[go: up one dir, main page]

CN1255852A - 用于紫杉烷类化合物给药的新方法和组合物 - Google Patents

用于紫杉烷类化合物给药的新方法和组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN1255852A
CN1255852A CN99800022A CN99800022A CN1255852A CN 1255852 A CN1255852 A CN 1255852A CN 99800022 A CN99800022 A CN 99800022A CN 99800022 A CN99800022 A CN 99800022A CN 1255852 A CN1255852 A CN 1255852A
Authority
CN
China
Prior art keywords
tpgs
vitamin
taxane
bottle
compositions
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN99800022A
Other languages
English (en)
Inventor
L·L·麦克柴斯尼－哈里斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tapestry Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Tapestry Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22138176&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN1255852(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Tapestry Pharmaceuticals Inc filed Critical Tapestry Pharmaceuticals Inc
Publication of CN1255852A publication Critical patent/CN1255852A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了新的用于紫杉烷给药的方法和组合物,本发明具体公开了紫杉醇在维生素ETPGS增溶中增溶的组合物,由此改善紫杉醇的给药。

Description

用于紫杉烷类化合物给药的新方法和组合物
紫杉烷(taxane)类化合物是一类重要的细胞毒药物，它们在制造新的和改进的抗癌治疗剂中已被关注和研究。特别有前景的紫杉烷，紫杉醇是一种从短叶苏木紫杉属西部紫杉树皮中提取出的具有抗肿瘤活性的化合物。如默克索引，11版，1989，9049页专题所述。
1977年，由于紫杉醇在抗IP植入型D16黑素瘤和人X-1乳癌异种移植物中具有独特的作用机理和细胞毒性，它被选用来开发成抗肿瘤药物。
人们认为在体内紫杉醇是有丝分裂纺锤体毒素和潜在的细胞复制抑制剂。其他有丝分裂纺锤体毒素(秋水仙素和鬼臼毒素)抑制的是微管组装。紫杉醇的作用机理则不同，它似乎是使聚合/解聚的平衡向聚合物组装的方向移动，并且稳定微管，以使其在诱发微管快速散装的条件下不解聚。这种对细胞内聚合/解聚循环的干扰作用显然干涉了细胞的复制和迁移。
已经证实，紫杉醇在卵巢和乳腺癌患者的治疗中具有良好的反应率，这些患者均无法受益于长春花属生物碱和顺铂治疗。在其他类型的癌症(包括肺癌、黑素瘤、淋巴瘤、脑瘤和颈瘤)患者中同样表现出令人鼓舞的结果。就其他文献来说，可参考美国国家癌症协会的临床紫杉醇手册(1991年7月修订)，以及由国家癌症协会有关紫杉醇和紫杉馏分的第二界研讨会Alexandria，Virginia USA(1992年11月23-24日)出版的文章。
尽管这些研究证实了紫杉醇是抗癌的重要工具，但紫杉醇的化学结构阻碍其有效给药。妨碍之一是紫杉醇不溶于水，并且当在水溶液中存在时趋于沉淀。人们已利用CREMOPHOR作为药物载体开发出一些用于注射和静脉内灌注的紫杉醇制剂，用于克服紫杉醇水溶解度低的问题。然而，Cremophor本身略带毒性，可引起特异反应性组胺的释放和过敏样反应。因此，使用这种载体不是解决开发优良紫杉烷制剂的问题的可取方案。
人们已努力尝试要摆脱这些紫杉醇所固有的给药难题。例如，在美国专利4,942,184中，Haugwitz等人试图通过改变化学结构使紫杉醇更易溶于水。另外可参见美国专利4,960,790。对紫杉醇化学结构的这种改造可能会降低药物的抗肿瘤活性，并且无法解决稳定性降低和适用期变短的问题。
人们始终需要那些能够提供更有效的紫杉烷给药方式但不引起过敏性反应或其他有害副作用的紫杉烷组合物和制剂，同时提高其稳定性和较长的适用期。
本发明涉及用于紫杉醇和其他紫杉烷类化合物或其非水溶性衍生物给药的的新方法和新组合物。可具体例举的是溶于d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯中的紫杉醇组合物及其制备方法。本发明所述的方法和组合物提供了稳定性增高并且适宜口服或注射给药的紫杉醇组合物。
本发明的一个方面涉及了制备紫杉烷制剂的方法，该方法包括：将维生素E TPGS与有机溶剂混合形成载体溶液，并且将紫杉烷与该载体溶液混合，由此令该紫杉烷溶解在该载体溶液中且不易降解。本发明的一个具体方面是在与维生素E TPGS(提高紫杉烷的稳定性)混合之前向有机溶剂中加入酸使pH降低。美国专利5,733,888提出了通过降低载体溶液的pH来稳定紫杉醇的方法。该美国专利5,733,888的内容在此全部引入作为参考。
本发明的另一方面涉及新的含有紫杉烷的组合物，其中所述紫杉烷溶解在维生素E TPGS微团内。本发明的一个具体方面涉及了用于口服或注射给药的组合物。
本发明涉及新的紫杉烷组合物及其制备方法。值得具体例举的是含有紫杉烷、维生素E TPGS和有机溶剂的组合物。
本发明的一个方面涉及了含有紫杉烷、维生素E TPGS和乙醇的组合物。本发明的具体实施方案采用了紫杉醇作为紫杉烷组分。
本发明的组合物在配制时还可有可无地采用其他赋形剂。优选组合物的例子包括但不限于是：
a)饮用溶液
b)饮用乳液
c)注射溶液，和
d)含在胶囊内的溶液。给药方式包括但不限于是肌肉内、皮下、静脉内、非肠道和口服给药。
在一个具体方面中，降低载体组合物的pH可以进一步提高紫杉烷在该组合物中的稳定性。在一些实施方案中，这需要加入酸。在一个优选实施方案中，所用的酸是柠檬酸。
在另一个实施方案中，本发明的组合物可以含在明胶胶囊内。在此类组合物中可加入本领域技术人员所熟知的增稠剂，从而使其更适合经明胶胶囊给药。所述增稠剂的例子包括但不限于PEG4600。
本发明的另一个实施方案涉及制备紫杉烷制剂的方法，该方法包括：将维生素E TPGS与有机溶剂混合形成载体溶液，并且将紫杉烷与该载体溶液混合，由此令该紫杉烷溶解在该载体溶液内且不易降解。在优选实施方案中，将预定量的维生素E TPGS加热至约40℃，随后加入搅拌下的有机溶剂中。适用于本发明方法的有机溶剂包括但不限于乙醇。紫杉烷与载体溶液的混合是通过将紫杉烷在持续搅拌和40℃的条件下缓慢加入到载体溶液内。生成的组合物甚至在冷却至室温后也可保持成一种流体。在一个优选实施方案中，所得组合物保持成无水溶液。当用此无水溶液给药时，其与含水体液相接触，由此被乳化并形成含紫杉烷的微团。
本发明组合物中各组分的百分比将随所选用的给药方式而改变。在优选实施方案中，最适合口服给药的组合物更应具有固态或半固态的稠度。因此，口服给药的组合物将优选含有约50％-约75％的维生素E-TPGS。相反地，最优选实施方案中用于静脉内(IV)或非肠道给药的组合物适宜含有如较少量的维生素E-TPGS，维生素E-TPGS在约25％-约60％内是理想的。用于IV和非肠道给药的组合物还可以含有有机溶剂，优选其用量为约40％-约75％。
通过描述本发明的下列优选实施方案和实施例可以使本发明更易于理解。鉴于这些内容，本发明范围内的其他实施方案对于所属领域技术人员来说是很容易明白的。实施例1-含有紫杉烷组分的表面活性剂/溶剂混合物
将4.040g维生素E-TPGS(Eastman Chemical Co.Kingspot，TN)切片并且称量到20ml的闪烁瓶内。向该瓶中加入0.514g二甲基异山梨醇(“DMI”；ARLASOLVE DMI，ICI表面活性剂；Wilmington，DE)，随后将维生素E-TPGS/DMI混合物加热至熔融。当维生素E-TPGS/DMI混合物液化后，在搅拌下加入0.248g紫杉醇。出乎意料的是，该紫杉烷迅速分散并且颗粒快速溶解。该溶液开始变澄清并且溶解不断加快。调节该溶液组合物，从而测出该溶液能够有效溶解多少紫杉醇。因此，在搅拌的同时，向混合物中加入附加量的维生素E-TPGS和紫杉醇。绝大多数的块状紫杉醇溶于热的、搅动的基质内。终浓度如下所示：7.065g维生素E-TPGS，2.014g二甲基异山梨醇和0.664g紫杉醇。
为了测试出药物沉淀的可能性，用塑料移液管将少量热的混合物转移到装有冷水的20ml闪烁管。在水表面上立刻凝固(固化)有制剂液滴并且形成透明的凝胶状固体。搅拌后，该固体溶解并且在该溶液表面上可以看见大量泡沫。但是，没有出现任何药物颗粒沉淀。约24小时后，表面似乎仍然有许多泡沫，同时，在闪烁瓶底部可以看到极薄的不透明膜。该沉积可能是分配在微团外的紫杉醇。
再将剩下的起始维生素E-TPGS、DMI和紫杉醇溶液混合物冷却至室温。该混合物凝固成半固态的半琥珀黄色固体。没有出现明显的相分离表明可能不相容。基质中不存在结晶。
将少量已凝固的制剂转移到单独的20ml闪烁瓶内并加入3-4ml热水。轻轻搅动样品并且目测。半固体物质迅速水合并且变得透明，没有迹象表明在凝胶状基质或水相内沉淀出活性组分。
重复上述试验，重现上述结果。实施例2-用于增溶紫杉醇的维生素E-TPGS制剂优化
将不同浓度的CREMOPHOR EL/柠檬酸混合物、DMI、维生素E-TPGS和紫杉醇混合在一起来测定用于增溶紫杉醇的优选制剂。参见表1。在20ml的闪烁瓶中制备各制剂。称量瓶子的起始重量。将CREMOPHOR EL/柠檬酸混合物(10g CREMOPHOR EL，0.020g柠檬酸)称量到每个已称重的瓶中，共8个(8)。记录下重量。随后称量瓶重并且加入适当重量的二甲基异山梨醇(DMI)。另外准备5个不含有CREMOPHOR EL/柠檬酸混合物的瓶子(5)。这些闪烁瓶在表1作为样品9-13。将全部闪烁瓶分别称重并且加入适量维生素E-TPGS。此时，将所有闪烁瓶放置在40℃的保温箱中，以液化含有各种样品的维生素E-TPGS。当溶液液化后，在一定时刻各取出两个样品并且放置在搅拌/加热板上。将0.5英寸的卵形搅拌棒放在各闪烁瓶内。
将少量的舟形量纸(canoe)在天平上称重，并将紫杉醇转移至其中，直至达到预定的重量。用不锈钢铲可轻易地将大块破碎开。将该紫杉醇缓慢加入到热的、搅拌的样品1和2的混合物中。虽然存在CREMOPHOR EL，但多数药物迅速消散并且溶液变清得较快。最后一些颗粒花费略长的时间，但最终也能够溶解，并且该紫杉烷甚至在10％CREMOPHOR EL存在的条件下也保持其原有的溶解度。对每个样品重复上述过程。
制备DMI被甲氧基化PEG350代替的上述制剂。参见表2。
                         表1样品    CREMOPHOR            DMI            维生素E-TPGS            紫杉醇ID          EL，
     柠檬酸混合物
    所需量  实际量      所需量  实际量      所需量  实际量      所需量  实际量1     0.50g   0.498       1.00g   1.013       3.25g   3.269       0.25g   0.2512     0.50g   0.498       1.00g   1.006       3.20g   3.206       0.30g   0.3043     0.50g   0.507       1.00g   1.019       3.15g   3.158       0.35g   0.3504     0.50g   0.499       1.25g   1.252       2.75g   2.803       0.50g   0.5005     0.50g   0.551       1.25g   1.261       3.00g   3.011       0.25g   0.2516     0.50g   0.495       1.25g   1.267       2.95g   2.943       0.30g   0.3047     0.50g   0.522       1.25g   1.266       2.90g   2.909       0.35g   0.3538     0.50g   0.524       1.50g   1.500       2.50g   2.510       0.50g   0.5069     na                  1.00g   1.013       3.75g   3.770       0.25g   10    na                  1.00g   1.026       3.70g   3.737       0.30g   11    na                  1.00g   1.005       3.65g   3.645       0.35g   0.35412    na                  1.25g   1.246       3.25g   3.243       0.50g   0.50613    na                  1.50g   1.518       3.00g   3.004       0.50g   未制备这些溶液，即由于样品11和12很成功所以没有加入药物。
                         表2样品  CREMOPHOR         甲氧基化PEG         维生素E-TPGS            紫杉醇ID    EL，柠檬酸          350
    混合物
    预定量  实际量      预定量  实际量      预定量  实际量      预定量  实际量14    0.50g   0.510g      1.25g   1.262g      2.95g   2.953g      0.30g   0.303g15    0.50g             1.25g             2.75g             0.50g   16    na                  1.25g   1.252g      3.45g   3.478g      0.30g   0.302g17    na                  1.25g   1.254g      3.25g   3.260g      0.50g   0.504未制备用PEG350代替DMI后也可以观察到相同类型的溶解作用；开始时其变成一个不透明的分散体，但在较长时间之后变澄清。
令人惊奇的是，所有样品均能够使所加入的特定量的紫杉醇增溶。加入10％CREMOPHOR EL似乎延迟了这种溶解过程，但它并未引起任何阻碍全部紫杉醇最终溶解的问题。
将全部样品冷却至室温。冷却后，所有溶液均保持为整体，即没有出现相分离和紫杉醇沉淀。含有10％CREMOPHOR EL和25％DMI(样品5-8)的样品为非均相，在浅琥珀色的溶液内沉淀出维生素E-TPGS，出现两相。样品1-4和11、12、14和16已被证实是无明显活性组分沉淀的不透明半固体。
再就甲氧基PEG类化合物单独增溶紫杉醇的能力进行测试。按照表3制备制剂。甲氧基PEG350将两种浓度的紫杉醇迅速溶解。甲氧基PEG550也能够将紫杉醇最终溶解，但其过程较慢。
                         表3
     甲氧基PEG350                     紫杉醇
    预定量  实际量                预定量  实际量
    0.450g  0.456g                0.050g  0.051g
    0.900g  0.901g                0.100g  0.107g
     甲氧基PEG550                      紫杉醇
    预定量  实际量                预定量  实际量
    0.450g  0.462g                0.050g  0.049g实施例3-微团增溶作用
将实施例1和2所述的所有装有样品的20ml闪烁瓶置于40℃的保温箱中。将塑料移液管也放置在40℃的保温箱中以使转移过程中的凝固达到最小。取出各样品并且用热的移液管将等份的样品转移到三(3)个闪烁瓶和尺寸为1号的硬明胶胶囊内。参见表4。
                         表4样品   瓶1内     瓶2内     瓶3内      瓶3内     明胶胶囊ID     的重量    的重量    的水       的重量    内的重量1      1.054g    1.042g    1.006g     0.048g    0.400g2      1.085g    1.012g    0.999g     0.042g    0.442g3      1.040g    1.008g    0.996g     0.041g    0.447g4      1.020g    1.036g    1.008g     0.041g    0.430g5      1.042g    0.997g    0.996g     0.048g    0.431g6      1.009g    1.047g    0.996g     0.054g    0.436g7      1.017g    0.994g    1.000g     0.045g    0.438g8      1.087g    1.013g    1.004g     0.045g    0.412g9      N/A       N/A       N/A        N/A       N/A10     N/A       N/A       N/A        N/A       N/A11     1.003g    0.996g    1.004g     0.046g    0.446g12     1.035g    1.013g    1.014g     0.047g    0.441g13     N/A       N/A       N/A        N/A       N/A14     1.020g    1.049g    1.022g     0.043g    0.434g15     N/A       N/A       N/A        N/A       N/A16     1.014g    1.013g    0.995g     0.049g    0.463g17     0.996g    1.021g    1.005g     0.067g    0.470gN/A＝未制得所述配方
将一个闪烁瓶保存在室温条件下，一个闪烁瓶储存在40℃下，在第3个闪烁瓶中充入约1g样品和约0.05g水(旋转并且置于40℃下)，在1号胶囊内填充制剂(约15滴)并盖封(在室温下储存在密闭的储存器内，14.5×45mm，透光瓶)。(样品ID#1-10％CREMOPHOR EL，20％DMI，5％紫杉醇，65％维生素E-TPGS)
            样品描述            观测现象重复配制1     瓶1  室温           不透明，蜡状固体，浅黄色
            瓶2  40℃           澄清，淡黄色液体
            瓶3  +水            澄清，淡黄色液体(40℃)
            胶囊 室温           不透明，蜡状固体，浅黄色重复配制2     瓶1  室温           不透明，蜡状固体，浅黄色
            瓶2  40℃           澄清，淡黄色液体
            瓶3  +水            澄清，淡黄色液体(40℃)
            胶囊 室温           不透明，蜡状固体，浅黄色重复配制3     瓶1  室温           略微可见的相分离
            瓶2  40℃           澄清，淡黄色液体
            瓶3  +水            澄清，淡黄色液体
            胶囊 室温           不透明，蜡状固体，浅黄色(样品ID#2-10％CREMOPHOR EL，20％DMI，6％紫杉醇，64％维生素E-TPGS)
            样品描述            观测现象重复配制1     瓶1  室温           不透明，蜡状固体，浅黄色
            瓶2  40℃           澄清，淡黄色液体
            瓶3  +水            澄清，淡黄色液体(40℃)
            胶囊 室温           不透明，蜡状固体，浅黄色重复配制2     瓶1  室温           不透明，蜡状固体，浅黄色
            瓶2  40℃           澄清，数股发光微粒
            瓶3  +水            含有数股发光沉淀物的淡黄色
                                液体(40℃)
            胶囊 室温           不透明，蜡状固体，浅黄色重复配制3     瓶1  室温           不透明，蜡状固体，浅黄色
            瓶2  40℃           澄清，数股发光微粒
            瓶3  +水            澄清，含有数股沉淀物的淡黄
                                色液体
            胶囊 室温           不透明，蜡状固体，浅黄色(样品ID#3-10％CREMOPHOR EL，20％DMI，7％紫杉醇，63％维生素E-TPGS)
            样品描述            观测现象重复配制1     瓶1  室温           不透明，蜡状固体，浅黄色
            瓶2  40℃           澄清，淡黄色液体
            瓶3  +水            澄清，淡黄色液体(40℃)
            胶囊 室温           不透明，蜡状固体，浅黄色重复配制2     瓶1  室温           不透明，蜡状固体，浅黄色
            瓶2  40℃           澄清，淡黄色液体
            瓶3  +水            澄清，淡黄色液体(40℃)
            胶囊 室温           不透明，蜡状固体，浅黄色(样品ID#4-10％CREMOPHOR EL，20％DMI，10％紫杉醇，60％维生素E-TPGS)
            样品描述            观测现象重复配制1     瓶1  室温           可见的条纹状多相
            瓶2  40℃           澄清，淡黄色液体
            瓶3  +水            澄清，淡黄色液体(40℃)
            胶囊 室温           表观相分离重复配制2     瓶1  室温           瓶底有若干条纹，其余为蜡状
                                固体
            瓶2  40℃           澄清，淡黄色液体
            瓶3  +水            澄清，淡黄色液体(40℃)
            胶囊 室温           表观多相(样品ID#5-10％CREMOPHOR EL，25％DMI，5％紫杉醇，60％维生素E-TPGS)
            样品描述            观测现象重复配制1     瓶1  室温           不透明，蜡状固体，浅黄色
            瓶2  40℃           澄清，淡黄色液体
            瓶3  +水            澄清，淡黄色液体(40℃)
            胶囊 室温           不透明，蜡状固体，浅黄色重复配制2     瓶1  室温           不透明，蜡状固体，浅黄色
            瓶2  40℃           含有若干发光结晶沉淀物的浅
                                黄色液体
            瓶3  +水            含有若干发光结晶沉淀物的浅
                                黄色液体(40℃)
            胶囊 室温           不透明，蜡状固体，浅黄色重复配制3     瓶1  室温           明显的相分离，浅黄色，透明
                                和米色蜡状固体
            瓶2  40℃           含有若干发光沉淀物的浅黄色
                                液体
            瓶3  +水            含有若干发光沉淀物的浅黄色
                                液体
            胶囊 室温           可见的多相，掺混在一起(样品ID#6-10％CREMOPHOR EL，25％DMI，6％紫杉醇，59％维生素E-TPGS)
            样品描述            观测现象重复配制1     瓶1  室温           表观相分离，有条纹
            瓶2  40℃           澄清，淡黄色液体
            瓶3  +水            澄清，淡黄色液体(40℃)
            胶囊 室温           表观相分离重复配制2     瓶1  室温           不透明，蜡状固体，米色
            瓶2  40℃           含有若干发光结晶沉淀物的浅
                                黄色液体(40℃)
            瓶3  +水            含有若干发光结晶沉淀物的浅
                                黄色液体(40℃)
            胶囊室温            不透明，蜡状固体，米色重复配制3     瓶1  室温           明显的相分离，浅黄色，透明
                                和米色的蜡状固体
            瓶2  40℃           含有若干发光沉淀物的浅黄色
                                液体
            瓶3  +水            含有若干发光沉淀物的浅黄色
                                液体
            胶囊 室温           可见的多相，掺混在一起(样品ID#7-10％CREMOPHOR EL，25％DMI，7％紫杉醇，58％维生素E-TPGS)
            样品描述            观测现象重复配制1     瓶1  室温           表观相分离，有条纹
            瓶2  40℃           澄清，淡黄色液体
            瓶3  +水            澄清，淡黄色液体(40℃)
            胶囊 室温           表观相分离重复配制2     瓶1  室温           呈条纹状凝固
            瓶2  40℃           含有若干发光结晶沉淀物的浅
                                黄色液体
            瓶3  +水            含有若干发光结晶沉淀物的浅
                                黄色液体(40℃)
            胶囊 室温           呈条纹状凝固重复配制3     瓶1  室温           多相表观
            瓶2  40℃           含有发光沉淀物的浅黄色澄清
                                液体
            瓶3  +水            含有发光沉淀物的浅黄色澄清
                                液体
            胶囊 室温           多相表观(样品ID#8-10％CREMOPHOR EL，25％DMI，10％紫杉醇，55％维生素E-TPGS)
            样品描述            观测现象重复配制1     瓶1  室温           表观相分离，有条纹
            瓶2  40℃           澄清，淡黄色液体
            瓶3  +水            澄清，淡黄色液体(40℃)
            胶囊 室温           完全透明的溶液重复配制2     瓶1  室温           可见的液相和固相，上层为液
                                相
            瓶2  40℃           含有若干发光结晶沉淀物的浅
                                黄色液体
            瓶3  +水            含有若干发光结晶沉淀物的浅
                                黄色液体(40℃)
            胶囊 室温           可见的液相和固相重复配制3     瓶1  室温           表观为多相体系
            瓶2  40℃           含有发光沉淀物的浅黄色澄清
                                液体
            瓶3  +水            含有发光沉淀物的浅黄色澄清
                                液体
            胶囊 室温           澄清的淡黄色液体(样品ID#11-20％DMI，7％紫杉醇，73％维生素E-TPGS)
            样品描述            观测现象重复配制1     瓶1  室温           不透明，蜡状固体，浅黄色
            瓶2  40℃           澄清，淡黄色液体
            瓶3  +水            澄清，淡黄色液体(40℃)
            胶囊 室温           不透明，蜡状固体，浅黄色重复配制2     瓶1  室温           不透明，蜡状固体，浅黄色
            瓶2  40℃           澄清的淡黄色液体
            瓶3+水              澄清的淡黄色液体(40℃)
            胶囊 室温           不透明，蜡状固体，浅黄色(样品ID#12-25％DMI，10％紫杉醇，70％维生素E-TPGS)
            样品描述            观测现象重复配制1     瓶1  室温           条状表观相分离
            瓶2  40℃           澄清，浅黄色液体
            瓶3  +水            澄清，浅黄色液体(40℃)
            胶囊 室温           表观相分离重复配制2     瓶1  室温           表观相分离
            瓶2  40℃           澄清，浅黄色液体
            瓶3  +水            澄清，浅黄色液体(40℃)
            胶囊 室温           条状半固体(样品ID#14-10％CREMOPHOR EL，25％DMI，6％紫杉醇，59％维生素E-TPGS)
            样品描述            观测现象重复配制1     瓶1  室温           不透明，米色蜡状固体
            瓶2  40℃           澄清，淡黄色液体
                                瓶3+水澄清，淡黄色液体(40℃)
            胶囊 室温           不透明，米色蜡状固体重复配制2     瓶1  室温           不透明，米色蜡状固体
            瓶2  40℃           澄清的淡黄色液体
            瓶3  +水            澄清的淡黄色液体(40℃)
            胶囊 室温           不透明，米色蜡状固体
为测试上述样品的微团溶液的性能，将样品4、8和12加至水中。制剂4的组成＝10％CREMOPHOR EL，25％DMI，10％紫杉醇和55％维生素E-TPGS。制剂8的组成＝10％CREMOPHOR EL，30％DMI，10％紫杉醇和50％维生素E-TPGS。制剂12的组成＝25％DMI，10％紫杉醇和65％维生素E-TPGS。在20ml的闪烁瓶中加入5克水。单独准备3个闪烁瓶，其中分别含有约5ml水，向各瓶中分别加入约5滴制剂4、8和12中的一种。若出现沉淀，则进行搅拌。制剂4和12在搅拌条件下生成澄清溶液。制剂8立刻生成微浊溶液。目测到这种情况说明，DMI和CREMOPHOR EL的量可以破坏微团的组成。人们确信，所述微团如同是由维生素E-TPGS水合物形成的一种立方相结构。在该过程期间所述药物被包封住并在最后被释放到溶液内。对此的一种解释是，此量的DMI/CREMO PHOR EL引起维生素E-TPGS快速溶解，从而抑制赋形剂形成过渡立方相。
制剂4和12在变澄清的同时在其表面上出现许多泡沫。制剂液滴变成凝胶状(水合过程)，并且随后缓慢溶解。最终，溶液变澄清。在12小时后，含有5滴制剂4的水溶液在闪烁瓶底部形成一个沉淀物薄膜。制剂12在12小时后保持澄清，没有沉淀物的迹象。实施例4-含有紫杉烷的凝胶制剂
将1％(0.05g)紫杉醇溶解在4.75g二甲基异山梨醇中。在将该溶液快速搅拌的同时，将0.20gKLUCEL HF洒在表面内。上述操作是在室温下、于内置有0.5英寸卵形搅拌棒的20ml闪烁瓶中并且在Corning搅拌平板上进行。该溶液澄清并且完全可流动。在搅拌约30分钟后，该溶液胶凝。实施例5-用于口服给药的半固体制剂
将维生素E-TPGS的容器置于40℃的保温箱内以使赋形剂液化。将塑料移液管在该保温箱内加热以便用于转移热的赋形剂。同样在内置有0.5英寸卵形搅拌棒的20ml闪烁瓶中制备各制剂。称量闪烁瓶和搅拌棒的起始重量。用热的塑料移液管将热的维生素E-TPGS分配到每个已称重的闪烁瓶内。随后称量各瓶重量，并且用塑料移液管将预定量的DMI加入其中。进而称量各瓶的重量，并且在3个闪烁瓶中的2个瓶内加入预定量的PEG4600薄片。参见表5(样品19和20)。将两个闪烁瓶(样品18和19)放置在搅拌/加热板上(与样品18相同的是将这些含有PEG4600的制剂略微加热升温，从而有助于增稠剂熔融)。将轻量的舟形量纸在天平上称重，并将紫杉醇转移到其中直至达到预定重量。用不锈钢铲轻易地将大块破碎开。将该紫杉醇缓慢加入到热的、搅拌的样品18和19的赋形剂中。
                         表5样品标   PEG4600薄片         DMI               维生素E-TPGS        紫杉烷类识(ID)                                                               化合物
       预定量  实际量      预定量  实际量    预定量  实际量    预定量  实际量18       na      -           1.00g   0.993g    3.50g   3.505g    0.50g   0.505g19       0.25g   0.259g      1.00g   0.996g    3.25g   3.254g    0.50g   0.502g20       0.25g   0.259g      1.25g   1.252g    3.00g   3.015g    0.50g   0.501g
多数药物再次快速消散，并且溶液迅速变澄清。
采用与上述相同的方法制备最终的制剂样品20。
将制剂冷却并且保存在室温下。为了进一步测定样品18-20的特性，令其重复实施例3中的过程。将制剂18-20加热液化，使其更易于转移。移液管也同样加热。分别将制剂18-20配制出各3瓶，总共9瓶，每瓶内含有1克制剂配方。此外，各将约15滴制剂填充到1号硬胶囊内。对于每种制剂的第3瓶，加入1滴水并将样品涡旋处理。参见表6。
                         表6样品     瓶1中称入的    瓶2中称入的    瓶3中称入的    瓶3中       明胶胶囊中称标识     重量           重量           重量           水的重量    入的重量18       1.023g         1.057g         1.007g         0.058g      0.445g19       1.013g         1.038g         1.000g         0.055g      0.433g20       0.999g         1.016g         1.002g         0.052g      0.418g
在约5ml水中加入5滴各个热溶液。此时，同样通过引入约5ml水来测试样品16和17的行为。
制剂16-将约5g水(～5ml)水加至20ml闪烁瓶中。加入5滴制剂(～150)并且将该混合物轻微连续搅拌。
制剂液滴在与水表面(～20℃)接触时立刻凝固。块状物下沉到瓶底部并且起先看似一种沉积的球状产物。但是，在轻度搅拌1至2分钟后，可以观察到在块状物所有暴露于水表面周围是透明的、晶亮的侵蚀层。该透明的澄清侵蚀层似乎约为2毫米厚。其核心仍为不透明固体，直至该侵蚀层消耗掉全部块状物为止。生成的溶液澄清并且在其表面具有许多表面活性剂泡沫。
制剂17-本制剂几乎与制剂16相同。两者仅有的区别是药物含量，制剂16是6％，制剂17是10％。
制剂18(20％DMI，10％紫杉醇，70％TPGS)-在5ml水中加入5滴；将在与冷水(～20℃)接触时凝固的制剂溶液轻微搅拌并且缓慢溶解在该水溶液中。块状物(全部块状物)迅速变透明并且表观呈凝胶状。最后，所有块状物均溶解，生成无表观沉淀药物的水溶液。
制剂19(5％PEG4600，20％DMI，10％紫杉醇，65％TPGS)-在5ml水中加入5滴；略微搅拌。该制剂的表现基本与制剂18相同。但是，在与冷水(～20℃)接触时，块状物似乎变长并且分散在水的部分。在块状物内有可见的条纹，这些条纹立刻变透明。块状物好象一束构建在一起并且彼此围捆的意大利面。块状物沿瓶底铺开，并且在制剂不含有PEG4600时显得更加流动。最后，块状物溶解，重新生成在表面上具有许多泡沫的澄清溶液。
制剂20(5％PEG4600，25％DMI，10％紫杉醇，60％TPGS)-本制剂的行为恰似制剂19。(样品ID#16-25％MPEG，6％紫杉醇，69％维生素E-TPGS)
            样品描述            观测现象重复配制1     瓶1  室温           不透明，米色蜡状固体
            瓶2  40℃           澄清，淡黄色液体
            瓶3  +水            澄清，淡黄色液体(40℃)
            胶囊 室温           不透明，米色蜡状固体重复配制2     瓶1  室温           不透明，米色蜡状固体
            瓶2  40℃           澄清，淡黄色液体
            瓶3  +水            澄清，淡黄色液体(40℃)
            胶囊 室温           不透明，米色蜡状固体(样品ID#17-25％MPEG，10％紫杉醇，65％维生素E-TPGS)
            样品描述            观测现象重复配制1     瓶1  室温           不透明，米色蜡状固体
            瓶2  40℃           澄清，淡黄色液体
            瓶3  +水            澄清，淡黄色液体(40℃)
            胶囊 室温           不透明，米色蜡状固体重复配制2     瓶1  室温           不透明，米色蜡状固体
            瓶2  40℃           澄清，淡黄色液体
            瓶3  +水            澄清，淡黄色液体(40℃)
            胶囊 室温           不透明，米色蜡状固体(样品ID#18-20％DMI，10％紫杉醇，70％维生素E-TPGS)
            样品描述            观测现象重复配制1     瓶1  室温           不透明，蜡状固体，浅黄色
            瓶2  40℃           澄清，淡黄色液体
            瓶3  +水            澄清，淡黄色液体(40℃)
            胶囊 室温           不透明，蜡状固体，浅黄色重复配制2     瓶1  室温           不透明，蜡状固体，浅黄色
            瓶2  40℃           澄清，淡黄色液体
            瓶3  +水            澄清，淡黄色液体(40℃)
            胶囊 室温           不透明，蜡状固体，浅黄色(样品ID#19-20％DMI，5％PEG4600，10％紫杉醇，65％维生素E-TPGS)
            样品描述            观测现象重复配制1     瓶1  室温           不透明，米色蜡状固体
            瓶2  40℃           位于瓶底的原料沉淀物，可能
                                是PEG4600
            瓶3  +水            澄清，淡黄色液体(40℃)
            胶囊 室温           不透明，米色蜡状固体重复配制2     瓶1  室温           不透明，米色蜡状固体
            瓶2  40℃           位于瓶底的原料沉淀物，可能
                                是PEG4600
            瓶3  +水            澄清，淡黄色液体(40℃)
            胶囊 室温           不透明，米色蜡状固体重复配制3     瓶1  室温           不透明，米色蜡状固体，
                                略呈刚性
            瓶2  40℃           明显的相分离
            瓶3  +水            澄清，含有许多沉淀物
                                的黄色液体
            胶囊 室温           不透明，米色蜡状固体(样品ID#20-25％DMI，5％PEG4600，10％紫杉醇，60％维生素E-TPGS)
            样品描述            观测现象重复配制1     瓶1  室温           不透明，米色蜡状固体
            瓶2  40℃           位于瓶底的原料沉淀物，可能
                                是PEG4600
            瓶3  +水            澄清，淡黄色液体(40℃)
            胶囊 室温           不透明，米色蜡状固体重复配制2     瓶1  室温           不透明，米色蜡状固体
            瓶2  40℃           位于瓶底的原料沉淀物，可能
                                是PEG4600
            瓶3  +水            澄清，淡黄色液体(40℃)
            胶囊 室温           不透明，米色蜡状固体重复配制3     瓶1  室温           不透明，米色的蜡状表观固体
                                颗粒
            瓶2  40℃           明显的相分离
            瓶3  +水            澄清，淡黄色液体
            胶囊 室温           不透明，米色蜡状固体
含有5％PEG4600的制剂19和20主要表现出两个特征：(1)可在那些含有5％PEG 4600的制剂中观察到沉淀作用，并且在40℃下仍然存在；和(2)在40℃下含有5％PEG4600并加入5％水的溶液中无沉淀。这些现象表明，加入的水分事实上有助于保持溶液中的PEG4600。因此，PEG4600的预期增稠作用需要基质中含有水分来维持均相物。实施例6-用PEG300作为助溶剂的维生E-TPGS紫杉烷制剂
由于甲氧基聚乙二醇350制剂的成功，PEG300在E-TPGS制剂中也成为另一种可能的候选助溶剂。PEG400在增溶紫杉烷中已经显示出一定的成功。但人们特别希望PEG300能够成为助溶剂，因为它已被批准可在口服处方药物中使用。
将维生素E-TPGS在40℃的烘箱中加热，并且在其一旦成为流体后，用塑料移液管取预定量转移到内置有搅拌棒的20ml闪烁瓶中。为使维生素E-TPGS液化，在瓶中加热预定量的PEG300。将PEG300/维生素E-TPGS混合物在搅拌的同时于搅拌/加热平板上升温。搅拌下向PEG300/维生素E-TPGS混合物中缓慢加入紫杉醇。搅拌并加热该混合物直至紫杉醇全部溶解。此后将该制剂分配在三(3)个闪烁瓶中和一(1)个硬明胶胶囊中，如上所述。将一个闪烁瓶和所述胶囊保存在室温下；另外两个闪烁瓶置于40℃的烘箱内。(样品ID#21-25％PEG300，65％维生素E-TPGS，10％紫杉醇)
            样品描述            观测现象重复配制1     瓶1     室温        不透明，蜡状固体，浅黄色
            瓶2     40℃        澄清，浅黄色溶液
            瓶3     +水         澄清，浅黄色溶液(40℃)
            胶囊    室温        不透明，蜡状固体，浅黄色
这些样品在加热时是澄清的琥珀黄色溶液。冷却至室温的闪烁瓶变为黄色蜡状固体。在继续加热时，转移出约5滴热的制剂并且加入到约5ml水中并搅拌。块状物开始固化，但随后缓慢溶解到水层中。最终，块状物全部消散在水中，同时在水表面出现泡沫。紫杉醇全部溶解并且没有任何可见的表观沉淀。
实施例7-适于非肠道给药的含有紫杉醇的维生素E-TPGS制剂的制备
可商购到的常见紫杉醇制剂为50/50 CREMOPHOR EL/乙醇混合物。上述实施例中所述的有些制剂因其固态和半固态稠度而不适合非肠道给药。这种物理状态使该制剂无法顺利进行灭菌工艺。因此，希望开发出特别适合于灭菌过滤的液体制剂。
将1.016g乙醇转移到内置有搅拌棒的20ml闪烁瓶中。在瓶中加入1.023g维生素E-TPGS。轻微加热该溶液以使维生素E-TPGS易于溶解。当维生素E-TPGS溶解后，搅拌下加热0.205g紫杉醇。紫杉醇迅速溶解。为了测定高浓度的助溶剂是否妨碍维生素E-TPGS捕捉紫杉醇进入微团的能力，将约6-8滴制剂转移到约5ml水中。在将制剂加入到水中之后，轻轻搅拌该混合物，生成混浊溶液。这种浊度是微量沉淀的指征，表明维生素E-TPGS的立体相已经遭到干扰，由此造成紫杉醇在加至水中时沉淀。但是，不要放弃该混浊溶液，将其静置一段时间。令人惊奇的是，微粒消散并且该溶液变得极其澄清，同时在水表面有些泡沫。这证实，无需在维生素E-TPGS溶于水期间就捕捉并且内化所述活性组分。紫杉醇的包封可能需要很长的时间，并通过在紫杉醇进入含水基质中动态微团的分配作用所驱使。
但是，乙醇/维生素E-TPGS制剂始终略有浊度。这种现象表明该组合物中的紫杉醇没有完全溶解，或是维生素E-TPGS不能与乙醇完全混溶。
为了克服或避免乙醇和维生素E-TPGS之间可能的物理不相容性，可以作许多调整。
在20ml的闪烁瓶中将2.255g乙醇、0.020柠檬酸和0.25g水混合。轻微搅拌该混合物以使柠檬酸溶解。向乙醇和柠檬酸的含水混合物中进入2.542g维生素E-TPGS，加热并且搅拌。该维生素E-TPGS在40℃下液化。在连续搅拌条件下，向该热的、搅拌的溶液中加热0.053g紫杉醇。
该溶液是流体并且变澄清。该溶液完全没有未溶解紫杉烷或维生素E-TPGS的混浊。
为了试验该制剂捕获紫杉烷进入微团的能力，将5滴该制剂转移到5ml水中。为观察到混浊。只在开始时可以观察到胶凝状原料的小片，但片刻后分散形成晶莹透明的溶液。将加入到水中的该制剂冷却至室温。冷却后，该溶液仍然澄清。静置至少24小时后，该水溶液依然保持透明。实施例8-其它非肠道给药制剂的制备和特征
如实施例7所示制备实施制剂，其它制剂制备如下：
40％乙醇，60％TPGS；
50％乙醇，50％TPGS；
62.5％乙醇，37.5％TPGS；和
75％乙醇，25％TPGS。在上述制剂中，紫杉醇的加入量分别是6mg/ml，10mg/ml，20mg/ml，和50mg/ml。
向这5个20ml闪烁瓶中分别称重的柠檬酸，并且用塑料移液管加入乙醇。搅拌该混合物使柠檬酸溶解。在40℃烘箱内液化维生素E-TPGS，随后小心地倾入各闪烁瓶中。略微加热各瓶，使维生素E-TPGS液化并且加快在乙醇/柠檬酸助溶剂混合物中的溶解。参见表7。振摇各瓶直至混合均匀。将所有溶液冷却至室温。冷却后，将上述每种制剂各分配到4个20ml闪烁瓶中，从而每瓶中含有约4g混合物。向各瓶中加入24、40、80或200mg紫杉醇。参见表8。搅拌各制剂，直至紫杉醇溶解或达到平衡溶解度。
                         表7样品ID     乙醇                    柠檬酸                  维生素E-TPGS
         预定量     实际量       预定量     实际量       预定量     实际量A(20％)    3.60g      3.604g       0.036g     0.036g       14.40g     14.402gB(40％)    7.20g      7.205g       0.036g     0.036g       10.80g     10.805gC(50％)    9.00g      9.010g       0.036g     0.038g       9.00g      9.024gD(62.5％)  11.25g     11.252g      0.036g     0.038g       6.75g      6.772gE(75％)    13.50g     13.499g      0.036g     0.037g       4.50g      4.509g
                         表8样品ID     称入瓶中                    称入瓶中紫杉醇
         制剂的量                    的量
         预定量     实际量           预定量     实际量A-1        4.00g      4.010g           0.024g     0.024gA-2        4.00g      4.013g           0.040g     0.041gA-3        4.00g      4.026g           0.080g     0.080gA-4        4.00g      4.027g           0.200g     0.201gB-1        4.00g      4.018g           0.024g     0.024gB-2        4.00g      4.021g           0.040g     0.041gB-3        4.00g      4.010g           0.080g     0.080gB-4        4.00g      4.004g           0.200g     0.201gC-1        4.00g      4.000g           0.024g     0.024gC-2        4.00g      4.001g           0.040g     0.040gC-3        4.00g      4.018g           0.080g     0.081gC-4        4.00g      4.006g           0.200g     0.199gD-1        4.00g      4.008g           0.024g     0.024gD-2        4.00g      4.005g           0.040g     0.042gD-3        4.00g      4.028g           0.080g     0.080gD-4        4.00g      4.003g           0.200g     0.200gE-1        4.00g      4.003g           0.024g     0.024gE-2        4.00g      4.040g           0.040g     0.041gE-3        4.00g      4.014g           0.080g     0.081gE-4        4.00g      4.009g           0.200g     0.202g
溶液E-4(75％乙醇，25％TPGS，50mg/ml紫杉醇)保持混浊状态，这说明该混合物中的紫杉烷超过其溶解度。这种混浊不应归因于维生素E-TPGS，因为维生素E-TPGS的沉淀是小的星形块状物。
溶液A-1至A-4(20％乙醇，80％TPGS)均是粘性的。
制备CREMOPHOR EL对照制剂，用于作为一种测定维生素E-TPGS制剂的标准。除了不需要加热以外，利用与制备上述维生素E-TPGS制剂相同的方法制备CREMOPHOR EL制剂，这是由于CREMOPHOR EL在室温下是液体。
在水中将制剂B-1至E-3稀释5倍和20倍，用于监测在不同量的乙醇和紫杉醇存在下的TPGS微团的物理稳定性。(上述的A组制剂无需在此方面继续研究，因为在该组4种制剂中有2个出现TPGS沉淀。此外，省略制剂E-4，因为紫杉醇无法完全溶解和保持成微粒形式)将4g(稀释5倍)或9.5g(稀释20倍)的水转移到每个20ml闪烁瓶中。将1g上述制剂加入到含4g水的瓶中，并且在含有9.5g水的瓶中加入0.5g上述制剂。搅拌溶液并且目测检查。随后检测稀释液的物理稳定性时间。
B组(40％乙醇)-制剂固化成凝胶状块，随后溶解并且在一定的时间内消散；附聚。
C组(50％乙醇)-制剂极快速的分散，同时有可见的小片凝胶状基质。但是，其迅速溶解。
D组(62.5％乙醇)-当与水接触时制剂立刻分散，溶解作用几乎立即发生。
E组(75％乙醇)-与D组相同。
在上述制剂引入到水中后观察不到任何混浊。虽然组成不同并且含有6、10、20或50mg/ml紫杉醇，这种现象是确定的。
溶液中出现混浊或沉淀的比率似乎可与CREMOPHOR EL/乙醇(5g乙醇，0.0205g柠檬酸，5gCREMOPHOR EL和0.060g紫杉醇)对照样本在用水稀释时观察到的行为相比。
所有上述溶液在不间断的时间基值上目测，以测定与水接触时其物理稳定性的持续时间。参见表9。在24小时的时间间隔处，除含有50％乙醇：50％维生素E-TPGS(5或10mg/ml紫杉烷)以外的所有溶液均在稀释5倍时出现沉淀。所有稀释20倍的样品保持其在12小时时所观察到的特征。在将闪烁瓶顺时针旋转时可以看见沉淀物。
                         表9样品ID     1hr  2hr  3hr  4hr  5hr  6hr  7hr  8hr  9hr  10hr  11hr  12hrB-1(5x)    x    x    x    x    x    x    x    x    x    x     x     xB-2(5x)    x    x    x    x    x    x    x    x    x    x     x     xB-3(5x)    x    x    x    x    x    x    x    x    x    x     x     xB-4(5x)    x    x    pptC-1(5x)    x    x    x    x    x    x    x    x    x    x     x     xC-2(5x)    x    x    x    x    x    x    x    x    x    x     x     xC-3(5x)    x    x    x    x    x    x    x    pptC-4(5x)    x    pptD-1(5x)    x    x    x    x    x    x    x    x    x    x     x     xD-2(5x)    x    x    x    x    x    x    x    x    x    x     x     xD-3(5x)    x    x    pptD-4(5x)    x    pptE-1(5x)    x    x    x    x    x    x    x    x    x    x     x     xE-2(5x)    x    x    x    pptE-3(5x)    pptE-4(5x)    x对照     x    x    x    x    x    x    x    x    x    x     x     x缩写：ppt＝可见的沉淀或颗粒；x＝澄清溶液。
                         表10样品ID     1hr  2hr  3hr  4hr  5hr  6hr  7hr  8hr  9hr  10hr  11hr  12hrB-1(5x)    x    x    x    x    x    x    x    x    x    x     x     xB-2(5x)    x    x    x    x    x    x    x    x    x    x     x     xB-3(5x)    x    x    x    x    x    x    x    x    x    x     x     xB-4(5x)    x    x    x    x    x    x    pptC-1(5x)    x    x    x    x    x    x    x    x    x    x     x     xC-2(5x)    x    x    x    x    x    x    x    x    x    x     x     xC-3(5x)    x    x    x    x    x    x    x    x    x    x     x     xC-4(5x)    x    x    x    x    x    pptD-1(5x)    x    x    x    x    x    x    x    x    x    x     x     xD-2(5x)    x    x    x    x    x    x    x    x    x    x     x     xD-3(5x)    x    x    x    x    x    x    x    x    x    x     x     pptD-4(5x)    x    x    x    pptE-1(5x)    x    x    x    x    x    x    x    x    x    x     x     xE-2(5x)    x    x    x    x    x    x    x    x    x    x     x     xE-3(5x)    x    x    x    x    pptE-4(5x)    na对照     x    x    x    x    x    x    x    x    x    x     x     x缩写：ppt＝可见的沉淀或颗粒；x＝澄清溶液。实施例9-适宜口服的PK
用狗评估用于紫杉醇口服给药的优选制剂在哺乳动物中的安全性。该制剂如下所示：
     维生素E-TPGS         Eastman        60％
     二甲基异山梨醇       ICI            205
     紫杉醇               NBT            10％
     柠檬酸(无水)         Sigma          2mg/g并且手工填充到一个0号硬明胶胶囊内，剂量约为34mg/胶囊。
给约6只6月龄的雄性长耳短腿小猎犬服用紫杉醇胶囊，服用剂量是3-11mg药物/kg体重。将胶囊插入狗的食管，随后近距喷入水，使狗含住胶囊直至看见其咽下。从给药前16小时至给药后48小时，从每只动物取14个血样，并且通过灵敏的和特定的HPLC方法分析血浆中的紫杉醇。6只动物中有5只在给药后具有可检测水平的完整药物。通过非间隔分析法归纳血药浓度数据并且结果如表11所示。
                                                表11
                            模型依赖的生物利用度一览表
    动物     质量，kg     所给胶囊     剂量mg/kg     Cmax 1ng/ml   AUC2nghr/ml     tmax 3hr     tlast 4hr
    PXF-8     10.4     1     3.23     17   194     1     12
    OEF-8     10.3     1     3.27     97   187     1     8
    QEF-8     10.2     1     3.30     nd5   nd     nd     nd
    IOF-8     14.8     3     6.88     92   135     0.5     6
    FJF-8     13.4     3     7.66     108   202     1     8
    OLF-8     9.3     3     11.14     63   189     1     8
这些数据证实了紫杉醇在用上述制剂口服给药后的全身生物利用度。
1观察到的最高紫杉醇血浆浓度
2根据梯形之和计算
3浓度峰值处的时间
4末尾非零浓度处的时间
5未检测到药物实施例10-注射浓缩组合物
在下列实施例中用紫杉醇作为紫杉烷组分。应注意，紫杉醇可以用其它紫杉烷类化合物代替。实施例10.1-10.4的混合说明
将柠檬酸溶解在乙醇中。将预定量的维生素E TPGS在搅拌下加热至约40℃。在保持搅拌和40℃的条件下，向热的维生素E TPGS中加入溶剂，即含有柠檬酸的乙醇。搅拌该溶液直至均匀为止，并且在连续搅拌下缓慢加入紫杉烷类化合物。紫杉烷全部溶解后，将该溶液冷却至室温。该溶液甚至在室温下达到平衡后也保持为流体。实施例10.1：
     组分                               用量
     乙醇                               400mg
     柠檬酸                             2mg
     维生素E TPGS                       600mg
     紫杉醇                             ：6，10，20或50mg实施例10.2：
     组分                               用量
     乙醇                               500mg
     柠檬酸                             2mg
     维生素E TPGS                       500mg
     紫杉醇                             ：6，10，20或50mg实施例10.3：
     组分                               用量
     乙醇                               625mg
     柠檬酸                             2mg
     维生素E TPGS                       375mg
     紫杉醇                             ：6，10，20或50mg实施例10.4：
     组分                               用量
     乙醇                               725mg
     柠檬酸                             2mg
     维生素E TPGS                       250mg
     紫杉醇                             ：6，10，20或50mg实施例10.5-10.8的混合说明
将预定量的维生素E TPGS在搅拌下加热至约40℃。在保持搅拌和40℃的条件下，向热的维生素E TPGS中加入溶剂。搅拌该溶液直至均匀为止，并且在连续搅拌下缓慢加入紫杉烷类化合物。当紫杉烷全部溶解后，将该溶液冷却至室温。该溶液甚至在室温下达到平衡后也保持为流体。实施例10.5：
     组分                               用量
     乙醇                               400mg
     维生素E TPGS                       600mg
     紫杉醇                             ：6，10，20或50mg实施例10.6：
     组分                                     用量
     乙醇                                     500mg
     维生素E TPGS                             500mg
     紫杉醇                                   ：6，10，20或50mg实施例10.7：
     组分                                     用量
     乙醇                                     625mg
     维生素E TPGS                             375mg
     紫杉醇                                   ：6，10，20或50mg实施例10.8：
     组分                                     用量
     乙醇                                     725mg
     维生素E TPGS                             250mg
     紫杉醇                                   ：6，10，20或50mg实施例11-明胶胶囊的组合物实施例11.1-11.3的混合说明
将柠檬酸溶解在CREMOPHOR EL辅助表面活性剂中。将预定量的维生素E TPGS在搅拌下加热至约40℃。在保持搅拌和40℃的条件下，向热的维生素E TPGS中加入CREMOPHOR EL/柠檬酸混合物。在搅拌和40℃的条件下，向该热的混合物中加入所选的溶剂。搅拌该溶液直至均匀为止，并且在连续搅拌下缓慢加入紫杉烷类化合物。当紫杉烷全部溶解后，将该溶液冷却至室温。实施例11.1：
     组分                                     用量
     CREMOPHOR EL                           100mg
     柠檬酸                                   2mg
     二甲基异山梨醇                           250mg
     维生素E TPGS                             550mg
     紫杉醇                                   100mg实施例11.2：
    组分                                     用量
     CREMOPHOR EL                           100mg
     柠檬酸                                   2mg
     二甲基异山梨醇                           300mg
     维生素E TPGS                             500mg
     紫杉醇                                   100mg实施例11.3：
     组分                                     用量
     CREMOPHOR EL                           100mg
     柠檬酸                                   2mg
     二甲基异山梨醇                           250mg
     维生素E TPGS                             590mg
     紫杉醇                                   60mg实施例11.4-11.8的混合说明
将预定量的维生素E TPGS在搅拌下加热至约40℃。在保持搅拌和40℃的条件下，向热的维生素E TPGS中加入所选的溶剂。如果存在，将增稠剂(例如PEG4600)在搅拌和40℃的条件下加入其中。搅拌该溶液直至均匀为止，并且在连续搅拌下缓慢加入紫杉烷类化合物。当紫杉烷全部溶解后，将该溶液冷却至室温。实施例11.4：
     组分                                     用量
     二甲基异山梨醇                           200mg
     维生素E TPGS                             700mg
     紫杉醇                                   100mg实施例11.5：
      组分                                    用量
      二甲基异山梨醇                          250mg
      维生素E TPGS                            650mg
      紫杉醇                                  100mg实施例11.6：
      组分                                    用量
      二甲基异山梨醇                          250mg
      维生素E TPGS                            650mg
      紫杉醇                                  100mg实施例11.7：
      组分                                    用量
      PEG300                                  250mg
      维生素E TPGS                            650mg
      紫杉醇                                  100mg实施例11.8：
     组分                                     用量
     PEG 4600薄片                             50mg
     二甲基异山梨醇                           250mg
     维生素E TPGS                             700mg
     紫杉醇                                   100mg
应理解，在此所述的实施例和实施方案只是出于说明的目的，而且本领域技术人员可由此进行多种其它改进，它们均属于本申请的宗旨和范围以及所附的权利要求书的权限内。
                    参考文献(1989)默克索引，9040专题(1991)美国国家癌症协会有关紫杉醇的临床手册(1992)国家癌症协会有关紫杉醇和紫杉馏分的第二界研讨会，Alexandria，Virginia USA美国专利4,942,184，授权于1990年7月17日美国专利4,960,790，授权于1990年10月2日美国专利5,733,888，授权于1998年3月31日

Claims (26)

1.用于紫杉烷反应型疾病症状的组合物，该组合物含有紫杉烷和至少一种选自维生素E-TPGS、二甲基异山梨醇(DMI)、甲氧基PEG350、柠檬酸、PEG300和PEG4600的化合物。
2.如权利要求1所述的组合物，该组合物含有紫杉烷和维生素E-TPGS。
3.如权利要求1所述的组合物，该组合物含有约65％-约70％维生素E-TPGS，约20％-约25％DMI和约5％-约10％紫杉烷。
4.如权利要求3所述的组合物，该组合物还含有柠檬酸。
5.如权利要求1所述的组合物，该组合物含有乙醇、维生素E-TPGS和紫杉烷。
6..如权利要求5所述的组合物，该组合物含有约25％-约75％维生素E-TPGS，约25％-约75％乙醇和约0.6％-约5％紫杉烷。
7.如权利要求6所述的组合物，该组合物还含有约0.2％柠檬酸。
8.如权利要求7所述的组合物，该组合物还含有约10％聚乙氧基化蓖麻油。
9.如权利要求1所述的组合物，该组合物含有聚乙氧基化蓖麻油、柠檬酸、二甲基异山梨醇、维生素E-TPGS和紫杉烷。
10.如权利要求9所述的组合物，该组合物含有约10％聚乙氧基化蓖麻油、约25％-约30％二甲基异山梨醇、约50％-约60％维生素E-TPGS、约0.2％柠檬酸和约5％-约10％紫杉烷。
11.如权利要求1所述的组合物，其中所述紫杉烷是紫杉醇或其衍生物、类似物或前药。
12.如权利要求1所述的组合物，该组合物含有甲氧基PEG350、维生素E-TPGS和紫杉烷。
13.如权利要求12所述的组合物，该组合物含有约25％甲氧基PEG350、约65％维生素E-TPGS和约约10％紫杉烷。
14.如权利要求1所述的组合物，该组合物含有PEG300、维生素E-TPGS和紫杉烷。
15.如权利要求14所述的组合物，该组合物含有约25％PEG300、约65％维生素E-TPGS和约10％紫杉烷。
16.如权利要求1所述的组合物，该组合物含有PEG4600、二甲基异山梨醇、维生素E-TPGS和紫杉烷。
17.如权利要求16所述的组合物，该组合物含有约5％PEG4600、约25％二甲基异山梨醇、约70％维生素E-TPGS和约10％紫杉烷。
18.一种治疗紫杉烷反应型疾病症状的方法，该方法包括步骤：
获得一种组合物，该组合物含有紫杉烷和至少一种选自维生素E-TPGS、二甲基异山梨醇(DMI)、甲氧基PEG350、柠檬酸PEG300和PEG4600的化合物；和
向患有紫杉烷反应型疾病症状的哺乳动物施用该组合物。
19.如权利要求18所述的方法，该组合物含有约65-约70％％维生素E-TPGS、约20％-约25％二甲基异山梨醇和约5％-约10％紫杉烷。
20.如权利要求19所述的方法，其中还含有柠檬酸。
21如权利要求18所述的方法，其中该组合物含有约25％-约75％％维生素E-TPGS、约25％-约75％乙醇和约0.6％-约5％紫杉烷，并且其中包括静脉内和非肠道给药。
22.如权利要求21所述的方法，其中该组合物还含有约0.2％柠檬酸。
23.如权利要求18所述的方法，其中该组合物含有约10％聚乙氧基化蓖麻油、约25％-约30％二甲基异山梨醇、约50％-约60％维生素E-TPGS和约5％-约10％紫杉烷；并且其中所述组合物的给药包括口服给药。
24.如权利要求18所述的方法，其中该组合物含有约25％PEG300、约65％维生素E-TPGS和约10％紫杉烷。
25.如权利要求18所述的方法，其中该组合物含有约5％PEG4600、约25％二甲基异山梨醇、约70％维生素E-TPGS和约10％紫杉烷。
26.如权利要求18所述的方法，其中所述紫杉烷反应型疾病症状选自：卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌、恶性淋巴瘤、肺癌、黑素瘤、卡波济氏肉瘤、多囊肾症、阿耳茨海默氏病、疟疾和类风湿性关节炎。
CN99800022A 1998-03-10 1999-03-10 用于紫杉烷类化合物给药的新方法和组合物 Pending CN1255852A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7745998P 1998-03-10 1998-03-10
US60/077,459 1998-03-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1255852A true CN1255852A (zh) 2000-06-07

Family

ID=22138176

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN99800022A Pending CN1255852A (zh) 1998-03-10 1999-03-10 用于紫杉烷类化合物给药的新方法和组合物

Country Status (17)

Country Link
US (1) US20010029264A1 (zh)
EP (1) EP0977562B8 (zh)
JP (1) JP2001524988A (zh)
KR (1) KR20010012363A (zh)
CN (1) CN1255852A (zh)
AT (1) ATE314844T1 (zh)
AU (1) AU762926B2 (zh)
BR (1) BR9904856A (zh)
CA (1) CA2288240A1 (zh)
CY (1) CY1105690T1 (zh)
DE (1) DE69929313T2 (zh)
DK (1) DK0977562T3 (zh)
ES (1) ES2257038T3 (zh)
IL (1) IL131217A0 (zh)
PT (1) PT977562E (zh)
WO (1) WO1999045918A1 (zh)
ZA (1) ZA991885B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102000052B (zh) * 2008-06-25 2012-12-12 重庆市中药研究院 紫杉醇及其衍生物在制药中的应用

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6964946B1 (en) 1995-10-26 2005-11-15 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Oral pharmaceutical compositions containing taxanes and methods of treatment employing the same
US6245805B1 (en) * 1995-10-26 2001-06-12 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Method, compositions and kits for increasing the oral bioavailability of pharmaceutical agents
US6040330A (en) * 1999-01-08 2000-03-21 Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations of taxanes
EP1479382A1 (en) * 1999-06-18 2004-11-24 IVAX Research, Inc. Oral pharmaceutical compositions containing taxanes and methods for treatment employing the same
US6828346B2 (en) * 1999-10-25 2004-12-07 Supergen, Inc. Methods for administration of paclitaxel
US6136846A (en) 1999-10-25 2000-10-24 Supergen, Inc. Formulation for paclitaxel
JP2003520227A (ja) * 2000-01-20 2003-07-02 スプラテック ファーマ インコーポレイテッド 新規なポドフィロトキシン組成物
PL350075A1 (en) * 2000-02-02 2002-11-04 Univ Florida State Res Found Taxane formulations having improved solubility
AU2002239282A1 (en) 2000-11-28 2002-06-11 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations comprising paclitaxel, derivatives, and pharmaceutically acceptable salts thereof
US7115565B2 (en) 2001-01-18 2006-10-03 Pharmacia & Upjohn Company Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability
JP2004520398A (ja) * 2001-01-18 2004-07-08 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー 経口生物学的利用能が改善されたパクリタキセルの化学療法マイクロエマルジョン組成物
WO2003045326A2 (en) * 2001-11-26 2003-06-05 Supergen, Inc Method for preparing and using polyoxyethylated castor oil in pharmaceutical compositions
AU2002357012A1 (en) * 2001-11-27 2003-06-10 Transform Pharmaceuticals, Inc. Oral pharmaceutical formulations comprising paclitaxel, derivatives and methods of administration thereof
AU2002361701A1 (en) * 2001-12-20 2003-07-09 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical compositons of orally active taxane derivatives having enhanced bioavailability
JP2005523295A (ja) * 2002-03-01 2005-08-04 ノバガリ、ファルマ、エスアー 難溶性薬剤の自己乳化型薬物送達システム
EP1340497A1 (en) * 2002-03-01 2003-09-03 Novagali Sas Self emulsifying drug delivery systems for poorly soluble drugs
AR040693A1 (es) * 2002-07-30 2005-04-13 Wyeth Corp Formulaciones parenterales
DE10244847A1 (de) 2002-09-20 2004-04-01 Ulrich Prof. Dr. Speck Medizinische Vorrichtung zur Arzneimittelabgabe
AU2002350719A1 (en) 2002-11-29 2004-06-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmaceutical compositions comprising a basic respectively acidic drug compound, a surfactant and a physiologically tolerable water-soluble acid respectively base
US20040127551A1 (en) * 2002-12-27 2004-07-01 Kai Zhang Taxane-based compositions and methods of use
EP2181704B1 (en) * 2002-12-30 2015-05-06 Angiotech International Ag Drug delivery from rapid gelling polymer composition
WO2004091506A2 (en) * 2003-04-10 2004-10-28 Ivax Research, Inc. Taxane-based compositions and methods of use
EP1498120A1 (en) * 2003-07-18 2005-01-19 Aventis Pharma S.A. Semi-solid formulations for the oral administration of taxoids
EP1510206A1 (en) * 2003-08-29 2005-03-02 Novagali Pharma SA Self-nanoemulsifying oily formulation for the administration of poorly water-soluble drugs
CA2552925A1 (en) * 2004-01-30 2005-08-18 Pfizer Italia S.R.L. Semisolid matrix pharmaceutical formulations
WO2005074889A1 (en) * 2004-02-03 2005-08-18 Dinesh Shantilal Patel Novel compositions of taxol derivatives and the process for the manufacture thereof
US7989490B2 (en) 2004-06-02 2011-08-02 Cordis Corporation Injectable formulations of taxanes for cad treatment
US8003122B2 (en) 2004-03-31 2011-08-23 Cordis Corporation Device for local and/or regional delivery employing liquid formulations of therapeutic agents
US7659310B2 (en) 2004-04-27 2010-02-09 Formatech, Inc. Methods of enhancing solubility of agents
US7345093B2 (en) 2004-04-27 2008-03-18 Formatech, Inc. Methods of enhancing solubility of compounds
EP1793806A2 (en) * 2004-09-30 2007-06-13 Eastman Chemical Company Pharmaceutical formulations containing vitamin e tpgs molecules that solubilize lipophilic drugs without significant efflux inhibition, and use of such formulations
US20070167422A1 (en) * 2006-01-18 2007-07-19 Yu Kwok S Pharmaceutical compositions comprising 17-allylamino-17-demethoxygeldanamycin
WO2009120933A2 (en) * 2008-03-28 2009-10-01 Particle Sciences, Inc. Pharmaceutical solutions and method for solubilizing therapeutic agents
US8409601B2 (en) 2008-03-31 2013-04-02 Cordis Corporation Rapamycin coated expandable devices
US10143652B2 (en) 2009-09-23 2018-12-04 Curirx Inc. Methods for the preparation of liposomes
WO2011038068A1 (en) 2009-09-23 2011-03-31 Formatech, Inc. Methods for the preparation of liposomes
US20120065255A1 (en) * 2009-10-19 2012-03-15 Nagesh Palepu Cabazitaxel formulations and methods of preparing thereof
CA2798180A1 (en) 2010-05-03 2011-11-10 Teikoku Pharma Usa, Inc. Non-aqueous taxane pro-emulsion formulations and methods of making and using the same
CA2824066A1 (en) 2011-01-10 2012-07-19 Celgene Corporation Oral dosage forms of cyclopropanecarboxylic acid {2-[(1s)-1-(3-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-2-methanesulfonyl-ethyl]-3-oxo-2,3-dihydro-1h-isoindol-4-yl}-amide
JO3685B1 (ar) 2012-10-01 2020-08-27 Teikoku Pharma Usa Inc صيغ التشتيت الجسيمي للتاكسين غير المائي وطرق استخدامها
KR102317107B1 (ko) 2015-06-04 2021-10-25 크리티테크, 인크. 탁산 입자 및 그것의 용도
AU2016323770A1 (en) 2015-09-16 2018-03-29 Dfb Soria, Llc Delivery of drug nanoparticles and methods of use thereof
DK3439635T3 (da) 2016-04-04 2021-03-08 Crititech Inc Formuleringer til behandling af fast tumor
CN118948828A (zh) 2017-03-15 2024-11-15 Dfb索里亚有限责任公司 使用紫杉烷纳米颗粒治疗皮肤恶性肿瘤的局部疗法
ES2980123T3 (es) 2017-06-09 2024-09-30 Crititech Inc Composiciones para uso en el tratamiento de quistes epiteliales mediante inyección intraquística de partículas antineoplásicas
WO2018231908A1 (en) 2017-06-14 2018-12-20 Crititech, Inc. Methods for treating lung disorders
JP2020536052A (ja) 2017-10-03 2020-12-10 クリティテック・インコーポレイテッド 癌の治療のための免疫療法剤の全身送達と組み合わせた抗腫瘍粒子の局所送達
EP3765035A4 (en) 2018-03-16 2021-10-27 DFB Soria, LLC TOPICAL THERAPY FOR THE TREATMENT OF CERVICAL INTRAEPITHELIAL NEOPLASIA (CIN) AND COLD CANCER USING TAXANE NANOPARTICLES

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4228162A (en) * 1979-07-09 1980-10-14 Research Corporation Dimethyl isosorbide in liquid formulation of aspirin
US4578391A (en) * 1982-01-20 1986-03-25 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Oily compositions of antitumor drugs
US4942184A (en) * 1988-03-07 1990-07-17 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Water soluble, antineoplastic derivatives of taxol
US4960790A (en) * 1989-03-09 1990-10-02 University Of Kansas Derivatives of taxol, pharmaceutical compositions thereof and methods for the preparation thereof
EP0835657B1 (en) * 1992-11-27 2004-08-25 Mayne Pharma (USA) Inc. Stable injectable paclitaxel composition
WO1995011039A1 (de) * 1993-10-22 1995-04-27 Hexal Pharma Gmbh Pharmazeutische zusammensetzung mit cyclosporin a und alpha-tocopherol
US5877205A (en) * 1996-06-28 1999-03-02 Board Of Regents, The University Of Texas System Parenteral paclitaxel in a stable non-toxic formulation
US6458373B1 (en) * 1997-01-07 2002-10-01 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Emulsion vehicle for poorly soluble drugs

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102000052B (zh) * 2008-06-25 2012-12-12 重庆市中药研究院 紫杉醇及其衍生物在制药中的应用

Also Published As

Publication number Publication date
CA2288240A1 (en) 1999-09-16
WO1999045918A1 (en) 1999-09-16
CY1105690T1 (el) 2010-12-22
JP2001524988A (ja) 2001-12-04
ES2257038T3 (es) 2006-07-16
MX9910340A (en) 2000-04-01
DE69929313T2 (de) 2006-08-17
DK0977562T3 (da) 2006-05-01
ATE314844T1 (de) 2006-02-15
BR9904856A (pt) 2000-07-18
AU762926B2 (en) 2003-07-10
EP0977562A1 (en) 2000-02-09
IL131217A0 (en) 2001-01-28
US20010029264A1 (en) 2001-10-11
DE69929313D1 (de) 2006-03-30
PT977562E (pt) 2006-05-31
AU2902299A (en) 1999-09-27
EP0977562B1 (en) 2006-01-04
EP0977562B8 (en) 2006-04-26
KR20010012363A (ko) 2001-02-15
ZA991885B (en) 1999-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1255852A (zh) 用于紫杉烷类化合物给药的新方法和组合物
CN1212154C (zh) 用于抗细胞增生剂的凝胶释药赋形剂
CN1239158C (zh) 2－甲基－噻吩并－苯并二氮杂䓬制剂
CN1089583C (zh) 霉酚酸2－(4－吗啉代)乙酯高剂量口服悬浮剂
CN1104256C (zh) 含环孢菌素的软胶囊组合物
CN1274294C (zh) 环孢菌素类似物微乳液预浓缩物
CN1635911A (zh) 胆固醇酯转运蛋白抑制剂的自乳化制剂
CN1220483C (zh) 毫微分散体在药物最终制剂中的用途
CN1089233C (zh) 药物组合物
CN1050285C (zh) 增压气溶胶组合物的制备方法
CN1182837C (zh) 包含吸收促进剂的可口服给药的即释和缓释盖仑制剂以及吸收促进剂的用途
CN1658845A (zh) 隐形脂质纳米胶囊,其制备方法,及其作为活性成分载体的应用
CN101039676A (zh) 具有长贮存期的二氢蝶啶酮的输注溶液
CN1823794A (zh) 制剂
CN1671367A (zh) 含水2,6－二异丙基苯酚药物组合物
CN101066264A (zh) 奥美沙坦酯的固体分散体及其制备方法和药物应用
CN1076124A (zh) 一种用于制备含有酸不稳定化合物的肠溶衣口服药的方法
CN1767856A (zh) 用作c型肝炎病毒蛋白酶抑制剂的药物组合物
CN101040855A (zh) 含有利莫那班和泊洛沙姆的组合物、固体分散体及其制备和药物应用
CN101039657A (zh) 含有固体分散体与聚合物基质的药物组合物，该基质含有连续聚葡萄糖相和连续的除聚葡萄糖外的聚合物的相
CN1625397A (zh) 胆固醇酯转移蛋白抑制剂的控制释放药物剂型
CN1735401A (zh) 用于不溶于水的抗感冒药物口服给药的微乳浓缩液及其制备方法
CN1146422C (zh) 2-甲基-噻吩并-苯并二氮杂�制剂
CN1812793A (zh) 药物持续释放颗粒及其制备方法
CN1915217A (zh) 复方蒿甲醚自乳化剂

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication