CN1251104A - 四氮杂大环的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(Ⅰ)化合物的制备方法,其中:根据图(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)、(b)和(Ⅰ),n、p和q可以独立地是0或1。
Description
本发明涉及如下通式(I)所示化合物的合成方法，这类化合物是合成如下通式(II)所示的四氮杂大环的有用中间体。
其中n、p和q可以独立地是0或1，该方法包括下面方案1所示的步骤：其中步骤a)：在0-50℃及化学计量或稍微过量的氢氧化钙的存在下，在
水或水溶性溶剂或者它们的混合物中，式(III)的多胺与式
(IV)的乙二醛衍生物进行缩合反应，其中Y是-OH(乙二醛
水合物)或[-SO3 -Na+](Bertagnini盐)，得到式(V)的化
合物；步骤b)：在25-150℃及偶极非质子性溶剂中，在选自碱金属或碱土金
属碳酸盐的碱(比率为每摩尔化合物(V)使用5-10摩尔碱)，
以及催化剂NaZ的存在下(比率为每摩尔化合物(V)使用
0.1-2摩尔催化剂，其中Z是I或Br)，式(V)所示的化
合物与烷基化试剂X-CH2-(CH2)q-CH2-X(比率为每摩尔化
合物(V)使用1-5摩尔烷基化试剂)进行缩合反应，其中
q的定义同前，X是Cl或Br，X和Z不能同时是Br，得到式
(I)所示化合物。
根据方案2中所示的步骤，通式(I)化合物是合成式(II)的四氮杂大环的重要中间体，这些可参见意大利专利申请MI 96A001257，在本专利的实验部分中也进行了举例说明：
其中步骤c)：在0-100℃，在耐氧化条件的水或者包括水和有机溶剂的两
相体系中，用适用于氧化脂肪胺的氧化剂氧化式(II)的化
合物，得到氧化产品的混合物；步骤d)：在110-200℃，将上述混合物在pH值低于2的酸性水介质或
pH值高于12的碱性水介质中直接水解，得到式(II)的化
合物。
本发明的方法尤其优选用于制备式(VI)的十氢-2a，4a，6a，8a-四氮杂环戊并[fg]苊，它是合成式(VII)的1，4，7，10-四氮杂环十二烷(相当于式(I)的化合物中n、p和q都是0的情况)的有用中间体。
1，4，7，10-四氮杂环十二烷(通常称作Cyclen)是合成金属离子大环螯合剂的前体，因为这些螯合剂与这些金属离子可以形成非常稳定的络合物。
特别是，所说的螯合剂与顺磁性金属离子特别是钆离子形成的络合物，通过核磁共振技术可用于医学诊断领域，可以解决由于自由离子的高毒性而带来的麻烦。
目前，市场上销售的两种造影剂(contrast media)，即Dotarem(R)和Prohance(R)，都是化学结构基于Cyclen的钆的络合物，而其它络合物仍然处于开发之中。因此，开发出一种制备该“构建单元”的可以节约成本并且有利于工业生产的合成方法非常重要。
我们惊奇地发现，这也是本发明的目标，在从式(V)的中间体开始生成式(I)的步骤中，加入NaZ能够显著地提高产率，这在本发明的实验部分得到了证明。
除了使用NaBr作为催化剂以外，尤其优选使用1，2-二氯乙烷作为(C-2)-烷基化试剂。使用这种反应组合无论是从经济观点(提高了产率，降低了原材料的成本)还是从环保观点上来看，结果证明都是非常有利的。
特别地，可以通过反应性来解释与只使用1，2-二氯乙烷或只使用1，2-二溴乙烷相比产率的提高。实际上，对于同中间体(V)反应，1，2-二氯乙烷并不是很活泼，而1，2-二溴乙烷则非常活泼。因此，即使在高温(80℃)下，1，2-二氯乙烷的反应通常也很慢，而1，2-二溴乙烷的反应则非常快，甚至在中等温度(50℃)下也难于控制，这主要是由于存在副反应，包括氮原子的季铵化作用。
对于主反应来说，由1，2-二氯乙烷和NaBr组成的体系可以提高选择性，这是因为该体系可以就地产生活性足以成环而又不会进行副反应的烷基化试剂。实际上，在反应混合物中存在的烷基化试剂的浓度不足以引发副反应。类似地，在低于仅使用1，2-二溴乙烷作为试剂进行反应的温度下，由1，2-二溴乙烷和NaI组成的体系被证明也是有效的。
烷基化试剂通常是以每摩尔化合物(V)1-5摩尔的比率使用。
所说的反应是在偶极非质子性溶剂中，所说的偶极非质性溶剂优选选自：DMAC(二甲基乙酰胺)、DMF(二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲亚砜)和N-甲基-吡咯烷酮；以及在无机碱优选碱金属碳酸盐(比率为每摩尔化合物(V)至少2摩尔)的存在下进行的。
随溶剂和烷基化试剂的类型而定，反应温度在25-150℃范围内变化，优选30-80℃。反应时间是1-48小时。
特别是在将1，2-二氯乙烷和NaBr结合在一起使用的情况下，反应温度范围是50-80℃，反应时间是2-5小时。当使用1，2-二氯乙烷和NaI时，反应温度范围是30-50℃，反应时间是5-15小时。
下面描述的是本发明方法的一些制备实施例。实施例1不加入催化剂制备式(VI)的2a，4a，6a，8a-十氢-四氮杂环戊并[fg]苊(CAS登记号74199-09-0)A)三亚乙基四胺水合物
将520g市售的三亚乙基四胺(62％GC峰面积百分比)溶于800ml甲苯中。搅拌下加入80ml水，然后将溶液冷却至25℃，用纯的三亚乙基四胺作为晶种诱导结晶。悬浮液在20℃搅拌45分钟，然后在5-10℃冷却1小时。过滤结晶出的固体，用少量甲苯洗涤，在30℃真空干燥8小时，得到365g所需产物。收率：91％(基于理论产量)含水量：17％GC纯度：97％(峰面积百分比)B)3H，6H-2a，5，6，8a-八氢-四氮杂苊(CAS登记号78695-52-0)
将80g(1.08mol)氢氧化钙加入到三亚乙基四胺水合物(100g，0.54mol)在水(11)的溶液中。将得到的乳状悬浮液冷却至5℃，然后搅拌下加入5％的乙二醛水溶液(626g，0.54mol)。2小时后反应结束(GC分析显示没有三亚乙基四胺存在)。所得溶液升温至20℃，然后过滤不溶的无机固体并用水洗涤。在真空下用旋转蒸发仪将得到的滤液浓缩，得到100g所需中间体，为无色油状液体。C) 2a，4a，6a，8a-十氢-四氮杂环戊并[fg]苊(CAS登记号79236-92-3)
将得到的残余物再溶解于11的DMAC中，加入101.4g(0.54mol)的1，2-二溴乙烷，把所得溶液滴加到无水碳酸钠(600g)和DMAC(11)的充分搅拌的悬浮液中，在100℃下加热。用时20分钟滴加完成，将反应混合物再继续反应30分钟。滤去无机盐，在真空下用旋转蒸发仪将所得滤液浓缩至残液，再用0.51己烷将其溶解。过滤掉不溶物，之后将滤液浓缩至干，得到48g(0.24mol)所需产物。收率：45％GC：98.5％(峰面积百分比)实施例2在没有催化剂和溶剂的情况下用1，2-二氯乙烷制备式(VI)的化合物
将80g(0.48mol)3H，6H-2a，5，6，8a-八氢-四氮杂苊(tetraazanaphthylene)(根据实施例1中所述制备)溶解在0.4l的1，2-二氯乙烷中。向其中加入100g无水碳酸钠，并把所得悬浮液加热至50℃反应48小时，然后冷却。过滤掉不溶物并把滤液浓缩至干。用0.4l己烷萃取所得到的四环化合物，再过滤掉不溶物，并把滤液浓缩，得到31.2g(0.16mol)的四环化合物。收率：33％GC：97.5％(峰面积百分比)实施例3在溶剂中使用1，2-二氯乙烷及催化剂来制备式(VI)的化合物
将266g(1.58mol)的3H，6H-2a，5，6，8a-八氢-四氮杂苊(tetraazanaphthylene)(根据实施例1中所述制备)加入到4.4l二甲基乙酰胺、837g Na2CO3(7.9mol)和81.3g NaBr(0.79mol)的混合物中。把所得悬浮液加热至58℃，然后在搅拌下将469g 1，2-二氯乙烷(4.74mol)溶于800ml DMAC中形成的溶液加入其中。把得到的混合物加热至80℃反应3小时。冷却悬浮液，过滤掉盐，向滤液中加入192g硅藻土(celite)，减压蒸去溶剂。用己烷溶解所得残余物，并进行4次固液萃取。有机萃取液浓缩至干，得到184g所需产物(0.94mol)。产率59％实施例4在进行实施例3中所述的方法后，对有或没有催化剂存在的情况下得到的结果进行比较
表1概述了在进行实施例3中所述的方法后所得到的结果，使用1，2-二氯乙烷作为烷基化试剂，NaBr作为催化剂。
表1
Cl(CH2)2Cl(g，mol) NaBr(g，mol) T(℃) t(h) 产率(％)1 469(4.74) 162.6(1.58) 80 2 512 469(4.74) 162.6(1.58) 60 5 543 469(4.74) 16.26(0.158) 80 4.5 474 235(2.37) 81.3(0.79mol) 80 3 455 469(4.74) 80 5 30
在没有NaBr存在的情况下，3H，6H-2a，5，6，8a-八氢-四氮杂苊和1，2-二氯乙烷之间进行反应得到所需产物的产率是30％(第5行)，或者是33％(实施例2)，这低于与1，2-二溴乙烷反应得到的产率(实施例1C，产率45％)，以及在NaBr存在下进行反应得到的产率。
1，2-二氯乙烷/NaBr组合作为烷基化试剂甚至要好于1，2-二溴乙烷本身，这是因为其产率较高。而且从工业观点看，所说的混合物在经济上也有利的。实际上，1，2-二溴乙烷的成本大约是1，2-二氯乙烷的7倍和NaBr的两倍。经过简单的算术计算，估计每摩尔所需产品可以节约成本72％。实施例5使用NaI作为催化剂制备式(VI)的化合物
表2概述了按照实施例3中所述方法得到的结果，在有或没有NaI的存在下，用1mol 3H，6H-2a，5，6，8a-八氢-四氮杂苊(根据实施例1B中所述制备)和烷基化试剂X-CH2-CH2-X反应，其中X是Cl或Br。
表2X 摩尔数 NaI(mol) T(℃) t(h) 产率(％)Br 1 0 100 1 45Br 1 0 50 5 40Br 1 0 30 12 38Br 1.2 0.2 30 12 45Br 1.2 0.5 30 5 52Cl 3.0 0 80 5 30Cl 3.0 0.5 50 5 56Cl 3.0 1.0 50 5 49Cl 3.0 1.0 30 12 42Cl 3.0 2.0 30 12 51实施例6式(VII)的1，4，7，10-四氮杂环十二烷的制备
将50.4g(0.259mol)2a，4a，6a，8a-十氢-四氮杂环戊并[fg]苊(根据实施例1、2中所述的方法得到)溶解在455g去离子水中。加入557.5g的1N HCl至pH4.5，然后把所得溶液冷却至20℃并向其中滴加104.4gBr2(0.651mol)和1.42kg的1N NaOH，同时保持pH值为4.5。
在室温反应过夜后，加入258.91g的片状NaOH至pH14，然后把所得溶液放进高压釜中，在180-185℃水解5.5小时。冷却至室温后，减压浓缩得到的溶液。所得悬浮液室温搅拌24小时，然后过滤沉淀物。在真空烘箱中干燥潮湿固体，得到混杂有无机盐的1，4，7，10-四氮杂环十二烷。将得到的固体悬浮分散在400g甲苯中并加热回流，除去共沸水并补加新鲜的甲苯。过滤该热混合物以除去无机盐，用热甲苯洗涤。把滤液浓缩至50ml，然后在17℃冷却2小时并在0℃冷却1小时。过滤结晶出的固体，用一些甲苯洗涤并在50℃下真空干燥所得产物，得到24.3g所需产品，纯度非常高(99.23％，GC)。总产率：54％。
Claims (6)
1.制备式(I)所示化合物的方法，
其中n、p和q可以独立地是0或1，该方法包括根据下面方案所示的步骤：其中步骤a)：在0-50℃及化学计量或稍微过量的氢氧化钙的存在下，在
水或水溶性溶剂或者它们的混合物中，使式(III)的多胺与
式(IV)的乙二醛衍生物进行缩合反应，其中Y是-OH(乙二
醛水合物)或[-SO3 -Na+](Bertagnini盐)，得到式(V)所
示的化合物；步骤b)：在25-150℃及偶极非质子性溶剂中，在选自碱金属或碱土金
属碳酸盐的碱(比率为每摩尔化合物(V)用5-10摩尔)，及
催化剂NaZ的存在下，其中催化剂的比率为每摩尔化合物
(V)使用0.1-2摩尔，其中Z是I或Br，使式(V)的化
合物与烷基化试剂X-CH2-(CH2)q-CH2-X(比率为每摩尔化
合物(V)使用1-5摩尔)进行缩合反应，其中q的定义同
前，X是Cl或Br，X和Z不能同时是Br，得到式(I)所示
化合物。
2.根据权利要求1的方法，其中在式(I)的化合物中，n、p和q是0。
3.根据权利要求1或2的方法，其中X是Cl，Z是Br。
4.根据权利要求3的方法，其中所说的偶极非质子性溶剂选自二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N-甲基-吡咯烷酮，反应是在比率为每摩尔化合物(V)用至少2摩尔选自碱金属碳酸盐的碱的存在下进行，以每摩尔化合物(V)用1-5摩尔的比率使用烷基化试剂，反应温度范围是50-80℃，反应时间是2-5小时。
5.根据权利要求1或2的方法，其中X是Cl，Z是I。
6.根据权利要求5的方法，其中所说的偶极非质子性溶剂选自二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N-甲基-吡咯烷酮，反应是在比率为每摩尔化合物(V)用至少2摩尔选自碱金属碳酸盐的碱的存在下进行，以每摩尔化合物(V)用1-5摩尔的比率使用烷基化试剂，反应温度范围是30-50℃，反应时间是5-15小时。
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