形成式5化合物。在反应路线I的步骤顺序中，选择羟基保护基R5、R6和R8的方式应是，在最后一步中，选择性地将羟基保护基R8在羟基保护基R5和R6的存在下脱去。
                       反应路线I
Figure A9880596000091
在反应路线I的第一步中，通过标准方法选择性地在式1起始原料的3位引入一个适当的离去基团。适当的R7离去基团包括：磺酸酯基类，例如甲磺酸酯基、4-溴苯磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、乙磺酸基、异丙烷磺酸酯基、4-甲氧基苯磺酸酯基、4-硝基苯磺酸酯基、2-氯代苯磺酸酯基、三氟甲基磺酸酯基等；卤素，例如溴、氯和碘，以及其他有关的离去基团。然而，为了保证置换上适当的离去基团，优选采用所述的卤素，并且特别优选溴。
本反应采用标准方法进行。例如，当采用优选的卤化试剂时，将1当量的所述卤化试剂(优选溴化物)与1当量的式1底物在适宜的溶剂如氯仿或乙酸中反应。该反应通常是在约40℃-约80℃的温度下进行。
随后将前一制备步骤中的反应产物，式2化合物，与4-(经保护的羟基)苯酚3反应，形成式4化合物，其中R8是一个可选择性脱除的羟基保护基。一般地，在不使式3化合物的R5以及可存在的R6不会被脱除的情况下，苯酚的4-羟基保护基可以是任何可被选择性脱除的已知保护基。优选的R8保护基包括：当R5和/或R6不是甲氧基甲基时R8保护基可以是甲氧基甲基，和苄基。其中，优选苄基。反应物4-(经保护的羟基)苯酚可以购得或经标准方法制得。
式2化合物和那些式3化合物之间的偶合反应是被所属领域技术人员熟知的乌尔曼反应，并且一般按照标准方法进行[参见，例如，“现代有机化学：反应、机理和结构”，第4版，3-16页，(J.March，ed.，JohnWiley & Sons，Inc.1992)；Jones，C.D.，化学学会杂志北京翻译版I，4：407(1992)]。
通常，在至多等摩尔数的氧化亚铜(I)催化剂和适当溶剂的存在下，将双芳基底物在惰性气体氛下加热回流。优选将1当量其中R7为溴的式2化合物与1当量4-苄氧基苯酚在1当量氧化亚铜的存在下反应。
适用于该反应的溶剂是那些在整个反应过程中保持惰性的溶剂或溶剂混合物。通常，有机碱，特别是位阻碱，例如2，4，6-三甲基吡啶是优选的溶剂。
该步骤中一般应采用的温度足以使该偶合反应达到完全，并且将影响反应所需的时间。当在惰性气氛如氮气下将反应混合物加热回流时，反应完全的时间通常为约20-约60小时。
在将式2化合物与式3化合物偶合生成式4化合物后，经过已知的还原方法可将式4的R8羟基保护基选择性地脱除，从而制得式5化合物。该选择性反应必须不影响R5以及可能存在的R6羟基保护基。
当R8是优选的苄基基团时，并且R5以及可能存在的R6分别为甲基时，此步反应通过标准氢解法来实现。通常，将式4底物加入到适当的溶剂或溶剂混合物中，随后加入一种可加快该反应的质子供体和适用的氢化催化剂。
适用的催化剂包括贵金属和氧化物，例如吸附在载体如炭或碳酸钙上的钯、铂和铑的氧化物。其中，优选钯炭，更优选10％的钯炭。适用于此反应的溶剂是那些可在整个反应中保持惰性的溶剂或溶剂混合物。通常，优选乙酸乙酯和C1-C4脂肪醇，更优选乙醇。对于此反应，盐酸充当适当且优选的质子供体。
当反应在室温下和约30psi(206.8千帕斯卡)-约50psi(344.7千帕斯卡)的压力范围内进行时，此反应进行得较快。该反应的进程可以通过标准色谱技术如薄层层析法来监测。
如反应路线II所示，在制得式5化合物后，将其与式6化合物反应：
                   R4R5N-(CH2)2-Q
                         6其中R4和R5定义如上，并且Q是溴或优选是氯，从而形成式7化合物。进而将式7化合物脱保护生成式I化合物。
                     反应路线II
Figure A9880596000121
在路线II的第一步中，反应通过标准方法进行。式6的化合物可以购得或通过所属领域普通技术人员已知的方法制备。优选采用式6化合物的盐酸盐。在本发明化合物的一个较优选情况中，采用了2-氯乙基哌啶盐酸盐。
通常，将至少约1当量的式5底物在至少约4当量碳酸碱金属盐，优选碳酸铯，和适当溶剂的存在下与2当量的式6化合物反应。
适用于此反应的溶剂是那些在整个反应中保持惰性的溶剂或溶剂混合物。优选N，N-二甲基甲酰胺，特别是其无水形式。该步骤反应中采用的温度足以使该烷基化反应达到完全。通常，室温条件已足够并且是优选的温度。此反应适宜在惰性气氛下，具体如氮气氛下进行。
在适宜的反应条件下，此反应将在约16-约20小时下达到完全。该反应过程可以通过标准色谱技术监测。
在制备本发明化合物的另一个路线中，如下列反应路线III所示，将溶于碱性溶液中的式5化合物与过量的式8烷基化试剂反应：
                    Q-(CH2)n-Q’
                        8其中Q和Q’是相同或不同的离去基团。上文中提及了适用的离去基团。
                    反应路线III
Figure A9880596000131
此烷基化反应的优选碱性溶液是在惰性溶剂中含有碳酸钙，所述惰性溶剂可例如甲基乙基酮(MEK)或DMF。在此溶液中，式5化合物的未经保护的羟基被转化为酚盐离子，其置换了烷基化试剂中的一个离去基团。
当反应物含于所述碱性溶液中并且将试剂回流以使反应完全时，该反应进行的最好。当采用MEK作为优选溶剂时，反应时间在约6小时-约20小时。
随后将此步骤的反应产物，式9化合物利用标准技术与式10化合物反应，形成式7化合物，所述式10化合物选自1-哌啶基、1-吡咯烷基、甲基-1-吡咯烷基、二甲基-1-吡咯烷基、4-吗啉基、二甲胺、二乙胺、二异丙胺或1-六亚甲基亚胺。优选采用式10化合物的盐酸盐，更优选采用哌啶盐酸盐。此反应一般是在惰性溶剂如无水DMF中与式9的烷基化物反应并且加热到约60℃-约110℃的温度。当将混合物加热到优选温度约90℃时，该反应只需花费约30分钟-约1小时。然而，改变反应条件将影响此反应达到完全所需的时间。该反应步骤的进程可以通过标准色谱技术监测。
用已知方法脱去式I化合物的R5和可能存在的R6羟基保护基可以制得某些优选的式I化合物。许多形成和脱除此类保护基的反应已公开在许多标准著作中，其中包括，例如，《有机化学中的保护基》，PlenumPress(London & New York，1973)；Greene，T.W.，《有机合成中的保护基》，Wiley，(New York，1981)；和《肽类化合物》，第I卷，Schrooder & Lubke，Academic Press(London & New York，1965)。用于脱除优选的R7和/或R8羟基保护基，尤其是甲基和甲氧基甲基的方法基本上在下列实施例中作了描述。
另一个并且是优选的用于制备本发明化合物的方法如反应路线IV所示。在该路线中，式2化合物的硫原子被氧化成为亚砜化合物11，随后将其与亲核性基团反应，以引入式I的氧原子连接键。随后将式12的亚砜部分还原，得到某些本发明化合物。
                    反应路线IV
Figure A9880596000151
在此合成路线的第一步中，式2化合物被选择性地氧化为亚砜化合物12，从而得到某些本发明化合物。许多已知的方法适用于该步反应[参见，例如，Madesclaire，M.，四面体，42(20)；5459-5495(1986)；Trost，B.M.，等人，四面体通讯，22(14)；1280-1290(1981)；Drabowicz，J.，等人，合成通讯，11(12)；1025-1030(1981)；Kramer，J.B.，等人第34届国家有机化学专题报告会Williamsburg，VA.，6 11-15，1995]。但是，许多氧化剂提供的氧化作用不利于转化为所需的产物，并且明显过氧化形成砜类化合物。然而，所述的优选方法可将式2化合物以高收率转化为式12的亚砜化合物，并且不形成或只形成少量砜类化合物。此方法包括，将式2化合物与约1-约1.5当量过氧化氢反应，所述过氧化氢溶于含有约20％-约50％三氟乙酸的二氯甲烷混合液中。该反应是在约10℃-约50℃的温度下进行，并且通常需要约1-约2小时达到完全。
其次，用预定的式13亲核衍生物置换3-位离去基团R7。所述亲核衍生物可以经标准方法制备。
在该路线的此步反应中，在极性非质子溶剂优选如DMF或四氢呋喃中，通过用碱，优选用略过量的氢化钠或叔丁醇钾进行处理，以脱下亲核基团的酸式质子。其它可采用的碱包括碳酸钾和碳酸铯。此外，也可以采用其它溶剂如二氧六环或二甲基亚砜。该脱质子化反应通常是在约0℃-约30℃下进行，并且需要约30分钟使达到完全。随后将式XIV的化合物加入到亲核性试剂的溶液内。该置换反应是在约0℃-约50℃的温度下进行，并且常常需要约1-约2小时。通过标准方法分离出产物。
在此路线的下一步骤中，式14的亚砜化合物被还原成式I的苯并噻吩化合物。
在需要时，位于反应路线IV的产物以及任意一步产物的盐上的一个或多个羟基保护基均可被脱去。
式I的酯类前药化合物的制备是通过，用式-OCO-(C1-C6烷基)基团或-OSO2(C2-C6烷基)的基团通过已知方法置换掉6-和/或4’-位可能存在的羟基基团，参见，例如美国专利4 358 593。
例如，当-OCO-(C1-C6烷基)为所需基团，将单-或二-羟基的式I化合物与例如酰化氯、溴化物、氰化物或叠氮化物的试剂反应，或与适当的酸酐或混合酸酐反应。该反应通常是在碱性溶剂如吡啶、二甲基吡啶、喹啉或异喹啉中进行，或在叔胺类溶剂如三乙胺、三丁基胺、甲基哌啶等中进行。该反应也可以在惰性溶剂如乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氧六环、二甲氧基乙烷、乙腈、丙酮、甲乙酮等中反应，在此类惰性溶剂中应至少已加入了1当量的酸清除剂(除了以下注明)，例如叔胺。如果必要，可以使用酰化催化剂，如4-二甲基氨基吡啶或4-吡咯烷基吡啶。参见，例如Haslam等人四面体36：2409-2433(1980)。
这些反应是在适当的温度下，约-25℃-约100℃内进行，并且此类反应经常是在惰性气氛，如氮气氛下完成。而且，室温条件一般足以使反应进行。
对6-位和/或4’-位羟基的酰化也可以是在惰性有机溶剂中通过适当羧酸类化合物的酸催化反应来实现。所用酸催化剂例如是硫酸、多磷酸、甲磺酸等。
还可以通过与适当酸形成活性酯制得上述酯类前药化合物，例如与已知试剂形成的酯，所述试剂例如是二环己基碳二亚胺、酰基咪唑类化合物、硝基苯酚类化合物、五氯苯酚、N-羟基磺酰亚胺和1-羟基苯并三唑。参见，例如，日本化学学会通报38：1979(1975)，和Chem.Ber.788&2024(1970)。
上述各种可提供-OCO-(C1-C6烷基)基团的技术是在如上所述的溶剂中进行。当然，那些在反应过程中不产生酸类产物的技术就不需要在反应混合物中使用酸清除剂。
例如，当希望将式I化合物的6-和/或4’-位羟基转化为式-OSO2(C2-C6烷基)的基团时，将该单-或二-羟基化合物与磺酸酐或适当的磺酸衍生物，例如磺酰氯、溴化物或磺酰铵盐反应，正如King &Monoir在美国化学学会会志97：2566-2567(1975)中所述。也可以将所述的二羟基化合物与适当的磺酸酐或混合磺酸酐反应。这种反应是在例如与酰卤类等化合物反应时所探讨的条件下进行。本发明化合物可药用盐的制备
虽然在本发明所述的药物治疗方法中可以采用式I化合物的游离碱，但适宜制备和使用其可药用盐形式。适用于本发明方法的化合物主要与多种有机酸和无机酸形成可药用的酸加成盐。这些盐也在本发明的范围内。
在本申请说明书和所附权利要求书中所用的术语“可药用盐”代表Berge等人在文献药物科学杂志66(1)：1-19(1977)中所公开的类型的盐。适用的可药用盐包括：与典型无机酸形成的盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、连二磷酸等；和，由有机酸衍生的盐，所述有机酸例如是脂族单-和二-羧酸类化合物、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸和羟基链烷二酸、芳族酸类化合物、脂族和芳族磺酸类。此类可药用的有机酸加成盐包括：乙酸盐、苯基乙酸盐、三氟乙酸盐、丙烯酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、邻-乙酸基苯甲酸盐、萘-2-苯甲酸盐、溴化物、异丁酸盐、苯基丁酸盐、b-羟基丁酸盐、丁-1，4-二酸盐、己-1，4，二酸盐、癸酸盐、辛酸盐、氯化物、桂皮酸盐、柠檬酸、甲酸盐、富马酸盐、乙醇酸盐、庚酸盐、马尿酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、异烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、丙炔酸盐、丙酸盐、苯基丙酸盐、水杨酸盐、癸二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、焦硫酸盐、亚硫酸氢盐、磺酸盐、苯磺酸盐、对-溴代苯磺酸盐、氯代苯磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、甲磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、对-甲苯-磺酸盐、二甲苯磺酸盐、酒石酸盐等。优选的盐是盐酸盐和草酸盐。
通常，通过将式I化合物与等摩尔数或摩尔数略微过量的酸反应，从而形成可药用的酸加成盐。反应物一般与互溶剂如乙醚或乙酸乙酯合用。所述的盐在正常情况下可在约1小时-约10天内从溶液中沉淀出来，并且可以通过过滤或以常规方式除去溶剂来得到分离。
与其所衍生的母体化合物相比，可药用盐一般具有高溶解度的特性，因而更适于配制为液体或乳剂。药物制剂
本发明的化合物可通过多种途径给药，其中包括口服、直肠、透皮、皮下、静脉内、肌肉内和鼻内给药。优选在给药前对这些化合物进行配制，所选剂型应取决于主治医师。所以，本发明的另一方面是含有有效量的式I化合物或其可药用盐、任意的有效量的雌激素或孕激素以及可药用载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
在所述制剂中，活性组分的总量是该制剂的0.1％-99.9％(重量)。所谓“可药用”是指载体、稀释剂、赋形剂和盐必须与制剂的其他组分相容，并且对接受者无害。
本发明的药物制剂可以通过所属领域专业人员熟知的方法并采用容易获得的成分来制备。例如，式I化合物，不论是单独使用还是与雌激素或孕激素合用，均可以与常规赋形剂、稀释剂或载体一起配制成片剂、胶囊、混悬剂、溶液剂、注射剂、气溶胶、粉剂等。
在所述制剂中，活性组分的总量是该制剂的0.1％-99.9％(重量)。所谓“可药用”是指载体、稀释剂、赋形剂和盐必须与制剂的其他组分相容，并且对接受者无害。
可以将制剂具体配制为口服给药的固体或液体形式，用于非肠道给药的注射剂，局部或气溶胶给药制剂，或用于直肠或阴道给药方式的栓剂。
可以将本发明可药用组合物通过口服、直肠、阴道内、非肠道、局部(以粉剂、软膏剂、霜剂或滴剂方式)、颊内或舌下、经口腔或经鼻喷雾施用给人体或其他哺乳动物。术语“非肠道给药”在此是指包括静脉内、肌肉内、腹膜内、胸骨内、皮下或关节内注射或输注在内的给药方式。
本发明用于非肠道给药的药物组合物包括灭菌的含水或无水溶液、分散体、混悬剂或乳剂，以及在使用前可即刻再溶为灭菌溶液或混悬液的无菌粉末。适当的灭菌含水和无水载体、稀释剂、溶剂或载体的例子包括水，生理盐溶液，乙醇，多元醇(例如甘油、丙二醇、聚(乙二醇)等)，及其适当的混合物，植物油(例如橄榄油)，和可注射的有机酯类化合物(例如油酸乙酯)。例如，要维持适当的流动性可以利用包衣材料如卵磷脂，在分散体和悬浮剂情况中可以通过维持适当的粒度，并且可以通过采用表面活性剂。
非肠道组合物还可以含有辅料，例如防腐剂、湿润剂、润滑剂和分散剂。通过含有杀细菌药和杀真菌剂，例如尼泊金酯类、三氯叔丁醇、(苯)酚山梨酸等来确保防止微生物的作用。也可以根据需要含有等渗剂，例如蔗糖、氯化钠等。通过含有缓吸收剂如单硬脂酸铝和明胶可以延迟注射制剂的吸收。
在一些情况中，为了延长药物的作用，希望药物在皮下或肌肉内注射后缓慢吸收。这可以通过使用液体悬浮液或低水溶解度的结晶或无定形材料，或通过将药物溶于或悬浮在油性载体内来实现。在皮下或肌肉内注射含有药物的一种低水溶解度形式的混悬液中，药物的吸收速率取决于其溶解速率。
可以通过在可生物降解聚合物中形成药物微囊化基质来制造本发明化合物的可注射“储库”制剂，所述可生物降解聚合物例如是聚(乳酸)、聚(乙醇酸)、乳酸和乙醇酸的共聚物、聚(原酸酯)类和聚(酐)类，这些材料是所属领域专业人员已知的。根据药物与聚合物的配比以及所用具体聚合物的特性，药物的释放速率可得到控制。
例如，注射制剂的灭菌可通过细菌固定式滤纸过滤，或通过在掺混前将混合物的组分预灭菌，灭菌的时间可以在制药前也可以在给药前(如双室注射包装)。
适于口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这种固体剂型中，所述活性成分至少与一种惰性、可药用载体(例如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或(a)填充剂或填料，例如淀粉类、乳糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸类，(b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚(乙烯吡咯烷酮)、蔗糖和阿拉伯胶，(c)保湿剂，例如甘油，(d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、土豆或木薯淀粉、藻酸、硅酸盐和碳酸钠，(e)溶液迟延剂，例如石蜡，(f)吸收促进剂，例如季铵类混合物，(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯，(h)吸收剂，例如甘露糖和皂土，和(i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固态聚(乙二醇)、十二烷基硫酸钠，及其混合物；混合。在胶囊、片剂和丸剂的情况中，剂型中还可以含有缓冲剂。
类似的固体组合物也可以包括，在软明胶胶囊或硬明胶胶囊内填充有赋形剂，例如乳糖以及高分子量的聚(乙二醇)类等。
制备的固体剂型如片剂、糖衣剂、胶囊、丸剂和颗粒剂也可带有涂层或包衣，例如肠溶包衣或其他在药物制剂领域熟知的包衣。所述包衣可以含有避光剂或在消化道特定部位释放活性组分的试剂，例如酸溶性包衣适于将活性组分释放到胃内，或者，碱溶性包衣适宜将活性组分释放于肠道内。
也可以将一种或多种活性组分微封在缓释包衣内，并且由微囊构成了胶囊制剂丸粒的一部分。
本发明适于口服的液体剂型包括溶液、乳液、悬浮液、糖浆剂和酏剂。除了活性组分以外，液体制剂还可以含有该领域的常规惰性稀释剂如水或其他可药用溶剂，增溶剂以及乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(具体如棉籽油、花生油、玉米油、种子油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚(乙二醇)、脂肪酸山梨醇酯，及其混合物。
除了稀释剂以外，液体口服制剂还可以含有辅料，例如湿润剂、乳化剂和悬浮剂，以及甜味剂，矫味剂和香味剂。
液体悬浮液除了含有活性组分以外还可含有悬浮剂，例如乙氧基化的异硬脂基醇类化合物、聚氧化乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏铝酸、皂土、琼脂和黄蓍胶，及其混合物。
适于直肠或阴道内给药的组合物则通过将一种或多种本发明化合物与适当的无刺激性赋形剂混合来制备，所述无刺激赋形剂例如可可脂、聚乙二醇或任何在室温下为固体但在体温下为液体的栓剂蜡，由此可在直肠或阴道腔内释放出活性组分。将这些化合物溶解在熔融的蜡中，形成预定形状，并且允许硬化为最终的栓剂制剂。
本发明的化合物也可以以脂质体形式给药。正如所属领域所了解的，脂质体一般是衍生自磷脂类化合物或其他脂质物质。脂质体制剂是由分散在含水介质内的单层或多层水合液晶形成。可以采用无毒的、可药用的、可代谢的、能够形成脂质体的脂质。本发明脂质体形式的组合物除了含有一种或多种本发明的活性物质以外，可含有稳定剂、赋形剂、防腐剂等。优选的脂质类化合物是天然及合成的磷脂类化合物和磷脂酰胆碱类化合物(卵磷脂)。
用于形成脂质体的方法是所属领域专业人员公知的方法，例如，在Prescott编辑的《细胞生物学方法》第XIV卷，Academic Press，NewYork，N.Y.(1976)，第33页，中公开的方法。本发明的方法
如上讨论，雌激素对治疗绝经后妇女的心情不稳定和抑郁有好处，并且相信对老年患者的记忆和认知也有好处。作为以上病况的治疗药物，患者必须长期服药。但是，与长期使用雌激素相关的缺点和伴随的生殖组织癌症的危险有所减轻。雌激素的代用品在脑部必须有雌激素的有益作用，但在乳房和子宫内无有害作用。此外，此种代用品为了发挥希望的作用必须能通过血-脑屏障。
本发明的化合物具有所需要的特征，是选择性雌激素受体调节剂(SERM’s)，在某些组织有雌激素样作用，但在乳房和子宫没有(或有很小的激动作用)雌激素样作用。此外，以下数据显示，本发明的某些化合物发现可通过血-脑屏障，并通过给实验动物口服可以在脑内达到有效水平。本发明化合物在雌性F344鼠的各组织中的分布
雌性Fischer 344大鼠(约十二周龄)仅口服5mg/kg(30mCi/kg)在50％PEG 300/50％水中的14C-标记的6-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-3-[4-(哌啶基乙氧基)苯氧基]苯并[b]噻吩盐酸盐。在以下各个时间点收集三只大鼠的血液和组织：给药前和给药后2、4、8和23小时后。在各个时间点，处死动物，收集血样并将肝素化的血离心得到血浆。以后在各个时间点收集血样，将试验动物灌注0.9％盐溶液并将脑、垂体、股骨、卵巢、子宫和肝经手术分离并置各个容器中。脑进一步分离成下丘脑、海马体、小脑和大脑皮层。所有样品在-70℃保存。
各个样品的放射性通过液闪色谱测定。血浆直接记数，其它组织在液闪记数前或匀浆、消化或氧化。所有组织在处理前称重。肝和大脑在0.9％的盐溶液中匀浆并将等分的匀浆液氧化。垂体、海马体、下丘脑、卵巢、子宫和小脑干燥后直接氧化。在液闪记数前将股骨用30％过氧化氢和浓高氯酸(2/1 v/v)混合物消化。
样品在packard model 307氧化器中氧化并将得到的14CO2通过液闪记数收集。各个组织的样品的放射性转换成每克组织毫微克当量(特殊活性＝16.3dpm/ng)。计算各个样品曲线下0-24小时面积(AUC0-24 小时)。
将肝和大脑皮层匀浆并通过HPLC和UV在315nm检测分析以测定在这些组织中原药、最初代谢物6-羟基-2-(4-羟基苯基)-3-[4-(哌啶基乙氧基)苯氧基]-苯并[b]噻吩或葡糖苷酸共轭物的实际放射性。大脑皮层样品在给药8小时后获得和肝样品在给药四和八小时后收集。匀浆中的蛋白质以乙腈沉淀并将上清液蒸发至干。将残余物在流动相中再生并注射入Synchropak SCD-100柱，以由60％0.05M KH2PO4，pH7/17％甲醇/17％乙腈(v/v/v)构成原始流动相。匀浆中各峰的保留时间与从6-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-3-[4-(哌啶基乙氧基)苯氧基]-苯并[b]噻吩和其代谢物、6-羟基-2-(4-羟基苯基)-3-[4-(哌啶基乙氧基)苯氧基]苯并[b]-噻吩的权威性样品的峰的保留时间比较。
通过表1中的数据显示所有组织中都发现放射性。
                        表1在对雌性F344大鼠单独口服给予14C-6-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-3-[4-(哌啶基乙氧基)苯氧基]苯并[b]-噻吩后放射性的平均药物动力学参数
    组织     Cmax *(ng/ml)     Tmax(小时)     AUC* (ng小时/ml)
    血浆     53±6     7   653±28
    小脑     425±25     8   5442±456
    大脑     488±37     8   6259±560
    股骨     523±193     8   6458±1666
    海马体     517±37     8   7024±660
    子宫     609±31     7   8093±311
    下丘脑     689±112     8   8310±1295
    卵巢     1321±187     7   16761±1785
    垂体     3203±608     8   37666±8829
    肝     3839±669     7   51913±3126
表1中试验数据显示在所有组织中均发现放射性物质，除了在肝中在服药4小时后达到峰值水平，其它组织内在服药8小时后达到峰值水平。在血浆中浓度最低而在肝中浓度最高。小脑、大脑、海马体和下丘脑中Cmax和AUC0-24小时放射性高于血浆，显示在服用本发明化合物14C-6-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-3-[4-(哌啶基乙氧基)苯氧基]苯并[b]-噻吩后，分布入脑部分的放射性。大脑皮层匀浆分析(上述)显示本发明化合物14C-6-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-3-[4-(哌啶基乙氧基)苯氧基]苯并[b]-噻吩和其二羟基代谢物，14C-6-羟基-2-(4-羟基苯基)-3-[4-(哌啶基乙氧基)苯氧基]苯并[b]-噻吩的放射性，其比约为4∶1。本发明化合物或其二羟基代谢物的相应的葡糖苷酸共轭物在大脑皮层匀浆的HPLC色谱中未发现。肝匀浆的HPLC色谱中显示相应于本发明化合物和其葡糖苷酸共轭物的保留时间的峰。海马体中类似雌激素的6-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-3-[2-(哌啶子基-乙氧基)苯氧基]苯并[b]噻吩
雌激素，例如17b-雌二醇，通过与存在于某些细胞粒的细胞质中的雌激素受体(ER)结合调节基因转录。ER的配体活化是结合13碱基对复发DNA序列(雌激素应答元素或ERE)开始集合转录器的复合物的核转移的必要条件，该转录器的集合结束于适合的靶基因活性中。各种基因通过与雌激素共轭鉴别。这些包括细胞蛋白，神经递质的生物合成和代谢酶和受体以及其它激素及神经肽。ERE’s在许多雌激素应答基因包括卵黄素、c-fos、催乳激素和促黄体生成激素中被鉴别。
在中枢神经系统中的重要性，通过p75ngr和trkA鉴别有ERE-样序列，它们都是神经营养蛋白的信号分子：神经生长因子(NGF)、脑衍生神经生长因子(BDNGF)和神经营养蛋白-3。
BDNF以及NGF显示能促进培养物中胆碱能神经元的存活。假定如果神经营养蛋白和雌激素之间的作用对于基底前脑神经原(阿尔茨海默症中退化)的生长与存活很重要，那么对于临床症状为雌激素缺乏者(绝经后)可能有助于减少这些神经元的损失。
通常使用的雌激素耗尽模型是卵巢切除的成年大鼠。实验以卵巢切除的大鼠进行，使用不同的mRNA来显示测定本发明代表性化合物(6-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-3-[4-(2-哌啶基乙氧基)苯氧基]-苯并[b]噻吩)和大脑各部位起基因表达作用的雌激素之间的相似性和/或差异特性。更具体地说，雌性Sprague-Dawley大鼠，6周龄被切除卵巢。接着用一周的时间适应实验室的设施，开始每天皮下注射雌二醇苯甲酸酯(0.03mg/kg)或6-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-3-[4-(2-哌啶基乙氧基)苯氧基]-苯并[b]噻吩(1mg/kg)或赋形剂(对照)。
日处理进行五周后，处死动物并通过显微解剖分离收集它们的大脑和海马体。将海马体快速冷冻在液氮中并在-70℃存放。由适当处理所得的混合组织中和对照组制备所有的RNA并用3’-低聚核苷酸启动剂逆转录，该启动剂为特定mRNA(聚-A+)种群而选定。聚合酶链反应(PCR)在由无规的5’-低聚核苷酸(10个碱基对长度，总共150)、反应缓冲液、Taq聚合酶和32pdTCP组成的鸡尾酒中进行。
40转放大后，反应产物在6％TBE-尿素凝胶中分类蒸馏，干燥和暴露在X-射线膜下。得到的mRNA显示模型在治疗组间比较。6-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-3-[4-(2-哌啶基乙氧基)苯氧基]-苯并[b]噻吩在大鼠海马体中同雌激素发现的那样产生类似的基因活化或钝化模型。这些数据显示6-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-3-[4-(2-哌啶基乙氧基)苯氧基]-苯并[b]噻吩在海马体中产生雌激素样作用，与人类的阿尔茨海默症相关的关键脑区。
因此，施用有效量的本发明化合物，特别是6-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-3-[4-(2-哌啶基乙氧基)-苯氧基]苯并[b]噻吩和其最初代谢物，6-羟基-2-(4-羟基苯基)-3-[4-(2-哌啶基乙氧基)苯氧基]-苯并[b]噻吩于治疗患者的阿尔茨海默症。
在此所用的术语“有效量”是指能够减轻所述病症的痛苦的本发明化合物的量。本发明化合物的特定给药剂量决定于病情的各自情况，其中包括，例如，给药化合物的功效、给药途径、病患者的病况，以及待治疗的病理状况。常规的日剂量应含有无毒剂量水平的约5mg-约600mg/天的本发明化合物。优选的日剂量一般是约15mg-约80mg/天。
根据医药领域的标准实践来决定精确的给药剂量；也就是说，开始时所述化合物以低剂量给药，逐渐增加剂量直至观察到预期的治疗效果为止。
下列实施例用于进一步说明本发明化合物的制备。这些实施例不对本发明的范围构成限定，本发明的保护范围由所附的权利要求书定义。
下列实施例的NMR数据是由GE 300MhzNMR的仪器测定，并且除非另有说明，用无水六氘代二甲基亚砜作为溶剂。
                          实施例1[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]-苯氧基]-2-(4-甲氧基苯基)]苯并[b]噻吩草酸盐的制备
Figure A9880596000261
步骤a：[6-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-3-溴]苯并[b]噻吩的制备
Figure A9880596000262
在60℃下，向溶于1.10L氯仿中的[6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)]苯并[b]噻吩(27.0g，100mmol)溶液中滴加溶于200ml氯仿中的溴(15.98g，100mmol)溶液。加料完毕后，将反应冷却至室温，并且真空除去溶剂，得到34.2g(100％)[6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3-溴代]苯并[b]噻吩的白色固体。mp 83-85℃.1H NMR(DMSO-d6)d 7.70-7.62(m，4H)，7.17(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，7.09(d，J＝8.4Hz，2H).FD质谱：349，350.理论值：C16H13O2SBr：C，55.03；H，3.75.实测值：C，54.79；H.3.76.步骤b)：[6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3-(4-苄氧基)苯氧基]苯并[b]噻吩的制备
Figure A9880596000271
在氮气氛下，向溶于60ml三甲基吡啶中的[6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3-溴]苯并[b]噻吩(34.00g，97.4mmol)溶液中加入4-苄氧基苯酚(38.96g，194.8mmol)和氧化亚铜(14.5g，97.4mmol)。将所得混合物加热回流48小时。冷却至室温，将混合物溶解在丙酮中(200mL)，并且通过过滤除去无机固体。真空浓缩滤液，并且将残余物溶于二氯甲烷(500mL)中。将该二氯甲烷溶液用3N盐酸(3×300mL)洗涤，再用1N氢氧化钠(3×300mL)洗涤。将有机层干燥(硫酸钠)，并且真空浓缩。将残余物加入100mL乙酸乙酯中，由此形成白色固体，通过过滤收集该白色固体[回收的[6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)]苯并-[b]噻吩(4.62g，17.11mmol]。真空浓缩滤液，随后经过一个短硅胶垫(用二氯甲烷作为洗脱剂)以除去基底原料。真空浓缩该滤液，并且将残余物在己烷/乙酸乙酯结晶，得到首批7.19g的[6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3-(4-苄氧基)苯氧基]苯并[b]-噻吩的类白色结晶固体。将母液浓缩并且在硅胶上层析(己烷/乙酸乙酯80∶20)，从而得到另1.81g的产物。[6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3-(4-苄氧基)苯氧基]-苯并[b]噻吩的总产量为9.00g(24％，以回收的起始原料计)。将碱性提取物用5N盐酸酸化为pH＝4，并且通过过滤收集所得沉淀并干燥，得到13.3g回收的4-苄氧基苯酚。mp 100-103℃。1H NMR(CDCl3)：d 7.60(d，J＝8.8Hz，2H)，7.39-7.24(m，7H)，6.90-6.85(m，7H)，4.98(s，2H)，3.86(s，3H)3.81(s，3H).FD质谱：468.理论值C29H24O4S：C，74.34；H，5.16.实测值：C，74.64；H.5.29.步骤c)：[6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3-(4-羟基)苯氧基]苯并[b]噻吩的制备
向溶于50mL乙酸乙酯和10mL溶于乙醇内的1％浓盐酸中的[6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3-(4-苄氧基)苯氧基]苯并[b]噻吩(1.50g，3.20mmol)溶液中加入10％钯炭(300mg)。将该混合物在40psi下氢化20分钟，此后用薄层层析来判断反应是否完全。令混合物经过硅藻土以除去催化剂，并且将滤液真空浓缩得到白色固体。令粗产物通过硅胶垫(氯仿作为洗脱剂)。浓缩得到1.10g(91％)的[6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3-(4-羟基)苯氧基]苯并[b]-噻吩的白色固体。mp 123-126℃。1H NMR(DMSO-d6)d 9.10(s，1H)，7.59(d，J＝8.8Hz，2H)，7.52(d，J＝2.1Hz，1H)，7.14(d，J＝8.8Hz，1H)，6.95(d，J＝8.8Hz，2H)，6.89(dd，J＝8.8，2.1Hz，1H)，6.72(d，J＝9.0Hz，2H)，6.63(d，J＝9.0Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.72(s，3H)。FD质谱：378.理论值：C22H18O4S：C，69.82；H，4.79.实测值：C，70.06；H，4.98.步骤d)：[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)-乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧基苯基)]苯并[b]噻吩草酸盐的制备
在氮气氛下，向溶于7mL无水N，N-二甲基甲酰胺中的[6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3-(4羟基)苯氧基]苯并[b]噻吩(1.12g，2.97mmol)溶液内加入碳酸铯(3.86g，11.88mmol)。搅拌10分钟后，加入2-氯乙基哌啶盐酸盐(1.10g，1.48mmol)。将所得混合物在室温下搅拌18小时。令该反应在氯仿/水之间分布(分别为100mL)。分离各层并且用氯仿(3×50mL)提取水层。合并有机层并且用水(2×100mL)洗涤。干燥有机层(硫酸钠)并且浓缩得到油状物，将其在硅胶上层析(2％甲醇/氯仿)。将所需馏分浓缩为油状物，将其溶解在10mL乙酸乙酯中，并且用草酸(311mg，3.4mmol)处理。搅拌10分钟后，形成白色沉淀，通过过滤收集该沉淀并且干燥，总共得到1.17g(70％)[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]-苯氧基]-2-(4-甲氧基苯基)]苯并[b]噻吩的草酸盐。mp 197-200℃(分解).1H NMR(DMSO-d6)d 7.60(d，J＝8.7Hz，2H)，7.55(d，J＝1.1Hz，1H)，7.14(d，J＝8.8Hz，1H)，7.06(d，J＝8.8Hz，2H)，6.91(dd，J＝8.8，1.1Hz，1H)，6.87(s，4H)，4.19(宽带t，2H)，3.78(s，3H)，3.72(s，3H)，3.32(宽带t，2H)，3.12-3.06(m，4H)，1.69-1.47(m，4H)，1.44-1.38(m，2H).FD质谱：489.理论值C29H31NO4S·0.88HO2CCO2H：C，64.95：H，5.80；N，2.46.实测值：C，64.92；H，5.77；N，2.54。
                          实施例2[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]-苯氧基]-2-(4-甲氧基苯基)]苯并[b]噻吩盐酸盐的制备
用含水碱处理实施例1的草酸盐以生成其游离碱，随后与被盐酸饱和的乙醚反应，得到本标题的盐。mp 216-220℃。1H NMR(DMSO-d6)d 10.20(bs，1H)，7.64(d，J＝8.7Hz，2H)，7.59(d，J＝1.5Hz，1H)，7.18(d，J＝9.0Hz，1H)，7.00.(d，J＝8.7Hz，1H)，6.96(dd，J＝9.0，1.5Hz，1H)，6.92(q，JAB＝9.0Hz，4H)，4.31(m，2H)，3.83(s，3H)，3.77(s，3H)，3.43(m，4H)，2.97(m，2H)，1.77(m，5H)，1.37(m，1H)。FD质谱：489.理论值C29H31NO4S·1.0HCl：C，66.21；H，6.13；N，2.66.实测值：C，66.，46；H，6.16；N，2.74。
                          实施例3[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]-苯氧基-2-(4-甲氧基苯基)]苯并[b]噻吩盐酸盐的制备
Figure A9880596000301
按照与实施例1化合物的相同方法制备本标题化合物，mp 95-98℃。1H NMR(DMSO-d6)d 7.64(d，J＝9.0Hz，2H)，7.58(d，J＝2.0Hz，1H)，7.18(d，J＝9.0Hz，1H)，7.00(d，J＝9.0Hz，2H)，6.94(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，6.86(s，4H)，3.97(t，J＝6.0Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.76(s，3H)，2.73(t，J＝6.0Hz，2H)，2.51(m，4H)，1.66(m，4H).FD质谱：477。理论值：C28H29NO4S：C，70.71；H，6.15；N，2.99。实测值：C，70.59；H，6.15；N，3.01。
                         实施例4[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-六亚甲基亚氨基)-乙氧基]苯氧基-2-(4-甲氧基苯基)]苯并[b]噻吩盐酸盐的制备
Figure A9880596000311
按照与实施例1化合物的相同方法制备本标题化合物，mp 189-192℃.1H NMR(DMSO-d6)d 10.55(bs，1H)，7.64(d，J＝9.0Hz，2H)，7.58(d，J＝2.0Hz，1H)，7.19(d，J＝9.0Hz，1H)，7.00(d，J＝9.0Hz，2H)，6.95(dd，J＝9.0，2.0Hz，H)，6.86(s，4H)，3.94(t，J＝6.0Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.76(s，3H)，2.80(t，J＝6.0Hz，2H)，2.66(m，4H)，1.53(m，8H)。理论值C30H33NO4S·1.0HCl：C，66.71；H，6.35；N，2.59.实测值：C，66.43；H，6.46；N，2.84。
                          实施例5[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-N，N-二乙基氨基)-乙氧基]苯氧基-2-(4-甲氧基苯基)]苯并[b]噻吩盐酸盐的制备
Figure A9880596000312
按照与实施例1化合物的相同方法制备本标题化合物，mp 196-198℃.1H NMR(DMSO-d6)d 10.48(bs，1H)，7.64(d，J＝9.0Hz，2H)，7.59(d，J＝2.0Hz，1H)，7.19(d，J＝9.0Hz，1H)，7.00(d，J＝9.0Hz，2H)，6.97(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，6.87(q，JAB＝9.0Hz，4H)，4.25(m，2H)，3.83(s，3H)，3.77(s，3H)，3.54(m，2H)，3.09(m，4H)，2.00(m，3H)，1.88(m，3H)。理论值：C28H31NO4S·1.5HCl：C，63.18；H，6.15；N，2.63.实测值：C，63.46；H，5.79；N，2.85。
                          实施例6[6-甲氧基-3-[4-[2-(吗啉代)乙氧基]-苯氧基]-2-(4-甲氧基苯基)]苯并[b]噻吩盐酸盐的制备
按照与实施例1化合物的相同方法制备本标题化合物，mp 208-211℃.1H NMR(DMSO-d6)d 10.6(bs，1H)，7.63(d，J＝9.0Hz，2H)，7.60(d，J＝2.0Hz，1H)，7.20(J＝9.0Hz，1H)，7.00(d，J＝9.0Hz，2H)，6.97(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，6.91(q，JAB＝9.0Hz，4H)，4.29(m，2H)，4.08-3.91(m，4H)，3.82(s，3H)，3.77(s，3H)，3.59-3.42(m，4H)，3.21-3.10(m，2H)。理论值C28H29NO5S·1.0HCl：C，63.09；H，5.73；N，2.65。实测值：C，63.39；H，5.80；N，2.40。
                          实施例7[6-羟基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]-苯氧基]-2-(4-羟基苯基)]苯并[b]噻吩的制备
Figure A9880596000331
将[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧基苯基)]苯并[b]噻吩盐酸盐(10.00g，19.05mmol)溶解在500mL无水二氯甲烷中并且冷却至8℃。向该溶液中加入三溴化硼(7.20mL，76.20mmol)。将所得混合物在8℃下搅拌2.5小时。将反应倾入搅拌并冷却至0℃的饱和碳酸氢钠溶液(1L)中使反应停止。分离二氯甲烷层，并且将残余的固体溶解在甲醇/乙酸乙酯中。随后用5％甲醇/乙酸乙酯(3×500mL)提取水层。合并所有的有机提取液(乙酸乙酯和二氯甲烷)并且干燥(硫酸钠)。真空浓缩得到褐色固体，将其层析(二氧化硅，1-7％甲醇/氯仿)得到7.13g(81％)的[6-羟基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-羟基苯基)]苯并[b]噻吩的白色固体。mp 93℃。1H NMR(DMSO-d6)d 9.73(bs，1H)，9.68(bs，1H)，7.45(d，J＝8.6Hz，2H)，7.21(d，J＝1.8Hz，1H)，7.04(d，J＝8.6Hz，1H)，6.84(dd，J＝8.6，1.8Hz，1H(被屏蔽))，6.81(s，4H)，6.75(d，J＝8.6Hz，2H)，3.92(t，J＝5.8Hz，2H)，2.56(t，J＝5.8Hz，2H)，2.36(m.4H)，1.43(m，4H)，1.32(m，2H).FD质谱：462。理论值C27H27NO4S：C，70.20；H，5.90；N，3.03实测值：C，69.96；H，5.90；N，3.14。
                          实施例8[6-羟基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]-苯氧基]-2-(4-羟基苯基)]苯并[b]噻吩草酸盐的制备
本标题化合物是由其游离碱来制备，其收率为80％，mp 246-249℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)d 7.45(d，J＝8.6Hz，2H)，7.22(d，J＝1.8Hz，1H)，7.05(d，J＝8.6Hz，1H)，6.87(dd，J＝8.6，1.8Hz，1H(被屏蔽))，6.84(s，4H)，6.75(d，J＝8.6Hz，2H)，4.08(bt，2H)，3.01(bt，2H)，2.79(m，4H)，1.56(m，4H)，1.40(m，2H)。FD质谱：462。理论值：C27H27NO4S·0.75HO2CCO2H：C，64.63；H，5.42；N，2.64.实测值：C，64.61；H，5.55；N，2.62。
                          实施例9[6-羟基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]-苯氧基]-2-(4-羟基苯基)]苯并[b]噻吩盐酸盐的制备
Figure A9880596000342
本标题化合物是通过用盐酸饱和的乙醚处理其相应的游离碱来制备，其收率为91％，mp 158-165℃.1H NMR(DMSO-d6)d 9.79(s，1H)，9.74(s，1H)，7.40(d，J＝8.6Hz，2H)，7.23(d，J＝2.0Hz，1H)，7.04(d，J＝8.6Hz，1H)，6.86(q，JAB＝9.3Hz，4H)，6.76(dd，J＝8.6，2.0Hz，1)，6.74(d，J＝8.6Hz，2H)，4.26(bt，2H)，3.37(m，4H)，2.91(m，2H)，1.72(m，5H)，1.25(m，1H).FD质谱：461.理论值C27H27NO4S·1.0HCl：C，65.11；H，5.67；N，2.81.实测值：C，64.84；H，5.64；N，2.91。
                          实施例10[6-羟基-3-[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]-苯氧基]-2-(4-甲氧基苯基)]苯并[b]噻吩的制备
Figure A9880596000351
本标题化合物是由实施例3的产物、按照与实施例7相似的方式制备；mp 99-113℃.1H NMR(DMSO-d6)d 9.75(s，1H)，9.71(s，1H)，7.50(d，J＝9.0Hz，2H)，7.25(d，J＝2.0Hz，1H)，7.09(d，J＝9.0Hz，1H)，6.85(s，1H)，6.8O(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，6.79(d，J＝9.0Hz，2H)，3.93(m，2H)，2.73(m，2H)，2.53(m，4H)，0.96(t，J＝7.0H，4H)。理论值：C26H25NO4S·0.5H2O：C，68.40；H，5.74；N，3.07.实测值：C，68.52；H，6.00；N，3.34。
                         实施例11[6-羟基-3-[4-[2-(1-六亚甲基亚氨基)-乙氧基]-苯氧基]-2-(4-羟基苯基)]苯并[b]噻吩的制备
Figure A9880596000361
本标题化合物是由实施例4的产物，按照与实施例7相似的方式制备；mp 125-130℃.1H NMR(DMSO-d6)d 9.75(s，1H)，9.71(s，1H)，7.50(d，J＝9.0Hz，2H)，7.26(d，J＝2.0Hz，1H)，7.09(d，J＝9.0Hz，1H)，6.85(5，3H)，6.80(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，6.79(d，J＝9.0Hz)，3.94(t，J＝6.0Hz，2H)，2.80(t，J＝6.0Hz，2H)，2.66(m，4H)，1.53(m，8H).理论值：C28H29NO4S：C，70.71；H，6.15；N，2.94.实测值：C，70.67；H，6.31；N，2.93。
                         实施例12[6-羟基-3-[4-[2-(1-N，N二乙基氨基)乙氧基]-苯氧基]-2-(4-羟基苯基)]苯并[b]噻吩的制备
Figure A9880596000362
本标题化合物是由实施例5的产物，按照与实施例7相似的方式制备；mp 137-141℃.1NMR(DMSO-d6)d 9.75(s，1H)，9.71(5，1H)，7.49(d，J＝9.0Hz，1H)，7.25(d，J＝2.0Hz，1H)，7.09(d，J＝9.0Hz，1H)，6.85(s，4H)，6.80(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，6.79(d，J＝9.0Hz，2H)，3.95(t，J＝6.0Hz，2H)，2.74(t，J＝6.0Hz，2H)，2.51(m，4H)，1.66(m，6H)。理论值：C26H27NO4S：C，69.46；H，6.05；N，3.12.实测值：C，69.76；H，5.85；N.3.40。
                          实施例13[6-羟基-3-[4-[2-(吗啉代)乙氧基]-苯氧基]-2-(4-羟基苯基)]苯并[b]噻吩盐酸盐的制备
Figure A9880596000371
本标题化合物是由实施例6的产物，按照与实施例7相似的方式制备；mp 157-162℃.1H NMR(DMSO-d6)d 10.60(bs，1H)，9.80(s，1H)，9.75(s，1H)，7.50(d，J＝9.0Hz，2H)，7.28(d，J＝2.0Hz，1H)，7.10(d，J＝9.0Hz，1H)，6.92(q，JAB＝9.0Hz，4H)，6.81(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，6.80(d，J＝9.0Hz，2H)，4.30(m，2H)，3.95(m，2H)，3.75(m，2H)，3.51(m，4H)，3.18(m，2H)。理论值：C26H25NO5S·HCl：C，62.46；H，5.24；N，2.80.实测值：C，69.69；H，5.43；N，2.92.
                          实施例14[6-羟基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]-苯氧基]-2-(4-甲氧基苯基)]苯并[b]噻吩的制备
Figure A9880596000381
步骤a)6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-硼酸的制备
在-60℃下，经注射器向溶于150mL无水四氢呋喃(THF)中的6-甲氧基苯并[b]噻吩(18.13g，0.111mol)溶液内滴加正丁基锂(76.2mL，.122mol，1.6M的己烷溶液)。搅拌30分钟后，经注射器加入硼酸三异丙基酯(28.2mL，.122mol)。将所得混合物缓慢温温至0℃，并且随后在1N盐酸和乙酸乙酯(各为300mL)分布。分离各层，并且将有机层用硫酸钠干燥。真空浓缩得到白色固体，将其用乙醚己烷研磨。过滤后得到16.4g(71％)6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-硼酸的白色固体。mp 200℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)d 7.83(s，1H)，7.78(d，J＝8.6Hz，1H)，7.51(d，J＝2.0Hz，1H)，6.97(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，3.82(s，3H).FD质谱：208步骤b)：[6-甲氧基-2-(4-甲磺酸基苯基)]苯并[b]噻吩的制备
Figure A9880596000383
向溶于100mL甲苯中的6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-硼酸(3.00g，14.4mmol)中加入4-(甲磺酸基)苯基溴(3.98g，15.8mmol)，随后加入16mL的2.0N碳酸钠溶液。搅拌10分钟后，加入四(三苯基膦)钯(0.60g，0.52mmol)，并且将所得混合物加热回流5小时。随后将反应混合物冷却至室温，由此从有机相中沉淀出产物。除去水相并且真空浓缩有机层，得到固体。用乙醚研磨得到固体，将其过滤并真空干燥，生成3.70g(77％)的[6-甲氧基-2-(4-甲磺酸基-苯基)]苯并[b]噻吩的褐色固体。mp 197-201℃.1H NMR(DMSO-d6)d 7.82-7.77(m，3H)，7.71(d，J＝8.8Hz，1H)，7.54(d，J＝2.3Hz，1H)，7.40(d，J＝8.7Hz，2H)，6.98(dd，J＝8.7，1.5Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.39(s，3H).FD质谱：334.理论值：C16H14O4S2：C，57.46；H，4.21.实测值：C，57.76；H，4.21.步骤c)：[6-羟基-2-(4-甲磺酸基-苯基)]苯并[b]噻吩的制备
Figure A9880596000391
在室温和氮气氛的条件下，向溶于无水二氯甲烷(200mL)中的[6-甲氧基-2-(4-甲磺酸基-苯基)]苯并[b]噻吩(9.50g，28.40mmol)溶液内加入三溴化硼(14.20g，5.36mL，56.8mmol)。在室温下将所得混合物搅拌3小时。缓慢倾入到过量的冰水中使反应中止。在剧烈搅拌30分钟后，经过滤收集白色沉淀，用水洗涤若干次并且随后真空干燥，得到8.92g(98％)的[6-羟基-2-(4-甲磺酸基-苯基)]苯并[b]噻吩的白色固体。mp 239-243℃。1H NMR(DMSO-d6)d 9.70(s，1H)，7.76(d，J＝8.7Hz，2H)，7.72(s，1H)，7.62(d，J＝8.7Hz，1H)，7.38(d，J＝8.7Hz，2H)，7.24(d，J＝1.7Hz，1H)，6.86(dd，J＝8.7，1.7Hz，1H)，3.38(s，3H).FD质谱：320理论值：C15H12O4S2：C，56.23；H，3.77.实测值：C，56.49；H，3.68.步骤d)：[6-苄氧基-2-(4-甲磺酸基-苯基)]苯并[b]噻吩的制备
Figure A9880596000401
向溶于75mL无水DMF中的[6-羟基-2-(4-甲磺酸基苯基)]苯并[b]噻吩(3.20g，10.0mmol)溶液中加入Cs2CO3(5.75g，17.7mmol)，随后加入苄基氯(1.72mL，11.0mmol)。将所得混合物剧烈搅拌24小时。真空下除去溶剂，并且将固体残余物悬浮在200mL水中。经过滤收集白色沉淀并且用水洗涤数次。真空干燥后，将粗产物悬浮在1∶1己烷∶乙醚中。收集固体，得到3.72g(91％)[6-苄氧基-2-(4-甲磺酸基-苯基)]苯并[b]噻吩的白色固体。mp 198-202℃。1H NMR(DMSO-d6)d 7.81-7.78(m，3H)，7.72(d，J＝8.7Hz，1H)，7.64(d，J＝2.2Hz，1H)，7.47-7.30(m，7H)，5.15(s，2H)，3.39(s，3H).FD质谱：410。步骤e)：[6-苄氧基-2-(4-羟基苯基)]苯并[b]噻吩的制备
Figure A9880596000402
在氮气氛和室温下，向溶于300mL无水THF中的[6-苄氧基-2-(4-甲磺酸基-苯基)]苯并[b]噻吩(12.50g，30.50mmol)溶液中少量多次地加入氢化锂铝(2.32g，61.0mmol)。在室温下将该混合物搅拌3小时并且仔细地倾入过量的冷1.0N盐酸内使反应中止。用乙酸乙酯提取水相。随后将有机相用水洗涤数次并且干燥(硫酸钠)，并且真空浓缩为固体。层析(二氧化硅，氯仿)得到8.75g(87％)的[6-苄氧基-2-(4-羟基苯基)]苯并[b]噻吩的白色固体。mp 212-216℃.1H NMR(DMSO-d6)d 9.70(s，1H)，7.63(d，J＝8.7Hz，1H)，7.56(d，J＝2.2Hz，1H)，7.51-7.30(m，8H)，7.00(dd，J＝8.7，2.2Hz，1H)，6.80(d，J＝8.6Hz，2H)，5.13(s，2H).FD质谱：331.理论值：C21H16O2S：C，75.88；H，4.85.实测值：C，75.64；H，4.85.步骤f)：[6-苄氧基-2-(4-甲氧基苯基)]苯并[b]噻吩的制备
Figure A9880596000411
在氮气氛和室温下，向溶于200mL无水DMF中的[6-苄氧基-2-(4-羟基苯基)]苯并[b]噻吩(8.50g，26.40mmol)溶液中少量多次地加入氢化钠(1.66g，41.5mmol)。当气体停止放出时，滴加碘甲烷(3.25mL，52.18mmol)。在室温下将反应物搅拌3小时。随后真空除去溶剂，并且令残余物在水/乙酸乙酯间分布。分离各层，并且将有机相用水洗涤数次。进而干燥有机层(硫酸钠)并且真空浓缩，得到9.00g(98％)[6-苄氧基-2-(4-甲氧基苯基)]苯并[b]噻吩的白色固体。mp 180-185℃.1H NMR(DMSO-d6)d 7.67-7.58(m，5H)，7.46-7.29(m，5H)，7.02(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，6.98(d，J＝8.7Hz，2H)，5.13(s，2H)，3.76(s，3H).FD质谱：346.理论值C22H18O2S：C，76.27；H，5.24.实测值：C，76.54；H，5.43。步骤g)：[6-苄氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3-溴]苯并[b]噻吩的制备
Figure A9880596000421
在室温下，将[6-苄氧基-2-(4-甲氧基苯基)]苯并[b]噻吩(10.0g，28.9mmol)置于含有10.0g固体硫酸钠的200mL氯仿中。在30分钟内向该悬浮液中滴加溶于100mL氯仿中的溴(1.50mL，29.1mmol)溶液。加料完毕后，加入水(200mL)并且分离各层。将有机相干燥(硫酸钠)并且真空浓缩，得到白色固体。在二氯甲烷/甲醇中结晶，得到10.50g(85％)[6-苄氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3-溴]苯并[b]噻吩的白色固体。mp 146-150℃.1H NMR(DMSO-d6)d 7.70(d，J＝2.2Hz，1H)，7.65-7.60(m，3H)，7.47-7.30(m，5H)，7.19(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，7.06(d，J＝8.7Hz，2H)，5.17(s，2H)，3.78(s，3H).FD质谱：346.理论值：C22H17O2SBr：C，62.13；H，4.03.实测值：C，61.87；H，4.00.步骤h)：[6-苄氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3-溴]苯并[b]噻吩-(S-氧化物)的制备
本标题化合物是在三氟乙酸和二氯甲烷的混合物中，将步骤g)的产物用1.5等当量的过氧化氢氧化制得。通过在乙酸乙酯中结晶可分离出黄色固体的产物。mp 202-205℃.1H NMR(DMSO-d6)d 7.80(d，J＝2.2Hz，1H)，7.68(d，J＝8.7Hz，2H)，7.55(d，J＝8.4Hz，1H)7.47-7.32(m，6H)，7.10(d，J＝8.7Hz，2H)，5.23(S，2H)，3.80(s，3H).FD质谱：441.理论值：C22H17O3SBr：C，59.87；H，3.88.实测值：C，59.59；H，3.78.步骤i)：[6-苄氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧基苯基)]-苯并[b]噻吩-(S-氧化物)的制备
在碱中将步骤i)的产物与4-(2-哌啶基乙氧基)苯酚反应得到黄色油状的本标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)d 7.76(d，J＝2.2Hz，1H)，7.62(d，J＝8.8Hz，2H)，7.44-7.30(m，5H)，7.12(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)，7.03-6.93(m，5H)，6.85(d，J＝8.8Hz，2H)，5.18(s，2H)，3.94(bt，J＝5.8Hz，2H)，3.73(s，3H)，2.56(bt，J＝5.8Hz，2H)，2.37-2.34(m，4H)，1.45-1.32(m，6H).FD质谱：592.理论值：C35H35NO5S：C，72.26；H，6.06；N，2.41.实测值：C，72.19；H，5.99；N，2.11.步骤i)：[6-苄氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧基苯基)]苯并[b]噻吩的制备
Figure A9880596000441
将步骤i)的产物还原得到本标题化合物，分离后的总收率为95％。通过色谱提纯(SiO2，1-5％甲醇/氯仿)，得到类白色固体，mp 105-108℃.1H NMR(DMSO-d6)d 7.62(d，J＝2.2Hz，1H)，7.59(d，J＝8.8Hz，2H)，7.45-7.30(m，5H)，7.15(dd，J＝8.6Hz，1H)，7.00-6.94(m，3H)，6.82(s，4H)，5.13(s，2H)，3.92(bt，J＝5.8Hz，2H)，3.72(s，3H)，2.55(bt，J＝5.8Hz，2H)，2.37-2.34(m，4H)，1.44-1.31(m，4H).FD质谱：565.理论值：C35H35NO4S：C，74.31；H，6.24；N，2.48.实测值：C，74.35；H，6.07；N，2.76.步骤k)：[6-羟基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧基苯基)]苯并[b]噻吩的制备
向溶于300mL 5∶1乙醇/乙酸乙酯中的[6-苄氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧基苯基)]苯并[b]噻吩(8.50g，15.0mmol)溶液中加入钯黑(1.50g)、甲酸铵(3.50g，55.6mmol)和30mL水。将所得混合物加热回流并且用TLC监测。约3小时后，判断反应已达到完全，将该溶液冷却至室温。将反应经硅藻土垫过滤以除去催化剂，将滤液真空浓缩为固体。令浓缩物在饱和碳酸氢钠溶液和5％乙醇/乙酸乙酯之间分布。分离各层，并且干燥有机相(硫酸钠)并真空浓缩。将粗产物层析(二氧化硅，1-5％甲醇/氯仿)，得到6.50g(91％)[6-羟基3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基)苯氧基]-2-(4-甲氧基苯基)]苯并[b]噻吩的泡沫，将泡沫用己烷研磨后转化为固体。mp 174-176℃.1H NMR(DMSO-d6)d 9.77(s，1H)，7.56(d，J＝8.8Hz，2H)，7.23(d，J＝2.0Hz，1H)，7.07(d，J＝8.6Hz，1H)，6.93(d，J＝8.8Hz，2H)，6.81(s，4H)，6.76(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，3.91(bt，J＝5.9Hz，2H)，3.71(s，3H)，2.55(bt，J＝5.9Hz，2H)，2.38-2.33(m，4H)，1.46-1.28(m，6H).FD质谱：475.理论值：C28H29NO48：C，70.71；H，6.15；N，2.94.实测值：C，70.46；H，5.93；N，2.71.
                           实施例15[6-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-3-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯氧基]苯并[b]噻吩盐酸盐的制备
在乙酸乙酯中，通过用HCl饱和的乙醚混合物处理实施例14的产物，随后在乙醇/乙酸乙酯中结晶，从而将其转化为相应的盐酸盐，其收率为85％。mp 156-160℃.1H NMR(DMSO-d6)d 10.28(bs，1H)，9.85(s，1H)，7.56(d，J＝8.8Hz，2H)，7.25(d，J＝2.0Hz，1H)，7.06(d，J＝8.7Hz，1H)，6.93(d，J＝8.8Hz，2H)，6.87(q，JAB＝9.3Hz，4H)，4.27(bt，J＝5.9Hz，2H)，3.71(s，3H)，3.44-3.31(m，4H)，2.98-2.88(m，2H)，1.74-1.60(m，5H)，1.36-1.29(m，1H)FD质谱：475.理论值：C28H29NO4S·1.0HCl：C，65.68；H，5.90；N，2.73.实测值：C，65.98；H，6.11；N，2.64.
                         实施例16[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)-乙氧基]苯氧基]-2-(4-羟基苯基)]苯并[b]噻吩的制备步骤a)：[6-甲氧基-2-(4-苄氧基苯基)]苯并[b]噻吩的制备
Figure A9880596000462
按照实施例14常规方法的步骤a)-g)，得到本标题化合物，收率为73％。mp 217-221℃.1H NMR(DMSO-d6)d 7.63-7.60(m，3H)，7.59-7.26(m，7H)，7.02(d，J＝8.7Hz，2H)，6.96(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，5.11(s，2H)，3.88(s，3H).FD质谱：346.理论值C22H18O2S：C，76.27；H，5.24.实测值：C，76.00；H，5.25.步骤b)：[6-甲氧基-2-(4-苄氧基苯基)-3-溴]苯并[b]噻吩
Figure A9880596000471
本标题化合物的收率为91％。mp 125-127℃.1H NMR(DMSO-d6)d 7.64-7.61(m，4H)，7.46-7.31(m，5H)，7.15-7.09(m，3H)，5.15(s，2H)，3.82(s，3H).FD质谱：346.理论值：C22H17O2SBr：C，62.13；H，4.03.实测值：C，62.33；H，3.93.步骤c)：[6-甲氧基-2-(4-苄氧基苯基)-3-溴]苯并[b]噻吩-(S-氧化物)
Figure A9880596000481
通过层析分离出黄色固体的本标题化合物(SiO2，CHCl3).mp 119-123℃.1H NMR(DMSO-d6)d 7.73(d，J＝2.2Hz，1H)，7.68(d，J＝8.8Hz，2H)，7.55(d，J＝8.5Hz，1H)7.46-7.31(m，5)，7.26(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，7.18(d，J＝8.8Hz，2H)，5.16(s，2H)，3.86(s，3H).FD质谱：441.理论值C22H17O3SBr：C，59.87；H，3.88.实测值：C，60.13；H，4.10.步骤d)：[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-苄氧基苯基)]苯并[b]噻吩-(S-氧化物)
Figure A9880596000482
得到的本标题化合物为黄色固体。mp 89-93℃.1H NMR(DMSO-d6)d 7.68(d，J＝2.2Hz，1H)，7.62(d，J＝8.8Hz，2H)，7.42-7.28(m，5H)，7.08-6.92(m，6H)，6.86(d，J＝8.8Hz，2H)，5.09(s，2H)，3.94(bt，J＝5.8Hz，2H)，3.81(s，3H)，2.56(bt，J＝5.8Hz，2H)，2.37-2.34(m，4H)，1.45-1.31(m，6H).FD质谱：592.理论值：C35H35NO5S·0.25EtOAc：C，71.62；H，6.18；N，2.32.实测值：C，71.32；H，5.96；N，2.71.步骤e)：[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]2-(4-苄氧基苯基)]苯并[b]噻吩
Figure A9880596000491
本标题的化合物收率为91％，mp 106-110℃.1H NMR(DMSO-d6)d 7.59(d，J＝8.8Hz，2H)，7.54(d，J＝2.2Hz，1H)，7.42-7.28(m，5H)，7.13(d，J＝8.8Hz，1H)，7.03(d，J＝8.8Hz，2H)，6.82(s，4H)，5.08(s，2H)，3.92(bt，J＝5.8Hz，2H)，3.78(s，3H)，2.55(bt，J＝5.8Hz，2H)，2.37-2.33(m，4H)，1.44-1.31(m，4H).FD质谱：565.理论值：C35H35NO4S：C，74.31；H，6.24；N，2.48.实测值：C，74.26；H，6.17；N，2.73.步骤f)：[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-羟基苯基)]苯并[b]噻吩的制备
Figure A9880596000501
本标题的化合物收率为88％，mp 147-150℃.1H NMR(DMSO-d6)d 9.72(s，1H)，7.51(d，J＝2.0Hz，1H)，7.48(d，J＝8.6Hz，2H)，7.11(d，J＝8.8Hz，1H)，6.88(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，6.81(s，4H)，6.76(d，J＝8.6，2H)，3.91(bt，J＝5.9Hz，2H)，3.77(S，3H)，2.55(bt，J＝5.9Hz，2H)，2.38-2.33(m，4H)，1.46-1.28(m，6H).FD质谱：475.理论值：C28H29NO4S：C，70.71；H，6.15；N，2.94.实测值：C，71.00；H，6.17；N，2.94.
                          实施例17[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-羟基苯基)]苯并[b]噻吩盐酸盐的制备
Figure A9880596000502
按照与实施例15类似的方式制备本标题化合物，mp 215-217℃.1H NMR(DMSO-d6)d 10.28(bs，1H)，9.80(s，1H)，7.52(d，J＝2.2Hz，1H)，7.47(d，J＝8.6Hz，2H)，7.12(d，J＝8.4Hz，1H)，6.91-6.80(m，5H)，6.78(d，J＝8.6Hz，2H)，4.27(bt，J＝5.8Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.43-3.34(m，4H)，2.97-2.91(m，2H)，1.78-1.61(m，5H)，1.36-1.29(m，1H)，FD质谱：475.理论值：C28H29NO4S·1.0HCl：C，65.68；H，5.90；N，2.73.实测值：C，65.87；H，5.79；N，2.99.制剂实施例
在下列制剂中，“活性组分”是指式I的化合物，或其盐或溶剂化物。
                        制剂实施例1
                         明胶胶囊
       组分                        质量(mg/胶囊)
     活性组分                         0.1-1000
     淀粉，NF                         0-650
     流动淀粉粉末                     0-650
     硅氧烷流体350厘沲                0-15
                         制剂实施例2
                            片剂
        组分                       质量(mg/片)
       活性组分                      2.5-1000
       微晶纤维素                    200-650
       发烟二氧化硅                  10-650
       硬脂酸                        5-15
                         制剂实施例3
                            片剂
        组分                       质量(mg/片)
       活性组分                      25-1000
       淀粉                          45
       微晶纤维素                    35聚乙烯吡咯烷酮(作为10％的水溶液)         4
       羧甲基纤维素钠                4.5
       硬脂酸镁                      0.5
       滑石                          1
将活性组分、淀粉和纤维素经美国45号目筛过筛并且充分混合。将聚乙烯吡咯烷酮的溶液与所得粉末混合，随后经美国14号目筛过筛。所得颗粒在50-60℃干燥并经美国18号目筛过筛。令羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和滑石首先经过美国60号目筛，随后加入到颗粒中，此后混合，进而在压片机上压缩，得到片剂。
                   制剂实施例4
                      混悬液
  组分                          质量(mg/5ml)
活性组分                          0.1-1000mg羧甲基纤维素钠                        50mg
糖浆                              1.25mg
苯甲酸溶液                        0.10Ml
矫味剂                            适量
着色剂                            适量
纯水                              5mL
令药物通过美国45号目筛并且与羧甲基纤维素钠和糖浆混合，形成光滑的糊，在搅拌下加入一些水将苯甲酸溶液、矫味剂和着色剂稀释。随后加入足够量的水，达到预定体积。
                      制剂实施例5
                        气溶胶
   组分                          质量(％重量)
 活性组分                           0.25
 乙醇                               25.75抛射剂22(氯代二氟代甲烷)                70.00
将活性组分与乙醇混合，并且将该混合物加入到部分抛射剂22中，冷却至30℃，转移到填充装置内。随后在不锈钢容器内充入预定的量并且用剩余的抛射剂稀释。随后在容器上安装阀门元件。
                 制剂实施例6
                    栓剂
   组分                         质量(mg/栓)
  活性组分                          250
  饱和脂肪酸甘油酯类                2000
令活性组分通过美国60号目筛并且悬浮在预融的饱和脂肪酸甘油酯类化合物中，在熔融饱和脂肪酸甘油酯时提供必要但最少的热量。随后将混合物倾入到标准的2g腔栓剂模中并且冷却。
                   制剂实施例7
                     注射制剂
      组分                       质量
     活性组分                     50mg
     等渗盐溶液                   1000mL
以约1mL/分钟的速率给病患静脉内输注上述组分的溶液。

Claims (20)

1.一种在需此治疗的病患中治疗选自抑郁、心情不稳定和阿尔茨海默症的中枢神经系统疾病的方法，该方法包括施用治疗有效量的下式结构的化合物或其可药用盐或其前药：
Figure A9880596000021
其中，R1和R2独立地为羟基或含有1-4个碳原子的烷氧基；和R3和R4独立地为甲基或乙基，或R3和R4与所连的氮原子共同形成1-吡咯烷基、甲基-1-吡咯烷基、二甲基-1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-吗啉基或六亚甲基亚氨基环。
2.权利要求1的方法，其中所说方法包括给需此治疗的病患治疗抑郁或心情不稳定。
3.权利要求1的方法，其中所说方法包括给需此治疗的病患治疗阿尔茨海默症。
4.权利要求1的方法，其中R1和R2均为羟基。
5.权利要求2的方法，其中R1和R2均为羟基。
6.权利要求3的方法，其中R1和R2均为羟基。
7.权利要求1的方法，其中R1是羟基并且R2是含有1-4个碳原子的烷氧基。
8.权利要求2的方法，其中R1是羟基并且R2是含有1-4个碳原子的烷氧基。
9.权利要求3的方法，其中R1是羟基并且R2是含有1-4个碳原子的烷氧基。
10.权利要求1的方法，其中R3和R4与所连的氮原子共同形成1-哌啶环。
11.权利要求2的方法，其中R3和R4与所连的氮原子共同形成1-哌啶环。
12.权利要求3的方法，其中R3和R4与所连的氮原子共同形成1-哌啶环。
13.一种在需此治疗的病患中治疗抑郁或心情不稳定的方法，其包括施用治疗有效量的下式结构的化合物或其可药用盐或其前药：
其中R2为羟基或甲氧基。
14.权利要求13的方法，其中所述化合物为6-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-3-[4-(2-哌啶基乙氧基)苯氧基]苯并[b]噻吩或其可药用盐。
15.权利要求13的方法，其中所述化合物为6-羟基-2-(4-羟基苯基)-3-[4-(2-哌啶基乙氧基)苯氧基]苯并[b]噻吩或其可药用盐。
16.一种在需此治疗的病患中治疗阿尔茨海默症的方法，其包括施用治疗有效量的下式结构的化合物或其可药用盐或其前药：
Figure A9880596000041
其中R2为羟基或甲氧基。
17.权利要求16的方法，其中所述化合物为6-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-3-[4-(2-哌啶基乙氧基)苯氧基]苯并[b]噻吩或其可药用盐。
18.权利要求16的方法，其中所述化合物为6-羟基-2-(4-羟基苯基)-3-[4-(2-哌啶基乙氧基)苯氧基]苯并[b]噻吩或其可药用盐。
19.权利要求13的方法，其中所述的盐为盐酸盐。
20.权利要求16的方法，其中所述的盐为盐酸盐。
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