CN1233319C - 吲达帕胺缓释胶囊及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及吲达帕胺的固体口服剂型，特别是吲达帕胺缓释胶囊。它包括：吲达帕胺、聚维酮K30、EUDRAGIT RS 100及其它辅料：癸二酸二丁酯、滑石粉、硬脂酸镁或胶体二氧化硅中的两种或两种以上。吲达帕胺的百分含量为0.5—3.0%，聚维酮K30的百分含量为1.0—6.0%，EUDRAGIT RS 100的百分含量为2—6%，其制备方法是经过下述步骤：包括含药包膜液的制备、包覆含药缓释膜、药层外缓释包膜液的制备、包覆药层外缓释膜、制备缓释小丸及胶囊灌装。本发明口服后可以产生规则和平稳的血药浓度。
Description
技术领域
本发明涉及吲达帕胺的固体口服剂型，特别是吲达帕胺缓释胶囊，口服后产生规则和平稳的血药浓度。
背景技术
吲达帕胺为非噻嗪类磺胺衍生物，常规剂量人体口服后具有抗高血压作用。吲达帕胺的分子式如下：
在现有技术中，吲达帕胺主要是每日2.5mg口服速释剂型和每日1.5mg口服缓释片剂(美国专利US5334392)。
速释剂型在普通患者能产生血药峰值，缓释剂型能避免血药峰值，产生规则的血药浓度，上述特点可以减少药品的峰值效益，从而避免由于药物血浆浓度变化而产生的水和电解质的代谢型紊乱。吲达帕胺缓释剂型提高了药物治疗原发性动脉高血压的治疗指数。为此，必须确保吲达帕胺缓释剂型能精确控制药物在相应时间内的缓释性能，释放度必须具有重现性及口服后与血药浓度具有相关性。
发明内容
本发明的目的是提供一种吲达帕胺缓释胶囊及制备方法，可以使口服后确保其主要药物成份吲达帕胺能产生持续和规则地释放。
采用在小丸表面包覆具有半渗透性能的聚合物缓释包衣膜，缓释小丸与体外试液或人体体液接触后，水份通过具有半渗透性能的聚合物缓释包衣膜进入缓释小丸内部，将药物活性成份溶解，在缓释小丸内部形成过饱和浓度药物活性成份溶液，过饱和浓度药物活性成份通过半渗透性能的聚合物缓释包衣膜，形成单位时间内等量释放。多种聚合物都可以形成半渗透性能的聚合物缓释包衣膜，主要是EUDRAGIT，特别是EUDRAGITRS 100。从理论上讲，EUDRAGIT RS 100形成的半渗透性能的聚合物缓释包衣膜能产生线性释放(零级释放)。本发明组合应用两种不同化学类别的聚合物，精确地控制药物的释放，这种组合应用适应吲达帕胺理化性质的要求。两种聚合物分别使用在缓释小丸中，以便保证能重现性地控制药物的释放，采用新的制造方法，将两种聚合物分别使用在包覆含药缓释膜和包覆药层外缓释膜过程中，使每种聚合物发挥其最大效用。
本发明吲达帕胺缓释胶囊包括：
吲达帕胺
聚维酮
空白丸芯
EUDRAGIT
其它辅料：癸二酸二丁酯、滑石粉、硬脂酸镁或胶体二氧化硅中的两种或两种以上。所述的吲达帕胺的百分含量为0.5-3.0％，聚维酮的百分含量为1.0-6.0％，EUDRAGIT的百分含量为2-20％，空白丸芯的百分含量为75-95％，其它辅料：癸二酸二丁酯的百分含量为0-3.0％、滑石粉的百分含量为0-5.0％、硬脂酸镁的百分含量为0-1.5％，胶体二氧化硅的百分含量为0-3.0％。
本发明的组成是：
吲达帕胺 0.5-3.0％
聚维酮 1.0-3.0％
EUDRAGIT 2.0-6.0％
空白丸芯 75-95％
癸二酸二丁酯 0.1-1.0％
滑石粉 0.5-3.0％
硬脂酸镁 0.01-0.5％
所述的吲达帕胺缓释胶囊的制备方法是经过下述步骤：包括含药包膜液的制备、包覆含药缓释膜、药层外缓释包膜液的制备、包覆药层外缓释膜、制备缓释小丸及胶囊灌装，含药包膜液采用分子量为10,000-700,000的聚维酮作为粘合剂和分散剂，囊心材料为粒径为500-1000μm的中性球形糖丸，药层外缓释包膜以Eudragit RS100(氨烷基甲基丙烯酸共聚物)为缓释材料，以癸二酸丁酯为缓释包衣层的增塑剂，以滑石粉、硬脂酸镁等为抗粘剂和润滑剂，具体步骤为：
(1)将分子量为10,000-700,000的聚维酮缓缓加入到用搅拌器搅拌的无水乙醇中，直到溶解成透明澄清的溶液。(2)将吲达帕胺在避光的条件下缓缓加入到用搅拌器搅拌的步骤(1)制得的溶液中，直到溶解成透明澄清的溶液。(3)使用雾化喷枪将步骤(2)制得的溶液均匀的喷射到直径为500-1000μm的空白丸芯上，干燥后制得吲达帕胺含药小丸。(4)将EUDRAGIT加入到用搅拌器搅拌的丙酮和异丙醇的混合溶剂中，直到EUDRAGIT完全溶解。(5)将癸二酸二丁酯、滑石粉、硬脂酸镁、胶体二氧化硅加入到丙酮和异丙醇的混合溶剂中，采用高速搅拌器、胶体磨或球形磨混合均匀，所得混悬液与步骤(4)制得的EUDRAGIT聚合物溶液混合，即配制成包衣液。(6)用雾化喷枪将步骤(5)制得的包衣液喷射到步骤(3)制得的吲达帕胺含药小丸上，包衣过程中应持续搅拌包衣液，干燥后制得吲达帕胺缓释小丸。(7)将步骤(6)制得的吲达帕胺缓释小丸装入胶囊，制得的吲达帕胺缓释胶囊。
本发明实施过程中所用的空白丸芯为法国NP PHARM公司生产的SUGLETS中性球型糖丸，粒径为500-1000μm，囊心材料应具有标准化尺寸，粒径分布越窄，越有利于形成稳定的工艺参数。药膜中所用的粘合剂和分散剂是分子量为10,000-700,000的聚维酮，聚维酮能与吲达帕胺形成共沉淀物，阻止吲达帕胺形成晶体从而以微晶的形式析出，同时聚维酮的亲水性给吲达帕胺提供了亲水性的环境，提高了吲达帕胺的释放速率，解决了低剂量药物分散均匀度差和水不溶性药物释放速率慢的问题。吲达帕胺缓释小丸中吲达帕胺的含量为0.5-3.0％。缓释材料使用罗姆(Rhm Pharma)公司生产的Eudragit，EUDRAGIT RS100作为半渗透性聚合物缓释包衣膜材料，使用雾化喷枪将聚合物溶液喷射在吲达帕胺含药小丸表面，干燥后形成均匀致密的缓释包衣膜，该缓释包衣膜具有稳定的半渗透性能，使吲达帕胺能在超过8小时的时间内按线性释放(零级释放)。
此类缓释在超过8小时的时间内其释放曲线呈线性，其中5-14小时释放度为50％。另外，本发明所述的缓释胶囊，口服液24小时后吲达帕胺缓释所达到的体内血药浓度为20-80ng/ml。根据年龄、患者体重或疾病不同的严重程度给予不同单位剂量的药物。通常每日治疗剂量为1-2.5mg。
附图说明
图1为普通吲达帕胺速释片和吲达帕胺缓释胶囊释放度曲线图。
图2为速释型吲达帕胺片和缓释型吲达帕胺胶囊形成的血药浓度比较图。
图3为速释型吲达帕胺片和缓释型吲达帕胺缓释胶囊药物释放度比较曲线图。
图4为速释型吲达帕胺片和缓释型吲达帕胺胶囊形成的血药浓度比较图。
图5为根据本发明及实施方法3、4、5所绘三种缓释型吲达帕胺缓释胶囊药物释放度比较曲线图。
具体实施方式
实施例1
配方1
| 吲达帕胺 | 1.500 |
| 空白丸芯 | 145.500 |
| 聚维酮K30 | 3.000 |
| EUDRAGIT RS100 | 4.500 |
| 癸二酸二丁酯 | 0.450 |
| 硬脂酸镁 | 0.090 |
| 滑石粉 | 1.575 |
物料配比：配方1，缓释小丸的包覆方法和制备工艺条件如下：取30g聚维酮K30缓缓加入到用搅拌器搅拌的50ml无水乙醇中，不断搅拌直到溶解成透明澄清的溶液。将15g吲达帕胺在避光的条件下缓缓加入聚维酮的乙醇溶液中，直到溶解成透明澄清的溶液。将空包丸芯1455g置于包衣锅中，启动包衣锅，设定蠕动泵转速为20±5转，压缩空气压力40psi，料床温度30-35℃，使用W-17雾化喷枪将制得的溶液喷射到空白丸芯上，喷完包衣液后，先在包衣锅内干燥10分钟，然后将微丸置干燥盘上，于40℃干燥过夜，即得吲达帕胺含药小丸，将所得微丸过20目和30目筛，置包衣锅中备用。将45克EUDRAGIT RS 100加入到不断搅拌的50ml丙酮和异丙醇(1∶1)混合溶剂中，搅拌直到EUDRAGIT完全溶解。将癸二酸二丁酯4.5g、滑石粉15.75g、硬脂酸镁0.9g加入到20ml丙酮和异丙醇(1∶1)的混合溶剂中，采用高速搅拌器混合均匀，与上述制得的EUDRAGIT聚合物溶液混合，即配制成包衣液，包衣过程中应持续搅拌包衣液。启动包衣锅，设定蠕动泵转速为20±5转，压缩空气压力40psi，料床温度30-35℃，使用W-17雾化喷枪将包衣液喷射到吲达帕胺含药小丸上，喷完包衣液后，先在包衣锅内干燥10分钟，然后将微丸置干燥盘上，于40℃干燥过夜，干燥后将所得微丸过20目和30目筛，即得吲达帕胺缓释小丸。计算装量后，用三号手工装囊板将吲达帕胺缓释小丸按实际装量填充于3号空白胶囊，即得吲达帕胺缓释胶囊。根据本实施例所得吲达帕胺缓释胶囊含量为标示量的100.2％体外释放度在0.5小时为4％，1小时为7％，4小时为36％，8小时为76％，12小时为98％。均符合质量标准要求。
实施例2
配方2
| 吲达帕胺 | 1.500 |
| 空白丸芯 | 140.500 |
| 聚维酮 | 3.000 |
| EUDRAGIT RS100 | 7.500 |
| 癸二酸二丁酯 | 0.750 |
| 硬脂酸镁 | 0.150 |
| 滑石粉 | 2.625 |
吲达帕胺缓释胶囊缓释小丸的包覆方法和制备工艺条件同实施例1。物料配比是配方2。
实施例3
配方3
| 吲达帕胺 | 1.500 |
| 空白丸芯 | 145.500 |
| 聚维酮 | 3.000 |
| EUDRAGIT RS100 | 7.500 |
| 癸二酸二丁酯 | 0.750 |
| 硬脂酸镁 | 0.150 |
| 滑石粉 | 2.625 |
吲达帕胺缓释胶囊缓释小丸的包覆方法和制备工艺条件同例1。物料配比是配方3。
实施例4
配方4
| 吲达帕胺 | 1.500 |
| 空白丸芯 | 145.500 |
| 聚维酮 | 2.000 |
| EUDRAGIT RS100 | 7.500 |
| 癸二酸二丁酯 | 0.750 |
| 硬脂酸镁 | 0.150 |
| 滑石粉 | 2.625 |
吲达帕胺缓释胶囊缓释小丸的包覆方法和制备工艺条件同例1。物料配比是配方4。
实施例5
配方5
| 吲达帕胺 | 1.500 |
| 空白丸芯 | 145.500 |
| 聚维酮 | 4.000 |
| EUDRAGIT RS100 | 7.500 |
| 癸二酸二丁酯 | 0.750 |
| 硬脂酸镁 | 0.150 |
| 滑石粉 | 2.625 |
吲达帕胺缓释胶囊缓释小丸的包覆方法和制备工艺条件同例1。物料配比是配方5。
配方1所制成的吲达帕胺缓释胶(SRl)与市售速释片(IR)的体外释放度数据见表1、表2，折线见图1，口服SR1和市售速释片(IR)后，六位患者吲达帕胺血药浓度平均值比较曲线见图2。配方2所制成的吲达帕胺缓释胶囊(SR2)与市售速释片(IR)的体外释放度数据见表1、表3，折线见图3，口服SR2和市售速释片(IR)后，六位
表1市售吲达帕胺速释片(IR)溶出度-时间数据表
| 吲达帕胺速释片(IR)的体外释放度，溶剂为乙醇-水(5∶895) | ||||||
| 时间(h) | 0.083 | 0.167 | 0.25 | 0.5 | 0.75 | 1 |
| 溶出度(％) | 35 | 62 | 78 | 90 | 96 | 98 |
表2吲达帕胺缓释胶囊(SRl)体外释放度-时间数据表
| 吲达帕胺缓释胶囊(SRl)体外释放度，溶剂为0.01mol/L盐酸溶液 | |||||
| 时间(h) | 0.5 | 1 | 4 | 8 | 12 |
| 溶出度(％) | 4 | 7 | 35 | 75 | 98 |
表3吲达帕胺缓释胶囊(SR2)体外释放度-时间数据表
| 吲达帕胺缓释胶囊(SR2)体外释放度，溶剂为0.01mol/L盐酸溶液 | ||||||
| 时间(h) | 0.5 | 1 | 4 | 8 | 12 | 16 |
| 溶出度(％) | 2 | 4 | 21 | 48 | 75 | 91 |
表4吲达帕胺缓释胶囊(SR3)体外释放度-时间数据表
| 吲达帕胺缓释胶囊(SR3)体外释放度，溶剂为0.01mol/L盐酸溶液 | ||||||
| 时间(h) | 0.5 | 1 | 4 | 8 | 12 | 16 |
| 溶出度(％) | 3 | 6 | 23 | 47 | 71 | 87 |
表5吲达帕胺缓释胶囊(SR4)体外释放度-时间数据表
| 吲达帕胺缓释胶囊(SR4)体外释放度，溶剂为0.01mol/L盐酸溶液 | ||||||
| 时间(h) | 0.5 | 1 | 4 | 8 | 12 | 16 |
| 溶出度(％) | 2.5 | 5.5 | 21 | 43 | 63 | 80 |
表6吲达帕胺缓释胶囊(SR5)体外释放度-时间数据表
| 吲达帕胺缓释胶囊(SR5)体外释放度，溶剂为0.01mol/L盐酸溶液 | ||||||
| 时间(h) | 0.5 | 1 | 4 | 8 | 12 | 16 |
| 溶出度(％) | 3.5 | 6.5 | 25 | 52 | 76 | 93 |
患者吲达帕胺血药浓度平均值比较折线见图4。由以上折线图可以看出，吲达帕胺缓释胶囊处方中的物料配比在适宜范围内调整时体外试验同样可以得到缓释效果。
配方3、4、5是在其他物料配比保持不变的条件下，将不同聚维酮用量进行比较，其中聚维酮在三个处方中占整个缓释小丸的重量比例分别为1.86％、1.25％、2.47％，按实施例1所述的操作方法制作吲达帕胺缓释胶囊(SR3)、(SR4)、(SR5)，其体外释放度-时间数据见表4、表5、表6，折线见图5，由图可以看出，调整聚合物在处方中的用量，可以达到调节吲达帕胺缓释速度的目的。
Claims (2)
1、一种吲达帕胺缓释胶囊，其特征在于它的重量组成是：
吲达帕胺 0.5-3.0％
聚维酮K30 1.0-3.0％
EUDRAGIT RS 100 2.0-6％
空白丸芯 75-95％
癸二酸二丁酯 0.1-1.0％
滑石粉 0.5-3.0％
硬脂酸镁 0.01-0.5％
上述各组分的重量百分比之和为100％。
2、权利要求1所述的吲达帕胺缓释胶囊的制备方法，其特征在于它经过下述步骤：
(1)将聚维酮K30缓缓加入到用搅拌器搅拌的无水乙醇中，直到溶解成透明澄清的溶液；
(2)将吲达帕胺在避光的条件下缓缓加入到用搅拌器搅拌的步骤(1)制得的溶液中，直到溶解成透明澄清的溶液；
(3)使用雾化喷枪将步骤(2)制得的溶液喷射到直径为500-1000μm的空白丸芯上，干燥后制得吲达帕胺含药小丸；
(4)将EUDRAGIT RS 100加入到用搅拌器搅拌的丙酮和异丙醇的混合溶剂中，直到EUDRAGIT RS 100完全溶解；
(5)将癸二酸二丁酯、滑石粉、硬脂酸镁加入到丙酮和异丙醇的混合溶剂中，搅拌，研磨，混合均匀，所得混悬液与步骤(4)制得的EUDRAGIT RS 100聚合物溶液混合，即配制成包衣液；
(6)使用雾化喷枪将步骤(5)制得的包衣液喷射到步骤(3)制得的吲达帕胺含药小丸上，包衣过程中应持续搅拌包衣液，干燥后制得吲达帕胺缓释小丸；
(7)将步骤(6)制得的吲达帕胺缓释小丸装入胶囊，制得的吲达帕胺缓释胶囊。
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