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CN1236831C - 用于经肺部途径递送蛋白质的组合物 - Google Patents

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CN1236831C CNB028023609A CN02802360A CN1236831C CN 1236831 C CN1236831 C CN 1236831C CN B028023609 A CNB028023609 A CN B028023609A CN 02802360 A CN02802360 A CN 02802360A CN 1236831 C CN1236831 C CN 1236831C
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Abstract

公开了一种新颖的制剂，其中含有治疗药物、表面张力调节剂和一种兼含增湿剂和粘度调节剂的组分，该制剂用于热喷射液滴装置。所述制剂可用于保持经由肺部递送可靠和可控剂量的治疗药物。

Description

用于经肺部途径递送蛋白质的组合物
相关申请
本申请要求对于2001年5月21日提交的美国临时申请60/292,783的优先权的利益，该申请被全部一并作为参考。
技术领域
本发明涉及用于经吸入方式递送药用化合物的组合物和制剂，特别是涉及用于递送蛋白质和治疗药物的制剂。
背景技术
提供以下的发明背景说明，以帮助了解本发明，但并不认为是本发明的先有技术。
肺部递送药物对于可能疼痛的静脉内(IV)注射是一种无侵害的、有吸引力的替代方法。肺部递送药物在不能选择。服递药时特别有用，例如对于在肠内容易因酶和酸解而降解的蛋白质和肽常会遇到的情形。物质的吸入可能提供经肺中肺泡进入血流的快速而直接的通道，然而实际上，肺部递药的效率取决于至少两个因素：装置及其使用者。
目前市场上的治疗用蛋白质很多是以注射法递药。例如，胰岛素和胰岛素衍生物、红细胞生成素(EPO)，促卵泡激素(FSH)和人生长激素(hGH)本质上都是蛋白质，目前是以注射方式给药。一般来说，任何药用化合物(尤其是目前以反复注射方式给药的化合物)都是通过肺部途径递送的潜在候选者，均可从本发明公开的优越性中获益。
当前有三大类用于向肺递送药物的装置，而这些吸入装置中每类都有各自不同的问题，特别是就准确给药而言。
一类装置是定量吸入器(“MDI”)。MDI使用压缩空气或推进剂在吸气期间将一股化合物或药物送入患者口中。MDI包含与推进剂一起包装在加压气溶胶容器内的药物，容器上有一个在启动时释放出计量体积气溶胶的阀门。这些装置体积小，可以手提，但递送的剂量可能因为推进剂蒸汽压变化而在数量、递送速度和液滴大小分布方面发生改变。
第二类装置是干粉吸入器(“DPI”)。DPI利用一股被吸入的空气将一定剂量的粉末夹带到支气管中。因为吸入的力量因人而异，所以给药的剂量也因人而异。
第三种装置是喷雾器。喷雾器通过用压缩空气将液体雾化而产生气溶胶，它们递送含有药物化合物的气胶云。和MDI装置一样，使用喷雾器时可以用释放出定量剂量的阀门来调节给药数量。一种机械式阀门起动器可以利用患者的吸气来开动。但是，用这些装置提供的剂量会随容器内保留的气溶胶的蒸汽压和阀门开动的持续时间而变。
一般，上述装置的准确度差使它们的用途限于剂量容许偏差大的药用化合物。
为了对付这些问题，已研制了使用电阻起动器技术的一类新的吸入器。美国专利5,894,841中描述了这种装置，该专利在本文中全文引用作为参考。这样一种吸入装置可以将准确数量的活性物质，例如药用化合物或制剂，喷射到吸入器的气道中，以便被夹带到使用者吸入的气流中。采用电子起动器使得它可以用微型控制器或微处理机来控制。这就使该吸入器具有很多先进的功能，从而大大提高了其操作效能。
因此，需要能有效和始终如一地经肺部途径向患者递送准确剂量药用化合物的装置和/或可靠方法。
发明概述
本发明的一项实施方案包括一种液体药用组合物，其中含有一种治疗药物、一种表面张力调节剂和一种含有增湿剂和粘度调节剂的组分。
本发明的另一实施方案包括一种用于向患者肺部递送治疗用蛋白质的装置，该装置包含一个计算机控制的电子式气溶胶产生系统，该系统与装有液体药用组合物的储器以流体连接，组合物中含有治疗用蛋白质、表面张力调节剂和增湿剂。
本发明的另一实施方案包括制造向患者肺部递送治疗用蛋白质的装置的方法，该方法包括使计算机控制的电子式气溶胶产生系统与装有液体药用组合物的储器以流体相连，该组合物中含有治疗用蛋白质、表面张力调节剂和增湿剂。
本文所述的本发明实施方案使用蛋白质胰岛素、促卵泡激素(FSH)和人生长激素(hGH)作为治疗药物。其它合适的蛋白质生长激素包括人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、料细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)、集落刺激因子(CSF)和黄体化激素(LH)。
根据本发明实施方案使用的其它合适的治疗用蛋白质包括造血生长因子、白介素、干扰素、细胞粘着蛋白、血管生成蛋白、凝血蛋白、溶栓蛋白、骨形成蛋白、胰高血糖素和胰高血糖素样蛋白、激素、受体、抗体和酶。
本发明的一项实施方案通过优化以下项目改进了热喷射液滴装置的性能：(1)积垢(Kogation)和结皮，(2)流体流动、液滴大小和液滴形成，及(3)保持与治疗有关的蛋白质浓度和保持蛋白质量在制剂雾化之前、之中和之后的完整性。
本发明的一项实施方案有利地提供了在喷射液滴装置中使用的尺寸和成分均一的液滴。
本发明的进一步的特征和优点及本发明各种实施方案的操作将参照附图详细说明。
附图简述
本发明将用其具体实施方案并参照附图加以说明，其中：
图1是人生长激素制剂在按照本发明的一项实施方案雾化之前和之后的生物测定比较；
图2是胰岛素在按照本发明一项实施方案雾化之前(上图)、初始雾化之后(中图)和反复雾化之后(下图)的反相HPLC分析。
一项示例性实施方案的详细描述
为方便起见，在随后的说明中采用以下术语解释。然而，这些解释仅供示例说明。它们并非是对在整篇说明书中描述或提到该术语时的限制。相反，这些解释意味着包括在本文说明和提出要求的该术语的任何附加的方面和/或实例。
术语“药用化合物”或“治疗药物”应理解为具有治疗、预防或诊断效果的任何分子或分子混合物。
术语“肽”和“蛋白质”是可交换的，在本文中使用时代表低聚肽、蛋白质和重组蛋白及其缀合物，尤其是被确定具有治疗或诊断潜力的那些物质。与非蛋白类疗效化合物缀合的非天然存在的蛋白质和肽也属于这些术语的范围。
根据本发明的一项实施方案，热喷射液滴装置包含一个与流体室阵列以流体相连的分送物质的容器，各流体室均有一电阻器，各电阻器均位于一个喷嘴之后。只有在相应的电阻器受到电脉冲的激发时，各喷嘴才从流体室中喷射液滴。在几分之一秒内，与电阻器接触的液体被蒸发并形成气泡。该蒸汽气泡迅速长大并使气泡之上的液体具有动量，此液体的一部分则以小滴形式从邻近的喷嘴中被喷出。被喷出的液体在流体室中的体积由于毛细作用或作用在可收缩的气泡上的大气压力，或由于活塞作用等，而被来自容器的流体自动取代。一种压电装置藉助向在该装置中作为喷射工具的压电陶瓷通道施加电压脉冲，在流体中产生压力波，从而产生液滴。与加热装置一样，该液滴也经由喷嘴射出。流体以液滴形式喷出，其速度取决于所施加的脉冲中包含的能量。
现代印刷方法，例如喷墨印刷装置，也可以利用来自电阻器的热能将池底处一薄层油墨蒸发，在靠近喷口处形成膨胀的蒸汽相气泡。该蒸汽气泡(有时称作激发子)迫使油墨穿过喷嘴向外到达纸张。热喷墨元件被配置成以大于10000赫芝的频率发射液滴，而电阻器、墨池和喷嘴结构可以以密集排列和交错图案的形式复制数百次，从而提供更大的印刷效率。
喷射液滴装置和喷墨印刷装置在几个方面不同。例如，印刷装置中喷嘴阵列被设计成在纸平面上沉积液滴；而吸入装置则设计成将含制剂的液滴深入沉积到患者的至少一叶肺中。一般，用于吸入装置的喷射液滴装置可以比用于印刷的装置有数目较少和/或较多的喷嘴、电阻器和流体室。另外，喷嘴不需要象喷墨印刷情形常见的排残成具有平行的喷嘴轴线的长方形矩阵。例如，喷射液滴的喷嘴可以排列成圆圈和/或可以彼此的轴成会聚或发散的角度。
在某些情形希望喷射的液滴比用于喷墨印刷的小得多；因此，喷嘴、电阻器和流体室的结构可以在尺寸和结构上与喷墨印刷中使用的不同，以便产生所需的较小液滴。另外，喷射液滴的喷嘴的直径可以不同，从而通过选择用哪些喷嘴喷射液滴可以程序控制由该装置喷射出的活性药物的颗粒大小；颗粒大小可以随时间段的不同而变化。
气溶胶是悬浮在气体介质(例如使用者从装置中吸出的空气)中的固体颗粒或液体小滴。根据本发明的一项实施方案，以由油墨喷口中喷出的雾化的溶液的形式提供药物，形成一缕可以吸入的小液滴，被吸入的小液滴随后沉积在肺的肺泡中。因此它对于液滴成分保持储器内的溶液成分有用。这防止了制剂组分(例如溶剂)在喷射出的液滴和两次使用之间留在装置内的溶液之间的不等分配。这种分配会造成很大的溶质浓度(最终沉淀和积垢)，或者是，一种或多种药物在喷射出的物质和留在装置内的物质之间的贫化。这种不良的分配会由于实施剂量偏离预定剂量而影响用药量。
另一种影响剂量的因素是液滴的大小。液滴大小本身受雾化的药物的成分及这些成分在喷墨气泡输送条件下如何表现的影响。这类制剂的组成是本公开的题目。
喷射液滴装置使物质受到一定的物理力，例如热、剪切力和表面张力。这些力可能影响制剂中较敏感的组分，例如，造成该组分冲击准确和受控的投药方法。蛋白质容易并且会随升高温度而变形和变性。电阻器产生的热在一定程度上被转移给液体和喷射出的液滴。未能有效消散的局部受热可以对任何制剂的敏感组分产生有害影响。因此，象本发明一项实施方案中所作的减小和扣除这种影响都是有用的。
当用于本发明的实施方案中时，表面张力和粘度调节剂促进液体经由装置通道的流动。表面张力和粘度通过促进喷射出的液体团在脱离喷嘴后并结成尺寸均匀的液滴，影响尺寸适当的液滴的可靠形成。适当的液滴尺寸影响正确和受控的剂量水平，尤其是对于递送预定滴数的吸入器。
液体表面处的分子受到内部分子的强烈吸引力。合力的方向位于在特定点与表面相切的平面内，其作用使液体表面尽可能变小。此力的大小被称为表面张力，其单位是单位长度上的力(表面张力是每厘米的达因数)。在本发明实施方案中采用范围在8-75dyne/cm的表面张力。或者是，表面张力为10-50dyne/cm。或者，表面张力为25-50dyne/cm。或者，表面张力为25-35dyne/cm。或者是，制剂的表面张力可以根据需要调节成任何数值。
表面张力是影响液体尺寸的一个因素，它可以用加入表面张力调节剂，例如表面活性剂，来控制。在本发明实施方案中使用荷电的或非离子型的表面活性剂。具体制剂中的表面活性剂用量取决于表面活性剂的本性，特别是该试剂的分子量。根据本发明的一项实施方案，使用的液体组合物中表面张力调节剂占组合物的0.01-3％w/v。或者是，表面张力调节剂占组合物的0.05-0.15％w/v。或者，表面张力调节剂可以根据需要调节至组合物的任何w/v。
粘度是一种内摩擦，它是液体对形状变化的阻力的量度。如果本发明的液体制剂在运动时改变其形状，例如当制剂被挤出喷嘴时，粘度开始起作用。这种粘度效应可以用诸如聚乙二醇、醇类等试剂来控制。粘度有温度依赖性，可以以厘泊(cp)为单位表示。在本发明实施方案中使用25℃时粘度为1-10cp的制剂。或者是，可以根据需要调节粘度调节剂的数量。
动力粘度是粘度的另一种表示方式，定义为流体的粘度除以其密度。本发明的液体制剂的密度范围为0.7-2.2g/ml。或者，密度范围为0.5-3.0g/ml。或者是，密度可以根据需要改变。
根据本发明的实施方案，确保由装置发射出的气溶胶的成分在所有可觉察的方面均与装入装置中的制剂相同是很有用的。例如，保证组分浓度和/或生物活性以可控的方式变化是有好处的。
气溶胶从中喷出的液池很小，因此制剂的总体积也小。驱动子的蒸发作用可能会随时间在电阻器表面上留下累积的碎片，这称为积垢(Kogation)作用。积垢还会堵塞喷口，造成喷射有时失败或者有时会把从电阻器脱落的颗粒不规则地送到气溶胶中。加入增湿剂(亲水性试剂)可以减小积垢作用。
在本发明的一项实施方案中使用增湿剂，例如聚乙二醇(PEG)和环糊精。在另一实施方案中，增湿剂还包括一种粘度调节剂，因为使用较高分子量PEG的制剂较粘。可使用分子量范围从600到8000道尔顿的PEG。或者是，使用其它的市售PEG或相关分子作为增湿剂。
成功的添加剂大都对于药物成分呈惰性，例如，只是非特异性地与蛋白质相互作用，而不形成会改变蛋白质三级结构的共价键。另一方面，已知的蛋白质的三级结构稳定性与氢键数目及荷电基团之间的离子相互作用有关。为此，增湿剂以盐的形式加入可能导致蛋白质稳定性降低。非离子型的增湿剂的作用可能与离子型的不同。虽然认为加入有机溶剂可能有利于形成氢键并因此稳定蛋白质的三级结构，但这些溶剂可能导致蛋白质不溶解，从而使实现均匀的制剂递送的目的落空。
因此，适合蛋白质药物递送或热喷射液滴投药的制剂的研制会由本发明的一项实施方案获益，该实施方案解决了以下一项或多项问题：(1)积垢和结皮，(2)流体流动和液滴形成，和(3)如上所述的蛋白质保护作用。此外，该实施方案提供了与特定的蛋白质或药物相容的制剂。
于是，本发明的一项实施方案包括一种液体药用组合物，其中含有一种治疗药剂、一种表面张力调节剂和一种含有增湿剂和粘度调节剂的组分。
实施例
在以下实施例中列举本发明实施方案的实例。这些实施例仅供示例说明，不意味着是对所附权利要求范围的限制。
溶液的表面张力是用一台应变仪张力计以纯水作为参照来估算。使用市售的表面活性剂，例如Tween20(ICI Americas Inc.)(聚氧乙烯(20)失水山梨醇单月桂酸酯)，Tween80(聚氧乙烯(20)失水山梨醇单油酸酯)，Cetrimide(溴化烷基三甲铵)和Brij 35(ICIAmericas Inc.)(聚氧乙烯(23)月桂基醚)。与所试的这些相关的其它表面活性剂也是候选的表面活性剂。
蛋白质是用转基因细胞生物测定法试验，向细胞中引入对试验蛋白质特异性的受体。这些生物测定法适合指示蛋白质的功能效率。进行分子测定以指示分子的初级或三级结构。使用的测定方法包括尺寸排阻高效液相色谱法，反相高效液相色谱法、质谱法、等电聚焦和免疫测定。
所研制的制剂应不出现积垢，而且蛋白质的生物活性和分子结构不受制剂雾化和冷凝的气溶胶回收等过程的影响。每种蛋白质以根据计算有临床意义的浓度配制，使得一缕气溶胶中含有所需数量的治疗药物。将增湿剂加到蛋白质制剂中，然后装入喷墨元件并由其中射出。
选择增湿剂和表面活性剂的浓度，使得由装置中喷射出的剂量不因反复喷射而减小，而且喷射出的气溶胶云雾是始终如一的。
用扫描电子显微镜检查电阻器表面和喷嘴，以确定该表面的干净程度并随后确定增湿剂和表面活性剂的效率。当增湿剂和表面活性剂的浓度合适时，则收集从装置中发射的气溶胶，分析并与雾化前的溶液比较。
在试验期间，保证从装置中喷射的气溶胶成分在所有可觉察的方面与装入装置内的制剂相同会有好处。例如，确保组分浓度和/或生物活性的变化以可控方式发生是有用的。
实施例1
将人生长激素(hGH)与6％w/w PEG 8000和0.1％w/v Tween20一起配制成浓度为2mg/mL。该制剂不经缓冲，而且不另加盐。将此制剂用喷墨机雾化，将气溶胶冷凝和回收，用生物测定法和HPLC进行分析。该制剂气溶胶的平均液滴大小用Malvern激光仪测得为8μm。表1列出了按照本发明一项实施方案回收的气溶胶的生物测定结果。这些分析表明，两个溶液之间没有可测量的差别，这确定了该蛋白质(以及因此该制剂)在投药期间或之后未受很大影响。
将胰岛素与6％w/v PEG 8000和0.1％w/v Tween80一起配制成浓度为10mg/mL，用热喷墨法雾化。回收气溶胶并用细胞生物测定法和反相HPLC法和初始制剂比较。图2是根据本发明一项实施方案雾化前(上图)、雾化回收后(中图)和反复雾化后(下图)的一个典型的HPLC描记图。所有三个溶液的保留时间和峰形相同，表明这些溶液之间没有可测量的差别，确定了在投药期间和之后蛋白质(以及因此该制剂)的完整无损。
实施例2
对于配制浓度为150ng/mL的促卵泡激素进行类似的试验。回收的气溶胶和初始制剂的质谱、HPLC、等电点聚焦及免疫测定结果表明，在投药期间或之后的溶液之间没有差别。
实施例3
采用与蛋白质制剂相似的步骤，配制其它的非蛋白质治疗药物-尼古丁、色甘酸二钠和奈多罗米并将其雾化。尼古丁是用这一步骤在含0.1％w/v的水中配制至浓度最高达50％w/w并将其雾化。根据这些试验，在投药期间或之后的溶液之间没有可测量的差别。
在此项技术中可以使用其它赋形剂和溶质。这些赋形剂包括醇类、烃类和碳氟化合物，它们还可能有利地提高或控制制剂粘度以及药物溶解度。另外，还已发现，药物不一定是溶液形式，它也可以以乳状液或悬浮液形式存在。
本文提到的所有专利和出版物都如同各个专利或出版物在专门和个别地被指明引用作为参考时的相同程度上被结合作为参考。
本发明方法中描写和/或使用的步骤可以按不同于所描写和/或叙述的次序进行。这些步骤只是它们可以进行的次序示例。只要能完成所声称的发明目标，这些步骤可以按照所希望的任何次序进行。
本文示例说明的本发明可以适当地在本文未具体公开的任何要素和限制不存在下实施。例如，术语“含有”、“包括”、“包含”等应广泛地和无限制地理解。另外，本文使用的术语和表达是作为描述术语而非限制术语使用，在使用这些术语和表达时无意排除将来会说明和描述的任何等价物或其一部分，而是承认在所要要求的本发明范围内可以作各式各样的修改。因此应该理解，虽然本发明已通过优选的实施方案和可选择的特点具体说明，但本领域技术人员可以采取体现于其中的对发明的修改和变动，这些修改和变动被认为是在本文公开的发明范围之内。在此已对本发明作了概括和一般的描述。处在一般公开内容之内的各个较窄的物种和亚属集团也构成这些发明的一部分。这包括各发明的一般描述，条件和反面限制是由类属中除去任何主题，不管被删除的事物是否明确地存在于其中。另外，在依据Markush基团描述发明的特征或情况的场合，本领域受过训练的人员会认识到，本发明也因此可以依据Markush基团的任何个别成员或成员组来描述。
本文对发明的描述表明，可以使用各种等价物来实现本发明的概念而不偏离其范围。另外，虽然已具体地参照一些实施方案描述了本发明，但本领域的普通技术人员会认识到，可以在形式上和细节上进行改变而不偏离本发明的精神和范围。所描述的实施方案在所有方面都被认为是示例说明而不是限制性的。还应该清楚，本发明不限于这里描述的具体的实施方案，而是能够在不偏离本发明范围的情况下有很多等价物、重新安排、修改和替代物。
因此，附加的实施方案是在本发明及以下权利要求的范围之内。

Claims (24)

1.一种用于经吸入方式向肺部递送的液体药用组合物，其中含有一种治疗药物、一种表面张力调节剂和一种含有增湿剂和粘度调节剂的组分，其中表面张力调节剂提供了表面张力为8-75dyne/cm的溶液。
2.权利要求1的液体组合物，该组合物是水溶液。
3.权利要求1的液体组合物，其中的治疗用蛋白质是选自激素、受体、抗体和酶。
4.权利要求1的液体组合物，其中的治疗用蛋白质是选自造血生长因子、白介素、干扰素、生长激素、细胞粘着蛋白、血管生成蛋白、凝血蛋白、溶栓蛋白、骨形成蛋白。
5.权利要求1的液体组合物，其中的治疗用蛋白质是选自EPO、G-CSF、GM-CSF、M-CSF和SCF的一种造血生长因子。
6.权利要求1的液体组合物，其中的治疗用蛋白质是选自胰岛素、胰高血糖素、生长激素、FSH和LH的一种激素。
7.权利要求1的液体组合物，其中的治疗用蛋白质是一种抗体或与治疗化全物缀合的抗体片段。
8.权利要求1的液体组合物，其中的治疗用蛋白质是一种重组蛋白。
9.权利要求1的液体组合物，其中的治疗用蛋白质是一种非天然存在的蛋白质。
10.权利要求1的液体组合物，其中的表面张力调节剂是表面活性剂。
11.权利要求10的液体组合物，其中的表面活性剂是选自阴离子型、非离子型、两性离子型和阳离子型表面活性剂。
12.权利要求1的液体组合物，其中表面张力调节剂占组合物的0.01-3％w/v。
13.权利要求1的液体组合物，其中粘度调节剂是一种聚合物。
14.权利要求1的液体组合物，其中粘度调节剂是聚乙二醇。
15.权利要求14的液体组合物，其中聚乙二醇的分子量为1000-20000道尔顿。
16.权利要求1的液体组合物，其中粘度调节剂提供粘度为2-10c p的溶液。
17.权利要求1的液体组合物，其中含有粘度调节剂和增湿剂的组分是PEG。
18.权利要求1的液体组合物，该组合物密度为0.7-2.2g/ml。
19.一种流体储器，其中包含一个装有权利要求1的液体药用组合物的储器。
20.权利要求1的液体组合物用于制备通过吸入向患者递送治疗用蛋白质的气溶胶的用途。
21.一种经吸入方式向患者肺部递送治疗用蛋白质的装置，该装置包括一个计算机控制的电子式气溶胶产生系统，该系统以流体与装有液体药用组合物的储器连接，组合物中含有一种治疗用蛋白质、一种表面张力调节剂和一种增湿剂，其中表面张力调节剂提供了表面张力为8-75dyne/cm的溶液。
22.权利要求21的装置，其中增湿剂包含粘度调节剂。
23.一种制备用于经吸入方式向患者肺部递送治疗用蛋白质的装置的方法，该方法包括使计算机控制的电子式气溶胶产生系统与装有液体药用组合物的储器以流体连接，该组合物中含有一种治疗用蛋白质、一种表面张力调节剂和一种增湿剂，其中表面张力调节剂提供了表面张力为8-75dyne/cm的溶液。
24.权利要求23的方法，其中增湿剂包含粘度调节剂。
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Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4147234B2 (ja) * 2004-09-27 2008-09-10 キヤノン株式会社 吐出用液体、吐出方法、カートリッジ及び吐出装置
US20030072717A1 (en) * 2001-02-23 2003-04-17 Vapotronics, Inc. Inhalation device having an optimized air flow path
CN1236831C (zh) * 2001-05-21 2006-01-18 茵捷特数码浮质有限公司 用于经肺部途径递送蛋白质的组合物
MXPA04006709A (es) 2002-01-11 2004-10-04 Sankyo Co Derivados de aminoalcohol o derivados de acido fosfonico y composiciones farmaceuticas que los contienen.
US7683029B2 (en) * 2003-05-07 2010-03-23 Philip Morris Usa Inc. Liquid aerosol formulations containing insulin and aerosol generating devices and methods for generating aerosolized insulin
JP2005272453A (ja) 2004-02-24 2005-10-06 Sankyo Co Ltd アミノアルコール化合物
JP4147235B2 (ja) * 2004-09-27 2008-09-10 キヤノン株式会社 吐出用液体、吐出方法、液滴化方法、液体吐出カートリッジ及び吐出装置
JP4564936B2 (ja) * 2006-03-27 2010-10-20 キヤノン株式会社 吐出用液体、吐出方法、液滴化方法、液体吐出カートリッジ及び吐出装置
JP4646669B2 (ja) * 2005-03-30 2011-03-09 キヤノン株式会社 吐出用液体、吐出方法、液滴化方法、カートリッジ及び吐出装置
JP4689340B2 (ja) * 2005-05-02 2011-05-25 キヤノン株式会社 吐出用液体医薬組成物
CN100394981C (zh) * 2005-09-16 2008-06-18 深圳市孚沃德生物技术有限公司 一种人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子喷雾剂及其制备方法
TWI299993B (en) 2005-12-15 2008-08-21 Dev Center Biotechnology Aqueous inhalation pharmaceutical composition
JP2007254421A (ja) * 2006-03-24 2007-10-04 Canon Inc 吐出用液体、吐出方法、吐出用カートリッジ、吐出装置及び吐出用液体の液滴化方法
JP4777225B2 (ja) 2006-12-04 2011-09-21 キヤノン株式会社 吐出用液体及び吐出方法
US10100098B2 (en) 2006-12-13 2018-10-16 Stelis Biopharma Private Limited Insulin production methods and proinsulin constructs
US20120214964A1 (en) * 2011-02-23 2012-08-23 Elona Biotechnologies Liquid insulin compositions and methods of making the same
JP5110898B2 (ja) * 2007-02-16 2012-12-26 キヤノン株式会社 吐出用液体及び吐出方法
EP2220115A2 (en) * 2007-12-13 2010-08-25 Glaxo Group Limited Polypeptides, antibody variable domains & antagonists
SG171957A1 (en) 2008-11-04 2011-07-28 Janssen Pharmaceutica Nv Crhr2 peptide agonists and uses thereof
EP2424669B1 (en) * 2009-04-29 2020-06-03 Sicpa Holding Sa Method for depositing a biological fluid onto a substrate
EP2496248A2 (en) 2009-11-04 2012-09-12 Janssen Pharmaceutica, N.V. Method for treating heart failure with stresscopin-like peptides
US10034988B2 (en) 2012-11-28 2018-07-31 Fontem Holdings I B.V. Methods and devices for compound delivery
WO2015042412A1 (en) 2013-09-20 2015-03-26 E-Nicotine Technology. Inc. Devices and methods for modifying delivery devices
EP3905908B1 (en) 2019-06-20 2025-01-08 Shaheen Innovations Holding Limited Personal ultrasonic atomizer device
US11589610B2 (en) 2019-12-15 2023-02-28 Shaheen Innovations Holding Limited Nicotine delivery device having a mist generator device and a driver device
JP7578712B2 (ja) 2019-12-15 2024-11-06 シャヒーン イノベーションズ ホールディング リミテッド 超音波ミスト吸入器
US12121056B2 (en) 2019-12-15 2024-10-22 Shaheen Innovations Holding Limited Hookah device
ES2982684T3 (es) 2019-12-15 2024-10-17 Shaheen Innovations Holding Ltd Inhalador de nebulización ultrasónico
US11666713B2 (en) 2019-12-15 2023-06-06 Shaheen Innovations Holding Limited Mist inhaler devices
AU2020410172B2 (en) 2019-12-15 2023-02-23 Shaheen Innovations Holding Limited Mist inhaler devices
US11730193B2 (en) 2019-12-15 2023-08-22 Shaheen Innovations Holding Limited Hookah device
US12201144B2 (en) 2019-12-15 2025-01-21 Shaheen Innovations Holding Limited Hookah device
KR102725481B1 (ko) 2019-12-15 2024-11-06 샤힌 이노베이션즈 홀딩 리미티드 초음파 미스트 흡입장치
US11730191B2 (en) 2019-12-15 2023-08-22 Shaheen Innovations Holding Limited Hookah device
EP3855949A1 (en) 2019-12-15 2021-08-04 Shaheen Innovations Holding Limited Ultrasonic mist inhaler
US20230188901A1 (en) 2021-12-15 2023-06-15 Shaheen Innovations Holding Limited Apparatus for transmitting ultrasonic waves

Family Cites Families (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US37053A (en) * 1862-12-02 Improved me at-cutter
US455614A (en) * 1891-07-07 Sivioking device
US1105934A (en) * 1913-07-12 1914-08-04 Ernest J Stevens Inhaler.
US1272579A (en) * 1918-01-26 1918-07-16 George W Todd Dispensing-receptacle for liquid anesthetics.
US2084299A (en) * 1934-12-15 1937-06-15 Arthur G Borden Medicament holder for nasal inhalers
US2086588A (en) * 1935-11-18 1937-07-13 Joseph J Tobin Vaporizing applicator
US2449853A (en) * 1947-08-05 1948-09-21 Karp George Inhaler
DE2160561C3 (de) * 1971-12-07 1985-05-15 Hanns-Joachim Dr. 5000 Köln Hirtz Vorrichtung zum Behandeln der Atmungswege mit Warmluft
US3812854A (en) * 1972-10-20 1974-05-28 A Michaels Ultrasonic nebulizer
DE2445791C2 (de) * 1974-09-25 1984-04-19 Siemens AG, 1000 Berlin und 8000 München Ultraschall-Flüssigkeitszerstäuber
JPS5953565A (ja) * 1982-09-20 1984-03-28 Dainippon Toryo Co Ltd ジエツトインク組成物
US4685968A (en) * 1985-12-05 1987-08-11 Hewlett-Packard Company Process for preparing ink compositions for ink-jets printers
US4653494A (en) * 1985-12-20 1987-03-31 Ruderian Max J Nasal inhalation system
US4694302A (en) * 1986-06-06 1987-09-15 Hewlett-Packard Company Reactive ink-jet printing
US4735217A (en) * 1986-08-21 1988-04-05 The Procter & Gamble Company Dosing device to provide vaporized medicament to the lungs as a fine aerosol
US5047064A (en) * 1987-06-03 1991-09-10 Sandoz Ltd. Method and composition for the alkali treatment of cellulosic substrates
US4922901A (en) * 1988-09-08 1990-05-08 R. J. Reynolds Tobacco Company Drug delivery articles utilizing electrical energy
JP2931846B2 (ja) * 1988-11-07 1999-08-09 松下電器産業株式会社 パネルスイッチおよびその製造法
US5225183A (en) * 1988-12-06 1993-07-06 Riker Laboratories, Inc. Medicinal aerosol formulations
US5062892A (en) * 1989-10-27 1991-11-05 Hewlett-Packard Company Ink additives for improved ink-jet performance
US5060671A (en) * 1989-12-01 1991-10-29 Philip Morris Incorporated Flavor generating article
US5144962A (en) * 1989-12-01 1992-09-08 Philip Morris Incorporated Flavor-delivery article
US5152456A (en) * 1989-12-12 1992-10-06 Bespak, Plc Dispensing apparatus having a perforate outlet member and a vibrating device
US5047084A (en) * 1990-01-23 1991-09-10 Hewlett-Packard Company Microemulsion ink jet ink composition
EP0462305B1 (de) * 1990-06-21 1994-11-02 Huland, Edith, Dr. Dr. Verwendung zytokinhaltiger Aerosole und zytokinhaltige Aerosole selbst
DE4026072A1 (de) * 1990-08-17 1992-02-20 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Nitroglycerinhaltiger, hydrophiler, waessriger pumpspray
GB9027363D0 (en) * 1990-12-18 1991-02-06 Gillette Co Shampoo compositions
US5450336A (en) * 1991-03-05 1995-09-12 Aradigm Corporation Method for correcting the drift offset of a transducer
WO1994016759A1 (en) * 1991-03-05 1994-08-04 Miris Medical Corporation An automatic aerosol medication delivery system and methods
US5404871A (en) * 1991-03-05 1995-04-11 Aradigm Delivery of aerosol medications for inspiration
US5505214A (en) * 1991-03-11 1996-04-09 Philip Morris Incorporated Electrical smoking article and method for making same
US5120528A (en) * 1991-06-12 1992-06-09 Block Drug Company, Inc. Taste preserving, mild oral hygiene compositions
US5413732A (en) * 1991-08-19 1995-05-09 Abaxis, Inc. Reagent compositions for analytical testing
US5170782A (en) * 1991-09-12 1992-12-15 Devilbiss Health Care, Inc. Medicament nebulizer with improved aerosol chamber
DE4134665A1 (de) * 1991-10-19 1993-04-22 Solvay Deutschland Medizinisches inhalationssystem
GB2291605B (en) * 1991-11-12 1996-05-01 Medix Ltd A nebuliser and nebuliser control system
US5206219A (en) * 1991-11-25 1993-04-27 Applied Analytical Industries, Inc. Oral compositions of proteinaceous medicaments
US5639441A (en) * 1992-03-06 1997-06-17 Board Of Regents Of University Of Colorado Methods for fine particle formation
FR2690634B1 (fr) * 1992-04-29 1994-10-14 Chronotec Dispositif de micro-pulvérisation générée par ondes ultra-sonores.
JP3178945B2 (ja) * 1992-08-25 2001-06-25 日本碍子株式会社 インクジェットプリントヘッド
GB9225098D0 (en) * 1992-12-01 1993-01-20 Coffee Ronald A Charged droplet spray mixer
DE4300880C2 (de) * 1993-01-15 1996-03-21 Draegerwerk Ag Ultraschallvernebler mit Dosiereinheit
US5724957A (en) * 1993-01-29 1998-03-10 Aradigm Corporation Intrapulmonary delivery of narcotics
US5354934A (en) * 1993-02-04 1994-10-11 Amgen Inc. Pulmonary administration of erythropoietin
US5429302A (en) * 1993-05-19 1995-07-04 Fisons Corporation Nebulizing element and device
US5666977A (en) * 1993-06-10 1997-09-16 Philip Morris Incorporated Electrical smoking article using liquid tobacco flavor medium delivery system
EP0706352B1 (en) * 1993-06-29 2002-03-20 Ponwell Enterprises Limited Dispenser
JPH09501418A (ja) * 1993-07-19 1997-02-10 アムジエン・インコーポレーテツド エアゾル化タンパク質の安定化
US5388574A (en) * 1993-07-29 1995-02-14 Ingebrethsen; Bradley J. Aerosol delivery article
US5514670A (en) * 1993-08-13 1996-05-07 Pharmos Corporation Submicron emulsions for delivery of peptides
US6228383B1 (en) * 1994-03-03 2001-05-08 Gs Development Ab Use of fatty acid esters as bioadhesive substances
CA2186750C (en) * 1994-03-30 2008-08-05 Jens Hansen Use of fatty acid esters as bioadhesive substances
CA2215248A1 (en) * 1995-03-14 1996-09-19 Siemens Aktiengesellschaft Ultrasonic atomizer device with removable precision dosing unit
US5808637A (en) * 1995-05-26 1998-09-15 Hewlett-Packard Company Method and apparatus for ink drop trajectory control
US5715866A (en) * 1995-12-29 1998-02-10 Granger; Melforde A. Portable fluid dispensing apparatus
US6026809A (en) * 1996-01-25 2000-02-22 Microdose Technologies, Inc. Inhalation device
US5694920A (en) * 1996-01-25 1997-12-09 Abrams; Andrew L. Inhalation device
US5985309A (en) * 1996-05-24 1999-11-16 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of particles for inhalation
USRE37053E1 (en) * 1996-05-24 2001-02-13 Massachusetts Institute Of Technology Particles incorporating surfactants for pulmonary drug delivery
US5976573A (en) * 1996-07-03 1999-11-02 Rorer Pharmaceutical Products Inc. Aqueous-based pharmaceutical composition
US5934289A (en) * 1996-10-22 1999-08-10 Philip Morris Incorporated Electronic smoking system
US6214873B1 (en) * 1997-04-04 2001-04-10 Welfide Corporation 2-aminopropane-1,3-diol compounds, medicinal use thereof, and intermediates in synthesizing the same
DE69829279T2 (de) * 1997-06-25 2006-03-30 Teijin Ltd. Vitamin-d3-derivate und aus diesen hergestellte heilmittel gegen entzündliche erkrankungen der atemwege
US6946117B1 (en) * 1997-09-29 2005-09-20 Nektar Therapeutics Stabilized preparations for use in nebulizers
WO1999016422A1 (en) * 1997-09-29 1999-04-08 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Stabilized preparations for use in metered dose inhalers
JP2001517689A (ja) * 1997-10-01 2001-10-09 フレミントン ファーマシューティカル コーポレイション 極性または非極性の、バッカルスプレーまたはカプセル
US6241969B1 (en) * 1998-06-26 2001-06-05 Elan Corporation Plc Aqueous compositions containing corticosteroids for nasal and pulmonary delivery
US6566345B2 (en) * 2000-04-28 2003-05-20 Fziomed, Inc. Polyacid/polyalkylene oxide foams and gels and methods for their delivery
JP4147234B2 (ja) * 2004-09-27 2008-09-10 キヤノン株式会社 吐出用液体、吐出方法、カートリッジ及び吐出装置
US6767637B2 (en) * 2000-12-13 2004-07-27 Purdue Research Foundation Microencapsulation using ultrasonic atomizers
CN1236831C (zh) * 2001-05-21 2006-01-18 茵捷特数码浮质有限公司 用于经肺部途径递送蛋白质的组合物
WO2004022128A2 (en) * 2002-09-06 2004-03-18 Chrysalis Technologies Incorporated Liquid aerosol formulations and aerosol generating devices and methods for generating aerosols

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