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CN120794022B - 一种peg-da修饰的磁性氧化铁纳米颗粒制备方法 - Google Patents

一种peg-da修饰的磁性氧化铁纳米颗粒制备方法

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CN120794022B
CN120794022B CN202511304002.4A CN202511304002A CN120794022B CN 120794022 B CN120794022 B CN 120794022B CN 202511304002 A CN202511304002 A CN 202511304002A CN 120794022 B CN120794022 B CN 120794022B
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Shanghai University of Medicine and Health Sciences
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Abstract

本发明公开了一种PEG‑DA修饰的磁性氧化铁纳米颗粒制备方法，包括：小尺寸Fe2O3纳米颗粒的合成：采用热分解法合成Fe2O3纳米颗粒；PEG‑DA修饰Fe2O3纳米颗粒。本发明采取热分解法合成的Fe2O3纳米颗粒形状和尺寸容易控制，结晶度高，尺寸可控性高，聚集趋势更小，这种方法在合成更高性能的氧化铁纳米颗粒中更具先进性。采用PEG‑DA（聚乙二醇‑多巴酰胺）修饰Fe2O3纳米颗粒，可以增加亲水性，改善生物相容性，得到的Fe2O3@PEG‑DA纳米颗粒稳定性好，T1性能良好。

Description

一种PEG-DA修饰的磁性氧化铁纳米颗粒制备方法
技术领域
本发明涉及纳米材料技术领域，尤其涉及一种PEG-DA修饰的磁性氧化铁纳米颗粒制备方法。
背景技术
磁性纳米颗粒是MRI对比剂研究的基础，目前广泛研究的磁性纳米颗粒主要有钆基纳米颗粒、锰基纳米颗粒、铁基纳米颗粒等。这些磁性纳米颗粒各有优缺点。
钆基纳米颗粒目前临床应用最广泛，但是目前的研究表明，钆基对比剂有引起肾源性系统纤维化和脑沉积的风险。锰是人体必需的微量元素，参与多种酶促反应，相较于钆，锰的生理安全性更高。但锰基纳米颗粒通常弛豫率较低，且部分锰基材料在体内可能氧化分解，影响弛豫效率并增加毒性风险。
铁天然存在于人体，主要存在于血红蛋白和铁蛋白中，相较于钆和锰，铁的生物安全性更高。铁基纳米颗粒目前在磁共振成像领域研究较多的是氧化铁纳米颗粒，其中主要包括Fe3O4和γ-Fe2O3。Fe3O4纳米颗粒在生物体内容易被氧化，能够诱导更高水平的活性氧（Reactive oxygen species, ROS）产生，并参与Fenton反应产生具有强毒性的羟基自由基，从而导致更高的细胞毒性和体内毒性效应。而Fe2O3纳米颗粒化学稳定性较好，可降低Fe3O4纳米颗粒因其不稳定带来的毒性，具有良好的生物安全性。
氧化铁纳米颗粒的合成方法多种多样，包括水/溶剂热合成法、绿色合成法、电化学反应、微乳液法、共沉淀法和热分解法。
水/溶剂热合成法是以水/有机溶液作为溶剂，通常对高压釜进行加热，制备高温高压环境，结晶形成氧化铁纳米颗粒。此方法优点在于氧化铁纳米颗粒的形状容易控制，尺寸分布窄。但合成过程需高温高压，危险系数大，且合成步骤多，反应速率慢，合成时间长。
绿色合成法是通常采用环境友好的溶剂体系，在相对温和的条件下进行，相较于传统方法，能大大减少对环境的污染，降低合成过程中的环境风险。但由于反应条件温和，反应速率较慢，合成时间较长，且产物纯度不高。
电化学反应是通过在电解质中氧化还原反应来制成氧化铁纳米颗粒，其优点在于可通过调节电化学参数，精确控制颗粒的尺寸、形貌和结晶度，产品具有明确三维结构的纳米阵列，易加工，成本低廉。缺点在于需要从矩阵中移除，可重复性差。
微乳液法是一种通过纳米级液滴作为反应器来合成氧化铁纳米颗粒的方法。此方法的优点是颗粒的尺寸均一，分散性好。但这种方法需要表面活性剂的参与，容易残留在合成的颗粒上，会显著影响颗粒的性能。
共沉淀法一般是将铁盐和亚铁盐溶液以一定比列配置成铁前躯体溶液，之后加热到某一温度，在碱性溶液的作用下，通过共沉淀反应合成氧化铁纳米颗粒。其优点在于操作简单，成本低。缺点则是合成的氧化铁纳米颗粒形状不规整，尺寸分布很宽，聚集趋势明显。
热分解法是在溶剂介质中添加还原剂及稳定剂等在高温下对铁前驱体进行分解的一种方法。热分解法能够很好克服上述方法的缺点，合成的氧化铁纳米颗粒形状和尺寸容易控制，结晶度高，尺寸分布范围小，聚集趋势明显低于共沉淀法，所以采用热分解法在合成氧化铁纳米颗粒中有更深远的意义。
对于现有的氧化铁纳米颗粒合成方法，由于氧化铁纳米颗粒自身具有较大的比表面积和表面张力较大，因此制备得到的产物往往倾向于聚集成团，并且尺寸可控性较低，结晶度也不高，所以性能也不好控制。
因此，有必要提出一种PEG-DA修饰的磁性氧化铁纳米颗粒制备方法，以解决上述问题。
发明内容
本发明针对现有的氧化铁纳米颗粒合成方法，制备得到的产物往往倾向于聚集成团，并且尺寸可控性较低，结晶度也不高，所以性能也不好控制的问题，提出了一种PEG-DA修饰的磁性氧化铁纳米颗粒制备方法。
本PEG-DA修饰的磁性氧化铁纳米颗粒制备方法，包括以下步骤：
S1、小尺寸Fe2O3纳米颗粒的合成：采用热分解法合成 Fe2O3 纳米颗粒；
S2、PEG-DA修饰Fe2O3纳米颗粒：取Fe2O3纳米颗粒水溶液，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺EDC与N-羟基琥珀酰亚胺NHS，混合均匀后，将混合液置于37℃的烘箱中，反应30min；接着加入 PEG-DA（Mn=2k Da），磁力搅拌24h后离心洗涤，除去大颗粒；离心洗涤后溶液透析48h，即得到Fe2O3@PEG-DA纳米颗粒。
在本发明的一个优选实施方式中，S1中小尺寸Fe2O3纳米颗粒的合成方法为：首先称取0.1g二水合柠檬酸钠和0.045g的FeCl3·6H2O超声溶解于100mL去离子水中，将该混合物置于250 mL的三颈烧瓶中，在N2保护下剧烈搅拌；加入0.1mol L-1的氢氧化钠溶液，调节PH至5.8；然后加入0.024g尿素，加热至100℃回流24h；待溶液自然冷却到室温，冷却好的溶液透析24h后冻干称重，即可获得水相 Fe2O3 纳米颗粒，颜色呈金黄色，配置成1mg/mL浓度。
在本发明的一个优选实施方式中，S2中PEG-DA修饰Fe2O3纳米颗粒的方法为：取10-20mL 0.5-2 mg/mL 的 Fe2O3纳米颗粒水溶液，加入5-20mg的EDC与 10-25mg的NHS，混合均匀后，将混合液置于25-40℃的烘箱中，反应15-60min；接着加入30-100mg PEG-DA，在室温下磁力搅拌12-48h后离心洗涤，除去大颗粒；离心洗涤后溶液透析24-72h，即得到Fe2O3@PEG-DA纳米颗粒。
在本发明的一个优选实施方式中，S2中PEG-DA修饰Fe2O3纳米颗粒的具体方法为：取15mL 1mg/mL 的 Fe2O3纳米颗粒水溶液，加入10mg的EDC与 15mg的NHS，混合均匀后，将混合液置于37℃的烘箱中，反应30min；接着加入50mg PEG-DA，磁力搅拌24h后离心洗涤，除去大颗粒；离心洗涤后溶液透析48h，即得到Fe2O3@PEG-DA纳米颗粒。
实施本发明实施例，具有如下有益效果：
相较于其他合成方法，本发明采取热分解法合成的Fe2O3纳米颗粒形状和尺寸容易控制，结晶度高，尺寸可控性高，聚集趋势更小，这种方法在合成更高性能的氧化铁纳米颗粒中更具先进性。
本发明采用PEG-DA（聚乙二醇-多巴酰胺）修饰Fe2O3纳米颗粒，可以增加亲水性，改善生物相容性，得到的Fe2O3@PEG-DA纳米颗粒稳定性好，T1性能良好。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为Fe2O3纳米颗粒样品图；
图2为PEG-DA修饰Fe2O3纳米颗粒的合成示意图；
图3为Fe2O3纳米颗粒的TEM图；
图4为Fe2O3纳米颗粒的尺寸分布柱状图；
图5为0.5T磁场强度下Fe2O3纳米颗粒体外磁共振成像图及其对应的伪彩图；
图6为0.5T磁场强度下Fe2O3纳米颗粒对T1(a)和T2(b)弛豫时间倒数与铁浓度的关系曲线；
图7为Fe2O3@PEG-DA纳米颗粒的HRTEM图；
图8为PEG-DA修饰Fe2O3纳米颗粒的全扫面XPS谱；
图9为PEG-DA修饰Fe2O3纳米颗粒的Fe2p谱；
图10为PEG-DA修饰Fe2O3纳米颗粒体外磁共振成像图及其对应的伪彩图；
图11为0.5T磁场强度下 PEG-DA修饰Fe2O3纳米颗粒对T1(a)和T2(b)弛豫时间倒数与铁浓度的关系曲线。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本PEG-DA修饰的磁性氧化铁纳米颗粒制备方法，包括以下步骤：
S1、小尺寸Fe2O3纳米颗粒的合成：首先称取0.1g二水合柠檬酸钠和0.045g的FeCl3·6H2O超声溶解于100mL去离子水中，将该混合物置于250 mL的三颈烧瓶中，在N2保护下剧烈搅拌；加入0.1mol L-1的氢氧化钠溶液，调节PH至5.8；然后加入0.024g尿素，加热至100℃回流24h；待溶液自然冷却到室温，冷却好的溶液透析24h后冻干称重，即可获得水相Fe2O3 纳米颗粒，颜色呈金黄色，配置成1mg/mL浓度。请参见图1，图1为Fe2O3纳米颗粒样品图。
S2、PEG-DA修饰Fe2O3纳米颗粒：取15mL 1mg/mL 的 Fe2O3纳米颗粒水溶液，加入10mg的EDC与 15mg的NHS，混合均匀后，将混合液置于37℃的烘箱中，反应30min；接着加入50mg PEG-DA，磁力搅拌24h后离心洗涤，除去大颗粒；离心洗涤后溶液透析48h，即得到Fe2O3@PEG-DA纳米颗粒。请参加图2，图2为PEG-DA修饰Fe2O3纳米颗粒的合成示意图。
相较于钆基纳米颗粒和锰基纳米颗粒，氧化铁纳米颗粒的生物安全性更好，更有潜力应用于临床。氧化铁纳米颗粒中Fe3O4和γ-Fe2O3相比，Fe2O3不易被氧化，生物安全性更好。但其尺寸难以把控，且易发生聚集从而影响性能。所以采用热分解法合成尺寸分布均匀的Fe2O3纳米颗粒，并采用PEG-DA（聚乙二醇-多巴酰胺）功能化修饰的Fe2O3纳米颗粒，有效提升分散性和弛豫性能。
性能表征：
Fe2O3纳米颗粒透射电镜分析：
将沉淀稀释粒子悬浮液(5μL)滴到碳涂层铜网格，在空气中晾干后，采用日立高新技术公司的透射电子显微镜观察Fe2O3纳米颗粒的形态和粒径分布。
请参见图3-4，图3为Fe2O3纳米颗粒的TEM图；图4为Fe2O3纳米颗粒的尺寸分布柱状图；Fe2O3纳米颗粒形态规则，分布均匀，尺寸分布在13.82±3.46nm。
Fe2O3纳米颗粒弛豫率分析：
通过0.5 T MesoMR23-060-I型核磁共振分析仪对Fe2O3纳米颗粒水溶液进行体外MRI成像。首先，用去离子水对Fe2O3纳米颗粒水溶液进行稀释，制备浓度梯度铁离子标准溶液（5、10、20、40、80ug/mL），随后按照铁离子标准溶液从低到高的顺序排列，依次进行纵向弛豫和横向弛豫的表征。用于T1加权体外磁共振成像的参数为：SF=21MHz, O1=232246Hz,RFA90°=2.6, RFA180°=3.9，TR=300ms, TE=20ms, Slice width(mm)=3, Slices=1,Average=4，Read Size=256，Phase Size=256。用于T2加权体外磁共振成像的参数为：SF=21MHz, O1=232246Hz, RFA90°=2.6, RFA180°=3.9，TR=2000ms, TE=60ms, Slice width(mm)=3, Slices=1, Average=4，Read Size=256，Phase Size=256。
Fe2O3纳米颗粒在不同铁离子浓度下测定的T1WI和T2WI如图5所示。从图5中可以观察到随着铁离子浓度的增加，T1WI信号强度变化不明显，T2WI信号强度明显降低。Fe2O3纳米颗粒 r1和r2的数值通过铁离子浓度与弛豫率之间的线性关系计算得出。不同铁离子浓度与其对应的弛豫率之间具有极好的线性关系，如图6所示。Fe2O3纳米颗粒 r1值为0.4mM-1s-1，r2=4.048 mM-1 s-1，r2/r1=10.12。
PEG-DA修饰Fe2O3纳米颗粒表征实验：
PEG-DA修饰Fe2O3纳米颗粒透射电镜分析：
取15mL 1mg/mL 的 Fe2O3纳米颗粒水溶液，加入10mg的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺（EDC）与 15mg的N-羟基琥珀酰亚胺（NHS），混合均匀后，将混合液置于37℃的烘箱中，反应30min。接着加入50mg PEG-DA（Mn=2k Da），磁力搅拌24h后离心洗涤，除去大颗粒。离心洗涤后溶液透析48h，即得到Fe2O3@PEG-DA纳米颗粒。采用美国 FEI 公司的Tecnai G20高分辨率透视电镜（HRTEM）进行形态与尺寸的检测，工作电压为 200 kV。
PEG-DA修饰Fe2O3纳米颗粒形态规则，分布均匀，呈现单分散性，尺寸分布在55±5.63nm，如图7所示。
PEG-DA修饰Fe2O3纳米颗粒XPS分析：
采用岛津的X射线光电子能谱仪对Fe2O3@PEG-DA纳米颗粒进行XPS分析，采用的激发源为 Al Kα，通过光电效应可获得样品的表面元素组成以及对应原子的化学状态信息。
全扫描XPS谱表明PEG-DA修饰Fe2O3纳米颗粒主要由铁元素、碳元素和氧元素和氮元素组成所构成，符合纳米颗粒元素构成，如图8所示。全扫描XPS谱中还具有典型的结合能，对应手性耦合Fe（Fe2p）、Fe（Fe3p）峰的能量水平和位点与Fe2O3中Fe3+一致，证明了Fe2O3纳米颗粒的构建成功。高分辨光谱显示 Fe（Fe2p）存在四个高峰（710.42eV，717.42eV，723.22eV，740.62eV），与Fe2O3中的Fe（Fe2p3/2）峰、Fe（Fe2p1/2）峰及其卫星峰相似，进一步证实了Fe2O3纳米颗粒的构建成功，如图9所示。
PEG-DA修饰Fe2O3纳米颗粒的弛豫率分析：
通过 0.5 T MesoMR23-060-I型核磁共振分析仪对 Fe2O3@PEG-DA纳米颗粒水溶液进行体外MRI成像。首先，用去离子水对Fe2O3@PEG-DA纳米颗粒水溶液进行稀释，制备浓度梯度铁离子标准溶液（5、10、20、40、80ug/mL），随后按照铁离子标准溶液从低到高的顺序排列，依次进行纵向弛豫和横向弛豫的表征。用于T1加权体外磁共振成像的参数为：SF=21MHz, O1=232246Hz, RFA90°=2.6, RFA180°=3.9，TR=260ms, TE=18.9ms, Slice width(mm)=3, Slices=1, Average=4，Read Size=256，Phase Size=256。用于T2加权体外磁共振成像的参数为：SF=21MHz, O1=232246Hz, RFA90°=2.6, RFA180°=3.9，TR=4000ms, TE=200ms, Slice width(mm)=3, Slices=1, Average=4，Read Size=256，Phase Size=256。
PEG-DA修饰Fe2O3纳米颗粒在不同铁离子浓度下测定的T1WI和T2WI如图10所示。从图10中可以观察到随着铁离子浓度的增加，T1WI信号强度逐渐增强，T2WI信号强度变化不明显。
PEG-DA修饰Fe2O3纳米颗粒r1和r2的数值通过铁离子浓度与弛豫率之间的线性关系计算得出。不同铁离子浓度与其对应的弛豫率之间具有极好的线性关系，如图11所示。PEG-DA修饰Fe2O3纳米颗粒r1值为0.224mM-1s-1，r2=0.24mM-1s-1，r2/r1=1.071，意味着PEG-DA修饰Fe2O3纳米颗粒有作为MRI-T1对比剂潜能。
综上所述，通过本发明制备得到的Fe2O3纳米颗粒形态规则，分布均匀，平均尺寸13.82±1.73nm。未经过修饰的Fe2O3纳米颗粒r1值为0.4mM-1s-1，r2=4.048 mM-1 s-1，r2/r1=10.12；而PEG-DA修饰Fe2O3纳米颗粒后r1值为0.224mM-1s-1，r2=0.24mM-1s-1，r2/r1=1.071，r2/r1的值下降了约9.45倍。通常认为磁性纳米颗粒r2/r1的值小于5则T1性能更突出，这意味着PEG-DA修饰Fe2O3纳米颗粒提升了Fe2O3纳米颗粒的T1性能。
本发明的技术方案提升了Fe2O3纳米颗粒生物应用潜力：
本发明采用热分解法合成小尺寸Fe2O3纳米颗粒的同时，选择的铁前驱体是水相的氯化铁，合成了水相的Fe2O3纳米颗粒。相比油相Fe2O3纳米颗粒，水相的Fe2O3纳米颗粒水溶性好，更适于未来应用于人体环境。
本发明的技术方案提升了Fe2O3纳米颗粒作T1对比剂潜力：
本发明采用PEG-DA修饰Fe2O3纳米颗粒，PEG通常用于包被氧化铁纳米颗粒以增加亲水性，改善生物相容性，并选用多巴酰胺（dopamide, DA）作为PEG末端的特定配体，该配体将PEG螯合在Fe2O3纳米颗粒的表面且不会对Fe2O3纳米颗粒的磁矩产生影响，这种修饰方法有效提升了T1性能，并且产物稳定性好。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (3)

1.一种PEG-DA修饰的磁性氧化铁纳米颗粒制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、小尺寸Fe2O3纳米颗粒的合成：采用热分解法合成 Fe2O3 纳米颗粒；
S2、聚乙二醇-多巴酰胺PEG-DA修饰Fe2O3纳米颗粒：取10-20mL 0.5-2 mg/mL 的Fe2O3纳米颗粒水溶液，加入5-20mg的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺EDC与 10-25mg的N-羟基琥珀酰亚胺NHS，混合均匀后，将混合液置于25-40℃的烘箱中，反应15-60min；接着加入30-100mg的 PEG-DA，在室温下磁力搅拌12-48h后离心洗涤，除去大颗粒；离心洗涤后溶液透析24-72h，即得到Fe2O3@PEG-DA纳米颗粒。
2.根据权利要求1所述的PEG-DA修饰的磁性氧化铁纳米颗粒制备方法，其特征在于，所述S1中小尺寸Fe2O3纳米颗粒的合成方法为：首先称取0.1g二水合柠檬酸钠和0.045g的FeCl3·6H2O超声溶解于100mL去离子水中，将该混合物置于250 mL的三颈烧瓶中，在N2保护下剧烈搅拌；加入0.1mol L−1的氢氧化钠溶液，调节PH至5.8；然后加入0.024g尿素，加热至100℃回流24h；待溶液自然冷却到室温，冷却好的溶液透析24h后冻干称重，即可获得水相Fe2O3 纳米颗粒，颜色呈金黄色，配置成1mg/mL浓度。
3.根据权利要求1所述的PEG-DA修饰的磁性氧化铁纳米颗粒制备方法，其特征在于，所述S2中PEG-DA修饰Fe2O3纳米颗粒的具体方法为：取15mL 1mg/mL 的 Fe2O3纳米颗粒水溶液，加入10mg的EDC与 15mg的NHS，混合均匀后，将混合液置于37℃的烘箱中，反应30min；接着加入50mg PEG-DA，磁力搅拌24h后离心洗涤，除去大颗粒；离心洗涤后溶液透析48h，即得到Fe2O3@PEG-DA纳米颗粒。
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