CN1260221C - 一种铂(ⅱ)类金属配合物依铂的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药物化学领域，具体涉及抗癌药铂(II)类金属配合物依铂的制备方法。本发明的特征是采用二卤二胺合铂配合物与丙二酸汞反应，得到铂(II)类金属配合物依铂。本发明与现有技术相比，具有成本低，产品分离简单，适合于工业化大生产等优点。

Description

一种铂(II)类金属配合物依铂的制备方法

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及铂(II)类金属配合物依铂的制备方法。

背景技术

自1967年人们发现顺铂有抗癌活性以来，铂(II)类金属配合物抗癌药物的应用和研究得到了迅速的发展。在过去的近40年里，各国学者已合成出几千个新的铂系列化合物并进入筛选，其中有30多个化合物进入临床研究，已有6个化合物获得批准进入市场，还有多个化合物将获得生产批文。目前，铂(II)类金属配合物是当今世界应用最为广泛的抗肿瘤药物，在已获准临床使用的铂(II)类金属配合物中，顺铂(Cisplatin)、卡铂(Carboplatin)、奥沙利铂(Oxaliplatin)和奈达铂(Nedaplatin)等已成为癌症化疗中不可缺少的药物。

依铂(Eptaplatin)为第三代铂(II)类抗肿瘤药，其化学名为：顺-[(4R，5R)-4，5-双(氨甲基)-2-异丙基-1，3-二氧戊环](丙二酸)合铂(II)。依铂是一种治疗指数较高的铂类抗肿瘤药，尤其是对目前国内癌死亡率为第1位的胃癌和第3位的肺癌疗效较好，临床静注用于治疗小细胞肺癌、胃癌、头颈部癌、宫颈癌和结肠直肠癌，疗效与顺铂相似，而副作用较卡铂小。依铂由韩国SunKyong Industries公司于1992年开始研制，1999年在韩国首次上市。

式(1)代表的铂(II)类金属配合物依铂已有几种不同的制备方法：

                      式(1)

方法1(WO 92/16539，CN1063753C)：采用银离子除去式(2)代表的起始物中的卤素离子，获得式(4)代表的中间体；再由式(4)代表的中间体与单价金属离子如钠，钾或银离子的丙二酸盐进行反应，得到式(1)代表的铂(II)类金属配合物依铂。

                      式(2)

                       式(4)

方法2(CN1339439A)：采用亚汞离子除去式(2)代表的起始物中的卤素离子，获得式(4)代表的中间体；再由式(4)代表的中间体与丙二酸二价金属离子盐或丙二酸铵反应得到式(1)代表的铂(II)类金属配合物依铂。

方法3(CN1204650A、CN1038590C)：直接采用丙二酸二银盐与包括式(2)代表的起始物反应，得到式(1)代表的铂(II)类金属配合物依铂。

上述铂(II)类金属配合物依铂的制备方法，后处理较为繁琐：方法1需要采用制备高效液相色谱法或阴离子交换树脂柱法等方法来处理反应混合物，以分离产品；方法2需要采用辅以硅藻土过滤来处理反应混合物；方法3也需采用制备高效液相色谱法、或阴离子交换树脂柱法、或辅以硅藻土过滤等方法来处理反应混合物。因此，难以规模化生产；此外，银盐的价格较贵，约为汞盐价格的十倍，产品的成本较高。

发明内容

本发明公开了一种新的式(1)代表的铂(II)类金属配合物依铂(Eptaplatin)的制备方法。本发明采用的制备方法类似于方法3，所不同的是，在合成铂(II)类金属配合物依铂时，采用价廉的汞离子代替银离子除去卤素离子，合成依铂。

为实现上述目的，本发明所阐述的制备铂(II)类金属配合物依铂的方法是：

将式(2)代表的起始物二卤二胺合铂(II)配合物与式(3)代表的丙二酸汞反应，得到式(1)代表的铂(II)类金属配合物依铂。

                       式(3)

                       式(2)                                              式(1)

其中式(2)中Hal为卤素原子。

优选的反应条件是：将式(2)与式(3)在氮气保护下，进行避光反应。

式(2)与式(3)的摩尔比优选1∶0.5～5；进一步优选1∶1；反应优选在水性介质或含水溶性有机物的水性介质中进行，所述介质为水或水和甲醇、水和乙醇、水和丙酮、水和乙腈的混合溶剂。更优选的反应介质为水。

式(2)与式(3)的反应温度优选为0～100℃，进一步优选50～70℃；反应时间优选1小时至3天。

在具体制备时，采用汞离子先与丙二酸的单价金属离子如钠、钾盐反应制得式(3)代表的丙二酸汞，并进一步与式(2)代表的起始物二卤二胺合铂(II)配合物反应，得到式(1)代表的铂(II)类金属配合物依铂。制备方法如下：

                       式(3)

第一步：

                       式(3)

第二步：

                 式(2)                                                 式(1)

第一步是将丙二酸先与氢氧化钾(或氢氧化钠)反应得到丙二酸钾(或丙二酸钠)，进一步在氮气保护下与汞离子避光反应，得到式(3)代表的丙二酸汞。该反应在介质水中进行，反应温度为0～60℃，反应时间为10分钟～4小时。

第二步是将式(2)代表的起始物与式(3)所代表的丙二酸汞反应。为保证反应混合物中汞离子沉淀完全，可在滤液中加入适量的稀KI溶液以除去剩余的汞离子。

基于同样的方法和步骤，式(1)代表的铂(II)类金属配合物依铂还可采用式(3a)代表的丙二酸二亚汞与式(2)代表的起始物二卤二胺合铂(II)配合物反应而制得；式(3a)结构式如下：

                     式(3a)

本发明与现有技术比，其优点为：

(1)提供了一种新的铂(II)类金属配合物依铂的制备方法；在水性溶剂中卤化汞的溶度积(HgI₂：Ksp＝2.82×10^-29)远较卤化银的溶度积(AgI：Ksp＝8.51×10^-17)小，采用汞离子能更容易除去式(2)代表的起始物中的卤素原子，反应更加完全，使收率得以提高，且产品中几乎不含重金属汞，不用担心重金属超标；所使用的汞离子远较银离子价廉。

(2)本发明的制备方法产品分离操作简便，无需复杂的高效液相色谱法或阴离子交换树脂柱法等方法分离得到。本方法制备的反应液直接过滤后，滤液减压浓缩即有大量的结晶析出，并且产品质量稳定、收率较高，更适合于工业生产。

本发明所采用工艺制备的式(1)所代表的化合物依铂，已经元素分析、红外光谱、核磁共振氢谱、核磁共振碳谱和质谱证实，其结构是正确的。

本发明可由下述实例得到进一步的阐述，但并不是限制本发明。

具体实施方式

                             实施例1

丙二酸(5.2克，0.05摩尔)溶于水100毫升中，加入氢氧化钾(5.6克，0.1摩尔)的水溶液30毫升，调节溶液pH约为8，室温搅拌1小时，在氮气保护下，加入Hg(NO₃)₂·1/2H₂O(16.68克，0.05摩尔)的水溶液100毫升，混合物避光氮气保护室温搅拌2小时。过滤，减压干燥得白色粉末状丙二酸汞盐13.6克，收率89.9％，密封避光保存备用。

顺-二碘-[(4R，5R)-4，5-双(氨甲基)-2-异丙基-1，3-二氧戊环]合铂(II)(6.23克，10毫摩尔)与丙二酸汞盐(3.03克，10毫摩尔)在水溶液750毫升中，于暗室内55℃悬浮搅拌反应20小时，过滤出生成的碘化汞沉淀。滤液加入稀的KI溶液10毫升[由4.15克(25毫摩尔)KI溶于75毫升水配成的溶液]，除去剩余的汞离子，室温搅拌0.5小时，过滤出生成的碘化汞沉淀，滤液再用微孔滤膜(0.22μm)过滤。滤液减压浓缩至有大量白色结晶析出，过滤，干燥即得产物依铂4.20克，收率89.1％；粗产品HPLC含量测定：98.7％。

粗产品HPLC含量测定：98.7％[色谱柱：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相：甲醇-水(40∶60)：柱温25℃；检测波长：210nm]。

元素分析：C₁₁H₂₀N₂O₆Pt

计算值(％)：C：28.03，H：4.28，N：5.94，Pt：41.39；

测定值(％)：C：27.79，H：4.39，N：6.10，Pt：41.22。

IR(KBr)：3440、3204、3060(NH)，2969，2878，1615(C＝O)，1459，1406，1258，1163，1095cm^-1。

¹H-NMR(DMSO-d₆/TMS)：δ0.87(6H，d，J＝6.84Hz，CH(CH₃)₂)，1.75(1H，m，CH(CH₃)₂)，3.26(2H，dd，J＝13.8Hz，-OOC-CH₂-COO-)，2.58(2H，m，2CHNH₂)，2.97(1H，m，CHNH₂)，3.07(1H，m，CHNH₂)，4.30(1H，m，-OCH-CH₂-)，4.56(1H，m，-OCH-CH₂-)，5.32(1H，s，NH)，5.52(3H，s，3NH)。

¹³C-NMR(DMSO-d₆/TMS)：δ16.68(CH₃)，16.73(CH₃)，31.53(CH(CH₃)₂)，47.90(CHNH₂)，48.11(CHNH₂)，50.50(OCCH₂CO)，78.11(OCHCH₂)，79.67(OCHCH₂)，107.09(OCHO)，174.29(COO)。

ESI-MS：m/z 493：[(C₁₁H₂₀N₂O₆ ¹⁹⁴Pt+Na)⁺，79.6％]；m/z 494：[(C₁₁H₂₀N₂O₆ ¹⁹⁵Pt+Na)⁺，100％]；m/z 495：[(C₁₁H₂₀N₂O₆ ¹⁹⁶Pt+Na)⁺，59.5％]；m/z 497：[(C₁₁H₂₀N₂O₆ ¹⁹⁸Pt+Na)⁺，25.4％]。

                           实施例2

顺-二碘-[(4R，5R)-4，5-双(氨甲基)-2-异丙基-1，3-二氧戊环]合铂(II)(6.23克，10毫摩尔)与实施例1中制得的丙二酸汞盐(3.03克，10毫摩尔)在水溶液750毫升中，于暗室内室温25℃悬浮搅拌反应32小时，过滤出生成的碘化亚汞沉淀，滤液再用微孔滤膜(0.22μm)过滤。滤液减压浓缩至有大量白色结晶析出，过滤，干燥即得产物依铂3.56克，收率75.5％；粗产品HPLC含量测定：93.8％。

                               实施例3

顺-二碘-[(4R，5R)-4，5-双(氨甲基)-2-异丙基-1，3-二氧戊环]合铂(II)(6.23克，10毫摩尔)与实施例1中制得的丙二酸汞盐(3.03克，10毫摩尔)在水溶液750毫升中，于暗室内80℃悬浮搅拌反应12小时，过滤出生成的碘化亚汞沉淀，滤液再用微孔滤膜(0.22μm)过滤。滤液减压浓缩至有大量白色结晶析出，过滤，干燥即得产物依铂3.92克，收率83.2％；粗产品HPLC含量测定：96.7％。

                               实施例4

丙二酸(5.2克，0.05摩尔)溶于水100毫升中，加入氢氧化钾(5.6克，0.1摩尔)的水溶液30毫升，控制反应溶液的pH值约为8，室温搅拌1小时，在氮气保护下，加入Hg₂(NO₃)₂·2H₂O(28.1克，0.05摩尔)的水溶液300毫升，混合物避光、氮气保护下室温搅拌2小时。过滤，滤饼水洗，乙醇洗涤，减压干燥，得灰白色粉末状丙二酸二亚汞盐21.5克，收率85.5％，密封避光保存备用。

顺-二碘-[(4R，5R)-4，5-双(氨甲基)-2-异丙基-1，3-二氧戊环]合铂(II)(6.23克，10毫摩尔)与丙二酸二亚汞盐(5.03克，10毫摩尔)在水溶液750毫升中，于暗室内60℃悬浮搅拌反应20小时，过滤出生成的碘化亚汞沉淀。滤液加入稀的碘化钾溶液10毫升[由碘化钾(4.15克，25毫摩尔)溶于75毫升水配成的溶液]，除去剩余的亚汞离子，室温搅拌0.5小时，过滤出生成的碘化亚汞沉淀，滤液再用微孔滤膜(0.22μm)过滤。滤液减压浓缩至有大量白色结晶析出，过滤，干燥即得产物依铂3.68克，收率78.1％。

                             实施例5

顺-二碘-[(4R，5R)-4，5-双(氨甲基)-2-异丙基-1，3-二氧戊环]合铂(II)(6.23克，10毫摩尔)与实施例4中制得的丙二酸二亚汞盐(5.03克，10毫摩尔)在水溶液750毫升中，于暗室内室温20℃悬浮搅拌反应32小时，过滤出生成的碘化亚汞沉淀，滤液再用微孔滤膜(0.22μm)过滤。滤液减压浓缩至有大量白色结晶析出，过滤，干燥即得产物依铂3.35克，收率71.1％；粗产品HPLC含量测定：90.4％。

                                实施例6

顺-二碘-[(4R，5R)-4，5-双(氨甲基)-2-异丙基-1，3-二氧戊环]合铂(II)(6.23克，10毫摩尔)与实施例4中制得的丙二酸二亚汞盐(5.03克，10毫摩尔)在水溶液750毫升中，于暗室内80℃悬浮搅拌反应12小时，过滤出生成的碘化亚汞沉淀，滤液再用微孔滤膜(0.22μm)过滤。滤液减压浓缩至有大量白色结晶析出，过滤，干燥即得产物依铂3.62克，收率76.8％；粗产品HPLC含量测定：95.9％。

粗品精制：

取本实施例中的粗品依铂，按每克粗品加入100ml的蒸馏水，加热至微沸，使固体溶解。稍冷，加入活性炭适量搅拌脱色20分钟，趁热过滤。滤液减压浓缩至有大量白色固体析出，冷却析晶。过滤，减压干燥得精品依铂，为白色结晶性粉末。重结晶收率约80％，精品HPLC含量测定：＞99.0％。

Claims (6)

1、制备式(1)代表的铂(II)类金属配合物依铂的方法，

式(1)

其特征是：

将式(2)代表的起始物二卤二胺合铂(II)配合物与式(3)代表的丙二酸汞反应，得到式(1)代表的铂(II)类金属配合物依铂，

式(3)

式(2)                                                             式(1)

其中式(2)中Hal为卤素原子。

2、权利要求1的方法，其特征是：将式(2)与式(3)在氮气保护下，进行避光反应。

3、权利要求1或2的方法，其特征是：式(2)与式(3)的摩尔比为1∶0.5～5；反应在水性介质或含水溶性有机物的水性介质中进行，所述介质为水或水和甲醇、水和乙醇、水和丙酮、水和乙腈的混合溶剂。

4、权利要求3的方法，其特征是：式(2)与式(3)的摩尔比为1∶1，反应介质为水。

5、权利要求1的方法，其特征是：式(2)与式(3)的反应温度为0～100℃，反应时间为1小时至3天。

6、权利要求5的方法，其特征是：式(2)与式(3)的反应温度为50～70℃。