CN1244321C

CN1244321C - 用于胃癌治疗的5－氟尿嘧啶胃内漂浮滞留双层缓释片

Info

Publication number: CN1244321C
Application number: CNB031477607A
Authority: CN
Inventors: 李勇; 魏振平; 黄蕾
Original assignee: Individual
Current assignee: Jilin Peptide Valley Bioengineering Co ltd
Priority date: 2003-06-26
Filing date: 2003-06-26
Publication date: 2006-03-08
Anticipated expiration: 2023-06-26
Also published as: CN1565427A

Abstract

本发明涉及一种治疗胃癌的胃内漂浮滞留缓释双层片，其由载药层和漂浮层构成。载药层包括5-氟尿嘧啶、亲水性高分子凝胶材料和药物释放调节材料；漂浮层包括亲水性高分子凝胶材料、发泡剂和辅助漂材料。该双层漂浮缓释片与胃液接触后由于体积膨胀密度迅速降低，因此，可以漂浮在胃液之上，所释放的药物在胃内局部可以维持长时间较高的药物浓度，对胃癌组织产生杀伤作用，以此达到治疗胃癌的效果。本发明的特点在于双层漂浮片的药物释放和漂浮性能都可以自由调节。

Description

用于胃癌治疗的5-氟尿嘧啶胃内漂浮滞留双层缓释片

技术领域

本发明涉及一种针对胃部恶性肿瘤治疗的口服缓释制剂，该制剂的特点在于其口服后能够迅速起漂，并始终漂浮在胃液之上，载药层的药物缓慢持久释放，从而对胃部肿瘤产生持久的杀伤作用。因此，本发明所制备的制剂可用于不能进行手术治疗的晚期胃癌患者。

背景技术

胃癌是一种常见的恶性疾病，是全球范围内致人死亡的主要病因之一，并且给临床治疗带来很大困难。由于胃癌起病较隐匿，目前国内临床确诊的胃癌患者大部分均属进展期，早期发现的胃癌病人不到50％。进展期胃癌的医治效果并不理想，国内资料报道，进展期胃癌的5年生存率仅15％左右，国外资料也仅有5～40％。目前治疗在治疗胃癌时常采用的方法如下：

手术根治：目前胃癌的有效治疗方法仍以根治性外科手术为主，早期胃癌根治性切除后，5年生存率可达90％以上。但是，目前我国就诊的胃癌患者中大多数属中晚期，细胞转移使得50％患者无法进行手术切除，对于这样的患者，术后5年生存率也只有20％～30％。

静脉滴注化疗：应用小剂量持续滴注5-氟尿嘧啶治疗胃癌，取得了较好的疗效并引起了广泛关注。用5-氟尿嘧啶持续滴注240小时治疗了35例胃癌，持续滴注组有效率为51.4％，而常规静脉滴注组有效率仅为25.0％。但是，持续静脉滴注与常规静脉滴注5-氟尿嘧啶相比，对消化道粘膜损伤较大。

介入治疗：对于可根治切除的进展期胃癌患者，外科术前、术后可以实施动脉介入化疗；对不能根治切除的进展期胃癌患者，也可选择相应的介入治疗。由于是局部用药，全身药物浓度较静脉化疗明显减低，呕吐发生率很低。灌注栓塞后瘤体缺血使微循环形成障碍，随着时间的延长，化疗药物的毒性作用使瘤细胞坏死。

与全身化疗相比，介入治疗的确可以使病灶组织局部浓度提高，但是，化疗药物不可避免随血液流动进入其它器官组织，不仅造成药物的浪费，也对其它组织器官造成一定危害。此外，由于化疗药物是通过静脉给药，药物对全身各器官都会产生一定的作用，毒性较大，如果治疗胃癌的药物能在胃中定位释放，则可以大大降低药物的毒副作用，但是由于胃蠕动等生理因素以及饮食的影响，药物仅能在胃中短暂停留。因此，需要一种能在胃部定位给药的新型口服靶向药物制剂，这对胃癌的治疗具有十分重要的意义。

本发明的描述

本发明的目的是要提供一种副作用低且具有靶向特点的5-氟尿嘧啶胃内漂浮滞留缓释片及其制备方法。

本发明的目的还在于提供一种由载药层和漂浮层所组成的双层胃漂浮缓释制剂，其特征在于所说的载药层由5-氟尿嘧啶、亲水性高分子凝胶材料、药物释放调节材料组成，所说的漂浮层由亲水性高分子凝胶材料、发泡剂、膨胀材料和辅助漂浮材料组成。

在本发明中，载药层的总重量在150～250mg之间，漂浮层的总重量在150～250mg之间，优选的重量为200mg，载药层中5-氟尿嘧啶的含量在50～120mg之间。

在本发明中，载药层中所用的亲水性高分子材料可选自高粘度羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠或它们的混合物，药物释放调节材料可选自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、微晶纤维素、低粘度羟丙基甲基纤维素或它们的混合物；所说的漂浮层的亲水性高分子凝胶材料可选自高粘度羟丙基甲基纤维素，发泡剂可选自碳酸氢钠、膨碳酸镁或它们的混合物，膨胀材料为卡泊姆934，辅助漂浮材料可选自硬脂酸镁、淀粉或及其衍生物或它们的混合物。

在本发明中，用作载药层亲水高分子凝胶的高粘度羟丙基甲基纤维素的粘度在4000～100000厘泊之间，所说的聚乙烯吡咯烷酮为PVP K29～32，所说的聚乙二醇可选自PEG4000、PEG6000或其混合物，所说的低粘度羟丙基甲基纤维素为HPMC E15 LV；所说的用作漂浮层亲水高分子凝胶的羟丙基甲基纤维素的粘度在4000～100000厘泊之间。

在本发明的一个实施方案中，漂浮层中亲水性高分子凝胶材料与发泡剂的比例为1∶0.1至1∶1.0，亲水性高分子凝胶材料与辅助漂浮材料的比例为1∶2.5至1∶3.5。

本发明的片剂是用现有技术中常用的方法来进行制备的，例如，载药层和漂浮层可以分别将所用的原料和所用的部分或全部辅料粉碎过80～00目筛，混合均匀，采用湿法制粒技术或于法制粒技术或两种制粒方法相结合的制粒技术，对原料和各种辅料的混合物进行制粒，然后依次将其填充到冲模中，用直径8～12mm模具压片。本发明所制备片剂的硬度一般在约30～100N之间。

本发明的片剂在按照《中华人民共和国药典》2000年版附录中有关溶出度的检测方法以人工胃液为释药介质进行体外药物溶出测定，均能满足以下释药规律：1小时释药10～35％，2小时释药30～45％，3小时释药40～60％，5小时释药50～75％，6小时释药90％以上。本发明实例中所有漂浮片在体外的漂浮时间均大于6小时。

本发明制备的双层漂浮缓释片，由于漂浮层含有遇胃液可以产气的发泡剂，因此，与胃液接触后可以膨胀，使整个双层片的密度低于介质的密度，可以漂浮在胃液上面。漂浮层的高分子材料与胃液接触后可以形成凝胶，阻止气泡破裂，因此，可以产生持久的浮力。载药层的亲水性高分子凝胶材料与水接触后形成凝胶，与其它材料一起通过溶蚀和扩散相结合的方式控制药物的释放。因此，在漂浮过程中所载的药物能够缓慢持续释放，在胃内局部维持一个相对恒定的药物浓度。

用如下的实施例来对本发明进行进一步的说明，但这些实施例不会对本发明产生任何限制作用。

附图说明

图1表示了本发明的5-氟尿嘧啶双层漂浮胃内滞留缓释片的漂浮以及释药机理。

实施例

实例1：以5-氟尿嘧啶为模型药物，载药层的组成物质：1份5氟尿嘧啶、0.1份HPMC K15MCR、0.3份HPMC E15LV、0.3份PEG-4000、0.01份PVPK29～32、2份淀粉或其衍生物、0.1份微晶纤维素混合，按湿法制粒工艺制备载药层的颗粒：漂浮层的组成物质：1份HPMCK100MCR、0.4份碳酸氢钠、3份淀粉或其衍生物混合，湿法制粒，然后，在该颗粒中再加入0.3份卡泊姆和0.2份硬脂酸镁，进行混合。按1∶1～1∶1.5的比例分别依次将载药层和漂浮层的颗粒填充到直径为11mm的冲模中，压片。

实例2：以5-氟尿嘧啶为模型药物，载药层包括：1份5-氟尿嘧啶与0.2份HPMC K15MCR、0.3份HPMC E15LV、0.1份PEG-4000、2份淀粉或其衍生物，按湿法制粒工艺制备载药层的颗粒；漂浮层的组成和制备方法同实例1，按1∶1～1∶1.5的比例分别依次将载药层和漂浮层的颗粒填充到直径为11mm的冲模中，压片。

实例3：以5-氟尿嘧啶为模型药物，载药层：1份5-氟尿嘧啶与0.15份HPMC K15MCR、0.2份HPMC E15LV、0.2份PEG-4000、0.3份PVPK29～32、2份淀粉或其衍生物、0.15份微晶纤维素混合，按湿法制粒工艺制备载药层的颗粒；漂浮层的组成和制备方法同实例1，按1∶1～1∶1.5的比例分别依次将载药层和漂浮层的颗粒填充到直径为11mm的冲模中，压片。

实例4：以5-氟尿嘧啶为模型药物，将载药层：1份5-氟尿嘧啶与0.2份HPMC K15MCR、0.3份HPMC E15LV、0.1份PEG-4000、0.3份PVPK29～32、2份淀粉或其衍生物、0.1份微晶纤维素混合，按湿法制粒工艺制备载药层的颗粒；漂浮层的组成和制备方法同实例1，按1∶1～1∶1.5的比例分别依次将载药层和漂浮层的颗粒填充到直径为11mm的冲模中，压片。

实例5：以5-氟尿嘧啶为模型药物，载药层为：1份5-氟尿嘧啶与0.24份HPMC K15MCR、0.3份HPMC E15LV、0.15份PEG-4000、0.15份PVP K29～32、1.8份淀粉或其衍生物、0.3微晶纤维素，按湿法制粒工艺制备载药层的颗粒；漂浮层的组成和制备方法同实例1，按1∶1～1∶1.5的比例分别依次将载药层和漂浮层的颗粒填充到直径为11mm的冲模中，压片。

Claims

1.一种5-氟尿嘧啶双层胃内漂浮滞留缓释片，其特征在于其由两层组成，其中一层为载药层，另一层为漂浮层。

2.如权利要求1所述的缓释片，其中所说的载药层由5-氟尿嘧啶、亲水性高分子凝胶材料、药物释放调节材料组成；所说的漂浮层由亲水性高分子凝胶材料、发泡剂、膨胀材料以及辅助漂浮材料组成。

3.如权利要求2所述的缓释片，其中所说的载药层的亲水性高分子凝胶材料选自高粘度羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠或它们的混合物，药物释放调节材料选自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、微晶纤维素、低粘度羟丙基甲基纤维素或它们的混合物；所说的漂浮层的亲水性高分子凝胶材料选自高粘度羟丙基甲基纤维素，发泡剂选自碳酸氢钠、碳酸镁或它们的混合物，膨胀材料为卡泊姆934，辅助漂浮材料选自硬脂酸镁或淀粉及其衍生物或它们的混合物。

4.如权利要求2所述的缓释片，其特征在于漂浮层中亲水性高分子凝胶材料与发泡剂的比例为1∶0.1至1∶1.0，亲水性高分子凝胶材料与辅助漂浮材料的比例为1∶2.5至1∶3.5。

5.如权利要求3所述的缓释片，其中所说的用作载药层亲水高分子凝胶的高粘度羟丙基甲基纤维素的粘度在4000～100000厘泊之间，所说聚乙烯吡咯烷酮为PVP K29～32，所说聚乙二醇选自PEG4000、PEG6000或其混合物，所说的低粘度羟丙基甲基纤维素为HPMCE15LV；所说的用作漂浮层亲水高分子凝胶的高粘度羟丙基甲基纤维素的粘度在4000～100000厘泊之间。

6.如前面任意一项权利要求所述的缓释片，其特征在于载药层的总重量在150～250mg之间，漂浮层的重量在150～250mg之间。

7.如权利要求5所述的缓释片，特征在于载药层中5-氟尿嘧啶的重量在50～120mg之间。

8.如权利要求5所述的缓释片，其特征在于漂浮层的重量为200mg。

9.如权利要求5所述的缓释片，其特征在于其在按照《中华人民共和国药典》2000年版附录中有关溶出度的检测方法，以人工胃液为释药介质进行体外药物溶出测定，均能满足以下释药规律：1小时释药10～35％，2小时释药30～45％，3小时释药40～60％，5小时释药50～75％，6小时释药90％以上。本发明实例中所有漂浮片在体外的漂浮时间均大于6小时。

10.一种制备1如前面任意一项权利要求所述的缓释片的方法，其特征在于分别将载药层和漂浮层所用的原料和所用的部分或全部辅料粉碎过80～100目筛，混合均匀，采用湿法制粒技术或干法制粒技术或两种制粒方法相结合的制粒技术，分别对原料和各种辅料的混合物进行制粒，然后依次将载药层和漂浮层的颗粒填充到冲模中，用直径8～12mm模具压片。