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CN121152621A - 脂质纳米颗粒组合物及其用途 - Google Patents

脂质纳米颗粒组合物及其用途

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Publication number
CN121152621A
CN121152621A CN202480025495.5A CN202480025495A CN121152621A CN 121152621 A CN121152621 A CN 121152621A CN 202480025495 A CN202480025495 A CN 202480025495A CN 121152621 A CN121152621 A CN 121152621A
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CN
China
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alkyl
independently
optionally substituted
absent
alkylene
Prior art date
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Application number
CN202480025495.5A
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孙卓睿
郎佳妍
刘安东
杰弗里·迈克尔·沃灵顿
张�林
石峰
刘少利
杨柳
王雪
雷佳霓
赖才达
王文首
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jitai Technology Beijing Co ltd
Beijing Zhitai Life Technology Co ltd
Original Assignee
Jitai Technology Beijing Co ltd
Beijing Zhitai Life Technology Co ltd
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Publication date
Application filed by Jitai Technology Beijing Co ltd, Beijing Zhitai Life Technology Co ltd filed Critical Jitai Technology Beijing Co ltd
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Abstract

本申请涉及包含阳离子类固醇化合物的脂质纳米颗粒以及此类脂质纳米颗粒的制备和用途。此类脂质纳米颗粒可用于将有效载荷（诸如核酸）体内递送至非肝脏器官（例如，肺），以治疗或预防某些疾病或病症，特别是肺病。

Description

脂质纳米颗粒组合物及其用途
相关申请的交叉引用
本申请要求于2023年4月14日提交的第202310400925.4号中国专利申请以及于2023年12月29日提交的第PCT/CN2023/143111号国际专利申请的优先权，这些专利申请号中每一者的全文均以引用方式并入本文。
技术领域
本申请涉及药物治疗领域，特别是脂质纳米颗粒。本申请还涉及所述脂质纳米颗粒的制备，以及所述脂质纳米颗粒在将生物活性分子诸如核酸（例如mRNA、miRNA、siRNA、saRNA、ASO、DNA）和多肽（例如抗体）靶向递送至某些器官（特别是肺）中的用途。
背景技术
数年来，基于核酸的基因治疗在诸如感染性疾病和癌症的治疗等各个领域取得了快速进展。脂质纳米颗粒（LNP）为最先进的非病毒递送平台之一，其可以安全高效地将核酸药物（例如mRNA或siRNA）递送至相关的特定靶器官，同时也保护它们免受诸如核酸酶的降解。LNP具有多种优势，包括高包封效率、良好的细胞转染效率、强组织穿透力以及相对较低的细胞毒性和免疫原性。目前，LNP已成功应用于多种商业产品中。例如，FDA已批准的药物，诸如Moderna和Pfizer-BioNTech研发的mRNA COVID-19疫苗以及Alnylam研发的siRNA药物Onpattro等均使用了LNP药物递送平台。
研究表明，在进入体内循环后，聚乙二醇化脂质从LNP纳米颗粒上解离，使得载脂蛋白（ApoE）吸附到LNP表面上，从而形成靶向肝脏的有效配体。随后，LNP与肝细胞表面的脂蛋白受体结合触发胞吞作用。因此，目前的LNP递送系统主要表现为被动肝脏靶向。为了充分释放核酸治疗的治疗潜力，将其应用扩展到不同类型的疾病，以及最大程度降低对健康器官的毒副作用，有必要开发靶向非肝脏器官的LNP递送系统。
本申请提供了某些类固醇化合物，其将有效载荷靶向递送至非肝脏器官（特别是肺）。
发明内容
在一方面，本文提供了一种脂质纳米颗粒，该脂质纳米颗粒包含可电离脂质和类固醇化合物，其中该类固醇化合物为式(I)的化合物：
(I)，
或其立体异构体、立体异构体的混合物或药学上可接受的盐，其中：
为单键或双键；
Y为-C(O)O-、-O-、-NH-、-SC(O)O-、-OC(O)NR2a-、-NR2aC(O)NR2a-、-OC(O)S-、-OC(O)O-、-NR2aC(O)O-、-OC(O)-、-SC(O)-、-C(O)S-、-NR2a-、-C(O)NR2a-、-NR2aC(O)-、-NR2aC(O)S-、-SC(O)NR2a-、-C(O)-、-OC(S)-、-C(S)O-、-OC(S)NR2a-、-NR2aC(S)O-或-S(O)0-2-，并且其中左向连接为朝V1方向的连接；
Y1不存在或为-C(O)O-、-O-、-NH-、-SC(O)O-、-OC(O)NR2a-、-NR2aC(O)NR2a-、-OC(O)S-、-OC(O)O-、-NR2aC(O)O-、-OC(O)-、-SC(O)-、-C(O)S-、-NR2a-、-C(O)NR2a-、-NR2aC(O)-、-NR2aC(O)S-、-SC(O)NR2a-、-C(O)-、-OC(S)-、-C(S)O-、-OC(S)NR2a-、-NR2aC(S)O-或-S(O)0-2-，并且其中左向连接为朝V1方向的连接；
R2a的每个实例独立地为H、C1-10烷基、C3-14环烷基或3元至14元杂环基，并且其中该烷基、环烷基和杂环基独立任选地被C1-10烷基、L2b-OR2b、Lb-SR2b、L2b-NR2bR'2b、L2bN+R2bR'2bR''2b、L2b-OC(O)R2b或L2b-C(O)OR2b取代；
R201、R202、R203、R204的每个实例独立地为H、OH、烷基、烷氧基、-L2b-NR21R22、-L2b-N+R21R22R23、L2b-OC(O)R21或L2b-C(O)OR21；
m为1至12的整数；
m1为0至12的整数；
V1为NR21R22、N+R21R22R23、咪唑、吡啶、吡咯、吡咯烷、吡唑、（异）噻唑、（异）噁唑、噁二嗪、噁唑啉、二硫代脲唑（dithiourazole）、（异）三唑、四唑、五唑、吲哚、二氢吲哚、嘧啶、吡嗪、喹唑啉、哌嗪、哌啶、吗啉、吡喃、喹喔啉、喹啉、喹啉酮、（异）喹啉、脒、胍或脲；
M不存在或为独立地选自氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、高氯酸根、甲酸根、柠檬酸根、磺酸根、甲烷磺酸根、三氟甲磺酸根、三氟乙酸根、焦硫酸根、硫酸氢根、亚硫酸根、亚硫酸氢根、磷酸根、焦磷酸根、磷酸一氢根、磷酸二氢根、乙酸根、丙酸根、癸酸根、辛酸根、丙烯酸根、异丁酸根、己酸根、庚酸根、草酸根、丙二酸根、琥珀酸根、富马酸根、马来酸根、苯甲酸根、邻苯二甲酸根、苯乙酸根、乳酸根、乙醇酸根、酒石酸根、扁桃酸根、甲磺酸根、葡萄糖酸根、天冬氨酸根或谷氨酸根中的一种或多种阴离子；
R21、R22、R23的每个实例独立地为H、任选地被取代的C1-8烷基、-L2b-OR2b、-L2b-SR2b、-L2b-NR2bR'2bR''2b、L2b-OC(O)R2b或L2b-C(O)OR2b；
L2b不存在或为任选地被取代的C1-10亚烷基；
R2b、R'2b和R''2b的每个实例独立地为H或C1-10烷基；
Rz1为C1-14烷基或C1-14烯基，其中该烷基和烯基任选地被取代；并且
条件在于，当Y为-NHC(O)-时，满足以下条件中的至少一项：
(i) m为5至12的整数；或者
(ii) V1不为N(CH3)2。
在一方面，本文提供了一种脂质纳米颗粒，该脂质纳米颗粒包含可电离脂质和类固醇化合物，其中该类固醇化合物为式(I-P)的化合物：
(I-P)，
或其立体异构体、立体异构体的混合物或药学上可接受的盐，其中：
为单键或双键；
Y1不存在或为-C(O)O-、-O-、-NH-、-SC(O)O-、-OC(O)NR2a-、-NR2aC(O)NR2a-、-OC(O)S-、-OC(O)O-、-NR2aC(O)O-、-OC(O)-、-SC(O)-、-C(O)S-、-NR2a-、-C(O)NR2a-、-NR2aC(O)-、-NR2aC(O)S-、-SC(O)NR2a-、-C(O)-、-OC(S)-、-C(S)O-、-OC(S)NR2a-、-NR2aC(S)O-、-S(O)0-2-或-OPO3-，并且其中左向连接为朝V1方向的连接；
R2a的每个实例独立地为H、C1-10烷基、C3-14环烷基或3元至14元杂环基，并且其中该烷基、环烷基和杂环基独立任选地被C1-10烷基、L2b-OR2b、Lb-SR2b、L2b-NR2bR'2b、L2bN+R2bR'2bR''2b、L2b-OC(O)R2b或L2b-C(O)OR2b取代；
R201、R202、R203、R204的每个实例独立地为H、OH、烷基、烷氧基、-L2b-NR21R22、-L2b-N+R21R22R23、L2b-OC(O)R21或L2b-C(O)OR21；
R205不存在或为阳离子、H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，并且其中烷基、卤代烷基、烯基和炔基任选地被取代；
m为1至12的整数；
m1为0至12的整数；
V1为NR21R22、N+R21R22R23、咪唑、吡啶、吡咯、吡咯烷、吡唑、（异）噻唑、（异）噁唑、噁二嗪、噁唑啉、二硫代脲唑、（异）三唑、四唑、五唑、吲哚、二氢吲哚、嘧啶、吡嗪、喹唑啉、哌嗪、哌啶、吗啉、吡喃、喹喔啉、喹啉、喹啉酮、（异）喹啉、脒、胍或脲；
M不存在或为独立地选自氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、高氯酸根、甲酸根、柠檬酸根、磺酸根、甲烷磺酸根、三氟甲磺酸根、三氟乙酸根、焦硫酸根、硫酸氢根、亚硫酸根、亚硫酸氢根、磷酸根、焦磷酸根、磷酸一氢根、磷酸二氢根、乙酸根、丙酸根、癸酸根、辛酸根、丙烯酸根、异丁酸根、己酸根、庚酸根、草酸根、丙二酸根、琥珀酸根、富马酸根、马来酸根、苯甲酸根、邻苯二甲酸根、苯乙酸根、乳酸根、乙醇酸根、酒石酸根、扁桃酸根、甲磺酸根、葡萄糖酸根、天冬氨酸根或谷氨酸根中的一种或多种阴离子；
R21、R22、R23的每个实例独立地为H、任选地被取代的C1-8烷基、-L2b-OR2b、-L2b-SR2b、-L2b-NR2bR'2bR''2b、L2b-OC(O)R2b或L2b-C(O)OR2b；
L2b不存在或为任选地被取代的C1-10亚烷基；
R2b、R'2b和R''2b的每个实例独立地为H或C1-10烷基；并且
Rz1为C1-14烷基或C1-14烯基，其中该烷基和烯基任选地被取代。
在一个实施方案中，Y为-C(O)O-、-OC(O)-、-O-、-NHC(O)O-、-NCH3-C(O)O-、-OC(O)NH-或-OC(O)O-，并且其中左向连接为朝V1方向的连接。在一个实施方案中，Y1不存在或为-C(O)O-、-OC(O)-、-O-、-S-、SO、S(O)2、-O(CO)O-、-NHC(O)-或-C(O)NH-，并且其中左向连接为朝V1方向的连接。
在一个实施方案中，类固醇化合物为式(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)或(I-A5)的化合物：
或其立体异构体、立体异构体的混合物或药学上可接受的盐，
在一个实施方案中，类固醇化合物为式(I-B1)、(I-B2)、(I-B3)、(I-B4)、(I-B5)、(I-B6)、(I-B7)或(I-B8)的化合物：
或其立体异构体、立体异构体的混合物或药学上可接受的盐，其中m3为1至11的整数。
在一个实施方案中，R201、R202、R203和R204的每个实例独立地为H、C1-6烷基、-NR21R22、-N+R21R22R23、-(CH2)0-6-OC(O)R21或-(CH2)0-6-C(O)OR21。在一个实施方案中，R201、R202、R203和R204的每个实例独立地为H、NH2、NH3 +、-CH2OC(O)CH3、-CH2C(O)OCH3、-OC(O)CH3、-C(O)OCH3或-CH2CO2H。
在一个实施方案中，m为5至12的整数。
在一个实施方案中，类固醇化合物为式(I-P1)的化合物：
(I-P1)，
或其立体异构体、立体异构体的混合物或药学上可接受的盐，并且其中m3为1至11的整数。
在一个实施方案中，V1为NR21R22、N+R21R22R23，或任选地被取代的脒基、胍基或脲基。在一个实施方案中，R21、R22、R23各自独立地为H、羟基、C1-3烷基或C1-3羟基烷基。在一个实施方案中，V1为NH2、NH3 +、N(CH3)2、N+(CH3)3、N+CH3(CH2CH2OH)2、N+(CH3)2(CH2CH2OH)、NHC(=N+H2)NH2、NHC(O)NH2、CH2C(=NH)NH2、N(CH3)(CH2CH2CO2CH3)、N+(CH3)2(CH2CH2CO2CH3)、N(CH3)(CH2CO2CH3)或N+(CH3)2(CH2CO2CH3)。在一个实施方案中，V1为N+CH3(CH2CH2OH)2、N+(CH3)2(CH2CH2OH)或N+(CH3)3。
在一个实施方案中，M不存在，或为溴离子、氯离子、碘离子或三氟乙酸根中的一者或多者。
在一个实施方案中，Rz1为C1-14烷基或C1-14烯基，其中该烷基和烯基任选地被一个或多个羟基、氧代基、硝基、氰基、卤素、C1-6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基或3元至8元杂环基取代。在一个实施方案中，Rz1为C6-12烷基或C6-12烯基，并且其中该烷基和烯基任选地被一个或多个羟基、氧代基或卤素取代。在一个实施方案中，Rz1为、、、、、或。
在另一方面，本文提供了一种脂质纳米颗粒，该脂质纳米颗粒包含可电离脂质和类固醇化合物，其中该类固醇化合物为：
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或，
或其立体异构体、立体异构体的混合物或药学上可接受的盐。
在另一方面，本文提供了一种用于在受试者的肺中递送或表达有效载荷的脂质纳米颗粒，其中该脂质纳米颗粒通过全身施用途径施用于该受试者，其中该脂质纳米颗粒包含可电离脂质和类固醇化合物，并且其中该类固醇化合物包含一个或多个阳离子基团。
在一个实施方案中，全身施用途径为静脉内施用、动脉内施用或腹腔内施用。
在一个实施方案中，阳离子基团为叔胺、季铵、伯胺、铵、咪唑、吡啶、吡咯、吡咯烷、吡唑、异噻唑、异噁唑、噁二嗪、噁唑啉、二硫代脲唑、异三唑、四唑、五唑、吲哚、二氢吲哚、异噁唑、嘧啶、吡嗪、喹唑啉、哌嗪、哌啶、吗啉、吡喃、喹喔啉、喹啉、喹啉酮、异喹啉、脒、胍或脲。
在一个实施方案中，类固醇化合物包含Z1部分，并且其中该Z1为：
，或其立体异构体或立体异构体的混合物，其中Z1中的一个或多个环C-C键在化合价允许时独立任选地被C=C键替代，其中Z1任选地被一个或多个选自羟基、卤素和C1-14烷基或C1-14烯基的基团取代，其中该烷基任选地被一个或多个羟基、硝基、氰基、卤素、C1-6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基或3元至8元杂环基取代，并且其中Z1中的连接为与类固醇化合物的其余部分的连接。在一个实施方案中，Z1部分为胆甾醇、胆甾烷、菜油甾醇、谷甾醇、谷甾烷醇、β-谷甾醇、豆甾醇、豆甾烷醇、菜子甾醇、燕麦甾醇、麦角甾醇、熊果酸、生育酚或光甾醇的单价基团，或其立体异构体、立体异构体的混合物或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，类固醇化合物为式(I)的化合物：
(I)，
或其立体异构体、立体异构体的混合物或药学上可接受的盐，其中：
为单键或双键；
Y为-C(O)O-、-O-、-NH-、-SC(O)O-、-OC(O)NR2a-、-NR2aC(O)NR2a-、-OC(O)S-、-OC(O)O-、-NR2aC(O)O-、-OC(O)-、-SC(O)-、-C(O)S-、-NR2a-、-C(O)NR2a-、-NR2aC(O)-、-NR2aC(O)S-、-SC(O)NR2a-、-C(O)-、-OC(S)-、-C(S)O-、-OC(S)NR2a-、-NR2aC(S)O-或-S(O)0-2-，并且其中左向连接为朝V1方向的连接；
Y1不存在或为-C(O)O-、-O-、-NH-、-SC(O)O-、-OC(O)NR2a-、-NR2aC(O)NR2a-、-OC(O)S-、-OC(O)O-、-NR2aC(O)O-、-OC(O)-、-SC(O)-、-C(O)S-、-NR2a-、-C(O)NR2a-、-NR2aC(O)-、-NR2aC(O)S-、-SC(O)NR2a-、-C(O)-、-OC(S)-、-C(S)O-、-OC(S)NR2a-、-NR2aC(S)O-或-S(O)0-2-，并且其中左向连接为朝V1方向的连接；
R2a的每个实例独立地为H、C1-10烷基、C3-14环烷基或3元至14元杂环基，并且其中该烷基、环烷基和杂环基独立任选地被C1-10烷基、L2b-OR2b、Lb-SR2b、L2b-NR2bR'2b、L2bN+R2bR'2bR''2b、L2b-OC(O)R2b或L2b-C(O)OR2b取代；
R201、R202、R203、R204的每个实例独立地为H、OH、烷基、烷氧基、-L2b-NR21R22、-L2b-N+R21R22R23、L2b-OC(O)R21或L2b-C(O)OR21；
m为1至12的整数；
m1为0至12的整数；
V1为NR21R22、N+R21R22R23、咪唑、吡啶、吡咯、吡咯烷、吡唑、（异）噻唑、（异）噁唑、噁二嗪、噁唑啉、二硫代脲唑、（异）三唑、四唑、五唑、吲哚、二氢吲哚、嘧啶、吡嗪、喹唑啉、哌嗪、哌啶、吗啉、吡喃、喹喔啉、喹啉、喹啉酮、（异）喹啉、脒、胍或脲；
M不存在或为独立地选自氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、高氯酸根、甲酸根、柠檬酸根、磺酸根、甲烷磺酸根、三氟甲磺酸根、三氟乙酸根、焦硫酸根、硫酸氢根、亚硫酸根、亚硫酸氢根、磷酸根、焦磷酸根、磷酸一氢根、磷酸二氢根、乙酸根、丙酸根、癸酸根、辛酸根、丙烯酸根、异丁酸根、己酸根、庚酸根、草酸根、丙二酸根、琥珀酸根、富马酸根、马来酸根、苯甲酸根、邻苯二甲酸根、苯乙酸根、乳酸根、乙醇酸根、酒石酸根、扁桃酸根、甲磺酸根、葡萄糖酸根、天冬氨酸根或谷氨酸根中的一种或多种阴离子；
R21、R22、R23的每个实例独立地为H、任选地被取代的C1-8烷基、-L2b-OR2b、-L2b-SR2b、-L2b-NR2bR'2bR''2b、L2b-OC(O)R2b或L2b-C(O)OR2b；
L2b不存在或为任选地被取代的C1-10亚烷基；
R2b、R'2b和R''2b的每个实例独立地为H或C1-10烷基；并且
Rz1为C1-14烷基或C1-14烯基，其中该烷基和烯基任选地被取代。
在一个实施方案中，类固醇化合物为式(I-P)的化合物：
(I-P)，
或其立体异构体、立体异构体的混合物或药学上可接受的盐，其中：
为单键或双键；
Y1不存在或为-C(O)O-、-O-、-NH-、-SC(O)O-、-OC(O)NR2a-、-NR2aC(O)NR2a-、-OC(O)S-、-OC(O)O-、-NR2aC(O)O-、-OC(O)-、-SC(O)-、-C(O)S-、-NR2a-、-C(O)NR2a-、-NR2aC(O)-、-NR2aC(O)S-、-SC(O)NR2a-、-C(O)-、-OC(S)-、-C(S)O-、-OC(S)NR2a-、-NR2aC(S)O-、-S(O)0-2-或-OPO3-，并且其中左向连接为朝V1方向的连接；
R2a的每个实例独立地为H、C1-10烷基、C3-14环烷基或3元至14元杂环基，并且其中该烷基、环烷基和杂环基独立任选地被C1-10烷基、L2b-OR2b、Lb-SR2b、L2b-NR2bR'2b、L2bN+R2bR'2bR''2b、L2b-OC(O)R2b或L2b-C(O)OR2b取代；
R201、R202、R203、R204的每个实例独立地为H、OH、烷基、烷氧基、-L2b-NR21R22、-L2b-N+R21R22R23、L2b-OC(O)R21或L2b-C(O)OR21；
R205不存在或为阳离子、H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，并且其中烷基、卤代烷基、烯基和炔基任选地被取代；
m为1至12的整数；
m1为0至12的整数；
V1为NR21R22、N+R21R22R23、咪唑、吡啶、吡咯、吡咯烷、吡唑、（异）噻唑、（异）噁唑、噁二嗪、噁唑啉、二硫代脲唑、（异）三唑、四唑、五唑、吲哚、二氢吲哚、嘧啶、吡嗪、喹唑啉、哌嗪、哌啶、吗啉、吡喃、喹喔啉、喹啉、喹啉酮、（异）喹啉、脒、胍或脲；
M不存在或为独立地选自氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、高氯酸根、甲酸根、柠檬酸根、磺酸根、甲烷磺酸根、三氟甲磺酸根、三氟乙酸根、焦硫酸根、硫酸氢根、亚硫酸根、亚硫酸氢根、磷酸根、焦磷酸根、磷酸一氢根、磷酸二氢根、乙酸根、丙酸根、癸酸根、辛酸根、丙烯酸根、异丁酸根、己酸根、庚酸根、草酸根、丙二酸根、琥珀酸根、富马酸根、马来酸根、苯甲酸根、邻苯二甲酸根、苯乙酸根、乳酸根、乙醇酸根、酒石酸根、扁桃酸根、甲磺酸根、葡萄糖酸根、天冬氨酸根或谷氨酸根中的一种或多种阴离子；
R21、R22、R23的每个实例独立地为H、任选地被取代的C1-8烷基、-L2b-OR2b、-L2b-SR2b、-L2b-NR2bR'2bR''2b、L2b-OC(O)R2b或L2b-C(O)OR2b；
L2b不存在或为任选地被取代的C1-10亚烷基；
R2b、R'2b和R''2b的每个实例独立地为H或C1-10烷基；并且
Rz1为C1-14烷基或C1-14烯基，其中该烷基和烯基任选地被取代。
在一个实施方案中，类固醇化合物的量占脂质纳米颗粒中存在的总脂质的约15mol%至约80mol%、约20mol%至约60mol%、约20mol%至约50mol%、约20mol%至约40mol%或约15mol%至约30mol%。在一个实施方案中，类固醇化合物的量占脂质纳米颗粒中存在的总脂质的约20mol%至约30mol%。
在一个实施方案中，可电离脂质包含至少一个可电离头基和至少一个可生物降解的疏水链，其中该可电离脂质的logP为至少约10.1以及pKa为约4至约11；并且该可生物降解的疏水链的式为：-R16-M0-R17；其中R16为C4-14亚烷基、C4-14亚烯基或C4-14亚炔基；R17为C6-20烷基；并且M0为可生物降解的基团，并且其中该亚烷基、亚烯基、亚炔基和烷基任选地被取代。
在一个实施方案中，M0为酯基团、酰胺基团、硫酯基团、碳酸酯基团、氨基甲酸酯基团、硫代氨基甲酸酯基团、脲基团或二硫化物基团。
在一个实施方案中，可电离脂质为式(III)的化合物：
或其立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐，其中：
R3和R4的每个实例独立地为C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-C14环烷基、3元至14元杂环基、(C1-10亚烷基)-(C3-C14环烷基)或(C1-10亚烷基)-(3元至14元杂环基)，或R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成3元至14元杂环基，或R4和一个R0'与连接它们的原子一起形成4元至10元杂环基或5元至10元杂芳基，并且其中该烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、杂芳基和亚烷基独立任选地被一个或多个R*取代；
R0'的每个实例为独立任选地被取代的亚甲基，或其中两个R0'与它们所连接的碳一起形成3元至8元亚环烷基，并且其中该亚环烷基任选地被一个或多个R**取代；
k为0、1、2、3、4、5或6；
j为0或1；
连接Q和W的虚线不存在或为键；
W为C、CH或N，条件在于，当W为N时，j为0并且连接Q和W的虚线键不存在；
G5不存在或为C1-24亚烷基、C2-24亚烯基、C3-C8亚环烷基、C3-C8亚环烯基，其中该亚烷基、亚烯基、亚环烷基、亚环烯基任选地被一个或多个R**取代；
G1、G2、G3和G4各自独立地不存在或为C1-13亚烷基、C2-13亚烯基或C2-13亚炔基，其中该亚烷基、亚烯基和亚炔基任选地被一个或多个Rs取代；
G1和G2的总长度为3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个或13个碳原子；
G3和G4的总长度为3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个或13个碳原子；
R5、R6、R7和R8各自独立地为氢或任选地被取代的C1-8烷基；
当连接Q和W的虚线不存在时，Q不存在或为-C(O)O-、-O-、-NH-、-SC(O)O-、-OC(O)NRb-、-NRbC(O)NRb-、-OC(O)S-、-OC(O)O-、-NRbC(O)O-、-OC(O)-、-SC(O)-、-C(O)S-、-NRb-、-C(O)NRb-、-NRbC(O)-、-NRbC(O)S-、-SC(O)NRb-、-C(O)-、-OC(S)-、-C(S)O-、-OC(S)NRb-、-NRbC(S)O-、-S-S-或-S(O)0-2-，其中右向连接为朝W方向的连接；
当连接Q和W的虚线为键时，G5不存在，并且Q和W形成5元至10元单环或稠环，任选地，其中该环被一个或多个R**取代；
M1和M2各自独立地不存在，或为-C(O)O-、-O-、-SC(O)O-、-OC(O)NRa-、-NRaC(O)NRa-、-OC(O)S-、-OC(O)O-、-NRaC(O)O-、-OC(O)-、-SC(O)-、-C(O)S-、-NRa-、-C(O)NRa-、-NRaC(O)-、-NRaC(O)S-、-SC(O)NRa-、-C(O)-、-OC(S)-、-C(S)O-、-OC(S)NRa-、-NRaC(S)O-、-S-S-或-S(O)0-2-；
R0的每个实例独立地为-(CRR')-；
R和R'的每个实例独立地为H、C1-20烷基、La-ORa、-La-SRa或-La-NRaR'a，或R和R'与它们所连接的碳一起形成C3-8亚环烷基；
Q3和Q4各自独立地为H、-(CRR')-、C6-10芳基或类固醇部分；
A1、A2、A3、A4的每个实例独立地为-(CR18R18-CR18=CR18)-或-(CR18R18-C≡C)-；
R18的每个实例独立地为H或C1-20烷基；
N1和N2的每个实例独立地为可生物降解的基团；
Z不存在或为C1-10亚烷基或-O-P(O)(OH)-O-；
Z-Q3或Z-Q4之间的每条虚线独立地不存在或为键，条件在于，当Z不存在时，两条虚线均不存在；
m、n、q、r、u、v、y和z各自独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
o、p、w和x各自独立地为0、1或2；
s和t各自独立地为0或1；
G1和Q3之间或G3和Q4之间的碳原子数为8至30；
La和Le各自独立地不存在或为C1-20亚烷基；
Lb和Lf各自独立地不存在或为C1-10亚烷基；
Lc不存在或为C1-8亚烷基；
Ld不存在或为C1-14亚烷基；
R*为羟基、卤素、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C1-10羟基烷基、-Lb-ORb、-Lb-SRb或-Lb-NRbR'b；
R**为羟基、卤素、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8羟基烷基、-Lb-ORb、-Lb-SRb或-Lb-NRbR'b；
Rs为C1-14烷基、-Lb-ORb、-Lb-SRb或-Lb-NRbR'b；
Ra和R'a各自独立地为H、C1-20烷基、C3-14环烷基或3元至14元杂环基，其中该烷基、环烷基和杂环基任选地被一个或多个选自羟基、卤素、C1-20烷基、-Le-ORe、-Le-SRe或-Le-NReR'e的基团取代；
Rb和R'b各自独立地为H、C1-10烷基、C3-14环烷基或3元至14元杂环基，其中该烷基、环烷基和杂环基任选地被一个或多个选自羟基、卤素、C1-10烷基、-Lf-ORf、-Lf-SRf或-Lf-NRfR'f的基团取代；
Rc和R'c各自独立地为氢或C1-8烷基；
Rd和R'd各自独立地为氢或C1-14烷基；
Re和R'e各自独立地为氢或C1-20烷基；并且
Rf和R'f各自独立地为氢或C1-10烷基。
在一个实施方案中，可电离脂质为式(IV')的化合物：
(IV')，
或其立体异构体、立体异构体的混合物或药学上可接受的盐，其中
j为0或1；
W为CH或N，条件在于，当W为N时，j为0；
k为0、1、2、3、4、5、6、7或8；
R0'的每个实例为独立任选地被取代的亚甲基，或其中两个R0'与它们所连接的碳一起形成3元至8元亚环烷基，并且其中该亚环烷基任选地被一个或多个R**取代；
M1和M2各自独立地为-C(O)O-、-O-、-SC(O)O-、-OC(O)NRa-、-NRaC(O)NRa-、-OC(O)S-、-OC(O)O-、-NRaC(O)O-、-OC(O)-、-SC(O)-、-C(O)S-、-NRa-、-C(O)NRa-、-NRaC(O)-、-NRaC(O)S-、-SC(O)NRa-、-C(O)-、-OC(S)-、-C(S)O-、-OC(S)NRa-、-NRaC(S)O-、-S-S-或-S(O)0-2-；
Q不存在或为-C(O)O-、-O-、-SC(O)O-、-OC(O)NRb-、-NRbC(O)NRb-、-OC(O)S-、-OC(O)O-、-NRbC(O)O-、-OC(O)-、-SC(O)-、-C(O)S-、-NRb-、-C(O)NRb-、-NRbC(O)-、-NRbC(O)S-、-SC(O)NRb-、-C(O)-、-OC(S)-、-C(S)O-、-OC(S)NRb-、-NRbC(S)O-、-S-S-或-S(O)0-2-；
Ra和Rb各自独立地为H、C1-20烷基、C3-14环烷基或3元至14元杂环基，其中该烷基、环烷基和杂环基任选地被一个或多个选自羟基、卤素、C1-20烷基、-Le-ORe、-Le-SRe和-Le-NReR'e的基团取代；
G5不存在或为任选地被取代的C1-8亚烷基；
R1和R2各自独立地为C4-20烷基、C4-20烯基或C4-20炔基，其中R1和R2中的一个或多个亚甲基单元独立任选地被-NH-或-N(C1-20烷基)替代，其中该烷基、烯基和炔基任选地被取代；
R3和R4的每个实例独立地为H、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-C14环烷基或3元至14元杂环基，或R3和R4与它们所连接的N原子一起形成3元至14元杂环基，或R4和一个R0'与连接它们的原子一起形成4元至10元杂环基；并且其中该烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基任选地被一个或多个R*取代；并且
R5、R6、R7和R8各自独立地为氢或任选地被取代的C1-8烷基。
在一个实施方案中，可电离脂质为式(V')、(VI')或(VII')的化合物：
(V')、
(VI')或
(VII')，
或其立体异构体、立体异构体的混合物或药学上可接受的盐，其中
k为0、1、2、3、4或5；
L1和L2各自独立地为-(CRR')2-、-CH=CH-、-C≡C-或-NR''-；
L3和L5中的一者为-(CRsRs')2-、-CH=CH-或-C≡C-，另一者不存在；
L4和L6中的一者为-(CRsRs')2-、-CH=CH-或-C≡C-，另一者不存在；
G1a、G1b、G2a、G2b、G3a、G3b、G4a和G4b中的每一者独立地不存在或为任选地被取代的C1-7亚烷基；
G1a、G1b、G2a和G2b的总长度为1个、2个、3个、4个、5个、6个或7个碳原子；
G3a、G3b、G4a和G4b的总长度为1个、2个、3个、4个、5个、6个或7个碳原子；
R5、R6、R7和R8各自独立地为氢或任选地被取代的C1-6烷基；
G7、G8、G9和G10各自独立地不存在或为任选地被取代的C1-12亚烷基，条件在于，G7和G8的总长度为4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个或12个碳原子，并且G9和G10的总长度为4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个或12个碳原子；
Rs和Rs'各自独立地为H、C1-10烷基、-Ld-ORd或-Ld-NRdR'd；
R'为H、C1-14烷基、-La-ORa或-La-NRaR'a；
R''为H或C1-14烷基；
Ld不存在或为C1-10亚烷基；
La不存在或为C1-14亚烷基；
Ra和R'a各自独立地为H、C1-14烷基、C3-10环烷基或3元至10元杂环基，并且其中该烷基、环烷基和杂环基任选地被取代；
Rd和R'd各自独立地为H或C1-10烷基；
a'和b各自独立地为0、1、3、4、5，条件在于，a'和b中的至少一者不为0；
g为0、1、2、3、4或5；
a'+g为0、1、2、3、4或5；并且
c、d、e和f各自独立地为0、1、2、3、4、5、6或7，条件在于，c+d为2至9之间的整数，并且e+f为2至9之间的整数。
在一个实施方案中，可电离脂质为式(VIII)的化合物：
(VIII)，
或其立体异构体、立体异构体的混合物或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，R5、R6、R7和R8各自独立地为氢或甲基。
在一个实施方案中，G1、G2、G3和G4各自独立地不存在或为C1-8亚烷基。
在一个实施方案中，可电离脂质为式(IX)的化合物：
(IX)，
或其立体异构体、立体异构体的混合物或药学上可接受的盐，其中：
G1和G2各自独立地为键、C1-13直链亚烷基、C2-13直链亚烯基或C2-13直链亚炔基，其中该亚烷基、亚烯基和亚炔基任选地被一个或多个RG1取代；
G1和G2的总长度为3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个或13个碳原子；
RG1的每个实例独立地为C1-14烷基、-La-ORa、-La-SRa或-La-NRaR'a；
G3为C4-14直链亚烷基、C4-14直链亚烯基或C4-14直链亚炔基，其中该亚烷基、亚烯基和亚炔基任选地被一个或多个RG3取代；
RG3的每个实例独立地为H、-La-ORa、-La-SRa或-La-NRaR'a；
La独立地为键或C1-14亚烷基；
Ra和R'a各自独立地为H、C1-14烷基、C3-14环烷基或3元至14元杂环基；
G4为键、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基，并且其中该亚烷基、亚烯基和亚炔基任选地被一个或多个RG4取代；
RG4的每个实例独立地为H、C1-6烷基、-Lb-ORb、-Lb-SRb或-Lb-NRbR'b；
Lb独立地为键或C1-6亚烷基；
Rb和R'b独立地为H、C1-6烷基、C3-10环烷基或3元至10元杂环基；
或两个RG4与它们所连接的相同碳原子一起形成C3-14亚环烷基或3元至14元亚杂环基，其中该亚环烷基和亚杂环基任选地被一个或多个R4g取代；
R4g的每个实例独立地为卤素、氰基、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、-Le-ORe、-Le-SRe或-Le-NReR'e；
Le独立地为键或C1-8亚烷基；
Re和R'e独立地为H、C1-8烷基、C3-14环烷基或3元至14元杂环基；
M1和M2各自独立地为-C(O)O-、-OC(O)-、-O-、-SC(O)O-、-OC(O)NR-、-NRC(O)NR-、-OC(O)S-、-OC(O)O-、-NRC(O)O-、-SC(O)-、-C(O)S-、-NR-、-C(O)NR-、-NRC(O)-、-NRC(O)S-、-SC(O)NR-、-C(O)-、-OC(S)-、-C(S)O-、-OC(S)NR-、-NRC(S)O-、-S-S-或-S(O)0-2-；
Q为键、-C(O)O-、-O-、-SC(O)O-、-OC(O)NRf-、-NRfC(O)NRf-、-OC(O)S-、-OC(O)O-、-NRfC(O)O-、-OC(O)-、-SC(O)-、-C(O)S-、-NRf-、-C(O)NRf-、-NRfC(O)-、-NRfC(O)S-、-SC(O)NRf-、-C(O)-、-OC(S)-、-C(S)O-、-OC(S)NRf-、-NRfC(S)O-、-S-S-、-S(O)0-2-、亚苯基或亚吡啶基，其中该亚苯基和亚吡啶基任选地被一个或多个R*取代；
R*独立地为卤素、氰基、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、-Lf-ORf、-Lf-SRf或-Lf-NRfR'f；
Lf独立地为键或C1-8亚烷基；
Rf和R'f独立地为H、C1-10烷基、C3-14环烷基或3元至14元杂环基；
R1和R2独立地为C4-20烷基、C4-20烯基或C4-20炔基，其任选地被一个或多个R1s取代，并且其中一个或多个亚甲基单元任选地以及独立地被-NR'-替代；
R1s独立地为H、C1-20烷基、-Lc-ORc、-Lc-SRc或-Lc-NRcR'c；
R和R'各自独立地为H或C1-20烷基；
Lc独立地为键或C1-20亚烷基；
Rc和R'c各自独立地为H、C1-20烷基、C3-14环烷基或3元至14元杂环基；
R3为-CN、-ORg、-C(O)Rg、-OC(O)Rg、-NR''C(O)Rg、-NRgR'g、-NR''C(O)NRgR'g、-NR''C(O)Rg、-NR''S(O)2Rg、-OC(O)NRgR'g、-NR''C(O)ORg、-N(ORg)C(O)Rg、-N(ORg)S(O)2Rg、-N(ORg)C(O)ORg、-N(ORg)C(O)RgR'g、任选地被取代的3元至14元杂环基或任选地被取代的5元至14元杂芳基；
Rg和R'g各自独立地为H、C1-10烷基、C3-10环烷基或3元至10元杂环基；
R''独立地为H或C1-6烷基；
R5和R6独立地为C1-8烷基，其中该烷基任选地被一个或多个R4s取代；
或R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成C3-14亚环烷基或3元至14元亚杂环基，其中该亚环烷基和亚杂环基任选地被一个或多个R4s取代；
R4s的每个实例独立地为H、卤素、氰基、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、-Ld-ORd、-Ld-SRd或-Ld-NRdR'd；
Ld独立地为键或C1-8亚烷基；并且
Rd和R'd独立地为H、C1-8烷基、C3-14环烷基或3元至14元杂环基。
在一个实施方案中，可电离脂质为式(X)的化合物：
(X)
或其立体异构体、立体异构体的混合物或药学上可接受的盐，其中：
a为1、2、3、4、5或6；
b为4、5、6、7、8、9或10；
c为1、2、3、4、5或6；
d为0、1、2、3或4；并且
c+d为3、4、5、6、7、8或9。
在一个实施方案中，可电离脂质为：
、、、
、、、
、、、
、、、
、、、
、、、
、、、
、、、
、、、
、、、
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、、、
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、、、
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、、、
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、、、
、、、
、、、
、、、
、、、
、、、
、、、
、、、
、、、
、、、
、、、
、、、
、、、
、、、
、、、
、、、
、、、
、、、、、、、、、或，
或其立体异构体、立体异构体的混合物或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，可电离脂质选自下组：
或其立体异构体、立体异构体的混合物或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，可电离脂质选自下组：
或其立体异构体、立体异构体的混合物或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，可电离脂质为DODAP、DODMA、DLinDMA、DLin-KC2-DMA、DLin-MC3-DMA、SM-102或ALC-0315或它们的组合，或其立体异构体、立体异构体的混合物或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，可电离脂质的量占脂质纳米颗粒中存在的总脂质的约20mol%至约80mol%。在一个实施方案中，可电离脂质的量占脂质纳米颗粒中存在的总脂质的约20mol%至约55mol%。
在一个实施方案中，脂质纳米颗粒还包含磷脂。在一个实施方案中，磷脂为DSPC、DMPC、DOPC、DPPC、POPC、DOPE、DMPE、POPOE或DPPE。
在一个实施方案中，脂质纳米颗粒不包含磷脂，或包含小于脂质纳米颗粒中存在的总脂质的约50mol%、约40mol%、约30mol%、约20mol%、约10mol%或约5mol%的量的磷脂。
在一个实施方案中，脂质纳米颗粒还包含结构脂质。在一个实施方案中，结构脂质选自下组：胆甾醇、菜油甾醇、豆甾醇、谷甾醇、菜子甾醇、麦角甾醇、茄碱、熊果酸、α-生育酚、β-谷甾醇、燕麦甾醇和菜籽甾醇。在一个实施方案中，结构脂质的量占脂质纳米颗粒中存在的总脂质的约3mol%至约80mol%、约5mol%至约60mol%或约10mol%至约60mol%。
在一个实施方案中，脂质纳米颗粒还包含聚合物缀合脂质。在一个实施方案中，聚合物缀合脂质为聚乙二醇化脂质。在一个实施方案中，聚乙二醇化脂质包含分子量为约1000Da至约20,000Da、约1000Da至约5000Da或约1000Da至约2000Da的聚乙二醇化部分。在一个实施方案中，聚合物缀合脂质为ALC-0159、DMG-PEG2000、DMPE-PEG1000、DPPE-PEG1000、DSPE-PEG1000、DOPE-PEG1000、神经酰胺-PEG2000、DMPE-PEG2000、DPPE-PEG2000、DSPE-PEG2000、DSPE-PEG2000-甘露糖、神经酰胺-PEG5000、DSPE-PEG5000或DSPE-PEG2000胺。在一个实施方案中，聚合物缀合脂质的量占脂质纳米颗粒中存在的总脂质的约0.1mol%至约7.5mol%、约0.25mol%至约2mol%、约0.25mol%至约1.5mol%或约1mol%。
在一个实施方案中，脂质纳米颗粒包含有效载荷，并且其中该有效载荷为治疗剂、预防剂或诊断剂。在一个实施方案中，有效载荷为核酸。在一个实施方案中，核酸为反义寡核苷酸（ASO）、DNA或RNA，任选地，其中该RNA为RNA干扰（RNAi）、小干扰RNA（siRNA）、短发夹RNA（shRNA）、反义RNA（aRNA）、信使RNA（mRNA）、经修饰的信使RNA（mmRNA）、长非编码RNA（lncRNA）、微小RNA（miRNA）、小激活RNA（saRNA）、多编码核酸（MCNA）、聚合物编码的核酸（PCNA）、向导RNA（gRNA）、CRISPR RNA（crRNA）或核酶中的任何其他RNA。
在一个实施方案中，类固醇化合物和可电离脂质中的氮原子总数与核酸中的磷酸酯总数的比例为约1:1至约20:1、约1:1至约20:1、约2:1至约10:1或约4:1至约8:1。
在一个实施方案中，脂质纳米颗粒的表观pKa大于约7、大于约8、大于约9、大于约10、约7至约10或大于约10。
在一个实施方案中，当包含有效载荷的脂质纳米颗粒全身施用于受试者时，该有效载荷在该受试者的肺中的递送或表达水平高于该有效载荷在该受试者的肝中的递送或表达水平。
在一个实施方案中，有效载荷在受试者的肺中的递送或表达水平为该有效载荷在该受试者的肝中的递送或表达水平的至少2倍、至少5倍、至少10倍、至少20倍、至少40倍、至少60倍或至少100倍。
在一个实施方案中，本文提供了包含本文所述的脂质纳米颗粒的脂质纳米颗粒群体。
在一个实施方案中，本文提供了一种包含本文所述的脂质纳米颗粒或脂质纳米颗粒群体的药物组合物。
在一个实施方案中，本文提供了一种在患有肺病的受试者中治疗或预防肺病的方法，包括向受试者施用治疗有效量的本文所述的脂质纳米颗粒、本文所述的脂质纳米颗粒群体或本文所述的药物组合物。
在一个实施方案中，本文提供了一种制备本文所述的脂质纳米颗粒或本文所述的脂质纳米颗粒群体的方法，该方法包括以下步骤：
(i)将包含脂质的混合物溶解在第一溶液中，其中脂质溶液在有机溶剂中形成；
(ii)将有效载荷溶解在第二溶液中以形成有效载荷溶液；以及
(iii)将该脂质溶液和该有效载荷溶液混合以形成脂质纳米颗粒。
在一个实施方案中，使用微射流均质机系统进行混合。
在另一方面，本文提供了式(II-A)的类固醇化合物：
(II-A)，
或其立体异构体、立体异构体的混合物或药学上可接受的盐，其中：
每个独立地为单键或双键；
Y为-C(O)O-、-O-、-NH-、-SC(O)O-、-OC(O)NR2a-、-NR2aC(O)NR2a-、-OC(O)S-、-OC(O)O-、-NR2aC(O)O-、-OC(O)-、-SC(O)-、-C(O)S-、-NR2a-、-C(O)NR2a-、-NR2aC(O)-、-NR2aC(O)S-、-SC(O)NR2a-、-C(O)-、-OC(S)-、-C(S)O-、-OC(S)NR2a-、-NR2aC(S)O-或-S(O)0-2-，并且其中左向连接为朝V1方向的连接；
Y1不存在或为-C(O)O-、-O-、-NH-、-SC(O)O-、-OC(O)NR2a-、-NR2aC(O)NR2a-、-OC(O)S-、-OC(O)O-、-NR2aC(O)O-、-OC(O)-、-SC(O)-、-C(O)S-、-NR2a-、-C(O)NR2a-、-NR2aC(O)-、-NR2aC(O)S-、-SC(O)NR2a-、-C(O)-、-OC(S)-、-C(S)O-、-OC(S)NR2a-、-NR2aC(S)O-或-S(O)0-2-，并且其中左向连接为朝V1方向的连接；
R2a的每个实例独立地为H、C1-10烷基、C3-14环烷基或3元至14元杂环基，并且其中该烷基、环烷基和杂环基独立任选地被C1-10烷基、L2b-OR2b、Lb-SR2b、L2b-NR2bR'2b、L2bN+R2bR'2bR''2b、L2b-OC(O)R2b或L2b-C(O)OR2b取代；
R201、R202、R203、R204的每个实例独立地为H、OH、烷基、烷氧基、-L2b-NR21R22或-L2b-N+R21R22R23、L2b-OC(O)R21或L2b-C(O)OR21；
m为3至12的整数；
m1为0至12的整数；
V1为NR21R22、N+R21R22R23、咪唑、吡啶、吡咯、吡咯烷、吡唑、（异）噻唑、（异）噁唑、噁二嗪、噁唑啉、二硫代脲唑、（异）三唑、四唑、五唑、吲哚、二氢吲哚、嘧啶、吡嗪、喹唑啉、哌嗪、哌啶、吗啉、吡喃、喹喔啉、喹啉、喹啉酮、（异）喹啉、脒、胍或脲；
M不存在或为独立地选自氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、高氯酸根、甲酸根、柠檬酸根、磺酸根、甲烷磺酸根、三氟甲磺酸根、三氟乙酸根、焦硫酸根、硫酸氢根、亚硫酸根、亚硫酸氢根、磷酸根、焦磷酸根、磷酸一氢根、磷酸二氢根、乙酸根、丙酸根、癸酸根、辛酸根、丙烯酸根、异丁酸根、己酸根、庚酸根、草酸根、丙二酸根、琥珀酸根、富马酸根、马来酸根、苯甲酸根、邻苯二甲酸根、苯乙酸根、乳酸根、乙醇酸根、酒石酸根、扁桃酸根、甲磺酸根、葡萄糖酸根、天冬氨酸根或谷氨酸根中的一种或多种阴离子；
R21、R22、R23的每个实例独立地为H、任选地被取代的C1-8烷基、-L2b-OR2b、-L2b-SR2b、-L2b-NR2bR'2bR''2b、L2b-OC(O)R2b或L2b-C(O)OR2b；
L2b不存在或为任选地被取代的C1-10亚烷基；
R2b、R'2b和R''2b中的每一者独立地为H或C1-10烷基；并且
Rz1为C1-14烷基或C1-14烯基，其中该烷基和烯基任选地被取代；并且条件在于，该化合物不为：
或。
在另一方面，本文提供了式(I-P)的类固醇化合物：
(I-P)，
或其立体异构体、立体异构体的混合物或药学上可接受的盐，其中：
为单键或双键；
Y1不存在或为-C(O)O-、-O-、-NH-、-SC(O)O-、-OC(O)NR2a-、-NR2aC(O)NR2a-、-OC(O)S-、-OC(O)O-、-NR2aC(O)O-、-OC(O)-、-SC(O)-、-C(O)S-、-NR2a-、-C(O)NR2a-、-NR2aC(O)-、-NR2aC(O)S-、-SC(O)NR2a-、-C(O)-、-OC(S)-、-C(S)O-、-OC(S)NR2a-、-NR2aC(S)O-、-S(O)0-2-或-OPO3-，并且其中左向连接为朝V1方向的连接；
R2a的每个实例独立地为H、C1-10烷基、C3-14环烷基或3元至14元杂环基，并且其中该烷基、环烷基和杂环基独立任选地被C1-10烷基、L2b-OR2b、Lb-SR2b、L2b-NR2bR'2b、L2bN+R2bR'2bR''2b、L2b-OC(O)R2b或L2b-C(O)OR2b取代；
R201、R202、R203、R204的每个实例独立地为H、OH、烷基、烷氧基、-L2b-NR21R22、-L2b-N+R21R22R23、L2b-OC(O)R21或L2b-C(O)OR21；
R205不存在或为阳离子、H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，并且其中该烷基、卤代烷基、烯基和炔基任选地被取代；
m为1至12的整数；
m1为0至12的整数；
V1为NR21R22、N+R21R22R23、咪唑、吡啶、吡咯、吡咯烷、吡唑、（异）噻唑、（异）噁唑、噁二嗪、噁唑啉、二硫代脲唑、（异）三唑、四唑、五唑、吲哚、二氢吲哚、嘧啶、吡嗪、喹唑啉、哌嗪、哌啶、吗啉、吡喃、喹喔啉、喹啉、喹啉酮、（异）喹啉、脒、胍或脲；
M不存在或为独立地选自氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、高氯酸根、甲酸根、柠檬酸根、磺酸根、甲烷磺酸根、三氟甲磺酸根、三氟乙酸根、焦硫酸根、硫酸氢根、亚硫酸根、亚硫酸氢根、磷酸根、焦磷酸根、磷酸一氢根、磷酸二氢根、乙酸根、丙酸根、癸酸根、辛酸根、丙烯酸根、异丁酸根、己酸根、庚酸根、草酸根、丙二酸根、琥珀酸根、富马酸根、马来酸根、苯甲酸根、邻苯二甲酸根、苯乙酸根、乳酸根、乙醇酸根、酒石酸根、扁桃酸根、甲磺酸根、葡萄糖酸根、天冬氨酸根或谷氨酸根中的一种或多种阴离子；
R21、R22、R23的每个实例独立地为H、任选地被取代的C1-8烷基、-L2b-OR2b、-L2b-SR2b、-L2b-NR2bR'2bR''2b、L2b-OC(O)R2b或L2b-C(O)OR2b；
L2b不存在或为任选地被取代的C1-10亚烷基；
R2b、R'2b和R''2b的每个实例独立地为H或C1-10烷基；并且
Rz1为C1-14烷基或C1-14烯基，其中该烷基和烯基任选地被取代。
在一个实施方案中，类固醇化合物为：
、、
、、、
、、
、、
、、、、、、、、
、、、、、、
、、、、、、
或，
或其立体异构体、立体异构体的混合物或药学上可接受的盐。
在另一方面，本文提供了式(II-B)的类固醇化合物：
(II-B)
或其立体异构体、立体异构体的混合物或药学上可接受的盐，其中：
Y为-C(O)O-、-O-、-NH-、-SC(O)O-、-OC(O)NR2a-、-NR2aC(O)NR2a-、-OC(O)S-、-OC(O)O-、-NR2aC(O)O-、-OC(O)-、-SC(O)-、-C(O)S-、-NR2a-、-C(O)NR2a-、-NR2aC(O)-、-NR2aC(O)S-、-SC(O)NR2a-、-C(O)-、-OC(S)-、-C(S)O-、-OC(S)NR2a-、-NR2aC(S)O-或-S(O)0-2-，并且其中左向连接为朝V1方向的连接；
Y1不存在或为-C(O)O-、-O-、-NH-、-SC(O)O-、-OC(O)NR2a-、-NR2aC(O)NR2a-、-OC(O)S-、-OC(O)O-、-NR2aC(O)O-、-OC(O)-、-SC(O)-、-C(O)S-、-NR2a-、-C(O)NR2a-、-NR2aC(O)-、-NR2aC(O)S-、-SC(O)NR2a-、-C(O)-、-OC(S)-、-C(S)O-、-OC(S)NR2a-、-NR2aC(S)O-或-S(O)0-2-，并且其中左向连接为朝V1方向的连接；
R2a的每个实例独立地为H、C1-10烷基、C3-14环烷基或3元至14元杂环基，并且其中该烷基、环烷基和杂环基独立任选地被C1-10烷基、L2b-OR2b、Lb-SR2b、L2b-NR2bR'2b、L2bN+R2bR'2bR''2b、L2b-OC(O)R2b或L2b-C(O)OR2b取代；
R201、R202、R203、R204的每个实例独立地为H、OH、烷基、烷氧基、-L2b-NR21R22或-L2b-N+R21R22R23、L2b-OC(O)R21或L2b-C(O)OR21；
m为5至12的整数；
m1为0至12的整数；
V1为NR21R22、N+R21R22R23、咪唑、吡啶、吡咯、吡咯烷、吡唑、（异）噻唑、（异）噁唑、噁二嗪、噁唑啉、二硫代脲唑、（异）三唑、四唑、五唑、吲哚、二氢吲哚、嘧啶、吡嗪、喹唑啉、哌嗪、哌啶、吗啉、吡喃、喹喔啉、喹啉、喹啉酮、（异）喹啉、脒、胍或脲；条件在于，V1不为-NH2或-NH3 +；
M不存在或为独立地选自氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、高氯酸根、甲酸根、柠檬酸根、磺酸根、甲烷磺酸根、三氟甲磺酸根、三氟乙酸根、焦硫酸根、硫酸氢根、亚硫酸根、亚硫酸氢根、磷酸根、焦磷酸根、磷酸一氢根、磷酸二氢根、乙酸根、丙酸根、癸酸根、辛酸根、丙烯酸根、异丁酸根、己酸根、庚酸根、草酸根、丙二酸根、琥珀酸根、富马酸根、马来酸根、苯甲酸根、邻苯二甲酸根、苯乙酸根、乳酸根、乙醇酸根、酒石酸根、扁桃酸根、甲磺酸根、葡萄糖酸根、天冬氨酸根或谷氨酸根中的一种或多种阴离子；
R21、R22、R23的每个实例独立地为H、任选地被取代的C1-8烷基、-L2b-OR2b、-L2b-SR2b、-L2b-NR2bR'2bR''2b、L2b-OC(O)R2b或L2b-C(O)OR2b；
L2b不存在或为任选地被取代的C1-10亚烷基；并且
R2b、R'2b和R''2b中的每一者独立地为H或C1-10烷基。
在式(II-B)的一个实施方案中，Y1为-C(O)O-、-OC(O)-、-O-、-S-、-NR2a-、-OC(O)NR2a-或-NR2aC(O)-。
在另一方面，本文提供了式(II-C1)的类固醇化合物：
(II-C1)
或其立体异构体、立体异构体的混合物或药学上可接受的盐，其中：
Rz1为、或；
R2a为CH3、-CH2C(O)OCH3或-CH2C(O)OH；
V1为NR21R22或N+R21R22R23，条件在于，V1不为-NH2或-NH3 +；
R21、R22、R23的每个实例独立地为H、任选地被取代的C1-8烷基、-L2b-OR2b、-L2b-SR2b、-L2b-NR2bR'2bR''2b、L2b-OC(O)R2b或L2b-C(O)OR2b；
L2b不存在或为任选地被取代的C1-10亚烷基；
R2b、R'2b和R''2b中的每一者独立地为H或C1-10烷基；并且
M不存在或为独立地选自氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、高氯酸根、甲酸根、柠檬酸根、磺酸根、甲烷磺酸根、三氟甲磺酸根、三氟乙酸根、焦硫酸根、硫酸氢根、亚硫酸根、亚硫酸氢根、磷酸根、焦磷酸根、磷酸一氢根、磷酸二氢根、乙酸根、丙酸根、癸酸根、辛酸根、丙烯酸根、异丁酸根、己酸根、庚酸根、草酸根、丙二酸根、琥珀酸根、富马酸根、马来酸根、苯甲酸根、邻苯二甲酸根、苯乙酸根、乳酸根、乙醇酸根、酒石酸根、扁桃酸根、甲磺酸根、葡萄糖酸根、天冬氨酸根或谷氨酸根中的一种或多种阴离子；并且
m为2至12的整数。
在另一方面，本文提供了式(II-C2)的类固醇化合物：
(II-C2)
或其立体异构体、立体异构体的混合物或药学上可接受的盐，其中：
Rz1为、或；
V1为NR21R22或N+R21R22R23，条件在于，V1不为-NH2、-NH3 +、N(CH3)2、N(CH3)(C2H5)或N(C2H5)2；
R21、R22、R23的每个实例独立地为H、任选地被取代的C1-8烷基、-L2b-OR2b、-L2b-SR2b、-L2b-NR2bR'2bR''2b、L2b-OC(O)R2b或L2b-C(O)OR2b；
L2b不存在或为任选地被取代的C1-10亚烷基；
R2b、R'2b和R''2b中的每一者独立地为H或C1-10烷基；并且
M不存在或为独立地选自氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、高氯酸根、甲酸根、柠檬酸根、磺酸根、甲烷磺酸根、三氟甲磺酸根、三氟乙酸根、焦硫酸根、硫酸氢根、亚硫酸根、亚硫酸氢根、磷酸根、焦磷酸根、磷酸一氢根、磷酸二氢根、乙酸根、丙酸根、癸酸根、辛酸根、丙烯酸根、异丁酸根、己酸根、庚酸根、草酸根、丙二酸根、琥珀酸根、富马酸根、马来酸根、苯甲酸根、邻苯二甲酸根、苯乙酸根、乳酸根、乙醇酸根、酒石酸根、扁桃酸根、甲磺酸根、葡萄糖酸根、天冬氨酸根或谷氨酸根中的一种或多种阴离子；并且
m为2至12的整数。
在另一方面，本文提供了一种类固醇化合物：
、、、、
、、、、、、
、、、、
、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、或，
或其立体异构体、立体异构体的混合物或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了一种脂质纳米颗粒，该脂质纳米颗粒包含本文所述的类固醇化合物。
附图说明
图1描绘了在施用含有或不含有BHEM-Chol以及含有或不含有DOPE的LNP后，小鼠的肝和肺中的荧光素酶表达水平。
图2A描绘了在施用包含不同可电离脂质以及含有或不含有BHEM-Chol的LNP后，小鼠的肺和肝中荧光素酶表达水平比例（肺/肝）。
图2B描绘了在施用包含不同可电离脂质以及含有或不含有BHEM-Chol的LNP后，小鼠的肝和肺中的荧光素酶表达水平。
图3A描绘了在施用包含不同阳离子类固醇化合物的LNP后，小鼠的肝和肺中的荧光素酶表达水平。
图3B描绘了在施用包含不同阳离子类固醇化合物的LNP后，小鼠的肺和肝中荧光素酶表达水平比例（肺/肝）。
图4描绘了在施用包含BHEM-Chol或包含DOTAP的LNP后，小鼠的肝和肺中的荧光素酶表达水平。
具体实施方式
本文提供了脂质纳米颗粒组合物、制剂以及它们的用途。
在一方面，本文提供了一种脂质纳米颗粒（LNP，诸如小节中描述的LNP）。在一个实施方案中，LNP包含具有阳离子基团的类固醇化合物（阳离子类固醇化合物，小节）。在一个实施方案中，LNP包含可电离脂质（小节）。在一个实施方案中，LNP还包含磷脂脂质（小节）。在一个实施方案中，LNP不包含磷脂脂质。在一个实施方案中，LNP还包含结构脂质（小节）。在一个实施方案中，LNP还包含聚乙二醇化脂质（小节）。在一个实施方案中，LNP包含有效载荷（小节）。
在一方面，本文提供了一种脂质纳米颗粒群体（小节）。
在一个实施方案中，在施用于受试者时，本文所述的LNP优选地将有效载荷递送至非肝脏器官（例如，肺）。在一个实施方案中，本文提供了LNP组合物，其用于治疗肺病。
在另一方面，本文提供了包含本文提供的LNP的药物组合物（小节）。
本文也提供了制备本文所述的LNP组合物的方法（参见小节）。本文也提供了一种使用本文所述的LNP组合物治疗疾病的方法（小节）。在一个实施方案中，本文提供了一种治疗肺病的方法。
本申请的一个方面涉及以下发现：在LNP中包含类固醇化合物（例如，小节中提供的阳离子类固醇化合物）显著增加该LNP及其有效载荷向肺的递送效率。更具体地，与其他阳离子脂质（例如DOTAP）相比，阳离子类固醇化合物使得LNP及其有效载荷向肺的递送效率更高。阳离子类固醇化合物可以在相对低的量下有效，导致毒性和副作用下降。本申请的另一方面涉及以下发现：包含类固醇阳离子脂质的LNP中缺乏磷脂时，有效载荷向肺的有效递送不受影响。
定义
除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与本领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。所有专利、申请、公开的申请和其他出版物均以引用方式全文并入。如果本文的术语有多个定义，除非另有说明，否则以本小节中的定义为准。
术语“约”在本文中用于意指大约、粗略、约或大概。当术语“约”与数值范围时结合使用时，其通过扩展所阐述的数值上方和下方的边界来修改该范围。通常地，除非另有说明或从上下文显而易见，否则术语“约”可以以高于或低于数值的变化，例如10%，向上或向下（更高地或更低地）修改所述数值。
应当注意，如果所描绘的结构和该结构的名称之间存在差异，则所描绘的结构将被赋予更大的权重。
当列出了数值范围时，其旨在涵盖该范围内的每个数值和子范围。例如，“C1-6烷基”旨在包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-5、C2-4、C2-3、C3-6、C3-5、C3-4、C4-6、C4-5和C5-6烷基。
如本文所用并且除非另有规定，否则“烷基”是指通过去除一个氢原子形成的直链或支链的饱和烃基的基团。例如，“C1-24烷基”是指具有1个至24个碳原子的直链或支链饱和烃基的基团。“C1-20烷基”是指具有1个至20个碳原子的直链或支链饱和烃基的基团。“C6-24烷基”是指具有6个至24个碳原子的直链或支链饱和烃基的基团。“C6-20烷基”是指具有6个至20个碳原子的直链或支链饱和烃基的基团。在一些实施方案中，烷基为C1-24烷基、C4-20烷基、C6-20烷基、C8-20烷基、C10-20烷基、C6-18烷基、C6-16烷基、C6-14烷基、C6-12烷基、C8-10烷基、C2-8烷基、C7-9烷基、C4-6烷基、C1-16烷基、C1-14烷基、C2-14烷基、C1-13烷基、C1-12烷基、C1-10烷基、C1-8烷基、C1-7烷基、C2-7烷基、C1-6烷基、C1-5烷基、C5烷基、C1-4烷基、C2-4烷基、C1-3烷基、C2-3烷基、C1-2烷基或甲基。C1-6烷基的示例包括甲基（C1）、乙基（C2）、正丙基（C3）、异丙基（C3）、正丁基（C4）、叔丁基（C4）、仲丁基（C4）、异丁基（C4）、正戊基（C5）、3-戊基（C5）、戊基（C5）、新戊基（C5）、3-甲基-2-丁基（C5）、叔戊基（C5）和正己基（C6）。术语“烷基”还包括杂烷基，其中一个或多个（例如1个、2个、3个或4个）碳原子被杂原子（例如氧、硫、氮、硼、硅、磷）取代。烷基可以是被取代的或未被取代的。烷基可以任选地被一个或多个取代基取代，例如被1个至5个取代基、1个至3个取代基或1个取代基取代。烷基的常规缩写包括Me（-CH3）、Et（-CH2CH3）、iPr（-CH(CH3)2）、nPr（-CH2CH2CH3）、n-Bu（-CH2CH2CH2CH3）或i-Bu（-CH2CH(CH3)2）。
如本文所用并且除非另有规定，否则“烯基”是指具有至少一个碳-碳双键的直链或支链的不饱和烃基的基团。例如，“C6-24烯基”是指具有6个至24个碳原子以及至少一个碳-碳双键的直链或支链烃基的基团。“C4-28烯基”是指具有4个至28个碳原子以及至少一个碳-碳双键的直链或支链烃基的基团。“C4-20烯基”是指具有4个至20个碳原子以及至少一个碳-碳双键的直链或支链烃基的基团。“C2-14烯基”是指具有2个至14个碳原子以及至少一个碳-碳双键的直链或支链烃基的基团。在一些实施方案中，烯基为C4-24烯基、C6-24烯基、C8-24烯基、C10-24烯基、C8烯基、C9烯基、C10烯基、C11烯基、C12烯基、C13烯基、C14烯基、C15烯基、C16烯基、C2-13烯基、C2-10烯基、C2-6烯基或C2-4烯基。C2-6烯基的示例包括乙烯基（C2）、1-丙烯基（C3）、2-丙烯基（C3）、1-丁烯基（C4）、2-丁烯基（C4）、丁二烯基（C4）、戊烯基（C5）、戊二烯基（C5）、己烯基（C6）等。术语“烯基”还包括杂烯基，其中一个或多个（例如，1个、2个、3个或4个）碳原子被杂原子（例如，氧、硫、氮、硼、硅、磷）替代。烯基可以是被取代的或未被取代的。烯基可以任选地被一个或多个取代基取代，例如被1个至5个取代基、1个至3个取代基或1个取代基取代。
如本文所用并且除非另有规定，否则“炔基”是指具有至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基的基团。例如，“C4-20炔基”是指具有2个至20个碳原子以及至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基的基团。在一些实施方案中，炔基为C4-24炔基、C6-20炔基、C8-18炔基、C8炔基、C9炔基、C10炔基、C11炔基、C12炔基、C13炔基、C14炔基、C15炔基、C16炔基、C17炔基、C2-13炔基、C2-10炔基、C2-6炔基或C2-4炔基。C2-6炔基的示例包括但不限于乙炔基（C2）、1-丙炔基（C3）、2-丙炔基（C3）、1-丁炔基（C4）、2-丁炔基（C4）、戊炔基（C5）、己炔基（C6）等。术语“炔基”还包括杂炔基，其中一个或多个（例如，1个、2个、3个或4个）碳原子被杂原子（例如，氧、硫、氮、硼、硅、磷）替代。炔基可以是被取代的或未被取代的。炔基基团可以被一个或多个取代基取代，例如被1个至5个取代基、1个至3个取代基或1个取代基取代。
如本文所用并且除非另有规定，否则“亚烷基”是指通过从烷基中去除另一个氢原子而形成的二价基团。例如，“C1-24亚烷基”是指除通过从C1-24烷基中去除另一个氢而形成的二价基团。在一些实施方案中，亚烷基为C1-24亚烷基、C4-24亚烷基、C1-20亚烷基、C8-20亚烷基、C8亚烷基、C9亚烷基、C10亚烷基、C11亚烷基、C12亚烷基、C13亚烷基、C13亚烷基、C14亚烷基、C15亚烷基、C16亚烷基、C17亚烷基、C18亚烷基、C1-20亚烷基、C1-14亚烷基、C2-14亚烷基、C1-13亚烷基、C1-12亚烷基、C1-10亚烷基、C1-8亚烷基、C7-9亚烷基、C4-6亚烷基、C1-7亚烷基、C2-7亚烷基、C1-6亚烷基、C1-5亚烷基、C5亚烷基、C1-4亚烷基、C2-4亚烷基、C1-3亚烷基、C2-3亚烷基、C1-2亚烷基或亚甲基。亚烷基可以是被取代的或未被取代的。未取代的亚烷基基团包括但不限于亚甲基（-CH2-）、亚乙基（-CH2CH2-）、亚丙基（-CH2CH2CH2-）、亚丁基（-CH2CH2CH2CH2-）、亚戊基（-CH2CH2CH2CH2CH2-）、亚己基（-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-）等。取代的亚烷基基团（诸如被一个或多个烷基（甲基）基团取代的那些）的示例包括但不限于取代的亚甲基（-CH(CH3)-、-C(CH3)2-）、取代的亚乙基（-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-、-C(CH3)2CH2-、-CH2C(CH3)2-）、取代的亚丙基（-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH(CH3)-、-C(CH3)2CH2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-、-CH2CH2C(CH3)2-）等。
如本文所用并且除非另有规定，否则“亚烯基”是指通过从烯基中去除另一个氢而形成的二价基团。例如，“C2-24亚烯基”是指其中另一个氢被去除以提供亚烯基的二价基团的C2-24烯基基团。在一些实施方案中，亚烯基为C4-24亚烯基、C4-20亚烯基、C8-20亚烯基、C8-18亚烯基、C8-16亚烯基、C4-14亚烯基、C2-13亚烯基、C2-10亚烯基、C2-6亚烯基或C2-4亚烯基。亚烯基可以是被取代的或未被取代的。示例性的未取代的亚烯基基团包括但不限于亚乙烯基（-CH=CH-）和亚丙烯基（例如，-CH=CHCH2-、-CH2-CH=CH-）。示例性的取代的亚烯基基团（例如，被一个或多个烷基（甲基）取代）包括但不限于取代的亚乙烯基（-C(CH3)=CH-、-CH=C(CH3)-）、取代的亚丙烯基（例如，-C(CH3)=CHCH2-、-CH=C(CH3)CH2-、-CH=CHCH(CH3)-、-CH=CHC(CH3)2-、-CH(CH3)-CH=CH-、-C(CH3)2-CH=CH-、-CH2-C(CH3)=CH-、-CH2-CH=C(CH3)-）等。
如本文所用并且除非另有规定，否则“亚炔基”是指通过从炔基中去除另一个氢而形成的二价基团。例如，“C2-24亚炔基”是指其中另一个氢被去除以提供亚炔基的二价基团的C2-24炔基基团。“C2-13亚炔基”是指其中另一个氢被去除以提供亚炔基的二价基团的C2-13炔基基团。“C4-14亚炔基”是指其中另一个氢被去除以提供亚炔基的二价基团的C4-14炔基基团。在一些实施方案中，亚炔基为C2-24亚炔基、C2-20亚炔基、C4-16亚炔基、C8-16亚炔基、C9-16亚炔基、C10-16亚炔基、C4-12亚炔基、C2-10亚炔基、C2-6亚炔基或C2-4亚炔基。亚炔基可以是取代的或未取代的。示例性的亚炔基基团包括但不限于亚乙炔基（-C≡C-）、取代或未取代的亚丙炔基（-C≡CCH2-）等。
“C0-6亚烷基”是指化学键以及上述“C1-6亚烷基”；“C0-4亚烷基”是指化学键以及上述“C1-4亚烷基”。
术语“变量A和变量B具有x个碳原子的总长度”是指变量A所示基团中的主链的碳原子数和变量B所示基团中的主链的碳原子数的总数为x。
“卤代基”或“卤素”是指氟（F）、氯（Cl）、溴（Br）或碘（I）。
“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基。例如，“C1-10卤代烷基”是指上述“C1-10烷基”，其被一个或多个卤素取代。在一些实施方案中，卤代烷基为C1-24卤代烷基、C1-20卤代烷基、C1-18卤代烷基、C1-16卤代烷基、C1-14卤代烷基、C1-12卤代烷基、C6-12卤代烷基、C1-6卤代烷基、C1-4卤代烷基或C1-2卤代烷基、C1卤代烷基、C2卤代烷基、C3卤代烷基、C4卤代烷基、C5卤代烷基、C6卤代烷基、C7卤代烷基或C8卤代烷基。卤代烷基可以任选地还包含一个或多个非卤素取代。示例性的卤代烷基基团包括但不限于-CF3、-CH2F、-CHF2、-CHFCH2F、-CH2CHF2、-CF2CF3、-CCl3、-CH2Cl、-CHCl2、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基等。卤代烷基可以在任何可用的连接点被取代，例如，被1个至5个取代基、1个至3个取代基或1个取代基取代。
如本文所用并且除非另有规定，否则“环烷基”是指仅由碳原子和氢原子组成的非芳族单环或多环烃基。例如，“C3-14环烷基”或“3元至14元环烷基”是指具有3个至14个环碳原子和零个杂原子的非芳族环烃基的基团，任选地其中含有1个、2个或3个双键或三键。在一些实施方案中，环烷基为3元至10元环烷基（C3-10环烷基）、5元至10元环烷基（C5-10环烷基）、3元至8元环烷基（C3-8环烷基）、3元至7元环烷基（C3-7环烷基）、3元至6元环烷基（C3-6环烷基）、5元至7元环烷基（C5-7环烷基）、4元至6元环烷基（C4-6环烷基）、5元至6元环烷基（C5-6环烷基）、3元环烷基（C3环烷基）、4元环烷基（C4环烷基）、5元环烷基（C5环烷基）、6元环烷基（C6环烷基）、7元环烷基（C7环烷基）或8元环烷基（C8环烷基）。环烷基也包括上述环烷基环与一个或多个芳基或杂芳基基团稠合的环系统，其中连接点在环烷基环上，并且在这种情况下，碳原子的数目继续表示环烷基系统中的碳原子的数目。环烷基还包括上述环烷基，其中任意不相邻的碳原子上的取代基相连形成桥环，一起形成共用两个或更多个碳原子的多环烷烃。环烷基还包括上述环烷基，其中相同碳原子上的取代基相连形成环，一起形成共用一个碳原子的多环烷烃。示例性的环烷基基团包括但不限于环丙基（C3）、环丙烯基（C3）、环丁基（C4）、环丁烯基（C4）、环戊基（C5）、环戊烯基（C5）、环己基（C6）、环己烯基（C6）、环己二烯基（C6）、环庚基（C7）、环庚烯基（C7）、环庚二烯基（C7）、环庚三烯基（C7）等。环烷基可以是被取代的或未被取代的。环烷基可以被一个或多个取代基取代，例如被1个至5个取代基、1个至3个取代基或1个取代基取代。
如本文所用并且除非另有规定，否则“亚环烷基”是指通过从环烷基基团中去除另一个氢而形成的二价基团。例如，“C3-14亚环烷基”是指通过去除C3-14环烷基基团的另一个氢而形成的二价基团。在一些实施方案中，亚环烷基为C3-12亚环烷基、C3-8亚环烷基、C3-6亚环烷基、C3-5亚环烷基、C3-4亚环烷基、C3亚环烷基、C4亚环烷基、C5亚环烷基或C6亚环烷基。亚环烷基可以是被取代的或未被取代的。示例性的亚环烷基包括亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基或亚环己基。
如本文所用并且除非另有规定，否则“杂环基”是指具有环碳原子以及至少一个环杂原子的非芳族环系统的饱和或不饱和基团。例如，“3元至14元杂环基”是指具有至少一个环杂原子（例如，1个至5个杂原子）的3元至14元非芳族环系统的饱和或不饱和基团，其任选地含有1个、2个或3个双键或三键。在一些实施方案中，杂环基中的环杂原子选自氮、氧、硫、硼、磷或硅中的一者或多者。在含有一个或多个氮原子的杂环基中，在化合价允许时，与分子其余部分的连接点可以是碳原子或氮原子。在一些实施方案中，杂环基为3元至10元杂环基、5元至10元杂环基、5元至10元含氮杂环基、3元至8元杂环基、3元至8元含氮杂环基、3元至7元杂环基、5元至7元杂环基、3元至6元杂环基、4元至6元杂环基、5元或6元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基或7元杂环基。杂环基也包括其中上述杂环基与一个或多个环烷基基团稠合的环系统，其中连接点在杂环基环上，或上述杂环基与一个或多个芳基或杂芳基基团稠合，其中连接点在杂环基环上；并且在这些情况下，环成员的数目继续表示杂环基环系统中的环成员的数目。杂环基还可以包括上述杂环基，其中任意不相邻的碳原子或氮原子上的取代基相连形成桥环，一起形成共用两个或更多个碳原子或氮原子的多环杂烷。杂环基还可以包括上述杂环基，其中相同碳原子上的取代基相连形成环，一起形成共用一个碳原子的多环杂烷。含有一个杂原子的示例性的3元杂环基基团包括但不限于氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基和硫杂环丙烷基。含有一个杂原子的示例性的4元杂环基基团包括但不限于氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基和硫杂环丁烷基。含有一个杂原子的示例性的5元杂环基基团包括但不限于四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯基和吡咯基-2,5-二酮。含有两个杂原子的示例性的5元杂环基基团包括但不限于吡唑烷基、二氧戊环基、氧硫杂环戊烷基、二硫杂环戊烷基和噁唑烷-2-酮。含有三个杂原子的示例性的5元杂环基基团包括但不限于三唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。含有一个杂原子的示例性的6元杂环基基团包括但不限于哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基和噻烷基。含有两个杂原子的示例性的6元杂环基基团包括但不限于哌嗪基、吗啉基、二噻烷基和二噁烷基。含有三个杂原子的示例性的6元杂环基基团包括但不限于三嗪烷基。含有一个杂原子的示例性的7元杂环基基团包括但不限于氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基和硫杂环庚烷基。与C6芳基稠合的示例性的5元杂环基基团（本文也称为5,6-双环杂环基）包括但不限于吲哚啉基、异吲哚啉基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、苯并噁唑啉酮基等。与C6芳基稠合的示例性的6元杂环基基团（本文也称为6,6-双环杂环基）包括但不限于四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。杂环基还包括上述杂环基，在化合价允许时，其与环烷基、杂环基、芳基或杂芳基共用一个或两个原子以形成桥环或螺环，其中共用原子可以是碳原子或氮原子。杂环基还包括上述杂环基，其任选地可以被一个或多个取代基取代，例如被1个至5个取代基、1个至3个取代基或1个取代基取代。
如本文所用并且除非另有规定，否则“芳基”是指仅含有碳原子和氢原子的单环或多环4n+2芳族环系统的基团。例如，“C6-10芳基”是指具有6个至10个环碳原子和零个杂原子（例如，在环的阵列中具有6个或10个共用π电子）的单环或多环（例如，双环）4n+2芳族环系统的基团。在一些实施方案中，芳基基团具有六个环碳原子（“C6芳基”；例如，苯基）。在一些实施方案中，芳基基团具有十个环碳原子（“C10芳基”；例如萘基，例如1-萘基和2-萘基）。芳基基团也包括上述芳基环与一个或多个环烷基或杂环基基团稠合的环系统，并且连接点在芳基环上，在这种情况下，碳原子的数目继续表示芳基环系统中的碳原子的数目。芳基可以是被取代的或未被取代的。芳基可以被一个或多个取代基取代，例如被1个至5个取代基、1个至3个取代基或1个取代基取代。
如本文所用并且除非另有规定，否则“杂芳基”是指具有至少一个环杂原子的单环或多环4n+2芳族环系统的基团。例如，“5元至14元杂芳基”是指具有环碳原子和环杂原子（例如，1-4个环杂原子）的5元至14元单环或双环4n+2芳族环系统（例如，在环的阵列中具有6个、10个或14个共用π电子）的基团。在一些实施方案中，每个杂原子独立地选自氮、氧和硫。在含有一个或多个氮原子的杂芳基基团中，在化合价允许时，连接点可以是碳或氮原子。杂芳基双环系统可以在一个或两个环中包含一个或多个杂原子。杂芳基也包括其中上述杂芳基环与一个或多个环烷基或杂环基基团稠合的环系统，并且连接点在杂芳基环上。在这种情况下，碳原子数目继续表示杂芳基环系统中的碳原子数目。在一些实施方案中，杂芳基为5元至10元杂芳基、5元至8元杂芳基、5元至6元杂芳基、5元杂芳基或6元杂芳基。含有一个杂原子的示例性的5元杂芳基基团包括但不限于吡咯基、呋喃基和噻吩基。含有两个杂原子的示例性的5元杂芳基基团包括但不限于咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和异噻唑基。含有三个杂原子的示例性的5元杂芳基基团包括但不限于三唑基、噁二唑基（诸如1,2,4-噁二唑基）和噻二唑基。含有四个杂原子的示例性的5元杂芳基基团包括但不限于四唑基。含有一个杂原子的示例性的6元杂芳基基团包括但不限于吡啶基或吡啶酮基。含有二个杂原子的示例性的6元杂芳基基团包括但不限于哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。含有三个或四个杂原子的示例性的6元杂芳基基团分别包括但不限于三嗪基和四嗪基。含有一个杂原子的示例性的7元杂芳基基团包括但不限于氮杂环庚烯基、氧杂环庚烯基和硫杂环庚烯基。示例性的5,6-双环杂芳基基团包括但不限于吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、吲嗪基和嘌呤基。示例性的6,6-双环杂芳基基团包括但不限于萘啶基、蝶啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。杂芳基可以是被取代的或未被取代的。杂芳基可以被一个或多个取代基取代，例如被1个至5个取代基、1个至3个取代基或1个取代基取代。除非另有规定，否则（异）杂芳基涵盖杂芳基基团及其异构体两者。例如，在一个实施方案中，（异）噻唑为异噻唑。在另一个实施方案中，（异）噻唑为噻唑。在一个实施方案中，（异）噁唑为异噁唑。在另一个实施方案中，（异）噁唑为噁唑。在一个实施方案中，（异）三唑为异噻唑。在另一个实施方案中，（异）三唑为三唑。在一个实施方案中，（异）喹啉为异喹啉。在另一个实施方案中，（异）喹啉为喹啉。
“羟基烷基”是指被一个或多个羟基基团取代的烷基基团。
“烷氧基”是指直链或支链烷基基团的氧醚形式，即-O-烷基基团。类似地，“甲氧基”是指-O-CH3。
从上述定义的基团，诸如烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中去除另一个氢而形成的二价基团统称为“亚基”。成环基团诸如环烷基、杂环基、芳基和杂芳基统称为“环状基团”。
如本文所用并且除非另有规定，否则术语“任选地被取代的”意指未被取代的或被取代的。取代基是独立选择的，并且取代可以位于任何化学上可及的位置。如本文所用，术语“取代的”是指氢原子被去除并且被取代基替代。单个二价取代基（例如，氧代基）可以替代两个氢原子。应当理解，在给定原子处的取代受化合价限制。取代基的说明性示例为本文公开的示例性化合物、基团和实施方案中存在的取代基，以及卤素、氘、OH、CN、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、杂环烷基、环烷基烷基、杂环基烷基或杂芳基烷基。一个取代基可以任选地被另一取代基，诸如卤素、氘、OH、CN、烷基、卤代烷基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、杂环氧基、杂芳氧基、杂环烷氧基、环烷基烷基氧基、杂环基烷基氧基、杂芳基烷基氧基、氧代基（=O）、氨基、烷基氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、胍基、酰基氨基、磺酰基氨基、脲、硝基脲、肟、羟氨基、烷氧基氨基、肼、叠氮基、硝基、巯基（-SH）、磺酰基、氨基磺酰基、酰基、甲酰基、羧基、酯、氨基甲酸酯、酰胺基、氰基或异氰酸基进一步取代。
本文定义的所有烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基都是任选地被取代的基团。
碳原子上的示例性取代基包括但不限于卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORaa、-ON(Rbb)2、-N(Rbb)2、-N(Rbb)3 +X-、-N(ORcc)Rbb、-SH、-SRaa、-SSRcc、-C(=O)Raa、-CO2H、-CHO、-C(ORcc)2、-CO2Raa、-OC(=O)Raa、-OCO2Raa、-C(=O)N(Rbb)2、-OC(=O)N(Rbb)2、-NRbbC(=O)Raa、-NRbbCO2Raa、-NRbbC(=O)N(Rbb)2、-C(=NRbb)Raa、-C(=NRbb)ORaa、-OC(=NRbb)Raa、-OC(=NRbb)ORaa、-C(=NRbb)N(Rbb)2、-OC(=NRbb)N(Rbb)2、-NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2、-C(=O)NRbbSO2Raa、-NRbbSO2Raa、-SO2N(Rbb)2、-SO2Raa、-SO2ORaa、-OSO2Raa、-S(=O)Raa、-OS(=O)Raa、-Si(Raa)3、-OSi(Raa)3、-C(=S)N(Rbb)2、-C(=O)SRaa、-C(=S)SRaa、-SC(=S)SRaa、-SC(=O)SRaa、-OC(=O)SRaa、-SC(=O)ORaa、-SC(=O)Raa、-P(=O)2Raa、-OP(=O)2Raa、-P(=O)(Raa)2、-OP(=O)(Raa)2、-OP(=O)(ORcc)2、-P(=O)2N(Rbb)2、-OP(=O)2N(Rbb)2、-P(=O)(NRbb)2、-OP(=O)(NRbb)2、-NRbbP(=O)(ORcc)2、-NRbbP(=O)(NRbb)2、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3、-OP(Rcc)2、-OP(Rcc)3、-B(Raa)2、-B(ORcc)2、-BRaa(ORcc)、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中该烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的每一者独立地被0个、1个、2个、3个、4个或5个Rdd基团取代；或碳原子上的二个偕氢被=O、=S、=NN(Rbb)2、=NNRbbC(=O)Raa、=NNRbbC(=O)ORaa、=NNRbbS(=O)2Raa、=NRbb或=NORcc基团替代；
每个Raa独立地选自烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或两个Raa基团组合起来形成杂环基或杂芳基环，其中该烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的每一者独立地被0个、1个、2个、3个、4个或5个Rdd基团取代；
每个Rbb独立地选自氢、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(=O)Raa、-C(=O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(=NRcc)ORaa、-C(=NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(=S)N(Rcc)2、-C(=O)SRcc、-C(=S)SRcc、-P(=O)2Raa、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)2N(Rcc)2、-P(=O)(NRcc)2、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；或两个Rbb基团组合起来形成杂环基或杂芳基环，其中该烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的每一者独立地被0个、1个、2个、3个、4个或5个Rdd基团取代；
每个Rcc独立地选自氢、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或两个Rcc基团组合起来形成杂环基或杂芳基环，其中该烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的每一者独立地被0个、1个、2个、3个、4个或5个Rdd基团取代；
每个Rdd独立地选自卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORee、-ON(Rff)2、-N(Rff)2、-N(Rff)3 +X-、-N(ORee)Rff、-SH、-SRee、-SSRee、-C(=O)Ree、-CO2H、-CO2Ree、-OC(=O)Ree、-OCO2Ree、-C(=O)N(Rff)2、-OC(=O)N(Rff)2、-NRffC(=O)Ree、-NRffCO2Ree、-NRffC(=O)N(Rff)2、-C(=NRff)ORee、-OC(=NRff)Ree、-OC(=NRff)ORee、-C(=NRff)N(Rff)2、-OC(=NRff)N(Rff)2、-NRffC(=NRff)N(Rff)2、-NRffSO2Ree、-SO2N(Rff)2、-SO2Ree、-SO2ORee、-OSO2Ree、-S(=O)Ree、-Si(Ree)3、-OSi(Ree)3、-C(=S)N(Rff)2、-C(=O)SRee、-C(=S)SRee、-SC(=S)SRee、-P(=O)2Ree、-P(=O)(Ree)2、-OP(=O)(Ree)2、-OP(=O)(ORee)2、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基；其中该烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的每一者独立地被0个、1个、2个、3个、4个或5个Rgg基团取代，或两个偕Rdd取代基可以组合起来形成=O或=S；
每个Ree独立地选自烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基，其中该烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的每一者独立地被0个、1个、2个、3个、4个或5个Rgg基团取代；
每个Rff独立地选自氢、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或两个Rff基团组合起来形成杂环基或杂芳基环，其中该烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的每一者独立地被0个、1个、2个、3个、4个或5个Rgg基团取代；
每个Rgg独立地选自卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-OC1-6烷基、-ON(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)3 +X-、-NH(C1-6烷基)2 +X-、-NH2(C1-6烷基)+X-、-NH3 +X-、-N(OC1-6烷基)(C1-6烷基)、-N(OH)(C1-6烷基)、-NH(OH)、-SH、-SC1-6烷基、-SS(C1-6烷基)、-C(=O)(C1-6烷基)、-CO2H、-CO2(C1-6烷基)、-OC(=O)(C1-6烷基)、-OCO2(C1-6烷基)、-C(=O)NH2、-C(=O)N(C1-6烷基)2、-OC(=O)NH(C1-6烷基)、-NHC(=O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(=O)(C1-6烷基)、-NHCO2(C1-6烷基)、-NHC(=O)N(C1-6烷基)2、-NHC(=O)NH(C1-6烷基)、-NHC(=O)NH2、-C(=NH)O(C1-6烷基)、-OC(=NH)(C1-6烷基)、-OC(=NH)OC1-6烷基、-C(=NH)N(C1-6烷基)2、-C(=NH)NH(C1-6烷基)、-C(=NH)NH2、-OC(=NH)N(C1-6烷基)2、-OC(NH)NH(C1-6烷基)、-OC(NH)NH2、-NHC(NH)N(C1-6烷基)2、-NHC(=NH)NH2、-NHSO2(C1-6烷基)、-SO2N(C1-6烷基)2、-SO2NH(C1-6烷基)、-SO2NH2、-SO2C1-6烷基、-SO2OC1-6烷基、-OSO2C1-6烷基、-SOC1-6烷基、-Si(C1-6烷基)3、-OSi(C1-6烷基)3、-C(=S)N(C1-6烷基)2、C(=S)NH(C1-6烷基)、C(=S)NH2、-C(=O)S(C1-6烷基)、-C(=S)SC1-6烷基、-SC(=S)SC1-6烷基、-P(=O)2(C1-6烷基)、-P(=O)(C1-6烷基)2、-OP(=O)(C1-6烷基)2、-OP(=O)(OC1-6烷基)2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、C6-C10芳基、C3-C7杂环基和C5-C10杂芳基；或两个偕Rgg取代基可以组合起来形成=O或=S，其中X-为抗衡离子。
氮原子上的示例性取代基包括但不限于氢、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(=O)Raa、-C(=O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(=NRbb)Raa、-C(=NRcc)ORaa、-C(=NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(=S)N(Rcc)2、-C(=O)SRcc、-C(=S)SRcc、-P(=O)2Raa、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)2N(Rcc)2、-P(=O)(NRcc)2、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；或两个连接到氮原子上的Rcc基团组合起来形成杂环基或杂芳基环，其中该烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的每一者独立地被0个、1个、2个、3个、4个或5个Rdd基团取代，并且其中Raa、Rbb、Rcc和Rdd如本文所述。
“核酸”是指单链或双链脱氧核糖核酸（DNA）或核糖核酸（RNA）分子以及它们的杂合分子。核酸分子的示例包括但不限于信使RNA（mRNA）、微小RNA（miRNA）、小干扰RNA（siRNA）、自扩增RNA（saRNA）和反义寡核苷酸（ASO）等。核酸可进一步被化学修饰，并且化学修饰剂选自假尿苷、N1-甲基-假尿苷、5-甲氧基尿苷和5-甲基胞嘧啶中的一者或它们的组合。mRNA分子含有蛋白质编码区，并且还可以含有表达调控序列。典型的表达调控序列包括但不限于5'帽、5'非翻译区（5'UTR）、3'非翻译区（3'UTR）、聚腺苷酸序列（PolyA）、miRNA结合位点。
如本文所用，术语“pKa”是指酸的酸解离常数（Ka）的负对数（p），并且等于溶液中存在相等浓度的酸及其共轭碱形式时的pH值。如本文所用，术语“pKa”可以使用水或二甲亚砜作为溶剂来测量。在使用水作为溶剂的情况下，先前报告为pKa的观察值可以用作本文所用的pKa。在一些实施方案中，pKa可以通过实验测定，诸如使用盐酸或氢氧化钠的滴定实验。在一些实施方案中，pKa通过2-(对甲苯氨基)萘-6-磺酸（TNS）荧光法测定。
如本文所用，术语“可电离的”或“可电离的基团”是指电离的或能够电离的化学基团。可电离基团可作为中性基团、带正电荷的基团（阳离子基团）或带负电荷的基团（阴离子基团）存在。如本文所用，“带电部分”为携带形式电子电荷的化学部分，例如单价（+1或-1）、二价（+2或-2）、三价（+3或-3）等。
如本文所用，术语“治疗”涉及逆转、缓解或抑制该术语适用的病症或病况或此类病症或病况的一种或多种症状的进展，或预防此类病症或病况及其一种或多种症状。本文所用的名词“治疗”涉及治疗动作，为动词，并且后者如上定义。
本文所用的术语“药学上可接受的盐”是指本公开化合物的那些羧酸盐和氨基酸加成盐，它们在可靠的医学判断下适用于与患者组织接触，并且不会产生不恰当的毒性、刺激性、过敏性等。它们具有相称的合理获益/风险比，并且对它们的预期用途而言是有效的。如果可能，该术语包括本公开化合物的两性离子形式。
药学上可接受的碱加成盐由金属或胺形成，诸如碱金属和碱土金属氢氧化物或有机胺。用作阳离子的金属的示例包括钠、钾、镁、钙等。合适的胺的示例为N,N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺和普鲁卡因。
酸性化合物的碱加成盐可通过使游离酸形式与足量的所需碱以常规方式接触以形成盐来制备。可通过以常规方式使盐形式与酸接触，然后分离游离酸来再生游离酸。游离酸形式与其各自的盐形式在它们的物理特性上略有不同，诸如在极性溶剂中的溶解度不同。但出于本公开的目的，这些盐仍等同于其各自的游离酸。
盐可以由无机酸制备，包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物和碘化物。酸的示例包括盐酸、硝酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸等。代表性的盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘二甲酸盐、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐、月桂基磺酸盐、羟乙基磺酸盐等。盐也可从有机酸制备，有机酸包括脂族单羧酸和二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷二酸、芳香酸、脂族和芳香族磺酸等。代表性的盐包括乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、苯甲酸甲酯、二硝基苯甲酸盐、萘甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。药学上可接受的盐可以包括基于碱金属和碱土金属的阳离子，诸如钠、锂、钾、钙、镁等，以及非毒性铵、季铵和胺阳离子，包括但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。还包括氨基酸的盐，诸如精氨酸盐、葡萄糖酸盐、半乳糖醛酸盐等（例如，作为参考，参见Berge S. M.等人，“Pharmaceutical Salts”，J. Pharm.Sci.，1977；66：1-19）。
考虑施用的“受试者”包括但不限于人（例如，任何年龄组的男性或女性，例如，小儿受试者（例如，婴儿、儿童、青少年）或成人受试者（例如，青年人、中年人或老年人）和/或非人动物，诸如哺乳动物，例如，灵长类动物（例如，食蟹猴、恒河猴）、牛、猪、马、绵羊、山羊、啮齿动物、猫和/或狗。在一些实施方案中，受试者为人。在一些实施方案中，受试者为非人动物。术语“人”、“患者”和“受试者”在本文中可互换使用。
“疾病”、“病症”和“病况”在本文中可互换使用。
除非另有说明，否则本文所用的术语“治疗”包括对患有特定疾病、病症或病况的受试者的效果，其降低疾病、病症或病况的严重程度，或延迟或减缓疾病、病症或病况的进展（“治疗性治疗”）。该术语也包括在受试者开始患有特定疾病、病症或病况之前发生的作用（“预防性治疗”）。
通常，药物组合物的“有效量”是指足以引起靶生物学反应的量。如本领域技术人员理解的，本公开的药物组合物的有效量可以根据以下因素变化：诸如期望的生物学终点、药物组合物的药代动力学、所治疗的疾病、给药方式以及受试者的年龄、健康状态和症状。有效量包括治疗有效量和预防有效量。除非另有说明，否则本文所用的药物组合物的“治疗有效量”为足以在治疗疾病、病症或病况的过程中提供治疗益处，或延迟或最大程度减弱与该疾病、病症或病况相关的一种或多种症状的量。药物组合物的治疗有效量是指当单独使用或与其他疗法联合使用时，在治疗疾病、病症或病况中提供治疗益处的治疗剂的量。术语“治疗有效量”可以包括改善整体治疗、降低或避免疾病或病况的症状或病因、或增强其他治疗剂的治疗效果的量。
除非另有说明，否则本文所用的术语“阳离子类固醇化合物”是指包含至少一个阳离子部分的任何类固醇化合物。如本文所用，术语“类固醇”为一类具有四环17碳环状结构的化合物，其还可以包含一个或多个取代基，包括但不限于烷基基团、烷氧基基团、羟基基团、氧代基团、酰基基团或在两个或更多个碳原子之间的双键。如本文所用，术语“类固醇”还包括类固醇酯和甾醇。如本文所用，术语“类固醇”还包括属于或涉及以下示例性化合物家族的化合物：皮质类固醇、矿物类固醇和性类固醇（例如，雄激素或雌激素或抗雄激素和抗雌激素分子）。类固醇的非限制性示例包括胆甾醇、胆甾烷、菜油甾醇、谷甾醇、谷甾烷醇、β-谷甾醇、豆甾醇、豆甾烷醇、菜子甾醇、燕麦甾醇、麦角甾醇、熊果酸、生育酚、光甾醇或它们的衍生物。在一个实施方案中，阳离子类固醇化合物为在某些pH下带正电荷的可电离类固醇化合物或两性离子类固醇化合物。在一个实施方案中，阳离子类固醇化合物为永久性阳离子类固醇化合物。在一个实施方案中，阳离子类固醇化合物为小节中描述的化合物。
除非另有说明，否则本文所用的术语“可生物降解的”是指在生理条件下降解的物质。在一些实施方案中，可生物降解的物质为通过细胞机制分解的物质。在任何方面的一些实施方案中，可生物降解的物质为通过化学过程分解的物质。如本文所用，术语“可生物降解的基团”是指包含一个或多个键的基团，其中该键可在生物环境中，例如在生物体、器官、组织、细胞或细胞器中经历键断裂反应。例如，可生物降解的基团可被哺乳动物（诸如人）的身体代谢（例如，通过水解）。一些含有可生物降解的键的基团包括但不限于，例如酯、二硫醇和肟。可生物降解的基团的非限制性示例为-OC(O)-、-C(O)O-、-SC(O)-、-C(O)S-、-OC(S)-、-C(S)O-、-S-S-、-C(Rcc)=N-、-N=C(Rcc)-、-C(Rcc)=N-O-、-O-N=C(Rcc)-、-C(O)(NRcc)-、-N(Rcc)C(O)-、-C(S)(NRcc)-、-N(Rcc)C(O)-、-N(Rcc)C(O)N(Rcc)-、-OC(O)O-、-OSi(Rcc)2O-、-C(O)(CRccRcc)C(O)O-或-OC(O)(CRccRcc)C(O)-。术语“可生物降解的脂质”是指在脂质的脂质部分（例如，疏水链）中间或远端区段具有一个或多个可生物降解的基团的脂质。不受理论的约束，在脂质中加入可生物降解的基团使得在递送有效载荷后该脂质更快地代谢以及从体内去除。
除非另有说明，否则术语“结构脂质”是指中性甾醇，并且也指含有中性甾醇部分的脂质。不受理论的约束，在脂质纳米颗粒中加入结构脂质可有助于减轻颗粒中其他脂质的聚集。结构脂质可选自包括但不限于胆甾醇、粪甾醇、谷甾醇、麦角甾醇、菜油甾醇、豆甾醇、菜子甾醇、番茄碱、番茄红素、熊果酸、α-生育酚、藿烷类、植物甾醇或它们的混合物的组。在一些实施方案中，结构脂质为甾醇。如本文所定义，“甾醇”为由类固醇组成的类固醇亚组。在某些实施方案中，结构脂质为胆甾醇。在某些实施方案中，结构脂质为胆甾醇的类似物。在某些实施方案中，结构脂质为α-生育酚。除非另有规定，否则本文所用的“结构脂质”不为本文所用的“类固醇化合物”或“阳离子类固醇化合物”。在一个实施方案中，本文所用的“结构脂质”不包含阳离子或可电离部分。在一个实施方案中，本文所用的“结构脂质”不包含季铵基团或叔胺基团。
除非另有说明，否则本文所用的术语“聚合物缀合脂质”是指与脂质缀合的聚合物（例如，聚乙二醇（PEG）、聚丙二醇、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）或聚(N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺)）。例如，PEG可以与肉豆蔻酰甘油二酯缀合以产生DMG-PEG-2000。另选地，PEG可以与DSPE缀合以产生DSPE-PEG-2000。在一个实施方案中，聚合物缀合脂质为聚乙二醇化脂质。在聚乙二醇化脂质中可加入各种官能化PEG末端基团，包括胺、羧酸、叠氮化物、醛、硫醇和羟基部分。不受理论的约束，聚合物缀合脂质改善了循环时间、药物稳定性、不同施用途径的适用性，并且有助于实现靶向药物递送。
脂质纳米颗粒
在一方面，本文提供了一种脂质纳米颗粒（LNP）。在一个实施方案中，LNP包含具有阳离子基团的类固醇化合物（阳离子类固醇化合物，小节）。在一个实施方案中，LNP包含可电离脂质（小节）。在一个实施方案中，LNP包含具有阳离子基团的类固醇化合物（小节）和可电离脂质（小节）。在一个实施方案中，LNP还包含磷脂脂质（小节）。在一个实施方案中，LNP不包含磷脂脂质。在一个实施方案中，LNP还包含结构脂质（小节）。在一个实施方案中，LNP还包含聚合物缀合脂质（小节）。在一个实施方案中，LNP还包含有效载荷（小节）。
在一个实施方案中，本文所述的脂质纳米颗粒不为脂质体。在一个实施方案中，本文所述的脂质纳米颗粒基本上不具有水性内腔，或具有小于该纳米颗粒总体积10%的内腔。在一个实施方案中，本文所述的脂质纳米颗粒包含单层脂质膜。在一个实施方案中，本文所述的脂质纳米颗粒在该脂质纳米颗粒内部包含较小的颗粒，其中该较小的颗粒与本文所述的有效载荷结合。
在一个实施方案中，本文提供了一种脂质纳米颗粒，其用于在受试者的肺中递送或表达有效载荷。在一个实施方案中，在受试者的肺中递送或表达的有效载荷的量高于在该受试者的肝中递送或表达的该有效载荷的量。在一个实施方案中，有效载荷通过全身施用递送。
5.2.1.类固醇化合物
在一个实施方案中，脂质纳米颗粒包含含有一个或多个阳离子基团的类固醇化合物。
在一个实施方案中，类固醇化合物的阳离子基团为叔胺基团、季铵基团、铵基团（NH3 +）、伯胺基团（NH2）、咪唑基团、吡啶基团、吡咯基团、吡咯烷基团、吡唑基团、（异）噻唑基团、（异）噁唑基团、噁二嗪基团、噁唑啉基团、二硫代脲唑基团、（异）三唑基团、四唑基团、五唑基团、吲哚基团、二氢吲哚基团、嘧啶基团、吡嗪基团、喹唑啉基团、哌嗪基团、哌啶基团、吗啉基团、吡喃基团、喹喔啉基团、喹啉基团、喹啉酮基团、（异）喹啉基团、脒基团、胍基团或脲基团。
在一个实施方案中，类固醇化合物的阳离子基团为季铵基团。在一个实施方案中，阳离子基团为叔胺基团。在一个实施方案中，类固醇化合物包含季铵基团和β-谷甾醇部分。在一个实施方案中，阳离子类固醇化合物包含叔胺基团和β-谷甾醇部分。在一个实施方案中，阳离子基团为脒基团、胍基团或脲基团。
在一个实施方案中，类固醇化合物为永久性阳离子类固醇化合物（即带正电荷，与pH无关）。在一个实施方案中，类固醇化合物为可电离的阳离子类固醇化合物（例如，在一定pH下带正电荷）。在一个实施方案中，类固醇化合物为两性离子类固醇化合物。
在一个实施方案中，类固醇化合物包含含有三个稠合环己基环和稠合环戊基环的Z1部分，其中，这些环中的一个或多个C-C键任选地被C=C双键替代。在一个实施方案中，Z1包含任选地被取代的环戊烷多氢菲部分。
在一个实施方案中，类固醇化合物包含Z1部分，并且其中该Z1为，或其立体异构体或立体异构体的混合物，其中Z1中的一个或多个环C-C键在化合价允许时独立任选地被C=C键替代，其中Z1任选地被一个或多个选自羟基、卤素和C1-14烷基或C1-14烯基的基团取代，其中该烷基任选地被一个或多个羟基、硝基、氰基、卤素、C1-6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基或3元至8元杂环基取代，并且其中Z1中的连接为与该类固醇化合物的其余部分的连接。
在一个实施方案中，类固醇化合物包含Z1部分，其中该Z1部分为胆甾醇、胆甾烷、菜油甾醇、谷甾醇、谷甾烷醇、β-谷甾醇、豆甾醇、豆甾烷醇、菜子甾醇、燕麦甾醇、麦角甾醇、熊果酸、生育酚或光甾醇的单价基团，或其立体异构体、立体异构体的混合物或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，类固醇化合物的pKa为5至8。在一个实施方案中，类固醇化合物的pKa为5.5至6.5。在一个实施方案中，类固醇化合物的pKa大于8。在一个实施方案中，类固醇化合物的pKa大于10。在一个实施方案中，类固醇化合物的pKa大于10。
在一个实施方案中，类固醇化合物为式(C)的化合物：
M- V1-[-(R20)a1-Y1]n1-Z1 (C)
或其立体异构体、立体异构体的混合物或药学上可接受的盐，其中：
Z1为任选地被取代的类固醇；
Y1的每个实例独立地不存在，或为-C(O)O-、-O-、-NH-、-SC(O)O-、-OC(O)NR2a-、-NR2aC(O)NR2a-、-OC(O)S-、-OC(O)O-、-NR2aC(O)O-、-OC(O)-、-SC(O)-、-C(O)S-、-NR2a-、-C(O)NR2a-、-NR2aC(O)-、-NR2aC(O)S-、-SC(O)NR2a-、-C(O)-、-OC(S)-、-C(S)O-、-OC(S)NR2a-、-NR2aC(S)O-、-S-S-或-S(O)0-2-，其中左向连接为朝V1方向的连接并且右向连接为朝Z1方向的连接；
R2a的每个实例独立地为H、C1-10烷基、C3-14环烷基或3元至14元杂环基，并且其中该烷基、环烷基和杂环基独立任选地被C1-10烷基、L2b-OR2b、Lb-SR2b、L2b-NR2bR'2b或L2bN+R2bR'2bR''2b取代；
R20的每个实例独立地为-(CR201R202)-，其中R201和R202的每个实例独立地为H、OH、烷基、烷氧基、-L2b-NR21R22或-L2b-N+R21R22R23；
a1和n1各自独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
V1为NR21R22、N+R21R22R23或任选地被取代的含氮杂环基团或含氮非杂环基团；该含氮杂环基团选自下组：咪唑、吡啶、吡咯、吡咯烷、吡唑、（异）噻唑、（异）噁唑、噁二嗪、噁唑啉、二硫代脲唑、（异）三唑、四唑、五唑、吲哚、二氢吲哚、嘧啶、吡嗪、喹唑啉、哌嗪、哌啶、吗啉、吡喃、喹喔啉、喹啉、喹啉酮和（异）喹啉；该含氮非杂环基团选自脒、胍和脲；
M不存在或为选自氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、高氯酸根、甲酸根、磷酸根、焦磷酸根、柠檬酸根、磺酸根、甲磺酸根、三氟甲磺酸根和三氟乙酸根的阴离子；
R21、R22、R23的每个实例独立地为H、C1-8烷基、-L2b-OR2b、-L2b-SR2b或-L2c-NR2bR'2bR''2b；
L2b不存在或为C1-10亚烷基；并且
R2b、R'2b和R''2b中的每一者独立地为H或C1-10烷基。
在一个实施方案中，a1为3、4、5、6、7、8、9或10。
在一个实施方案中，n1为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在一个实施方案中，类固醇化合物为式(C1)的化合物：
M- V1-(R20)2-8-Y1-Z1 (C1)
在一个实施方案中，类固醇化合物为式(C2)的化合物：
M- V1-(R20)2-6-Y1-(R20)2-6-Y1-Z1 (C2)
在一个实施方案中，R20为-(CR201R202)-，其中R201和R202的每个实例独立地为H、OH、烷基、烷氧基、-L2b-NR21R22或-L2b-N+R21R22R23。在一个实施方案中，R20为-(CR201R202)-，其中R201和R202的每个实例独立地为H、C1-6烷基、-NR21R22或-N+R21R22R23。
在一个实施方案中，类固醇化合物为式(I)的化合物：
(I)，
或其立体异构体、立体异构体的混合物或药学上可接受的盐，其中：
为单键或双键；
Y为-C(O)O-、-O-、-NH-、-SC(O)O-、-OC(O)NR2a-、-NR2aC(O)NR2a-、-OC(O)S-、-OC(O)O-、-NR2aC(O)O-、-OC(O)-、-SC(O)-、-C(O)S-、-NR2a-、-C(O)NR2a-、-NR2aC(O)-、-NR2aC(O)S-、-SC(O)NR2a-、-C(O)-、-OC(S)-、-C(S)O-、-OC(S)NR2a-、-NR2aC(S)O-或-S(O)0-2-，并且其中左向连接为朝V1方向的连接；
Y1不存在或为-C(O)O-、-O-、-NH-、-SC(O)O-、-OC(O)NR2a-、-NR2aC(O)NR2a-、-OC(O)S-、-OC(O)O-、-NR2aC(O)O-、-OC(O)-、-SC(O)-、-C(O)S-、-NR2a-、-C(O)NR2a-、-NR2aC(O)-、-NR2aC(O)S-、-SC(O)NR2a-、-C(O)-、-OC(S)-、-C(S)O-、-OC(S)NR2a-、-NR2aC(S)O-或-S(O)0-2-，并且其中左向连接为朝V1方向的连接；
R2a的每个实例独立地为H、C1-10烷基、C3-14环烷基或3元至14元杂环基，并且其中该烷基、环烷基和杂环基独立任选地被C1-10烷基、L2b-OR2b、Lb-SR2b、L2b-NR2bR'2b、L2bN+R2bR'2bR''2b、L2b-OC(O)R2b或L2b-C(O)OR2b取代；
R201、R202、R203、R204的每个实例独立地为H、OH、烷基、烷氧基、-L2b-NR21R22、-L2b-N+R21R22R23、L2b-OC(O)R21或L2b-C(O)OR21；
m为1至12的整数；
m1为0至12的整数；
V1为NR21R22、N+R21R22R23、咪唑、吡啶、吡咯、吡咯烷、吡唑、（异）噻唑、（异）噁唑、噁二嗪、噁唑啉、二硫代脲唑、（异）三唑、四唑、五唑、吲哚、二氢吲哚、嘧啶、吡嗪、喹唑啉、哌嗪、哌啶、吗啉、吡喃、喹喔啉、喹啉、喹啉酮、（异）喹啉、脒、胍或脲；
M不存在或为独立地选自氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、高氯酸根、甲酸根、柠檬酸根、磺酸根、甲烷磺酸根、三氟甲磺酸根、三氟乙酸根、焦硫酸根、硫酸氢根、亚硫酸根、亚硫酸氢根、磷酸根、焦磷酸根、磷酸一氢根、磷酸二氢根、乙酸根、丙酸根、癸酸根、辛酸根、丙烯酸根、异丁酸根、己酸根、庚酸根、草酸根、丙二酸根、琥珀酸根、富马酸根、马来酸根、苯甲酸根、邻苯二甲酸根、苯乙酸根、乳酸根、乙醇酸根、酒石酸根、扁桃酸根、甲磺酸根、葡萄糖酸根、天冬氨酸根或谷氨酸根中的一种或多种阴离子；
R21、R22、R23的每个实例独立地为H、任选地被取代的C1-8烷基、-L2b-OR2b、-L2b-SR2b、-L2b-NR2bR'2bR''2b、L2b-OC(O)R2b或L2b-C(O)OR2b；
L2b不存在或为任选地被取代的C1-10亚烷基；
R2b、R'2b和R''2b的每个实例独立地为H或C1-10烷基；并且
Rz1为C1-14烷基或C1-14烯基，其中该烷基和烯基任选地被取代。
在一个实施方案中，类固醇化合物为式(I)的化合物：
(I)，
或其立体异构体、立体异构体的混合物或药学上可接受的盐，其中：
为单键或双键；
Y为-C(O)O-、-O-、-NH-、-SC(O)O-、-OC(O)NR2a-、-NR2aC(O)NR2a-、-OC(O)S-、-OC(O)O-、-NR2aC(O)O-、-OC(O)-、-SC(O)-、-C(O)S-、-NR2a-、-C(O)NR2a-、-NR2aC(O)-、-NR2aC(O)S-、-SC(O)NR2a-、-C(O)-、-OC(S)-、-C(S)O-、-OC(S)NR2a-、-NR2aC(S)O-或-S(O)0-2-，并且其中左向连接为朝V1方向的连接；
Y1不存在或为-C(O)O-、-O-、-NH-、-SC(O)O-、-OC(O)NR2a-、-NR2aC(O)NR2a-、-OC(O)S-、-OC(O)O-、-NR2aC(O)O-、-OC(O)-、-SC(O)-、-C(O)S-、-NR2a-、-C(O)NR2a-、-NR2aC(O)-、-NR2aC(O)S-、-SC(O)NR2a-、-C(O)-、-OC(S)-、-C(S)O-、-OC(S)NR2a-、-NR2aC(S)O-或-S(O)0-2-，并且其中左向连接为朝V1方向的连接；
R2a的每个实例独立地为H、C1-10烷基、C3-14环烷基或3元至14元杂环基，并且其中该烷基、环烷基和杂环基独立任选地被C1-10烷基、L2b-OR2b、Lb-SR2b、L2b-NR2bR'2b、L2bN+R2bR'2bR''2b、L2b-OC(O)R2b或L2b-C(O)OR2b取代；
R201、R202、R203、R204的每个实例独立地为H、OH、烷基、烷氧基、-L2b-NR21R22、-L2b-N+R21R22R23、L2b-OC(O)R21或L2b-C(O)OR21；
m为1至12的整数；
m1为0至12的整数；
V1为NR21R22、N+R21R22R23、咪唑、吡啶、吡咯、吡咯烷、吡唑、（异）噻唑、（异）噁唑、噁二嗪、噁唑啉、二硫代脲唑、（异）三唑、四唑、五唑、吲哚、二氢吲哚、嘧啶、吡嗪、喹唑啉、哌嗪、哌啶、吗啉、吡喃、喹喔啉、喹啉、喹啉酮、（异）喹啉、脒、胍或脲；
M不存在或为独立地选自氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、高氯酸根、甲酸根、柠檬酸根、磺酸根、甲烷磺酸根、三氟甲磺酸根、三氟乙酸根、焦硫酸根、硫酸氢根、亚硫酸根、亚硫酸氢根、磷酸根、焦磷酸根、磷酸一氢根、磷酸二氢根、乙酸根、丙酸根、癸酸根、辛酸根、丙烯酸根、异丁酸根、己酸根、庚酸根、草酸根、丙二酸根、琥珀酸根、富马酸根、马来酸根、苯甲酸根、邻苯二甲酸根、苯乙酸根、乳酸根、乙醇酸根、酒石酸根、扁桃酸根、甲磺酸根、葡萄糖酸根、天冬氨酸根或谷氨酸根中的一种或多种阴离子；
R21、R22、R23的每个实例独立地为H、任选地被取代的C1-8烷基、-L2b-OR2b、-L2b-SR2b、-L2b-NR2bR'2bR''2b、L2b-OC(O)R2b或L2b-C(O)OR2b；
L2b不存在或为任选地被取代的C1-10亚烷基；
R2b、R'2b和R''2b的每个实例独立地为H或C1-10烷基；
Rz1为C1-14烷基或C1-14烯基，其中该烷基和烯基任选地被取代；并且
条件在于，当Y为-NHC(O)-时，满足以下条件中的至少一项：
(i)m为5至12的整数；或者
(ii)V1不为N(CH3)2。
在式(I)的一个实施方案中，V1不为NH2或NH3 +。在式(III)的一个实施方案中，当Y为-NR2aC(O)-时，V1不为NH2或NH3 +。在式(I)的一个实施方案中，当Y为-NHC(O)-时，V1不为NH2或NH3 +。
在一个实施方案中，Y为-C(O)O-、-OC(O)-、-O-、-NHC(O)O-、-OC(O)NH-或-OC(O)O-。在一个实施方案中，Y为-C(O)O-。在一个实施方案中，Y为-O-。在一个实施方案中，Y为-NH-。在一个实施方案中，Y为-SC(O)O-。在一个实施方案中，Y为-OC(O)NR2a-。在一个实施方案中，Y为-NR2aC(O)NR2a。在一个实施方案中，Y为-OC(O)S-。在一个实施方案中，Y为-OC(O)O-。在一个实施方案中，Y为-NR2aC(O)O-。在一个实施方案中，Y为-OC(O)-。在一个实施方案中，Y为-SC(O)-。在一个实施方案中，Y为-C(O)S-。在一个实施方案中，Y为-NR2a-。在一个实施方案中，Y为-C(O)NR2a-。在一个实施方案中，Y为-NR2aC(O)-。在一个实施方案中，Y为-NR2aC(O)S-。在一个实施方案中，Y为-SC(O)NR2a-。在一个实施方案中，Y为-C(O)-。在一个实施方案中，Y为-OC(S)-。在一个实施方案中，Y为-C(S)O-。在一个实施方案中，Y为-OC(S)NR2a-。在一个实施方案中，Y为-NR2aC(S)O-。在一个实施方案中，Y为-S(O)0-2-（例如-S-）。在这些实施方案中，左向连接为朝V1方向的连接。
在一个实施方案中，Y1不存在或为-C(O)O-、-OC(O)-、-O-、-S-、SO、S(O)2、-O(CO)O-、-NHC(O)-或-C(O)NH-。在一个实施方案中，Y1不存在。在一个实施方案中，Y1为-SC(O)O-。在一个实施方案中，Y1为-OC(O)NR2a-。在一个实施方案中，Y1为-NR2aC(O)NR2a-。在一个实施方案中，Y1为-OC(O)S-。在一个实施方案中，Y1为-OC(O)O-。在一个实施方案中，Y1为-NR2aC(O)O-。在一个实施方案中，Y1为-NR2aC(O)S-。在一个实施方案中，Y1为-SC(O)NR2a-。在一个实施方案中，Y1为-OC(S)NR2a-。在一个实施方案中，Y1为-NR2aC(S)O-。在一个实施方案中，Y1为-NHC(O)-。在一个实施方案中，Y1为-C(O)NH-。在一个实施方案中，Y1为-O(CO)O-。在一个实施方案中，Y1为-O-。在这些实施方案中，左向连接为朝V1方向的连接。
在一个实施方案中，类固醇化合物为式(I-P)的化合物：
(I-P)，
或其立体异构体、立体异构体的混合物或药学上可接受的盐，其中：
为单键或双键；
Y1不存在或为-C(O)O-、-O-、-NH-、-SC(O)O-、-OC(O)NR2a-、-NR2aC(O)NR2a-、-OC(O)S-、-OC(O)O-、-NR2aC(O)O-、-OC(O)-、-SC(O)-、-C(O)S-、-NR2a-、-C(O)NR2a-、-NR2aC(O)-、-NR2aC(O)S-、-SC(O)NR2a-、-C(O)-、-OC(S)-、-C(S)O-、-OC(S)NR2a-、-NR2aC(S)O-、-S(O)0-2-或-OPO3-，并且其中左向连接为朝V1方向的连接；
R2a的每个实例独立地为H、C1-10烷基、C3-14环烷基或3元至14元杂环基，并且其中该烷基、环烷基和杂环基独立任选地被C1-10烷基、L2b-OR2b、Lb-SR2b、L2b-NR2bR'2b、L2bN+R2bR'2bR''2b、L2b-OC(O)R2b或L2b-C(O)OR2b取代；
R201、R202、R203、R204的每个实例独立地为H、OH、烷基、烷氧基、-L2b-NR21R22、-L2b-N+R21R22R23、L2b-OC(O)R21或L2b-C(O)OR21；
R205不存在或为阳离子、H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，并且其中烷基、卤代烷基、烯基和炔基任选地被取代；
m为1至12的整数；
m1为0至12的整数；
V1为NR21R22、N+R21R22R23、咪唑、吡啶、吡咯、吡咯烷、吡唑、（异）噻唑、（异）噁唑、噁二嗪、噁唑啉、二硫代脲唑、（异）三唑、四唑、五唑、吲哚、二氢吲哚、嘧啶、吡嗪、喹唑啉、哌嗪、哌啶、吗啉、吡喃、喹喔啉、喹啉、喹啉酮、（异）喹啉、脒、胍或脲；
M不存在或为独立地选自氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、高氯酸根、甲酸根、柠檬酸根、磺酸根、甲烷磺酸根、三氟甲磺酸根、三氟乙酸根、焦硫酸根、硫酸氢根、亚硫酸根、亚硫酸氢根、磷酸根、焦磷酸根、磷酸一氢根、磷酸二氢根、乙酸根、丙酸根、癸酸根、辛酸根、丙烯酸根、异丁酸根、己酸根、庚酸根、草酸根、丙二酸根、琥珀酸根、富马酸根、马来酸根、苯甲酸根、邻苯二甲酸根、苯乙酸根、乳酸根、乙醇酸根、酒石酸根、扁桃酸根、甲磺酸根、葡萄糖酸根、天冬氨酸根或谷氨酸根中的一种或多种阴离子；
R21、R22、R23的每个实例独立地为H、任选地被取代的C1-8烷基、-L2b-OR2b、-L2b-SR2b、-L2b-NR2bR'2bR''2b、L2b-OC(O)R2b或L2b-C(O)OR2b；
L2b不存在或为任选地被取代的C1-10亚烷基；
R2b、R'2b和R''2b的每个实例独立地为H或C1-10烷基；并且
Rz1为C1-14烷基或C1-14烯基，其中该烷基和烯基任选地被取代。
在一个实施方案中，式(I-P)的类固醇化合物为式(I-P1)的化合物：
(I-P1)，
或其立体异构体、立体异构体的混合物或药学上可接受的盐，并且其中m3为1至11的整数。
在一个实施方案中，类固醇化合物为式(I-P)的药学上可接受的盐。在一个实施方案中，类固醇化合物为式(I-P1)的药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，类固醇化合物为式(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)或(I-A5)的化合物：
或其立体异构体、立体异构体的混合物或药学上可接受的盐，
在一个实施方案中，类固醇化合物为式(I-B1)、(I-B2)、(I-B3)、(I-B4)、(I-B5)、(I-B6)、(I-B7)或(I-B8)的化合物：
或其立体异构体、立体异构体的混合物或药学上可接受的盐，其中m3为1至11的整数。
在一个实施方案中，m为1至12的整数。在一个实施方案中，m为5至12的整数。在一个实施方案中，m为5。在一个实施方案中，m为6。在一个实施方案中，m为7。在一个实施方案中，m为8。在一个实施方案中，m为9。在一个实施方案中，m为10。在一个实施方案中，m为11。在一个实施方案中，m为12。在一个实施方案中，m为2至10的整数。在一个实施方案中，m为3至10的整数。在一个实施方案中，m为3至7的整数。在一个实施方案中，m为1至6的整数。在一个实施方案中，m为2至6的整数。在一个实施方案中，m为3至6的整数。在一个实施方案中，m为4至6的整数。在一个实施方案中，m为0。在一个实施方案中，m为1。在一个实施方案中，m为2。在一个实施方案中，m为3。在一个实施方案中，m为4。
在一个实施方案中，m1为0至12的整数。在一个实施方案中，m1为0至6的整数。在一个实施方案中，m1为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。在一个实施方案中，m1为0至4的整数。在一个实施方案中，m1为0至3的整数。在一个实施方案中，m1为1至2的整数。在一个实施方案中，m1为0。在一个实施方案中，m1为1。在一个实施方案中，m1为2。在一个实施方案中，m1为3。在一个实施方案中，m1为4。
在一个实施方案中，m3为1至11的整数。在一个实施方案中，m3为1至6的整数。在一个实施方案中，m3为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11。在一个实施方案中，m3为1或2。在一个实施方案中，m3为2至4的整数。在一个实施方案中，m3为3或4。在一个实施方案中，m3为1。在一个实施方案中，m3为2。在一个实施方案中，m3为3。在一个实施方案中，m3为4。
在一个实施方案中，R2a为H。
在一个实施方案中，R2a为C1-10烷基。在一个实施方案中，R2a为C1-6烷基。在一个实施方案中，R2a为C1-3烷基。在一个实施方案中，R2a为甲基。在一个实施方案中，R2a中的烷基被L2b-OR2b取代。在一个实施方案中，R2a中的烷基未被取代。在一个实施方案中，R2a中的烷基被Lb-SR2b取代。在一个实施方案中，R2a中的烷基被L2b-NR2bR'2b取代。在一个实施方案中，R2a中的烷基被L2bN+R2bR'2bR''2b取代。
在一个实施方案中，R2a为C3-14环烷基。在一个实施方案中，R2a为C3-8环烷基。在一个实施方案中，R2a为C3-6环烷基。在一个实施方案中，R2a为C3、C4、C5或C6环烷基。在一个实施方案中，R2a中的环烷基未被取代。在一个实施方案中，R2a中的环烷基被C1-10烷基取代。在一个实施方案中，R2a中的环烷基被L2b-OR2b取代。在一个实施方案中，R2a中的环烷基被Lb-SR2b取代。在一个实施方案中，R2a中的环烷基被L2b-NR2bR'2b取代。在一个实施方案中，R2a中的环烷基被L2bN+R2bR'2bR''2b取代。
在另一个实施方案中，R2a为3元至14元杂环基。在另一个实施方案中，R2a为3元至8元杂环基。在另一个实施方案中，R2a为3元至6元杂环基。在一个实施方案中，R2a为3元至6元含氮杂环基。在一个实施方案中，R2a为3元至6元含氧杂环基。在一个实施方案中，R2a中的杂环基未被取代。在一个实施方案中，R2a中的杂环基被C1-10烷基取代。在一个实施方案中，R2a中的杂环基被L2b-OR2b取代。在一个实施方案中，R2a中的杂环基被Lb-SR2b取代。在一个实施方案中，R2a中的杂环基被L2b-NR2bR'2b取代。在一个实施方案中，R2a中的杂环基被L2bN+R2bR'2bR''2b取代。
在一个实施方案中，R201、R202、R203和R204的每个实例独立地为H、C1-6烷基、-NR21R22、-N+R21R22R23、-(CH2)0-6-OC(O)R21或-(CH2)0-6-C(O)OR21。
在一个实施方案中，R201、R202、R203和R204的每个实例独立地为H、NH2、NH3 +、-CH2OC(O)CH3、-CH2C(O)OCH3、-OC(O)CH3、-C(O)OCH3或-CH2CO2H。
在一个实施方案中，V1为NR21R22。在一个实施方案中，V1为N+R21R22R23。
在一个实施方案中，R21、R22、R23各自独立地为H、羟基、C1-3烷基或C1-3羟基烷基。
在一个实施方案中，V1为任选地被取代的含氮杂环基。在一个实施方案中，V1为任选地被取代的3元至8元含氮杂环基。在一个实施方案中，V1为任选地被取代的含氮杂芳基。在一个实施方案中，V1为任选地被取代的5元或6元含氮杂芳基。在一个实施方案中，V1选自下组：咪唑、吡啶、吡咯、吡咯烷、吡唑、（异）噻唑、（异）噁唑、噁二嗪、噁唑啉、二硫代脲唑、（异）三唑、四唑、五唑、吲哚、二氢吲哚、嘧啶、吡嗪、喹唑啉、哌嗪、哌啶、吗啉、吡喃、喹喔啉、喹啉、喹啉酮和（异）喹啉。在一个实施方案中，（异）噻唑为噻唑。在一个实施方案中，（异）噻唑为异噻唑。在一个实施方案中，（异）噁唑为噁唑。在一个实施方案中，（异）噁唑为异噁唑。在一个实施方案中，（异）喹啉为喹啉。在一个实施方案中，（异）喹啉为异喹啉。
在一个实施方案中，V1为含氮非杂环基团。在一个实施方案中，V1为任选地被取代的脒基团。在一个实施方案中，V1为任选地被取代的胍基团。在一个实施方案中，V1为任选地被取代的脲基团。
在一个实施方案中，V1为N(CH3)2、N+(CH3)3、N+CH3(CH2CH2OH)2、N+(CH3)2(CH2CH2OH)、NHC(=N+H2)NH2、NHC(O)NH2、CH2C(=NH)NH2、N(CH3)(CH2CH2CO2CH3)、N+(CH3)2(CH2CH2CO2CH3)、N(CH3)(CH2CO2CH3)或N+(CH3)2(CH2CO2CH3)。在一个实施方案中，V1为N+CH3(CH2CH2OH)2、N+(CH3)2(CH2CH2OH)或N+(CH3)3。
在一个实施方案中，V1为N(CH3)2。在一个实施方案中，V1为N+(CH3)3。在一个实施方案中，V1为N+CH3(CH2CH2OH)2。在一个实施方案中，V1为N+(CH3)2(CH2CH2OH)。在一个实施方案中，V1为NHC(=N+H2)NH2。在一个实施方案中，V1为NHC(O)NH2。在一个实施方案中，V1为CH2C(=NH)NH2。
在一个实施方案中，V1为NH2。在一个实施方案中，V1为NH3 +。
在一个实施方案中，R21、R22、R23各自独立地为H、C1-8烷基、-L2b-OR2b、-L2b-SR2b或-L2c-NR2bR'2bR''2b。在一个实施方案中，R21、R22、R23各自独立地为H、C1-6烷基、-OR2b、-SR2b或-NR2bR'2bR''2b。在一个实施方案中，R21、R22、R23各自独立地为H、羟基、C1-3烷基或C1-3羟基烷基。
在一个实施方案中，R21为H。在一个实施方案中，R21为C1-8烷基。在一个实施方案中，R21为C1-6烷基。在一个实施方案中，R21为C1-3烷基。在一个实施方案中，R21为甲基。在一个实施方案中，R21为乙基。在一个实施方案中，R21为丙基或异丙基。在一个实施方案中，R21中的烷基未被取代。在一个实施方案中，R21中的烷基被一个或多个卤素（即F、Cl、Br或I）取代。在一个实施方案中，R21中的烷基被Lb-OR2b取代。在一个实施方案中，R21中的烷基被Lb-SR2b取代。在一个实施方案中，R21中的烷基被L2b-NR2bR'2b取代。在一个实施方案中，R21中的烷基被L2bN+R2bR'2bR''2b取代。
在一个实施方案中，R22为-L2b-OR2b。在一个实施方案中，R22为-L2b-SR2b。在一个实施方案中，R22为-L2c-NR2bR'2bR''2b。
在一个实施方案中，R22为H。在一个实施方案中，R22为C1-8烷基。在一个实施方案中，R22为C1-6烷基。在一个实施方案中，R22为C1-3烷基。在一个实施方案中，R22为甲基。在一个实施方案中，R22为乙基。在一个实施方案中，R22为丙基或异丙基。在一个实施方案中，R22中的烷基未被取代。在一个实施方案中，R22中的烷基被一个或多个卤素（即F、Cl、Br或I）取代。在一个实施方案中，R22中的烷基被Lb-OR2b取代。在一个实施方案中，R22中的烷基被Lb-SR2b取代。在一个实施方案中，R22中的烷基被L2b-NR2bR'2b取代。在一个实施方案中，R22中的烷基被L2bN+R2bR'2bR''2b取代。
在一个实施方案中，R22为-L2b-OR2b。在一个实施方案中，R22为-L2b-SR2b。在一个实施方案中，R22为-L2c-NR2bR'2bR''2b。
在一个实施方案中，R23为H。在一个实施方案中，R23为C1-8烷基。在一个实施方案中，R23为C1-6烷基。在一个实施方案中，R23为C1-3烷基。在一个实施方案中，R23为甲基。在一个实施方案中，R23为乙基。在一个实施方案中，R23为丙基或异丙基。在一个实施方案中，R23中的烷基未被取代。在一个实施方案中，R23中的烷基被一个或多个卤素（即F、Cl、Br或I）取代。在一个实施方案中，R23中的烷基被Lb-OR2b取代。在一个实施方案中，R23中的烷基被Lb-SR2b取代。在一个实施方案中，R23中的烷基被L2b-NR2bR'2b取代。在一个实施方案中，R23中的烷基被L2bN+R2bR'2bR''2b取代。
在一个实施方案中，R23为-L2b-OR2b。在一个实施方案中，R23为-L2b-SR2b。在一个实施方案中，R23为-L2c-NR2bR'2bR''2b。
在一个实施方案中，L2b不存在。在一个实施方案中，L2b为任选地被取代的C1-10亚烷基。在一个实施方案中，L2b为任选地被取代的C1-6亚烷基。在一个实施方案中，L2b为任选地被取代的C1-3亚烷基。在一个实施方案中，L2b中的亚烷基未被取代。在一个实施方案中，L2b中的亚烷基被一个或多个卤素、羟基或C1-3烷氧基取代。
在一个实施方案中，R2b为H。在一个实施方案中，R2b为C1-10烷基。在一个实施方案中，R2b为C1-6烷基。在一个实施方案中，R2b为C1-3烷基。在一个实施方案中，R2b为甲基。在一个实施方案中，R2b为乙基。在一个实施方案中，R2b为丙基或异丙基。在一个实施方案中，R2b中的烷基未被取代。在一个实施方案中，R2b中的烷基被一个或多个卤素、羟基或C1-3烷氧基取代。
在一个实施方案中，R'2b为H。在一个实施方案中，R'2b为C1-10烷基。在一个实施方案中，R'2b为C1-6烷基。在一个实施方案中，R'2b为C1-3烷基。在一个实施方案中，R'2b为甲基。在一个实施方案中，R'2b为乙基。在一个实施方案中，R'2b为丙基或异丙基。在一个实施方案中，R'2b中的烷基未被取代。在一个实施方案中，R'2b中的烷基被一个或多个卤素、羟基或C1-3烷氧基取代。
在一个实施方案中，R''2b为H。在一个实施方案中，R''2b为C1-10烷基。在一个实施方案中，R''2b为C1-6烷基。在一个实施方案中，R''2b为C1-3烷基。在一个实施方案中，R''2b为甲基。在一个实施方案中，R''2b为乙基。在一个实施方案中，R''2b为丙基或异丙基。在一个实施方案中，R''2b中的烷基未被取代。在一个实施方案中，R''2b中的烷基被一个或多个卤素、羟基或C1-3烷氧基取代。
在一个实施方案中，M为一种或多种阴离子。在一个实施方案中，M为一种或多种药学上可接受的阴离子。在一个实施方案中，M不存在或为独立地选自氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、高氯酸根、甲酸根、柠檬酸根、磺酸根、甲烷磺酸根烷、三氟甲磺酸根、三氟乙酸根、焦硫酸根、硫酸氢根、亚硫酸根、亚硫酸氢根、磷酸根、焦磷酸根、磷酸一氢根、磷酸二氢根、乙酸根、丙酸根、癸酸根、辛酸根、丙烯酸根、异丁酸根、己酸根、庚酸根、草酸根、丙二酸根、琥珀酸根、富马酸根、马来酸根、苯甲酸根、邻苯二甲酸根、苯乙酸根、乳酸根、乙醇酸根、酒石酸根、扁桃酸根、甲磺酸根、葡萄糖酸根、天冬氨酸根或谷氨酸根中的一种或多种阴离子。
在一个实施方案中，M为氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、高氯酸根、甲酸根、磷酸根、焦磷酸根、柠檬酸根、磺酸根、甲磺酸根、三氟甲磺酸根或三氟乙酸根。在一个实施方案中，M不存在，或为溴离子、氯离子或三氟乙酸根中的一者或多者。
在一个实施方案中，Rz1为C1-14烷基或C1-14烯基，其中该烷基和烯基任选地被一个或多个羟基、氧代基、硝基、氰基、卤素、C1-6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基或3元至8元杂环基取代。在一个实施方案中，Rz1为C3-12烷基或C3-12烯基。在一个实施方案中，Rz1为C7-10烷基或C7-10烯基。在一个实施方案中，Rz1为C7烷基或C7烯基。在一个实施方案中，Rz1为C8烷基或C8烯基。在一个实施方案中，Rz1为C9烷基或C9烯基。在一个实施方案中，Rz1为C10烷基或C10烯基。
在一个实施方案中，Rz1为C6-12烷基。在一个实施方案中，Rz1为未取代的C6-12烷基。在一个实施方案中，Rz1为被一个或多个氧代基或羟基取代的C6-12烷基。
在一个实施方案中，Rz1为C6-12烯基。在一个实施方案中，Rz1为未取代的C6-12烯基。在一个实施方案中，Rz1为被一个或多个氧代基或羟基取代的C6-12烯基。
在一个实施方案中，Rz1为。在一个实施方案中，Rz1为。在一个实施方案中，Rz1为。在一个实施方案中，Rz1为。在一个实施方案中，Rz1为。在一个实施方案中，Rz1为。在一个实施方案中，Rz1为。
在一个实施方案中，类固醇化合物为：
、、、、、、、、、、
、、、、、、
、、、、、、、、、、、、、、、、
、、
、、
、
、、
、、
、、
、、
、、、、、
、、
、、
、、
、、
、、
、、
、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、或，
或其立体异构体、立体异构体的混合物或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，类固醇化合物不为：
、、、、或
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了式(II-A)的类固醇化合物：
(II-A)，
或其立体异构体、立体异构体的混合物或药学上可接受的盐，其中：
每个独立地为单键或双键；
Y为-C(O)O-、-O-、-NH-、-SC(O)O-、-OC(O)NR2a-、-NR2aC(O)NR2a-、-OC(O)S-、-OC(O)O-、-NR2aC(O)O-、-OC(O)-、-SC(O)-、-C(O)S-、-NR2a-、-C(O)NR2a-、-NR2aC(O)-、-NR2aC(O)S-、-SC(O)NR2a-、-C(O)-、-OC(S)-、-C(S)O-、-OC(S)NR2a-、-NR2aC(S)O-或-S(O)0-2-，并且其中左向连接为朝V1方向的连接；
Y1不存在或为-C(O)O-、-O-、-NH-、-SC(O)O-、-OC(O)NR2a-、-NR2aC(O)NR2a-、-OC(O)S-、-OC(O)O-、-NR2aC(O)O-、-OC(O)-、-SC(O)-、-C(O)S-、-NR2a-、-C(O)NR2a-、-NR2aC(O)-、-NR2aC(O)S-、-SC(O)NR2a-、-C(O)-、-OC(S)-、-C(S)O-、-OC(S)NR2a-、-NR2aC(S)O-或-S(O)0-2-，并且其中左向连接为朝V1方向的连接；
R2a的每个实例独立地为H、C1-10烷基、C3-14环烷基或3元至14元杂环基，并且其中该烷基、环烷基和杂环基独立任选地被C1-10烷基、L2b-OR2b、Lb-SR2b、L2b-NR2bR'2b、L2bN+R2bR'2bR''2b、L2b-OC(O)R2b或L2b-C(O)OR2b取代；
R201、R202、R203、R204的每个实例独立地为H、OH、烷基、烷氧基、-L2b-NR21R22或-L2b-N+R21R22R23、L2b-OC(O)R21或L2b-C(O)OR21；
m为3至12的整数；
m1为0至12的整数；
V1为NR21R22、N+R21R22R23、咪唑、吡啶、吡咯、吡咯烷、吡唑、（异）噻唑、（异）噁唑、噁二嗪、噁唑啉、二硫代脲唑、（异）三唑、四唑、五唑、吲哚、二氢吲哚、嘧啶、吡嗪、喹唑啉、哌嗪、哌啶、吗啉、吡喃、喹喔啉、喹啉、喹啉酮、（异）喹啉、脒、胍或脲；
M不存在或为独立地选自氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、高氯酸根、甲酸根、柠檬酸根、磺酸根、甲烷磺酸根、三氟甲磺酸根、三氟乙酸根、焦硫酸根、硫酸氢根、亚硫酸根、亚硫酸氢根、磷酸根、焦磷酸根、磷酸一氢根、磷酸二氢根、乙酸根、丙酸根、癸酸根、辛酸根、丙烯酸根、异丁酸根、己酸根、庚酸根、草酸根、丙二酸根、琥珀酸根、富马酸根、马来酸根、苯甲酸根、邻苯二甲酸根、苯乙酸根、乳酸根、乙醇酸根、酒石酸根、扁桃酸根、甲磺酸根、葡萄糖酸根、天冬氨酸根或谷氨酸根中的一种或多种阴离子；
R21、R22、R23的每个实例独立地为H、任选地被取代的C1-8烷基、-L2b-OR2b、-L2b-SR2b、-L2b-NR2bR'2bR''2b、L2b-OC(O)R2b或L2b-C(O)OR2b；
L2b不存在或为任选地被取代的C1-10亚烷基；
R2b、R'2b和R''2b中的每一者独立地为H或C1-10烷基；并且
Rz1为C1-14烷基或C1-14烯基，其中该烷基和烯基任选地被取代；并且条件在于，该化合物不为：
或。
在式(II-A)的一个实施方案中，V1不为NH2或NH3 +。在式(II-A)的一个实施方案中，当Y为-NR2aC(O)-时，V1不为NH2或NH3 +。在式(II-A)的一个实施方案中，当Y为-NHC(O)-时，V1不为NH2或NH3 +。
在一个实施方案中，本文提供了式(II-B)的类固醇化合物：
(II-B)
或其立体异构体、立体异构体的混合物或药学上可接受的盐，其中：
Y为-C(O)O-、-O-、-NH-、-SC(O)O-、-OC(O)NR2a-、-NR2aC(O)NR2a-、-OC(O)S-、-OC(O)O-、-NR2aC(O)O-、-OC(O)-、-SC(O)-、-C(O)S-、-NR2a-、-C(O)NR2a-、-NR2aC(O)-、-NR2aC(O)S-、-SC(O)NR2a-、-C(O)-、-OC(S)-、-C(S)O-、-OC(S)NR2a-、-NR2aC(S)O-或-S(O)0-2-，并且其中左向连接为朝V1方向的连接；
Y1不存在或为-C(O)O-、-O-、-NH-、-SC(O)O-、-OC(O)NR2a-、-NR2aC(O)NR2a-、-OC(O)S-、-OC(O)O-、-NR2aC(O)O-、-OC(O)-、-SC(O)-、-C(O)S-、-NR2a-、-C(O)NR2a-、-NR2aC(O)-、-NR2aC(O)S-、-SC(O)NR2a-、-C(O)-、-OC(S)-、-C(S)O-、-OC(S)NR2a-、-NR2aC(S)O-或-S(O)0-2-，并且其中左向连接为朝V1方向的连接；
R2a的每个实例独立地为H、C1-10烷基、C3-14环烷基或3元至14元杂环基，并且其中该烷基、环烷基和杂环基独立任选地被C1-10烷基、L2b-OR2b、Lb-SR2b、L2b-NR2bR'2b、L2bN+R2bR'2bR''2b、L2b-OC(O)R2b或L2b-C(O)OR2b取代；R201、R202、R203、R204的每个实例独立地为H、OH、烷基、烷氧基、-L2b-NR21R22或-L2b-N+R21R22R23、L2b-OC(O)R21或L2b-C(O)OR21；
m为5至12的整数；
m1为0至12的整数；
V1为NR21R22、N+R21R22R23、咪唑、吡啶、吡咯、吡咯烷、吡唑、（异）噻唑、（异）噁唑、噁二嗪、噁唑啉、二硫代脲唑、（异）三唑、四唑、五唑、吲哚、二氢吲哚、嘧啶、吡嗪、喹唑啉、哌嗪、哌啶、吗啉、吡喃、喹喔啉、喹啉、喹啉酮、（异）喹啉、脒、胍或脲；条件在于，V1不为-NH2或-NH3 +。
M不存在或为独立地选自氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、高氯酸根、甲酸根、柠檬酸根、磺酸根、甲烷磺酸根、三氟甲磺酸根、三氟乙酸根、焦硫酸根、硫酸氢根、亚硫酸根、亚硫酸氢根、磷酸根、焦磷酸根、磷酸一氢根、磷酸二氢根、乙酸根、丙酸根、癸酸根、辛酸根、丙烯酸根、异丁酸根、己酸根、庚酸根、草酸根、丙二酸根、琥珀酸根、富马酸根、马来酸根、苯甲酸根、邻苯二甲酸根、苯乙酸根、乳酸根、乙醇酸根、酒石酸根、扁桃酸根、甲磺酸根、葡萄糖酸根、天冬氨酸根或谷氨酸根中的一种或多种阴离子；
R21、R22、R23的每个实例独立地为H、任选地被取代的C1-8烷基、-L2b-OR2b、-L2b-SR2b、-L2b-NR2bR'2bR''2b、L2b-OC(O)R2b或L2b-C(O)OR2b；
L2b不存在或为任选地被取代的C1-10亚烷基；并且
R2b、R'2b和R''2b中的每一者独立地为H或C1-10烷基。
在式(II-B)的一个实施方案中，Y1为-C(O)O-、-OC(O)-、-O-、-S-、-NR2a-、-OC(O)NR2a-或-NR2aC(O)-。在式(II-B)的一个实施方案中，Y1为-C(O)O-、-OC(O)-、-O-、-S-、-NH-、-NCH3-、-OC(O)NH-或-NHC(O)-。在式(II-B)的一个实施方案中，Y1为-O-。在式(II-B)的一个实施方案中，Y1为-S-。
在一个实施方案中，本文提供了式(II-C1)的类固醇化合物：
(II-C1)
或其立体异构体、立体异构体的混合物或药学上可接受的盐，其中：
Rz1为、或；
R2a为CH3、-CH2C(O)OCH3或-CH2C(O)OH；
V1为NR21R22或N+R21R22R23，条件在于，V1不为-NH2或-NH3 +；
R21、R22、R23的每个实例独立地为H、任选地被取代的C1-8烷基、-L2b-OR2b、-L2b-SR2b、-L2b-NR2bR'2bR''2b、L2b-OC(O)R2b或L2b-C(O)OR2b；
L2b不存在或为任选地被取代的C1-10亚烷基；
R2b、R'2b和R''2b中的每一者独立地为H或C1-10烷基；并且
M不存在或为独立地选自氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、高氯酸根、甲酸根、柠檬酸根、磺酸根、甲烷磺酸根、三氟甲磺酸根、三氟乙酸根、焦硫酸根、硫酸氢根、亚硫酸根、亚硫酸氢根、磷酸根、焦磷酸根、磷酸一氢根、磷酸二氢根、乙酸根、丙酸根、癸酸根、辛酸根、丙烯酸根、异丁酸根、己酸根、庚酸根、草酸根、丙二酸根、琥珀酸根、富马酸根、马来酸根、苯甲酸根、邻苯二甲酸根、苯乙酸根、乳酸根、乙醇酸根、酒石酸根、扁桃酸根、甲磺酸根、葡萄糖酸根、天冬氨酸根或谷氨酸根中的一种或多种阴离子；并且
m为2至12的整数。
在一个实施方案中，本文提供了式(II-C2)的类固醇化合物：
(II-C2)
或其立体异构体、立体异构体的混合物或药学上可接受的盐，其中：
Rz1为、或；
V1为NR21R22或N+R21R22R23，条件在于，V1不为-NH2、-NH3 +、N(CH3)2、N(CH3)(C2H5)或N(C2H5)2；
R21、R22、R23的每个实例独立地为H、任选地被取代的C1-8烷基、-L2b-OR2b、-L2b-SR2b、-L2b-NR2bR'2bR''2b、L2b-OC(O)R2b或L2b-C(O)OR2b；
L2b不存在或为任选地被取代的C1-10亚烷基；
R2b、R'2b和R''2b中的每一者独立地为H或C1-10烷基；并且
M不存在或为独立地选自氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、高氯酸根、甲酸根、柠檬酸根、磺酸根、甲烷磺酸根、三氟甲磺酸根、三氟乙酸根、焦硫酸根、硫酸氢根、亚硫酸根、亚硫酸氢根、磷酸根、焦磷酸根、磷酸一氢根、磷酸二氢根、乙酸根、丙酸根、癸酸根、辛酸根、丙烯酸根、异丁酸根、己酸根、庚酸根、草酸根、丙二酸根、琥珀酸根、富马酸根、马来酸根、苯甲酸根、邻苯二甲酸根、苯乙酸根、乳酸根、乙醇酸根、酒石酸根、扁桃酸根、甲磺酸根、葡萄糖酸根、天冬氨酸根或谷氨酸根中的一种或多种阴离子；并且
m为2至12的整数。
在一个实施方案中，类固醇化合物不为：
，，，,，，或，或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了以下化合物：
、、
、、、
、、
、
、、、、、、、、
、、、、、
、、、、、或
或其立体异构体、立体异构体的混合物或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了以下化合物：
、、、
、、、、、、、
、、、、
、、、、、、、、、、、、
、、、、、、、、、、、、、、、、、、、或，
或其立体异构体、立体异构体的混合物或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，类固醇化合物的量占脂质纳米颗粒中存在的总脂质的约15mol%至约80mol%、约20mol%至约60mol%、约20mol%至约50mol%、约20mol%至约40mol%或约15mol%至约30mol%。
在一个实施方案中，类固醇化合物的量为约20mol%至约80mol%。在一个实施方案中，类固醇化合物的量为约20mol%至约60mol%。在一个实施方案中，类固醇化合物的量为约20mol%至约50mol%。在一个实施方案中，类固醇化合物的量为约20mol%至约40mol%。在一个实施方案中，类固醇化合物的量为约20mol%至约30mol%。在一个实施方案中，类固醇化合物的量小于约30mol%。在一个实施方案中，类固醇化合物的量小于约20mol%。在一个实施方案中，类固醇化合物的量占脂质纳米颗粒中存在的总脂质的约10mol%、约15mol%、约20mol%、约25mol%、约30mol%、约35mol%、约40mol%、约45mol%、约50mol%、约55mol%、约60mol%、约65mol%、约70mol%、约75mol%或约80mol%。
在一个实施方案中，类固醇化合物的量为约50mol%。在一个实施方案中，类固醇化合物的量为50mol%。在一个实施方案中，类固醇化合物的量为约25.7mol%。在一个实施方案中，类固醇化合物的量为25.7mol%。在一个实施方案中，类固醇化合物的量为约28.5mol%。在一个实施方案中，类固醇化合物的量为28.5mol%。
在一个实施方案中，类固醇化合物的量占脂质纳米颗粒中存在的总脂质的约20mol%至约50mol%，并且可电离脂质（参见小节）的量占脂质纳米颗粒中存在的总脂质的约20mol%至约80mol%。
5.2.2.可电离脂质
在一个实施方案中，脂质纳米颗粒还包含可电离脂质。在一个实施方案中，可电离脂质与小节中描述的类固醇化合物不同。在一个实施方案中，脂质纳米颗粒包含可电离脂质，以及具有阳离子基团的类固醇化合物。
在一个实施方案中，可电离脂质的pKa为约4至约14。在一个实施方案中，可电离脂质的pKa为约5至约7。在一个实施方案中，可电离脂质的pKa为约6至约7。在一个实施方案中，可电离脂质的pKa大于7。在一个实施方案中，可电离脂质的pKa为约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10或约11。在一个实施方案中，可电离脂质的pKa为5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10.0、10.5、11.0或大于11。在一个实施方案中，可电离脂质在生理pH（即pH 7.4）下带正电荷。
在一个实施方案中，可电离脂质包含一个或多个基团，其中该基团在生理pH下质子化，但在高于8、高于9或高于10的pH下可去质子化且不带电荷。在一个实施方案中，可电离脂质包含一个或多个叔胺基团。在一个实施方案中，可电离脂质包含一个、两个、三个或四个C6-C24烷基或烯基脂质基团。这些脂质基团可以通过官能团（例如酯基团或酰胺基团）连接，或者可以通过迈克尔加成（Michael addition）进一步添加到硫原子上。
在一个实施方案中，可电离脂质包含至少一个可电离头基和至少一个可生物降解的疏水链，其中该可电离脂质的logP为至少约10.1以及pKa为约4至约11；并且该可生物降解的疏水链的式为：-R16-M0-R17；其中R16为C4-14亚烷基、C4-14亚烯基或C4-14亚炔基；R17为C6-20烷基；并且M0为可生物降解的基团，并且其中该亚烷基、亚烯基、亚炔基和烷基任选地被取代。在一个实施方案中，可电离的头部基团为叔胺基团。在一个实施方案中，可电离脂质的叔胺基团包含-CH2CH2OH部分。
在一个实施方案中，可电离脂质包含一个叔胺基团和两条可生物降解的疏水链，其中每条疏水链独立地为-R16-C(O)O-R17，并且其中R16与该叔胺基团连接。在一个实施方案中，其中一个R17为支链C6-20烷基，并且另一个R17为直链C6-20烷基。
在一个实施方案中，M0为酯基团、酰胺基团、硫酯基团、碳酸酯基团、氨基甲酸酯基团、硫代氨基甲酸酯基团、脲基团或醚基团。在一个实施方案中，M0为酯基团。
在一个实施方案中，可电离脂质为式(III)的化合物：
(III)
或其立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐，其中：
R3和R4的每个实例独立地为C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-C14环烷基、3元至14元杂环基、(C1-10亚烷基)-(C3-C14环烷基)或(C1-10亚烷基)-(3元至14元杂环基)，或R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成3元至14元杂环基，或R4和一个R0'与连接它们的原子一起形成4元至10元杂环基或5元至10元杂芳基，并且其中该烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、杂芳基和亚烷基独立任选地被一个或多个R*取代；
R0'的每个实例为独立任选地被取代的亚甲基，或其中R0'的两个取代基与它们所连接的亚甲基一起形成3元至8元亚环烷基，并且其中该亚环烷基任选地被一个或多个R**取代；
k为0、1、2、3、4、5或6；
j为0或1；
连接Q和W的虚线不存在或为键；
W为C、CH或N，条件在于，当W为N时，j为0并且连接Q和W的虚线键不存在；
G5不存在或为C1-24亚烷基、C2-24亚烯基、C3-C8亚环烷基、C3-C8亚环烯基，其中该亚烷基、亚烯基、亚环烷基、亚环烯基任选地被一个或多个R**取代；
G1、G2、G3和G4各自独立地不存在或为C1-13亚烷基、C2-13亚烯基或C2-13亚炔基，其中该亚烷基、亚烯基和亚炔基任选地被一个或多个Rs取代；
G1和G2的总长度为3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个或13个碳原子；
G3和G4的总长度为3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个或13个碳原子；
R5、R6、R7和R8各自独立地为氢或任选地被取代的C1-8烷基；
当连接Q和W的虚线不存在时，Q不存在或为-C(O)O-、-O-、-NH-、-SC(O)O-、-OC(O)NRb-、-NRbC(O)NRb-、-OC(O)S-、-OC(O)O-、-NRbC(O)O-、-OC(O)-、-SC(O)-、-C(O)S-、-NRb-、-C(O)NRb-、-NRbC(O)-、-NRbC(O)S-、-SC(O)NRb-、-C(O)-、-OC(S)-、-C(S)O-、-OC(S)NRb-、-NRbC(S)O-、-S-S-或-S(O)0-2-，其中右向连接为朝W方向的连接；
当连接Q和W的虚线为键时，G5不存在，并且Q和W形成5元至10元单环或稠环，任选地，其中该环被一个或多个R**取代；
M1和M2各自独立地不存在，或为-C(O)O-、-O-、-SC(O)O-、-OC(O)NRa-、-NRaC(O)NRa-、-OC(O)S-、-OC(O)O-、-NRaC(O)O-、-OC(O)-、-SC(O)-、-C(O)S-、-NRa-、-C(O)NRa-、-NRaC(O)-、-NRaC(O)S-、-SC(O)NRa-、-C(O)-、-OC(S)-、-C(S)O-、-OC(S)NRa-、-NRaC(S)O-、-S-S-或-S(O)0-2-；
R0的每个实例独立地为-(CRR')-；
R和R'的每个实例独立地为H、C1-20烷基、La-ORa、-La-SRa或-La-NRaR'a，或R和R'与它们所连接的碳一起形成C3-8亚环烷基；
Q3和Q4各自独立地为H、-(CRR')-、C6-10芳基或类固醇部分；
A1、A2、A3、A4的每个实例独立地为-(CR18R18-CR18=CR18)-或-(CR18R18-C≡C)-；
R18的每个实例独立地为H或C1-20烷基；
N1和N2的每个实例独立地为可生物降解的基团；
Z不存在或为C1-10亚烷基或-O-P(O)(OH)-O-；
Z-Q3或Z-Q4之间的每条虚线独立地不存在或为键，条件在于，当Z不存在时，两条虚线均不存在；
m、n、q、r、u、v、y和z各自独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
o、p、w和x各自独立地为0、1或2；
s和t各自独立地为0或1；
G1和Q3之间或G3和Q4之间的原子数为8至30；
La和Le各自独立地不存在或为C1-20亚烷基；
Lb和Lf各自独立地不存在或为C1-10亚烷基；
Lc不存在或为C1-8亚烷基；
Ld不存在或为C1-14亚烷基；
R*为羟基、卤素、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C1-10羟基烷基、-Lb-ORb、-Lb-SRb或-Lb-NRbR'b；
R**为羟基、卤素、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8羟基烷基、-Lb-ORb、-Lb-SRb或-Lb-NRbR'b；
Rs为C1-14烷基、-Lb-ORb、-Lb-SRb或-Lb-NRbR'b；
Ra和R'a各自独立地为H、C1-20烷基、C3-14环烷基或3元至14元杂环基，其中该烷基、环烷基和杂环基任选地被一个或多个选自羟基、卤素、C1-20烷基、-Le-ORe、-Le-SRe或-Le-NReR'e的基团取代；
Rb和R'b各自独立地为H、C1-10烷基、C3-14环烷基或3元至14元杂环基，其中该烷基、环烷基和杂环基任选地被一个或多个选自羟基、卤素、C1-10烷基、-Lf-ORf、-Lf-SRf或-Lf-NRfR'f的基团取代；
Rc和R'c各自独立地为氢或C1-8烷基；
Rd和R'd各自独立地为氢或C1-14烷基；
Re和R'e各自独立地为氢或C1-20烷基；并且
Rf和R'f各自独立地为氢或C1-10烷基。
在一个实施方案中，m为0。在一个实施方案中，m为1。在一个实施方案中，m为2。在一个实施方案中，m为3。在一个实施方案中，m为4。在一个实施方案中，m为5。在一个实施方案中，m为6。在一个实施方案中，m为7。在一个实施方案中，m为8。在一个实施方案中，m为9。在一个实施方案中，m为10。
在一个实施方案中，n为0。在一个实施方案中，n为1。在一个实施方案中，n为2。在一个实施方案中，n为3。在一个实施方案中，n为4。在一个实施方案中，n为5。在一个实施方案中，n为6。在一个实施方案中，n为7。在一个实施方案中，n为8。在一个实施方案中，n为9。在一个实施方案中，n为10。
在一个实施方案中，q为0。在一个实施方案中，q为1。在一个实施方案中，q为2。在一个实施方案中，q为3。在一个实施方案中，q为4。在一个实施方案中，q为5。在一个实施方案中，q为6。在一个实施方案中，q为7。在一个实施方案中，q为8。在一个实施方案中，q为9。在一个实施方案中，q为10。
在一个实施方案中，r为0。在一个实施方案中，r为1。在一个实施方案中，r为2。在一个实施方案中，r为3。在一个实施方案中，r为4。在一个实施方案中，r为5。在一个实施方案中，r为6。在一个实施方案中，r为7。在一个实施方案中，r为8。在一个实施方案中，r为9。在一个实施方案中，r为10。
在一个实施方案中，u为0。在一个实施方案中，u为1。在一个实施方案中，u为2。在一个实施方案中，u为3。在一个实施方案中，u为4。在一个实施方案中，u为5。在一个实施方案中，u为6。在一个实施方案中，u为7。在一个实施方案中，u为8。在一个实施方案中，u为9。在一个实施方案中，u为10。
在一个实施方案中，v为0。在一个实施方案中，v为1。在一个实施方案中，v为2。在一个实施方案中，v为3。在一个实施方案中，v为4。在一个实施方案中，v为5。在一个实施方案中，v为6。在一个实施方案中，v为7。在一个实施方案中，v为8。在一个实施方案中，v为9。在一个实施方案中，v为10。
在一个实施方案中，y为0。在一个实施方案中，y为1。在一个实施方案中，y为2。在一个实施方案中，y为3。在一个实施方案中，y为4。在一个实施方案中，y为5。在一个实施方案中，y为6。在一个实施方案中，y为7。在一个实施方案中，y为8。在一个实施方案中，y为9。在一个实施方案中，y为10。
在一个实施方案中，z为0。在一个实施方案中，z为1。在一个实施方案中，z为2。在一个实施方案中，z为3。在一个实施方案中，z为4。在一个实施方案中，z为5。在一个实施方案中，z为6。在一个实施方案中，z为7。在一个实施方案中，z为8。在一个实施方案中，z为9。在一个实施方案中，z为10。
在一个实施方案中，m+q+u+y为3至25的整数。在一个实施方案中，m+q+u+y为5至20的整数。在一个实施方案中，m+q+u+y为5至20的整数。在一个实施方案中，m+q+u+y为5至20的整数。在一个实施方案中，m+q+u+y为5至18的整数。在一个实施方案中，m+q+u+y为6至12的整数。在一个实施方案中，m+q+u+y为5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18。
在一个实施方案中，n+r+v+z为3至25的整数。在一个实施方案中，n+r+v+z为5至20的整数。在一个实施方案中，n+r+v+z为5至20的整数。在一个实施方案中，n+r+v+z为5至20的整数。在一个实施方案中，n+r+v+z为5至18的整数。在一个实施方案中，n+r+v+z为6至12的整数。在一个实施方案中，n+r+v+z为5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18。
在一个实施方案中，o为0。在一个实施方案中，o为1。在一个实施方案中，o为2。
在一个实施方案中，p为0。在一个实施方案中，p为1。在一个实施方案中，p为2。
在一个实施方案中，w为0。在一个实施方案中，w为1。在一个实施方案中，w为2。
在一个实施方案中，x为0。在一个实施方案中，x为1。在一个实施方案中，x为2。
在一个实施方案中，o+p为0。在一个实施方案中，o+p为1。在一个实施方案中，o+p为2。在一个实施方案中，w+x为0。在一个实施方案中，w+x为1。在一个实施方案中，w+x为2。在一个实施方案中，o+p+w+x为0。在一个实施方案中，o+p+w+x为1。在一个实施方案中，o+p+w+x为2。在一个实施方案中，o+p+w+x为3。在一个实施方案中，o+p+w+x为4。
在一个实施方案中，R0为CH2。在一个实施方案中，R0为CH(C1-16烷基)。在一个实施方案中，R0为CH(C1-14烷基)。在一个实施方案中，R0为CH(C1-12烷基)。在一个实施方案中，R0为CH(C1-6烷基)。在一个实施方案中，R0为CHCH3。在一个实施方案中，R0为C(CH3)2。在一个实施方案中，R0为C(C1-12烷基)2。在一个实施方案中，R0为CH(La-ORa)。在一个实施方案中，R0为CH(La-SRa)。在一个实施方案中，R0为CH(La-NRaR'a)。在一个实施方案中，R0为CH(ORa)。在一个实施方案中，R0为CH(SRa)。在一个实施方案中，R0为CH(NRaR'a)。在一个实施方案中，R0为CHN(C1-12烷基)2。在一个实施方案中，R0为CH(CH2)1-6NRaR'a。在一个实施方案中，R0为CH(CH2)1-6N(C1-12烷基)2。
在一个实施方案中，Q3为H。在一个实施方案中，Q3为-(CRR')-。在一个实施方案中，Q3为-(CH2)-。在一个实施方案中，Q4为H。在一个实施方案中，Q4为-(CRR')-。在一个实施方案中，Q4为-(CH2)-。
在一个实施方案中，A1不存在。在一个实施方案中，A1为-(CR18R18-CR18=CR18)-。在一个实施方案中，A1为-(CHR18-CH=CH)-。在一个实施方案中，A1为-(CH2-CH=CH)-。在一个实施方案中，A1中的C=C键为Z构型。在一个实施方案中，A1中的C=C键为E构型。在一个实施方案中，A1为-(CR18R18-C≡C)-。在一个实施方案中，A1为-(CHR18-C≡C)-。在一个实施方案中，A1为-(CH2-C≡C)-。
在一个实施方案中，A2不存在。在一个实施方案中，A2为-(CR18R18-CR18=CR18)-。在一个实施方案中，A2为-(CHR18-CH=CH)-。在一个实施方案中，A2为-(CH2-CH=CH)-。在一个实施方案中，A2中的C=C键为Z构型。在一个实施方案中，A2中的C=C键为E构型。在一个实施方案中，A2为-(CR18R18-C≡C)-。在一个实施方案中，A2为-(CHR18-C≡C)-。在一个实施方案中，A2为-(CH2-C≡C)-。
在一个实施方案中，A3不存在。在一个实施方案中，A3为-(CR18R18-CR18=CR18)-。在一个实施方案中，A3为-(CHR18-CH=CH)-。在一个实施方案中，A3为-(CH2-CH=CH)-。在一个实施方案中，A3中的C=C键为Z构型。在一个实施方案中，A3中的C=C键为E构型。在一个实施方案中，A3为-(CR18R18-C≡C)-。在一个实施方案中，A3为-(CHR18-C≡C)-。在一个实施方案中，A3为-(CH2-C≡C)-。
在一个实施方案中，A4不存在。在一个实施方案中，A4为-(CR18R18-CR18=CR18)-。在一个实施方案中，A4为-(CHR18-CH=CH)-。在一个实施方案中，A4为-(CH2-CH=CH)-。在一个实施方案中，A4中的C=C键为Z构型。在一个实施方案中，A4中的C=C键为E构型。在一个实施方案中，A4为-(CR18R18-C≡C)-。在一个实施方案中，A4为-(CHR18-C≡C)-。在一个实施方案中，A4为-(CH2-C≡C)-。
在一个实施方案中，R18为H。在一个实施方案中，R18为C1-20烷基。在一个实施方案中，R18为C1-16烷基。在一个实施方案中，R18为C1-12烷基。在一个实施方案中，R18为C1-6烷基。
在一个实施方案中，s为0。在一个实施方案中，s为1。在一个实施方案中，t为0。在一个实施方案中，t为1。
在一个实施方案中，N1不存在。在一个实施方案中，N1为可生物降解的基团。在一个实施方案中，N1为酯基团。在一个实施方案中，N1为酰胺基团。在一个实施方案中，N1为硫酯基团。在一个实施方案中，N1为碳酸酯基团。在一个实施方案中，N1为氨基甲酸酯基团。在一个实施方案中，N1为硫代氨基甲酸酯基团。在一个实施方案中，N1为脲基团。在一个实施方案中，N1为亚胺基团。在一个实施方案中，N1为肟基团。在一个实施方案中，N1为二硫化物基团。
在一个实施方案中，N2不存在。在一个实施方案中，N2为可生物降解的基团。在一个实施方案中，N2为酯基团。在一个实施方案中，N2为酰胺基团。在一个实施方案中，N2为硫酯基团。在一个实施方案中，N2为碳酸酯基团。在一个实施方案中，N2为氨基甲酸酯基团。在一个实施方案中，N2为硫代氨基甲酸酯基团。在一个实施方案中，N2为脲基团。在一个实施方案中，N2为亚胺基团。在一个实施方案中，N2为肟基团。在一个实施方案中，N2为二硫化物基团。
在一个实施方案中，Z不存在。在一个实施方案中，Z不存在，并且Q4和Z之间的虚线以及Q3和Z之间的虚线均不存在。在一个实施方案中，Z不存在，并且Q4和Q3均为H。
在一个实施方案中，Z为C1-10亚烷基。在一个实施方案中，Z为C1-6亚烷基。在一个实施方案中，Z为C1-3亚烷基。在一个实施方案中，Z为-O-P(O)(OH)-O-。
在一个实施方案中，Z不存在，并且G1和Q3之间的碳原子数为8至30。在一个实施方案中，Z不存在，并且G1和Q3之间的碳原子数为10至25。在一个实施方案中，Z不存在，并且G1和Q3之间的碳原子数为10至20。
在一个实施方案中，Z不存在，并且G3和Q4之间的碳原子数为8至30。在一个实施方案中，Z不存在，并且G3和Q4之间的碳原子数为10至25。在一个实施方案中，Z不存在，并且G3和Q4之间的碳原子数为10至20。
在一个实施方案中，可电离脂质为式(IV')的化合物：
(IV')，
或其立体异构体、立体异构体的混合物或药学上可接受的盐，其中
j为0或1；
W为CH或N，条件在于，当W为N时，j为0；
k为0、1、2、3、4、5、6、7或8；
R0'的每个实例为独立任选地被取代的亚甲基，或其中R0'的两个取代基与它们所连接的亚甲基一起形成3元至8元亚环烷基，并且其中该亚环烷基任选地被一个或多个R**取代；
M1和M2各自独立地为-C(O)O-、-O-、-SC(O)O-、-OC(O)NRa-、-NRaC(O)NRa-、-OC(O)S-、-OC(O)O-、-NRaC(O)O-、-OC(O)-、-SC(O)-、-C(O)S-、-NRa-、-C(O)NRa-、-NRaC(O)-、-NRaC(O)S-、-SC(O)NRa-、-C(O)-、-OC(S)-、-C(S)O-、-OC(S)NRa-、-NRaC(S)O-、-S-S-或-S(O)0-2-；
Q不存在或为-C(O)O-、-O-、-SC(O)O-、-OC(O)NRb-、-NRbC(O)NRb-、-OC(O)S-、-OC(O)O-、-NRbC(O)O-、-OC(O)-、-SC(O)-、-C(O)S-、-NRb-、-C(O)NRb-、-NRbC(O)-、-NRbC(O)S-、-SC(O)NRb-、-C(O)-、-OC(S)-、-C(S)O-、-OC(S)NRb-、-NRbC(S)O-、-S-S-或-S(O)0-2-；
Ra和Rb各自独立地为H、C1-20烷基、C3-14环烷基或3元至14元杂环基，其中该烷基、环烷基和杂环基任选地被一个或多个选自羟基、卤素、C1-20烷基、-Le-ORe、-Le-SRe和-Le-NReR'e的基团取代；
G5不存在或为任选地被取代的C1-8亚烷基；
R1和R2各自独立地为C4-20烷基、C4-20烯基或C4-20炔基，其中R1和R2中的一个或多个亚甲基单元独立任选地被-NH-或-N(C1-20烷基)替代，其中该烷基、烯基和炔基任选地被取代；
R3和R4的每个实例独立地为H、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-C14环烷基或3元至14元杂环基，或R3和R4与它们所连接的N原子一起形成3元至14元杂环基，或R4和一个R0'与连接它们的原子一起形成4元至10元杂环基；并且其中该烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基任选地被一个或多个R*取代；并且
R5、R6、R7和R8各自独立地为氢或任选地被取代的C1-8烷基。
在一个实施方案中，可电离脂质为式(IV'-A)的化合物：
(IV'-A)，
或其立体异构体、立体异构体的混合物或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，可电离脂质为式(VIII)的化合物：
(VIII)，
或其立体异构体、立体异构体的混合物或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，可电离脂质为式(V')、(VI')或(VII')的化合物：
(V')、
(VI')或
(VII')，
或其立体异构体、立体异构体的混合物或药学上可接受的盐，其中
k为0、1、2、3、4或5；
L1和L2各自独立地为-(CRR')2-、-CH=CH-、-C≡C-或-NR''-；
L3和L5中的一者为-(CRsRs')2-、-CH=CH-或-C≡C-，另一者不存在；
L4和L6中的一者为-(CRsRs')2-、-CH=CH-或-C≡C-，另一者不存在；
G1a、G1b、G2a、G2b、G3a、G3b、G4a和G4b中的每一者独立地不存在或为任选地被取代的C1-7亚烷基；
G1a、G1b、G2a和G2b的总长度为1个、2个、3个、4个、5个、6个或7个碳原子；
G3a、G3b、G4a和G4b的总长度为1个、2个、3个、4个、5个、6个或7个碳原子；
R5、R6、R7和R8各自独立地为氢或任选地被取代的C1-6烷基；
G7、G8、G9和G10各自独立地不存在或为任选地被取代的C1-12亚烷基，条件在于，G7和G8的总长度为4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个或12个碳原子，并且G9和G10的总长度为4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个或12个碳原子；
Rs和Rs'各自独立地为H、C1-10烷基、-Ld-ORd或-Ld-NRdR'd；
R'为H、C1-14烷基、-La-ORa或-La-NRaR'a；
R''为H或C1-14烷基；
Ld不存在或为C1-10亚烷基；
La不存在或为C1-14亚烷基；
Ra和R'a各自独立地为H、C1-14烷基、C3-10环烷基或3元至10元杂环基，并且其中该烷基、环烷基和杂环基任选地被取代；
Rd和R'd各自独立地为H或C1-10烷基；
a'和b各自独立地为0、1、3、4、5，条件在于，a'和b中的至少一者不为0；
g为0、1、2、3、4或5；
a'+g为0、1、2、3、4或5；并且
c、d、e和f各自独立地为0、1、2、3、4、5、6或7，条件在于，c+d为2至9之间的整数，并且e+f为2至9之间的整数。
在一个实施方案中，R1为C4-20烷基。在一个实施方案中，R1为C6-18烷基。在一个实施方案中，R1为C8-18烷基。在一个实施方案中，R1为C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17、C18、C19或C20烷基。在一个实施方案中，R1为C4-20烯基。在一个实施方案中，R1为C6-18烯基。在一个实施方案中，R1为C8-18烯基。在一个实施方案中，R1为C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17、C18、C19或C20烯基。在一个实施方案中，R1为C4-20炔基。在一个实施方案中，R1为C6-18炔基。在一个实施方案中，R1为C8-18炔基。在一个实施方案中，R1为C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17、C18、C19或C20炔基。
在一个实施方案中，R1中的一个或多个-CH2-基团被-NH-替代。在一个实施方案中，R1中的一个或多个-CH2-基团被-N(C1-20烷基)-替代。在一个实施方案中，R1中的一个或多个-CH2-基团被-N(C1-12烷基)-替代。
在一个实施方案中，R1未被取代。在一个实施方案中，R1被-La-ORa取代。在一个实施方案中，R1被-La-SRa取代。在一个实施方案中，R1被-La-NRaR'a取代。
在一个实施方案中，R2为C4-20烷基。在一个实施方案中，R2为C6-18烷基。在一个实施方案中，R2为C8-18烷基。在一个实施方案中，R2为C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17、C18、C19或C20烷基。在一个实施方案中，R2为C4-20烯基。在一个实施方案中，R2为C6-18烯基。在一个实施方案中，R2为C8-18烯基。在一个实施方案中，R2为C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17、C18、C19或C20烯基。在一个实施方案中，R2为C4-20炔基。在一个实施方案中，R2为C6-18炔基。在一个实施方案中，R2为C8-18炔基。在一个实施方案中，R2为C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17、C18、C19或C20炔基。
在一个实施方案中，R2中的一个或多个-CH2-基团被-NH-替代。在一个实施方案中，R2中的一个或多个-CH2-基团被-N(C1-20烷基)-替代。在一个实施方案中，R2中的一个或多个-CH2-基团被-N(C1-12烷基)-替代。
在一个实施方案中，R2未被取代。在一个实施方案中，R2被-La-ORa取代。在一个实施方案中，R2被-La-SRa取代。在一个实施方案中，R2被-La-NRaR'a取代。
在一个实施方案中，La不存在。在一个实施方案中，La为C1-14亚烷基。在一个实施方案中，La为C1-6亚烷基。在一个实施方案中，La为亚甲基。在一个实施方案中，La为亚乙基。
在一个实施方案中，Ra为C1-14烷基。在一个实施方案中，Ra为C3-10环烷基。在一个实施方案中，Ra为3元至10元杂环基。在一个实施方案中，Ra为C1-10烷基；在一个实施方案中，Ra为C8-10烷基；在一个实施方案中，Ra为C8-10直链烷基；在一个实施方案中，Ra为-(CH2)8CH3；在一个实施方案中，Ra任选地被以下取代基中的一者或多者取代：H、C1-20烷基、-Le-ORe、-Le-SRe和-Le-NReR'e。
在一个实施方案中，R'a为C1-14烷基。在一个实施方案中，R'a为C3-10环烷基。在一个实施方案中，R'a为3元至10元的。在一个实施方案中，R'a为C8-10烷基；在一个实施方案中，R'a为C8-10直链烷基；在一个实施方案中，R'a为-(CH2)8CH3；在一个实施方案中，R'a任选地被以下取代基中的一者或多者取代：H、C1-20烷基、-Le-ORe、-Le-SRe和-Le-NReR'e。
在一个实施方案中，Ra和R'a与它们所连接的氮一起形成4元至10元环。在一个实施方案中，Ra和R'a与它们所连接的氮一起形成4元至8元环。在一个实施方案中，Ra和R'a与它们所连接的氮一起形成4元至6元环。在一个实施方案中，Ra和R'a与它们所连接的氮一起形成4元至6元环烷基。在一个实施方案中，Ra和R'a与它们所连接的氮一起形成4元至6元杂环基。
在一个实施方案中，R3为H。在一个实施方案中，R3为C1-10烷基。在一个实施方案中，R3为C1-10卤代烷基。在一个实施方案中，R3为C2-10烯基。在一个实施方案中，R3为C2-10炔基。在一个实施方案中，R3为3元至14元环烷基。在一个实施方案中，R3为3元至14元杂环基。在一个实施方案中，R3为C6-10芳基。在一个实施方案中，R3为5元至14元杂芳基。在一个实施方案中，R3为C1-6烷基。在一个实施方案中，R3为C1-6卤代烷基。在一个实施方案中，R3为3元至10元环烷基。在一个实施方案中，R3为3元至10元杂环基。在一个实施方案中，R3为3元至7元环烷基。在一个实施方案中，R3为3元至7元杂环基。
在一个实施方案中，R3未被取代。在一个实施方案中，R3被一个或多个R*取代，其中每个R*独立地为卤素、氰基、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、-Lb-ORb、-Lb-SRb或-Lb-NRbR'b。在一个实施方案中，R3任选地被1个、2个、3个、4个或5个R*取代，其中每个R*独立地为卤素、氰基、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、-Lb-ORb、-Lb-SRb或-Lb-NRbR'b。在一个实施方案中，R3为Me。在一个实施方案中，R3为-CH2CH3。在一个实施方案中，R3为-CH(CH3)2。
在一个实施方案中，R3为任选地被OH取代的C1-6烷基。在一个实施方案中，R3为-CH2CH2OH。
在一个实施方案中，R4为H。在一个实施方案中，R4为C1-10烷基。在一个实施方案中，R4为C1-10卤代烷基。在一个实施方案中，R4为C2-10烯基。在一个实施方案中，R4为C2-10炔基。在一个实施方案中，R4为3元至14元环烷基。在一个实施方案中，R4为3元至14元杂环基。在一个实施方案中，R4为C6-10芳基。在一个实施方案中，R4为5元至14元杂芳基。在一个实施方案中，R4为C1-6烷基。在一个实施方案中，R4为C1-6卤代烷基。在一个实施方案中，R4为3元至10元环烷基。在一个实施方案中，R4为3元至10元杂环基。在一个实施方案中，R4为3元至7元环烷基。在一个实施方案中，R4为3元至7元杂环基。在一个实施方案中，R4为Me。在一个实施方案中，R3未被取代。在一个实施方案中，R3被一个或多个R*取代。在一个实施方案中，R3任选地被1个、2个、3个、4个或5个R*取代。
在一个实施方案中，R3和R4与它们所连接的N原子一起形成3元至14元杂环基。在一个实施方案中，R3、R4与它们所连接的N原子一起形成3元至10元杂环基；在一个实施方案中，R3、R4与它们所连接的N原子一起形成3元至7元杂环基；在一个实施方案中，R3、R4与它们所连接的N原子一起形成5元至7元杂环基；在一个实施方案中，R3、R4与它们所连接的N原子一起形成4元至6元杂环基；在一个实施方案中，R3、R4与它们所连接的N原子一起形成5元杂环基；在一个实施方案中，R3、R4与它们所连接的N原子一起形成；在一个实施方案中，R3、R4与它们所连接的N原子一起形成；在一个实施方案中，R3、R4与它们所连接的N原子一起形成；在一个实施方案中，R3、R4与它们所连接的N原子一起形成。在一个实施方案中，R3和R4与它们所连接的N原子一起形成的杂环基任选地被一个或多个R*取代；在一个实施方案中，R3和R4与它们所连接的N原子一起形成的杂环基任选地被1个、2个、3个、4个或5个R*取代。
在一个实施方案中，R4与其所连接的氮原子和一个R0'一起形成3元至14元杂环基。在一个实施方案中，R4与其所连接的氮原子和一个R0'一起形成4元至10元杂环基。在一个实施方案中，R4与其所连接的氮原子和一个R0'一起形成4元至6元杂环基。在一个实施方案中，R4与其所连接的氮原子和一个R0'一起形成5元至14元杂芳基。在一个实施方案中，R4与其所连接的氮原子和一个R0'一起形成5元至10元杂芳基。在一个实施方案中，R4与其所连接的氮原子和一个R0'一起形成5元或6元杂芳基。
在一个实施方案中，R5为H；在一个实施方案中，R5为C1-8烷基；在一个实施方案中，R5为C1-6烷基；在一个实施方案中，R5为C1-3烷基；在一个实施方案中，R5为Me；在一个实施方案中，R5任选地被一个或多个R*取代；在一个实施方案中，R5任选地被1个、2个、3个、4个或5个R*取代；在一个实施方案中，R5任选地被一个或多个R4s取代。在一个实施方案中，R5任选地被1个、2个、3个、4个或5个R4s取代。
在一个实施方案中，R6为H；在一个实施方案中，R6为C1-8烷基；在一个实施方案中，R6为C1-6烷基；在一个实施方案中，R6为C1-3烷基；在一个实施方案中，R6为Me；在一个实施方案中，R6任选地被一个或多个R*取代；在一个实施方案中，R6任选地被1个、2个、3个、4个或5个R*取代。在一个实施方案中，R6任选地被一个或多个R4s取代。在一个实施方案中，R6任选地被1个、2个、3个、4个或5个R4s取代。
在一个实施方案中，R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成C3-14亚环烷基或3元至14元亚杂环基，其中该亚环烷基和亚杂环基任选地被一个或多个R4s取代。在一个实施方案中，R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成C3-8亚环烷基。在一个实施方案中，R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成C3-6亚环烷基。在一个实施方案中，R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成C3亚环烷基、C4亚环烷基、C5亚环烷基或C6亚环烷基。在一个实施方案中，R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成3元至8元亚杂环基。在一个实施方案中，R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成3元至6元亚杂环基。在一个实施方案中，R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成3元亚杂环基、4元亚杂环基、5元亚杂环基或6元亚杂环基。在一个实施方案中，亚杂环基在环上具有一个或多个氧、硫或氮原子。在一个实施方案中，通过R5和R6形成的亚杂环基或亚环烷基未被取代。在一个实施方案中，通过R5和R6形成的亚杂环基或亚环烷基被1个、2个、3个、4个或5个R*取代。在一个实施方案中，通过R5和R6形成的亚杂环基或亚环烷基被1个、2个、3个、4个或5个R4s取代。
在一个实施方案中，R7为H；在一个实施方案中，R7为C1-8烷基；在一个实施方案中，R7为C1-6烷基；在一个实施方案中，R7为C1-3烷基；在一个实施方案中，R7为Me；在一个实施方案中，R7任选地被一个或多个R*取代；在一个实施方案中，R7任选地被1个、2个、3个、4个或5个R*取代。
在一个实施方案中，R5、R6、R7和R8各自独立地为氢或甲基。在一个实施方案中，R5和R6各自独立地为C1-6烷基，并且R7和R8均为氢。在一个实施方案中，R5和R6均为甲基，并且R7和R8均为氢。在一个实施方案中，R5、R6、R7、R8均为氢。
在一个实施方案中，R8为H；在一个实施方案中，R8为C1-8烷基；在一个实施方案中，R8为C1-6烷基；在一个实施方案中，R8为C1-3烷基；在一个实施方案中，R8为Me；在一个实施方案中，R8任选地被一个或多个R*取代；在一个实施方案中，R8任选地被1个、2个、3个、4个或5个R*取代。
在一个实施方案中，R7和R8与它们所连接的碳原子一起形成C3-14亚环烷基或3元至14元亚杂环基，其中该亚环烷基和亚杂环基任选地被一个或多个R4s取代。在一个实施方案中，R7和R8与它们所连接的碳原子一起形成C3-8亚环烷基。在一个实施方案中，R7和R8与它们所连接的碳原子一起形成C3-6亚环烷基。在一个实施方案中，R7和R8与它们所连接的碳原子一起形成C3亚环烷基、C4亚环烷基、C5亚环烷基或C6亚环烷基。在一个实施方案中，R7和R8与它们所连接的碳原子一起形成3元至8元亚杂环基。在一个实施方案中，R7和R8与它们所连接的碳原子一起形成3元至6元亚杂环基。在一个实施方案中，R7和R8与它们所连接的碳原子一起形成3元亚杂环基、4元亚杂环基、5元亚杂环基或6元亚杂环基。在一个实施方案中，亚杂环基在环上具有一个或多个氧、硫或氮原子。在一个实施方案中，通过R7和R8形成的亚杂环基或亚环烷基未被取代。在一个实施方案中，通过R7和R8形成的亚杂环基或亚环烷基被1个、2个、3个、4个或5个R*取代。在一个实施方案中，通过R7和R8形成的亚杂环基或亚环烷基被1个、2个、3个、4个或5个R4s取代。
在一个实施方案中，R*为卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-Lb-ORb或-Lb-NRbR'b；在一个实施方案中，R*为C1-6烷基、C1-6卤代烷基或-ORb；在一个实施方案中，R*独立地为H、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；在一个实施方案中，R*为C1-6烷基或C1-6卤代烷基；在一个实施方案中，R*为Me。在一个实施方案中，R*为OH。在一个实施方案中，R*为卤素；在一个实施方案中，R*为氰基；在一个实施方案中，R*为C1-10烷基；在一个实施方案中，R*为C1-10卤代烷基；在一个实施方案中，R*为-Lb-ORb；在一个实施方案中，R*为-Lb-SRb；在一个实施方案中，R*为-Lb-NRbR'b；在一个实施方案中，R*为C1-6烷基；在一个实施方案中，R*为C1-6卤代烷基；在一个实施方案中，R*为-ORb。
在一个实施方案中，Lb不存在。在一个实施方案中，Lb为C1-10亚烷基。在一个实施方案中，Lb为C1-6亚烷基。在一个实施方案中，Lb为C1-3亚烷基。在一个实施方案中，Lb为亚甲基。在一个实施方案中，Lb为亚乙基。
在一个实施方案中，Lf不存在。在一个实施方案中，Lf为C1-10亚烷基。在一个实施方案中，Lf为C1-6亚烷基。在一个实施方案中，Lf为C1-3亚烷基。在一个实施方案中，Lf为亚甲基。在一个实施方案中，Lf为亚乙基。
在一个实施方案中，Lc不存在。在一个实施方案中，Lc为C1-8亚烷基。在一个实施方案中，Lc为C1-6亚烷基。在一个实施方案中，Lc为C1-3亚烷基。在一个实施方案中，Lc为亚甲基。在一个实施方案中，Lc为亚乙基。
在一个实施方案中，Rb为C1-10烷基。在一个实施方案中，Rb为C1-6烷基。在一个实施方案中，Rb为C1-3烷基。在一个实施方案中，Rb为C3-14环烷基。在一个实施方案中，Rb为C3-8环烷基。在一个实施方案中，Rb为C3-6环烷基。在一个实施方案中，Rb为3元至14元杂环基。在一个实施方案中，Rb为3元至8元杂环基。在一个实施方案中，Rb为3元至6元杂环基。在一个实施方案中，Rb为3元至6元含氮杂环基。在一个实施方案中，Rb未被取代。在一个实施方案中，Rb被C1-10烷基、-Lf-ORf、-Lf-SRf或-Lf-NRfR'f中的一者或多者取代，其中Rf和R'f各自独立地为H或C1-10烷基。
在一个实施方案中，R'b为C1-10烷基。在一个实施方案中，R'b为C1-6烷基。在一个实施方案中，R'b为C1-3烷基。在一个实施方案中，R'b为C3-14环烷基。在一个实施方案中，R'b为C3-8环烷基。在一个实施方案中，R'b为C3-6环烷基。在一个实施方案中，R'b为3元至14元杂环基。在一个实施方案中，R'b为3元至8元杂环基。在一个实施方案中，R'b为3元至6元杂环基。在一个实施方案中，R'b为3元至6元含氮杂环基。在一个实施方案中，R'b未被取代。在一个实施方案中，R'b被C1-10烷基、-Lf-ORf、-Lf-SRf或-Lf-NRfR'f中的一者或多者取代，其中Rf和R'f各自独立地为H或C1-10烷基。
在一个实施方案中，j为0。在一个实施方案中，j为1。
在一个实施方案中，W为CH。在一个实施方案中，W为N。
在一个实施方案中，k为0。在一个实施方案中，k为1。在一个实施方案中，k为2。
在一个实施方案中，k为3。在一个实施方案中，k为4。在一个实施方案中，k为5。在一个实施方案中，k为6。在一个实施方案中，k为7。在一个实施方案中，k为8。
在一个实施方案中，R0'的两个取代基与它们所连接的亚甲基一起形成3元至8元环烷基。在一个实施方案中，R0'的两个取代基与它们所连接的亚甲基一起形成3元至6元环烷基。在一个实施方案中，R0'的两个取代基与它们所连接的亚甲基一起形成5元或6元环烷基。
在一个实施方案中，M1为-C(O)O-；在一个实施方案中，M1为-O-；在一个实施方案中，M1为-SC(O)O-；在一个实施方案中，M1为-OC(O)NRa-；在一个实施方案中，M1为-NRaC(O)NRa-；在一个实施方案中，M1为-OC(O)S-；在一个实施方案中，M1为-OC(O)O-；在一个实施方案中，M1为-NRaC(O)O-；在一个实施方案中，M1为-OC(O)-；在一个实施方案中，M1为-SC(O)-；在一个实施方案中，M1为-C(O)S-；在一个实施方案中，M1为-NRa-；在一个实施方案中，M1为-C(O)NRa-；在一个实施方案中，M1为-NRaC(O)-；在一个实施方案中，M1为-NRaC(O)S-；在一个实施方案中，M1为-SC(O)NRa-；在一个实施方案中，M1为-C(O)-；在一个实施方案中，M1为-OC(S)-；在一个实施方案中，M1为-C(S)O-；在一个实施方案中，M1为-OC(S)NRa-；在一个实施方案中，M1为-NRaC(S)O-；在一个实施方案中，M1为-S-S-；在一个实施方案中，M1为-S(O)0-2-。
在一个实施方案中，M2为-C(O)O-；在一个实施方案中，M2为-O-；在一个实施方案中，M2为-SC(O)O-；在一个实施方案中，M2为-OC(O)NRa-；在一个实施方案中，M2为-NRaC(O)NRa-；在一个实施方案中，M2为-OC(O)S-；在一个实施方案中，M2为-OC(O)O-；在一个实施方案中，M2为-NRaC(O)O-；在一个实施方案中，M2为-OC(O)-；在一个实施方案中，M2为-SC(O)-；在一个实施方案中，M2为-C(O)S-；在一个实施方案中，M2为-NRa-；在一个实施方案中，M2为-C(O)NRa-；在一个实施方案中，M2为-NRaC(O)-；在一个实施方案中，M2为-NRaC(O)S-；在一个实施方案中，M2为-SC(O)NRa-；在一个实施方案中，M2为-C(O)-；在一个实施方案中，M2为-OC(S)-；在一个实施方案中，M2为-C(S)O-；在一个实施方案中，M2为-OC(S)NRa-；在一个实施方案中，M2为-NRaC(S)O-；在一个实施方案中，M2为-S-S-；在一个实施方案中，M2为-S(O)0-2-。
在一个实施方案中，M1和M2各自独立地选自-C(O)O-、-SC(O)O-、-OC(O)NRa-、-NRaC(O)NRa-、-OC(O)S-、-OC(O)O-、-NRaC(O)O-、-C(O)S-、-C(O)NRa-、-NRaC(O)S-、-SC(O)NRa-、-C(S)O-、-OC(S)NRa-和-NRaC(S)O-；在一个实施方案中，M1和M2各自独立地为-C(O)O-、-C(O)S-、-C(O)NRa-或-C(S)O-；在一个实施方案中，M1和M2各自独立地为-C(O)O-、-C(O)S-或-C(O)NRa-。在一个实施方案中，M1和M2均为-C(O)O-。
在一个实施方案中，Q不存在；在另一个实施方案中，Q为-C(O)O-；在另一个实施方案中，Q为-O-；在另一个实施方案中，Q为-SC(O)O-；在另一个实施方案中，Q为-OC(O)NRb-；在另一个实施方案中，Q为-NRbC(O)NRb-；在另一个实施方案中，Q为-OC(O)S-；在另一个实施方案中，Q为-OC(O)O-；在另一个实施方案中，Q为-NRbC(O)O-；在另一个实施方案中，Q为-OC(O)-；在另一个实施方案中，Q为-SC(O)-；在另一个实施方案中，Q为-C(O)S-；在另一个实施方案中，Q为-NRb-；在另一个实施方案中，Q为-C(O)NRb-；在另一个实施方案中，Q为-NRbC(O)-；在另一个实施方案中，Q为-NRbC(O)S-；在另一个实施方案中，Q为-SC(O)NRb-；在另一个实施方案中，Q为-C(O)-；在另一个实施方案中，Q为-OC(S)-；在另一个实施方案中，Q为-C(S)O-；在另一个实施方案中，Q为-OC(S)NRb-；在另一个实施方案中，Q为-NRbC(S)O-；在另一个实施方案中，Q为-S-S-；在另一个实施方案中，Q为-S(O)0-2-；在另一个实施方案中，Q为亚苯基；在另一个实施方案中，Q为亚吡啶基；在另一个实施方案中，亚苯基或亚吡啶基任选地被一个或多个R*取代。
在一个实施方案中，Q选自不存在、-C(O)O-、-O-、-SC(O)O-、-OC(O)NRb-、-NRbC(O)NRb-、-OC(O)S-、-OC(O)O-、-NRbC(O)O-、-OC(O)-、-SC(O)-、-C(O)S-、-NRb-、-C(O)NRb-、-NRbC(O)-、-NRbC(O)S-、-SC(O)NRb-、-C(O)-、-OC(S)-、-C(S)O-、-OC(S)NRb-、-NRbC(S)O-、-S-S-和-S(O)0-2-；在一个实施方案中，Q选自-C(O)O-、-O-、-SC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)NH-、-OC(O)S-、-OC(O)O-、-NHC(O)O-、-OC(O)-、-SC(O)-、-C(O)S-、-NH-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)S-、-SC(O)NH-、-C(O)-、-OC(S)-、-C(S)O-、-OC(S)NH-和-NHC(S)O-；在一个实施方案中，Q选自-C(O)O-、-O-、-SC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)NH-、-OC(O)S-、-OC(O)O-和-NHC(O)O-；在一个实施方案中，Q为-C(O)O-。
在一个实施方案中，Ra为H；在另一个实施方案中，Ra为C1-20烷基；在另一个实施方案中，Ra为3元至14元环烷基；在另一个实施方案中，Ra为3元至14元杂环基；在另一个实施方案中，Ra为C1-14烷基；在另一个实施方案中，Ra为C1-10烷基；在另一个实施方案中，Ra为C8-10烷基；在另一个实施方案中，Ra为C8-10直链烷基；在另一个实施方案中，Ra为-(CH2)8CH3；在另一个实施方案中，Ra任选地被以下取代基中的一者或多者取代：H、C1-20烷基、-Le-ORe、-Le-SRe和-Le-NReR'e，其中Le不存在，或为C1-20亚烷基，其中Re和R'e各自独立地为H或C1-20烷基；
在一个实施方案中，R'a为H；在另一个实施方案中，R'a为C1-20烷基；在另一个实施方案中，R'a为3元至14元环烷基；在另一个实施方案中，R'a为3元至14元杂环基；在另一个实施方案中，R'a为C1-14烷基；在另一个实施方案中，R'a为C1-10烷基；在另一个实施方案中，R'a为C8-10烷基；在另一个实施方案中，R'a为C8-10直链烷基；在另一个实施方案中，R'a为-(CH2)8CH3；在另一个实施方案中，R'a任选地被下列取代基中的一者或多者取代：H、C1-20烷基、-Le-ORe、-Le-SRe和-Le-NReR'e，其中Le不存在或为C1-20亚烷基，其中Re和R'e各自独立地为H或C1-20烷基。
在一个实施方案中，Le不存在。在一个实施方案中，Le为C1-20亚烷基。在一个实施方案中，Le为C1-16亚烷基。在一个实施方案中，Le为C1-12亚烷基。在一个实施方案中，Le为C1-6亚烷基。在一个实施方案中，Le为亚甲基。在一个实施方案中，Le为亚乙基。
在一个实施方案中，Re为氢。在一个实施方案中，Re为C1-20烷基。在一个实施方案中，Re为C1-16烷基。在一个实施方案中，Re为C1-12烷基。在一个实施方案中，Re为C1-6烷基。在一个实施方案中，R'e为氢。在一个实施方案中，R'e为C1-20烷基。在一个实施方案中，R'e为C1-16烷基。在一个实施方案中，R'e为C1-12烷基。在一个实施方案中，R'e为C1-6烷基。
在一个实施方案中，Rf为氢。在一个实施方案中，Rf为C1-10烷基。在一个实施方案中，Rf为C1-6烷基。在一个实施方案中，Rf为C1-3烷基。在一个实施方案中，R'f为氢。在一个实施方案中，R'f为C1-10烷基。在一个实施方案中，R'f为C1-6烷基。在一个实施方案中，R'f为C1-3烷基。
在一个实施方案中，G1不存在；在另一个实施方案中，G1为C1-13亚烷基；在另一个实施方案中，G1为C2-13亚烯基；在另一个实施方案中，G1为C2-6亚烯基；在另一个实施方案中，G1为C2-13亚炔基；在另一个实施方案中，G1为C2-6亚炔基；在另一个实施方案中，G1任选地被一个或多个Rs取代，其中Rs独立地为H、C1-14烷基、-Ld-ORd、-Ld-SRd或-Ld-NRdR'd，并且其中Ld不存在或为C1-14亚烷基；并且其中Rd和R'd独立地为H或C1-14烷基。
在一个实施方案中，G2不存在；在另一个实施方案中，G2为C2-13亚烷基；在另一个实施方案中，G2为C2-6亚烯基；在另一个实施方案中，G2为C2-13亚烯基；在另一个实施方案中，G2为C2-6亚炔基；在另一个实施方案中，G2为C2-13亚炔基；在另一个实施方案中，G2任选地被一个或多个Rs取代，其中Rs独立地为H、C1-14烷基、-Ld-ORd、-Ld-SRd或-Ld-NRdR'd，并且其中Ld不存在或为C1-14亚烷基；并且其中Rd和R'd独立地为H或C1-14烷基。
在一个实施方案中，G1和G2的总长度为3个碳原子；在另一个实施方案中，G1和G2的总长度为4个碳原子；在另一个实施方案中，G1和G2的总长度为5个碳原子；在另一个实施方案中，G1和G2的总长度为6个碳原子；在另一个实施方案中，G1和G2的总长度为7个碳原子；在另一个实施方案中，G1和G2的总长度为8个碳原子；在另一个实施方案中，G1和G2的总长度为9个碳原子；在另一个实施方案中，G1和G2的总长度为10个碳原子；在另一个实施方案中，G1和G2的总长度为11个碳原子；在另一个实施方案中，G1和G2的总长度为12个碳原子；在另一个实施方案中，G1和G2的总长度为13个碳原子。
在一个实施方案中，G3不存在；在另一个实施方案中，G3为C1-13亚烷基；在另一个实施方案中，G3为C2-13亚烯基；在另一个实施方案中，G3为C2-6亚烯基；在另一个实施方案中，G3为C2-13亚炔基；在另一个实施方案中，G3为C2-6亚炔基；在另一个实施方案中，G3任选地被一个或多个Rs取代，其中Rs独立地为H、C1-14烷基、-Ld-ORd、-Ld-SRd或-Ld-NRdR'd，并且其中Ld不存在或为C1-14亚烷基；并且其中Rd和R'd独立地为H或C1-14烷基。
在一个实施方案中，G3为C1-14亚烷基。在一个实施方案中，G3为C4-14亚烷基。在一个实施方案中，G3为C1-14亚烯基。在一个实施方案中，G3为C4-14亚烯基。在一个实施方案中，G3为C1-14亚炔基。在一个实施方案中，G3为C4-14亚炔基。
在一个实施方案中，G4不存在；在另一个实施方案中，G4为C2-13亚烷基；在另一个实施方案中，G4为C2-6亚烯基；在另一个实施方案中，G4为C2-13亚烯基；在另一个实施方案中，G4为C2-6亚炔基；在另一个实施方案中，G4为C2-13亚炔基；在另一个实施方案中，G4任选地被一个或多个Rs取代，其中Rs独立地为H、C1-14烷基、-Ld-ORd、-Ld-SRd或-Ld-NRdR'd，并且其中Ld不存在或为C1-14亚烷基；并且其中Rd和R'd独立地为H或C1-14烷基。
在一个实施方案中，G1、G2、G3和G4各自独立地不存在或为C1-8亚烷基。
在一个实施方案中，G3和G4的总长度为3个碳原子；在另一个实施方案中，G3和G4的总长度为4个碳原子；在另一个实施方案中，G3和G4的总长度为5个碳原子；在另一个实施方案中，G3和G4的总长度为6个碳原子；在另一个实施方案中，G3和G4的总长度为7个碳原子；在另一个实施方案中，G3和G4的总长度为8个碳原子；在另一个实施方案中，G3和G4的总长度为9个碳原子；在另一个实施方案中，G3和G4的总长度为10个碳原子；在另一个实施方案中，G3和G4的总长度为11个碳原子；在另一个实施方案中，G3和G4的总长度为12个碳原子；在另一个实施方案中，G3和G4的总长度为13个碳原子。
在一个实施方案中，Rs为H；在另一个实施方案中，Rs为C1-14烷基；在另一个实施方案中，Rs为-Ld-ORd；在另一个实施方案中，Rs为-Ld-SRd；在另一个实施方案中，Rs为-Ld-NRdR'd；在另一个实施方案中，Rs为C1-10烷基；在另一个实施方案中，Rs为C1-6烷基。在一个实施方案中，Rs为H、C1-10烷基、-Ld-ORd或-Ld-NRdR'd；在另一个更具体的实施方案中，Rs为H或C1-6烷基。
在一个实施方案中，G5不存在。在一个实施方案中，G5不存在；j为0；并且R3为CH2CH2OH。
在另一个实施方案中，G5为C1-8亚烷基；在另一个实施方案中，G5为C1-6亚烷基；在另一个实施方案中，G5为C1-3亚烷基；在另一个实施方案中，G5任选地被一个或多个R**取代，其中每个R**独立地为C1-8烷基、-Lc-ORc、-Lc-SRc或-Lc-NRcR'c，其中Rc和R'c独立地为H或C1-8烷基，并且其中Lc不存在或为C1-6亚烷基；
在一个实施方案中，R**为C1-8烷基；在另一个实施方案中，R**为-Lc-ORc；在另一个实施方案中，R**为-Lc-SRc；在另一个实施方案中，R**为-Lc-NRcR'c；在另一个实施方案中，R**为C1-6烷基。
在一个实施方案中，L1为-(CRR')2-。在一个实施方案中，L1为-CH=CH-。在一个实施方案中，L1为-C≡C-。在一个实施方案中，L1为-NR''-；
在一个实施方案中，L2为-(CRR')2-。在一个实施方案中，L2为-CH=CH-。在一个实施方案中，L2为-C≡C-。在一个实施方案中，L2为-NR''-；
在一个实施方案中，L3为-(CRsRs')2-，并且L5不存在。在一个实施方案中，L3为-CH=CH-，并且L5不存在。在一个实施方案中，L3为-C≡C-，并且L5不存在。在一个实施方案中，L5为-(CRsRs')2-，并且L3不存在。在一个实施方案中，L5为-CH=CH-，并且L3不存在。在一个实施方案中，L5为-C≡C-，并且L3不存在。
在一个实施方案中，L4为-(CRsRs')2-，并且L6不存在。在一个实施方案中，L4为-CH=CH-，并且L6不存在。在一个实施方案中，L4为-C≡C-，并且L6不存在。在一个实施方案中，L6为-(CRsRs')2-，并且L4不存在。在一个实施方案中，L6为-CH=CH-，并且L4不存在。在一个实施方案中，L6为-C≡C-，并且L4不存在。
在一个实施方案中，G1a不存在。在一个实施方案中，G1a为亚甲基。在一个实施方案中，G1a为亚乙基。在一个实施方案中，G1a为C3亚烷基。在一个实施方案中，G1a为C4亚烷基。在一个实施方案中，G1a为C5亚烷基。在一个实施方案中，G1a为C6亚烷基。在一个实施方案中，G1a为C7亚烷基。在一个实施方案中，G1a未被取代。在一个实施方案中，G1a被取代。在一个实施方案中，G1a被一个或多个Rs取代，其中每个Rs独立地为H、C1-14烷基、-Ld-ORd、-Ld-SRd或-Ld-NRdR'd，并且其中Ld不存在或为C1-14亚烷基；并且其中Rd和R'd独立地为H或C1-14烷基。
在一个实施方案中，G1b不存在。在一个实施方案中，G1b为亚甲基。在一个实施方案中，G1b为亚乙基。在一个实施方案中，G1b为C3亚烷基。在一个实施方案中，G1b为C4亚烷基。在一个实施方案中，G1b为C5亚烷基。在一个实施方案中，G1b为C6亚烷基。在一个实施方案中，G1b为C7亚烷基。在一个实施方案中，G1b未被取代。在一个实施方案中，G1b被取代。在一个实施方案中，G1b被一个或多个Rs取代，其中每个Rs独立地为H、C1-14烷基、-Ld-ORd、-Ld-SRd或-Ld-NRdR'd，并且其中Ld不存在或为C1-14亚烷基；并且其中Rd和R'd独立地为H或C1-14烷基。
在一个实施方案中，G2a不存在。在一个实施方案中，G2a为亚甲基。在一个实施方案中，G2a为亚乙基。在一个实施方案中，G2a为C3亚烷基。在一个实施方案中，G2a为C4亚烷基。在一个实施方案中，G2a为C5亚烷基。在一个实施方案中，G2a为C6亚烷基。在一个实施方案中，G2a为C7亚烷基。在一个实施方案中，G2a未被取代。在一个实施方案中，G2a被取代。在一个实施方案中，G2a被一个或多个Rs取代，其中每个Rs独立地为H、C1-14烷基、-Ld-ORd、-Ld-SRd或-Ld-NRdR'd，并且其中Ld不存在或为C1-14亚烷基；并且其中Rd和R'd独立地为H或C1-14烷基。
在一个实施方案中，G2b不存在。在一个实施方案中，G2b为亚甲基。在一个实施方案中，G2b为亚乙基。在一个实施方案中，G2b为C3亚烷基。在一个实施方案中，G2b为C4亚烷基。在一个实施方案中，G2b为C5亚烷基。在一个实施方案中，G2b为C6亚烷基。在一个实施方案中，G2b为C7亚烷基。在一个实施方案中，G2b未被取代。在一个实施方案中，G2b被取代。在一个实施方案中，G2b被一个或多个Rs取代，其中每个Rs独立地为H、C1-14烷基、-Ld-ORd、-Ld-SRd或-Ld-NRdR'd，并且其中Ld不存在或为C1-14亚烷基；并且其中Rd和R'd独立地为H或C1-14烷基。
在一个实施方案中，G3a不存在。在一个实施方案中，G3a为亚甲基。在一个实施方案中，G3a为亚乙基。在一个实施方案中，G3a为C3亚烷基。在一个实施方案中，G3a为C4亚烷基。在一个实施方案中，G3a为C5亚烷基。在一个实施方案中，G3a为C6亚烷基。在一个实施方案中，G3a为C7亚烷基。在一个实施方案中，G3a未被取代。在一个实施方案中，G3a被取代。在一个实施方案中，G3a被一个或多个Rs取代，其中每个Rs独立地为H、C1-14烷基、-Ld-ORd、-Ld-SRd或-Ld-NRdR'd，并且其中Ld不存在或为C1-14亚烷基；并且其中Rd和R'd独立地为H或C1-14烷基。
在一个实施方案中，G3b不存在。在一个实施方案中，G3b为亚甲基。在一个实施方案中，G3b为亚乙基。在一个实施方案中，G3b为C3亚烷基。在一个实施方案中，G3b为C4亚烷基。在一个实施方案中，G3b为C5亚烷基。在一个实施方案中，G3b为C6亚烷基。在一个实施方案中，G3b为C7亚烷基。在一个实施方案中，G3b未被取代。在一个实施方案中，G3b被取代。在一个实施方案中，G3b被一个或多个Rs取代，其中每个Rs独立地为H、C1-14烷基、-Ld-ORd、-Ld-SRd或-Ld-NRdR'd，并且其中Ld不存在或为C1-14亚烷基；并且其中Rd和R'd独立地为H或C1-14烷基。
在一个实施方案中，G4a不存在。在一个实施方案中，G4a为亚甲基。在一个实施方案中，G4a为亚乙基。在一个实施方案中，G4a为C3亚烷基。在一个实施方案中，G4a为C4亚烷基。在一个实施方案中，G4a为C5亚烷基。在一个实施方案中，G4a为C6亚烷基。在一个实施方案中，G4a为C7亚烷基。在一个实施方案中，G4a未被取代。在一个实施方案中，G4a被取代。在一个实施方案中，G4a被一个或多个Rs取代，其中每个Rs独立地为H、C1-14烷基、-Ld-ORd、-Ld-SRd或-Ld-NRdR'd，并且其中Ld不存在或为C1-14亚烷基；并且其中Rd和R'd独立地为H或C1-14烷基。
在一个实施方案中，G4b不存在。在一个实施方案中，G4b为亚甲基。在一个实施方案中，G4b为亚乙基。在一个实施方案中，G4b为C3亚烷基。在一个实施方案中，G4b为C4亚烷基。在一个实施方案中，G4b为C5亚烷基。在一个实施方案中，G4b为C6亚烷基。在一个实施方案中，G4b为C7亚烷基。在一个实施方案中，G4b未被取代。在一个实施方案中，G4b被取代。在一个实施方案中，G4b被一个或多个Rs取代，其中每个Rs独立地为H、C1-14烷基、-Ld-ORd、-Ld-SRd或-Ld-NRdR'd，并且其中Ld不存在或为C1-14亚烷基；并且其中Rd和R'd独立地为H或C1-14烷基。
在一个实施方案中，G1a、G1b、G2a和G2b的总长度为1个、2个、3个、4个、5个、6个或7个碳原子；在另一个更具体的实施方案中，G1a、G1b、G2a和G2b的总长度为1个、2个、3个、4个、5个或6个碳原子。在一个实施方案中，G1a、G1b、G2a和G2b的总长度为1个碳。在一个实施方案中，G1a、G1b、G2a和G2b的总长度为2个碳。在一个实施方案中，G1a、G1b、G2a和G2b的总长度为3个碳。在一个实施方案中，G1a、G1b、G2a和G2b的总长度为4个碳。在一个实施方案中，G1a、G1b、G2a和G2b的总长度为5个碳。在一个实施方案中，G1a、G1b、G2a和G2b的总长度为6个碳。
在一个实施方案中，G3a、G3b、G4a和G4b的总长度为1个、2个、3个、4个、5个、6个或7个碳。在一个实施方案中，G3a、G3b、G4a和G4b的总长度为1个碳。在一个实施方案中，G3a、G3b、G4a和G4b的总长度为2个碳。在一个实施方案中，G3a、G3b、G4a和G4b的总长度为3个碳。在一个实施方案中，G3a、G3b、G4a和G4b的总长度为4个碳。在一个实施方案中，G3a、G3b、G4a和G4b的总长度为5个碳。在一个实施方案中，G3a、G3b、G4a和G4b的总长度为6个碳。在一个实施方案中，G3a、G3b、G4a和G4b的总长度为7个碳。
在一个实施方案中，G7不存在；在另一个实施方案中，G7为C1-12亚烷基；在另一个实施方案中，G7为C1-6亚烷基；在另一个实施方案中，G7为C1-5亚烷基；在另一个实施方案中，G7为C1-5直链亚烷基；在另一个实施方案中，G7为-CH2-；在另一个实施方案中，G7为-(CH2)2-；在另一个实施方案中，G7为-(CH2)4-；在另一个实施方案中，G7为-(CH2)5-；在另一个实施方案中，G7任选地被1个、2个、3个、4个、5个或6个R取代，其中R为C1-10烷基。在另一个实施方案中，G7中的1个、2个或3个亚甲基任选地以及独立地被1个R取代；在另一个实施方案中，G7中的1个或2个亚甲基任选地以及独立地被1个R取代；在另一个实施方案中，G7的与M1连接的亚甲基未被R取代。
在一个实施方案中，G8不存在；在另一个实施方案中，G8为C1-12亚烷基；在另一个实施方案中，G8为C1-10亚烷基；在另一个实施方案中，G8为C1-8亚烷基；在另一个实施方案中，G8为C1-8直链亚烷基；在另一个实施方案中，G8为-(CH2)2-；在另一个实施方案中，G8为-(CH2)4-；在另一个实施方案中，G8为-(CH2)6-；在另一个实施方案中，G8为-(CH2)7-；在另一个实施方案中，G8为-(CH2)8-；在另一个实施方案中，G8任选地被1个、2个、3个、4个、5个或6个R取代，其中R为C1-10烷基；在另一个实施方案中，G8中的1个、2个或3个亚甲基任选地以及独立地被1个R取代；在另一个实施方案中，G8中的1个或2个亚烷基任选地以及独立地被1个R取代。
在一个实施方案中，G7和G8的总长度为4个碳原子；在另一个实施方案中，G7和G8的总长度为5个碳原子；在另一个实施方案中，G7和G8的总长度为6个碳原子；在另一个实施方案中，G7和G8的总长度为7个碳原子；在另一个实施方案中，G7和G8的总长度为8个碳原子；在另一个实施方案中，G7和G8的总长度为9个碳原子；在另一个实施方案中，G7和G8的总长度为10个碳原子；在另一个实施方案中，G7和G8的总长度为11个碳原子；在另一个实施方案中，G7和G8的总长度为12个碳原子。
在一个实施方案中，G7和G8的总长度为6个、7个、8个、9个或10个碳原子。在一个实施方案中，G7和G8的总长度为6个、7个或8个碳原子。
在一个实施方案中，G9不存在；在另一个实施方案中，G9为C1-12亚烷基；在另一个实施方案中，G9为C1-6亚烷基；在另一个实施方案中，G9为C1-5亚烷基；在另一个实施方案中，G9为C1-5直链亚烷基；在另一个实施方案中，G9为-CH2-；在另一个实施方案中，G9为-(CH2)2-；在另一个实施方案中，G9为-(CH2)4-；在另一个实施方案中，G9为-(CH2)5-；在另一个实施方案中，G9任选地被1个、2个、3个、4个、5个或6个R取代，其中R为C1-10烷基；在另一个实施方案中，G9中的1个、2个或3个亚甲基任选地以及独立地被1个R取代；在另一个实施方案中，G9中的1个或2个亚甲基任选地以及独立地被1个R取代；在另一个实施方案中，与M2连接的G9的亚甲基未被R取代。
在一个实施方案中，G10不存在；在另一个实施方案中，G10为C1-12亚烷基；在另一个实施方案中，G10为C1-10亚烷基；在另一个实施方案中，G10为C1-8亚烷基；在另一个实施方案中，G10为C1-8直链亚烷基；在另一个实施方案中，G10为-(CH2)2-；在另一个实施方案中，G10为-(CH2)4-；在另一个实施方案中，G10为-(CH2)6-；在另一个实施方案中，G10为-(CH2)7-；在另一个实施方案中，G10为-(CH2)8-；在另一个实施方案中，G10任选地被1个、2个、3个、4个、5个或6个R取代，其中R为C1-10烷基；在另一个实施方案中，G10中的1个、2个或3个亚甲基任选地以及独立地被1个R取代；在另一个实施方案中，G10中的1个或2个亚甲基任选地以及独立地被1个R取代。
在一个实施方案中，G9和G10的总长度为4个碳原子；在另一个实施方案中，G9和G10的总长度为5个碳原子；在另一个实施方案中，G9和G10的总长度为6个碳原子；在另一个实施方案中，G9和G10的总长度为7个碳原子；在另一个实施方案中，G9和G10的总长度为8个碳原子；在另一个实施方案中，G9和G10的总长度为9个碳原子；在另一个实施方案中，G9和G10的总长度为10个碳原子；在另一个实施方案中，G9和G10的总长度为11个碳原子；在另一个实施方案中，G9和G10的总长度为12个碳原子。
在一个实施方案中，G9和G10的总长度为6个、7个、8个、9个或10个碳原子。在一个实施方案中，G9和G10的总长度为6个、7个或8个碳原子。
在一个实施方案中，Rs为H。在一个实施方案中，Rs为C1-10烷基。在一个实施方案中，Rs为C1-6烷基。在一个实施方案中，Rs为甲基。在一个实施方案中，Rs为乙基。在一个实施方案中，Rs为C3烷基。在一个实施方案中，Rs为C4烷基。在一个实施方案中，Rs为C5烷基。在一个实施方案中，Rs为C6烷基。在一个实施方案中，Rs为-Ld-ORd。在一个实施方案中，Rs为-Ld-NRdR'd。在一个实施方案中，Rs为-ORd。在一个实施方案中，Rs为-NRdR'd。在一个实施方案中，Rs为-CH2-ORd。在一个实施方案中，Rs为-CH2-NRdR'd。
在一个实施方案中，Rs'为H。在一个实施方案中，Rs'为C1-10烷基。在一个实施方案中，Rs'为C1-6烷基。在一个实施方案中，Rs'为甲基。在一个实施方案中，Rs'为乙基。在一个实施方案中，Rs'为C3烷基。在一个实施方案中，Rs'为C4烷基。在一个实施方案中，Rs'为C5烷基。在一个实施方案中，Rs'为C6烷基。在一个实施方案中，Rs'为-Ld-ORd。在一个实施方案中，Rs'为-Ld-NRdR'd。在一个实施方案中，Rs'为-ORd。在一个实施方案中，Rs'为-NRdR'd。在一个实施方案中，Rs'为-CH2-ORd。在一个实施方案中，Rs'为-CH2-NRdR'd。
R和R'的每个实例独立地为H、C1-20烷基、La-ORa、-La-SRa或-La-NRaR'a，或R和R'与它们所连接的碳一起形成C3-8亚环烷基；
在一个实施方案中，R为H。在一个实施方案中，R为C1-20烷基。在一个实施方案中，R为C1-14烷基。在一个实施方案中，R为C1-8烷基。在一个实施方案中，R为C1-6烷基。在一个实施方案中，R为-La-ORa。在一个实施方案中，R为-La-NRaR'a。在一个实施方案中，R为-ORa。在一个实施方案中，R为-NRaR'a。在一个实施方案中，R为-CH2-ORa。在一个实施方案中，R为-CH2-NRaR'a。
在一个实施方案中，R'为H。在一个实施方案中，R'为C1-20烷基。在一个实施方案中，R'为C1-14烷基。在一个实施方案中，R'为C1-8烷基。在一个实施方案中，R'为C1-6烷基。在一个实施方案中，R'为-La-ORa。在一个实施方案中，R'为-La-NRaR'a。在一个实施方案中，R'为-ORa。在一个实施方案中，R'为-NRaR'a。在一个实施方案中，R'为-CH2-ORa。在一个实施方案中，R'为-CH2-NRaR'a。
在一个实施方案中，R和R'与它们所连接的碳一起形成C3-8亚环烷基。在一个实施方案中，R和R'与它们所连接的碳一起形成C3-6亚环烷基。在一个实施方案中，R和R'与它们所连接的碳一起形成C3亚环烷基、C4亚环烷基、C5亚环烷基或C6亚环烷基，
在一个实施方案中，R''为H。在一个实施方案中，R''为C1-14烷基。在一个实施方案中，R''为C1-8烷基。在一个实施方案中，R''为C1-6烷基。在一个实施方案中，R''为甲基。在一个实施方案中，R''为乙基。在一个实施方案中，R''为C3烷基。在一个实施方案中，R''为C4烷基。在一个实施方案中，R''为C5烷基。在一个实施方案中，R''为C6烷基。
在一个实施方案中，Ld不存在。在一个实施方案中，Ld为C1-10亚烷基。在一个实施方案中，Ld为C1-6亚烷基。在一个实施方案中，Ld为亚甲基。在一个实施方案中，Ld为亚乙基。在一个实施方案中，Ld为C3亚烷基。在一个实施方案中，Ld为C4亚烷基。在一个实施方案中，Ld为C5亚烷基。在一个实施方案中，Ld为C6亚烷基。
在一个实施方案中，Rc为H。在一个实施方案中，Rc为C1-8烷基。在一个实施方案中，Rc为C1-6烷基。在一个实施方案中，Rc为甲基。在一个实施方案中，Rc为乙基。在一个实施方案中，Rc为C3烷基。在一个实施方案中，Rc为C4烷基。在一个实施方案中，Rc为C5烷基。在一个实施方案中，Rc为C6烷基。在一个实施方案中，Rc为C7烷基。在一个实施方案中，Rc为C8烷基。
在一个实施方案中，R'c为H。在一个实施方案中，R'c为C1-8烷基。在一个实施方案中，R'c为C1-6烷基。在一个实施方案中，R'c为甲基。在一个实施方案中，R'c为乙基。在一个实施方案中，R'c为C3烷基。在一个实施方案中，R'c为C4烷基。在一个实施方案中，R'c为C5烷基。在一个实施方案中，R'c为C6烷基。在一个实施方案中，R'c为C7烷基。在一个实施方案中，R'c为C8烷基。
在一个实施方案中，Rd为H。在一个实施方案中，Rd为C1-10烷基。在一个实施方案中，Rd为C1-8烷基。在一个实施方案中，Rd为C1-6烷基。在一个实施方案中，Rd为甲基。在一个实施方案中，Rd为乙基。在一个实施方案中，Rd为C3烷基。在一个实施方案中，Rd为C4烷基。在一个实施方案中，Rd为C5烷基。在一个实施方案中，Rd为C6烷基。在一个实施方案中，Rd为C7烷基。在一个实施方案中，Rd为C8烷基。在一个实施方案中，Rd为C9烷基。在一个实施方案中，Rd为C10烷基。
在一个实施方案中，R'd为H。在一个实施方案中，R'd为C1-10烷基。在一个实施方案中，R'd为C1-8烷基。在一个实施方案中，R'd为C1-6烷基。在一个实施方案中，R'd为甲基。在一个实施方案中，R'd为乙基。在一个实施方案中，R'd为C3烷基。在一个实施方案中，R'd为C4烷基。在一个实施方案中，R'd为C5烷基。在一个实施方案中，R'd为C6烷基。在一个实施方案中，R'd为C7烷基。在一个实施方案中，R'd为C8烷基。在一个实施方案中，R'd为C9烷基。在一个实施方案中，R'd为C10烷基。
在一个实施方案中，a'为0。在一个实施方案中，a'为1。在一个实施方案中，a'为2。在一个实施方案中，a'为3。在一个实施方案中，a'为4。在一个实施方案中，a'为5。
在一个实施方案中，b为0。在一个实施方案中，b为1。在一个实施方案中，b为2。在一个实施方案中，b为3。在一个实施方案中，b为4。在一个实施方案中，b为5。
在一个实施方案中，g为0。在一个实施方案中，g为1。在一个实施方案中，g为2。在一个实施方案中，g为3。在一个实施方案中，g为4。在一个实施方案中，g为5。
在一个实施方案中，a'为2并且b为2。在一个实施方案中，a'为0并且b为2。在一个实施方案中，a'为2并且b为0。在一个实施方案中，a'为1并且b为2。在一个实施方案中，a'为2并且b为1。
在一个实施方案中，a'+g等于2。在一个实施方案中，a'+g等于3。在一个实施方案中，a'+g等于0。在一个实施方案中，a'+g等于1。在一个实施方案中，a'+g等于4。在一个实施方案中，a'+g等于5。
在一个实施方案中，c为0。在一个实施方案中，c为1。在一个实施方案中，c为2。在一个实施方案中，c为3。在一个实施方案中，c为4。在一个实施方案中，c为5。在一个实施方案中，c为6。在一个实施方案中，c为7。
在一个实施方案中，d为0。在一个实施方案中，d为1。在一个实施方案中，d为2。在一个实施方案中，d为3。在一个实施方案中，d为4。在一个实施方案中，d为5。在一个实施方案中，d为6。在一个实施方案中，d为7。
在一个实施方案中，e为0。在一个实施方案中，e为1。在一个实施方案中，e为2。在一个实施方案中，e为3。在一个实施方案中，e为4。在一个实施方案中，e为5。在一个实施方案中，e为6。在一个实施方案中，e为7。
在一个实施方案中，f为0。在一个实施方案中，f为1。在一个实施方案中，f为2。在一个实施方案中，f为3。在一个实施方案中，f为4。在一个实施方案中，f为5。在一个实施方案中，f为6。在一个实施方案中，f为7。
在一个实施方案中，c+d等于2。在一个实施方案中，c+d等于3。在一个实施方案中，c+d等于0。在一个实施方案中，c+d等于1。在一个实施方案中，c+d等于4。在一个实施方案中，c+d等于5。在一个实施方案中，c+d等于6。在一个实施方案中，c+d等于7。在一个实施方案中，c+d等于8。在一个实施方案中，c+d等于9。
在一个实施方案中，e+f等于2。在一个实施方案中，e+f等于3。在一个实施方案中，e+f等于0。在一个实施方案中，e+f等于1。在一个实施方案中，e+f等于4。在一个实施方案中，e+f等于5。在一个实施方案中，e+f等于6。在一个实施方案中，e+f等于7。在一个实施方案中，e+f等于8。在一个实施方案中，e+f等于9。
在一个实施方案中，或的总长度为4个、5个、6个、7个、8个或9个碳原子。
在一个实施方案中，或独立地选自：-(CH2)3-C(CH3)2-、-(CH2)4-C(CH3)2-、-(CH2)5-C(CH3)2-、-(CH2)6-C(CH3)2-、-(CH2)7-C(CH3)2-、-(CH2)8-C(CH3)2-、-(CH2)3-CH=CH-C(CH3)2-、-(CH2)3-C≡C-C(CH3)2-、-(CH2)4-C(CH3)2-CH2-、-(CH2)3-C(CH3)2-(CH2)2-、-(CH2)2-C(CH3)2-(CH2)3-、-(CH2)2-CH=CH-C(CH3)2-CH2-、-(CH2)2-C(CH3)2-C≡C-CH2-、-(CH2)2-C(CH3)2-CH=CH-CH2-、-(CH2)2-C≡C-C(CH3)2-CH2-和-(CH2)3-C(CH3)2-C≡C-；在一个实施方案中，或独立地为-(CH2)4-C(CH3)2-、-(CH2)5-C(CH3)2-或-(CH2)6-C(CH3)2-；在一个实施方案中，或为-(CH2)5-C(CH3)2-。在一个实施方案中，为-(CH2)6-C(CH3)2-，并且为-(CH2)7-。在一个实施方案中，为-(CH2)7-，并且为-(CH2)7-。
在一个实施方案中，-G7-L1-G8-H或-G9-L2-G10-H独立地选自：-(CH2)5CH3、-(CH2)6CH3、-(CH2)7CH3、-(CH2)8CH3、-(CH2)9CH3、-(CH2)10CH3、-(CH2)11CH3、-CH2-C≡C-(CH2)5CH3、-CH2-C≡C-(CH2)6CH3、-(CH2)2-C≡C-(CH2)5CH3、-(CH2)4-C≡C-(CH2)3CH3、-CH2-CH=CH-(CH2)5CH3、-CH2-CH=CH-(CH2)6CH3、-(CH2)2-CH=CH-(CH2)5CH3、-(CH2)4-CH=CH-(CH2)3CH3、-(CH2)5-CH=CH-CH2CH3、、、、、、、、、、、、、、、、、、和。
在一个实施方案中，-G7-L1-G8-H或-G9-L2-G10-H独立地选自下组：-(CH2)5CH3、-(CH2)6CH3、-(CH2)7CH3、-(CH2)8CH3、-(CH2)9CH3、-(CH2)10CH3、-(CH2)11CH3、-CH2-C≡C-(CH2)5CH3、-CH2-C≡C-(CH2)6CH3、-(CH2)2-C≡C-(CH2)5CH3、-(CH2)4-C≡C-(CH2)3CH3、-CH2-CH=CH-(CH2)5CH3、-CH2-CH=CH-(CH2)6CH3、-(CH2)2-CH=CH-(CH2)5CH3、-(CH2)4-CH=CH-(CH2)3CH3、-(CH2)5-CH=CH-CH2CH3、、、、、、、、 、、、、、、、、、和。
在一个实施方案中，-G7-L1-G8-H或-G9-L2-G10-H为。在一个实施方案中，-G7-L1-G8-H或-G9-L2-G10-H为-(CH2)8CH3。在一个实施方案中，-G7-L1-G8-H和-G9-L2-G10-H中的一者为，并且另一者为-(CH2)8CH3。
在一个实施方案中，可电离脂质为式(IX)的化合物：
(IX)，
或其立体异构体、立体异构体的混合物或药学上可接受的盐，其中
G1和G2各自独立地为键、C1-13直链亚烷基、C2-13直链亚烯基或C2-13直链亚炔基，其中该亚烷基、亚烯基和亚炔基任选地被一个或多个RG1取代；
G1和G2的总长度为3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个或13个碳原子；
RG1的每个实例独立地为C1-14烷基、-La-ORa、-La-SRa或-La-NRaR'a；
G3为C4-14直链亚烷基、C4-14直链亚烯基或C4-14直链亚炔基，其中该亚烷基、亚烯基和亚炔基任选地被一个或多个RG3取代；
RG3的每个实例独立地为H、-La-ORa、-La-SRa或-La-NRaR'a；
La独立地为键或C1-14亚烷基；
Ra和R'a各自独立地为H、C1-14烷基、C3-14环烷基或3元至14元杂环基；
G4为键、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基，并且其中该亚烷基、亚烯基和亚炔基任选地被一个或多个RG4取代；
RG4的每个实例独立地为H、C1-6烷基、-Lb-ORb、-Lb-SRb或-Lb-NRbR'b；
Lb独立地为键或C1-6亚烷基；
Rb和R'b独立地为H、C1-6烷基、C3-10环烷基或3元至10元杂环基；
或两个RG4与它们所连接的相同碳原子一起形成C3-14亚环烷基或3元至14元亚杂环基，其中该亚环烷基和亚杂环基任选地被一个或多个R4g取代；
R4g的每个实例独立地为卤素、氰基、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、-Le-ORe、-Le-SRe或-Le-NReR'e；
Le独立地为键或C1-8亚烷基；
Re和R'e独立地为H、C1-8烷基、C3-14环烷基或3元至14元杂环基；
M1和M2各自独立地为-C(O)O-、-OC(O)-、-O-、-SC(O)O-、-OC(O)NR-、-NRC(O)NR-、-OC(O)S-、-OC(O)O-、-NRC(O)O-、-SC(O)-、-C(O)S-、-NR-、-C(O)NR-、-NRC(O)-、-NRC(O)S-、-SC(O)NR-、-C(O)-、-OC(S)-、-C(S)O-、-OC(S)NR-、-NRC(S)O-、-S-S-或-S(O)0-2-；
Q为键、-C(O)O-、-O-、-SC(O)O-、-OC(O)NRf-、-NRfC(O)NRf-、-OC(O)S-、-OC(O)O-、-NRfC(O)O-、-OC(O)-、-SC(O)-、-C(O)S-、-NRf-、-C(O)NRf-、-NRfC(O)-、-NRfC(O)S-、-SC(O)NRf-、-C(O)-、-OC(S)-、-C(S)O-、-OC(S)NRf-、-NRfC(S)O-、-S-S-、-S(O)0-2-、亚苯基或亚吡啶基，其中该亚苯基和亚吡啶基任选地被一个或多个R*取代；
R*独立地为卤素、氰基、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、-Lf-ORf、-Lf-SRf或-Lf-NRfR'f；
Lf独立地为键或C1-8亚烷基；
Rf和R'f独立地为H、C1-10烷基、C3-14环烷基或3元至14元杂环基；
R1和R2独立地为C4-20烷基、C4-20烯基或C4-20炔基，其任选地被一个或多个R1s取代，并且其中一个或多个亚甲基单元任选地以及独立地被-NR'-替代；
R1s独立地为H、C1-20烷基、-Lc-ORc、-Lc-SRc或-Lc-NRcR'c；
R和R'各自独立地为H或C1-20烷基；
Lc独立地为键或C1-20亚烷基；
Rc和R'c各自独立地为H、C1-20烷基、C3-14环烷基或3元至14元杂环基；
R3为-CN、-ORg、-C(O)Rg、-OC(O)Rg、-NR''C(O)Rg、-NRgR'g、-NR''C(O)NRgR'g、-NR''C(O)Rg、-NR''S(O)2Rg、-OC(O)NRgR'g、-NR''C(O)ORg、-N(ORg)C(O)Rg、-N(ORg)S(O)2Rg、-N(ORg)C(O)ORg、-N(ORg)C(O)RgR'g、任选地被取代的3元至14元杂环基或任选地被取代的5元至14元杂芳基；
Rg和R'g各自独立地为H、C1-10烷基、C3-10环烷基或3元至10元杂环基；
R''独立地为H或C1-6烷基；
R5和R6独立地为C1-8烷基，其中该烷基任选地被一个或多个R4s取代；
或R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成C3-14亚环烷基或3元至14元亚杂环基，其中该亚环烷基和亚杂环基任选地被一个或多个R4s取代；
R4s的每个实例独立地为H、卤素、氰基、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、-Ld-ORd、-Ld-SRd或-Ld-NRdR'd；
Ld独立地为键或C1-8亚烷基；
Rd和R'd独立地为H、C1-8烷基、C3-14环烷基或3元至14元杂环基。
在一个实施方案中，G1和G2独立地为键、C1-9直链亚烷基、C2-9直链亚烯基或C2-9直链亚炔基。
在一个实施方案中，G1为C1-6直链亚烷基、C2-6直链亚烯基或C2-6直链亚炔基。在一个实施方案中，G1为C1-6直链亚烷基。在一个实施方案中，G1为C2-6直链亚烷基。
在一个实施方案中，G2为键、C1-6直链亚烷基、C2-6直链亚烯基或C2-6直链亚炔基。在一个实施方案中，G2为键或C1-6直链亚烷基。在一个实施方案中，G2为键或C1-4直链亚烷基。
在一个实施方案中，G1和G2的总长度为3个、4个、5个、6个、7个、8个或9个碳原子。在一个实施方案中，G1和G2的总长度为4个、5个或6个碳原子。在一个实施方案中，G1和G2的总长度为5个或6个碳原子。在一个实施方案中，G1和G2的总长度为5个、6个或7个碳原子。在一个实施方案中，G1和G2的总长度为6个或7个碳原子。在一个实施方案中，G1和G2任选地被1个、2个、3个或4个RG1取代。
在一个实施方案中，RG1的每个实例独立地为H或C1-10烷基。在一个实施方案中，RG1的每个实例独立地为H或C1-6烷基。
在一个实施方案中，G3为C4-10直链亚烷基、C4-10直链亚烯基或C4-10直链亚炔基。在一个实施方案中，G3为C4-9直链亚烷基。在一个实施方案中，G3为C5-8直链亚烷基。在一个实施方案中，G3任选地被1个、2个、3个或4个RG3取代。
在一个实施方案中，La独立地为键或C1-10亚烷基。在一个实施方案中，La独立地为键或C1-6亚烷基。
在一个实施方案中，Ra和R'a各自独立地为H、C1-10烷基、C3-10环烷基或3元至10元杂环基。在一个实施方案中，Ra和R'a各自独立地为H或C1-6烷基。
在一个实施方案中，G4为C1-4亚烷基、C2-4亚烯基或C2-4亚炔基。在一个实施方案中，G4为C2-4亚烷基。在一个实施方案中，G4为C2-3亚烷基。在一个实施方案中，G4任选地被1个、2个、3个或4个RG4取代。
在一个实施方案中，RG4独立地为H或C1-6烷基。在一个实施方案中，RG4独立地为C1-4烷基。
在一个实施方案中，两个RG4与它们所连接的相同碳原子一起形成C3-10亚环烷基或3元至10元亚杂环基。在一个实施方案中，两个RG4与它们所连接的相同碳原子一起形成C3-7亚环烷基或3元至7元亚杂环基。在一个实施方案中，亚环烷基和亚杂环基任选地被1个、2个或3个R4g取代；
在一个实施方案中，R4g独立地为H、卤素、氰基、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
在一个实施方案中，Lb独立地为键或C1-4亚烷基。
在一个实施方案中，Rb和R'b独立地为H、C1-6烷基、C3-7环烷基或3元至7元杂环基。在一个实施方案中，Rb和R'b独立地为H或C1-6烷基。在一个实施方案中，Rb和R'b独立地为H或C1-4烷基。
在一个实施方案中，M1和M2独立地为-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-SC(O)-、-C(O)S-、-C(O)NR-或-NRC(O)-。在一个实施方案中，M1和M2独立地为-C(O)O-、-OC(O)O-、-OC(O)-、-SC(O)-或-C(O)S-。在一个实施方案中，M1和M2独立地为-C(O)O-、-OC(O)-、-SC(O)-或-C(O)S-。在一个实施方案中，M1和M2独立地为-C(O)O-或-OC(O)-。
在一个实施方案中，R1和R2独立地为C6-14烷基、C6-14烯基或C6-14炔基。在一个实施方案中，R1和R2独立地为C6-14烷基。在一个实施方案中，R1和R2独立地为C7-12烷基。在一个实施方案中，R1和R2独立地为C8-12烷基。在一个实施方案中，R1和R2独立地为C7-12烷基、C7-12烯基或C7-12炔基。
在一个实施方案中，R1和R2任选地被1个、2个、3个或4个R1s取代。在一个实施方案中，R1和R2任选地被一个R1s取代。
在一个实施方案中，R1和R2独立地为-(CH2)5CH3、-(CH2)6CH3、-(CH2)7CH3、-(CH2)8CH3、-(CH2)9CH3、-(CH2)10CH3、-(CH2)11CH3、-CH2-C≡C-(CH2)5CH3、-CH2-C≡C-(CH2)6CH3、-(CH2)2-C≡C-(CH2)5CH3、-(CH2)2-C≡C-(CH2)4CH3、-(CH2)3-C≡C-(CH2)3CH3、-(CH2)4-C≡C-(CH2)3CH3、-CH2-CH=CH-(CH2)5CH3、-CH2-CH=CH-(CH2)6CH3、-(CH2)2-CH=CH-(CH2)5CH3、-(CH2)4-CH=CH-(CH2)3CH3、-(CH2)5-CH=CH-CH2CH3、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、或。
在一个实施方案中，R1s独立地为H、C1-14烷基、-Lc-ORc或-Lc-NRcR'c。在一个实施方案中，R1s独立地为H或C1-14烷基。在一个实施方案中，R1s独立地为H或C1-10烷基。在一个实施方案中，R1s独立地为H或C1-9烷基。在一个实施方案中，R1s独立地为H或C1-6烷基。在一个实施方案中，R1s独立地为H或C1-4烷基。
在一个实施方案中，R和R'独立地为H或C1-20烷基。在一个实施方案中，R和R'独立地为H或C1-14烷基。在一个实施方案中，R和R'独立地为H或C1-9烷基。在一个实施方案中，R和R'独立地为H或C1-6烷基。在一个实施方案中，R为H。
在一个实施方案中，Lc独立地为键或C1-14亚烷基。在一个实施方案中，Lc独立地为键或C1-10亚烷基。在一个实施方案中，Lc独立地为键或C1-6亚烷基。
在一个实施方案中，Rc和R'c独立地为H或C1-14烷基。在一个实施方案中，Rc和R'c独立地为H或C1-10烷基。在一个实施方案中，Rc和R'c独立地为H或C1-6烷基。
在一个实施方案中，R3为氰基、-ORg或-NRgR'g。在一个实施方案中，R3为-ORg或-NRgR'g。在一个实施方案中，R3为-ORg。在一个实施方案中，R3为-OH。
在一个实施方案中，R3为-OH或-N(CH3)2。
在一个实施方案中，Rg和R'g独立地为H、C1-6烷基、C3-7环烷基或3元至7元杂环基。在一个实施方案中，Rg和R'g独立地为H或C1-6烷基。在一个实施方案中，Rg和R'g独立地为H或C1-4烷基。在一个实施方案中，Rg和R'g独立地为H或-CH3。
在一个实施方案中，R5和R6独立地为C1-6烷基。在一个实施方案中，R5和R6独立地为C1-3烷基。在一个实施方案中，R5和R6独立地为-CH3。在一个实施方案中，R5和R6独立任选地被1个、2个或3个R4s取代。
在一个实施方案中，R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成C3-10亚环烷基或3元至10元亚杂环基。在一个实施方案中，亚环烷基或亚杂环基任选地被1个、2个或3个R4s取代。
在一个实施方案中，R4s独立地为H、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-Ld-ORd、-Ld-SRd或-Ld-NRdR'd。在一个实施方案中，R4s独立地为H、卤素、氰基、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。在一个实施方案中，R4s独立地为H、C1-3烷基或C1-3卤代烷基。
在一个实施方案中，Ld独立地为键或C1-6亚烷基。在一个实施方案中，Ld独立地为键或C1-3亚烷基。
在一个实施方案中，Rd和R'd独立地为H、C1-6烷基、C3-10环烷基或3元至10元杂环基。在一个实施方案中，Rd和R'd独立地为H或C1-6烷基。在一个实施方案中，Rd和R'd独立地为H或C1-6烷基。
在一个实施方案中，Le独立地为键或C1-6亚烷基。在一个实施方案中，Le独立地为键或C1-4亚烷基。
在一个实施方案中，Re和R'e独立地为H、C1-6烷基、C3-10环烷基或3元至10元杂环基。在一个实施方案中，Re和R'e独立地为H或C1-6烷基。在一个实施方案中，Re和R'e独立地为H或C1-4烷基。
在一个实施方案中，Lf独立地为键或C1-6亚烷基。在一个实施方案中，Lf独立地为键或C1-4亚烷基。
在一个实施方案中，Rf和R'f独立地为H、C1-6烷基、C3-10环烷基或3元至10元杂环基。在一个实施方案中，Rf和R'f独立地为H或C1-6烷基。在一个实施方案中，Rf和R'f独立地为H或C1-4烷基。
在一个实施方案中，式(IX)的化合物为式()的化合物：
(X)
或其立体异构体、立体异构体的混合物或药学上可接受的盐，
其中：
a为1、2、3、4、5或6；
b为4、5、6、7、8、9或10；
c为1、2、3、4、5或6；
d为0、1、2、3或4；并且
c+d为3、4、5、6、7、8或9。
在一个实施方案中，M1或M2与R1或R2上R1s的取代位点相隔0个至10个碳原子。在一个实施方案中，M1或M2与R1或R2上R1s的取代位点相隔0个至6个碳原子。在一个实施方案中，M1或M2与R1或R2上R1s的取代位点相隔0个至4个碳原子。在一个实施方案中，M1或M2与R1或R2上R1s的取代位点相隔0个至2个碳原子。在一个实施方案中，M1或M2与R1或R2上R1s的取代位点相隔0个碳原子。
在一个实施方案中，R2为、、、或。在一个实施方案中，R2为、、或。在一个实施方案中，R2为、或。在一个实施方案中，R2为。
在一个实施方案中，R1为、、、或。
在一个实施方案中，可电离脂质为：
、、、
、、、
、、、
、、、
、、、
、、、
、、、
、、、
、、、
、、、
、、、
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、、、
、、、
、、、
、、、
、、、
、、、
、、、
、、、
、、、
、、、
、、、
、、、、、、、、、或，
或其立体异构体、立体异构体的混合物或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，可电离脂质为：
或其立体异构体、立体异构体的混合物或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，可电离脂质为：
或其立体异构体、立体异构体的混合物或药学上可接受的盐。
有关可电离脂质的描述，包括其制备方法，可参考CN115850104A，该专利全文以引用方式并入本文。
在一个实施方案中，可电离脂质为DODAP、DODMA、DLinDMA、DLin-KC2-DMA、DLin-MC3-DMA、SM-102或ALC-0315或它们的组合，或其立体异构体、立体异构体的混合物或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，可电离脂质为下式的化合物46：
，
或其立体异构体、立体异构体的混合物或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，可电离脂质为下式的化合物132：
或其立体异构体、立体异构体的混合物或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，可电离脂质为：
或，
或其立体异构体、立体异构体的混合物或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，可电离脂质的量占脂质纳米颗粒中存在的总脂质的约20mol%至约80mol%。在一个实施方案中，可电离脂质的量占脂质纳米颗粒中存在的总脂质的约20mol%至约55mol%。在一个实施方案中，可电离脂质的量占脂质纳米颗粒中存在的总脂质的约20mol%至约30mol%。
在一个实施方案中，可电离脂质的量占脂质纳米颗粒中存在的总脂质的约50mol%。在一个实施方案中，可电离脂质的量为50mol%。在一个实施方案中，可电离脂质的量占脂质纳米颗粒中存在的总脂质的约47.5mol%。在一个实施方案中，可电离脂质的量为47.5mol%。在一个实施方案中，可电离脂质的量为约46.3mol%。在一个实施方案中，可电离脂质的量为46.3mol%。在一个实施方案中，可电离脂质的量为约32mol%。在一个实施方案中，可电离脂质的量为32mol%。在一个实施方案中，可电离脂质的量为约24mol%。在一个实施方案中，可电离脂质的量为24mol%。在一个实施方案中，可电离脂质的量占脂质纳米颗粒中存在的总脂质的约23.8mol%。在一个实施方案中，可电离脂质的量为23.8mol%。
5.2.3.磷脂
如本文所用，磷脂指具有带负电荷的磷酸根基团和一个或多个疏水部分的两亲性脂质。磷脂可组装成一个或多个脂双层。磷脂由通过甘油连接的两个脂肪酸尾部（疏水部分）和一个磷酸根基团头部组成，并且磷脂可以是天然的或合成的。磷脂的非限制性示例包括大豆卵磷脂、蛋卵磷脂、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酰乙醇胺、磷脂酸、鞘磷脂、二磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰胆碱以及氢化或部分氢化的卵磷脂。在一些实施方案中，磷脂为磷脂酸（DMPA、DPPA、DSPA）、磷脂酰胆碱（DDPC、DLPC、DMPC、DPPC、DSPC、DOPC、POPC、DEPC）、磷脂酰甘油（DMPG、DPPG、DSPG、POPG）、磷脂酰乙醇胺（DMPE、DPPE、DSPE、DOPE）或磷脂酰丝氨酸（DOPS）。磷脂可以为天然磷脂、非天然磷脂或合成磷脂。磷脂可通过各种化学反应，诸如与炔烃连接以与叠氮基团缀合来进行修饰或官能化。磷脂可被官能化以用于靶向或成像目的。
在一个实施方案中，脂质纳米颗粒包含磷脂。在一个实施方案中，磷脂为二硬脂酰磷脂酰胆碱（DSPC）。在一个实施方案中，磷脂为二油酰磷脂酰乙醇胺（DOPE）。在一个实施方案中，磷脂为二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱（DMPC）。在一个实施方案中，磷脂为1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱（DOPC）。在一个实施方案中，磷脂为二棕榈酰磷脂酰胆碱（DPPC）。在一个实施方案中，磷脂为1-棕榈酰-2-油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱（POPC）。在一个实施方案中，磷脂为1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺（DMPE）。在一个实施方案中，磷脂为1,2-双十六酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺（DPPE）。在一个实施方案中，磷脂为二棕榈酰磷脂酰胆碱（DPPC）。在一个实施方案中，磷脂为十六酰基-2-(9Z-十八酰基)-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺（POPE）。
在一个实施方案中，脂质纳米颗粒不包含磷脂，或包含小于脂质纳米颗粒中存在的总脂质的约50mol%、约40mol%、约30mol%、约20mol%、约15mol%、约10mol%或约5mol%的量的磷脂。
在一个实施方案中，磷脂的量占脂质纳米颗粒中存在的总脂质的约15mol%。在一个实施方案中，磷脂的量占脂质纳米颗粒中存在的总脂质的15mol%。在一个实施方案中，磷脂的量占脂质纳米颗粒中存在的总脂质的约10mol%。在一个实施方案中，磷脂的量占脂质纳米颗粒中存在的总脂质的10mol%。在一个实施方案中，磷脂的量占脂质纳米颗粒中存在的总脂质的约9.4mol%。在一个实施方案中，磷脂的量占脂质纳米颗粒中存在的总脂质的9.4mol%。在一个实施方案中，磷脂的量占脂质纳米颗粒中存在的总脂质的约7.5mol%。在一个实施方案中，磷脂的量占脂质纳米颗粒中存在的总脂质的7.5mol%。在一个实施方案中，磷脂的量占脂质纳米颗粒中存在的总脂质的约5mol%。在一个实施方案中，磷脂的量占脂质纳米颗粒中存在的总脂质的5mol%。
在一个实施方案中，脂质纳米颗粒基本上不含有磷脂。在一个实施方案中，脂质纳米颗粒不包含磷脂。在一个实施方案中，脂质纳米颗粒包含磷脂；该磷脂的量小于脂质纳米颗粒中存在的总脂质的约5mol%。在一个实施方案中，脂质纳米颗粒包含磷脂；该磷脂的量占脂质纳米颗粒中存在的总脂质的约4mol%。在一个实施方案中，脂质纳米颗粒包含磷脂；该磷脂的量小于脂质纳米颗粒中存在的总脂质的约3mol%。在一个实施方案中，脂质纳米颗粒包含磷脂；该磷脂的量占脂质纳米颗粒中存在的总脂质的约3mol%。在一个实施方案中，脂质纳米颗粒包含磷脂；该磷脂的量占脂质纳米颗粒中存在的总脂质的约2mol%。在一个实施方案中，脂质纳米颗粒包含磷脂；该磷脂的量占脂质纳米颗粒中存在的总脂质的约1mol%。在一个实施方案中，脂质纳米颗粒包含磷脂；该磷脂的量占脂质纳米颗粒中存在的总脂质的约0.5mol%。在一个实施方案中，脂质纳米颗粒包含磷脂；该磷脂的量占脂质纳米颗粒中存在的总脂质的约0mol%。
5.2.4.结构脂质
在一个实施方案中，脂质纳米颗粒还包含结构脂质。除非另有规定，否则结构脂质为与小节中描述的类固醇化合物不同的中性脂质。在一个实施方案中，结构脂质不包含阳离子基团。在一个实施方案中，结构脂质不包含叔胺基团或季铵基团。
在一个实施方案中，结构脂质为甾醇。在一个实施方案中，结构脂质为中性甾醇。在一个实施方案中，结构脂质为胆甾醇。在某些实施方案中，结构脂质为胆甾醇的类似物。在一个实施方案中，结构脂质为谷甾醇或β-谷甾醇。在一个实施方案中，结构脂质为粪甾醇。在一个实施方案中，结构脂质为岩藻甾醇。在一个实施方案中，结构脂质为菜子甾醇。在一个实施方案中，结构脂质为麦角甾醇。在一个实施方案中，结构脂质为番茄红素。在一个实施方案中，结构脂质为熊果酸。在一个实施方案中，结构脂质为α-生育酚。在一个实施方案中，结构脂质为豆甾醇。在一个实施方案中，结构脂质为燕麦甾醇。在一个实施方案中，结构脂质为菜油甾醇。在一个实施方案中，结构脂质为茄碱。
在一个实施方案中，结构脂质的量占脂质纳米颗粒中存在的总脂质的约3mol%至约80mol%、约5mol%至约60mol%或约10mol%至约60mol%。
在一个实施方案中，结构脂质的量占脂质纳米颗粒中存在的总脂质的约5mol%至约60mol%。在一个实施方案中，结构脂质的量占脂质纳米颗粒中存在的总脂质的约10mol%至约75mol%。在一个实施方案中，结构脂质的量为约10mol%至约50mol%。在一个实施方案中，结构脂质的量为约10mol%至约40mol%。在一个实施方案中，结构脂质的量为约20mol%至约30mol%。在一个实施方案中，结构脂质的量为约5mol%、约10mol%、约15mol%、约20mol%、约25mol%、约30mol%、约35mol%、约40mol%、约45mol%、约50mol%或约55mol%、约60mol%、约65mol%、约70mol%或约75mol%。
在一个实施方案中，结构脂质的量为约75mol%。在一个实施方案中，结构脂质的量为75mol%。在一个实施方案中，结构脂质的量为约45.5mol%。在一个实施方案中，结构脂质的量为45.5mol%。在一个实施方案中，结构脂质的量为约42.7mol%。在一个实施方案中，结构脂质的量为42.7mol%。在一个实施方案中，结构脂质的量为约38.5mol%。在一个实施方案中，结构脂质的量为38.5mol%。在一个实施方案中，结构脂质的量为约25mol%。在一个实施方案中，结构脂质的量为25mol%。在一个实施方案中，结构脂质的量为约17.8mol%。在一个实施方案中，结构脂质的量为17.8mol%。在一个实施方案中，结构脂质的量为约17mol%。在一个实施方案中，结构脂质的量为17mol%。在一个实施方案中，结构脂质的量为约14.2mol%。在一个实施方案中，结构脂质的量为14.2mol%。在一个实施方案中，结构脂质的量为约12.8mol%。在一个实施方案中，结构脂质的量为12.8mol%。在一个实施方案中，结构脂质的量为约7.5mol%。在一个实施方案中，结构脂质的量为7.5mol%。
在一个实施方案中，本文提供了一种脂质纳米颗粒，该脂质纳米颗粒包含类固醇化合物（例如，小节）、可电离脂质（例如，小节）和胆甾醇。
5.2.5.聚合物缀合脂质
在一个实施方案中，脂质纳米颗粒包含聚合物缀合脂质。在一个实施方案中，聚合物缀合脂质为聚乙二醇化脂质（PEG脂质）。在一个实施方案中，PEG脂质为甘油二酯，其也包含与甘油基团连接的PEG链。在一个实施方案中，PEG脂质为含有一个或多个通过PEG链连接到连接基团的C6-C24长链烷基或烯基基团或C6-C24脂肪酸基团的化合物。PEG脂质的非限制性示例包括PEG修饰的磷脂酰乙醇胺和磷脂酸、PEG缀合的神经酰胺、PEG修饰的二烷基胺和PEG修饰的1,2-二酰氧基丙-3-胺、PEG修饰的二酰基甘油和二烷基甘油。在一个实施方案中，使用PEG修饰的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺或PEG修饰的二肉豆蔻酰基-sn-甘油。在一个实施方案中，PEG修饰通过脂质的PEG组分的分子量来测量。在一个实施方案中，聚乙二醇化脂质的分子量为约1000Da至约10,000Da。在一个实施方案中，聚乙二醇化脂质的分子量为约1000Da至约5000Da。在一个实施方案中，聚乙二醇化脂质的分子量为约1000Da至约2000Da。
在一个实施方案中，聚乙二醇化脂质为甲氧基聚乙二醇氧基(2000)-N,N-双十四烷基乙酰胺（ALC-0159）。在一个实施方案中，聚乙二醇化脂质为1,2-二肉豆蔻酰基-外消旋-甘油-3-甲氧基聚乙二醇-2000（DMG-PEG2000）。在一个实施方案中，聚乙二醇化脂质为1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-聚乙二醇1000（DMPE-PEG1000）。在一个实施方案中，聚乙二醇化脂质为1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-聚乙二醇1000（DPPE-PEG1000）。在一个实施方案中，聚乙二醇化脂质为1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-聚乙二醇1000（DSPE-PEG1000）。在一个实施方案中，聚乙二醇化脂质为1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-聚乙二醇1000（DOPE-PEG1000）。
在一个实施方案中，聚乙二醇化脂质为1,2-二肉豆蔻酰基-外消旋-甘油-3-甲氧基聚乙二醇-2000（神经酰胺-PEG2000）。在一个实施方案中，聚乙二醇化脂质为1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-聚乙二醇2000（DMPE-PEG2000）。在一个实施方案中，聚乙二醇化脂质为1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-聚乙二醇2000（DPPE-PEG2000）。在一个实施方案中，聚乙二醇化脂质为1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-聚乙二醇2000（DSPE-PEG2000）。在一个实施方案中，聚乙二醇化脂质为1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-(聚乙二醇2000)-甘露糖（DSPE-PEG2000-甘露糖）。在一个实施方案中，聚乙二醇化脂质为1,2-二肉豆蔻酰基-外消旋-甘油-3-甲氧基聚乙二醇-5000（神经酰胺-PEG5000）。在一个实施方案中，聚乙二醇化脂质为1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-聚乙二醇5000（DSPE-PEG5000）。在一个实施方案中，聚乙二醇化脂质为1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[氨基(聚乙二醇)-2000（DSPE-PEG2000胺）。
在一个实施方案中，聚乙二醇化脂质的量占脂质纳米颗粒中存在的总脂质的约0.1mol%至约7.5mol%、约0.25mol%至约2mol%、约0.25mol%至约1.5mol%或约1mol%。
在一个实施方案中，聚乙二醇化脂质的量占脂质纳米颗粒中存在的总脂质的约0.5mol%。在一个实施方案中，聚乙二醇化脂质的量为0.5mol%。在一个实施方案中，聚乙二醇化脂质的量占脂质纳米颗粒中存在的总脂质的约0.05mol%至约5mol%。在一个实施方案中，聚乙二醇化脂质的量占脂质纳米颗粒中存在的总脂质的约0.1mol%至约3mol%。在一个实施方案中，聚乙二醇化脂质的量占脂质纳米颗粒中存在的总脂质的约0.25mol%至约2mol%。在一个实施方案中，聚乙二醇化脂质的量占脂质纳米颗粒中存在的总脂质的约0.5mol%至约1.5mol%。在一个实施方案中，聚乙二醇化脂质的量占脂质纳米颗粒中存在的总脂质的约0.1mol%、约0.5mol%、约1mol%、约1.5mol%、约2mol%、约2.5mol%或约3mol%。
在一个实施方案中，聚乙二醇化脂质的量占脂质纳米颗粒中存在的总脂质的约0.9mol%。在一个实施方案中，聚乙二醇化脂质的量为0.9mol%。在一个实施方案中，聚乙二醇化脂质的量为约1mol%。在一个实施方案中，聚乙二醇化脂质的量为1mol%。在一个实施方案中，聚乙二醇化脂质的量为约1.5mol%。在一个实施方案中，聚乙二醇化脂质的量为1.5mol%。在一个实施方案中，聚乙二醇化脂质的量为约1.6mol%。在一个实施方案中，聚乙二醇化脂质的量为1.6mol%。在一个实施方案中，聚乙二醇化脂质的量为约2mol%。在一个实施方案中，聚乙二醇化脂质的量为2mol%。
在一个实施方案中，本文提供了一种脂质纳米颗粒，该脂质纳米颗粒包含类固醇化合物（例如，小节）、可电离脂质（例如，小节）、胆甾醇和DMG-PEG2000。
5.2.6.有效载荷
在一个实施方案中，脂质纳米颗粒包含有效载荷。
在一个实施方案中，有效载荷为小分子。
在一个实施方案中，有效载荷为核酸。
在一个实施方案中，有效载荷为抗癌剂、抗真菌剂、精神病药（诸如镇痛药）、意识水平改变剂（诸如麻醉剂或催眠药）、非甾体抗炎药（NSAIDS）、驱肠虫药、抗痤疮剂、抗心绞痛剂、抗心律失常剂、抗哮喘剂、抗菌剂、抗良性前列腺肥大剂、抗凝血剂、抗抑郁药、抗糖尿病药、止吐药、抗癫痫药、抗痛风剂、抗高血压剂、抗炎剂、抗疟药、抗偏头痛剂、抗毒蕈碱剂、抗肿瘤剂、抗肥胖剂、抗骨质疏松剂、抗帕金森药、抗增殖剂、抗原虫剂、抗甲状腺剂、镇咳剂、抗尿失禁剂、抗病毒剂、抗焦虑剂、食欲抑制剂、β受体阻滞剂、心脏变力剂（cardiacinotropic agent）、化疗药物、认知增强剂、避孕药、皮质类固醇、Cox-2抑制剂、利尿剂、勃起功能障碍改善剂、祛痰药、胃肠剂、组胺受体拮抗剂、免疫抑制剂、角质剥脱剂、脂质调节剂、白三烯抑制剂、大环内酯类、肌肉松弛剂、精神安定药、营养剂、阿片类镇痛药、蛋白酶抑制剂或镇静剂。
在一个实施方案中，有效载荷为蛋白质。在一个实施方案中，有效载荷为肽。在一个实施方案中，有效载荷为抗体。在一个实施方案中，有效载荷为单克隆抗体。在一个实施方案中，有效载荷为双特异性抗体。
在一个实施方案中，有效载荷为反义寡核苷酸（ASO）。在一个实施方案中，ASO包含天然存在的核苷。在一个实施方案中，ASO包含修饰的核苷。在一个实施方案中，ASO能够通过与靶核酸（特别是靶核酸上的连续序列）杂交来调节靶基因的表达。在一个实施方案中，ASO是单链的。
在一个实施方案中，有效载荷为脱氧核糖核酸（DNA）。在一个实施方案中，有效载荷为质粒DNA（pDNA）。在一个实施方案中，有效载荷为双链DNA（dsDNA）。在一个实施方案中，有效载荷为单链DNA（ssDNA）。
在一个实施方案中，有效载荷为核糖核酸（RNA）。在一个实施方案中，有效载荷为RNA干扰（RNAi）。在一个实施方案中，有效载荷为小干扰RNA（siRNA）。在一个实施方案中，有效载荷为短发夹RNA（shRNA）。在一个实施方案中，有效载荷为反义RNA（aRNA）。在一个实施方案中，有效载荷为信使RNA（mRNA）。在一个实施方案中，有效载荷为修饰的信使RNA（mmRNA）。在一个实施方案中，有效载荷为长非编码RNA（lncRNA）。在一个实施方案中，有效载荷为微小RNA（miRNA）。在一个实施方案中，有效载荷为小激活RNA（saRNA）。在一个实施方案中，有效载荷为多编码核酸（MCNA）。在一个实施方案中，有效载荷为聚合物编码的核酸（PCNA）。在一个实施方案中，有效载荷为核酶中的任何RNA。
在一个实施方案中，有效载荷为成簇的规律间隔短回文重复序列（CRISPR）相关核酸。在一个实施方案中，有效载荷为向导RNA（gRNA）。在一个实施方案中，有效载荷为CRISPRRNA（crRNA）。在一个实施方案中，有效载荷包含第一核酸和第二核酸。在一个实施方案中，第一核酸是信使RNA。在一个实施方案中，第二核酸是单向导RNA。在一个实施方案中，第一核酸是信使RNA（mRNA），并且第二核酸是单向导RNA（sgRNA）。
在一个实施方案中，（阳离子类固醇化合物和可电离脂质中的氮原子总数）与（核酸中的磷原子总数）的比例为约1:1至约15:1（N:P比）。在一个实施方案中，N:P比为约3:1至约12:1。在一个实施方案中，N:P比为约3:1至约8:1。在一个实施方案中，N:P比为约4:1至约9:1。在一个实施方案中，N:P比为约4:1、约5:1、约6:1、约7:1、约8:1或约9:1。在一个实施方案中，N:P比为约6:1。在一个实施方案中，N:P比为6:1。在一个实施方案中，N:P比为约8:1。在一个实施方案中，N:P比为8:1。. 在一个实施方案中，N:P比为约4:1。在一个实施方案中，N:P比为4:1。在一个实施方案中，N:P比为约5.5:1。在一个实施方案中，N:P比为5.5:1。在一个实施方案中，N:P比为约3:1。在一个实施方案中，N:P比为3:1。
在一个实施方案中，当脂质纳米颗粒施用于受试者时，该脂质纳米颗粒在该受试者的非肝组织中递送或表达的有效载荷的量高于该脂质纳米颗粒在该受试者的肝中递送或表达的有效载荷的量。在一个实施方案中，当脂质纳米颗粒施用于受试者时，该脂质纳米颗粒在该受试者的肺中递送或表达的有效载荷的量高于该脂质纳米颗粒在该受试者的肝中递送或表达的有效载荷的量。
在一个实施方案中，在受试者的肺中递送或表达的有效载荷的量高于在该受试者的肝中递送或表达的有效载荷的量。在一个实施方案中，在受试者的肺中递送或表达的有效载荷的量是在该受试者的肝中递送或表达的有效载荷的量的至少2倍。在一个实施方案中，在受试者的肺中递送或表达的有效载荷的量是在该受试者的肝中递送或表达的有效载荷的量的至少5倍。在一个实施方案中，在受试者的肺中递送或表达的有效载荷的量是在该受试者的肝中递送或表达的有效载荷的量的至少10倍。在一个实施方案中，在受试者的肺中递送或表达的有效载荷的量是在该受试者的肝中递送或表达的有效载荷的量的至少20倍。在一个实施方案中，在受试者的肺中递送或表达的有效载荷的量是在该受试者的肝中递送或表达的有效载荷的量的至少40倍。在一个实施方案中，在受试者的肺中递送或表达的有效载荷的量是在该受试者的肝中递送或表达的有效载荷的量的至少60倍。在一个实施方案中，在受试者的肺中递送或表达的有效载荷的量是在该受试者的肝中递送或表达的有效载荷的量的至少100倍。
在一个实施方案中，当将包含核酸的脂质纳米颗粒施用于受试者时，该受试者的肺中由该核酸表达的蛋白质的量高于该受试者的肝中由该核酸表达的蛋白质的量。在一个实施方案中，当将包含mRNA的脂质纳米颗粒施用于受试者时，该受试者的肺中由该mRNA表达的蛋白质的量高于该受试者的肝中由该mRNA表达的蛋白质的量。
在一个实施方案中，在受试者的肺中表达的蛋白质的量高于在该受试者的肝中表达的蛋白质的量。在一个实施方案中，在受试者的肺中表达的蛋白质的量是在该受试者的肝中表达的蛋白质的量的至少2倍。在一个实施方案中，在受试者的肺中表达的蛋白质的量是在该受试者的肝中表达的蛋白质的量的至少5倍。在一个实施方案中，在受试者的肺中表达的蛋白质的量是在该受试者的肝中表达的蛋白质的量的至少10倍。在一个实施方案中，在受试者的肺中表达的蛋白质的量是在该受试者的肝中表达的蛋白质的量的至少20倍。在一个实施方案中，在受试者的肺中表达的蛋白质的量是在该受试者的肝中表达的蛋白质的量的至少40倍。在一个实施方案中，在受试者的肺中表达的蛋白质的量是在该受试者的肝中表达的蛋白质的量的至少60倍。在一个实施方案中，在受试者的肺中表达的蛋白质的量是在该受试者的肝中表达的蛋白质的量的至少100倍。
脂质纳米颗粒群体
在一个实施方案中，本文提供了包含小节中所述的脂质纳米颗粒的脂质纳米颗粒群体。在一个实施方案中，本文所述的脂质纳米颗粒群体包含小节中所述的类固醇化合物和小节中所述的可电离脂质。在一个实施方案中，本文所述的脂质纳米颗粒群体包含小节中所述的磷脂。在一个实施方案中，本文所述的脂质纳米颗粒群体不包含磷脂。在一个实施方案中，本文所述的脂质纳米颗粒群体包含小节中所述的结构脂质。在一个实施方案中，本文所述的脂质纳米颗粒群体包含小节中所述的聚合物缀合脂质。在一个实施方案中，本文所述的脂质纳米颗粒群体包含小节中所述的有效载荷。
在一个实施方案中，脂质纳米颗粒群体的多分散指数（PDI）小于0.2。在一个实施方案中，脂质纳米颗粒群体的PDI小于0.1。在一个实施方案中，脂质纳米颗粒群体的PDI为约0.01、约0.02、约0.03、约0.04、约0.05、约0.06、约0.07、约0.08、约0.09或约0.10。
在一个实施方案中，脂质纳米颗粒群体的表观酸解离常数（pKa）大于7。在一个实施方案中，脂质纳米颗粒群体的表观pKa在8至13之间。在一个实施方案中，脂质纳米颗粒群体的表观pKa大于8。在一个实施方案中，脂质纳米颗粒群体的表观pKa大于9。在一个实施方案中，脂质纳米颗粒群体的表观pKa大于10。在一个实施方案中，脂质纳米颗粒群体的表观pKa大于11。在一个实施方案中，脂质纳米颗粒群体的表观pKa大于12。在一个实施方案中，脂质纳米颗粒群体的表观pKa大于13。在一个实施方案中，脂质纳米颗粒群体的表观pKa为约7、约7.5、约8、约8.5、约9、约9.5或10、约11、约12或约13。
在一个实施方案中，脂质纳米颗粒群体的表观pKa在6至7之间。在一个实施方案中，脂质纳米颗粒群体的表观pKa为约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7。在一个实施方案中，脂质纳米颗粒群体的表观pKa小于6。在一个实施方案中，脂质纳米颗粒群体的表观pKa在4至6之间。
在一个实施方案中，表观pKa通过2-(对甲苯氨基)-6-萘磺酸（TNS）荧光法测定。TNS荧光法已在本领域中有所描述，诸如Jayaraman M等人，“Maximizing the potency ofsiRNA lipid nanoparticles for hepatic gene silencing in vivo”，Angew Chem IntEd，2012年，第51卷，第8529–8533页，其以引用方式并入本文。
药物组合物
在一个实施方案中，本文提供了一种包含小节中所述脂质纳米颗粒或小节中所述脂质纳米颗粒群体的药物组合物。在一个实施方案中，该药物组合物还包含药学上可接受的载体。
用于本申请的药学上可接受的载体包括无毒载体、佐剂或溶媒，只要它们不破坏一起配制的化合物的药理活性。可用于本公开组合物的药学上可接受的载体包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白（例如人血清白蛋白）、缓冲物质（诸如磷酸盐）、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质（诸如硫酸鱼精蛋白）、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、硅胶、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的材料、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
在一个实施方案中，药物组合物被配制用于口服施用。在一个实施方案中，药物组合物被配制用于静脉内施用。在一个实施方案中，药物组合物被配制用于肌内施用。在一个实施方案中，药物组合物被配制用于吸入施用。在一个实施方案中，施用是动脉内施用。在一个实施方案中，施用是腹腔内施用。
通常，本文提供的药物组合物以有效量施用。实际施用的药物组合物的量通常将由医师根据相关情况确定，这些情况包括待治疗或预防的病况、选择的施用途径、施用的实际药物组合物、个体患者的年龄、体重和反应、患者症状的严重程度等。
当用于预防本公开的病症时，通常根据建议并在医师的监督下，以上述剂量水平将本文提供的药物组合物施用于有发展病况风险的受试者。有发展特定病况风险的受试者通常包括具有该病况家族史的受试者，或通过遗传测试或筛选鉴定为特别容易发展该病况的受试者。
本文提供的药物组合物还可长期施用（“长期施用”）。长期施用是指在延长的时间段内施用化合物或其药物组合物，例如，在3个月、6个月、1年、2年、3年、5年等，或者可以无限期地继续施用，例如，持续受试者的余生。在某些实施方案中，长期施用旨在在血液中提供恒定水平的化合物，例如在延长的时间段内在治疗窗口内。
本公开的药物组合物可使用多种给药方法进一步递送。例如，在某些实施方案中，药物组合物可以推注形式给药，例如以便将化合物在血液中的浓度升高至有效水平。推注剂量的放置取决于期望的活性成分在整个身体中的全身水平，例如，肌内或皮下推注剂量允许活性成分的缓慢释放，而直接递送至静脉的推注（例如，通过IV滴注）允许更快的递送，使血液中活性成分的浓度迅速升高至有效水平。在其他实施方案中，药物组合物可以连续输注形式施用，例如通过IV滴注，以在受试者体内维持活性成分的稳态浓度。此外，在其他实施方案中，药物组合物可首先以推注剂量施用，然后连续输注。
用于口服施用的组合物可采取散装液体溶液或悬浮液或散装粉末的形式。然而，更常见的是，组合物以单位剂型存在，以便于精确给药。术语“单位剂型”是指适合作为用于人受试者和其他哺乳动物的单位剂量的物理上离散的单位，每个单位含有预定量的活性材料，该预定量的活性材料经计算在与合适的药物赋形剂缔合时产生所需的治疗效果。典型的单位剂型包括液体组合物的预填充的、预先测量的安瓿或注射器，或在固体组合物的情况下的丸剂、片剂、胶囊等。在此类组合物中，活性物质通常是次要组分（约0.1重量%至约50重量%或另选地约1重量%至约40重量%），其余部分是有助于形成所需给药形式的各种溶媒或赋形剂和加工助剂。
适于口服施用的液体形式可包括合适的水性或非水性溶媒，它们含有缓冲剂、悬浮剂和分散剂、着色剂、风味剂等。固体形式可包括例如以下成分或具有类似性质的化合物中的任一者：粘合剂，诸如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，诸如淀粉或乳糖；崩解剂，诸如海藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂，诸如硬脂酸镁；助流剂诸如二氧化硅胶体；甜味剂，诸如蔗糖或糖精；或调味剂，诸如薄荷、水杨酸甲酯或橙子调味剂。
可注射组合物通常基于可注射的无菌盐水或磷酸盐缓冲盐水或本领域已知的其他可注射赋形剂。如前所述，此类组合物中的活性化合物通常是次要组分，通常为约0.05重量%至10重量%，其余部分是可注射赋形剂等。
上述用于可口服、可注射或可局部施用组合物的组分仅仅是代表性的。其他材料以及加工技术等在Remington's Pharmaceutical Sciences，第17版，1985年，MackPublishing Company，Easton，Pennsylvania的第8部分中阐述，该文献以引用方式并入本文。
本文还提供了包含本文所述药物组合物的试剂盒（例如，药物包）。本文所述的试剂盒可包括药物组合物和其他治疗剂、或诊断剂、或预防剂，以及第一容器和第二容器（例如，小瓶、安瓿、瓶、注射器和/或可分散包装或其他材料），该第一容器和第二容器含有药物组合物或其他治疗剂、或诊断剂、或预防剂。在一些实施方案中，所提供的试剂盒还可任选地包括第三容器，该第三容器含有药学上可接受的赋形剂，该赋形剂用于稀释或悬浮本公开的纳米颗粒组合物和/或其他治疗剂、或诊断剂、或预防剂。在一些实施方案中，在第一容器中提供的本申请的纳米颗粒组合物和在第二容器中提供的其他治疗剂、诊断剂或预防剂组合形成单位剂型。
制备或产生脂质纳米颗粒的方法
本文还提供了一种产生脂质纳米颗粒的方法，该方法包括以下步骤：
(i)将包含本文所述的脂质的混合物溶解在第一溶液中，其中该脂质溶液在有机溶剂中形成；
(ii)将有效载荷溶解在第二溶液中以形成有效载荷溶液；以及
(iii)将该脂质溶液和该有效载荷溶液混合以形成脂质纳米颗粒。
在一个实施方案中，有机溶剂是水混溶性有机溶剂。在一个实施方案中，有机溶剂是醇。在一个实施方案中，有机溶剂是乙醇。
在一个实施方案中，第二溶液是水溶液。在一个实施方案中，第二溶液是pH低于7的水溶液。在一个实施方案中，第二溶液是pH在3至6之间的水溶液。在一个实施方案中，第二溶液是pH为约3.5、约4、约4.5、约5、约5.5或约6的水溶液。在一个实施方案中，第二溶液是pH为约4.5的乙酸钠缓冲溶液。
治疗方法
在一个实施方案中，本文提供了一种治疗或预防受试者的疾病或病症的方法。在一个实施方案中，该方法包括向受试者施用小节中所述的脂质纳米颗粒。在一个实施方案中，该方法包括向受试者施用小节中所述的脂质纳米颗粒群体。在一个实施方案中，该方法包括向受试者施用小节中所述的药物组合物。
在一个实施方案中，本文提供了一种治疗或预防受试者的疾病或病症的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的脂质纳米颗粒，该脂质纳米颗粒包含(i)类固醇化合物（参见小节）和(ii)可电离脂质（）。
在一个实施方案中，本文提供了一种脂质纳米颗粒，该脂质纳米颗粒用于在受试者的肺中递送或表达有效载荷，其中该脂质纳米颗粒通过全身施用途径施用于该受试者，其中该脂质纳米颗粒包含可电离脂质和类固醇化合物，并且其中该类固醇化合物包含一个或多个阳离子基团（例如，小节中的类固醇化合物）。
在一个实施方案中，施用是全身施用。在一个实施方案中，施用是静脉内施用。在一个实施方案中，施用是动脉内施用。在一个实施方案中，施用是腹腔内施用。在一个实施方案中，施用是口服施用。在一个实施方案中，施用是肌内施用。
在一个实施方案中，本文提供了一种治疗受试者的肺病的方法。在一个实施方案中，本文提供了一种治疗受试者的肺癌的方法。
在一个实施方案中，本文提供了一种在受试者中递送或表达小节中所述的有效载荷的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的小节中所述的脂质纳米颗粒或小节中所述的脂质纳米颗粒群体。
在一个实施方案中，在受试者的肺中递送或表达的有效载荷的量高于在受试者的肝中递送或表达的有效载荷的量。在一个实施方案中，在受试者的肺中递送或表达的有效载荷的量是在受试者的肝中递送或表达的有效载荷的量的至少2倍。在一个实施方案中，在受试者的肺中递送或表达的有效载荷的量是在受试者的肝中递送或表达的有效载荷的量的至少5倍。在一个实施方案中，在受试者的肺中递送或表达的有效载荷的量是在受试者的肝中递送或表达的有效载荷的量的至少10倍。在一个实施方案中，在受试者的肺中递送或表达的有效载荷的量是在受试者的肝中递送或表达的有效载荷的量的至少20倍。在一个实施方案中，在受试者的肺中递送或表达的有效载荷的量是在受试者的肝中递送或表达的有效载荷的量的至少40倍。在一个实施方案中，在受试者的肺中递送或表达的有效载荷的量是在受试者的肝中递送或表达的有效载荷的量的至少60倍。在一个实施方案中，在受试者的肺中递送或表达的有效载荷的量是在受试者的肝中递送或表达的有效载荷的量的至少100倍。
在一个实施方案中，由包封在LNP中的mRNA在受试者的肺中表达的蛋白质的量高于由包封在LNP中的mRNA在该受试者的肝中表达的蛋白质的量。在一个实施方案中，由包封在LNP中的mRNA在受试者的肺中表达的蛋白质的量是由包封在LNP中的mRNA在该受试者的肝中表达的蛋白质的量的至少5倍、至少10倍、至少20倍、至少30倍、至少40倍、至少50倍、至少60倍、至少70倍、至少80倍、至少90倍或至少100倍。
在一个实施方案中，在受试者的肺中递送或表达的有效载荷的量与在该受试者的肝中递送或表达的有效载荷的量的比例（肺/肝比）大于1。在一个实施方案中，肺/肝比大于2。在一个实施方案中，肺/肝比大于5。在一个实施方案中，肺/肝比大于10。在一个实施方案中，肺/肝比大于15。在一个实施方案中，肺/肝比大于20。在一个实施方案中，肺/肝比大于25。在一个实施方案中，肺/肝比大于30。在一个实施方案中，肺/肝比大于35。在一个实施方案中，肺/肝比大于40。在一个实施方案中，肺/肝比大于50。在一个实施方案中，肺/肝比大于60。在一个实施方案中，肺/肝比大于70。在一个实施方案中，肺/肝比大于80。在一个实施方案中，肺/肝比大于90。在一个实施方案中，肺/肝比大于100。
实施例
为了使本公开的技术方案更加清楚、明确，将通过以下实施例来进一步详细说明本公开。以下实施例仅用以说明本公开的具体实施方案，使本领域技术人员能够理解本申请，并非旨在限制本申请的保护范围。本公开具体实施方案中未具体描述的技术手段或方法等为本领域常规的技术手段或方法等。实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可商购获得。
表1 缩写
实施例1.1：化合物46的合成
向化合物1-6（959mg，2.8mmol，1.0当量）和3-1（638mg，3.08mmol，1.1当量）的DMF溶液中加入碳酸钾（1.55g，11.2mmol，4.0当量）。将混合物在60℃加热4小时，然后冷却至室温，并用饱和氯化钠水溶液猝灭。所得溶液用乙酸乙酯萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗产物，粗产物经硅胶柱色谱法进一步纯化，得到化合物3-2（682mg）。
将化合物3-2（324mg，0.69mmol，1.0当量）溶于5.0mL二氯甲烷中，并将反应体系在冰浴中冷却至0℃。加入2滴DMF，然后向反应液中滴加草酰氯（0.24mL，2.8mmol，4.0当量）。滴加完成后撤去冰浴，并将混合物在室温搅拌1小时。使用旋转蒸发器除去溶剂，得到酰氯粗产物（309mg），为油状物，将其直接用于下一反应步骤。
将化合物3-3（407mg，1.9mmol，3.0当量）加入到粗酰氯（309mg）的DCE（3.0mL）溶液中，并将反应加热到70℃反应过夜。将反应液冷却至室温，用旋转蒸发仪除去溶剂得到粗产物，粗产物经硅胶柱纯化得到化合物3-4（325mg）。
将化合物3-4溶于4.0mL甲醇中，在室温加入NaBH4（28mg，0.73mmol）。TLC表明原料消失。将混合物用饱和NaCl水溶液猝灭，用二氯甲烷（×3）萃取，合并二氯甲烷，经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到粗产物3-5（260mg），粗产物不经纯化直接用于下一步。
将粗品化合物3-5（260mg，0.39mmol，1.0当量）溶于5.0mL二氯甲烷中，并向反应体系中加入化合物1-10（77.4mg，0.59mmol，1.5当量）、EDCI（224mg，1.17mmol，3.0当量）、三乙胺（0.16mL，1.17mmol，3.0当量）和DMAP（48mg，0.39mmol，1.0当量）。将反应液在室温搅拌12小时。然后通过加入饱和氯化钠溶液猝灭反应液，并用二氯甲烷萃取。合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤。收集滤液，浓缩得到粗产物，通过制备型高效液相色谱得到化合物46（32.6mg），为油状产物。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 9H),1.14 (s, 12H), 1.15-1.28 (m, 37H), 1.47-1.59 (m, 18H), 1.75-1.84 (m, 2H),2.24-2.35 (m, 10H), 3.95 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.03 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.80-4.87 (m, 1H); MS m/z [M+H]+ (ESI): 780.7。
实施例1.2：化合物132的合成
在室温，将1-壬醇（15g，104.0mmol，1.0当量）、化合物132-1（25.5g，114.0mmol，1.1当量）、DMAP（2.54g，20.8mmol，0.2当量）、DIEA（40.3g，312.0mmol，3.0当量）和EDCI（25.9g，135mmol，1.3当量）溶于250mL DCM中。将反应液在室温搅拌4小时，然后用200mL饱和氯化钠水溶液猝灭。将所得溶液用3×100mL DCM萃取，并合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗产物，粗产物经硅胶柱色谱法进一步纯化，得到21g黄色油状化合物132-2（682mg）。
在室温将化合物132-2（21g，60.1mmol，1.0当量）和2-羟基乙胺（110g，1.80mol，30.0当量）溶于100mL甲醇中。将混合物加热到60℃，并搅拌18小时。除去溶剂，得到粗产物。将粗产物溶于饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯中，萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，再经硅胶柱色谱法纯化，得到黄色油状化合物132-3（14g）。
在室温将9-十七醇（9.8g，38.2mmol，1.0当量）和三乙胺（15.5g，152.8mmol，4.0当量）溶于100mL DCM中。将反应体系通过冰浴冷却，缓慢加入异丁酰氯（9.8g，91.7mmol，2.4当量），将所得溶液在室温搅拌过夜，然后用饱和氯化铵水溶液猝灭。将所得溶液用DCM萃取，并合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗产物，粗产物经硅胶柱色谱法进一步纯化，得到黄色油状化合物132-5（8.7g）。
将化合物132-5（8.7g，26.6mmol，1.0当量）溶于THF中，然后冷却至-45℃，缓慢滴加LDA（13.1mL，26.2mmol，0.98当量），并将混合物搅拌1小时，然后加入1,6-二溴己烷（9.03g，37.0mmol，1.39当量）和DMPU（0.48g，3.73mmol，0.14当量）。将反应液在室温搅拌过夜，然后用饱和氯化铵水溶液猝灭，将所得溶液用乙酸乙酯萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗产物，粗产物经硅胶柱色谱法纯化，得到黄色油状化合物132-6（10.1g）。
将化合物132-6（1.48g，3.04mmol，2.0当量）和132-3（500mg，1.52mmol，1.0当量）、K2CO3（628.2mg，4.55mmol，3.0当量）、KI（302.3mg，1.82mmol，1.2当量）溶于环戊基甲醚（7.5mL）和乙腈（2.5mL）。将所得混合物加热至80℃。当反应完成时，将反应物用饱和氯化铵冰水溶液猝灭，用DCM萃取。合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗产物，粗产物经硅胶柱色谱法进一步纯化，得到油状化合物132（96.98mg）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 4.86-4.80 (m, 1H), 4.04 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.57 (m, 2H), 2.62 (t, J =7.2 Hz, 2H), 2.49 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.29 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.62 (m,4H), 1.51-1.45 (m, 10H), 1.38-1.23 (m, 49H), 1.15 (s, 6H), 0.88 (t, J = 7.2Hz, 9H); ESI-MS m/z: 738.60 [M+H]+。
实施例2：化合物Lys-es-胆甾醇的合成
将胆固醇氯甲酸酯2-1（1.0g，2.2mmol，1.0当量）和吡啶（18μL，0.22mmol，0.1当量）溶于20mL二氯甲烷中。然后向反应混合物中加入1,6-己二醇2-2（1.1mL，8.8mmol，4.0当量），将其在45℃加热12小时。反应后，将反应混合物冷却至室温，用饱和氯化钠溶液猝灭，用二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷，并经无水硫酸钠干燥。将溶液过滤并干燥，得到粗产物，粗产物经硅胶柱色谱法纯化，得到中间体化合物2-3（879mg）。
将化合物2-4（0.49g，2.0mmol，1.0当量）、吡啶（0.24mL，3.0mmol，1.5当量）和DCC（0.62g，3.0mmol，1.5当量）溶于二氯甲烷（20mL）。然后，将上述制备的化合物2-3（879mg，1.7mmol，0.85当量）加入到反应混合物中。在室温进行反应，直到通过TLC观察到完全转化。将反应混合物用饱和氯化钠溶液猝灭，用二氯甲烷萃取，合并有机相，并经无水硫酸钠干燥。将混合物过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱色谱法纯化，得到中间体化合物2-5（641mg）。
将化合物2-5（200mg）溶于二氯甲烷（4.0mL）和三氟乙酸（2.0mL）的混合物中。将混合物在室温搅拌，直至化合物2-5反应完全。然后通过旋转蒸发除去有机溶剂和三氟乙酸，得到固体粗产物，将其分散在甲醇和正己烷的混合物中。然后过滤浆液并干燥，得到最终产物Lys-es-胆甾醇（62.2mg）。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 0.74 (s, 3H), 0.88 (d, J =6.8 Hz, 6H), 0.90-1.68 (m, 38H), 1.75-2.18 (m, 8H), 2.28-2.38 (m, 2H), 2.96(t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.08 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 6.8 Hz, 4H),4.28-4.30 (m, 2H), 4.30-4.47 (m, 1H), 5.41-5.43 (m, 1H); MS m/z [M+H]+ (ESI):659.5。
实施例3：化合物Arg-es-胆甾醇的合成
将实施例2制得的化合物2-5（200mg，0.26mmol，1.0当量）和化合物3-1（113mg，0.29mmol，1.1当量）溶于二氯甲烷（5.0mL）。将三乙胺（72μL，0.52mmol，2.0当量）加入到反应液中，然后使其反应，直到通过TLC分析确认底物完全消耗。将反应液冷却至室温，并将反应用饱和氯化钠溶液猝灭，用二氯甲烷萃取，合并有机相，并经无水硫酸钠干燥。将混合物过滤，并且浓缩得到粗产物，粗产物进一步经硅胶柱色谱法纯化，得到中间体化合物3-2（174mg）。
将化合物3-2（174mg）溶于二氯甲烷（4.0mL）和甲酸（2.0mL）。将反应混合物在室温搅拌，直至化合物3-2大部分消失。使用旋转蒸发器除去溶剂，得到粗产物。将所得粗产物分散在甲醇和正己烷的混合物中，然后过滤浆液并干燥，得到最终产物Arg-es-胆甾醇（60.2mg）。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 0.73 (s, 3H), 0.88 (d, J = 6.8 Hz, 3H),0.94 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.05-1.44 (m, 14H), 1.53-1.72 (m, 24H), 1.74-2.08(m, 8H), 2.37 (m, 2H), 3.21 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.82 (t, J = 6.4 Hz, 1H),4.11 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.20-4.40 (m, 1H), 5.40-5.42 (m, 1H); MS m/z [M+H]+ (ESI): 701.5。
实施例4 化合物MHEM-胆甾醇的合成
将化合物2-1（450mg，1.0mmol，1.0当量）和2-溴乙胺氢溴酸盐（化合物4-2，225mg，1.1mmol，1.1当量）溶于10mL氯仿。将反应混合物冷却至-30℃，然后向反应液中加入三乙胺（0.21mL，1.5mmol，1.5当量）。30分钟后，升温至室温，继续搅拌反应，直至化合物2-1消耗完全。将反应液用饱和氯化钠溶液猝灭，并用二氯甲烷萃取。合并有机相，经无水硫酸钠干燥，然后通过旋转蒸发除去有机溶剂，得到中间体化合物4-3粗品（452mg），粗品未经纯化直接用于下一步。
将上述制得的化合物4-3（452mg，0.84mmol，1.0当量）和化合物4-4（89mg，1.0mmol，1.2当量）加入到5.0mL无水甲苯中，加热回流过夜。通过旋转蒸发除去溶剂，得到的粗产物加入到乙醚中并搅拌。然后将过滤后获得的白色固体用乙醇重结晶，得到最终产物MHEM-胆甾醇（65mg）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.68 (s, 3H), 0.85 (d, J = 6.8Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.05-1.62 (m, 28H), 1.76 (m, 3H), 1.92-2.07 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 3.41 (s, 6H), 3.62-3.83 (m, 6H), 4.14 (m, 2H),4.43 (m, 1H), 5.37 (m, 1H), 6.38 (s, 1H); MS m/z [M]+ (ESI): 545.5。
实施例5：化合物BHEM-β-谷甾醇的合成
将化合物5-1（830mg，2.0mmol，1.0当量）溶于15mL二氯甲烷。将反应混合物冷却至0℃，然后加入吡啶（0.32mL，4.0mmol，2.0当量）。10分钟后，向反应混合物中加入对硝基苯基氯甲酸酯（484mg，2.4mmol，1.2当量），升温至室温继续搅拌直至原料（化合物5-1）大部分消耗完。将反应液用饱和氯化钠溶液猝灭，并用二氯甲烷萃取。合并有机相，经无水硫酸钠干燥，然后通过旋转蒸发除去有机溶剂，得到粗产物，该粗产物经硅胶柱色谱法进一步纯化，得到化合物5-3（927mg）。
将化合物5-3（300mg，0.52mmol，1.0当量）、2-溴乙胺氢溴酸盐（127mg，0.62mmol，1.2当量）和三乙胺（0.14mL，1.04mmol）加入到5.0mL二氯甲烷中。在室温进行反应，直至化合物5-3消耗完全。将反应液用饱和氯化钠溶液猝灭，并用二氯甲烷萃取。合并有机相，经无水硫酸钠干燥，然后通过旋转蒸发除去有机溶剂，得到粗产物，该粗产物经硅胶柱色谱法进一步纯化，得到化合物5-5（237 mg）。
参照实施例4的方法，使用化合物5-5和5-6制备最终产物，得到BHEM-β-谷甾醇（56mg）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.58 (s, 3H), 0.84 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.88(d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.04-2.05 (m, 35H), 1.76 (m, 3H), 1.92-2.07 (m, 2H),2.30 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.45-3.74 (m, 6H), 4.04 (m, 4H), 4.45 (m, 1H),5.32 (m, 1H), 6.38 (s, 1H); MS m/z [M]+ (ESI): 603.5。
实施例6：化合物BHEM-4-Chol的合成
使用与实施例4中所述类似的方法制备化合物BHEM-4-Chol（452mg）。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 0.67 (s, 3H), 0.84-0.88 (m, 6H), 0.90-0.92 (m, 3H), 0.95-1.05(m, 4H), 1.09-1.22 (m, 6H), 1.30-1.65 (m, 10H), 1.75-2.04 (m, 6H), 2.23-2.33(m, 2H), 3.09 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 3.14-3.26 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.40-3.51(m, 2H), 3.55-3.76 (m, 8H), 4.02-4.14 (m, 8H), 4.36-4.72 (m, 4H), 5.35 (m,1H), 8.78 (s, 1H); MS m/z [M]+ (ESI): 603.4。
实施例7：化合物BHEM-6-Chol的合成
使用与实施例4中所述类似的方法制备化合物BHEM-6-Chol（172mg）。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 0.67 (s, 3H), 0.83-0.94 (m, 10H), 0.98-1.03 (m, 6H), 1.05-1.18(m, 8H), 1.30-1.63 (m, 16H), 1.72-2.06 (m, 6H), 2.21-2.36 (m, 2H), 3.08-3.16(m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.41-3.46 (m, 1H), 3.54-3.64 (m, 2H), 3.66-3.83 (m,4H), 3.99-4.04 (m, 1H), 4.06-4.16 (m, 4H), 4.36-4.49 (m, 1H), 4.91-5.08 (m,1H), 5.33-5.38 (m, 1H); MS m/z [M]+ (ESI): 631.5.。
实施例8：化合物BHEM-4-Sito的合成
使用与实施例5中所述类似的方法制备化合物BHEM-4-Sito（62mg）。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 0.68 (s, 3H), 0.73-0.88 (m, 9H), 0.89-1.04 (m, 8H), 1.09-1.70(m, 16H), 1.76-2.04 (m, 5H), 2.22-2.37 (m, 2H), 3.03-3.24 (m, 2H), 3.33 (s,3H), 3.45-3.82 (m, 5H), 3.95-4.18 (m, 12H), 4.26-4.47 (m, 1H), 4.58-4.93 (m,4H), 5.36 (m, 1H); MS m/z [M]+ (ESI): 631.7。
实施例9：化合物BHEM-6-Sito的合成
使用与实施例5中所述类似的方法制备化合物BHEM-6-Sito（40mg）。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 0.67 (s, 3H), 0.80-0.87 (m, 9H), 0.89-1.04 (m, 10H), 1.09-1.32(m, 10H), 1.36-1.55 (m, 14H), 1.75-2.05 (m, 6H), 2.22-2.37 (m, 2H), 3.04-3.17(m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.40-3.48 (m, 1H), 3.54-3.66 (m, 2H), 3.68-3.84 (m,4H), 3.98-4.14 (m, 5H), 4.37-4.54 (m, 1H), 4.74-5.04 (m, 3H), 5.36 (m, 1H);MS m/z [M]+ (ESI): 659.7。
实施例10：化合物S1的合成
将胆甾醇（1.9g，4.91mmol，1.0当量）、5-溴戊酸（1.33g，7.35mmol，1.5当量）、EDCI（1.9g，9.91mmol，2.0当量）和DMAP（57mg，0.49mmol，0.1当量）在DCM中的混合物在室温搅拌过夜。将所得溶液用DCM（3×15mL）萃取，并将合并的有机层用水（3×15mL）洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA（10:1）溶液洗脱，得到化合物S1-1，为淡白色固体（2.5g），收率92.56%。1H NMR (300 MHz,氯仿-d) δ 5.40-5.35(m, 1H), 4.68-4.56 (m, 1H), 3.45-3.39 (m, 2H), 2.37-2.26 (m, 4H), 2.07-1.72(m, 9H), 1.64-1.05 (m, 21H), 1.03-1.01 (m, 3H), 0.88-0.84 (m, 9H), 0.68 (s,3H)。
将化合物S1-1（480mg，0.87mmol，1.0当量）和N-甲基二乙醇胺（156mg，1.31mmol，1.5当量）在MeCN（8mL）中的混合物在80℃搅拌过夜。通过过滤收集沉淀的固体，用MeCN（3×5mL）洗涤，并从MeOH/EtOH（90:1，15mL）中重结晶，得到化合物S1，为白色固体（132.9mg），收率22.45%。1H NMR (400 MHz,氯仿-d): δ 5.43-5.32 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.10 (m,4H), 3.74 (s, 7H), 3.60 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.39 (m, 2H), 2.30 (m, 2H),2.06-1.93 (m, 2H), 1.92-1.76 (m, 5H), 1.63-1.21 (m, 13H), 1.12-0.79 (m, 19H),0.68 (s, 3H); MS m/z [M]+ (ESI): 588.4。
实施例11：化合物S8的合成
在室温，将胆甾醇（500mg，1.29mmol，1.0当量）、DIEA（1.13mL，6.45mmol，5.0当量）和三光气（154mg，0.52mmol，0.4当量）溶于8mL THF中，并将混合物用氮气吹扫四次。然后加入(2-氨基乙基)二甲胺（114mg，1.29mmol，2.0当量），并将反应混合物在室温和氮气气氛下搅拌3小时。将所得混合物用DCM（3×10mL）萃取，合并有机层，用水（30mL）和饱和氯化钠溶液（30mL）洗涤。溶液经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物，该粗产物通过制备型液相色谱法纯化，条件如下：色谱柱UniHybrid 8-200 C8 OBD柱30×150mm，8μm；流动相A：水（100mmol/L NH4HCO3）/ACN=6:4，流动相B：ACN/IPA=1:9；流速：60mL/分钟；洗脱梯度：12分钟内65% B至85% B；检测波长：220nm；RT1（分钟）：9.5。得到化合物S8，为白色固体（125.8mg）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.39-5.35 (m, 1H), 5.21-5.16 (m, 1H),4.54-4.44 (m, 1H), 3.30-3.23 (m, 2H), 2.51-2.34 (m, 3H), 2.25 (s, 6H), 2.11-1.75 (m, 6H), 1.63-1.41 (m, 7H), 1.41-1.23 (m, 4H), 1.23-0.94 (m, 13H), 0.91(d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.88-0.84 (m, 6H), 0.67 (s, 3H); MS m/z [M+H]+ (ESI):501.40。
实施例12：化合物S2的合成
在搅拌下，向胆甾醇（500mg，1.29mmol，1.0当量）和4-(二甲氨基)丁酸盐酸盐（260mg，1.55mmol，1.2当量）的DCM溶液（8mL）中加入DMAP（158mg，1.29mmol，2当量）和EDCI（372mg，1.94mmol，1.5当量）。将所得混合物在25℃和氮气气氛下搅拌12小时。将混合溶液用DCM（3×10mL）萃取，并将合并的有机层用水（30mL）和饱和氯化钠溶液（30mL）洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过制备型液相色谱法纯化，色谱条件如下：柱UniHybrid 8-200 C8 OBD柱30×150mm，8μm；流动相A：水（100mmol/L NH4HCO3）/ACN=6:4，流动相B：ACN/IPA=1:9；流速：60mL/分钟；洗脱梯度：12分钟内50% B至80% B；检测波长：220nm；RT1（分钟）：9.5。得到化合物S2，为白色固体（349.7mg），收率51.40%。1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 5.49-5.28 (m, 1H), 4.72-4.51 (m, 1H), 2.33-2.27 (m, 6H),2.23 (s, 6H), 2.06-1.93 (m, 2H), 1.91-1.73 (m, 5H), 1.67-1.42 (m, 7H), 1.42-1.29 (m, 3H), 1.28-1.23 (m, 1H), 1.22-0.94 (m, 13H), 0.91 (d, J = 6.5 Hz,3H), 0.89-0.84 (m, 6H), 0.68 (s, 3H); MS m/z [M+H]+ (ESI):500.4。
实施例13：化合物S26的合成
向谷甾醇（1.55g，4.0mmol，1.0当量）和5-溴戊酸（0.87g，4.8mmol，1.2当量）的DCM（20mL）溶液中加入DMAP（0.98g，8.0mmol，2.0当量）和EDCI（1.15g，6.0mmol，1.5当量）。将混合物在室温和氮气气氛下搅拌12小时。将所得混合物用DCM（3×20mL）萃取，并将合并的有机层用水（50mL）和饱和氯化钠溶液（50mL）洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物。粗产物经硅胶柱色谱法纯化，得到化合物S26-1，为白色固体（1.78g）。
将化合物S26-1（500mg，0.82mmol，1.0当量）溶于10mL ACN中，并且在氮气保护下依次加入二乙醇胺（91mg，0.82mmol，1.0当量）、碳酸钾（479mg，3.29mmol，4.0当量）和碘化钾（144mg，0.82mmol，1.0当量）。将混合物加热到85℃，并搅拌12小时。然后将混合物冷却至25℃，用水（20mL）稀释，并用DCM（3×20mL）萃取。将合并的有机萃取物用饱和NaCl溶液（50mL）洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。使用旋转蒸发器蒸发有机溶剂，得到粗产物，该粗产物用HPLC纯化，条件如下：色谱柱UniHybrid 8-200 C8 OBD柱30×150mm，8μm；流动相A：乙腈/水（10mmol/L碳酸氢铵+0.5%氨水）=4:6，流动相B：乙腈/异丙醇=1:9；流速：60mL/分钟；梯度：12分钟内55% B至70% B；保留时间：9分钟；纯化后得到化合物S26（105mg）。1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 5.37-5.27 (m, 1H), 4.63-4.56 (m, 1H), 3.70-3.61 (m, 3H),2.77-2.68 (m, 3H), 2.67-2.58 (m, 2H), 2.36-2.28 (m, 5H), 2.05-1.93 (m, 2H),1.90-1.80 (m, 3H), 1.71-1.40 (m, 12H), 1.37-1.05 (m, 10H), 1.04-0.89 (m,10H), 0.88-0.77 (m, 10H), 0.68 (s, 3H); MS m/z [M+H]+ (ESI): 602.50。
实施例14：化合物S46的合成
在0℃和氮气下，向胆甾醇（7.0g，17.20mmol，1.0当量）的50mL溶液中依次加入三乙胺（3.66g，34.40mmol，2.0当量）、4-二甲氨基吡啶（0.22g，1.72mmol，0.1当量）和对硝基苯基氯甲酸酯（5.47g，25.80mmol，1.5当量）。将反应在0℃搅拌2小时，然后在室温反应过夜。反应结束后，用旋转蒸发器除去有机溶剂，得到粗产物，该粗产物用甲醇洗涤得到化合物S46-1。
将N-Boc-乙二胺（5.22g，32.61mmol，1.0当量）溶于50mL DCM中，并在氮气下依次加入三乙胺（4.17g，39.13mmol，1.2当量）和溴乙酸甲酯（5.25g，32.61mmol，1.0当量）。将混合物在室温搅拌12小时。反应结束后，加入水（30mL），并用DCM（3×30mL）萃取。将合并的有机层用饱和NaCl溶液（3×30mL）洗涤，并经无水Na2SO4干燥。通过过滤收集有机相，并用旋转蒸发器除去溶剂，得到粗产物。粗产物经硅胶柱色谱法纯化，得到化合物S46-2（3.3g），为淡黄色油状产物。
将化合物S46-2（3.3g，12.08mmol，1.57当量）溶于20mL甲苯中，并在氮气下依次加入化合物S46-1（5.0g，7.70mmol，0.9当量）和三乙胺（2.37g，22.25mmol，2.6当量）。将混合物在90℃搅拌反应12小时。除去有机溶剂，得到粗产物，粗产物经硅胶色谱法纯化，得到化合物S46-3（750mg），为淡黄色油状产物。
将化合物S46-3（750mg，0.99mmol，1.0当量）加入到10mL HCl的乙酸乙酯溶液（4M）中，并在室温搅拌2小时。反应结束后，除去有机溶剂，得到S46-4（700mg），为灰白色固体，未经纯化直接用于下一步。
将化合物S46-4（700mg，1.02mmol，1.0当量）溶于20mL甲醇中，然后依次加入甲醛（250mg，3.06mmol，3.0当量，37%水溶液）、乙酸（0.14mL，2.32mmol，2.26当量）和NaBH3CN（195mg，3.06mmol，3.0当量）。将混合物在室温搅拌12小时。反应结束后，除去有机溶剂，用30mL水稀释。将混合物用DCM（3×30mL）萃取，并将合并的有机相用饱和NaCl溶液（3×30mL）洗涤，经无水Na2SO4干燥，并过滤以收集有机相。除去有机溶剂，得到粗产物，该粗产物经硅胶柱色谱法纯化，得到化合物S46（400mg），为浅黄色油状化合物。1H NMR (400 MHz,CDCl3): δ 5.43-5.31 (m, 1H), 4.63-4.42 (m, 1H), 4.05 (d, J = 16.8 Hz, 2H),3.73 (s, 3H), 3.56-3.37 (m, 2H), 2.59-2.12 (m, 10H), 2.09-1.74 (m, 5H), 1.74-1.23 (m, 11H), 1.22-1.07 (m, 7H), 1.07-0.95 (m, 6H), 0.95-0.77 (m, 9H), 0.67(s, 3H); MS m/z [M+H]+ (ESI): 573.50。
实施例15：化合物S47的合成
在氮气下，向胆甾醇（5.0g，12.93mmol，1.0当量）和溴乙酸（2.0g，14.35mmol，1.1当量）的100mL DCM溶液中依次加入DMAP（80mg，0.65mmol，0.05当量）和DIC（2.0g，15.91mmol，1.2当量）。将混合物在室温搅拌16小时。除去有机溶剂得到粗产物，该粗产物经硅胶柱色谱法纯化，得到化合物S47-1，为白色固体（4.3g）。
将化合物S47-1（4.0g，7.88mmol，1.0当量）和2-(Boc-氨基)乙硫醇（1.54g，8.67mmol，1.1当量）加入到40mL水中，并在室温加入碳酸氢钠（0.99g，11.82mmol，1.5当量）。将混合物在室温搅拌16小时。反应结束后，加入乙酸乙酯萃取，有机相用饱和NaCl洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。除去有机溶剂得到粗产物，该粗产物经硅胶柱色谱法纯化，得到化合物S47-2，为白色固体（4.8g）。
将化合物S47-2（4.8g，7.95mmol，1.0当量）加入到20mL HCl的二氧六环溶液（4M）中，并在室温搅拌2小时。反应结束后，除去有机溶剂，得到S47-3（4.1g），为白色固体，未经纯化直接用于下一步。
将化合物S47-3（500mg，0.99mmol，1.0当量）和甲醛（1.49g，14.88mmol，15.0当量，37%水溶液）加入到5mL 1,2-二氯乙烷中，并在室温搅拌1小时。在室温将三乙酰氧基硼氢化钠（STAB，421mg，1.98mmol，2.0当量）分批加入到混合物中，并再搅拌4小时。将反应在室温用20mL水猝灭，用乙酸乙酯（2×30mL）萃取，并将有机相用饱和NaCl洗涤。有机相经无水Na2SO4干燥并过滤。除去有机溶剂，得到粗产物，该粗产物用HPLC纯化，条件如下：色谱柱YMCTriart C18 ExRs，30×150mm，5μm；流动相A：水（0.1%甲酸），流动相B：乙腈；流速：60mL/分钟；梯度：12分钟内70% B至90% B。得到化合物S47，为黄色油状化合物（71.0mg）。1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 5.50-5.30 (m, 1H), 4.80-4.50 (m, 1H), 3.23 (s, 2H), 2.90-2.70 (m, 2H), 2.64-2.54 (m, 2H), 2.45-2.18 (m, 8H), 2.15-1.75 (m, 4H), 1.72-1.41 (m, 7H), 1.40-1.24 (m, 5H), 1.24-1.06 (m, 7H), 1.06-0.90 (m, 9H), 0.90-0.80 (m, 6H), 0.68 (s, 3H); MS m/z [M+H]+ (ESI): 532.40。
实施例16：化合物S42的合成
向2-溴乙醇（8.1g，64.82mmol，2.0当量）和2-(Boc-氨基)乙硫醇（5.7g，32.41mmol，1.0当量）的27mL甲苯溶液中依次加入三辛基甲基氯化铵（Capriquat，262mg，0.65mmol，0.01当量）、氢氧化钠（1.56g，38.89mmol，1.2当量）和水（36mL）。将混合物在室温搅拌12小时。分离有机相，并用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。粗产物经硅胶柱色谱法纯化，得到化合物S42-1，为黄色油状化合物（6.6g）。
在0℃和氮气气氛下，向化合物S42-1（6.6g，29.82mmol，1.0当量）的60mL DCM溶液中依次加入三苯基膦（11.73g，44.73mmol，1.5当量）和四溴化碳（14.8g，44.73mmol，1.5当量）。将反应在氮气和室温下搅拌4小时。反应结束后，将其用水（30mL）稀释，用DCM（3×30mL）萃取，并将合并的有机相用饱和NaCl溶液（3×30mL）洗涤，经无水硫酸钠干燥。通过过滤收集有机相，除去有机溶剂，得到粗产物，该粗产物经硅胶色谱法纯化，得到化合物S42-2，为黄色油状化合物（3.3g）。
将化合物S42-2（3.3g，11.61mmol，1.0当量）加入到20mL HCl的乙酸乙酯溶液（4M）中，并在室温搅拌2小时。反应结束后，除去有机溶剂，得到S42-3（2.6g），为白色固体，未经纯化直接用于下一步。
在室温和氮气下，向化合物42-3（1.3g，0.89mmol，1.5当量）和胆甾醇（1.52g，3.93mmol，1.0当量）的10mL THF溶液中依次加入三光气（2.33g，7.86mmol，2.0当量）和N,N-二异丙基乙胺（1.02g，7.86mmol，2.0当量）。将混合物在室温搅拌3小时。反应结束后，将其用30mL水稀释，并用DCM（3×30mL）萃取。将合并的有机相用饱和NaCl溶液（3×20mL）洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤以收集有机相。除去有机溶剂得到粗产物，该粗产物经硅胶柱色谱法纯化，得到化合物S42-4，为白色固体（800mg）。
将化合物S42-4（500mg，0.84mmol，1.0当量）和三甲胺（2M的THF溶液，0.84mL，1.68mmol，2.0当量）加入到5mL乙腈中，密封并在70℃搅拌6小时。反应结束后，冷却至室温。通过过滤收集固体，得到粗产物，该粗产物用10mL乙腈/乙醇（90:1）重结晶，得到化合物S42，为白色固体（129.8mg）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.20 (m, 1H), 5.50-5.25(m, 1H), 4.50-4.20 (m, 1H), 3.56-3.47 (m, 2H), 3.25-3.15 (m, 2H), 3.15-3.05(m, 9H), 2.94-2.86 (m, 2H), 2.69-2.59 (m, 2H), 2.32-2.15 (m, 2H), 2.05-1.70(m, 5H), 1.65-1.46 (m, 5H), 1.45-1.20 (m, 6H), 1.20-1.00 (m, 8H), 1.00-0.97(m, 4H), 0.97-0.75 (m, 10H), 0.70-0.55 (m, 3H); MS m/z [M]+ (ESI): 575.50。
实施例17：化合物S43的合成
在氮气下，向N-Boc-L-丝氨酸甲酯（0.9g，3.86mmol，1.0当量）和四溴化碳（3.84g，11.57mmol，3.0当量）的DCM（12mL）溶液中加入三苯基膦（2.02g，7.72mmol，2.0当量）。将混合物在25℃搅拌16小时。反应结束后，加入石油醚（30mL），并滤除固体。滤液经干燥得到粗产物，该粗产物经硅胶柱色谱法纯化，得到S43-1，为白色固体（1.0g）。
将化合物S43-1（900mg，3.04mmol，1.0当量）加入到10mL HCl的乙酸乙酯溶液（4M）中，并在室温搅拌2小时。反应结束后，除去有机溶剂，得到化合物S43-2粗品（660mg），未经纯化直接用于下一步。
在0℃和氮气下，向胆甾醇（5.0g，12.93mmol，1.0当量）和三乙胺（2.70mL，19.4mmol，1.5当量）的50mL DCM溶液中缓慢加入三光气（1.92g，6.465mmol，0.5当量）。将混合物在室温搅拌3小时。反应结束后，用水洗涤三次，除去有机溶剂得到粗产物。粗产物用乙酸乙酯/甲醇（15:1）（20mL）浆化，过滤并真空干燥，得到化合物S43-3，为白色固体（2.7g）。
在室温，向化合物S43-3（1.80g，4.00mmol，1.5当量）和S43-2（620mg，2.67mmol，1.0当量）的15mL二氧六环溶液中加入三乙胺（0.48mL，3.47mmol，1.3当量）。将混合物在氮气和105℃下搅拌16小时。反应结束后，除去有机溶剂得到粗产物，该粗产物经硅胶柱色谱法纯化，得到化合物S43-4，为白色固体（1.15g）。
向化合物S43-4（600mg，0.99mmol，1.0当量）的乙腈（10mL）溶液中加入三甲胺（2M的THF溶液，2mL，4.0当量）。将混合物在氮气和80 °C下搅拌16小时。反应结束后，除去有机溶剂得到粗产物，该粗产物经硅胶柱色谱法纯化，得到化合物S43，为白色固体（126.9mg）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.81-6.75 (m, 1H), 5.38-5.32 (m, 1H), 4.48-4.33 (m,2H), 3.79 (s, 5H), 3.43 (s, 9H), 2.46-2.21 (m, 4H), 2.05-1.76 (m, 5H), 1.64-1.23 (m, 11H), 1.23-1.10 (m, 7H), 1.08-0.93 (m, 5H), 0.96-0.89 (m, 3H), 0.89-0.83 (m, 6H), 0.68 (s, 3H); MS m/z [M]+ (ESI): 587.50。
实施例18：化合物S45的合成
将化合物S45-1（500mg，0.87mmol，1.0当量）和2-溴乙醇（873mg，7.0mmol，8.0当量）的混合物溶于20mL乙腈中，密封并在75℃搅拌16小时。反应结束后，除去有机溶剂得到粗产物，该粗产物经硅胶柱色谱法纯化，得到化合物S45，为白色固体（127.1mg）。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 5.47-5.33 (m, 1H), 4.50 (s, 4H), 4.23 (s, 4H), 4.06-3.67(m, 9H), 3.42 (s, 6H), 2.41-2.12 (m, 2H), 2.08-1.90 (m, 2H), 1.90-1.74 (m,3H), 1.68-1.22 (m, 10H), 1.22-1.06 (m, 6H), 1.06-0.96 (m, 5H), 0.96-0.80 (m,10H), 0.67 (s, 3H); MS m/z [M]+ (ESI): 617.50。
实施例19：化合物S48的合成
向化合物S46（300mg，0.445mmol，1.0当量）的乙腈（10mL）溶液中加入MeI（1.33g，8.9mmol，20当量）。将混合物在室温搅拌48小时。反应结束后，除去有机溶剂得到粗产物，该粗产物经硅胶柱色谱法纯化，然后用5mL乙腈重结晶，得到化合物S48，为淡黄色固体（41.8mg）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.45-5.31 (m, 1H), 4.51-4.41 (m, 1H), 4.26(s, 2H), 4.12-3.94 (m, 2H), 3.93-3.84 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.46 (s, 9H),2.37-2.14 (m, 2H), 2.03-1.96 (m, 2H), 1.94-1.78 (m, 2H), 1.59-1.45 (m, 7H),1.39-1.22 (m, 4H), 1.18-0.97 (m, 14H), 0.93-0.89 (m, 3H), 0.88-0.81 (m, 6H),0.67 (s, 3H); MS m/z [M]+ (ESI): 587.45。
实施例20：化合物S72的合成
将胆甾醇（500mg，1.29mmol，1.0当量）和Et3N（0.54mL，3.88mmol，3.0当量）的THF（10mL）溶液冷却至0℃，然后在N2气氛下，在20分钟内向反应混合物中加入2-氯-1,3,2-二氧杂磷杂环戊烷-2-氧化物（0.55g，3.88mmol，3.0当量）。将混合物再搅拌8小时。反应结束后，过滤反应混合物，将滤液加入到密封管中，并加入Me3N（2M的ACN溶液，10mL）。将混合物加热至80℃，并搅拌48小时。反应结束后，除去溶剂，粗产物经纯化得到化合物S72（66.4mg）。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 5.42-5.34 (m, 1H), 4.31-4.20 (m, 2H),4.03-3.90 (m, 1H), 3.66-3.58 (m, 2H), 3.22 (s, 9H), 2.50-2.29 (m, 2H), 2.09-1.79 (m, 5H), 1.73-0.97 (m, 24H), 0.97-0.92 (m, 3H), 0.91-0.82 (m, 6H), 0.72(s, 3H); MS m/z [M+H]+ (ESI): 552.45。
以下化合物使用上述实施例中描述的方法类似地制备。
制剂和生物学研究
实施例1A：LNP的制备
用于脂质纳米颗粒组装的材料包括：(1)可电离脂质化合物（例如化合物46、DLin-MC3-DMA、ALC-0315或SM102）；(2)结构脂质（例如胆甾醇）；(3)阳离子类固醇化合物（例如BHEM-胆甾醇或BHEM-β-谷甾醇）；(4)中性磷脂（例如DOPE）；(5)聚乙二醇化脂质（例如DMG-PEG2000）；和(6)有效载荷（例如荧光素酶mRNA、siRNA或CRISPR Cas 9 mRNA）。以下列出了用于LNP的示例性材料。
通过以下步骤制备脂质纳米颗粒：(1)将可电离的脂质化合物（例如小节中的化合物）、胆甾醇、阳离子类固醇化合物（例如小节5.2.1和实施例中的化合物）、磷脂和聚乙二醇化脂质溶解并混合在乙醇中；(2)将mRNA有效载荷溶解在25mM乙酸钠溶液（pH=4.5）中；(3)使用自动化高通量微流体系统，在流速比1:1至1:4的范围内，以约2mL/分钟至约20mL/分钟的混合速度，将含有脂质混合物的有机相与含有mRNA组分的水相混合；(4)用磷酸盐缓冲液稀释所制备的脂质纳米颗粒，并使用截留分子量为30kDa的超滤管（购自Millipore）将纳米颗粒溶液超滤至原始制备体积；以及(5)将所获得的纳米颗粒通过无菌0.2μm滤膜过滤，然后低温储存在密封的玻璃小瓶中。
脂质纳米颗粒的制备方法包括微流体混合系统，但不限于此方法。其他方法包括T型混合器和乙醇注入法等。
示例性制剂列于表1A中。
表1A
实施例2A：LNP的表征
所制备的脂质纳米颗粒的粒度、粒度分散指数（PDI）和ζ电位采用动态光散射（DLS）测量，仪器为Zetasizer Pro（Malvern Instruments Ltd.）和DynaPro NanoStar（Wyatt）。脂质纳米颗粒包封RNA的程度由包封率%（EE%）表征，反映了脂质纳米颗粒与RNA片段的结合程度。该参数采用Quant-it™ RiboGreen RNA检测试剂盒（购自Invitrogen）的方法进行测量。将脂质纳米颗粒样品稀释于TE缓冲液（10mM Tris-HCl，1mM EDTA，pH=7.5）中。除去一部分样品溶液，向其中加入0.5% Triton（Triton X-100），然后在37℃静置120分钟。加入RIBOGREEN®反应液后立即在Varioskan LUX多功能酶标仪（Thermo Fisher）上读取荧光值，吸收波长485nm，发射波长528nm，得到包封率值，见表2A。
表2A
实施例3A：动物实验
本实施例表明，静脉内施用包含阳离子类固醇化合物和荧光素酶mRNA的LNP在小鼠肺中显示出高水平的蛋白质表达（例如，高的肺/肝发光信号比）。
评价了纳米颗粒在小鼠中的递送效果和安全性，该纳米颗粒包含用荧光素酶mRNA包封的阳离子类固醇化合物。试验小鼠为SPF级C57BL/6小鼠，雌性，6周龄至8周龄，体重18g至22g，购自北京斯贝福生物技术有限公司（SPF (Beijing) Biotechnology Co., Ltd.）。所有动物在实验前进行超过7天的环境适应，实验期间自由进食饮水。条件包括明暗交替12小时/12小时，室内温度20℃至26℃，湿度40%至70%。将小鼠随机分组。将如上配制的脂质纳米颗粒以0.5mg/kg mRNA的单剂量通过静脉内施用注射到小鼠体内。在施用后6小时，解剖每只小鼠的肺和肝。使用小动物成像系统（IVIS LUMINA III，购自PerkinElmer）对器官进行体内生物发光检测。方案如下：用生理盐水配制浓度为15mg/mL的D-萤光素，并且每只小鼠通过腹腔内注射给予D-萤光素溶液。收获小鼠器官，并将解剖出的器官置于IVIS中进行生物发光成像。
对发光的集中分布区域进行数据采集和分析。肝（L肝）发光计数（p/s）：A表示L肝＜1E+07；B表示1E+07≤L肝＜1E+08；C表示1E+08≤L肝＜1E+09；D表示L肝≥1E+09。肺（L肺）发光计数（p/s）：A表示L肺≥1E+08；B表示1E+07≤L肺＜1E+08；C表示1E+06≤L肺＜1E+07；D表示L肺＜1E+06。肝和肺中的发光计数之间的比例计算为R肺/肝。
脂质纳米颗粒载体的体内递送效率表示为在同一受试者组内施用纳米颗粒后6小时测量的不同动物中荧光强度和总光子计数的平均值，如表3A所示。荧光强度和总光子计数的值越高，表明该mRNA的体内递送效率或表达水平越高。这些包含阳离子类固醇化合物的脂质纳米颗粒表现出优异的体内递送效率和比对照（不含阳离子类固醇化合物）高得多的肺/肝比。
表3A
如表3A和图1所示，在对照组（即不含阳离子类固醇化合物的LNP）中，肺和肝中发光计数的比例为约0.001。当加入BHEM-Chol时，该比例增加5至6个数量级。在包含BHEM-Chol的LNP中，肺中的发光信号大大增强，而肝中的信号降低，引起肺/肝比增加4至5个数量级，表明了有效的肺靶向作用。如图1所示，当在LNP中使用中性磷脂（例如DOPE）时，肝中的发光信号增加，而肺中的信号没有显著变化，与不含磷脂的LNP相比，具有相对较低的肺/肝比。肺/肝比仍远高于对照组。
实施例4A：包含不同可电离脂质的LNP的比较
使用上述方法研究包含不同可电离脂质的LNP。LNP制剂和表征分别示于下表4A和表5A中。
表4A. LNP中使用的脂质的成分和摩尔百分比
表5A. 表4A中LNP的表征
使用与实施例3A中所述类似的方法，在体内评估上述制备的LNP的mRNA递送效率。结果示于表6A中。
表6A. mRNA在体内的递送效率
如图2A、图2B和表6A所示，对于不含阳离子类固醇脂质的LNP，肺和肝中发光计数的比例通常约低于0.01。当制剂中包含阳离子类固醇脂质（例如BHEM-Chol）时，肺/肝比通常高于30:1，这比对照组高4至5个数量级，而与可电离脂质的结构无关。这一结果进一步证明阳离子类固醇化合物能够增加LNP在体内的肺靶向效率，并且这种现象一般不依赖于LNP中可电离脂质的结构。合成脂质（例如化合物46）或可商购获得的脂质（例如MC3、ALC0315或SM102）都显示出良好的肺/肝比，但本文制备的化合物46的该比例更高。
实施例5A：包含不同阳离子类固醇化合物的LNP的比较
进一步配制、表征和体内研究包含不同阳离子类固醇化合物的LNP。
表7A. LNP中使用的脂质的成分和摩尔百分比
表8A. 包含不同阳离子类固醇化合物的LNP的表征
使用与实施例3A中所述类似的方法，在体内评估上述制备的LNP的mRNA递送效率。结果示于表9A、图3A和图3B中。
表9A. mRNA在体内的肺递送效率
表9A以及图3A和图3B比较了LNP的递送效率，这些LNP包含相同摩尔百分比的不同阳离子类固醇化合物。研究发现，与对照相比，所有测试的阳离子类固醇化合物均引起肺/肝发光信号增加，肺/肝比至少为1:1。肺/肝比受阳离子类固醇化合物结构的影响，其中BHEM-Chol示出的比例最高，Lys-es-Chol示出的比例最低，尽管仍然远高于对照。
实施例6A：BHEM-Chol与DOTAP的比较
将阳离子类固醇化合物（例如BHEM-Chol）的性能与DOTAP（1,2-二油酰基-3-三甲基铵-丙烷）进行比较。制剂示于表10A中。BHEM-Chol或DOTAP的摩尔百分比均为25.7%，低于实施例5A中使用的BHEM-Chol的量。
表10A. LNP中使用的脂质的成分和摩尔百分比
表11A. mRNA在体内的递送效率
如表11A和图4所示，BHEM-Chol示出的肺/肝比远高于DOTAP。研究还出乎意料地发现，包含阳离子类固醇脂质（诸如BHEM-Chol）的脂质纳米颗粒即使在显著降低其摩尔百分比之后也保持了优异的肺靶向性。相比之下，包含DOTAP的脂质纳米颗粒在降低其摩尔百分比后失去了肺靶向性。这表明，在减少副作用方面，本文提供的阳离子类固醇化合物具有优于常规阳离子脂质的显著优势。
实施例7A：其他LNP的制备
LNP的制备：(1)可电离的脂质化合物（例如化合物132）；(2)结构脂质（例如胆甾醇）；(3)阳离子类固醇化合物（例如小节5.2.1和实施例中的化合物）；(4)中性磷脂：例如DOPE；(5)聚乙二醇化脂质（例如DMG-PEG2000）；(6)有效载荷（例如荧光素酶mRNA、siRNA或CRISPR Cas 9 mRNA）。以下列出了用于LNP的示例性材料。使用与实施例1A中所述类似的方法制备和表征LNP。具体地，通过以下步骤制备LNP：(1)将可电离的脂质化合物、胆甾醇、阳离子类固醇化合物、磷脂和聚乙二醇化脂质溶解并混合在乙醇中；(2)将mRNA有效载荷溶解在25mM乙酸钠溶液（pH=4.5）中；(3)使用自动化高通量微流体系统，在流速比1:1至1:4的范围内，以约10mL/分钟至约18mL/分钟的混合速度，将含有脂质混合物的有机相与含有mRNA组分的水相混合；(4)用磷酸盐缓冲液稀释所制备的脂质纳米颗粒（N/P=5），并使用截留分子量为30kDa的超滤管（购自Millipore）将纳米颗粒溶液超滤至原始制备体积；(5)将所获得的纳米颗粒通过无菌0.2μm滤膜过滤，然后低温储存在密封的玻璃小瓶中。
配制、表征和体内研究包含不同阳离子类固醇化合物的LNP。静脉内施用包封萤火虫荧光素酶mRNA（Trilink，L-7202）的LNP。使用与实施例3A中所述类似的方法进行体内研究。表12A和表12B比较了包含不同类固醇化合物的LNP的递送效率。研究发现，与对照相比，类固醇化合物引起肺/肝发光信号增加，大多数类固醇化合物的肺/肝比为10:1（A）。
表12A. mRNA在体内的肺递送效率
表12B. 其他类固醇化合物的肺递送效率
实施例8A：其他LNP的制备
使用与实施例7A中所述类似的方法制备其他LNP（N/P=3）。
配制、表征和体内研究包含其他阳离子类固醇化合物的LNP。静脉内施用包封萤火虫荧光素酶mRNA（Trilink，L-7202）的LNP。使用与实施例3A中所述类似的方法进行体内研究。表13A比较了包含不同类固醇化合物的LNP的递送效率。
表13B. 其他类固醇化合物的肺递送效率
上述数据仅用于示例性说明，并且本领域技术人员将会认识到，或仅使用常规试验即可确定特定化合物、材料和程序的其他等同物。所有此类等同物均被认为在本发明的范围内，并且由所附权利要求书涵盖。

Claims (76)

1.一种脂质纳米颗粒，所述脂质纳米颗粒包含可电离脂质和类固醇化合物，其中所述类固醇化合物为式(I)的化合物：
(I)，
或其立体异构体、立体异构体的混合物或药学上可接受的盐，其中：
为单键或双键；
Y为-C(O)O-、-O-、-NH-、-SC(O)O-、-OC(O)NR2a-、-NR2aC(O)NR2a-、-OC(O)S-、-OC(O)O-、-NR2aC(O)O-、-OC(O)-、-SC(O)-、-C(O)S-、-NR2a-、-C(O)NR2a-、-NR2aC(O)-、-NR2aC(O)S-、-SC(O)NR2a-、-C(O)-、-OC(S)-、-C(S)O-、-OC(S)NR2a-、-NR2aC(S)O-或-S(O)0-2-，并且其中左向连接为朝V1方向的连接；
Y1不存在或为-C(O)O-、-O-、-NH-、-SC(O)O-、-OC(O)NR2a-、-NR2aC(O)NR2a-、-OC(O)S-、-OC(O)O-、-NR2aC(O)O-、-OC(O)-、-SC(O)-、-C(O)S-、-NR2a-、-C(O)NR2a-、-NR2aC(O)-、-NR2aC(O)S-、-SC(O)NR2a-、-C(O)-、-OC(S)-、-C(S)O-、-OC(S)NR2a-、-NR2aC(S)O-或-S(O)0-2-，并且其中左向连接为朝V1方向的连接；
R2a的每个实例独立地为H、C1-10烷基、C3-14环烷基或3元至14元杂环基，并且其中所述烷基、环烷基和杂环基独立任选地被C1-10烷基、L2b-OR2b、Lb-SR2b、L2b-NR2bR'2b、L2bN+R2bR'2bR''2b、L2b-OC(O)R2b或L2b-C(O)OR2b取代；
R201、R202、R203、R204的每个实例独立地为H、OH、烷基、烷氧基、-L2b-NR21R22、-L2b-N+R21R22R23、L2b-OC(O)R21或L2b-C(O)OR21；
m为1至12的整数；
m1为0至12的整数；
V1为NR21R22、N+R21R22R23、咪唑、吡啶、吡咯、吡咯烷、吡唑、（异）噻唑、（异）噁唑、噁二嗪、噁唑啉、二硫代脲唑、（异）三唑、四唑、五唑、吲哚、二氢吲哚、嘧啶、吡嗪、喹唑啉、哌嗪、哌啶、吗啉、吡喃、喹喔啉、喹啉、喹啉酮、（异）喹啉、脒、胍或脲；
M不存在或为独立地选自氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、高氯酸根、甲酸根、柠檬酸根、磺酸根、甲烷磺酸根、三氟甲磺酸根、三氟乙酸根、焦硫酸根、硫酸氢根、亚硫酸根、亚硫酸氢根、磷酸根、焦磷酸根、磷酸一氢根、磷酸二氢根、乙酸根、丙酸根、癸酸根、辛酸根、丙烯酸根、异丁酸根、己酸根、庚酸根、草酸根、丙二酸根、琥珀酸根、富马酸根、马来酸根、苯甲酸根、邻苯二甲酸根、苯乙酸根、乳酸根、乙醇酸根、酒石酸根、扁桃酸根、甲磺酸根、葡萄糖酸根、天冬氨酸根或谷氨酸根中的一种或多种阴离子；
R21、R22、R23的每个实例独立地为H、任选地被取代的C1-8烷基、-L2b-OR2b、-L2b-SR2b、-L2b-NR2bR'2bR''2b、L2b-OC(O)R2b或L2b-C(O)OR2b；
L2b不存在或为任选地被取代的C1-10亚烷基；
R2b、R'2b和R''2b的每个实例独立地为H或C1-10烷基；
Rz1为C1-14烷基或C1-14烯基，其中所述烷基和烯基任选地被取代；并且
条件在于，当Y为-NHC(O)-时，满足以下条件中的至少一项：
(i) m为5至12的整数；或者
(ii) V1不为N(CH3)2。
2.一种脂质纳米颗粒，所述脂质纳米颗粒包含可电离脂质和类固醇化合物，其中所述类固醇化合物为式(I-P)的化合物：
(I-P)，
或其立体异构体、立体异构体的混合物或药学上可接受的盐，其中：
为单键或双键；
Y1不存在或为-C(O)O-、-O-、-NH-、-SC(O)O-、-OC(O)NR2a-、-NR2aC(O)NR2a-、-OC(O)S-、-OC(O)O-、-NR2aC(O)O-、-OC(O)-、-SC(O)-、-C(O)S-、-NR2a-、-C(O)NR2a-、-NR2aC(O)-、-NR2aC(O)S-、-SC(O)NR2a-、-C(O)-、-OC(S)-、-C(S)O-、-OC(S)NR2a-、-NR2aC(S)O-、-S(O)0-2-或-OPO3-，并且其中左向连接为朝V1方向的连接；
R2a的每个实例独立地为H、C1-10烷基、C3-14环烷基或3元至14元杂环基，并且其中所述烷基、环烷基和杂环基独立任选地被C1-10烷基、L2b-OR2b、Lb-SR2b、L2b-NR2bR'2b、L2bN+R2bR'2bR''2b、L2b-OC(O)R2b或L2b-C(O)OR2b取代；
R201、R202、R203、R204的每个实例独立地为H、OH、烷基、烷氧基、-L2b-NR21R22、-L2b-N+R21R22R23、L2b-OC(O)R21或L2b-C(O)OR21；
R205不存在或为阳离子、H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，并且其中所述烷基、卤代烷基、烯基和炔基任选地被取代；
m为1至12的整数；
m1为0至12的整数；
V1为NR21R22、N+R21R22R23、咪唑、吡啶、吡咯、吡咯烷、吡唑、（异）噻唑、（异）噁唑、噁二嗪、噁唑啉、二硫代脲唑、（异）三唑、四唑、五唑、吲哚、二氢吲哚、嘧啶、吡嗪、喹唑啉、哌嗪、哌啶、吗啉、吡喃、喹喔啉、喹啉、喹啉酮、（异）喹啉、脒、胍或脲；
M不存在或为独立地选自氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、高氯酸根、甲酸根、柠檬酸根、磺酸根、甲烷磺酸根、三氟甲磺酸根、三氟乙酸根、焦硫酸根、硫酸氢根、亚硫酸根、亚硫酸氢根、磷酸根、焦磷酸根、磷酸一氢根、磷酸二氢根、乙酸根、丙酸根、癸酸根、辛酸根、丙烯酸根、异丁酸根、己酸根、庚酸根、草酸根、丙二酸根、琥珀酸根、富马酸根、马来酸根、苯甲酸根、邻苯二甲酸根、苯乙酸根、乳酸根、乙醇酸根、酒石酸根、扁桃酸根、甲磺酸根、葡萄糖酸根、天冬氨酸根或谷氨酸根中的一种或多种阴离子；
R21、R22、R23的每个实例独立地为H、任选地被取代的C1-8烷基、-L2b-OR2b、-L2b-SR2b、-L2b-NR2bR'2bR''2b、L2b-OC(O)R2b或L2b-C(O)OR2b；
L2b不存在或为任选地被取代的C1-10亚烷基；
R2b、R'2b和R''2b的每个实例独立地为H或C1-10烷基；并且
Rz1为C1-14烷基或C1-14烯基，其中所述烷基和烯基任选地被取代。
3.根据权利要求1所述的脂质纳米颗粒，其中Y为-C(O)O-、-OC(O)-、-O-、-NHC(O)O-、-NCH3-C(O)O-、-OC(O)NH-或-OC(O)O-，并且其中左向连接为朝V1方向的连接。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中Y1不存在或为-C(O)O-、-OC(O)-、-O-、-S-、SO、S(O)2、-O(CO)O-、-NHC(O)-或-C(O)NH-，并且其中左向连接为朝V1方向的连接。
5.根据权利要求1所述的脂质纳米颗粒，其中所述类固醇化合物为式(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)或(I-A5)的化合物：
或其立体异构体、立体异构体的混合物或药学上可接受的盐。
6.根据权利要求所述的脂质纳米颗粒，其中所述类固醇化合物为式(I-B1)、(I-B2)、(I-B3)、(I-B4)、(I-B5)、(I-B6)、(I-B7)或(I-B8)的化合物：
或其立体异构体、立体异构体的混合物或药学上可接受的盐，其中m3为1至11的整数。
7.根据权利要求1至中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中R201、R202、R203和R204的每个实例独立地为H、C1-6烷基、-NR21R22、-N+R21R22R23、-(CH2)0-6-OC(O)R21或-(CH2)0-6-C(O)OR21。
8.根据权利要求所述的脂质纳米颗粒，其中R201、R202、R203和R204的每个实例独立地为H、NH2、NH3 +、-CH2OC(O)CH3、-CH2C(O)OCH3、-OC(O)CH3、-C(O)OCH3或-CH2CO2H。
9.根据权利要求1至中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中m为5至12的整数。
10.根据权利要求2所述的脂质纳米颗粒，其中所述类固醇化合物为式(I-P1)的化合物：
(I-P1)，
或其立体异构体、立体异构体的混合物或药学上可接受的盐，并且其中m3为1至11的整数。
11.根据权利要求1至中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中V1为NR21R22、N+R21R22R23，或任选地被取代的脒基、胍基或脲基。
12.根据权利要求1至中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中R21、R22、R23各自独立地为H、羟基、C1-3烷基或C1-3羟基烷基。
13.根据权利要求1至中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中V1为NH2、NH3 +、N(CH3)2、N+(CH3)3、N+CH3(CH2CH2OH)2、N+(CH3)2(CH2CH2OH)、NHC(=N+H2)NH2、NHC(O)NH2、CH2C(=NH)NH2、N(CH3)(CH2CH2CO2CH3)、N+(CH3)2(CH2CH2CO2CH3)、N(CH3)(CH2CO2CH3)或N+(CH3)2(CH2CO2CH3)。
14.根据权利要求所述的脂质纳米颗粒，其中V1为N+CH3(CH2CH2OH)2、N+(CH3)2(CH2CH2OH)或N+(CH3)3。
15.根据权利要求1至中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中M不存在，或为溴离子、氯离子、碘离子或三氟乙酸根中的一者或多者。
16.根据权利要求1至中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中Rz1为C1-14烷基或C1-14烯基，其中所述烷基和烯基任选地被一个或多个羟基、氧代基、硝基、氰基、卤素、C1-6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基或3元至8元杂环基取代。
17.根据权利要求所述的脂质纳米颗粒，其中Rz1为C6-12烷基或C6-12烯基，并且其中所述烷基和烯基任选地被一个或多个羟基、氧代基或卤素取代。
18.根据权利要求所述的脂质纳米颗粒，其中Rz1为、、、、、或。
19.一种脂质纳米颗粒，所述脂质纳米颗粒包含可电离脂质和类固醇化合物，其中所述类固醇化合物为：
、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、或，
或其立体异构体、立体异构体的混合物或药学上可接受的盐。
20.一种用于在受试者的肺中递送或表达有效载荷的脂质纳米颗粒，其中所述脂质纳米颗粒通过全身施用途径施用于所述受试者，其中所述脂质纳米颗粒包含可电离脂质和类固醇化合物，并且其中所述类固醇化合物包含一个或多个阳离子基团。
21.根据权利要求所述的脂质纳米颗粒，其中所述全身施用途径为静脉内施用、动脉内施用或腹腔内施用。
22.根据权利要求或所述的脂质纳米颗粒，其中所述阳离子基团为叔胺、季铵、伯胺、铵、咪唑、吡啶、吡咯、吡咯烷、吡唑、（异）噻唑、（异）噁唑、噁二嗪、噁唑啉、二硫代脲唑、（异）三唑、四唑、五唑、吲哚、二氢吲哚、嘧啶、吡嗪、喹唑啉、哌嗪、哌啶、吗啉、吡喃、喹喔啉、喹啉、喹啉酮、（异）喹啉、脒、胍或脲。
23.根据权利要求至中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中所述类固醇化合物包含Z1部分，并且其中所述Z1为：
、
或其立体异构体或立体异构体的混合物，其中Z1中的一个或多个环C-C键在化合价允许时独立任选地被C=C键替代，其中Z1任选地被一个或多个选自羟基、卤素和C1-14烷基或C1-14烯基的基团取代，其中所述烷基任选地被一个或多个羟基、硝基、氰基、卤素、C1-6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基或3元至8元杂环基取代，并且其中Z1中的所述连接为与所述类固醇化合物的其余部分的连接。
24.根据权利要求至中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中所述Z1部分为胆甾醇、胆甾烷、菜油甾醇、谷甾醇、谷甾烷醇、β-谷甾醇、豆甾醇、豆甾烷醇、菜子甾醇、燕麦甾醇、麦角甾醇、熊果酸、生育酚或光甾醇的单价基团，或其立体异构体、立体异构体的混合物或药学上可接受的盐。
25.根据权利要求至中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中所述类固醇化合物为式(I)的化合物：
(I)，
或其立体异构体、立体异构体的混合物或药学上可接受的盐，其中：
为单键或双键；
Y为-C(O)O-、-O-、-NH-、-SC(O)O-、-OC(O)NR2a-、-NR2aC(O)NR2a-、-OC(O)S-、-OC(O)O-、-NR2aC(O)O-、-OC(O)-、-SC(O)-、-C(O)S-、-NR2a-、-C(O)NR2a-、-NR2aC(O)-、-NR2aC(O)S-、-SC(O)NR2a-、-C(O)-、-OC(S)-、-C(S)O-、-OC(S)NR2a-、-NR2aC(S)O-或-S(O)0-2-，并且其中左向连接为朝V1方向的连接；
Y1不存在或为-C(O)O-、-O-、-NH-、-SC(O)O-、-OC(O)NR2a-、-NR2aC(O)NR2a-、-OC(O)S-、-OC(O)O-、-NR2aC(O)O-、-OC(O)-、-SC(O)-、-C(O)S-、-NR2a-、-C(O)NR2a-、-NR2aC(O)-、-NR2aC(O)S-、-SC(O)NR2a-、-C(O)-、-OC(S)-、-C(S)O-、-OC(S)NR2a-、-NR2aC(S)O-或-S(O)0-2-，并且其中左向连接为朝V1方向的连接；
R2a的每个实例独立地为H、C1-10烷基、C3-14环烷基或3元至14元杂环基，并且其中所述烷基、环烷基和杂环基独立任选地被C1-10烷基、L2b-OR2b、Lb-SR2b、L2b-NR2bR'2b、L2bN+R2bR'2bR''2b、L2b-OC(O)R2b或L2b-C(O)OR2b取代；
R201、R202、R203、R204的每个实例独立地为H、OH、烷基、烷氧基、-L2b-NR21R22、-L2b-N+R21R22R23、L2b-OC(O)R21或L2b-C(O)OR21；
m为1至12的整数；
m1为0至12的整数；
V1为NR21R22、N+R21R22R23、咪唑、吡啶、吡咯、吡咯烷、吡唑、（异）噻唑、（异）噁唑、噁二嗪、噁唑啉、二硫代脲唑、（异）三唑、四唑、五唑、吲哚、二氢吲哚、嘧啶、吡嗪、喹唑啉、哌嗪、哌啶、吗啉、吡喃、喹喔啉、喹啉、喹啉酮、（异）喹啉、脒、胍或脲；
M不存在或为独立地选自氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、高氯酸根、甲酸根、柠檬酸根、磺酸根、甲烷磺酸根、三氟甲磺酸根、三氟乙酸根、焦硫酸根、硫酸氢根、亚硫酸根、亚硫酸氢根、磷酸根、焦磷酸根、磷酸一氢根、磷酸二氢根、乙酸根、丙酸根、癸酸根、辛酸根、丙烯酸根、异丁酸根、己酸根、庚酸根、草酸根、丙二酸根、琥珀酸根、富马酸根、马来酸根、苯甲酸根、邻苯二甲酸根、苯乙酸根、乳酸根、乙醇酸根、酒石酸根、扁桃酸根、甲磺酸根、葡萄糖酸根、天冬氨酸根或谷氨酸根中的一种或多种阴离子；
R21、R22、R23的每个实例独立地为H、任选地被取代的C1-8烷基、-L2b-OR2b、-L2b-SR2b、-L2b-NR2bR'2bR''2b、L2b-OC(O)R2b或L2b-C(O)OR2b；
L2b不存在或为任选地被取代的C1-10亚烷基；
R2b、R'2b和R''2b的每个实例独立地为H或C1-10烷基；并且
Rz1为C1-14烷基或C1-14烯基，其中所述烷基和烯基任选地被取代。
26.根据权利要求至中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中所述类固醇化合物为式(I-P)的化合物：
(I-P)，
或其立体异构体、立体异构体的混合物或药学上可接受的盐，其中：
为单键或双键；
Y1不存在或为-C(O)O-、-O-、-NH-、-SC(O)O-、-OC(O)NR2a-、-NR2aC(O)NR2a-、-OC(O)S-、-OC(O)O-、-NR2aC(O)O-、-OC(O)-、-SC(O)-、-C(O)S-、-NR2a-、-C(O)NR2a-、-NR2aC(O)-、-NR2aC(O)S-、-SC(O)NR2a-、-C(O)-、-OC(S)-、-C(S)O-、-OC(S)NR2a-、-NR2aC(S)O-、-S(O)0-2-或-OPO3-，并且其中左向连接为朝V1方向的连接；
R2a的每个实例独立地为H、C1-10烷基、C3-14环烷基或3元至14元杂环基，并且其中所述烷基、环烷基和杂环基独立任选地被C1-10烷基、L2b-OR2b、Lb-SR2b、L2b-NR2bR'2b、L2bN+R2bR'2bR''2b、L2b-OC(O)R2b或L2b-C(O)OR2b取代；
R201、R202、R203、R204的每个实例独立地为H、OH、烷基、烷氧基、-L2b-NR21R22、-L2b-N+R21R22R23、L2b-OC(O)R21或L2b-C(O)OR21；
R205不存在或为阳离子、H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，并且其中所述烷基、卤代烷基、烯基和炔基任选地被取代；
m为1至12的整数；
m1为0至12的整数；
V1为NR21R22、N+R21R22R23、咪唑、吡啶、吡咯、吡咯烷、吡唑、（异）噻唑、（异）噁唑、噁二嗪、噁唑啉、二硫代脲唑、（异）三唑、四唑、五唑、吲哚、二氢吲哚、嘧啶、吡嗪、喹唑啉、哌嗪、哌啶、吗啉、吡喃、喹喔啉、喹啉、喹啉酮、（异）喹啉、脒、胍或脲；
M不存在或为独立地选自氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、高氯酸根、甲酸根、柠檬酸根、磺酸根、甲烷磺酸根、三氟甲磺酸根、三氟乙酸根、焦硫酸根、硫酸氢根、亚硫酸根、亚硫酸氢根、磷酸根、焦磷酸根、磷酸一氢根、磷酸二氢根、乙酸根、丙酸根、癸酸根、辛酸根、丙烯酸根、异丁酸根、己酸根、庚酸根、草酸根、丙二酸根、琥珀酸根、富马酸根、马来酸根、苯甲酸根、邻苯二甲酸根、苯乙酸根、乳酸根、乙醇酸根、酒石酸根、扁桃酸根、甲磺酸根、葡萄糖酸根、天冬氨酸根或谷氨酸根中的一种或多种阴离子；
R21、R22、R23的每个实例独立地为H、任选地被取代的C1-8烷基、-L2b-OR2b、-L2b-SR2b、-L2b-NR2bR'2bR''2b、L2b-OC(O)R2b或L2b-C(O)OR2b；
L2b不存在或为任选地被取代的C1-10亚烷基；
R2b、R'2b和R''2b的每个实例独立地为H或C1-10烷基；并且
Rz1为C1-14烷基或C1-14烯基，其中所述烷基和烯基任选地被取代。
27.根据权利要求1至中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中所述类固醇化合物的量占所述脂质纳米颗粒中存在的总脂质的约15mol%至约80mol%、约20mol%至约60mol%、约20mol%至约50mol%、约20mol%至约40mol%或约15mol%至约30mol%。
28.根据权利要求所述的脂质纳米颗粒，其中所述类固醇化合物的量占所述脂质纳米颗粒中存在的所述总脂质的约20mol%至约30mol%。
29.根据权利要求1至中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中所述可电离脂质包含至少一个可电离头基和至少一条可生物降解的疏水链，其中：
所述可电离脂质的logP为至少约10.1以及pKa为约4至约11；并且
所述可生物降解的疏水链的式为：-R16-M0-R17；其中
R16为C4-14亚烷基、C4-14亚烯基或者C4-14亚炔基；R17为C6-20烷基；并且M0为可生物降解的基团，并且其中所述亚烷基、亚烯基、亚炔基和烷基任选地被取代。
30.根据权利要求所述的脂质纳米颗粒，其中M0为酯基团、酰胺基团、硫酯基团、碳酸酯基团、氨基甲酸酯基团、硫代氨基甲酸酯基团、脲基团或二硫化物基团。
31.根据权利要求1至中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中所述可电离脂质为式(III)的化合物：
(III)
或其立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐，其中：
R3和R4的每个实例独立地为C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-C14环烷基、3元至14元杂环基、(C1-10亚烷基)-(C3-C14环烷基)或(C1-10亚烷基)-(3元至14元杂环基)，或R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成3元至14元杂环基，或R4和一个R0'与连接它们的原子一起形成4元至10元杂环基或5元至10元杂芳基，并且其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、杂芳基和亚烷基独立任选地被一个或多个R*取代；
R0'的每个实例为独立任选地被取代的亚甲基，或其中两个R0'与它们所连接的碳一起形成3元至8元亚环烷基，并且其中所述亚环烷基任选地被一个或多个R**取代；
k为0、1、2、3、4、5或6；
j为0或1；
连接Q和W的虚线不存在或为键；
W为C、CH或N，条件在于，当W为N时，j为0并且连接Q和W的虚线键不存在；
G5不存在或为C1-24亚烷基、C2-24亚烯基、C3-C8亚环烷基、C3-C8亚环烯基，其中所述亚烷基、亚烯基、亚环烷基、亚环烯基任选地被一个或多个R**取代；
G1、G2、G3和G4各自独立地不存在或为C1-13亚烷基、C2-13亚烯基或C2-13亚炔基，其中所述亚烷基、亚烯基和亚炔基任选地被一个或多个Rs取代；
G1和G2的总长度为3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个或13个碳原子；
G3和G4的总长度为3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个或13个碳原子；
R5、R6、R7和R8各自独立地为氢或任选地被取代的C1-8烷基；
当连接Q和W的虚线不存在时，Q不存在或为-C(O)O-、-O-、-NH-、-SC(O)O-、-OC(O)NRb-、-NRbC(O)NRb-、-OC(O)S-、-OC(O)O-、-NRbC(O)O-、-OC(O)-、-SC(O)-、-C(O)S-、-NRb-、-C(O)NRb-、-NRbC(O)-、-NRbC(O)S-、-SC(O)NRb-、-C(O)-、-OC(S)-、-C(S)O-、-OC(S)NRb-、-NRbC(S)O-、-S-S-或-S(O)0-2-，其中右向连接为朝W方向的连接；
当连接Q和W的虚线为键时，G5不存在，并且Q和W形成5元至10元单环或稠环，任选地，其中所述环被一个或多个R**取代；
M1和M2各自独立地不存在，或为-C(O)O-、-O-、-SC(O)O-、-OC(O)NRa-、-NRaC(O)NRa-、-OC(O)S-、-OC(O)O-、-NRaC(O)O-、-OC(O)-、-SC(O)-、-C(O)S-、-NRa-、-C(O)NRa-、-NRaC(O)-、-NRaC(O)S-、-SC(O)NRa-、-C(O)-、-OC(S)-、-C(S)O-、-OC(S)NRa-、-NRaC(S)O-、-S-S-或-S(O)0-2-；
R0的每个实例独立地为-(CRR')-；
R和R'的每个实例独立地为H、C1-20烷基、La-ORa、-La-SRa或-La-NRaR'a，或R和R'与它们所连接的碳一起形成C3-8亚环烷基；
Q3和Q4各自独立地为H、-(CRR')-、C6-10芳基或类固醇部分；
A1、A2、A3、A4的每个实例独立地为-(CR18R18-CR18=CR18)-或-(CR18R18-C≡C)-；
R18的每个实例独立地为H或C1-20烷基；
N1和N2的每个实例独立地为可生物降解的基团；
Z不存在或为C1-10亚烷基或-O-P(O)(OH)-O-；
Z-Q3或Z-Q4之间的每条虚线独立地不存在或为键，条件在于，当Z不存在时，两条虚线均不存在；
m、n、q、r、u、v、y和z各自独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
o、p、w和x各自独立地为0、1或2；
s和t各自独立地为0或1；
G1和Q3之间或G3和Q4之间的碳原子数为8至30；
La和Le各自独立地不存在或为C1-20亚烷基；
Lb和Lf各自独立地不存在或为C1-10亚烷基；
Lc不存在或为C1-8亚烷基；
Ld不存在或为C1-14亚烷基；
R*为羟基、卤素、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C1-10羟基烷基、-Lb-ORb、-Lb-SRb或-Lb-NRbR'b；
R**为羟基、卤素、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8羟基烷基、-Lb-ORb、-Lb-SRb或-Lb-NRbR'b；
Rs为C1-14烷基、-Lb-ORb、-Lb-SRb或-Lb-NRbR'b；
Ra和R'a各自独立地为H、C1-20烷基、C3-14环烷基或3元至14元杂环基，其中所述烷基、环烷基和杂环基任选地被一个或多个选自羟基、卤素、C1-20烷基、-Le-ORe、-Le-SRe或-Le-NReR'e的基团取代；
Rb和R'b各自独立地为H、C1-10烷基、C3-14环烷基或3元至14元杂环基，其中所述烷基、环烷基和杂环基任选地被一个或多个选自羟基、卤素、C1-10烷基、-Lf-ORf、-Lf-SRf或-Lf-NRfR'f的基团取代；
Rc和R'c各自独立地为氢或C1-8烷基；
Rd和R'd各自独立地为氢或C1-14烷基；
Re和R'e各自独立地为氢或C1-20烷基；并且
Rf和R'f各自独立地为氢或C1-10烷基。
32.根据权利要求所述的脂质纳米颗粒，其中所述可电离脂质为式(IV')的化合物：
(IV')，
或其立体异构体、立体异构体的混合物或药学上可接受的盐，其中
j为0或1；
W为CH或N，条件在于，当W为N时，j为0；
k为0、1、2、3、4、5、6、7或8；
R0'的每个实例为独立任选地被取代的亚甲基，或其中两个R0'与它们所连接的碳一起形成3元至8元亚环烷基，并且其中所述亚环烷基任选地被一个或多个R**取代；
M1和M2各自独立地为-C(O)O-、-O-、-SC(O)O-、-OC(O)NRa-、-NRaC(O)NRa-、-OC(O)S-、-OC(O)O-、-NRaC(O)O-、-OC(O)-、-SC(O)-、-C(O)S-、-NRa-、-C(O)NRa-、-NRaC(O)-、-NRaC(O)S-、-SC(O)NRa-、-C(O)-、-OC(S)-、-C(S)O-、-OC(S)NRa-、-NRaC(S)O-、-S-S-或-S(O)0-2-；
Q不存在或为-C(O)O-、-O-、-SC(O)O-、-OC(O)NRb-、-NRbC(O)NRb-、-OC(O)S-、-OC(O)O-、-NRbC(O)O-、-OC(O)-、-SC(O)-、-C(O)S-、-NRb-、-C(O)NRb-、-NRbC(O)-、-NRbC(O)S-、-SC(O)NRb-、-C(O)-、-OC(S)-、-C(S)O-、-OC(S)NRb-、-NRbC(S)O-、-S-S-或-S(O)0-2-；
Ra和Rb各自独立地为H、C1-20烷基、C3-14环烷基或3元至14元杂环基，其中所述烷基、环烷基和杂环基任选地被一个或多个选自羟基、卤素、C1-20烷基、-Le-ORe、-Le-SRe和-Le-NReR'e的基团取代；
G5不存在或为任选地被取代的C1-8亚烷基；
R1和R2各自独立地为C4-20烷基、C4-20烯基或C4-20炔基，其中R1和R2中的一个或多个亚甲基单元独立任选地被-NH-或-N(C1-20烷基)替代，其中所述烷基、烯基和炔基任选地被取代；
R3和R4的每个实例独立地为H、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-C14环烷基或3元至14元杂环基，或R3和R4与它们所连接的N原子一起形成3元至14元杂环基，或R4和一个R0'与连接它们的原子一起形成4元至10元杂环基；并且其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基任选地被一个或多个R*取代；并且
R5、R6、R7和R8各自独立地为氢或任选地被取代的C1-8烷基。
33.根据权利要求所述的脂质纳米颗粒，其中所述可电离脂质为式(V')、(VI')或(VII')的化合物：
(V')、
(VI')或
(VII')，
或其立体异构体、立体异构体的混合物或药学上可接受的盐，其中
k为0、1、2、3、4或5；
L1和L2各自独立地为-(CRR')2-、-CH=CH-、-C≡C-或-NR''-；
L3和L5中的一者为-(CRsRs')2-、-CH=CH-或-C≡C-，另一者不存在；
L4和L6中的一者为-(CRsRs')2-、-CH=CH-或-C≡C-，另一者不存在；
G1a、G1b、G2a、G2b、G3a、G3b、G4a和G4b中的每一者独立地不存在或为任选地被取代的C1-7亚烷基；
G1a、G1b、G2a和G2b的总长度为1个、2个、3个、4个、5个、6个或7个碳原子；
G3a、G3b、G4a和G4b的总长度为1个、2个、3个、4个、5个、6个或7个碳原子；
R5、R6、R7和R8各自独立地为氢或任选地被取代的C1-6烷基；
G7、G8、G9和G10各自独立地不存在或为任选地被取代的C1-12亚烷基，条件在于，G7和G8的总长度为4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个或12个碳原子，并且G9和G10的总长度为4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个或12个碳原子；
Rs和Rs'各自独立地为H、C1-10烷基、-Ld-ORd或-Ld-NRdR'd；
R'为H、C1-14烷基、-La-ORa或-La-NRaR'a；
R''为H或C1-14烷基；
Ld不存在或为C1-10亚烷基；
La不存在或为C1-14亚烷基；
Ra和R'a各自独立地为H、C1-14烷基、C3-10环烷基或3元至10元杂环基，并且其中所述烷基、环烷基和杂环基任选地被取代；
Rd和R'd各自独立地为H或C1-10烷基；
a'和b各自独立地为0、1、3、4、5，条件在于，a'和b中的至少一者不为0；
g为0、1、2、3、4或5；
a'+g为0、1、2、3、4或5；并且
c、d、e和f各自独立地为0、1、2、3、4、5、6或7，条件在于，c+d为2至9之间的整数，并且e+f为2至9之间的整数。
34.根据权利要求或所述的脂质纳米颗粒，其中所述可电离脂质为式(VIII)的化合物：
(VIII)，
或其立体异构体、立体异构体的混合物或药学上可接受的盐。
35.根据权利要求所述的脂质纳米颗粒，其中R5、R6、R7和R8各自独立地为氢或甲基。
36.根据权利要求或所述的脂质纳米颗粒，其中G1、G2、G3和G4各自独立地不存在或为C1-8亚烷基。
37.根据权利要求1至中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中所述可电离脂质为式()的化合物：
（），
或其立体异构体、立体异构体的混合物或药学上可接受的盐，其中：
G1和G2各自独立地为键、C1-13直链亚烷基、C2-13直链亚烯基或C2-13直链亚炔基，其中所述亚烷基、亚烯基和亚炔基任选地被一个或多个RG1取代；
G1和G2的总长度为3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个或13个碳原子；
RG1的每个实例独立地为C1-14烷基、-La-ORa、-La-SRa或-La-NRaR'a；
G3为C4-14直链亚烷基、C4-14直链亚烯基或C4-14直链亚炔基，其中所述亚烷基、亚烯基和亚炔基任选地被一个或多个RG3取代；
RG3的每个实例独立地为H、-La-ORa、-La-SRa或-La-NRaR'a；
La独立地为键或C1-14亚烷基；
Ra和R'a各自独立地为H、C1-14烷基、C3-14环烷基或3元至14元杂环基；
G4为键、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基，并且其中所述亚烷基、亚烯基和亚炔基任选地被一个或多个RG4取代；
RG4的每个实例独立地为H、C1-6烷基、-Lb-ORb、-Lb-SRb或-Lb-NRbR'b；
Lb独立地为键或C1-6亚烷基；
Rb和R'b独立地为H、C1-6烷基、C3-10环烷基或3元至10元杂环基；
或两个RG4与它们所连接的相同碳原子一起形成C3-14亚环烷基或3元至14元亚杂环基，其中所述亚环烷基和亚杂环基任选地被一个或多个R4g取代；
R4g的每个实例独立地为卤素、氰基、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、-Le-ORe、-Le-SRe或-Le-NReR'e；
Le独立地为键或C1-8亚烷基；
Re和R'e独立地为H、C1-8烷基、C3-14环烷基或3元至14元杂环基；
M1和M2各自独立地为-C(O)O-、-OC(O)-、-O-、-SC(O)O-、-OC(O)NR-、-NRC(O)NR-、-OC(O)S-、-OC(O)O-、-NRC(O)O-、-SC(O)-、-C(O)S-、-NR-、-C(O)NR-、-NRC(O)-、-NRC(O)S-、-SC(O)NR-、-C(O)-、-OC(S)-、-C(S)O-、-OC(S)NR-、-NRC(S)O-、-S-S-或-S(O)0-2-；
Q为键、-C(O)O-、-O-、-SC(O)O-、-OC(O)NRf-、-NRfC(O)NRf-、-OC(O)S-、-OC(O)O-、-NRfC(O)O-、-OC(O)-、-SC(O)-、-C(O)S-、-NRf-、-C(O)NRf-、-NRfC(O)-、-NRfC(O)S-、-SC(O)NRf-、-C(O)-、-OC(S)-、-C(S)O-、-OC(S)NRf-、-NRfC(S)O-、-S-S-、-S(O)0-2-、亚苯基或亚吡啶基，其中所述亚苯基和亚吡啶基任选地被一个或多个R*取代；
R*独立地为卤素、氰基、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、-Lf-ORf、-Lf-SRf或-Lf-NRfR'f；
Lf独立地为键或C1-8亚烷基；
Rf和R'f独立地为H、C1-10烷基、C3-14环烷基或3元至14元杂环基；
R1和R2独立地为C4-20烷基、C4-20烯基或C4-20炔基，其任选地被一个或多个R1s取代，并且其中一个或多个亚甲基单元任选地以及独立地被-NR'-替代；
R1s独立地为H、C1-20烷基、-Lc-ORc、-Lc-SRc或-Lc-NRcR'c；
R和R'各自独立地为H或C1-20烷基；
Lc独立地为键或C1-20亚烷基；
Rc和R'c各自独立地为H、C1-20烷基、C3-14环烷基或3元至14元杂环基；
R3为-CN、-ORg、-C(O)Rg、-OC(O)Rg、-NR''C(O)Rg、-NRgR'g、-NR''C(O)NRgR'g、-NR''C(O)Rg、-NR''S(O)2Rg、-OC(O)NRgR'g、-NR''C(O)ORg、-N(ORg)C(O)Rg、-N(ORg)S(O)2Rg、-N(ORg)C(O)ORg、-N(ORg)C(O)RgR'g、任选地被取代的3元至14元杂环基或任选地被取代的5元至14元杂芳基；
Rg和R'g各自独立地为H、C1-10烷基、C3-10环烷基或3元至10元杂环基；
R''独立地为H或C1-6烷基；
R5和R6独立地为C1-8烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个R4s取代；
或R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成C3-14亚环烷基或3元至14元亚杂环基，其中所述亚环烷基和亚杂环基任选地被一个或多个R4s取代；
R4s的每个实例独立地为H、卤素、氰基、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、-Ld-ORd、-Ld-SRd或-Ld-NRdR'd；
Ld独立地为键或C1-8亚烷基；并且
Rd和R'd独立地为H、C1-8烷基、C3-14环烷基或3元至14元杂环基。
38.根据权利要求所述的脂质纳米颗粒，其中所述可电离脂质为式()的化合物：
（）
或其立体异构体、立体异构体的混合物或药学上可接受的盐，其中：
a为1、2、3、4、5或6；
b为4、5、6、7、8、9或10；
c为1、2、3、4、5或6；
d为0、1、2、3或4；并且
c+d为3、4、5、6、7、8或9。
39.根据权利要求1至中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中所述可电离脂质为：
、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、或，
或其立体异构体、立体异构体的混合物或药学上可接受的盐。
40.根据权利要求或所述的脂质纳米颗粒，其中所述可电离脂质选自：
或其立体异构体、立体异构体的混合物或药学上可接受的盐。
41.根据权利要求或所述的脂质纳米颗粒，其中所述可电离脂质选自：
或其立体异构体、立体异构体的混合物或药学上可接受的盐。
42.根据权利要求1至中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中所述可电离脂质为DODAP、DODMA、DLinDMA、DLin-KC2-DMA、DLin-MC3-DMA、SM-102或ALC-0315或它们的组合，或其立体异构体、立体异构体的混合物或药学上可接受的盐。
43.根据权利要求1至中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中所述可电离脂质的量占所述脂质纳米颗粒中存在的所述总脂质的约20mol%至约80mol%。
44.根据权利要求所述的脂质纳米颗粒，其中所述可电离脂质的量占所述脂质纳米颗粒中存在的所述总脂质的约20mol%至约55mol%。
45.根据权利要求1至中任一项所述的脂质纳米颗粒，所述脂质纳米颗粒还包含磷脂。
46.根据权利要求所述的脂质纳米颗粒，其中所述磷脂为DSPC、DMPC、DOPC、DPPC、POPC、DOPE、DMPE、POPOE或DPPE。
47.根据权利要求1至中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中所述脂质纳米颗粒不包含磷脂，或包含小于所述脂质纳米颗粒中存在的所述总脂质的约50mol%、约40mol%、约30mol%、约20mol%、约10mol%或约5mol%的量的磷脂。
48.根据权利要求1至中任一项所述的脂质纳米颗粒，所述脂质纳米颗粒还包含结构脂质。
49.根据权利要求所述的脂质纳米颗粒，其中所述结构脂质选自胆甾醇、菜油甾醇、豆甾醇、谷甾醇、菜子甾醇、麦角甾醇、茄碱、熊果酸、α-生育酚、β-谷甾醇、燕麦甾醇和菜籽甾醇。
50.根据权利要求或所述的脂质纳米颗粒，其中所述结构脂质的量占所述脂质纳米颗粒中存在的所述总脂质的约3mol%至约80mol%、约5mol%至约60mol%或约10mol%至约60mol%。
51.根据权利要求1至中任一项所述的脂质纳米颗粒，所述脂质纳米颗粒还包含聚合物缀合脂质。
52.根据权利要求所述的脂质纳米颗粒，其中所述聚合物缀合脂质为聚乙二醇化脂质。
53.根据权利要求所述的脂质纳米颗粒，其中所述聚乙二醇化脂质包含分子量为约1000Da至约20,000Da、约1000Da至约5000Da或约1000Da至约2000Da的聚乙二醇化部分。
54.根据权利要求至中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中所述聚合物缀合脂质为ALC-0159、DMG-PEG2000、DMPE-PEG1000、DPPE-PEG1000、DSPE-PEG1000、DOPE-PEG1000、神经酰胺-PEG2000、DMPE-PEG2000、DPPE-PEG2000、DSPE-PEG2000、DSPE-PEG2000-甘露糖、神经酰胺-PEG5000、DSPE-PEG5000或DSPE-PEG2000胺。
55.根据权利要求至中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中所述聚合物缀合脂质的量占所述脂质纳米颗粒中存在的所述总脂质的约0.1mol%至约7.5mol%、约0.25mol%至约2mol%、约0.25mol%至约1.5mol%或约1mol%。
56.根据权利要求1至中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中所述脂质纳米颗粒包含有效载荷，并且其中所述有效载荷为治疗剂、预防剂或诊断剂。
57.根据权利要求所述的脂质纳米颗粒，其中所述有效载荷为核酸。
58.根据权利要求所述的脂质纳米颗粒，其中所述核酸为反义寡核苷酸（ASO）、DNA或者RNA，任选地，其中所述RNA为RNA干扰（RNAi）、小干扰RNA（siRNA）、短发夹RNA（shRNA）、反义RNA（aRNA）、信使RNA（mRNA）、经修饰的信使RNA（mmRNA）、长非编码RNA（lncRNA）、微小RNA（miRNA）、小激活RNA（saRNA）、多编码核酸（MCNA）、聚合物编码的核酸（PCNA）、向导RNA（gRNA）、CRISPR RNA（crRNA）或核酶中的任何其他RNA。
59.根据权利要求或所述的脂质纳米颗粒，其中所述类固醇化合物和可电离脂质中的氮原子总数与所述核酸中的磷酸酯总数的比例为约1:1至约20:1、约1:1至约20:1、约2:1至约10:1或约4:1至约8:1。
60.根据权利要求1至中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中所述脂质纳米颗粒的表观pKa大于约7、大于约8、大于约9、大于约10、约7至约10或大于约10。
61.根据权利要求至中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中当包含所述有效载荷的所述脂质纳米颗粒全身施用于受试者时，所述有效载荷在所述受试者的肺中的递送或表达水平高于所述有效载荷在所述受试者的肝中的递送或表达水平。
62.根据权利要求所述的脂质纳米颗粒，其中所述有效载荷在所述受试者的肺中的递送或表达水平是所述有效载荷在所述受试者的肝中的递送或表达水平的至少2倍、至少5倍、至少10倍、至少20倍、至少40倍、至少60倍或至少100倍。
63.一种脂质纳米颗粒群体，所述脂质纳米颗粒群体包含权利要求1至中任一项所述的脂质纳米颗粒。
64.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1至中任一项所述的脂质纳米颗粒或者权利要求所述的脂质纳米颗粒群体，以及药学上可接受的载体。
65.一种在患有肺病的受试者中治疗或者预防所述肺病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的权利要求1至中任一项所述的脂质纳米颗粒、权利要求所述的脂质纳米颗粒群体或者权利要求所述的药物组合物。
66.一种制备权利要求1至中任一项所述的脂质纳米颗粒或者权利要求所述的脂质纳米颗粒群体的方法，所述方法包括以下步骤：
(i)将包含所述脂质的混合物溶解在第一溶液中，其中所述脂质溶液在有机溶剂中形成；
(ii)将有效载荷溶解在第二溶液中以形成有效载荷溶液；以及
(iii)将所述脂质溶液和所述有效载荷溶液混合以形成所述脂质纳米颗粒。
67.根据权利要求所述的方法，其中使用微射流均质机系统进行所述混合。
68.一种式(II-A)的类固醇化合物：
(II-A)，
或其立体异构体、立体异构体的混合物或药学上可接受的盐，其中：
每个独立地为单键或双键；
Y为-C(O)O-、-O-、-NH-、-SC(O)O-、-OC(O)NR2a-、-NR2aC(O)NR2a-、-OC(O)S-、-OC(O)O-、-NR2aC(O)O-、-OC(O)-、-SC(O)-、-C(O)S-、-NR2a-、-C(O)NR2a-、-NR2aC(O)-、-NR2aC(O)S-、-SC(O)NR2a-、-C(O)-、-OC(S)-、-C(S)O-、-OC(S)NR2a-、-NR2aC(S)O-或-S(O)0-2-，并且其中左向连接为朝V1方向的连接；
Y1不存在或为-C(O)O-、-O-、-NH-、-SC(O)O-、-OC(O)NR2a-、-NR2aC(O)NR2a-、-OC(O)S-、-OC(O)O-、-NR2aC(O)O-、-OC(O)-、-SC(O)-、-C(O)S-、-NR2a-、-C(O)NR2a-、-NR2aC(O)-、-NR2aC(O)S-、-SC(O)NR2a-、-C(O)-、-OC(S)-、-C(S)O-、-OC(S)NR2a-、-NR2aC(S)O-或-S(O)0-2-，并且其中左向连接为朝V1方向的连接；
R2a的每个实例独立地为H、C1-10烷基、C3-14环烷基或3元至14元杂环基，并且其中所述烷基、环烷基和杂环基独立任选地被C1-10烷基、L2b-OR2b、Lb-SR2b、L2b-NR2bR'2b、L2bN+R2bR'2bR''2b、L2b-OC(O)R2b或L2b-C(O)OR2b取代；
R201、R202、R203、R204的每个实例独立地为H、OH、烷基、烷氧基、-L2b-NR21R22或-L2b-N+R21R22R23、L2b-OC(O)R21或L2b-C(O)OR21；
m为3至12的整数；
m1为0至12的整数；
V1为NR21R22、N+R21R22R23、咪唑、吡啶、吡咯、吡咯烷、吡唑、（异）噻唑、（异）噁唑、噁二嗪、噁唑啉、二硫代脲唑、（异）三唑、四唑、五唑、吲哚、二氢吲哚、嘧啶、吡嗪、喹唑啉、哌嗪、哌啶、吗啉、吡喃、喹喔啉、喹啉、喹啉酮、（异）喹啉、脒、胍或脲；
M不存在或为独立地选自氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、高氯酸根、甲酸根、柠檬酸根、磺酸根、甲烷磺酸根、三氟甲磺酸根、三氟乙酸根、焦硫酸根、硫酸氢根、亚硫酸根、亚硫酸氢根、磷酸根、焦磷酸根、磷酸一氢根、磷酸二氢根、乙酸根、丙酸根、癸酸根、辛酸根、丙烯酸根、异丁酸根、己酸根、庚酸根、草酸根、丙二酸根、琥珀酸根、富马酸根、马来酸根、苯甲酸根、邻苯二甲酸根、苯乙酸根、乳酸根、乙醇酸根、酒石酸根、扁桃酸根、甲磺酸根、葡萄糖酸根、天冬氨酸根或谷氨酸根中的一种或多种阴离子；
R21、R22、R23的每个实例独立地为H、任选地被取代的C1-8烷基、-L2b-OR2b、-L2b-SR2b、-L2b-NR2bR'2bR''2b、L2b-OC(O)R2b或L2b-C(O)OR2b；
L2b不存在或为任选地被取代的C1-10亚烷基；
R2b、R'2b和R''2b中的每一者独立地为H或C1-10烷基；并且
Rz1为C1-14烷基或C1-14烯基，其中所述烷基和烯基任选地被取代；并且条件在于，所述化合物不为：
或。
69.一种式(I-P)的类固醇化合物：
(I-P)，
或其立体异构体、立体异构体的混合物或药学上可接受的盐，其中：
为单键或双键；
Y1不存在或为-C(O)O-、-O-、-NH-、-SC(O)O-、-OC(O)NR2a-、-NR2aC(O)NR2a-、-OC(O)S-、-OC(O)O-、-NR2aC(O)O-、-OC(O)-、-SC(O)-、-C(O)S-、-NR2a-、-C(O)NR2a-、-NR2aC(O)-、-NR2aC(O)S-、-SC(O)NR2a-、-C(O)-、-OC(S)-、-C(S)O-、-OC(S)NR2a-、-NR2aC(S)O-、-S(O)0-2-或-OPO3-，并且其中左向连接为朝V1方向的连接；
R2a的每个实例独立地为H、C1-10烷基、C3-14环烷基或3元至14元杂环基，并且其中所述烷基、环烷基和杂环基独立任选地被C1-10烷基、L2b-OR2b、Lb-SR2b、L2b-NR2bR'2b、L2bN+R2bR'2bR''2b、L2b-OC(O)R2b或L2b-C(O)OR2b取代；
R201、R202、R203、R204的每个实例独立地为H、OH、烷基、烷氧基、-L2b-NR21R22、-L2b-N+R21R22R23、L2b-OC(O)R21或L2b-C(O)OR21；
R205不存在或为阳离子、H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，并且其中所述烷基、卤代烷基、烯基和炔基任选地被取代；
m为1至12的整数；
m1为0至12的整数；
V1为NR21R22、N+R21R22R23、咪唑、吡啶、吡咯、吡咯烷、吡唑、（异）噻唑、（异）噁唑、噁二嗪、噁唑啉、二硫代脲唑、（异）三唑、四唑、五唑、吲哚、二氢吲哚、嘧啶、吡嗪、喹唑啉、哌嗪、哌啶、吗啉、吡喃、喹喔啉、喹啉、喹啉酮、（异）喹啉、脒、胍或脲；
M不存在或为独立地选自氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、高氯酸根、甲酸根、柠檬酸根、磺酸根、甲烷磺酸根、三氟甲磺酸根、三氟乙酸根、焦硫酸根、硫酸氢根、亚硫酸根、亚硫酸氢根、磷酸根、焦磷酸根、磷酸一氢根、磷酸二氢根、乙酸根、丙酸根、癸酸根、辛酸根、丙烯酸根、异丁酸根、己酸根、庚酸根、草酸根、丙二酸根、琥珀酸根、富马酸根、马来酸根、苯甲酸根、邻苯二甲酸根、苯乙酸根、乳酸根、乙醇酸根、酒石酸根、扁桃酸根、甲磺酸根、葡萄糖酸根、天冬氨酸根或谷氨酸根中的一种或多种阴离子；
R21、R22、R23的每个实例独立地为H、任选地被取代的C1-8烷基、-L2b-OR2b、-L2b-SR2b、-L2b-NR2bR'2bR''2b、L2b-OC(O)R2b或L2b-C(O)OR2b；
L2b不存在或为任选地被取代的C1-10亚烷基；
R2b、R'2b和R''2b的每个实例独立地为H或C1-10烷基；并且
Rz1为C1-14烷基或C1-14烯基，其中所述烷基和烯基任选地被取代。
70.根据权利要求或所述的类固醇化合物，所述类固醇化合物为：、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、或，
或其立体异构体、立体异构体的混合物或药学上可接受的盐。
71.一种式(II-B)的类固醇化合物：
(II-B)
或其立体异构体、立体异构体的混合物或药学上可接受的盐，其中：
Y为-C(O)O-、-O-、-NH-、-SC(O)O-、-OC(O)NR2a-、-NR2aC(O)NR2a-、-OC(O)S-、-OC(O)O-、-NR2aC(O)O-、-OC(O)-、-SC(O)-、-C(O)S-、-NR2a-、-C(O)NR2a-、-NR2aC(O)-、-NR2aC(O)S-、-SC(O)NR2a-、-C(O)-、-OC(S)-、-C(S)O-、-OC(S)NR2a-、-NR2aC(S)O-或-S(O)0-2-，并且其中左向连接为朝V1方向的连接；
Y1不存在或为-C(O)O-、-O-、-NH-、-SC(O)O-、-OC(O)NR2a-、-NR2aC(O)NR2a-、-OC(O)S-、-OC(O)O-、-NR2aC(O)O-、-OC(O)-、-SC(O)-、-C(O)S-、-NR2a-、-C(O)NR2a-、-NR2aC(O)-、-NR2aC(O)S-、-SC(O)NR2a-、-C(O)-、-OC(S)-、-C(S)O-、-OC(S)NR2a-、-NR2aC(S)O-或-S(O)0-2-，并且其中左向连接为朝V1方向的连接；
R2a的每个实例独立地为H、C1-10烷基、C3-14环烷基或3元至14元杂环基，并且其中所述烷基、环烷基和杂环基独立任选地被C1-10烷基、L2b-OR2b、Lb-SR2b、L2b-NR2bR'2b、L2bN+R2bR'2bR''2b、L2b-OC(O)R2b或L2b-C(O)OR2b取代；
R201、R202、R203、R204的每个实例独立地为H、OH、烷基、烷氧基、-L2b-NR21R22或-L2b-N+R21R22R23、L2b-OC(O)R21或L2b-C(O)OR21；
m为5至12的整数；
m1为0至12的整数；
V1为NR21R22、N+R21R22R23、咪唑、吡啶、吡咯、吡咯烷、吡唑、（异）噻唑、（异）噁唑、噁二嗪、噁唑啉、二硫代脲唑、（异）三唑、四唑、五唑、吲哚、二氢吲哚、嘧啶、吡嗪、喹唑啉、哌嗪、哌啶、吗啉、吡喃、喹喔啉、喹啉、喹啉酮、（异）喹啉、脒、胍或脲；条件在于，V1不为-NH2或-NH3 +；
M不存在或为独立地选自氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、高氯酸根、甲酸根、柠檬酸根、磺酸根、甲烷磺酸根、三氟甲磺酸根、三氟乙酸根、焦硫酸根、硫酸氢根、亚硫酸根、亚硫酸氢根、磷酸根、焦磷酸根、磷酸一氢根、磷酸二氢根、乙酸根、丙酸根、癸酸根、辛酸根、丙烯酸根、异丁酸根、己酸根、庚酸根、草酸根、丙二酸根、琥珀酸根、富马酸根、马来酸根、苯甲酸根、邻苯二甲酸根、苯乙酸根、乳酸根、乙醇酸根、酒石酸根、扁桃酸根、甲磺酸根、葡萄糖酸根、天冬氨酸根或谷氨酸根中的一种或多种阴离子；
R21、R22、R23的每个实例独立地为H、任选地被取代的C1-8烷基、-L2b-OR2b、-L2b-SR2b、-L2b-NR2bR'2bR''2b、L2b-OC(O)R2b或L2b-C(O)OR2b；
L2b不存在或为任选地被取代的C1-10亚烷基；并且
R2b、R'2b和R''2b中的每一者独立地为H或C1-10烷基。
72.根据权利要求所述的类固醇化合物，其中Y1为-C(O)O-、-OC(O)-、-O-、-S-、-NR2a-、-OC(O)NR2a-或-NR2aC(O)-。
73.一种式(II-C1)的类固醇化合物：
(II-C1)
或其立体异构体、立体异构体的混合物或药学上可接受的盐，其中：
Rz1为、或；
R2a为CH3、-CH2C(O)OCH3或-CH2C(O)OH；
V1为NR21R22或N+R21R22R23，条件在于，V1不为-NH2或-NH3 +；
R21、R22、R23的每个实例独立地为H、任选地被取代的C1-8烷基、-L2b-OR2b、-L2b-SR2b、-L2b-NR2bR'2bR''2b、L2b-OC(O)R2b或L2b-C(O)OR2b；
L2b不存在或为任选地被取代的C1-10亚烷基；
R2b、R'2b和R''2b中的每一者独立地为H或C1-10烷基；并且
M不存在或为独立地选自氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、高氯酸根、甲酸根、柠檬酸根、磺酸根、甲烷磺酸根、三氟甲磺酸根、三氟乙酸根、焦硫酸根、硫酸氢根、亚硫酸根、亚硫酸氢根、磷酸根、焦磷酸根、磷酸一氢根、磷酸二氢根、乙酸根、丙酸根、癸酸根、辛酸根、丙烯酸根、异丁酸根、己酸根、庚酸根、草酸根、丙二酸根、琥珀酸根、富马酸根、马来酸根、苯甲酸根、邻苯二甲酸根、苯乙酸根、乳酸根、乙醇酸根、酒石酸根、扁桃酸根、甲磺酸根、葡萄糖酸根、天冬氨酸根或谷氨酸根中的一种或多种阴离子；并且
m为2至12的整数。
74.一种式(II-C2)的类固醇化合物：
(II-C2)
或其立体异构体、立体异构体的混合物或药学上可接受的盐，其中：
Rz1为、或；
V1为NR21R22或N+R21R22R23，条件在于，V1不为-NH2、-NH3 +、-N(CH3)2、-N(CH3)(C2H5)或-N(C2H5)2；
R21、R22、R23的每个实例独立地为H、任选地被取代的C1-8烷基、-L2b-OR2b、-L2b-SR2b、-L2b-NR2bR'2bR''2b、L2b-OC(O)R2b或L2b-C(O)OR2b；
L2b不存在或为任选地被取代的C1-10亚烷基；
R2b、R'2b和R''2b中的每一者独立地为H或C1-10烷基；并且
M不存在或为独立地选自氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、高氯酸根、甲酸根、柠檬酸根、磺酸根、甲烷磺酸根、三氟甲磺酸根、三氟乙酸根、焦硫酸根、硫酸氢根、亚硫酸根、亚硫酸氢根、磷酸根、焦磷酸根、磷酸一氢根、磷酸二氢根、乙酸根、丙酸根、癸酸根、辛酸根、丙烯酸根、异丁酸根、己酸根、庚酸根、草酸根、丙二酸根、琥珀酸根、富马酸根、马来酸根、苯甲酸根、邻苯二甲酸根、苯乙酸根、乳酸根、乙醇酸根、酒石酸根、扁桃酸根、甲磺酸根、葡萄糖酸根、天冬氨酸根或谷氨酸根中的一种或多种阴离子；并且
m为2至12的整数。
75.一种类固醇化合物，所述类固醇化合物为：
、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、或，
或其立体异构体、立体异构体的混合物或药学上可接受的盐。
76.一种脂质纳米颗粒，所述脂质纳米颗粒包含权利要求68至75中任一项所述的化合物。
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