CN1224015A - 双吲哚杂环化合物、制备方法及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种双吲哚杂环化合物,制备方法及其用作抗炎和抗肿瘤的药物。该化合物具有如(1)分子式:其中(2)式(3)式R1,R2,R3或R4=H、X、R8、CF3、CN、NO2、(4)式OR8、CO2R8、以及(6)式、(7)式、(5)式苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、NHCO2R8、NHSO2R8或NHR8,R5或R6=H、CH3、(8)式(9)式、SO2R10或COR8,R7=H、CH3、SO2R10、CO2R8、(10)式、C6H5。R8=H、C1-5的烷基,未取代或取代的苯基及苄基,R9=H、X、CH3、CF3或CO2R8,R10=R8或C6H4CH3、X=F、Cl、Br或I,R=H或R8。
Description
本发明涉及一类含氮杂环化合物，具体地说是一类仿生的双吲哚杂环化合物，如双吲哚噻唑化合物，双吲哚吡嗪化合物，双吲哚吡嗪酮化合物和双吲哚恶唑化合物等。系由吲哚化合物为起始原料合成而成。本发明的化合物具有多种生理活性，是一类潜在的药物。
近十年来，科学家们陆续从深水海绵中分离到一系列双吲哚类生物碱，如双吲哚咪唑topsentins(bartik,K.etal,Can.J.Chem.,1987,65,2118-2121；Mc Connell,O.J.etal,U.S.P.5,290,777,1994)，双吲哚哌嗪dragmacidins(Mc Connell,O.J.etal,J.Org.Chem,1988,53,116-3118；U.S.P.5,464,835,1995),nortopsentins(Sakemi,S.etal,J.Org.Chem,1991,556,4304-4307；Capon,R.J.etal,J.Nat.prod.,1998,61,660-662),Hamacanthins(Gunasekera,S.P.etal,J.Nat.Prod.,1994,57,1437-1441)等生物碱，这些海洋天然产物具有抗菌、抗病毒、抗炎、抗癌等多种生理活性。由于上述化合物结构特殊，海洋生物中含量极低，因此，人们以这类双吲哚类生物碱为先导化合物，对其结构进行改造，企图寻找新的药物。但是，由于这类化合物结构的复杂性和化学性质的特殊性，给全合成工作带来困难，至今报导甚少。1987年Braekman等人从3-乙酰吲哚出发，经三步反应以8.2％的总收率合成了deoxytopsentin(Bull.Soc.Chim Belg.,1987,96,809-812),Rinehart等人通过二分子3-乙醛酰吲哚衍生物与氨缩合获得包括topsentin在内的多种环化产物的混合物(J.Org.Chem,1998,53,5446-5453),S.Achab通过钯催化的三组偶联方法首次同时合成了topsentin、deoxytopsentin和bromotopsentin(Tetrahedron Lett.,1996,37,5503-5506)。1994年，M.P.Cava等人以1,4-二甲基哌嗪-2,5-二酮为起始原料，经溴化、吲哚的亲核取代和硼氢还原三步反应合成了较简单的、对称的(±)-dragmacidin B(Tetrahedron Lett.,1994,35,371-374)，同年，姜标等人以6-溴吲哚-3-甲醛的Strecker反应为关键步骤，巧妙地完成了(±)-Dragmacidin的全合成(J.Org.Chem,1994,59,6823-6827)。Ohta等人通过钯催化的对咪唑环的2,4或2,5位进行连续芳基化，以较好产率首次合成了nortopsentinsA-D,(Chem Phan.Bull.1996,44,1831-39。至今，海洋双吲哚类生物碱的全合成工作仍处于初始阶段，但正成为有机化学家和药物化学家的热门研究课题。
本发明目的是提供一类双吲哚杂环化合物。
本发明另一目的是提供制备双吲哚杂环化合物的方法。
本发明目的还提供本发明的这种双吲哚杂环化合物的用途。
本发明提供的一类双吲哚杂环化合物是一种与噻唑、恶唑、吡嗪、吡嗪-2-酮等杂环相连接的双吲哚双化合物。本发明的双吲哚杂环化合物具有如下分子式：
Y是杂环，可以是
其中R3或R4=H、X、R8、CF3、CN、NO2、
OR8、CO2R8、
苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、NHCO2R8、NHSO2R8或NHR8,R5或R6=H、CH3、
SO2R10或COR8,R7=H、SO2R10、CO2R8、
C6H5。R8=H、CH3、C1-5的烷基，未取代或取代的苯基或苄基。R9=H、X、CH3、CF3或CO2R8,R10=R8或C6H4CH3、X=F、Cl、Br或I,R=H或R8。换言之，本发明的双吲哚杂环化合物可以是：
本发明的上述双吲哚杂环化合物可以通过下述几种方法分别制备：
双吲哚噻唑化合物(1)可以由3-硫代甲酰胺吲哚化合物(7)与3-(α-溴或碘代乙酰基)-吲哚(8)在极性溶剂中和60℃至回流温度下反应0.1-5小时制得。反应温度提高有利于缩短反应时间，推荐回流温度下反应0.1-1.5小时。化合物(7)和(8)的摩尔比为1∶0.8-2，推荐摩尔比为1∶1-1.5。延长反应时间对反应产率没有影响。反应开始时，化合物(7)和(8)悬浮于溶剂中，几分钟后变澄清，接着有固体产生。反应结束后过滤即获化合物(1)。产率大于95％。可用下述反应式表示：(7) (8) (1)
此外，当R5或R6为对甲基苯磺酰基(Ts)时，化合物(1)和一价金属氢氧化物摩尔比为1∶1-100时，回流0.5-5小时即可脱除甲基苯磺酰基，生成： 
(11)，产率≥80％。
化合物(9)、(10)或(11)可与卤代烷R8X在溶剂中室温至回流温度下及一价金属碳酸盐或碱土金属氢化物MH存在下，反应约1-50小时，可使吲哚基中氮原子上烷基化。化合物(9)、(10)或(11)，一价金属碳酸盐或碱土金属氢化物和卤代烷的摩尔比为1∶1-20∶1-20。进一步增加一价金属碳酸盐或碱土金属氢化物和卤代烷的量对反应也是有利的。推荐摩尔比为1∶2-10∶2-10。
化合物(9)、(10)或(11)可与烷酰氯R8COCl或磺酰氯R10SO2Cl反应，在有机溶剂和氮原子上含有孤对电子的有机胺化合物，室温至回流条件下，反应1-20小时。就可得到化合物(1)，摩尔比依次为1∶0.8-1.2∶10。
3,5-双(3’-吲哚)-吡嗪-2-酮类化合物(2)，可用3-乙醛酰氯吲哚化合物(13)与3-(α-氨基乙酰基)-吲哚化合物(14)发生酰化反应，在极性溶剂和氮原上含有孤对电子的有机胺化合物存在下，0℃至室温下反应5-10小时，得到关环前体二酮酰胺，即获2-(3’-吲哚)-N-2-(3’-吲哚)-2-氧乙基]-2-氧-乙酰胺(15)，其中化合物(13)、(14)和氮原子上含有孤对电子的有机胺化合物的摩尔比为1∶0.70-2∶1-10。采用更多的氮原子上含有孤对电子的有机胺化合物对反应没有影响。
然后在溶剂如醇中，化合物(15)与液氨在40-90℃反应10-60小时，得到3-(3’-吲哚)-5-(3’-吲哚)-1,R7-吡嗪-2酮(2)。采用过量液氨对反应是有利的，通常化合物(15)与液氨摩尔比为1∶1-10000，推荐摩尔比为1∶100-10000。上述反应可用下式表示：(13) (14) (15)
(2)
3-(3’-吲哚)-6-(3’-吲哚)-N-R7-吡嗪-2酮(3)的合成，系由化合物(16)和(17)，在溶剂中和1-苯三唑氧三(二甲基胺)膦酸六氟磷酸酯(简称BOP)或溴代三(二甲基胺)膦酸六氟磷酸酯(简称BrOP)以及氮原子上含有孤对电子的有机胺化合物作用下，在室温下反应1-6小时生成化合物(18)。化合物(16)，化合物(17)、BOP或(BrOP)及叔胺的摩尔比为1∶0.8-1.5∶0.8-1.5∶1-10。
化合物(18)可用LiAlH4还原成醛，然后在酸性条件下脱除BOC，得到氨盐酸盐，后者在极性溶剂中发生环化反应，经空气氧化即获化合物(3)。具体地说，化合物(18)在极性溶剂中和-25℃-0℃时，与LiAlH4反应0.1-2小时，然后在-5℃至室温和酸性条件下反应1-5小时，将反应产物在极性溶剂中室温下搅拌1-5天，即得到化合物(3)。其中化合物(18)、LiAlH4的摩尔比为1∶1-5。反应式如下：
(16) (17) (18)
(3)
所述的酸性条件下，即在反应中可加入无机或有机酸性物质，使反应液呈酸性。如加盐酸、硫酸等无机酸或包括乙酸、乙酰氯、三氟醋酸等在内的有机酸性物质。通常化合物(18)和酸性物质的摩尔比为1∶1-5。
双吲哚吡嗪化合物(4)可以从α-叠氮基酮(19)经催化氢化制得：
(19) (4)
具体地说3-(α-叠氮基乙酰基)吲哚化合物(19)在溶剂中和室温下，通入氢气，在1-5kg压力下，用含量5-15％钯碳(Pd/C)催化，反应5-36小时，化合物(19)还原成α-氨基酮，后者立即自身缩合成二氢吡嗪，再被空气氧化成双吲哚吡嗪化合物(4)。所述的溶剂可以是石油醚、苯、甲苯、醋酸乙酯、乙酸、乙腈、乙醚、甲醇、乙醇、二氯乙烷、氯仿等。反应时，在微酸性条件下有利于反应的进行，最好控制PH=1-6.5，化合物(19)与催化剂重量比为1∶0.05-1.0。本制备方法可获较高产率。如当R1、R2、R3和R4=H时，R5和R6=H时产率为68％,R5和R6=CH3时，产率74％。化合物(7)可由3-氯乙酰吲哚化合物。
在室温和二甲基亚砜中(Bergman J.etal,Tetrahedron,1973,29,971)或在回流的丙酮-H2O中(Moody,C.T.etal,J.Chem.Perkin Trans,1984,2903),用NaN3取代氯原子，几乎可定量得到相应的化合物(19)。
2,4-双(3’-吲哚)噁唑化合物(5)的制备可用下式表示：
20 21 5
2-溴-4-(3’-吲哚)噁唑化合物(20)和3-三丁基锡吲哚化合物(21)在有机溶剂中，用有机钯催化剂催化，在60℃至回流温度下反应1-5小时。所述的化合物(20)、化合物(21)和有机钯催化剂的摩尔比为1∶0.8-2∶0.05-0.25。
2,6-双(3’-吲哚)吡嗪化合物(6)系由3-三丁基锡吲哚(20)和3,5-二氯或溴吡嗪(21),在溶剂中有机钯催化剂催化下，在有机溶剂中加热回流1-5小时而制成。化合物(20)、(21)和有机钯催化剂的摩尔比依次为1∶0.2-1.5∶0.05-0.50。反应可用下式表示：
(20) (21) (6)
本发明中所述的有机钯催化剂可以是四(三苯基膦)钯、四(三丁基膦肥)、二氯二(三苯基膦)钯，二氯二(乙腈基)钯，二氯二(三辛基膦)钯。所述的氮原子上含有孤对电子的有机胺化合物可以是C1-24的叔胺、仲胺或伯胺，也可以是四甲基二乙二胺，如三辛胺，三乙胺、三甲胺、二乙胺、二丁胺等。
本发明中所述的双吲哚杂环化合物不仅制备步骤简单，产率较高，而且可用作抗炎、抗肿瘤的药物。
如在体外测定了2,4-二(3’-吲哚)噻唑和3,6-二(3’-吲哚)吡嗪的抗肿瘤活性，它们抑制50％的癌细胞生长结果分别列于表1和表2。
从表1可以看出，2,4-二(3’-吲哚)噻唑化合物1-1和1-3～1-5在体外能抑制多种人体肿瘤细胞的生长。没有溴取代基的化合物1-1和双6-溴取代的化合物1-5抑制白血病细胞生长的能力基本相同，GI50值均少于10μM。当噻唑的2位或4位的吲哚环带有溴取代基时，对SR白血病细胞的抑制作用减弱，尤其是噻唑2-位的吲哚环6-位被溴取代时，活性降低得最大，GI50从1.77μM变为12.2μM。化合物1-1抑制其它癌细胞如胸癌细胞MCF7、MDA-MB-435、MDA-N和T-47D生长的能力远不如1-5。化合物1-1抑制乳腺癌细胞IGPOV1生长的能力差不多是化合物1-5的两倍。当在两个吲哚环中任何一个的6-位上引入溴原子时，得到的单溴代化合物1-3和1-4抑制白血病细胞生长的能力比没有溴取代基的化合物1-1及两个吲哚环的6-位同时有溴取代基的化合物均要弱，抑制其它癌细胞生长的能力比1-5弱但比1-1要强。在这四种化合物，化合物1-1能选择性地抑制白血病细胞生长，而双溴代化合物1-5具有最广谱的抑制癌细胞生长的活性。
3,6-双(3-吲哚)吡嗪3-1的抗癌活性较低，除对结肠癌细胞HCT-116和胸癌细胞MCF-7的GI50少于10μM外，对其它癌细胞的GI50均大于10μM。但它的甲基化产物3,6-双(3’-N-甲基吲哚)吡嗪3-1具有很强的抗癌活性，对所测的十几种癌细胞的GI50都少于10μM，其中抑制白血病细胞CCRF-CEM生长的GI50少于10-8M，TGI仅为0.0583μM.。抑制结肠癌细胞KM-12生长的GI50为0.058μM。对其它几种癌细胞如非小细胞肺癌细胞NCI-H322M、结肠癌细胞HCT-15、黑色素瘤细胞SK-MEL-5以及胸癌细胞MCF-7的GI50均少于1μM。3,5-双(3’-1H-吲哚)-2(1H)吡嗪酮2-1也对多种人体癌细胞具有很好的抗癌活性，对白血病细胞K-562、SR,非小细胞肺癌细胞NCI-H522，结肠癌细胞KM12、SW-620,CNS癌细胞SF-295,乳腺癌细胞IGROV1、OVCAR-4，肾癌细胞RXF393、SN12C以及胸癌细胞MDA-MB-435和MDA-N的GI50均少于10μM。
表1.2,4-双(3’-吲哚)噻唑化合物在体外抑制人体癌细胞生长的结果
| 化合物 | ||||
| GI50μM | 1-1 | 1-3 | 1-4 | 1-5 |
| 细胞株 | ||||
| 白血病(Leukemia)HL-60(TB)K-562MOLT-4非小细胞肺癌(Non-Small Cell Lung Cancer)NCI-226NCI-H322MNCI-H460结肠癌(Colon Cancer)HCT-15SW-620中枢神经系统癌(CNS Cancer)SF-295SF-539SNB-19SNB-75乳腺癌(Ovarian Caucer)IGROVIOVCAR-5肾癌(Renal Cancer)786-0A498RXF393前列腺癌(Prostate Cancer)PC-3DU-145胸癌(Breast Cancer)MCF7MDA-MB-435NDA-NT-471D | ND3.275.311.77＞100＞100＞100＞100＞10033.6＞100＞100＞1008.14＞100＞100＞100ND＞100＞100＞10033.183.0＞100 | ND18.819.96.3614.416.716.115.216.514.616.017.824.413.016.118.017.022.415.618.816.714.919.224.8 | ND5.6131.212.224.418.97.3117.825.69.2315.641.837.430.537.119.925.77.6216.914.927.225.631.523.9 | 0.9484.695.803.4022.318.416.48.5012.54.8116.017.219.814.423.615.923.218.415.318.46.464.342.9416.2 |
ND：没测定。
表2.3,6-双(3’-吲哚)吡嗪化合物在体外抑制
人体癌细胞生长的结果
| 化合物 | |||
| GI50μM | 3-2 | 3-1 | 2-1 |
| 细胞株 | |||
| 白血病(Leukemia)CCRF-CEMK-562RPMI-8226SR非小细胞肺癌(Non-Small Cell Lung CancerNCI-H23NCI-H522NCI-H322M结肠癌(Colon Cancer)HCC-2998HCT-116HCT-15KM12SW-620中枢神经系统癌(CNS Cancer)SF-295SF-539SNB-75黑色素瘤(Melanoma)LOXIMVIM14SK-MEL-5UACC-62乳腺癌(Ovarian Cancer)IGROVIOVCAR-4OVCAR-8肾癌(Renal Cancer)786-0RXF393CAKI-1前列腺癌(Prostate Cancer)DU-145胸癌(Breast Cancer)MCF7MCI/ADR-RESHS 578TMDA-MB-435MDA-N | ＜0.017.197.033.143.681.940.727.143.030.2480.0582.071.87ND2.716.364.120.2874.945.662.814.414.402.175.776.010.292.773.091.161.21 | ND18.845.330.061.828.541.742.55.2058.674.218.920.223.522.629.329.150.132.830.9＞10039.438.126.774.8＞1006.6074.557.825.019.1 | ND2.979.723.9914.76.7915.59.5810.811.14.964.904.538.6210.311.210.713.411.12.936.5712.811.32.733.2813.210.216.514.23.292.47 |
ND：没测定
通过下述实施例将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
实施例14[3’-(N-对甲苯磺酰基)吲哚]-2-(3’-吲哚)噻唑(1-1)的合成
25ml干燥的反应瓶中加入3-硫代甲酰胺吲哚(7176mg,1mmol),25ml乙醇和N-对甲苯磺酰基-3-(α-溴代乙酰基)吲哚(431mg,1.1mmol)，橙红色溶液在80-90℃下加热回流。反应液马上变浑浊，有橙黄色沉淀生成。1小时后反应混合物冷至室温，抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤(3×20ml)，真空干燥，重455mg，产率97％。
Rf=0.77(己烷hexane/醋酸乙脂EtOAc=2∶3)
1HHMR(DMSO-d6,300MHz):11.84(brs,1H,NH),8.39-7.93(m,7H),7.54-7.22(m,8H),2.29(s,3H,CH3 of Ts)。
EIMS(m/e,％)；469(M,39.17),314(M-Ts,100.00),172/173(26.79/23.01),149(16.06),128/129(22.39/15.89)。
HREIMS(分子式C26H19N3O2S2)：计算值469.0919，实测值469.0917。
IR(KBr,cm-1):3070(NH),1614,1577,1552,1449,1436,1380,1338,1238,1178,1150,1118,1090,1037,985,934,877,814,737,706,676,654,581,572,534。
实施例22,4-双(3’-吲哚)噻唑(1-2)的合成。
4-(N-对甲苯磺酰吲哚-3)-2(吲哚-3)噻唑(1-1)(264mg,0.563mmol)悬浮于16ml甲醇中，加入氢氧化钠固体(400mg,10mmol)，溶液马上变澄清(橙红色)。加热回流3小时，减压浓缩，残余少量液体分配在100ml水和100ml乙醚中。分出有机相，水相用乙醚萃取(3×50ml)。有机相合并后用水洗涤(2×60ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到156mg淡黄色固体，产率88.1％。
Rf=0.58(hexane/EtOAc=2∶3)，
1H NMR(DMSO-d6,300Mhz):11.74(brs,1H,NH),11.39(brs,1H,NH),8.37(m,1H),8.22(m,1H),8.14(m,1H),7.6(m,1H),7.53-7.47(m,2H),7 26-7.16(m4H).
13CNMR(DMSO-d6):161.76,150.54,136.65,136.5,126.39,126.22,124.66,124.39,122.36,121.55,120.71,120.45,120.18,119.7,112.16,111.35,110.84,105.95。
EIMS(m/e,％):316(M+1,27.29),315(M+,100.00),173(45.83),172(14.13),157(8.16),146(8.15),129(15.30)。
HREIMS(分子式C19H13N3S)：计算值315.0831,实测值315.0829,
IR(KBr,cm-1):3388,3123,1675,1616,1575,1543,1475,1458,1427,1333,1259,1097,1022,939,842,739,709,622,582,532,427。
实施例3 2,4-二(3-吲哚)噻唑化合物的合成化合物(1-3)至(1-12)的合成同实施例1和2，结果如下。化合物 R1 R3 二步总产率(％)1-3 6-Br H 821-4 H 6-Br 761-5 6-Br 6-Br 781-6 H 5-Br 801-7 5-Br H 841-8 5-Br 5-Br 721-9 6-OCH3 6-Br 731-10 5-Br 6-Br 751-11 6-OCH3 H 751-12 6-Br 5-Br 741-13 C2H5 C2H5 751-14 CF3 CF3 722-(3’-吲哚)-4-[3’-(6-溴吲哚)]噻唑(1-3)：1HNMR(DMSO-d6,300MHz):11.78(brs,1H,NH),11.56(brs,1H,NH),8.35(m,1H),8.21(d,J=8.57Hz,1H),8.16(d,J=2.5Hz,1H),8.03(d,J=2.13Hz,1H),7.67(d,J=1.64Hz,1H),7.65(s,1H),7.52(m,1H),7.37(s,1H),7.31(d,J=1.81Hz,1H),7.28-7.22(m,2H).
13CNMR(DMSO-d6):162.06,149.78,137.51,136.63,126.57,125.73,124.90,124.52,122.42,122.03,120.79,120.38,114.46,114.33,112.24,111.47,110.66,106.63,
EIMS(m/e,％):395/393(M,54.81/51.21),253(25.30),251(24.26),172(23.54),157(11.24),142(100.00),128(14.07),115(46.51)。
HREIMS(分子式C19H12BrN3S)：计算值393.9837，实测值393.9799。
IR(KBr,cm-1):3442,3215,1617,1578,1544,1474,1455,1243,1232,1134,1114,1098,1090,1022,939,883,831,801,793,767,742,710,576,554,498,421。2-[3’-(6-溴吲哚)]-4-(3’-吲哚)噻唑(1-4)：
Rf=0.56(hexane/EtOAc=2∶3)
1HNMR(DMSO-d6,300MHz):11.87(brs,1H,NH),11.42(brs,1H,NH),8.34(d,J=8.56Hz,1H),8.21-8.17(m,2H),8.00(s,1H),7.7(s,1H),7.63(s,1H),7.48(m,1H),7.39(dd,1H),7.20-7.16(m,2H)。
13CNMR(DMSO-d6):161.11,150.59,137.41,136.62,127.23,124.81,124.64,123.53,122.24,121.48,120.03,119.65,114.97,114.67,111.82,111.19,110.95,106.22.
EIMS(m/e,％):395/393(M,100/97.98),314(M-Br,7.61),173(90.26),146(21.10),129(41.25),114(14.92)。
HREIMS(分子式C19H12BrN3S)：计算值395.9993,实测值395.9953。
IR(KBr,cm-1):3390,3122,1670,1544,1475,1456,1423,1333,1292,1255,1235,1147,1096,1021,938,896,884,857,840,825,807,744,709,623,568,531,516,480,424。2,4-双[3’-(6’-溴吲哚)]噻唑(1-5)：
Rf=0.4(hexane/EtOAc=3∶2)。
1HNMR(DMSO-d6,300MHz):11.87(brs,1H,NH),11.55(brs,1H,NH),8.31(d,J=8.54Hz,1H),8.18(m,2H),8.03(s,1H),7.68(m,2H),7.40-7.27(m,3H)。
13CNMR(DMSO-d6):162.40,150.94,138.43,134.55,130.27,128.64,128.41,126.73,124.64,124.37,123.52,123.23,122.93,116.02,115.72,115.41,112.39,111.85,107.91。
EIMS(m/e,％):475/471(M,38.00/36.16),392(7.26),251(51.56),253(51.49),220(32.00),207(18.44),172(100.00),145(32.11),128(57.53),114(48.46),
HREIMS(分子式C19H11Br2N3S)：计算值470.9041(472.9020)，实测值470.9052(472.9035)。
IR(KBr,cm-1):3539,3206,1615,1579,1543,1473,1451,1408,1331,1294,1251,1233,1120,1098,1055,1023,941,884,832,797,711,628,587,559,485,420。2-[3’-(5’-溴吲哚)]-4-(3’-吲哚)噻唑(1-6)：
1HNMR(DMSO-d6,300MHz):11.94(brs,1H,NH),11.40(brs,1H,NH),8.60(s,1H),8.26(d,J=8.56Hz,1H),8.21(d,J=2.4Hz,1H),7.96(s,1H),7.61(s,1H),7.49(d,J=8.50Hz,1H),7.37(dd,J=1.67Hz and 8.57Hz,1H),7.22-7.14(m,2H)。
13CNMR(DMSO-d6):136.59,135.29,127.8,127.62,126.11,124.88,124.54,124.36,122.88,121.55,120.17,119.59,114.18,113.26,111.87,111.83,111.19,110.4,106.16.
EIMS(m/e,％):395(M+1,22.8),392/394(M,96.4/100.0),393(M,31.7),173(70.2),172(24.9),146(12.3),129(26.9),128(11.4),114(5.4)。
HREIMS(分子式C19H12BrN3S)：计算值391.9857,实测值391.9853。
IR(KBr,cm-1):3402,1558,1454,1421,1336,1241,1104,1018,883,797,743,581。2-(3’-吲哚)-4-[3’-(5’-嗅吲哚)]噻唑(1-7)：
1HNMR(DMSO-d6,300MHz):11.73(brs,1H,NH),11.60(brs,1H,NH),8.52(d,J=1.71Hz,1H),8.41(m,1H),8.13(d,J=2.30Hz,1H),8.05(d,J=1.91Hz,1H),7.65(s,1H),7.53(m,1H),7.50(d,J=8.45Hz,1H),7.33-7.23(m,2H)。
EIMS(m/e,％):395(M+1,23),392/394(M,96.9/100.0),393(M,31.1),251/253(39/39.3),207/209(8.4/8.0),172(28.5),157(11.3),128(11.9)。2,4-双[3’-(5’-溴吲哚)]噻唑(1-8)：
1HNMR(DMSO-d6,300MHz)∶11.85(brs,1 H,NH),11.57(brs,1H,NH),8.57(d,J=1.88Hz,1H),8.48(d,J=1.85Hz,1H),8.35(d,J=2.43Hz,1H),8.02(d,J=1.97Hz,1H),7.67(s,1H),7.50(d,J=8.66Hz,1H),7.47(d,J=8.57Hz,1H),7.38(dd,J=1.93Hz and 8.62Hz,1H),7.31(dd,J=1.90Hz and 8.62Hz,1H),
EIMS(m/e,％)∶471/474(M,49.9/54.3),473(M,100.0),391/393(4.5/4.6),251/253(45/45.2),220/222(8.8/9),207/209(11.6/11.1),172(50.5),145(14.3),141(13.7),128(23.1),114(51)。
HREIMS(分子式C19H11Br2N3S)：计算值470.9040，实测值470.9036。2-[3’-(6’-溴吲哚)]-4-[3’-(6’-甲氧基)吲哚]噻唑(1-9)：
1HNMR(DMSO-d6,300MHz):11.84(brs,1H,NH),11.18(brs,1H,NH),8.33(d,J=8.75Hz,1H),8.16(d,J=2.15Hz,1H),8.06(d,J=8.76Hz,1H),7.79(d,J=1.47Hz,1H),7.72(d,J=1.51Hz,1H),7.56(s,1H),7.39(dd,J=1.78 and 8.54Hz,1H),6.99(d,J=2.22Hz,1H),6.83(dd,J=2.32Hz and 8.72Hz,1H),3.82(s,3H)。
EIMS(m/e,％):423/425(M,83.2/84.4),407/409(17.8/18.6),343(6.1),300(4.0),220/222(14.7/13.6),203(39.0),188(100.0),160(51.7),141(23.3),133(13),128(17.4),116(25.3),115(15.4),114(35.3),89(30.5),
HRMS(分子式C20H14BrN3OS)：计算值423.0219，实测值423.0206。
13CNMR(DMSO-d6):161.09,155.69,150.69,137.44,137.27,127.22,127.05,123.56,123.34,122.23,120.67,119.04,115.00,114.71,111.21,110.99,106.01,94.87,55.16。
IR(KBr,cm-1):3401,3120,1629,1567,1540,1503,1450,1404,1330,1294,1248,1199,1158,1088,1020,881,829,801,709。2-[3’-(6’-溴吲哚)]-4-[3’-(5’-溴吲哚)]噻唑(1-10)：
1HNMR(DMSO-d6,300MHz):11.80(brs,1H,NH),11.57(brs,1H,NH),8.47(d,J=1.44Hz,1H),8.35(d,J=8.51Hz,1H),8.15(d,J=2.13Hz,1H),8.04(d,J=1.77Hz,1H),7.73(d,J=1.49Hz,1H),7.66(s,1H),7.47(d,J=8.60Hz,1H),7.37(dd,J=1.75Hz and 8.53Hz,1H),7.32(dd,J=1.78Hz and 8.60Hz,1H)。
EIMS(m/e,％):471/475(M,49.7/52.7),474(M,26.6),473(M,100.0),391/393(3.7/3.7),251/253(39.1/40.5),207/209(9.7/9.3),172(33.5),145(9.5),128(15.2)。
HREIMS(分子式C19H11Br2N3S)：计算值474.8999,实测值474.8964。
13CNMR(DMSO-d6):164.44,149.94,137.45,135.24,127.33,126.53,126.06,125.88,124.00,123.44,123.38,122.58,122.17,115.03,114.78,113.82,112.39,110.91,110.86。2-(3’-吲哚)-4-[3’-(6’-甲氧基吲哚]噻唑(1-11)：
1HNMR(DMSO-d6,300MHz):11.73(s,1H,NH),11.18(s,1H,NH),8.36(m,1H),8.13(d,J=2.49Hz,1H),8.04(d,J=8.85Hz,1H),7.85(d,1H),7.55(s,1H),7.52(m,1H),7.25(m,2H),6.98(d,J=2.26Hz,1H),6.82(dd,J=8.72Hz and 2.32Hz,1H)。
EIMS(m/e,％):345(M,28.8),344(M-1,100.0),329(16.6),203(20.6),188(43.4),160(20.3),116(10),115(10.4),89(11.2),
HREIMS(分子式C20H15N3OS)：计算值345.0936,实测值345.0920。
IR(KBr,cm-1):3388,3121,1633,1544,1507,1456,1301,1250,1161,1096,1019,828,798,739,707,530,427。2-[3’-(5’-溴吲哚)]-4-[3’-(6’-溴吲哚)]噻唑(1-12)：
1HNMR(DMSO-d6,300MHz):11.89(brs,1H,NH),11.48(brs,1H,NH),8.56(d,J=1.89Hz,1H),8.23(d,J=8.56Hz,1H),8.18(d,J=2.33Hz,1H),7.98(d,J=1.76Hz,1H),7.69(d,J=1.72Hz,1H),7.63(s,1H),7.50(d,J=8.60Hz,1H),7.37(dd,J=1.93Hz and 8.62Hz,1H),7.27(dd,J=1.81Hz and 8.54Hz,1H)。
EIMS(m/e,％):471/475(M,50/52.6),473(M,100.0),391/393(4.7/4.8),251/253(42.3/42.5),220(7.2),207/209(9.6/8.9),172(41.8),145(11.5),141(11.5),141(10.1),128(20),114(11.6)。
HREIMS(分子式C19H11Br2N3S)：计算值470.9040。实测值470.9049。
13CNMR(DMSO-d6):161.43,149.98,137.42,137.25,135.28,135.12,127.87,127.20,126.06,125.45,124.89,123.83,122.78,122.34,121.95,114.47,114.20,113.30,110.30。
IR(KBr,cm-1):3429,3205,1616,1542,1451,1416,1329,1287,1242,1106,1054,1024,883,799,709,629,579,492。2,4-双[3’-(6-乙基吲哚)]噻唑(1-13)：
1H(DMSO-d6):11.72(brs,1H),11.58(brs,1H),8.75(s,1H),7.48(s,1H),7.87(d,1H),7.50(d,1H),7.44(d,1H),7.30(d,1H),7.33(s,1H),7.16(s,1H),7.02(s,1H),2.85(s,2H),2.81(s,2H),1.56(t,3H),1.54(t,3H)。
MS(C23H21N3NS):371(100)。2,4-双[3’-16-三氟甲基吲哚]噻唑(1-14)：
1H(DMSO-d6):11.89(s,1H),11.78(s,1H),8.82(s,1H),8.27(s,1H),8.24(s,1H),8.13(d,1H),8.04(d,1H),7.92(s,1H),7.84(d,1H),7.56(s,1H),7.34(s,1H)。
MS(C21H11N3SF6):45.1(100)。
实施例42,4-双(N-甲基-3’-吲哚)噻唑(1-15)的合成：
50ml反应瓶中加入2,4-双(3’-吲哚)噻唑(149mg,0.473mmol),使之溶于10ml丙酮，加入无水碳酸钾固体(345mg,2.5mmol)和碘甲烷(1.2ml)，反应液加热回流16小时，补加入碘甲烷(2ml)和无水碳酸钾固体(345mg,2.5mmol)。继续加热28小时。减压浓缩，残余物分配在50ml水和50ml乙醚中。水相用乙醚萃取(3×50ml)，萃取液合并后用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，残余物经柱层析分离纯化(SiO2,PE/EtOAc=3∶1)，合并所需级分，浓缩，得到135mg棕黄色固体，产率83％。
Mp.174.2℃-174.6℃
1HNMR(DMSO-d6,300MHz):8.39(m,1H),8.22(d,1H),8.16(s,1H),7.8(s,1H),7.58(s,1H),7.57-7.51(m,2H),7.34-7.18(m,4H),3.90(s,3H),3.89(s,3H)。
EIMS(m/e,％):344(M+1,24.1),343(M,100.0),187(36.3),172(19.9),154(4.6)。
HREIMS(分子式C21H17N3S)：计算值343.1144,实测值343.1145。
IR(KBr,cm-1):1612,1566,1544,1477,1462,1417,1330,1240,1209,1135,1076,1016,1001,877,817,732,706,420。2,4-双[3’-(N-甲基-6-氰基吲哚)]噻吩(1-16)的合成：
操作同上，产率90％.
1H(DMSO-d6):8.75(s,1H),8.11(d,1H),8.16(d,1H),7.85(d,1H),7.69(s,1H),7.71(s,1H),7.79(s,1H),7.51(s,1H),7.70(d,1H),3.94(s,3H),3.91(s,3H)。
MS(C23H15N5S):393(70)。
实施例52-(3’-吲哚)-N-[2-(3’-吲哚)-2-氧-乙基]-2-氧-乙酰胺(15-1)的合成：
3-(2-氨乙酰基)吲哚盐酸盐(14-1)(150mg,0.71mmol)、20ml无水CH2Cl2和无水Et3N(0.4ml,2.85mmol)，反应瓶置入冰水浴中，一次性加入吲哚-3-草酰氯13-1固体(190mg,0.91mmol)，混合物在0℃搅拌过夜。加入50mlCH2Cl2稀释反应液，用水(2×20ml)，饱和NaCl溶液(1×20ml)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，粗产物经柱层析(SiO2,CH2Cl2/CH3OH=10:1)分离纯化，最后得到165mg黄色固体，产率67％。
1HNMR(acetone-d6,300Mhz):8.47(t,J=5.75和5.92Hz,1H,NH),8.38(d,J=1.95Hz,1H),8.96(d,J=2.37Hz,1H),7.82(m,1H),7,73(m,1H),7.12-7.04(m,2HO,6.85-6.81(m,2H),6.79-6.75(m,2H),4.19(d,J=3.77Hz,2H)。
EIMS(m/e,％):345(M,3.48),316(16.58),302(3.09),274(9.36),201(13.20),144(100.00),130(4.78),116(17.01)。
IR(KBr,cm-1):3386,3337,3273,3106,2927,1675,1645,1620,1583,1526,1507,1494,1432,1383,1336,1314,1242,1152,1010,935,878,797,749,656,422。
实施例6
3,5双(3’-吲哚)-1H-吡嗪-2-酮(2-1)的合成：
高压釜中加入2-(3-吲哚)-N-[2-(3-吲哚)-2-氧-乙基)-2-氧-乙酰胺(150mg,0.43mmol),5ml绝对甲醇和约20g液氨。反应混合物在60-80℃下搅拌三天。减压蒸掉溶剂，残余物分配在水(30ml)和乙酸乙酯(50ml)中，水相用乙酸乙酯萃取(2×30ml)，有机相合并后用饱和氯化钠溶液洗涤(1×40ml)，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(SiO2,CH2Cl2/CH3OH=25∶1)，合并所需级分，减压浓缩，得到65mg棕褐色固体，同时回收到40mg原料。产率62.5％。
实施例73,6-双(3’-吲哚)吡嗪(4-1)的合成：
反应管中加入3-(α-叠氮乙酰基)吲哚(19-1)(400mg,2mmol)、5％Pd/C(100mg)和20ml甲醇，再加入几滴乙酸。反应管置入高压釜中，室温下在3公斤压力下氢化25小时，过滤，滤液浓缩。柱层析(SiO2,CH2Cl2/EtOAc=20∶1)，合并所需级分，减压浓缩。得到420mg粉红色固体。产率68％。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz):11.21(s,1H),8.33(s,1H),8.19(d,J=7.5Hz,1H),7.48(d,J=7.5Hz,1H),7.23-7.17(m,3H)。
EIMS(m/e,％):310(M,100.0),245(12.7),194(7.1),155(15.7),144(40.1),141(35.1),130(10),117(47.7),90(17.1)。
实施例83,6-双[3’-(N-甲基吲哚)]吡嗪(4-2)的合成：
反应、操作同上，产率74％。
1HNMR(DMSO-d6,300MHz):8.43(s,1H),8.19(d,J=8.21Hz,1H),7.64(d,J=8.18Hz,1H),7.38-7.22(m,3H),1.86(s,3H)。
EIMS(m/e,％):338(M,100.0),323(10.0),184(9.8),173(6.7),169(10.6),158(43),144(8.2),130(6.9)。
实施例93,6-双(3’-吲哚)吡嗪-2-酮(3)的合成：
50ml反应瓶中加入2-(3-吲哚)-N-苄基碳酰甘氨酸(16-1)(240mg,0.8mmol)，使之溶于15ml无水二氯甲烷中。加入BOP(360mg,0.8mmol)和无水三乙胺(0.4ml,2.85mmol)。约20分钟后加入α-(3-吲哚)-甘氨酸-O,N-二甲基羟胺(17-1)(190mg,0.81mmol)的无水二氯甲烷溶液(5ml)，得到的棕色反应液在室温下搅拌2小时。TLC显示反应已经完全。反应液用100ml二氯甲烷稀释，然后用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，得到棕红色粘稠油状物。柱层析(SiO2,CH2Cl2/CH3OH=20∶1)，合并所需级分，浓缩，得到305mg泡沫状固二肽。产率75％。
上述二肽(0.8mmol)，溶于10ml无水THF中。0℃下向此溶液中加入LiAlH4(46mg,1.2mmol)，得到的反应液在0℃至室温下搅拌50分钟，加入5ml乙酸乙酯和2ml中止反应，用乙醚萃取(3×30)。萃取液合并后用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩，得到350mg泡沫状粗产物。
将得到的粗产物溶于10ml绝对甲醇，0℃下滴加入乙酰氯(0.6ml)。反应液在此温度下搅拌10分钟后，再在室温下搅拌4小时。回旋蒸掉溶剂，残余物真空干燥，然后加入20ml乙腈，得到的反应化合物在室温下搅拌2-3天。减压蒸掉溶剂，残余物分配在水和乙酸乙酯中。分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，柱层柱(SiO2,PE/EtOAc=10∶1-5∶1)。合并所需级分，浓缩，得到60mg黄绝色固体。总产率为23％。
1HNMR(DMSO-d6,300Mhz)12.31(brs,1H,NH),11.86(brs,1H,NH),11.63(brs,1H,NH),8.85(s,1H),8.80(d,J=7.8Hz,1H),8.22(d,J=7,74Hz,1H),8.08(m,2H),7.64-7.57(m,2H),7.43-7.09(m,4H)。
EIMS(m/e,％)327(M+1,32.6),326(M,100.0),298(M-28,17.2),155(11.4),144(17.1),130(29.4),117(16.5)。
HREIMS(分子式C20H14N4O)：计算值326.1167，实测值326.1172
IR(KBr,cm-1)3560,3412,1645,1620,1500,1455,1420,1334,1235,1160,1110,859,745,654,535,480。
实施例102,4-双(3’-吲哚)噁唑(5-1)的合成：
2-溴-4-[3’-N-(对甲苯磺酰基)吲哚]噁唑(20-1)0.1mol,3-三丁基锡-N-(对甲苯磺酰基)吲哚(21-1)0.11mol在苯中用0.008molPdCl2(PPh3)2催化，回流温度下反应3小时，反应后过滤，滤液经柱层析分离纯化后荻(5-1)，产率58％。
1HNMR(DMSO-d6),11.76(s,1H),11.53(s,1H),9.06(s,1H),8.07(s,1H),7.46(d,1H),7.57(m,1H),7.53(d,1H),7.42(m,1H),7.4-7.32(m,5H)。
MS(C19H13N3O):299(100)。
实施例112,4-双[3’-(N-(对氯苄基)吲哚]噁唑(5-2)的合成：
反应瓶中加入(5-1)1mmol和10mlDMF,0℃下加入NaH2.4mmol，室温下搅拌30分种，加和主对氯苄溴2.4mmol，室温下搅抖5小时。反应毕经柱层析分离纯化后获(5-2)，产率94％。
1HNMR(DMSO-d6):9.10(s,1H),8.23(d,1H),8.13(s,1H),7.96(d,1H),7.80(s,1H),7.55-7.32(m,10H),6.52-6.27(m,4H),5.38(s,2H),5.29(s,2H)。
MS(C33H23Cl2N3O):548(100)。
实施例122,4-双[3’-(N-2,6-二氟-4-氯苯甲酰基)吲哚]噁唑的合成(5-3)的合成：
化合物(5-1)1mmol溶于20mlCH2Cl2中，加入二异丙基乙基胺3mmol,0℃时加入苯甲酰氯2.4mmol，室温下搅拌8小时，经柱层析分离纯化获(5-3)，产率82％。
1HNMR(DMSO-d6):9.35(s,1H),8.74(s,1H),8.34(m,1H),8.28(s,1H),8.23(d,1H),7.91-7.26(m,10H)。
MS(C33H15Cl2F4N3O3):648(100)。2,4-双[3’-(N-甲基-6-三氟甲基)吲哚]噁唑(5-4)的合成：
以2,4-双[3’-(6-三氟甲基)吲哚]噁唑为原料，操作同上，产率87％。
1HNMR(DMSO-d6):9.02(s,1H),8.30(d,1H),8.14(d,1H),7.89(d,1H),7.81(d,1H),7,.71(d,1H),7.66(s,1H),7.57(s,1H),7.4(s,1H),3.62(s,3H),3.58(s,3H)。
MS(C23H15F6N3O):463(100)。
实施例132,4-双[3’-(N-对三氟甲基苯甲酰基)吲哚]噁唑(5-5)的合成：
反应瓶中加2,4-双[3’-吲哚)噁唑(5-1)1mmol,CH2Cl2 10ml和三乙胺3.0mmool,0℃以下加入对三氟甲基苯甲酰氯2,4mmol，室温下搅拌过夜，柱层析分离纯化，以95％的产率获(5-5)。
1HNMR(DMSO-d6):9.31(s,1H),8.99(s,1H),8.79-8.70(m,2H),8.53-8.51(m,2H),8.35(d,1H),8.29-8.14(m,4H),7.85-7.78(m,3H),8.05-7.93(m,5H)。
MS(C33H11F6N3O5S2):716(100)。
实施例142,6-双[3’-(N-甲基吲哚)]吡嗪(6-1)的合成：
N-甲基-3-三丁基锡-吲哚(20-1)1mmol,3,5-二氯吡嗪(21-1)1mmol在20ml二甲基亚砜或二氧六环溶剂中，PdCl2(PPh3)2,0.1mmol在回流温度下反应2小时，获(6-1)化合物,产率65％。
1HNMR(DMSO-d6):8.52(s,2H),8.05(d,2H),7.55(s,2H),7.52(m,2H),7.41(d,2H),7.27(m,2H),3.79(s,3H)。
MS(C22H18N4):338(100)。
实施例152,6-双[3’-(N-苄基-5-甲氧基)吲哚]吡嗪(6-2)的合成：
将2,6-双[3’-(5-甲基)吲哚]吡嗪0.1mol，苄基溴0.2mol,NaH0.1mmol和50ml二甲基亚砜室温下反应3小时，柱层析分离纯化，以84％产率获(6-2)化合物。
1HNMR(DMSO-d6):8.47(s,2H),8.23(s,2H),7.12-7.01(m,14H),6.68(d,2H),5.37(s,4H),3.83(s,6H)。
实施例162,4-双[3’-(N-甲基-6-脒基)吲哚]噻唑(1-17)的合成：
5mmol化合物(1-16)悬浮于50ml乙醇中，向此溶液中通八干燥的HCl气体持续2-3hr，得到的溶液密封室温下搅拌2-4天，回旋蒸掉溶剂，得到的粗产物重新溶于乙醇中，通入干燥的MH3气约1hr，反应混和物室温下搅拌1天，蒸掉溶剂，得到红色固体的(1-17)，产率87％
1HNMR(DMSO-d6):8.75(s,1H),8.44(s,1H),8.24(s,1H),7.86(d,1H),7.82(d,1H),7.71(d,1H),7.66(d,1H),7.46(s,1H0,7.20(s,1H),5.45(s,6H),3.99(s,3H),3.86(s,3H)。
MS(C23H21N7S):428(100)。
实施例172,4-双[3’-(N-甲基-6’-(5’-四唑)吲哚)]噻唑(1-17)的合成：
化合物(1-16)5-5mmol和TMSN3 11mmol溶于20ml甲苯中，然后加入二甲基氧化锡0.55mmol,10mol％，反应混和物加热回流1-2天，减压浓缩反应液，残余物用CH3OH溶解然后再浓缩，残余物分配在乙酸乙酯和10％NaHCO3溶环中，有机相用10％NaHCO3洗涤，水相合并后用10％HCl中和至pH=2，然后再用醋酸乙醋萃取，合并后的有机相用无水Na2SO4干燥，浓缩，以73％的产率得到化合物(1-17)。
1HNMR(DMSO-d6):9.27(d,1H),8.75(s,1H),8.62(s,1H),7.85(s,1H),7.75(s,1H),7.69(d,1H),7.67(d,1H),7.2(d,1H),7.15(s,1H),6.91(s,1H),6.87(s,1H),3.85(s,3H),3.87(s,3H)。
MS(C23H17N11S):480(68)。
实施例182,4-双[3’-(N-(2,6-三氟苯基)-6’-苯并咪唑)]噻唑(1-18)的合成：
将等当量的苯二胺和2,4-双[3’-(N-2,6-二氟苯基)-6’-甲醛)]噻唑溶于硝基苯中，在45℃～50℃下加热搅拌10小时，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析，用醋酸乙酯/石油醚=5∶1洗脱，最后以68％产率获(1-18)化合物。
1HNMR(DMSO-d6):9.01(d,1H),8.89(s,1H),8.87(s,1H),8.84(s,1H),8.38(s,1H),8.81(d,1H),8.18(s,1H),7.92(s,1H),7.94(s,1H0,7.59(d,1H),6.8-7.5(m,14H),5.32(s,2H),5.30(s,2H)。
MS(C47H29F4N7S):799。
实施例19
同实施例3和4操作，2,4-双(3’-吲哚)噻唑(1-19,1-20,1-21)化合物结果如下化合物 R1 R2 R3 R4 R5 R6 产率：1-19 H
H
831-20 H
H 同R2 CH3 CH3 751-21 H 5-Br 5-Br 6-OCH3 CH3 CH3 81化合物(1-19)：
1H(DMSO-d6):8.51(s,1H),7.91(s,1H),7.79(s,1H),7.69(s,1H),7.49(s,1H),7.38-7.00(m,15H),6.27-6.23(m,5H),5.06(s,2H),4.98(s,2H)。
MS(C49H29Cl2F2N3O2S):833(M,100)。化合物(1-20)：
1HNMR(DMSO-d6):9.08(s,1H),8.87(s,1H),8.73(s,1H),8.61(s,1H),8.40(s,1H),7.75(s,1H),7.58(s,1H),4.16(s,3H),4.13(s,3H),3.64(s,3H),3.52(s,3H)。
MS(C27H19H6N11S):644(M,89)。化合物(1-21)：
1HNMR(DMSO-d6):8.76(s,1H),7.96(s,1H),7.90(s,1H),7.70(s,1H),7.47(d,J=7.5Hz,1H),7.42(s,1H),7.26(d,J=7.5Hz,1H),7.10(s,1H),4.03(s,3H),3.79(s,3H),3.64(s,3H)。
MS(C22H17Br2N3OS):5.33(M,89),531(M,100),5.29(M,87)。
实施例20
在美国NCI的以疾病为导向的体外抗肿瘤筛选体系(Rubinstein,L.V.etal,J.Natl.CancerInst.,1990,82,1113；Monks,A.etal.,同上,1991,93,757-766)，测定了四种2,4-双(3’-吲哚)噻唑和三种3,6-双(3’-吲哚)吡嗪化合物的抗肿瘤活性。这种测试涉及确定一种待测化合物为大约60钟人体肿瘤细胞的生长参数的影响。这些肿瘤细胞大部分为实体肿瘤细胞如非小细胞肺癌、结肠癌、乳腺癌、肾癌、前列腺癌、前列腺癌、黑色素癌、胸癌及一些白血病细胞。每个化合物的胞毒性作用以GI50、TGI和LC50表示。它们分别代表抑制50％的细胞生长、完全抑制细胞的生长和导致50％细胞死亡所需的药物的摩尔浓度。这种表示方法能使我们快速确定一种给定药物对特定肿瘤细胞的作用，它们抑制50％的癌细胞生长结果分别列于表1和表2中。
Claims (9)
1．一种双吲哚杂环化合物，其特征是具有如下分子式：
其中，
或
R1,R2,R3或R4=H、X、R8、CF3、CN、NO2、
OR8、CO2R8 苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、NHCO2R8、NHSO2R8或NHR8,R5或R6=H、CH3、
SO2R10或COR8,R7=H、CH3、SO2R10、CO2R8、
C6H5、R8=H、C1-5的烷基，未取代或取代的苯基及苄基，R9=H、X、CH3、CF3或CO2R8,R10=R8或C6H4CH3、X=F、Cl、Br或I,R=H或R8。
2．如权利要求1所述的双吲哚杂环化合物，其特征是双吲哚噻吩化合物，具有如下分子式：
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6同权利要求1所述。
3．如权利要求1所述的双吲哚杂环化合物，其特征是3,5-双吲哚吡嗪-2-酮化合物，具有如下分子式：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7同权利要求所述。
4．如权利要求1所述的双吲哚杂环化合物，其特征是3,6-双吲哚吡嗪-2-酮化合物，具有如下分子式：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7同权利要求1所述。
5．如权利要求1所述的双吲哚杂环化合物，其特征是3,6-双吲哚吡嗪化合物具有下如下分子式：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7同权利要求1所述。
6．如权利要求1所述的双吲哚杂环化合物，其特征是2,4-双(3’-吲哚)噁唑化合物，具有如下分子式：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7同权利要求1所述。
7．如权利要求1所述的双吲哚杂环化合物，其特征是2,6-双(3’-吲哚)吡嗪化合物，具有如下分子式：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7同权利要求1所述。
8．一种如权利要求1所述的双吲哚杂环化合物的制备方法，其特征是由下述方法分别制得：(1)，在极性溶剂中，分子式为
的3-硫代甲酰胺吲哚化合物与分子式为
的3-(α-溴或氯代乙酰基)-吲哚摩尔比为1∶0.8-2时，在60℃至回流温度下反应0.1-5小时，生成分子式为的双吲哚噻吩化合物；(2)，当R5或/和R6为甲基苯磺酰基时，如(1)所述的双吲哚噻吩化合物与一价金属氢氧化物摩尔比为1∶1-100时，回流0.5-5小时，脱除甲基苯磺酰基，生成R5或/和R6为H的双吲哚噻吩化合物；(3)，当R5或/和R6为H时，如(1)所述的双吲哚噻吩化合物、一价金属碳酸盐或碱土金属氢化物MH和碘代烷R8I的摩尔比为1∶1-20∶1-20，在溶剂中和室温至回流下反应1-50小时，生成R5或/和R6为R8的双吲哚噻吩化合物；或者如(1)所述的R5或/和R6为H时的双吲哚噻吩化合物与R8COCl或R10SO2Cl、氮原子上含有孤对电子的有机胺化合物摩尔比1∶0.8-1.2∶1-10时，在溶剂中和室温至回流温度下反应1-20小时，生成R5或/和R6=R8CO或/和R10SO2的双吲哚噻吩化合物；(4)，分子式为
的3-乙醛酰氯-吲哚，分子式为的3-(2-氨基乙酰基)-吲哚，氮原子上含有孤对电子的有机胺化合物摩尔比为1∶0.70-2∶1-10，在极性溶剂中，0℃至室温下反应5-10小时，获得二酮酰胺产物；二酮酰胺与液氨摩尔比为1∶1-10000时，在溶剂中和40-90℃反应10-60小时，生成3,5-双吲哚吡嗪-2酮化合物；(5)，
和1-苯三唑氧三(二甲基胺)膦酸六氟磷酸酯或溴代三(二甲基胺)膦酸六氟磷酸酯以及氮原子上含有孤对电子的有机胺化合物摩尔比为1∶0.8-1.5∶0.8-1.5∶1-10，在溶剂中室温下反应1-6小时，生成二肽化合物，该二肽化合物在溶剂中和-25℃至0℃时与LiAlH4反应0.1-2小时，然后在-5℃至室温和酸性条件下反应1-5小时，再在极性溶剂中室温下搅拌1-5天，生成3,6-双吲哚吡嗪-2-酮化合物，其中二肽化合物与LiAlH4摩尔比为1∶1-5；(6)，分子式为
的α-叠氮基乙酰基吲哚，在溶剂中和室温下，通入氢气，保持1-5kg压力下，用含量5-15％Pd/C，催化剂重量比为5-100％，催化5-36小时，产物自身缩合和氧化，生成3,6-双吲哚吡嗪化合物；(7)，分子式为
的化合物和分子式为
的3-三丁基锡吲哚化合物，用有机钯催化剂催化，摩尔比依次为1∶0.8-2∶0.05-0.25，在60℃至回流温度下，在极性溶剂中反应1-5小时，生成2,4-双(3’-吲哚)恶唑化合物；(8)，分子式为
3-三丁基锡吲哚和3,5-二氯或溴吡嗪，在有机钯催化剂催化下，摩尔比依次为1∶0.2-1.5∶0.05-0.50；在极性溶剂中回流1-5小时，生成2,6-双(3’-吲哚)吡嗪化合物；
前述的氮原子上含有孤对电子的有机胺化合物是包括三辛胺、三乙胺、三甲胺、二乙胺、二丁胺在内的C1-24的叔胺、仲胺、伯胺或四甲基二乙二胺，所述的有价钯催化剂是四(三辛基膦)钯、四(三辛基)磷钯、二氯二(乙腈基)钯、二氯二(二苯基膦)钯，R1-6同权利要求1。
9．一种如权利要求1,2,3,4,5,6或7所述的双吲哚杂环化合物的用途，其特征是用作抗炎和抗癌药物。
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1998
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