CN1239479C

CN1239479C - 药物级二硫代氨基甲酸盐的制备方法

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Publication number: CN1239479C
Application number: CNB008058962A
Authority: CN
Inventors: V·P·瓦西莱弗; W－C·利奥; 赖青山
Original assignee: Medinox Inc
Current assignee: Medinox Inc
Priority date: 1999-02-18
Filing date: 2000-02-16
Publication date: 2006-02-01
Anticipated expiration: 2020-02-16
Also published as: US6124349A; KR20010102203A; AU3597200A; CN1346236A; WO2000048463A9; JP2002537234A; WO2000048463A1; AU758294B2; CA2362166A1; EP1154689A4; EP1154689A1; KR100745239B1; TWI280234B; MXPA01008239A

Abstract

本发明提供了由促胺制备药物级颗粒二硫代氨基甲酸盐的方法，其通过在惰性气体气氛下，使至少一种仲胺和药用稀释剂的混合物剧烈接触，其中稀释剂为二硫化碳用溶剂，而不是二硫代氨基甲酸盐用溶剂，冷却所述混合物得到沉淀的二硫代氨基甲酸盐，和从冷却的混合物中分离出沉淀的二硫代氨基甲酸盐。优选的溶剂含有无水乙醇。在另一个实施方案中，本发明进一步提供了纯化二硫代氨基甲酸盐的方法，以由二硫代氨基甲酸盐原料获得药物级二硫代氨基甲酸盐颗粒，还提供了由二硫代氨基甲酸盐原料生产无菌药物级二硫代氨基甲酸盐的方法。

Description

药物级二硫代氨基甲酸盐的制备方法

发明领域

本发明涉及二硫代氨基甲酸盐类的合成方法。更具体地说，本发明涉及生产药物级二硫代氨基甲酸盐的方法。

发明背景

已经发现二硫代氨基甲酸盐类具有多种药效，例如作为氧化氮清除剂用于治疗发炎和传染病(例如，参见Lai的近期工作，如美国专利US5,741,815、US5,756,540、US5,575,532和US5,847,004中所述，其中每篇文献的全部内容在本文中引入作为参考)。在二硫代氨基甲酸盐类的药效发现之前，已经发现其多种传统的用途，包扩在化学和商业方面的用途，例如，在化学分析中用于沉淀金属或者用于杂环化合物的合成(Thorn & Ludwing，二硫代氨基甲酸盐类和相关化合物，Elsevier，Amsterdam，1962，第61-126页)。上述多种常规的用途不需要其品质达到最好的药用级二硫代氨基甲酸盐类，如无菌的、纯净的和稳定的细颗粒形态。因此，合成二硫代氨基甲酸盐类的常规方法不适合于制备药物级的二硫代氨基甲酸盐类。

二硫代氨基甲酸盐类的化学性质在酸性条件下是不稳定的，需要将它们制备成有机或无机盐(Thom & Ludwing，7-42页)。一种生产二硫代氨基甲酸盐类的合成方法是利用一种过量的有机胺。然而，有机胺相对昂贵，使产品成本提高。另外，有机胺的存在使得所得的二硫代氨基甲酸盐产物不适合于药用。

另一种合成方法是设计为避免使用有机胺生产碱金属盐，如钠盐形式的二硫代氨基甲酸盐。因为钠盐通常溶于水，因此选择水作为通过碱金属盐方法制备二硫代氨基甲酸盐类的溶剂(H.Xian等人，杭州大学学报，自然科学版，9：81-84，1982(化学文摘97：23417，1982)。然而，在高温下合成反应会产生副产物，需要将合成反应的温度控制在不高于约20℃，最高不超过30℃，以避免产生不想要的副产物。因此，反应温度通常控制在-5℃至10℃之间(B.H.Lee等人，J.Med.Chem.37：3154-3162，1994)。

为了获得稳定固体形式的二硫代氨基甲酸盐产品，经常使用有机溶剂来引发最终产物从反应混合物中沉淀出来。一般来说，为此使用甲醇、丙酮，或甲醇和乙醇的混合物作溶剂(L.A.Shinobu等人，ActaPharm.Toxicol. 54：189-194，1984；P.K.Singh等人，Chem.Res.Toxicol.7：614-620，1994)。然而，一旦摄入甲醇和丙酮是有毒的，使得由这种方法生产的产物不适合于用作药物。

尽管在本领域中有生产二硫代氨基甲酸盐类的方法的知识，但还需要新的和更好的方法来生产细碎的颗粒状药物级和/或无菌的二硫代氨基甲酸盐类。

发明概述

根据本发明，提供了生产药物级二硫代氨基甲酸盐类的方法。本发明方法优选在无菌条件下进行，因此生产出无菌的药物级二硫代氨基甲酸盐。在一个实施方案中，本发明方法包括在惰性气体气氛下，在混合区中剧烈混合二硫化碳、至少一种仲胺，和药用稀释剂的混合物其中稀释剂为二硫化碳用溶剂，而不是二硫代氨基甲酸盐用溶剂。本发明方法进一步包括冷却混合物使得二硫代氨基甲酸盐从中沉淀出来，以及从冷却的混合物中分离出沉淀的二硫代氨基甲酸盐。优选的稀释剂包括乙醇。

在另一实施方案中，本发明的合成方法包括在惰性气体气氛下和适于沉淀二硫代氨基甲酸盐的条件下，在混合区中剧烈混合二硫化碳、至少一种仲胺和药用稀释剂的混合物，其中的稀释剂为二硫化碳用溶剂，而不是二硫代氨基甲酸盐用溶剂。本发明合成方法进一步包括从混合物中分离出沉淀的二硫代氨基甲酸盐。稀释剂通常包括乙醇。二硫化碳也可以以液体形式，例如以乙醇溶液加入到混合区中。仲胺可以以碱性水溶液任意地加入到混合区中。

本发明方法可选择地进一步包括在第二混合区中剧烈地搅拌药物级水中的沉淀的二硫代氨基甲酸盐，同时在适于形成含有细碎的二硫代氨基甲酸盐的悬浮液的条件下向其中加入药物级乙醇，并从悬浮液中分离出细碎的二硫代氨基甲酸盐沉淀，例如，通过过滤或其他适合的方法分离。

在本发明中，还提供了从二硫代氨基甲酸盐中获得药物级二硫代氨基甲酸盐的方法。在该实施方案中，本发明方法包括剧烈搅拌二硫代氨基甲酸盐的药物级水溶液，同时在适于形成含有细碎的二硫代氨基甲酸盐的悬浮液的条件下向其中加入药物级乙醇，并从悬浮液中分离出二硫代氨基甲酸盐沉淀。细碎的二硫代氨基甲酸盐沉淀优选使用乙醇含量在从约70％到无水乙醇的乙醇洗涤而得到药物级的二硫代氨基甲酸盐。

依据本发明，进一步提供了生产无菌的药物级二硫代氨基甲酸盐类的方法。在该实施方案中，本发明方法包括杀菌二硫代氨基甲酸盐的药物级水溶液，在无菌混合区剧烈搅拌该溶液，同时在适于形成含有细碎的二硫代氨基甲酸盐沉淀的悬浮液的条件下向其中加入无菌的药物级乙醇，并在无菌条件下从悬浮液中分离出二硫代氨基甲酸盐沉淀。二硫代氨基甲酸盐和乙醇的水溶液可通过杀菌过滤器进行杀菌进入混合区。

附图的简要说明

图1是引证本发明的由二硫化碳溶于乙醇和仲胺生产药物级二硫代氨基甲酸盐的方法的示意图。将仲胺的水溶液和二硫化碳的无水乙醇溶液加入到浸在冰浴中的反应器中并不断搅拌。沉淀的二硫代氨基甲酸盐产物通过一个玻璃过滤器从反应混合物中分离，同时收集废滤液。

图2是引证本发明的由二硫代氨基甲酸盐的水溶液，如在图1引证的方法中生产的二硫代氨基甲酸盐的水溶液生产无菌的药物级二硫代氨基甲酸盐的方法的示意图。在持续搅拌下，将药物级乙醇和二硫代氨基甲酸盐的药物级水溶液的进料流泵入反应器中。将在反应器中沉淀的二硫代氨基甲酸盐，通过经氮气冲洗的分离容器从反应混合物中分离。乙醇进料流和二硫代氨基甲酸盐溶液的进料流，以及氮气流每种都要通过杀菌过滤器而得到无菌的药物级二硫代氨基甲酸盐产物。

图3是说明本发明的由仲胺制备药物级二硫代氨基甲酸盐的方法的一个实施方案的流程图。

图4是说明本发明的用于纯化二硫代氨基甲酸盐以得到药物级的二硫代氨基甲酸盐的方法的一个实施方案的流程图。

图5是说明本发明的制备无菌药物级的二硫代氨基甲酸盐的方法的一个实施方案的流程图。

具体实施方案

依照本发明，提供了生产药物级二硫代氨基甲酸盐的方法。本发明方法优选在无菌条件下进行，由此生产出无菌药物级二硫代氨基甲酸盐。

在一个实施方案中，本发明方法包括在惰性气体气氛下和适于沉淀二硫代氨基甲酸盐的条件下，在混合区中使二硫化碳、至少一种仲胺和药用稀释剂的混合物剧烈接触，其中的稀释剂为二硫化碳用溶剂，而不是二硫代氨基甲酸盐用溶剂。本发明方法进一步包括从混合物中分离出沉淀的二硫代氨基甲酸盐。用于生产药用二硫代氨基甲酸盐的本发明方法可以连续式或间歇式进行。

适合用于制备药用二硫代氨基甲酸盐的仲胺具有通式R₁R₂NH，

其中R₁和R₂各自独立地选自C₁到C₁₈烷基、取代烷基、，环烷基、取代环烷基、杂环基、取代杂环基、链烯基、取代链烯基、炔基、取代炔基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、烷芳基、取代烷芳基、芳烷基、取代芳烷基、芳烯基、取代芳烯基、芳炔基、取代芳炔基、芳酰基、取代芳酰基、酰基、取代酰基，或

R₁和R₂可以结合形成含有N、R₁和R₂的5-，6-，或7-元环，或

R₁和R₂为选自亚烷基、取代亚烷基、氧代亚烷基、取代氧代亚烷基、亚烯基、取代亚烯基、亚芳基、取代亚芳基、亚烷芳基、取代亚烷芳基、亚芳烷基和取代亚芳烷基的二价基团，，其中所述的二价基团用作两个二硫代氨基甲酸盐分子的相同取代基，因此将所述的分子连接在一起形成双(二硫代氨基甲酸盐)物质，等等，及其适合的混合物。

例如，仲胺可具有通式R₁R₂NH，其中R₁和R₂各自为C₁到C₁₂烷基、取代烷基、链烯基、取代链烯基、炔基或取代炔基，其中取代基选自羧基、-C(O)H、氧化酰基、苯酚、苯氧基、吡啶基、吡咯烷基、氨基、酰氨基、羟基、硝基或磺酰。例如R₁可以是C₂到C₈烷基或取代烷基，其中取代基为羟基、乙酰基、吡啶基、吡咯烷基、氨基、酰氨基、羟基或硝基，R₂为C₁到C₆烷基或取代烷基，或者R₂与R₁结合形成含有N、R₂和R₁的5-，6-或7-元环。在用于制备二硫代氨基甲酸盐的本发明方法的实施中的优选的仲胺中，R₁为C₂到C₈烷基或取代烷基，其中取代基选自羧基、乙酰基、酰氨基或羟基，并且R₂为C₁到C₄烷基或取代烷基。优选将仲胺以碱性水溶液加入到混合区中。

为了避免二硫代氨基甲酸盐产品与非药用溶剂的污染，并且为了辅助二硫代氨基甲酸盐从反应物中沉淀形成稳定的固体，稀释剂通常包含乙醇并且不包含不适宜药用的溶剂如甲醇或丙酮。例如，乙醇和二硫化碳可以以二硫化碳的乙醇溶液的形式，如二硫化碳的无水乙醇溶液，一起加入到混合区中。稀释剂可以进一步含水和适合的阳离子，例如钠离子，以形成二硫代氨基甲酸盐。因为二硫代氨基甲酸盐类的碱金属盐溶于水，优选的阳离子为碱金属阳离子。

在用于制备药用二硫代氨基甲酸盐的本发明方法的优选实施方案中，二硫化碳被加入到溶解在氢氧化钠水溶液的反应混合物中。另外，可将仲胺以碱性水溶液加入到混合区中。

在本发明的方法中，在混合区中使二硫化碳和仲胺剧烈地接触。该剧烈接触可以包含任何一种本领域中已知的方法，例如离心、混合、搅拌、喷射、惰性气体通过反应混合物剧烈鼓泡等，或以上的任意两种或多种方法的结合。例如，混合可以通过使用任何能够剧烈搅拌由反应区中二硫代氨基甲酸盐的沉淀形成的料浆的磁力或机械搅拌设备来完成。在一个实施方案中，搅拌设备为磁力搅拌，并且搅拌设备的速度为约10rpm到约200rpm。

通常，适合沉淀二硫代氨基甲酸盐的条件包括冷却反应混合物，优选为在大气压下大约-10℃-20℃。可以通过本领域中已知的方法完成反应混合物的冷却，包括但不局限于，将含有混合物的反应器浸入到冰水或冰/盐水浴中。另外，可以使用已知的技术冷却反应器。

适于从反应混合物中沉淀二硫代氨基甲酸盐的条件还任选地包括使反应混合物减压(也就是，相对于混合区的压力减压)，例如，使反应混合物通过维持在降低的压力下的分离区，例如分离容器。

当根据本发明方法制备二硫代氨基甲酸盐时，二硫代氨基甲酸盐为固体颗粒的形态，优选细碎的固体颗粒，其主要的粒径范围从约100μm到1cm，或更小。可以利用将反应混合物通过过滤器、筛子，或其结合促进从反应混合物中分离二硫代氨基甲酸盐的颗粒，从而以滤饼形式收集二硫代氨基甲酸盐。孔径尺寸范围通常为约0.1μm-50μm，例如，典型的范围为约10μm-50μm，优选为约10μm-20μm的筛子或过滤器，特别适用于获得具有药效的细碎的二硫代氨基甲酸盐产品。

用于制备药物级二硫代氨基甲酸盐的本发明方法任选地进一步包括用乙醇范围从约70％乙醇到无水乙醇的乙醇洗涤沉淀的二硫代氨基甲酸盐。例如，在洗涤过程中，所用乙醇的乙醇含量可以从约70％增加到无水乙醇，增加可以是逐级的或渐增的步骤。

在本发明的另一实施方案中，本发明的方法还进一步包括将惰性气体，如氮气、氩气等或这些气体的混合气体引入反应区中。例如，通常惰性气体可以以每分钟约0.1立方升到约300立方升的流速加入到混合区中，典型的流速是每分钟约30立方升到100立方升，或每分钟约0.1升到约50升，优选的流速为每分钟约1.0升到约20升。混合区任选地基本上关闭以便于惰性洗涤气的使用。

本发明的二硫代氨基甲酸盐的合成方法由下面的实施例的步骤I和图1更进一步说明，其中图1是说明根据本发明合成方法生产药物级二硫代氨基甲酸盐的扩大实验的生产和设备的示意图。如图1所示，，溶解于水的仲胺在加入到反应器15前一直保存在通风橱17中。通过虹吸作用将二硫化碳的无水乙醇溶液从加料储存器16中转移到反应器15中。用搅拌器6将反应器中的反应混合物剧烈搅拌，并将反应器15浸渍到冷却浴9中冷却，冷却浴中含有水和冰的浆液。反应器持续地用氮气覆盖，该氮气来自洗涤气源8供给气体起泡器10。将含有洗涤气体和沉淀的二硫代氨基甲酸盐产物的反应混合物，通过蠕动泵5从反应器泵入分离容器18中。在分离容器18中，通过真空泵1保持减压状态，沉淀的二硫代氨基甲酸盐通过玻璃过滤器4从反应混合物中分离，同时废滤液经过过滤烧瓶2流到废液储存器7中。从废液储存器放出的洗涤气体经由真空泵1排放到通风橱17。

在另一实施方案中，本发明方法进一步包括对上述的本发明合成方法合成的二硫代氨基甲酸盐进行纯化的纯化步骤。在该实施方案中，本发明合成方法进一步包括在第二混合区剧烈搅拌药物级水中沉淀的二硫代氨基甲酸盐，同时在适于形成含有细碎的二硫代氨基甲酸盐沉淀的悬浮液的条件下加入药物级乙醇，并从悬浮液中分离出细碎的二硫代氨基甲酸盐沉淀。在药物级水中溶解沉淀物并将该溶液与药物级乙醇，优选无水乙醇接触，有助于得到无菌产品并从沉淀的二硫代氨基甲酸盐中除去不希望的副产物。

另外，该纯化步骤可以独立于上述方法进行，以通过使用任何二硫代氨基甲酸盐颗粒作为原料生产药物级的二硫代氨基甲酸盐。当独立地进行时，本发明纯化方法包括在混合区剧烈搅拌二硫代氨基甲酸盐的药物级水溶液，同时在适于形成含有细碎的二硫代氨基甲酸盐沉淀的悬浮液的条件下加入药物级乙醇，并从悬浮液中分离出细碎的二硫代氨基甲酸盐沉淀。

适合本发明纯化方法使用的二硫代氨基甲酸盐原料具有以下通式(I)：

[R₁R₂N^-C(S)-S^-]_xM (I)

其中：

每个R₁和R₂独立地选自C₁-C₁₈烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、杂环基、取代杂环基、链烯基、取代链烯基、炔基、取代炔基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、烷芳基、取代烷芳基、芳烷基、取代芳烷基、芳烯基、取代芳烯基、芳炔基、取代芳炔基、芳酰基、取代芳酰基、酰基、取代酰基，或

R₁和R₂可结合形成包含N、R₁和R₂的5-，6-，或7-元环，或

R₁和R₂为选自亚烷基、取代亚烷基、氧代亚烷基、取代氧代亚烷基、环亚烷基、取代环亚烷基、亚烯基、取代亚烯基、亚芳基、取代亚芳基、亚烷芳基、取代亚烷芳基、亚芳烷基、取代亚芳烷基的二价基团，其中所述二价基团用作两个二硫代氨基甲酸盐结构的相同取代基，因此将所述结构连接在一起形成双(二二硫代氨基甲酸盐)物质，

x为1或2并且M为合适的相反离子及类似物，及其适合的结合。

本发明具有通式I的优选的二硫代氨基甲酸盐化合物中：

R₁和/或R₂是选自亚烷基、取代亚烷基、氧代亚烷基、取代氧代亚烷基、亚烯基、取代亚烯基、亚芳基、取代亚芳基、亚烷芳基、取代亚烷芳基、亚芳烷基、取代亚芳烷基的二价部分，其中所述二价部分用作两个二硫代氨基甲酸盐结构的相同取代基，因此将所述结构连接在一起形成双(二硫代氨基甲酸盐)类。

另外具有通式I的优选的二硫代氨基甲酸盐化合物中：

R₁和/或R₂为多价基团，其中所述多价基团用作多个二硫代氨基甲酸盐结构的相同的取代基，因此连接所述结构形成多(二硫代氨基甲酸盐)物质。

具有通式I的更进一步优选的二硫代氨基甲酸盐化合物中：

R₁和R₂各自为C₁-C₁₂烷基、取代烷基、链烯基、取代链烯基、炔基或取代炔基，其中取代基选自羧基、-C(O)H、氧化酰基、苯酚、苯氧基、吡啶基、吡咯烷基、氨基、酰氨基、羟基、硝基或磺酰，和

M＝Fe⁺²或Fe⁺³。

另外具有通式I的优选的二硫代氨基甲酸盐化合物中：

R₁选自C₂-C₈烷基或取代烷基，其中取代基为羧基、乙酰基、吡啶基、吡咯烷基、氨基、酰氨基、羟基或硝基，和

R₂选自C₁-C₈烷基或取代烷基，和

M＝Fe⁺²。

具有通式I的更进一步优选的二硫代氨基甲酸盐化合物中：

R₁选自C₂-C₆烷基或取代烷基，其中的取代基为羧基、乙酰基、酰氨基或羟基，和

R₂选自C₁-C₆烷基或取代烷基，和

M＝Fe⁺²。

按照通式I预期的一价阳离子包括H⁺、Na⁺、NH⁴⁺、四烷基铵等，尽管本领域的技术人员认为H⁺通常不是优选，这是因为在水介质中所得的二硫代氨基甲酸盐相对不稳定。按照通式预期的生理相容的二价或三价过渡金属阳离子包括的铁、钴、铜、锰、铷等的带电形式(例如，Fe⁺²、Fe⁺³、Co⁺²、Co⁺³、Cu⁺²、Mn⁺²、Mn⁺³或Ru⁺³)。依据本发明，二硫代氨基甲酸盐类与相反离子M的比例可以大范围的变化。因此，不含金属相反离子的二硫代氨基甲酸盐(也就是，M＝H⁺，或过渡金属阳离子对二硫代氨基甲酸盐物质的比为零)、过渡金属阳离子与二硫代氨基甲酸盐类的比例接近约1∶2(也就是，2∶1二硫代氨基甲酸盐∶过渡金属阳离子配合物)的二硫代氨基甲酸盐类是预期的。

在此使用的“取代烷基”包括进一步含有一个或多个取代基的烷基，该取代基选自羟基、烷氧基(低级烷基的烷氧基)、巯基(低级烷基的巯基)、环烷基、取代环烷基、杂环基、取代杂环基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、芳氧基、取代芳氧基、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、亚硝基、氨基、酰氨基、-C(O)H、酰基、氧化酰基、羧基、氨基甲酸酯、二硫代氨基甲酰基、硫酰、氨磺酰、磺酰等。

在此使用的“环烷基”指含约3-8个碳原子的含环基团，“取代环烷基”表示进一步含有一个或多个上述取代基的环烷基。

在此使用的“环亚烷基”指含约3-8个碳原子的二价含环基团，“取代环亚烷基”表示进一步含有一个或多个上述取代基的环亚烷基。

在此使用的“亚烷基”指一般含有约2-12个碳原子的饱和的、二价直链或支链烃基，“取代亚烷基”表示进一步含有一个或多个上述取代基的亚烷基。

在此使用的“链烯基”指具有至少一个碳-碳双键，并具有约2-12个碳原子的直链或支链烃基，“取代链烯基”表示进一步含有一个或多个上述取代基的链烯基。

在此使用的“亚烯基”指含有至少一个碳-碳双键。并典型地含约2-12个碳原子的直链或支链二价烃基，“取代亚烯基”表示进一步含有一个或多个上述取代基的亚烯基。

在此使用的“炔基”指含有至少一个碳-碳三键，并含约2-12个碳原子的直链或支链烃基，“取代炔基”表示进一步含有一个或多个上述取代基的炔基。

在此使用的“芳基”指含有6-14个碳原子的芳基，“取代芳基”表示进一步含有一个或多个上述取代基的芳基。

在此使用的“烷芳基”指烷基取代的芳基，“取代烷芳基”表示进一步含有一个或多个上述取代基的烷芳基。

在此使用的“芳烷基”指芳基取代的烷基，“取代芳烷基”表示进一步含有一个或多个上述取代基的芳烷基。

在此使用的“芳烯基”指芳基取代的链烯基，“取代芳烯基”表示进一步含有一个或多个上述取代基的芳烯基。

在此使用的“芳炔基”指芳基取代的炔基，“取代芳炔基”表示进一步含有一个或多个上述取代基的芳炔基。

在此使用的“亚芳基”指典型地含有6-14个碳原子的二价芳香，“取代芳基”表示进一步含有一个或多个上述取代基的亚芳基。

在此使用的“亚烷芳基”指典型地含有7-16个碳原子烷基取代的二价芳基，“取代亚烷芳基”表示进一步含有一个或多个上述取代基的亚烷芳基。

在此使用的“亚芳烷基”指典型地含有7-16个碳原子的芳基取代的二价烷基，“取代亚芳烷基”表示进一步含有一个或多个上述取代基的亚芳烷基。

在此使用的“亚芳烯基”指典型地含有8-16个碳原子的芳基取代的二价链烯基，“取代亚芳烯基”表示进一步含有一个或多个上述取代基的亚芳烯基。

在此使用的“亚芳炔基”指典型地含有8-16个碳原子的芳基取代的二价炔基，“取代亚芳炔基”表示进一步含有一个或多个上述取代基的亚芳炔基。

在此使用的“杂环基”指含有一个或多个杂原子(例如，N、O、S等)作为部分环状结构并且含有3-14个碳原子的环状(也就是，含环的)基团，“取代杂环基”表示进一步含有一个或多个上述取代基的杂环基。

在此使用的“杂环亚烷基”指含有一个或多个杂原子(例如，N、O、S等)作为部分环状结构，并且含有3-14个碳原子的二价环状(也就是，含环的)基团，“取代杂环亚烷基”表示进一步含有一个或多个上述取代基的杂环亚烷基。

在此使用的“芳酰基”指芳基-羰基类，例如苯甲酰基，“取代芳酰基”表示进一步含有一个或多个上述取代基的芳酰基。

在此使用的“酰基”指烷基-羰基类。

在此使用的“卤素”指氟、氯、溴或碘原子。

(在适合于形成含有细碎的二硫代氨基甲酸盐沉淀的悬浮液的条件下)搅拌和在降低压力下的分离通常利用如上所述关于生产药物级二硫代氨基甲酸盐的本发明合成方法的相同技术。本发明的纯化方法和/或在合成方法中的纯化步骤在下面的实施例的步骤II中说明。

在另一实施方案中，提供了生产无菌二硫代氨基甲酸盐的方法。该方法包括将二硫代氨基甲酸盐的药物级水溶液杀菌，在无菌混合区剧烈搅拌该溶液，同时在适于形成含有细碎的二硫代氨基甲酸盐沉淀悬浮液的条件下加入无菌药物级乙醇，然后在减压和无菌条件下从悬浮液中分离二硫代氨基甲酸盐沉淀物。

在实施本发明获得无菌药物级二硫代氨基甲酸盐类的过程中，分离可以包括在保持减压的条件下使沉淀物通过一个分离区。如上述本发明的合成方法，此分离区可以进一步包括将含有沉淀的悬浮液(例如，在分离区)通过过滤器、筛子或它们的结合。

生产无菌的二硫代氨基甲酸盐的方法可以进一步包括洗涤分离出的沉淀，例如，在分离区，使用无菌洗涤乙醇(其乙醇含量从含70％乙醇到无水乙醇)洗涤。在一实施方案中，在用乙醇洗涤的过程中，洗涤乙醇的含量是从70％乙醇到无水乙醇递加的，例如，可以是逐渐的或以一步或多步渐增的步骤。洗涤乙醇有助于杀菌和干燥二硫代氨基甲酸盐产物。

为了进一步有助于获得无菌的产物，二硫代氨基甲酸盐溶液和乙醇溶液可以各自经由杀菌过滤器进行杀菌进入混合区，该杀菌过滤器如本领域已知的纤维素酯和聚砜混合的膜滤器(微孔过滤器，Bedford，MA)。这种杀菌过滤器的孔径通常小到足以阻止微生物通过过滤器，而允许溶解的小分子，如乙醇和此处公开的二硫代氨基甲酸盐通过，例如孔径范围通常在0.2μm到75μm。洗涤乙醇也可以经由这种杀菌过滤器进入分离区进行杀菌。

生产无菌的二硫代氨基甲酸盐的本发明方法可进一步包括干燥分离出的沉淀至恒重，例如使无菌惰性气体通入分离区中分离的沉淀物。此惰性气体可以经杀菌过滤器杀菌进入分离区。

生产无菌二硫代氨基甲酸盐的本发明方法也可以进一步包括无菌的转移，例如在100级无菌室中，将单位剂量的干燥无菌二硫代氨基甲酸盐装入到单独的无菌瓶中。通常，单位剂量的药物级二硫代氨基甲酸盐的范围是约100mg-10克，典型的单位剂量范围是约200mg-3克。

生产无菌药物级二硫代氨基甲酸盐的本发明方法可以进一步分别由下面的实施例1中的步骤III和由图2和图5说明，其分别地说明根据本发明的实施方案生产无菌二硫代氨基甲酸盐的扩大实验的生产和设备的流程图，其中用杀菌过滤器来消毒二硫代氨基甲酸盐溶液原料、乙醇原料和惰性气体。在图2说明的实施方案中，二硫代氨基甲酸盐原料溶解在药物级水中并且保存在通风条件下的通风橱20中。通过蠕动泵22将二硫代氨基甲酸盐水溶液由通风橱20经过杀菌过滤器24泵入到反应器26中。同时通过蠕动泵30将乙醇从乙醇储存器28中、杀菌过滤器32，和硅管2，泵入到反应器26中。用搅拌器34剧烈搅拌反应器26中的反应混合物然后通过阀门13进入分离容器36。在分离容器36中，通过使反应混合物经玻璃过滤器42从反应混合物中收集二硫代氨基甲酸盐的悬浮颗粒，其中，该分离容器用真空泵14保持在减压状态并且由来自气源9的氮气冲洗。

现在，通过结合下面的非限制性实施例更详细地描述本发明。

实施例

由N-甲基-D-葡糖胺(NMG)制备药物级二硫代氨基甲酸盐

步骤I：N-甲基-D-葡糖胺二硫代氨基甲酸盐(MGD)的合成。

根据图3中所示方法的流程图，使用图1中说明的方法制备药物级MGD。制备注射用含0.6kg的氢氧化钠溶解在7.5升的水中的溶液(WFI)，并注入到27升的反应器中(图1)。用冰/盐浴将反应器中的氢氧化钠溶液冷却至室温，然后将3kg的N-甲基-D-葡糖胺(NMG)加入到碱溶液中并搅拌溶解，得到NMG与NaOH的比例为1∶1的溶液。继续将此溶液冷却到-10℃至10℃之间。用氮气洗涤反应器，并且在此合成过程的剩余过程中保持恒定的氮气气氛。

制备1.5升的二硫化碳的4.5升的无水乙醇的单独溶液，并冷却到-10℃-10℃。在20到25分钟时间内冷却的二硫化碳溶液在搅拌下缓慢加入到反应器中冷的NMG的NaOH溶液中。当所有的CS₂溶液都加入到反应器中后，再继续冷却并搅拌反应混合物20分钟。然后向反应器中加入15升的乙醇并且继续搅拌两小时。为了得到固体的二硫代氨基甲酸盐，将含MGD沉淀的反应混合物通过一个过滤器进行收集，同时真空抽吸过滤器并用逐渐增加乙醇含量的洗涤乙醇洗涤滤饼：首先，用5升70％乙醇，然后用10升95％乙醇，再用4升无水乙醇。为了干燥收集到的固体，继续抽真空3小时，然后MGD在空气中干燥以确保干燥。

步骤II：MGD的纯化。将上述步骤I中制备的MGD根据图4所示方法的流程图使用图1中说明的方法纯化。将MGD转移到干净的反应器中并且溶解到8升的WFI中。为了得到MGD固体沉淀，加入19升95％的乙醇并连续搅拌25分钟。然后将沉淀的MGD通过过滤器进行收集，同时真空抽吸过滤器并用逐渐更纯的洗涤乙醇洗涤滤饼：首先，用5升70％乙醇，然后用10升95％乙醇，再用4升无水乙醇。为了干燥收集到的固体，继续抽真空3小时，然后MGD在空气中干燥以确保干燥。

步骤III：MGD杀菌。将上述步骤II中制备的MGD根据图5所示方法的流程图使用图2中说明的方法杀菌。将纯化的MGD溶解到7升水中并通过孔径为0.2μm的杀菌过滤器传送到无菌的沉淀容器中(图2)。为了沉淀MGD，将高达20升的95％乙醇通过孔径为0.2μm的杀菌过滤器后传送到无菌的沉淀器中。然后将沉淀的MGD通过孔径为50到70μm的玻璃过滤器过滤，同时在如上述的步骤I和II的真空下洗涤滤饼，不同的是乙醇经由一个孔径为0.2μm的杀菌过滤器传送到沉淀/过滤系统。通过施加经过杀菌过滤器的氮气流将沉淀的无菌MGD滤饼干燥到恒重(确保完全干燥)。产量为2.4kg的无菌的，药物级的MGD。

干燥的MGD在无菌的条件下转移到100级无菌室中，以无菌转移单位剂量(100mg到10克)到单独的无菌玻璃瓶中并且在室温下储存。

对那些本领域的技术人员来说，对本发明作出各种改变而不背离其精神和范围是显而易见的，因此，本发明除了包括那些在说明书中具体公开的实施方案，还包括那些在所附权利要求中表明的实施方案。

Claims

1.生产药物级二硫代氨基甲酸盐的方法，所述方法包括：

在惰性气体气氛下，在混合区使二硫化碳、至少一种仲胺和药用稀释剂的混合物剧烈接触，其中稀释剂包含乙醇，

冷却所述混合物得到沉淀的二硫代氨基甲酸盐，和

从冷却的混合物中分离出沉淀的二硫代氨基甲酸盐，其中所述二硫代氨基甲酸盐沉淀物是药物级二硫代氨基甲酸盐。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述乙醇和所述二硫化碳以二硫化碳的乙醇溶液被一起加入到混合区。

3.根据权利要求1所述的方法，其中所述仲胺以碱性水溶液被加入到混合区。

4.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法是在无菌条件下进行的。

5.生产药物级二硫代氨基甲酸盐的方法，所述方法包括：

在惰性气体气氛下，在混合区使二硫化碳、至少一种仲胺和药用稀释剂的混合物剧烈接触，其中所述稀释剂包含乙醇，将由此形成的二硫代氨基甲酸盐沉淀，和

从混合物中分离出沉淀的二硫代氨基甲酸盐，其中所述二硫代氨基甲酸盐沉淀物是药物级二硫代氨基甲酸盐。

6.根据权利要求5所述的方法，其中所述二硫化碳以液体形式被加入到混合区。

7.根据权利要求5所述的方法，其中所述乙醇为无水乙醇。

8.根据权利要求5所述的方法，其中所述稀释剂进一步包含水。

9.根据权利要求6所述的方法，其中所述乙醇和所述二硫化碳以二硫化碳的乙醇溶液被一起加入到混合区。

10.根据权利要求9所述的方法，其中所述乙醇为无水乙醇。

11.根据权利要求5所述的方法，其中将所述仲胺以碱性水溶液被加入到混合区。

12.根据权利要求5所述的方法，其中所述惰性气体为氮气或氩气。

13.根据权利要求5所述的方法，其中所述方法是在无菌条件下进行的。

14.根据权利要求5所述的方法，其中所述仲胺具有通式R₁R₂NH，

其中R₁和R₂各自独立地选自C₁-C₁₈烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、杂环基、取代杂环基、链烯基、取代链烯基、炔基、取代炔基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、烷芳基、取代烷芳基、芳烷基、取代芳烷基、芳烯基、取代芳烯基、芳炔基、取代芳炔基、芳酰基、取代芳酰基、酰基、取代酰基，或

R₁和R₂为选自亚烷基、取代亚烷基、氧代亚烷基、取代氧代亚烷基、亚烯基、取代亚烯基、亚芳基、取代亚芳基、亚烷芳基、取代亚烷芳基、亚芳烷基、取代亚芳烷基的二价基团，其中所述的二价基团用作两个二硫代氨基甲酸盐分子的相同取代基，因此将所述的分子连接在一起形成双(二硫代氨基甲酸盐)类。

15.根据权利要求14所述的方法，其中R₁和R₂各自为C₁-C₁₂烷基、取代烷基、链烯基、取代链烯基、炔基或取代炔基，其中取代基选自羧基、二硫代氨基甲酰基、-C(O)H、氧化酰基、苯酚、苯氧基、吡啶基、吡咯烷基、氨基、酰氨基、羟基、硝基或磺酰。

16.根据权利要求14所述的方法，其中：

R₁选自C₂-C₈烷基或取代烷基，其中取代基选自羧基、二硫代氨基甲酰基、乙酰基、吡啶基、吡咯烷基、氨基、酰氨基、羟基或硝基，和

R₂选自C₁-C₆烷基或取代烷基，或R₂可与R₁结合形成含有N、R₂和R₁的5-，6-，或7-元环。

17.根据权利要求14所述的方法，其中R₁是C₂-C₈烷基或取代烷基，其中取代基选自羧基、二硫代氨基甲酰基、乙酰基、氨基或羟基，R₂是C₁-C₄烷基或取代烷基。

18.根据权利要求5所述的方法，进一步包括用乙醇含量范围从70％乙醇到无水乙醇的乙醇洗涤沉淀的二硫代氨基甲酸盐。

19.根据权利要求18方法，其中在所述洗涤过程中乙醇的含量是从70％乙醇增加到无水乙醇。

20.根据权利要求5所述的方法，其中所述沉淀的二硫代氨基甲酸盐的平均尺寸范围在100μm到1cm。

21.根据权利要求5所述的方法，其中所述惰性气体以流速每分钟0.1升到300升加入到混合区。

22.根据权利要求21所述的方法，其中所述惰性气体以流速每分钟30升到100升加入到混合区。

23.根据权利要求9所述的方法，其中所述溶液以流速每分钟0.1升到50升加入。

24.根据权利要求9所述的方法，其中所述溶液以流速每分钟1.0升到20升加入。

25.根据权利要求5所述的方法，其中所述混合区是关闭的。

26.根据权利要求5所述的方法，其中所述接触是通过选自混合、搅拌、离心和喷射的方法进行的。

27.根据权利要求26所述的方法，其中所述接触是通过离心作用进行的。

28.根据权利要求26所述的方法，其中所述接触是用搅拌设备搅拌进行的。

29.根据权利要求28所述的方法，其中所述搅拌设备的搅拌速度从10rmp到200rmp。

30.根据权利要求29所述的方法，其中所述搅拌设备为磁力搅拌。

31.根据权利要求28所述的方法，其中所述搅拌设备为机械搅拌。

32.根据权利要求5所述的方法，其中所述混合物在大气压下冷却到温度范围从负10℃到20℃。

33.根据权利要求5所述的方法，其中二硫代氨基甲酸盐在减压条件下被沉淀。

34.根据权利要求5所述的方法，其中所述分离包括经过过滤器、筛子或它们的结合。

35.根据权利要求34所述的方法，其中所述过滤器的孔径范围从0.1μm到50μm。

36.根据权利要求34所述的方法，其中所述过滤器的孔径范围从10μm到50μm。

37.根据权利要求34所述的方法，其中过滤器的孔径范围从10μm到20μm。

38.根据权利要求5所述的方法，其中所述方法为间歇式操作。

39.根据权利要求5所述的方法，其中所述方法为连续式操作。

40.根据权利要求5所述的方法，进一步包括：

通过在混合区剧烈搅拌药物级水中的沉淀的二硫代氨基甲酸盐溶液同时加入药物级乙醇，来形成含细碎的二硫代氨基甲酸盐沉淀的悬浮液，和

从悬浮液中分离出细碎的二硫代氨基甲酸盐沉淀，其中所述细碎的二硫代氨基甲酸盐沉淀是药物级的二硫代氨基甲酸盐。

41.根据权利要求40所述的方法，进一步包括用乙醇含量范围从70％乙醇到无水乙醇的乙醇洗涤细碎的二硫代氨基甲酸盐沉淀。

42.生产药物级二硫代氨基甲酸盐颗粒的方法，所述方法包括：

通过剧烈搅拌二硫代氨基甲酸盐的药物级水溶液同时加入药物级乙醇，来形成含细碎的二硫代氨基甲酸盐沉淀的悬浮液，和

在减压下从悬浮液中分离出二硫代氨基甲酸盐沉淀，其中所述二硫代氨基甲酸盐沉淀是药物级的二硫代氨基甲酸盐。

43.根据权利要求42所述的方法，其中二硫代氨基甲酸盐原料具有以下通式(I)：

[R₁R₂N-C(S)-S-]_xM (I)

其中：

R₁和R₂各自独立地选自C₁-C₁₈烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、杂环基、取代杂环基、链烯基、取代链烯基、炔基、取代炔基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、烷芳基、取代烷芳基、芳烷基、取代芳烷基、芳烯基、取代芳烯基、芳炔基、取代芳炔基、芳酰基、取代芳酰基、酰基、取代酰基，或

R₁和R₂可结合形成含有N、R₁和R₂的5-，6-，或7-元环，或

R₁和R₂为选自亚烷基、取代亚烷基、氧代亚烷基、取代氧代亚烷基、亚烯基、取代亚烯基、亚芳基、取代亚芳基、亚烷芳基、取代亚烷芳基、亚芳烷基、取代亚芳烷基的二价基团，其中所述二价基团用作两个二硫代氨基甲酸盐结构的相同取代基，因此将所述的结构连接在一起形成双(二硫代氨基甲酸盐)类，

x为1或2，M为合适的相反离子。

44.根据权利要求43所述的方法，其中R₁和R₂各自为C₁-C₁₂烷基、取代烷基、链烯基、取代链烯基、炔基或取代炔基，其中取代基选自羧基、二硫代氨基甲酰基、-C(O)H、氧化酰基、苯酚、苯氧基、吡啶基、吡咯烷基、氨基、酰氨基、羟基、硝基或磺酰。

45.根据权利要求43所述的方法，其中

R₂选自C₁-C₆烷基或取代烷基，或R₂可与R₁结合形成含N、R₂和R₁的5-，6-，或7-元环。

46.根据权利要求43所述的方法，其中R₁为C₂-C₈烷基或取代烷基，其中取代基选自羧基、二硫代氨基甲酰基、乙酰基、酰氨基或羟基，R₂为C₁-C₄烷基或取代烷基。

47.根据权利要求43所述的方法，其中所述乙醇为无水乙醇。

48.根据权利要求42所述的方法，进一步包括用乙醇含量范围从70％乙醇到无水乙醇的乙醇洗涤细碎的二硫代氨基甲酸盐沉淀。

49.根据权利要求42所述的方法，其中所述分离在分离区进行并且所述方法进一步包括将惰性气体引入到分离区。

50.根据权利要求49所述的方法，其中所述惰性气体通过杀菌过滤器引入。

51.根据权利要求49所述的方法，其中惰性气体为氮气或氩气。

52.根据权利要求51所述的方法，进一步包括将溶液通过杀菌过滤器通入混合区。

53.根据权利要求42所述的方法，其中所述方法是在无菌条件下进行的，因此生产出无菌二硫代氨基甲酸颗粒。

54.根据权利要求42所述的方法，其中所述方法是间歇式操作。

55.根据权利要求42所述的方法，其中所述方法是连续式操作。

56.生产无菌二硫代氨基甲酸盐的方法，所述方法包括：

对二硫代氨基甲酸盐的药物级水溶液杀菌，

通过在无菌混合区剧烈搅拌所述溶液同时加入无菌的药物级的乙醇，来形成含细碎的二硫代氨基甲酸盐沉淀的悬浮液，和

在减压和无菌条件下从悬浮液中分离出二硫代氨基甲酸盐沉淀，其中所述二硫代氨基甲酸盐沉淀是药物级二硫代氨基甲酸盐。

57.根据权利要求56所述的方法，其中所述分离包括使沉淀通过分离区。

58.根据权利要求56所述的方法，进一步包含用乙醇含量范围从70％乙醇到无水乙醇的无菌洗涤乙醇洗涤分离的沉淀。

59.根据权利要求58所述的方法，其中在洗涤过程中乙醇的含量是从70％乙醇增加到无水乙醇。

60.根据权利要求58所述的方法，其中二硫代氨基甲酸盐溶液和乙醇都通过杀菌过滤器杀菌通入混合区。

61.根据权利要求60所述的方法，其中所述洗涤乙醇通过杀菌过滤器杀菌。

62.根据权利要求56所述的方法，其中所述分离包括经过过滤器、筛子或它们的结合。

63.根据权利要求56所述的方法，进一步包括干燥分离的沉淀至恒重。

64.根据权利要求63所述的方法，其中所述干燥包括使无菌惰性气体通过分离的沉淀。

65.根据权利要求64所述的方法，其中所述惰性气体通过杀菌过滤器杀菌。

66.根据权利要求56所述的方法，进一步包括在无菌条件下将单位剂量的沉淀的二硫代氨基甲酸盐分别放到多个小瓶中。

67.由权利要求4所述方法生产的无菌药物级二硫代氨基甲酸盐。

68.由权利要求13所述方法生产的无菌药物级二硫代氨基甲酸盐。

69.由权利要求53所述方法生产的无菌药物级二硫代氨基甲酸盐。

70.由权利要求56所述方法生产的无菌药物级二硫代氨基甲酸盐。