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CN1247570C - 新的吡啶基氰基胍化合物 - Google Patents

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CN1247570C
CN1247570C CNB028101022A CN02810102A CN1247570C CN 1247570 C CN1247570 C CN 1247570C CN B028101022 A CNB028101022 A CN B028101022A CN 02810102 A CN02810102 A CN 02810102A CN 1247570 C CN1247570 C CN 1247570C
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hexyl
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guanidine
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Leo Pharma AS
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Abstract

式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、N-氧化物和前药，其中R1为氢、卤素，或者为一个或多个直链或支链、饱和或未饱和的C1-6烃基，该烃基任选被如下基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、烷氧基、烷氧羰基、烷基羰基、甲酰基、氨基、氨基烷基、氨基羰基、烷基羰基氨基、硫代、氨基磺酰基、烷基磺酰氨基、羟基磺酰氧基、二羟基膦酰氧基或膦酰基；X为直链或支链、饱和或未饱和C1-12烃二基，并任选被如下基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、烷氧基、烷氧羰基、烷基羰基、甲酰基、氨基、氨基烷基、氨基羰基、烷基羰基氨基、硫代、氨基磺酰基、烷基磺酰氨基、羟基磺酰氧基、二羟基膦酰基氧基或膦酰基；Y为键、O、C(O)、S、S(O)、S(O)2、C(O)O、NH、C(O)NH、OC(O)或NHC(O)；Z为有5-12个环原子的芳香或非芳香杂环基，任选被如下基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、烷氧基、烷氧羰基、烷基羰基、甲酰基、氨基烷基，或者一个直链或支链、饱和或未饱和的C1-4烃基，该烃基任选被如下基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、烷氧基、烷氧羰基、烷基羰基、甲酰基或氨基烷基；前提是R1不与吡啶环中的氮原子连接。这些化合物可用于治疗。

Description

新的吡啶基氰基胍化合物
发明领域
本发明涉及新的吡啶基氰基胍药物及其药物组合物，以及它们在药物制备中的用途。
发明背景
如吡那地尔(N-1，2，2-三甲基丙基-N’-氰基-N”-(4-吡啶基)胍)的吡啶基氰基胍，最初的发现用于钾通道的开启，随后作为抗高血压剂得以开发。用更长的包含有侧链的芳基置换吡那地尔的侧链，导致抗高血压活性的消失，但是另一方面，在患有Yoshida腹水肿瘤的大鼠模型中，给大鼠口服给药，发现该化合物显示出抗肿瘤的活性。
具有抗增值活性的，不同种类的吡啶基氰基胍已公开，如在EP 660823、WO 98/54141、WO 98/54143、WO 98/54144、WO 98/54145、WO00/61559和WO 00/61561。C.Schou等在Bioorganic and MedicinalChemistry Letters 7(24)，1997，pp.3095-3100中论述了这些化合物的结构-活性关系(SAR)，该文中用不同人的肺及乳腺癌细胞系和正常人的成纤维细胞，在体外测试部分吡啶基氰基胍的抗增殖作用。
对具体的氰基胍化合物即N-(6-(4-氯苯氧基)己基)-N’-氰基-N”-(4-吡啶基)胍的体内、体外测试的进一步结果报告，可参见P-J V Hjarnaa等，Cancer Res.59，1999，pp.5751-5757。与参比的抑制细胞剂道诺霉素和紫杉醇相比，该化合物在体外显示相当的效能，而对正常人的内皮细胞则显示出相当低的抗增值活性。在移植有人肿瘤细胞的无胸腺小鼠体内试验中，该化合物显示了实质性的抗肿瘤活性，对耐受常规抗肿瘤药物如紫杉醇的肿瘤细胞也具有拮抗作用。
理想的药物需要各因素间微妙的平衡，如活性、生物利用度、毒性、副作用水平、溶解度等因素，这中平衡改善了以氰基胍为基础的药物。
发明概述
本发明人发现新的含有杂环基的吡啶基氰基胍化合物具有惊人的高抗增殖的活性。因此，本发明涉及式I化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、N-氧化物和前药：
Figure C0281010200051
其中R1为氢、卤素，或者为一个或多个直链或支链、饱和或未饱和的C1-6烃基，该烃基任选被如下基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、烷氧基、烷氧羰基、烷基羰基、甲酰基、氨基、氨基烷基、氨基羰基、烷基羰基氨基、硫代、氨基磺酰基、烷基磺酰氨基、羟基磺酰氧基、二羟基膦酰氧基或膦酰基；X为直链或支链、饱和或未饱和C1-12烃二基，并任选被如下基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、烷氧基、烷氧羰基、烷基羰基、甲酰基、氨基、氨基烷基、氨基羰基、烷基羰基氨基、硫代、氨基磺酰基、烷基磺酰氨基、羟基磺酰氧基、二羟基膦酰基氧基或膦酰基；
Y为键、O、C(O)、S、S(O)、S(O)2、C(O)O、NH、C(O)NH、OC(O)或NHC(O)；
Z为有5-12个环原子的芳香或非芳香杂环基，任选被如下基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、烷氧基、烷氧羰基、烷基羰基、甲酰基、氨基烷基，或者一个直链或支链、饱和或未饱和的C1-4烃基，该烃基任选被如下基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、烷氧基、烷氧羰基、烷基羰基、甲酰基或氨基烷基；
前提是R1不与吡啶环中的氮原子连接。
本发明也涉及式I化合物在治疗中的用途以及含有式I的化合物的药物组合物。
本发明也涉及治疗或预防疾病的方法，该方法包括给予患者有效量的式I化合物。
而且，本发明还涉及式I化合物在药物制备中的用途。
发明详述
在本文中，“烃”这个词意指仅包含氢和碳的部分，优选具有1-18[如1-12(如1-6)]个碳原子。所说的烃的实例包括甲烷、乙烷、乙烯、乙炔、丁烷、丁烯、丁炔、异丁烷、叔丁烷、己烷、1，3-二甲基-己烷、辛烷、辛烯、壬炔、十二烷、十二烯等。从烃中分别去除一个或两个氢原子，可得到相应的烃基和烃二基。
术语“杂环基”意指有1-3个选自N、O和S的杂原子的单环，以及有1-4个选自N、O和S的杂原子的稠合双环。实例包括噻吩基、呋喃基、吡喃基、异苯并呋喃基、苯并吡喃基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、二氢吲哚基、嘌呤基、喹啉基、1，5-二氮杂萘基、1，2-二氮杂萘基(cinnonilyl)、苯并二氢吡喃基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、噁嗪基、四氢呋喃基、噁唑烷基、四氢吡喃基、四唑基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、吡嗪基、苯并咪唑基和苯并呋喃基。
术语“卤素”意指氟、氯、溴和碘。
术语“药学上可接受的盐”意指具有酸或碱性基团的式I化合物与适当的碱或酸反应制备的盐。这种酸的实例为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、乙酸、磷酸、乳酸、马来酸、苯二甲酸、柠檬酸、丙酸、苯甲酸、戊二酸、葡糖酸、甲磺酸、水杨酸、琥珀酸、酒石酸、甲苯磺酸、氨基磺酸和富马酸。这种碱的实例为氢氧化钾、氢氧化钠、氨和胺。
术语“溶剂化物”意指一种化合物、特别是式I化合物与溶剂如乙醇、甘油或水相互反应形成的一种物质，其中该物质呈固体形式。当水是溶剂时，溶剂化物意指水合物。
术语“N-氧化物”意指本发明化合物的吡啶基N-氧化物衍生物。用适当的氧化剂如溶解于惰性溶剂(如二氯甲烷)中的3-氯-过苯甲酸氧化吡啶基氮，可以制备这些化合物。
术语“烷基”意指从烷烃(优选有1-8个碳原子的烷烃)获得的一价基团，如甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基和环己基。
术语“烷氧基”意指式-OR基团，其中R为如上所述的烷基。
术语“烷氧羰基”意指式-C(O)-OR基团，其中R为如上所述的烷基。
术语“烷基羰基”意指式-C(O)-R基团，其中R为如上所述的烷基。
术语“氨基烷基”意指式-R-NR’2基团，其中R为如上所述的烷基，每一个R’独立地代表如上所述的烷基或氢。
术语“氨基羰基”意指式-C(O)-NR’2基团，其中每一个R’独立地代表如上所述的烷基或氢。
术语“氨磺酰基”意指式-S(O)2-NR’2基团，其中每一个R’独立地代表如上所述的烷基或氢。
术语“烷基磺酰氨基”意指式N(R’)-S(O)2-R的基团，其中R为如上所指出的烷基，R’各自独立的代表如上所指出的烷基或氢。
术语“氨基”意指式-NR’2的基团，其中R’各自独立的代表如上所指出的烷基或氢。
术语“前药”意指活性化合物的衍生物，该化合物不或不必具有活性化合物的生理活性，但是可以被酶裂解(例如体内水解)，因此在给予所述前药时，可以释放出活性化合物。本发明化合物的前药的制备方法公布在International Patent Application PCT/DK01/00750。
在本发明优选的实施方案中，R1代表氢、卤素，或者代表一个或多个直链或支链的饱和或未饱和的C1-6烃基；X代表直链或支链的饱和或未饱和的C1-12烃二基；
Y代表O或C(O)；
Z代表芳族或非芳族的具有5-10个环原子的杂环基。
在本发明更优选的实施方案中，R1代表氢；X代表直链的C5-10烃二基；
Y代表O；
Z代表芳族或非芳族的具有5-10个环原子的杂环基；
在另一个优选的实施方案中，Z选自：吡啶基、咪唑基、喹啉基和嘧啶基。
式I化合物的特定实例包括
N-[6-(3-吡啶基-氧基)-1-己基]-N’-氰基-N”-(4-吡啶基)-胍；
N-[6-(1-咪唑基)-1-己基]-N’-氰基-N”-(4-吡啶基)-胍；
N-[6-(2-喹啉基-氧基)-1-己基]-N’-氰基-N”-(4-吡啶基)-胍；
N-[6-(3-吡啶基)-1-己基]-N’-氰基-N”-(4-吡啶基)-胍；
N-[6-(3-喹啉基)-1-己基]-N’-氰基-N”-(4-吡啶基)-胍；和
N-[6-(5-嘧啶基)-1-己基]-N’-氰基-N”-(4-吡啶基)-胍。
此外，申请人发现下列化合物特别适合用于式I化合物的制备中：
3-[6-(N-叔丁氧基羰基氨基)-1-己基-氧基]-吡啶；
3-[6-氨基-1-己基-氧基]-吡啶盐酸盐；
3-[6-氨基-1-己基-氧基]-吡啶；
1-[6-(N-叔丁氧基羰基氨基)-1-己基]-咪唑；
1-(6-氨基-1-己基)-咪唑盐酸盐；
1-(6-氨基-1-己基)-咪唑；
2-[6-(N-叔丁氧基羰基氨基)-1-己基-氧基]-喹啉；和
2-(6-氨基-1-己基-氧基)-喹啉。
通用制备方法
如流程图所示，通过使式II化合物(其中R1与式I中相同)与式III化合物(其中X、Y和Z与式I中相同)反应，制备式I化合物。
该反应可在适当的溶剂(如吡啶)中、任选在叔胺(如三乙胺)和催化剂(如4-(N，N-二甲氨基)-吡啶)存在下，在室温和100℃之间进行。在该反应中，R1、X、Y和Z可临时包含有适当的保护性官能团。
从文献中可获知式II和式III化合物，或由本领域技术人员公知的方法制备。
如流程图所示，在另一个实施方案中，使式IV硫脲(其中的取代基如在(I)中所定义，并且在需要时进行临时保护)，，在等于或高于室温情况下，与一或更多当量的N，N-二环己基碳二亚胺(DCCD)和氨腈在惰性溶剂(如乙腈)中反应，产生式I化合物。可以由本领域技术人员公知的方法制备式IV化合物。
Figure C0281010200091
药物制剂
另一方面，本发明也涉及式I化合物的药物制剂。既可用于兽也可用于人类治疗中的本发明的制剂含有活性成份和药学上可接受的载体，还任选含有其他的治疗成份。载体必须为“可接受”，意思为可与制剂的其他成份配伍，并且对受体无害。
通常而言，该制剂含有0.1-100重量％的活性成份。通常来讲，该制剂的一个剂量单位包括0.07mg-1g的式I化合物。
术语“剂量单位”意指这样一个单元，即能够给患者施用的药物的单剂量，并易于处理和包装，还是物理上和化学上稳定的单位剂量，仅包含有活性物质或者包含活性物质与固体或液体的药物稀释剂或载体的混合物。
制剂包括诸如适于口服(包括缓释和定时释放制剂)、直肠、肠胃外(包括皮下、腹膜内、肌内、关节内和经脉内)、经皮、眼、局部、鼻或口腔给药的之类的制剂。
该制剂可方便的保存于单位剂量形式内，可由制药业已知的任一种方法制备，如在Remington， The Science and Practice of Pharmacy，20th ed.，2000所介绍的。所有的方法中均包括将活性成份与载体混合的步骤，所述载体中可含有一种或多种辅助剂。通常而言，通过将活性成份与液体载体或精细分散的固体载体或两者均匀、紧密地混合，而后如果需要，可将该混合物加工为所需的制剂。
适于口服给药的本发明制剂，可为独立单位形式，如胶囊、香囊、片剂或锭剂，每一种形式中都包含预定量的活性成份；粉末或颗粒形式；在水性或非水性液体(如乙醇或甘油)中的溶液或混悬液；或水包油型乳剂或油包水型乳剂。这样的油可以为可食用油，如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油。水性混悬液的适合的分散剂或悬浮剂包括合成或天然橡胶胶，如西黄蓍胶、藻酸盐、金合欢胶、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、明胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、卡波姆和聚乙烯吡咯烷酮。活性成份也可以大丸剂、干药糖剂或糊剂的形式给药。
将活性成份任选与一种或多种辅助成份混合，压缩或成型制成片剂。在适当的机器中，通过将自由流动的活性成份形式(如粉末或颗粒状)，任选与以下物质混合后压片，制备压制片剂：粘合剂，如乳糖、葡萄糖、淀粉、明胶、金合欢胶、西黄蓍胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、石蜡等；润滑剂：如油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等；崩解剂，如淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、交联羧甲基纤维素钠、淀粉乙醇酸钠、聚乙烯聚吡咯烷酮等；或者分散剂，如聚山梨酯80。在适当的机器中，将粉末状的活性成分和用惰性液体稀释剂浸湿的适当载体的混合物，通过模制做成模制片剂。
用于直肠给药的制剂可制成栓剂形式，其中本发明化合物与低熔点的水溶性或非水溶性的固体混合，该固体为如可可脂、氢化植物油、聚乙二醇或者聚乙二醇脂肪酸酯，酏剂可用棕榈酸肉豆蔻酯制备。
适合肠胃外给药的制剂最后包括无菌的活性成份的油性或水性制剂，优选与受体血液等渗，如等渗盐水、等渗葡萄糖溶液或缓冲液。该制剂可以方便地灭菌，例如通过细菌截留滤膜过滤、在制剂中添加灭菌剂、将制剂照射或者加热。脂质体制剂也适合于肠胃外给药，参见如 Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，vol.9，1994。
另外，式I化合物也可以是无菌的固体制剂，如冻干粉末，在用之前可以很容易地将其溶解于无菌溶剂中。
透皮制剂可是膏剂或贴剂。
适合眼部给药的制剂可以是微晶形式的活性成份的无菌水制剂，如水的微晶混悬液形式。脂质体制剂或生物可降解的聚合物体系也曾被用于传递眼部给药的活性成份，如在 Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，vol.2，1989中所介绍的那样。
适合局部或眼部给药的制剂包括液体或半液体制剂，如搽剂、洗剂、凝胶剂、敷用剂、水包油型或油包水型乳剂，如霜剂、软膏剂或糊剂；或者为溶液或混悬剂，如滴剂。
适合口或鼻给药的制剂包括粉剂、自动抛射和喷雾制剂，如气溶胶和喷雾剂。
除前面提到的成份外，式I化合物的制剂还可包括一种或多种其他成份，如稀释剂、缓冲剂、调味剂、着色剂、表面活性剂、增稠剂、防腐剂如羟基苯甲酸甲酯(包括抗氧化剂)、乳化剂等。
在应用本发明进行系统治疗中，日剂量为每公斤体重的哺乳动物给予0.001-500mg、优选0.002-100mg/kg(例如0.003-20mg/kg或0.003-5mg/kg)的式I化合物，对于成人相当于日剂量为0.01-37000mg。然而，本发明也提供具有更长给药间隔(如每周、每三周或每月)的化合物和组合物。在皮肤病的局部治疗中，软膏、霜剂或洗剂含有0.1-750mg/g、优选0.1-500mg/g(例如0.1-200mg/g)的式I化合物。在眼部的局部应用中，软膏、滴剂或凝胶剂含有0.1-750mg/g、优选0.1-500mg/g(例如0.1-200mg/g)的式I化合物。口服组合物制剂优选为片剂、胶囊剂或滴剂，每剂量单位含有0.07-1000mg、优选0.1-500mg的式I化合物。
已发现氰基胍衍生物能够调整IκB激酶(以下简写为IKK)的活性。在细胞内，通过调整IKK的活性，能够控制细胞内活性NFκB水平。因此，，人们认为可将氰基胍应用于增殖性疾病和其他可以通过调节活性NFκB的水平而得到治疗的疾病(如炎症)的治疗中。
NFκB是转录因子Rel家族的成员，普遍存在于动物细胞中。Rel蛋白能形成二聚体，二聚体中的最普遍的那个被称为NFκB。NFκB是p50/p65异二聚体，能激活合有适当的κB结合位点的基因的转录。在未刺激细胞中，NFκB通过与NFκB抑制蛋白IκBs的相互作用，保持在胞浆中。在细胞对如抗增殖药物或电离辐射刺激发生反应时，IκB激酶复合体(IKK)迅速被激活，并在IκB的NFκB结合域中，将两个丝氨酸残基磷酸化。然后该磷酸化的IκB被26S蛋白酶体降解，而NFκB不被降解，而是转移入胞核内[Wang，Science，274，784-787，1996，Cusak， Cancer Research，60，2323-2330，2000；Karin， Immunology，12，2000，85-98]。因此，在所述细胞中，NFκB总是存在，但是是以无活性形式。转移入胞核内后，NFκB特别是可诱导抗凋亡基因c-IAP1、c-IAP2、TRAF1、TRAF2、Bfi-1/A1、Bcl-XL和Mn-SOD[Platel，Oncogene，19，2000，4159-41699]，致使细胞抗凋亡。该作用被称作NFκB的抗细胞凋亡作用。因此，抗增殖药物和电离辐射诱导细胞对治疗的抗性，使这些治疗无效。因此，在诱导诸如癌细胞对抗增殖药物和/或电离辐射抗性之类的抗性中，活性NFκB是一个关键因素。构成上活性的NFκB在癌肿瘤抗性的细胞中被发现的事实，更进一步支持上述理论[Patel， Oncogene，19，4159-4169，2000]。无论减少对哪种治疗的抗性，如通过控制IKK的活性，细胞内活性NFκB水平的降低都将降低细胞内编码抗凋亡因子的基因表达水平[Schwartz， Surgical Oncology，8，1999，143-153]。
活性NFκB的作用不仅仅局限于防止细胞凋亡。同时，NFκB也是一个重要的炎症和免疫基因激活剂。活性的NFκB诱导编码环加氧酶2(COX2)的基因，COX2催化促炎前列腺素的合成。而且，在炎症发作的后期，COX2催化抗炎的环戊烯酮前列腺素的合成。还已知COX2具有抗病毒的作用，这暗示在炎症和病毒疾病的治疗中，NFκB也可作为一个对象[Rossi， Nature，403，2000，103-108]。NFκB也负责基因的调节，这些基因对很多其他细胞生命过程具有重要作用。如NFκB调节编码细胞因子和生长因子、粘着分子、急性期反应物、受体和化学引诱物的基因[Schwartz， Surgical Oncology，8，1999，143.153]。由Rossi在 Nature，403，103-108，2000中所减少的内容进一步支持了这种观点，其中述及另一种类型的化合物(即环戊烯酮前列腺素)抑制IκB激酶，这表明环戊烯酮前列腺素具有潜在的治疗癌症、炎症和病毒感染的作用。
IκB与NFκB是非共价键结合的，掩盖了它的核定位信号，因此可以防止其转移入核内。人们现已鉴别了各种不同的IκBs，如在多数细胞中表达的IκBα和IκBβ，在细胞内它们与p65 Rel蛋白结合，即NFκB。在不同的刺激反应中，引起NFκB活化的不同因子使不同的IκB磷酸化。
IκB激酶复合体由三个亚单位即IKKα、IKKβ和IKKγ组成，总分子量为900kDa。IKKα和IKKβ都表现为IκB激酶活性，而且使IκB磷酸化，而IKKγ是一个起调整作用的亚单位。IKKα是85kDa蛋白，IKKβ是87kDa蛋白，两个亚单位显示很大程度的同源性。尽管IKKα和IKKβ都具有催化活性，但是令人吃惊地发现，在IKK使IκB磷酸化的过程中，仅有IKKβ是必须的。
如上述所描述的，可通过控制IKK的活性，来控制活性NFκB的水平，以此作为治疗性干预应用于增殖性疾病(如癌症，尤其是抗性的癌)的治疗中。IKK活性的控制也应用于炎症或病毒疾病的治疗中。IKK活性的控制既可作为单一的治疗物，也可作为联合治疗的一部分与其他治疗方法联合应用。
细胞凋亡为基因编码的细胞死亡程序，其特征为，细胞以自身的环境、本身内部的新陈代谢、发育史等信息为基础，所作出的死亡的“积极决定”。与细胞坏死不同，已被刺激进入细胞凋亡的细胞经常能够复活，但是为了对整个生物体有益，选择死亡。坏死通常与创伤性的组织和细胞裂解有关，而在细胞凋亡过程中细胞凝缩，并以可控制的方式在细胞内降解，在这一点上细胞凋亡与坏死也是不同的[Tran， Science and Medicine，6，18-27，1999；Williams， Trends Cell Biol.，2，263-267，1992]。
在优选的实施方案中，本发明提供药物组合物，该组合物包括式I化合物与一种或多种其他用于治疗增殖性疾病的药理活性化合物。在治疗增殖性疾病中，可以与本发明的化合物共同应用的化合物的实例包括S-三嗪衍生物，如六甲蜜胺；酶，如门冬酰氨酶；抗生素，如争光霉素、放线霉素、柔红霉素、阿霉素、去甲氧基柔红霉素、丝裂霉素、表柔吡星和普卡霉素；烷基化物，如白消安、卡铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、环磷酰胺、达卡巴嗪、异环磷酰胺、洛莫司汀、氮芥、左旋溶肉瘤素、丙卡巴肼和硫替派；抗代谢物，如克拉屈滨、阿糖胞苷、氟尿苷、磷酸氟达拉滨、氟尿嘧啶、羟基脲、巯嘌呤、甲氨蝶呤、扎西它宾、喷司他丁和硫鸟嘌呤；抗有丝分裂剂，如依托泊甙、紫杉醇、替尼泊苷、长春碱、长春瑞宾和长春新碱；激素物质类，例如芳香酶抑制剂，如氨基苯乙哌啶酮，皮质类固醇，例如地塞米松和强的松，以及黄体生产素释放激素(LH-RH)；抗雌激素，如他莫昔芬、福美司坦和来曲唑；抗雄激素，如氟他胺；生物反应调节物，例如淋巴因子，如阿地流津和其他白细胞介素；干扰素，如干扰素α；生长因子，如红细胞生成素、非格司亭和sagramostim；分化剂，例如维生素D衍生物，如西奥骨化醇和全反视黄酸；免疫调节剂如左旋咪唑；以及单克隆抗体、肿瘤坏死因子α和血管生成抑制剂。最后，尽管电离辐射不易被定义为化合物，但是在肿瘤疾病的治疗中仍被广泛应用，也可以与本发明化合物的联合。由于接受抗肿瘤治疗的患者通常伴有严重的副作用，因此也需要给予本身并不是用于抗肿瘤、而是用于帮助缓解副作用的药物。这样的化合物包括阿米福汀、甲酰四氢叶酸和美司钠。
具体而言，在本发明的联合组合物中，抗增殖化合物，如紫杉醇、氟尿嘧啶、依托泊甙、环磷酰胺、顺铂、卡铂、长春新碱、扎西它宾、长春瑞宾、苯丁酸氮芥、阿霉素、左旋溶肉瘤素和西奥骨化醇有效。
可以理解，在同时或连续给药中，本发明的联合组合物可以为化合物的混合物或者为单独的化合物。由专业医生或兽医在技能范围内，决定连续给药方案中的时间间隔。
具体而言，能够通过本发明的方法治疗的增殖性疾病或病症包括各种癌症和肿瘤疾病或病症，包括白血病、急性髓细胞白血病；慢性髓细胞白血病；慢性淋巴细胞白血病；脊髓发育不良、多发性骨髓瘤；霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤；小细胞肺癌或非小细胞肺癌；胃癌、肠癌或结肠直肠；前列腺癌、卵巢癌或乳腺癌；头部癌症、脑部癌症或颈部癌症；尿道癌、肾癌或膀胱癌；恶性黑素瘤；肝癌；子宫癌或胰腺癌。
本发明也涉及式I化合物、任选与上述的其他抗肿瘤化合物联合在制备药物中的，与，应用。具体而言，所说的药物是被用来治疗增殖性疾病，如上述癌症。
制备方法
化学位移以相对于内标四甲基硅烷(δ＝0.00)或氯仿(δ＝7.25)或氘标氯仿(13C NMR，δ＝76.81)表示，经1H的核磁共振(NMR)光谱(300MHz)和13C的NMR(75.6MHz)测定。除非所提供的是一个区间，否则是以大约的中点值表示多重峰值，或者定义为(单峰(s)、双峰(d)、三峰(t)、四峰(q))或者不确定(宽峰(br))。所用的有机溶剂为无水的溶剂。
制备1
3-[6-(N-叔丁氧基羰基氨基)-1-己基-氧基]-吡啶
将3-羟基吡啶(262mg)加入60％氢化钠(128mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中形成的悬浮液中，在60℃条件下，搅拌混合物30分钟。在冰中冷却后，逐滴地添加在N，N-二甲基甲酰胺(3ml)溶解的N-(叔丁氧基羟基)-6-溴-己胺(770mg)(Helv.Chim.Acta 76 891(1993))溶液，在室温下搅拌过夜。添加冰和水，用乙醚萃取该混合物三次。用饱和氯化钠洗涤有机相，干燥蒸发后，剩余黄色油状物，用乙醚作为洗脱液通过硅胶色谱法纯化后，得到所需的无色油化物。
1H NMR(CDCl3)δ＝8.29(bs，1H)，8.20(m，1H)，7.18(m，2H)，4.53(bs，1H)，4.00(t，2H)，3.13(q，2H)，1.80(m，2H)，1.44(s，9H)，1.60-1.30(m，6H)
制备2
3-[6-氨基-1-己基-氧基]-吡啶盐酸盐
3-[6-(N-叔丁氧基羰基氨基)-1-己基-氧基]-吡啶(180mg)用乙醚中的过量的氯化氢处理，搅拌45分钟后，在真空中蒸发。用乙醚研制、倾析和蒸发得到标题化合物，为无色粉末。
1H NMR(DMSO)δ＝8.64(d，1H)，8.46(d，1H)，8.08(m，1H)，8.08(bs，3H)，7.88(dd，1H)，4.20(t，2H)，2.74(m，2H)，1.76(m，2H)，1.59(m，2H)，1.41(m，4H)
制备3
3-[6-氨基-1-己基-氧基]-吡啶
3-[6-氨基-1-己基-氧基]-吡啶盐酸盐水溶液用氢氧化钠调成强碱性，用氯仿萃取两次。在真空中干燥并蒸发有机相，得到黄色油状物，没有进一步纯化在下一步骤中应用。
制备4
1-[6-(N-叔丁氧基羰基氨基)-1-己基]-咪唑
咪唑(70mg)和1.4M甲醇钠盐(1ml)添加入N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中，混合物在室温下搅拌30分钟。再添加溶于N，N-二甲基甲酰胺(1ml)中的N-叔丁氧基羰基-6-溴-己胺(280mg)溶液，80-90℃下加热30分钟后，在室温下持续搅拌过夜。真空蒸发后，与丙酮一起搅拌，过滤得到滤液，蒸发后，用乙酸乙酯/甲醇(4∶1)作为洗脱液通过硅胶色谱法纯化，得到标题化合物，为一无色油化物。
1H NMR(CDCl3)δ＝7.46(t，1H)，7.05(t，1H)，6.90(t，1H)，4.60(bs，1H)，3.92(t，2H)，3.08(q，2H)，1.76(m，2H)，1.44(s，9H)，1.44(m，2H)，1.32(m，4H)
制备5
1-(6-氨基-1-己基)-咪唑盐酸盐
该制备如制备2所描述的，唯一不同是由1-[6-(N-叔丁氧基羰基氨基)-1-己基]-咪唑替代3-[6-(N-叔丁氧基羰基氨基)-1-己基-氧基]-吡啶。无色晶体。
1H NMR(DMSO)δ＝14.99(bs，1H)，9.31(t，1H)，8.23(bs，3H)，7.86(t，1H)，7.71(t，1H)，4.22(t，2H)，2.73(m，2H)，1.81(m，2H)，1.58(m，2H)，1.36(m，2H)，1.23(m，2H)
制备6
1-(6-氨基-1-己基)-咪唑；
该制备如制备3所描述，唯一不同是由1-(6-氨基-1-己基)-咪唑盐酸盐替代3-[6-氨基-1-己基-氧基]-吡啶盐酸盐。无色油状物。
制备7
2-[6-(N-叔丁氧基羰基氨基)-1-己基-氧基]-喹啉
该化合物的制备如制备1所描述，唯一不同是由2-羟基喹啉代替3-羟基吡啶。用乙酸乙酯作为洗脱液，通过硅胶色谱法纯化粗制品，得到所需的化合物，为一无色油状物。
1H NMR(CDCl3)δ＝7.66(d，1H)，7.56(m，2H)，7.35(bd，1H)，7.22(m，1H)，6.70(d，1H)，4.57(bs，1H)，4.28(m，2H)，3.12(m，2H)，1.75(m，2H)，1.44(s，9H)，1.55-1.35(m，6H)
制备8
2-(6-氨基-1-己基-氧基)-喹啉
用乙醚中过量的氯化氢处理2-[6-(N-叔丁氧基羰基氨基)-1-己基-氧基]-喹啉(480mg)，在室温下搅拌1小时。通过过滤分离结晶物，在水中再溶解结晶物，然后用氢氧化钠调成强碱性，用氯仿萃取两次。经过碳酸钾干燥、过滤和蒸发有机相，产生标题化合物，为一无色油状物。
1H NMR(CDCl3)δ＝7.66(d，1H)，7.56(m，2H)，7.36(m，1H)，7.22(m，1H)，6，69(d，1H)，4.29(m，2H)，2.70(t，2H)，1.76(m，2H)，1.65(bs，2H)，1.45(m，6H)
实施例1
N-[6-(3-吡啶基)-1-己基]-N’-氰基-N”-(4-吡啶基)-胍
将3-[6-氨基-1-己基-氧基]-吡啶(150mg)、S-甲基-N-氰基-N’-4-吡啶基-异硫脲(123mg)、三乙胺(0.18ml)、4-(N，N-二甲氨基)-吡啶(3.5mg)和吡啶(5ml)的混合液在60℃下搅拌过夜。冷却到室温后，在真空中用甲苯蒸发两次，去除吡啶，剩余物分布在水和乙酸乙酯之间。干燥并蒸发有机相，得到的粗制品用乙酸乙酯/甲醇/氨水(40∶10∶2.5)作为洗脱剂通过硅胶色谱法纯化。收集纯的流分并和蒸发，从乙酸乙酯中结晶出标题化合物。
1H NMR(DMSO)δ＝9.40(bs，1H)，8.38(bd，2H)，8.28(d，1H)，8.15(dd，1H)，7.86(bt，1H)，7.37(m，1H)，7.31(dd，1H)，7.22(bs，2H)，4.04(t，2H)，3.28(q，2H)，1.74(m，2H)，1.56(m，2H)，1.40(m，4H)
实施例2
N-[6-(1-咪唑基)-1-己基]-N’-氰基-N”-(4-吡啶基)-胍；
该化合物的制备如实施例1所描述，唯一不同是由1-(6-氨基-1-己基)-咪唑替代3-[6-氨基-1-己基]-吡啶。
1H NMR(DMSO)δ＝9.35(bs，1H)，8.39(m，2H)，7.86(bt，1H)，7.61(t，1H)，7.22(m，2H)，7.14(t，1H)，6.88(t，1H)，3.94(t，2H)，3.26(q，2H)，1.70(m，2H)，1.52(m，2H)，1.27(m，4H)
实施例3
N-[6-(2-喹啉基-氧基)-1-己基]-N，-氰基-N”-(4-吡啶基)-胍；
该制备如实施例1所描述，唯一不同是由2-(6-氨基-1-己基-氧基)-喹啉替代3-[6-氨基-1-己基-氧基]-吡啶。
1H NMR(DMSO)δ＝9.39(bs，1H)，8.38(m，2H)，7.90(d，1H)，7.87(bt，1H)，7.73(m，1H)，7.62(m，1H)，7.55(bd，1H)，7.30-7.10(m，3H)，6.61(d，1H)，4.23(m，2H)，3.27(q，2H)，1.61(m，2H)，1.54(m，2H)，1.39(m，4H)
实施例4
N-[6-(3-吡啶基)-1-己基]-N’-氰基-N”-(4-吡啶基)-胍；
该制备如实施例1所描述，唯一不同是由3-(6-氨基-1-己基)-吡啶替代3-[6-氨基-1-己基-氧基]-吡啶。
13C NMR(DMSO)δ＝157.0，150.1，149.5，146.9，145.8，137.4，135.6，123.3，116.4，114.5，41.7，31.9，30.4，28.5，28.1，25.8
实施例5
N-[6-(3-喹啉基)-1-己基]-N’-氰基-N”-(4-吡啶基)-胍；
该制备如实施例1所描述，唯一不同是由3-(6-氨基-1-己基)-喹啉替代3-[6-氨基-1-己基-氧基]-吡啶。
13C NMR(DMSO)δ＝157.0，151.9，150.1，146.2，145.7，135.0，133.7，128.5，128.4，127.7，127.5，126.4，116.4，114.5，41.7，32.1，30.3，28.5，28.1，25.8
实施例6
N-[6-(5-嘧啶基)-1-己基]-N’-氰基-N”-(4-吡啶基)-胍；
该制备如实施例1所描述，唯一不同是由5-[6-氨基-1-己基]-嘧啶替代3-[6-氨基-1-己基-氧基]-吡啶。
13C NMR(DMSO)δ＝157.1，156.6，156.2，149.9，145.5，135.3，116.3，114.4，41.7，29.9，29.2，28.4，28.0，25.7

Claims (10)

1.式I的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure C028101020002C1
其中R1为氢；
X为C4-12烃二基；
Y为键或O；
Z为有5-12个环原子的芳香或非芳香杂环基，任选被羟基取代；
前提是R1不与吡啶环中的氮原子连接，并且Z不为四氢吡喃基。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1为氢；X为饱和C4-12烃二基；
Y为键或O；
Z为有5-10个环原子的芳香或非芳香杂环基。
3.根据权利要求1的化合物，其中R1为氢；
X为直链饱和C5-10烃二基；
Y为键或O；
Z为有5-10个环原子的芳香杂环基。
4.根据权利要求2或3的化合物，其中的Z为吡啶基、咪唑基、喹啉基或嘧啶基。
5.根据权利要求1的化合物，该化合物选自：
N-[6-(3-吡啶基-氧基)-1-己基]-N’-氰基-N”-(4-吡啶基)-胍；
N-[6-(1-咪唑基)-1-己基]-N’-氰基-N”-(4-吡啶基)-胍；
N-[6-(2-喹啉基-氧基)-1-己基]-N’-氰基-N”-(4-吡啶基)-胍；
N-[6-(3-吡啶基)-1-己基]-N’-氰基-N”-(4-吡啶基)-胍；
N-[6-(3-喹啉基)-1-己基]-N’-氰基-N”-(4-吡啶基)-胍；和
N-[6-(5-嘧啶基)-1-己基]-N’-氰基-N”-(4-吡啶基)-胍；
6.药物组合物，该组合物包括根据权利要求1-5中任一项的化合物，以及还含有药学上可接受的赋形剂。
7.根据权利要求6的组合物，该组合物为剂量单位形式。
8.权利要求1-5中任一项的化合物在制备用于治疗炎症疾病的药物中的用途。
9.根据权利要求1-5中任一项的化合物在制备用于治疗增殖性疾病的药物中的用途。
10.根据权利要求9的用途，其中所说的增殖性疾病选自：白血病；急性髓细胞白血病；慢性髓细胞白血病；慢性淋巴细胞白血病；脊髓发育不良；多发性骨髓瘤；霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤；小细胞肺癌或非小细胞肺癌；胃癌、肠癌或结肠直肠癌；前列腺；卵巢或乳腺癌；头部癌症、脑部癌症或颈部癌症；尿道癌、肾癌或膀胱癌；恶性黑素瘤；肝癌、子宫癌或胰腺癌。
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