CN1228422A - 萘啶酮和其中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种萘啶酮羧酸和其衍生物的制备方法,该方法利用本发明式Ⅰ和式Ⅳ的侧链中间体。
Description
本发明涉及萘啶酮羧酸(naphthyridone carboxylic acid)、trovafloxacin和其衍生物的制备方法及用于本发明的中间体。
专利5,164,402公开了trovafloxacin，其具有下式Ⅶ的结构
该专利还公开了使用下式的中间体制备上式Ⅶ化合物的方法
其中，R′为氮保护基团，如叔丁氧羰基。
专利5,475,116公开了用于制备U.S.专利5,164,402的萘啶酮的其它中间体的制备方法。
本发明涉及下式Ⅰ化合物的制备方法
其中，R1为苄基，其中苄基的苯基可被一个或多个C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、硝基、氨基或三氟甲基取代，和
R2为C1-C6烷基、三氟甲基，或者可被一个或多个C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、硝基、氨基或三氟甲基取代的苯基，该方法包括：
(a)在铁和有机溶剂存在下，在酸性条件下，将下式化合物Ⅱ还原其中，R1如前定义，和(b)用一种式R2C(O)X的酰化剂将形成的式Ⅲ化合物进行酰化，
其中，R2如前定义，X为离去基团。
在本发明优选的实施方案中，在步骤(a)形成的式Ⅲ化合物在酰化步骤(b)之前不进行分离。
本发明还涉及一种下式Ⅳ化合物的制备方法
该方法包括对式Ⅰ的化合物进行脱苄基作用，其中，R1和R2如前定义。
在优选的的实施方案中，所述的脱苄基反应是在乙酸和一种有机溶剂中，使式Ⅰ的化合物与氢气和钯催化剂进行反应。
本发明也涉及使式Ⅳ化合物与式Ⅴ化合物的反应
其中，R3为C1-C6烷基，形成式Ⅵ的化合物其中，R2相应于如上式Ⅰ中的定义。
本发明涉及用甲磺酸、水和一种有机溶剂对式Ⅵ化合物进行水解，形成式Ⅶ化合物的单甲磺酸盐，trovafloxacin。
本发明也涉及用甲磺酸和R3如前定义的R3OH对式Ⅵ化合物进行的水解，形成式Ⅷ化合物的单甲磺酸盐
本发明还涉及式Ⅵ的中间体
其中，R2为C1-C6烷基、三氟甲基，或者可被一个或多个C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、硝基、氨基或三氟甲基取代的苯基，和R3为C1-C6烷基，
以及
其中R1为氢(参见式Ⅳ)或苄基，其中，苄基的苯基可被一个或多个C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、硝基、氨基或三氟甲基取代，和
R2为C1-C6烷基、三氟甲基，或者可被一个或多个C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、硝基、氨基或三氟甲基取代的苯基。
本文中，术语“烷基”包括具有直链、支链或环状部分的饱和一价烃基，如甲基、乙基。
本文中，术语“烷氧基”包括O-烷基，其中，“烷基”如前定义。
本发明的方法以下述反应路线进行说明。除非另有说明，R1、R2、R3和X定义如前。
反应路线
在铁和有机溶剂存在下，在酸性条件下，将式Ⅱ化合物还原可制备相应的式Ⅲ化合物。有机溶剂为C1-C6醇，如乙醇，或醚如四氢呋喃(THF)，优选采用醇。酸性条件是通过使用无机酸如盐酸或有机酸如乙酸(AcOH)获得的。由于通常可使收率增加，优选采用乙酸。
然后，可从反应混合物中分离出式Ⅲ化合物，或者不从反应混合物中分离出式Ⅲ化合物而直接用于下一步反应中。在两种情形下，均采用式R2C(O)X的酰化剂将形成的式Ⅲ化合物进行酰化，形成式Ⅰ的化合物。离去基团X通常为卤素如氯，或乙酰氧基。如果首先分离化合物Ⅲ，那么酰化反应可采用常规酰化条件，例如，在如上所述有机溶剂存在下进行。
将式Ⅰ化合物进行脱苄基反应，形成式Ⅳ化合物。可以理解，在本发明中，脱苄基反应包括除去R1,R1为苄基或取代的苄基按照常规叔氮的脱苄基作用进行该反应，通常是在乙酸以及有机溶剂中使用氢气和钯催化剂进行。有机溶剂可为C1-C6醇性溶剂，如乙醇、乙酸乙酯、THF或水，或这些溶剂的混合物，如乙醇和水。
使式Ⅳ化合物与式Ⅴ的双环中间体酯进行偶合可获得相应的式Ⅵ化合物。该偶合反应可在溶剂存在或不存在下进行。当溶剂存在时，这些溶剂必须在反应条件下为惰性溶剂。适宜的溶剂为乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、乙醇、氯仿、二甲亚砜、吡啶和水，及其混合物。
反应温度通常为约20-150℃。
反应有利地在酸接受剂如无机或有机碱存在下进行，例如，碱金属或碱土金属碳酸盐或碳酸氢盐，或叔胺如三乙胺、吡啶或甲基吡啶。
用甲磺酸、水和一种有机溶剂使式Ⅵ化合物水解可形成式Ⅶ化合物的甲磺酸盐，trovafloxacin。适宜的有机溶剂的实例包括C1-C6醇、丙酮、二甲氧基乙烷、甘醇二甲醚、THF、N-甲基吡咯烷酮和水，及其混合物。
用甲磺酸和式R3OH的C1-C6醇如乙醇使式Ⅵ化合物水解可得到式Ⅷ化合物的甲磺酸盐。式Ⅷ化合物为一种在制备trovafloxacin前药的甲磺酸盐过程中的中间体，其中，通过氨基酸或多肽如二肽取代氨基，如U.S.专利5,164,402所述。
在反应路线中的式Ⅸ化合物为由式Ⅵ至式Ⅷ反应中形成的中间体。
式Ⅶ化合物和其甲磺酸盐(活性化合物)用于治疗广谱细菌感染，特别是治疗革兰氏阳性细菌菌株。
活性化合物可以单独给药，但通常是与一种可成药载体的混合物给药，所述载体可根据打算采用的给药方式和标准药物实践进行选择。例如，它们可口服给药，或以包含诸如淀粉或乳糖的赋形剂的片剂形式给药，或者以单独的胶囊形式或混有赋形剂的胶囊形式给药，或以包含香料或着色剂的酏剂或悬浮剂的形式给药。就动物给药而言，可有利地在动物饲料或饮用水中包含这些活性成分，浓度为5-5000ppm，优选25-500ppm。所述活性化合物可也采用肠胃外注射给药，例如肌肉内、静脉内或皮下给药。对于非肠胃给药，最好以可包含其它溶质例如足够的盐或葡萄糖的无菌水溶液形式使用，以形成等渗溶液。向动物给药时，化合物通过肌肉内或皮下给药，剂量为约0.1-50mg/kg/天，优选0.2-10mg/kg/天，可以每日剂量单次给药，或至多分三次给药。
本发明也提供了一种药物组合物，其包含杀菌有效量的式Ⅰ化合物和可成药稀释剂或载体。
本发明的化合物可通过口服或非肠胃途径给人服用，以治疗细菌性疾病，口服给药剂量为约0.1-500mg/kg/天，优选0.5-50mg/kg/天，可以每日剂量单次给药，或至多分三次给药。肌肉内或静脉内给药剂量为约0.1-200mg/kg/天，优选0.5-50mg/kg/天。当肌肉内给药时，可以每日剂量单次给药，至多分为三次给药，当静脉内给药时，可以采用连接滴注。本领域的技术人员可根据患者的体重及症状以及具体的给药方式对上述范围进行必要的改变。
通过下述实施例对本发明进行进一步说明。以下缩写的意义：GC=气相色谱；MS=质谱；TLC=薄层色谱；HPLC=高效液相色谱；LCMS=液相色谱质谱；NMR=核磁共振。
实施例1
(1α,5α,6α)-6-乙酰氨基-3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷
在氮气吹扫下，向备有温度计、顶装式搅拌器和冷凝器的三颈圆底烧瓶中加入768g的硝基环丙烷、5.75L的异丙醇(7.5体积)、1.79L的乙酸(9.1当量)和1153g的铁粉(6当量)。将反应混合物在50℃下加热，直至经GC/MS分析表明反应完成(约6小时)。加入448mL的乙酸酐(1.4当量)，50℃下继续搅拌15分钟，冷却。用8L异丙醇(10.5体积)稀释反应混合物，搅拌30分钟。滤除残余的铁粉，滤饼用11.25L的异丙醇(15体积)洗涤。将异丙醇溶液真空浓缩成油，再加入18L的二氯乙烷(24体积)，加入8.8L的5％氢氧化钠溶液(约12体积)使pH值调至12。分离两层，分离的有机层用硫酸镁干燥。形成的暗黑色的琥珀油在25℃下用7.5L己烷(10体积)处理并成粒，收集白色固体产物。在真空下于50℃进行干燥，得到610g的标题化合物(收率77％)。进行GC/MS、NMR和TLC分析。
实施例2
(1α,5α,6α)-6-乙酰氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷
向帕尔氏瓶中加入150g实施例1的化合物、112mL的乙酸(3当量)、1.5L的甲醇(10体积)和15g(10wt％，含水50％)的Pd/C催化剂(0.1当量)。用氮气吹扫瓶子，然后用氢气加压至50psi。将混合物振摇48小时，如果必要的话，在脱苄基反应中再加入催化剂。在TCL表明反应完成后，滤除催化剂，滤液真空浓缩至成为一种油。向油中加入3L乙酸乙酯(20体积)，然后成粒1小时。过滤收集固体，在真空和50℃下干燥，得到107g的标题化合物(收率82％)，为乙酸盐。
实施例3
(1α,5α,6α)-7-(6-乙酰氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-1-(2,4-二氟苯基)-
6-氟-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-羧酸，乙酯
向反应烧瓶中加入241.9g的7-氯-6-氟-1,4-二-氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-羧酸乙酯、151.6g实施例2化合物的乙酸盐(1.2当量)、2661mL的乙酸乙酯(11体积)和220mL的三乙胺(2.5当量)。在氮气氛下，将混合物在回流温度下加热6小时，用HPLC或LCMS进行监测。在反应完成后，将反应混合物冷却至室温。加入水(11体积)，将两相混合物搅拌17小时。过滤收集白色固体，用2661mL水(12体积)洗涤，在50℃下烘箱干燥，得到292g的标题化合物(收率95％)。
实施例4
在反应烧瓶中，使220g实施例3的化合物、1.76L的正丁醇(8体积)、1.54L水(7体积)和141mL的70％甲磺酸(3.0当量)混合。将混合物在回流下加热21小时，反应用HPLC或LCMS进行监测。在反应完成后，将反应混合物冷却至50℃，过滤使其无微粒。将滤液冷却至0-5℃，成粒2小时。过滤收集固体，用220mL水(1体积)和660mL正丁醇(3体积)洗涤。将湿滤饼与660mL正丁醇(3体积)混合，用0.1g所需多晶形物进行种晶，并加热至95-100℃。在完成多晶形物转化后，即在约2小时后，将混合物冷却至室温。将固体过滤，用100mL正丁醇(0.5体积)洗涤并在氮气氛下干燥，得到200g的(1α,5α,6α)-7-(6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-1-(2,4-二氟苯基)-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-羧酸，单甲磺酸盐(收率87％)。
实施例5
将0.8mL的甲磺酸(2.7当量)滴加至2.2g实施例3化合物的乙醇(10mL,4.5体积)溶液中。将形成的反应混合物在回流温度下加热40小时，用GCMS进行监测。在反应完成后，用乙酸乙酯(20mL)对其稀释，用1M氢氧化钠溶液洗涤(3×10mL)。分离出有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤。真空浓缩滤液，得到1.37g的(1α,5α,6α)-7-(6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]已-3-基)-1-(2,4-二氟苯基)-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-羧酸乙酯，单甲磺酸盐(收率96％)。
Claims (12)
1．一种下式Ⅰ化合物的制备方法
其中，R1为苄基，其中苄基的苯基可被一个或多个C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、硝基、氨基或三氟甲基取代，和
R2为C1-C6烷基、三氟甲基，或者可被一个或多个C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、硝基、氨基或三氟甲基取代的苯基，该方法包括：
(a)在铁和有机溶剂存在下，在酸性条件下，将下式Ⅱ化合物还原其中，R1如前定义，和(b)用一种式R2C(O)X的酰化剂将形成的式Ⅲ化合物进行酰化，
其中，R2如前定义，X为离去基团。
2、根据权利要求1的方法，其中，在步骤(a)形成的式Ⅲ化合物在酰化步骤(b)之前不进行分离。
3、根据权利要求1或2的方法，其中，对R1如前定义的式Ⅰ化合物进行脱苄基作用以形成下式Ⅳ化合物
4、根据权利要求3的方法，其中，脱苄基反应是在乙酸和一种有机溶剂中与氢气和钯催化剂进行反应。
5、根据权利要求3或4的方法，还包括使式Ⅳ化合物与式Ⅴ化合物的反应
其中，R3为C1-C6烷基，形成式Ⅵ的化合物
其中，R2如权利要求1定义。
6、根据权利要求5的方法，还包括用甲磺酸、水和一种有机溶剂对式Ⅵ化合物进行水解，形成式Ⅶ化合物的单甲磺酸盐
7、根据权利要求5或6的方法，还包括用甲磺酸和R3如权利要求5定义的R3OH对式Ⅵ化合物进行的水解，形成式Ⅷ化合物的单甲磺酸盐
8、一种式Ⅵ化合物的制备方法
其中
R2为C1-C6烷基、三氟甲基，或者可被一个或多个C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、硝基、氨基或三氟甲基取代的苯基，和
R3为C1-C6烷基，该方法包括使式Ⅴ化合物与式Ⅳ化合物反应
9、根据权利要求8的方法，还包括用甲磺酸、水和一种有机溶剂对式Ⅵ化合物进行水解，形成式Ⅶ化合物的单甲磺酸盐
10、根据权利要求8的方法，还包括用甲磺酸和R3如权利要求5定义的R3OH对式Ⅵ化合物进行的水解，形成式Ⅷ化合物的单甲磺酸盐
11、一种式Ⅵ的化合物
其中
R2为C1-C6烷基、三氟甲基，或者可被一个或多个C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、硝基、氨基或三氟甲基取代的苯基，和
R3为C1-C6烷基。
12、一种式Ⅰ的化合物
其中
R1为氢或苄基，其中，苄基的苯基可被一个或多个C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、硝基、氨基或三氟甲基取代，和
R2为C1-C6烷基、三氟甲基，或者可被一个或多个C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、硝基、氨基或三氟甲基取代的苯基。
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