CN120501882A

CN120501882A - 通过施用抗her2抗体-药物缀合物治疗her2突变的癌

Info

Publication number: CN120501882A
Application number: CN202510942573.4A
Authority: CN
Inventors: 藤崎良彦; 佐藤雄太; 芹泽结衣; 志贺辽太; 齐藤格; 慈幸贵洋; 德广臣哉
Original assignee: Daiichi Sankyo Co Ltd
Current assignee: Daiichi Sankyo Co Ltd
Priority date: 2018-05-28
Filing date: 2019-05-27
Publication date: 2025-08-19
Also published as: US20210205466A1; TW202015738A; IL278988B1; SG11202011243XA; IL278988B2; CN112153989A; AU2019278628A1; JP7441165B2; KR20250105480A; WO2019230645A1; EP3804764A1; BR112020024061A2; JPWO2019230645A1; IL278988A; EP3804764A4; KR20210014660A; CA3101906A1; CN112153989B

Abstract

本发明涉及通过施用抗HER2抗体‑药物缀合物治疗HER2突变的癌。具体涉及用于HER2突变的癌的治疗剂，其包含抗HER2抗体‑药物缀合物作为活性成分，在所述抗HER2抗体‑药物缀合物中，由下式(其中A代表与抗HER2抗体的连接位置)所示的药物‑接头通过硫醚键缀合于抗体，和/或用于癌的治疗方法，其包括给确定具有HER2突变的癌的受试者施用所述抗HER2抗体‑药物缀合物。

Description

通过施用抗HER2抗体-药物缀合物治疗HER2突变的癌

本申请是申请日为2019年5月27日的中国专利申请201980035852.5“通过施用抗HER2抗体-药物缀合物治疗HER2突变的癌”的分案申请。

技术领域

本发明涉及用于HER2突变的癌的治疗剂，其包含特异性抗HER2抗体-药物缀合物，和/或用于癌的治疗方法，其包括给确定具有HER2突变的癌的受试者施用特异性抗HER2抗体-药物缀合物。

背景技术

人表皮生长因子受体2(HER2)是一种属于受体蛋白酪氨酸激酶的表皮生长因子受体亚家族的跨膜受体(非专利参考文献1至6)。

HER2在各种癌类型如乳腺癌和胃癌中超量表达(非专利参考文献7至12)，并且已报道是乳腺癌中的负面预后因素(非专利参考文献13和14)。作为对超量表达HER2的癌有效的抗HER2药物，已知曲妥珠单抗、曲妥珠单抗-美坦(trastuzumab emtansine)、帕妥珠单抗、拉帕替尼等。

同时，HER2具有突变体，已知其是癌驱动突变之一。已经报道这种HER2突变的癌例如在非小细胞肺癌中以约2％至3％的百分比存在(非专利参考文献15至20)。已经进行了研究以验证抗HER2药物对HER2突变的癌的作用(非专利参考文献21和22)。

因此，预期抗体-药物缀合物(ADC)导致药物在癌细胞内积累并且杀死癌细胞，所述ADC具有与抗体缀合的具有细胞毒性的药物，所述抗体的抗原在癌细胞表面表达，并且所述抗体还与能够细胞内化的抗原结合，并且因此能够选择性地将药物递送至癌细胞(非专利参考文献23至27)。

作为一种这样的抗体-药物缀合物，已知包含抗HER2抗体和依沙替康(exatecan)的衍生物作为其成分的抗体-药物缀合物，依沙替康是一种拓扑异构酶I抑制剂(专利参考文献1至3和非专利参考文献28至31)。

引文列表

专利文献

专利参考文献1

国际公开号WO 2015/115091

专利参考文献2

国际公开号WO 2015/155976

专利参考文献3

国际公开号WO 2018/066626

非专利文献

非专利参考文献1:Coussens L,et al.,Science.1985；230(4730):1132-1139.

非专利参考文献2:Graus-Porta G,et al.,EMBO J.1997；16:1647-1655.

非专利参考文献3:Karnagaran D,et al.,EMBO J.1996；15:254-264.

非专利参考文献4:Sliwkowski MX,et al.,J Biom Chem.1994；269:14661-14665.

非专利参考文献5:Di Fore PP,et al.,Science.1987；237:178-182.

非专利参考文献6:HudziakRM,et al.,Proc NatlAcad Sci U S A.1987；84:7159-7163.

非专利参考文献7:Hardwick R,et al.,Eur.J Surg Oncol.1997(23):30-35.

非专利参考文献8:Korkaya H,et al.,Oncogene.2008；27(47):6120-6130.

非专利参考文献9:Yano T,et al.,Oncol Rep.2006；15(1):65-71.

非专利参考文献10:Slamon DJ,et al.,Science.1987；235:177-182.

非专利参考文献11:Gravalos C,et al.,Ann Oncol 19:1523-1529,2008.

非专利参考文献12:Fukushige S et al.,Mol Cell Biol 6:955-958,1986.

非专利参考文献13:Slamon DJ,et al.,Science.1989；244:707-712.

非专利参考文献14:Kaptain S,et al.,Diagn Mol Pathol 10:139-152,2001.

非专利参考文献15:Mazieres J,et al.,J Clin Oncol 2013；31:1997-2003.

非专利参考文献16:Arcila ME,et al.,Clin Cancer Res 2012；18:4910-8.

非专利参考文献17:Li C,et al.,J Thorac Oncol 2012；7:85-9.

非专利参考文献18:TomizakaK,et al.,Lung Cancer 2011；74:139-44.

非专利参考文献19:Shigematsu H,et al.,Cancer Res 2005；65:1642-6.

非专利参考文献20:Yokoyama T,et al.,Cancer Sci 2006；97:753-9.

非专利参考文献21:Connell CM,et al.,ESMO Open 2017；2:e000279.

非专利参考文献22:M.G.Kris,et al.,Annals ofOncology 26:1421-1427,2015.

非专利参考文献23:Ducry,L.,et al.,Bioconjugate Chem.(2010)21,5-13.

非专利参考文献24:Alley,S.C.,et al.,Current Opinion in ChemicalBiology(2010)14,529-537.

非专利参考文献25:Damle N.K.Expert Opin.Biol.Ther.(2004)4,1445-1452.

非专利参考文献26:Senter P.D.,et al.,Nature Biotechnology(2012)30,631-637.

非专利参考文献27:HowardA.et al.,J Clin Oncol 29:398-405.

非专利参考文献28:Ogitani Y.et al.,Clinical Cancer Research(2016)22(20),5097-5108.

非专利参考文献29:Ogitani Y.et al.,Cancer Science(2016)107,1039-1046.

非专利参考文献30:Doi T,et al.,Lancet Oncol 2017；18:1512-22.

非专利参考文献31:TakegawaN,et al.,Int.J.Cancer:141,1682-1689(2017)。

发明内容

技术问题

已知包含抗HER2抗体和依沙替康(其是一种拓扑异构酶I抑制剂)的衍生物作为活性成分的抗HER2抗体-药物缀合物对确定具有HER2超量表达的癌发挥抗肿瘤作用。然而，尚未证明抗HER2抗体-药物缀合物能够对HER2突变的癌发挥抗肿瘤作用。本发明的目的是提供用于HER2突变的癌的治疗剂，其包含特异性抗HER2抗体-药物缀合物，和/或用于癌的治疗方法，其包括给确定具有HER2突变的癌的受试者施用特异性抗HER2抗体-药物缀合物。

问题的解决

作为为了解决上述问题而进行的努力研究的结果，本发明人发现特异性抗HER2抗体-药物缀合物对HER2突变的癌表现出优异的抗肿瘤作用，从而完成了本发明。

因此，本发明提供了以下[1]至[176]。

[1]

用于HER2突变的癌的治疗剂，其包含抗HER2抗体-药物缀合物作为活性成分，在所述抗HER2抗体-药物缀合物中，由下式所示的药物-接头通过硫醚键缀合于抗HER抗体：

[式1]

其中A代表与抗HER2抗体的连接位置。

[2]

根据[1]的治疗剂，其中所述HER2突变的癌中的HER2突变是选自下组的至少一种：Y772_A775dup、G778_P780dup、G776delinsVC、L755S、V777L、V659E、G660D、S310F、A20T、A21S、R143Q、K200N、A242V、D277Y、A293P、N302K、V308M、S310Y、N319Y、S335C、R340P、S418T、W452C、V541M、I613V、P627H、A644V、R647G、I654V、I655V、I661V、R678Q、Q680H、V697L、G704R、Q709L、Q711H、G727A、T733I、E744G、N745D、L755P、L755A、L755F、S760F、D769H、D769N、D769Y、E770_A771insAYVM、A771_Y772insYVMA、M774_A775insAYVM、A775_G776insYVMA、A775G、G776delinsLC、G776C、G776delinsAVGC、G776delinsVV、G776_V777insL、G776L、G776_V777insVC、G776_V777insVGC、V777_G778insCG、V777_G778insG、G778_S779insG、S779P、S779_P780insVGS、P780_Y781insGSP、R784C、R784H、L785R、L786V、T791I、G804S、L807F、S819F、I829T、V842I、L846F、T862I、R868W、L869R、T875I、W906*、T917S、Q943*、S1007*和S1151L。

[3]

根据[2]的治疗剂，其中所述HER2突变的癌中的HER2突变是选自下组的至少一种：Y772_A775dup、G778_P780dup、G776delinsVC、L755S、V777L和S310F。

[4]

根据[1]的治疗剂，其中所述HER2突变的癌中的HER2突变是外显子20插入突变。

[5]

根据[4]的治疗剂，其中所述外显子20插入突变是选自下组的至少一种：Y772_A775dup、G778_P780dup、G776delinsVC、E770_A771insAYVM、A771_Y772insYVMA、M774_A775insAYVM、A775_G776insYVMA、G776delinsLC、G776delinsAVGC、G776delinsVV、G776_V777insL、G776_V777insVC、G776_V777insVGC、V777_G778insCG、V777_G778insG、G778_S779insG、S779_P780insVGS和P780_Y781insGSP。

[6]

根据[5]的治疗剂，其中所述外显子20插入突变是选自下组的至少一种：Y772_A775dup、G778_P780dup和G776delinsVC。

[7]

根据[1]的治疗剂，其中所述HER2突变的癌中的HER2突变是在HER2蛋白的跨膜结构域的单碱基对取代突变。

[8]

根据[7]的治疗剂，其中在所述HER2蛋白的所述跨膜结构域的所述单碱基对取代突变是选自下组的至少一种：V659E、G660D、I654V、I655V和I661V。

[9]

根据[8]的治疗剂，其中在所述HER2蛋白的所述跨膜结构域的所述单碱基对取代突变是G660D。

[10]

根据[1]的治疗剂，其中所述HER2突变的癌中的HER2突变是在HER2蛋白的细胞外结构域的单碱基对取代突变。

[11]

根据[10]的治疗剂，其中在所述HER2蛋白的所述细胞外结构域的所述单碱基对取代突变是选自下组的至少一种：S310F、A20T、A21S、R143Q、K200N、A242V、D277Y、A293P、N302K、V308M、S310Y、N319Y、S335C、R340P、S418T、W452C、V541M、I613V、P627H、A644V和R647G。

[12]

根据[11]的治疗剂，其中在所述HER2蛋白的所述细胞外结构域的所述单碱基对取代突变是S310F。

[13]

根据[1]至[12]的任一项的治疗剂，其中所述HER2突变的癌中的癌是选自下组的至少一种：非小细胞肺癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌、食道癌、唾液腺癌、胃食道交界处腺癌、胆道癌、佩吉特氏病、胰腺癌、卵巢癌和子宫癌肉瘤。

[14]

根据[1]至[12]的任一项的治疗剂，其中所述癌是非小细胞肺癌。

[15]

根据[14]的治疗剂，其中所述非小细胞肺癌是不可切除的和/或转移性非小细胞肺癌。

[16]

根据[1]至[15]的任一项的治疗剂，其中所述抗HER2抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由一种氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO:1的氨基酸残基1至449组成，所述轻链由一种氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO:2的氨基酸残基1至214组成。

[17]

根据[1]至[15]的任一项的治疗剂，其中所述抗HER2抗体是包含由SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列组成的轻链的抗体。

[18]

根据[1]至[17]的任一项的治疗剂，其中所述抗HER2抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数在7至8的范围内。

[19]

根据[1]至[17]的任一项的治疗剂，其中所述抗HER2抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数在7.5至8的范围内。

[20]

根据[1]至[19]的任一项的治疗剂，其中每次施用所述抗HER2抗体-药物缀合物的剂量在5.4mg/kg至8mg/kg的范围内。

[21]

根据[1]至[19]的任一项的治疗剂，其中每次施用所述抗HER2抗体-药物缀合物的剂量是6.4mg/kg。

[22]

根据[1]至[21]的任一项的治疗剂，其中每三周施用一次所述抗HER2抗体-药物缀合物。

[23]

用于HER2突变的癌的治疗剂，其包含由下式所示的抗HER2抗体-药物缀合物作为活性成分:

[式2]

其中药物-接头通过硫醚键缀合于抗HER2抗体，并且n是每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数。

[24]

根据[23]的治疗剂，其中所述HER2突变的癌中的HER2突变是选自下组的至少一种：Y772_A775dup、G778_P780dup、G776delinsVC、L755S、V777L、V659E、G660D、S310F、A20T、A21S、R143Q、K200N、A242V、D277Y、A293P、N302K、V308M、S310Y、N319Y、S335C、R340P、S418T、W452C、V541M、I613V、P627H、A644V、R647G、I654V、I655V、I661V、R678Q、Q680H、V697L、G704R、Q709L、Q711H、G727A、T733I、E744G、N745D、L755P、L755A、L755F、S760F、D769H、D769N、D769Y、E770_A771insAYVM、A771_Y772insYVMA、M774_A775insAYVM、A775_G776insYVMA、A775G、G776delinsLC、G776C、G776delinsAVGC、G776delinsVV、G776_V777insL、G776L、G776_V777insVC、G776_V777insVGC、V777_G778insCG、V777_G778insG、G778_S779insG、S779P、S779_P780insVGS、P780_Y781insGSP、R784C、R784H、L785R、L786V、T791I、G804S、L807F、S819F、I829T、V842I、L846F、T862I、R868W、L869R、T875I、W906*、T917S、Q943*、S1007*和S1151L。

[25]

根据[24]的治疗剂，其中所述HER2突变的癌中的HER2突变是选自下组的至少一种：Y772_A775dup、G778_P780dup、G776delinsVC、L755S、V777L和S310F。

[26]

根据[23]的治疗剂，其中所述HER2突变的癌中的HER2突变是外显子20插入突变。

[27]

根据[26]的治疗剂，其中所述外显子20插入突变是选自下组的至少一种：Y772_A775dup、G778_P780dup、G776delinsVC、E770_A771insAYVM、A771_Y772insYVMA、M774_A775insAYVM、A775_G776insYVMA、G776delinsLC、G776delinsAVGC、G776delinsVV、G776_V777insL、G776_V777insVC、G776_V777insVGC、V777_G778insCG、V777_G778insG、G778_S779insG、S779_P780insVGS和P780_Y781insGSP。

[28]

根据[27]的治疗剂，其中所述外显子20插入突变是选自下组的至少一种：Y772_A775dup、G778_P780dup和G776delinsVC。

[29]

根据[23]的治疗剂，其中所述HER2突变的癌中的HER2突变是在HER2蛋白的跨膜结构域的单碱基对取代突变。

[30]

根据[29]的治疗剂，其中在所述HER2蛋白的所述跨膜结构域的所述单碱基对取代突变是选自下组的至少一种：V659E、G660D、I654V、I655V和I661V。

[31]

根据[30]的治疗剂，其中在所述HER2蛋白的所述跨膜结构域的所述单碱基对取代突变是G660D。

[32]

根据[23]的治疗剂，其中所述HER2突变的癌中的HER2突变是在HER2蛋白的细胞外结构域的单碱基对取代突变。

[33]

根据[32]的治疗剂，其中在所述HER2蛋白的所述细胞外结构域的所述单碱基对取代突变是选自下组的至少一种：S310F、A20T、A21S、R143Q、K200N、A242V、D277Y、A293P、N302K、V308M、S310Y、N319Y、S335C、R340P、S418T、W452C、V541M、I613V、P627H、A644V和R647G。

[34]

根据[33]的治疗剂，其中在所述HER2蛋白的所述细胞外结构域的所述单碱基对取代突变是S310F。

[35]

根据[23]至[34]的任一项的治疗剂，其中所述HER2突变的癌中的癌是选自下组的至少一种：非小细胞肺癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌、食道癌、唾液腺癌、胃食道交界处腺癌、胆道癌、佩吉特氏病、胰腺癌、卵巢癌和子宫癌肉瘤。

[36]

根据[23]至[34]的任一项的治疗剂，其中所述癌是非小细胞肺癌。

[37]

根据[36]的治疗剂，其中所述非小细胞肺癌是不可切除的和/或转移性非小细胞肺癌。

[38]

根据[23]至[37]的任一项的治疗剂，其中所述抗HER2抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由一种氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO:1的氨基酸残基1至449组成，所述轻链由一种氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO:2的氨基酸残基1至214组成。

[39]

根据[23]至[37]的任一项的治疗剂，其中所述抗HER2抗体是包含由SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列组成的轻链的抗体。

[40]

根据[23]至[39]的任一项的治疗剂，其中所述抗HER2抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数在7至8的范围内。

[41]

根据[23]至[39]的任一项的治疗剂，其中所述抗HER2抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数在7.5至8的范围内。

[42]

根据[23]至[41]的任一项的治疗剂，其中每次施用所述抗HER2抗体-药物缀合物的剂量在5.4mg/kg至8mg/kg的范围内。

[43]

根据[23]至[41]的任一项的治疗剂，其中每次施用所述抗HER2抗体-药物缀合物的剂量是6.4mg/kg。

[44]

根据[23]至[43]的任一项的治疗剂，其中每三周施用一次所述抗HER2抗体-药物缀合物。

[45]

用于癌的治疗方法，包括将抗HER2抗体-药物缀合物施用于确定具有HER2突变的癌的受试者，在所述抗HER2抗体-药物缀合物中，由下式所示的药物-接头通过硫醚键缀合于抗HER2抗体:

[式3]

其中A代表与抗HER2抗体的连接位置。

[46]

根据[45]的治疗方法，其中所述HER2突变的癌中的HER2突变是选自下组的至少一种：Y772_A775dup、G778_P780dup、G776delinsVC、L755S、V777L、V659E、G660D、S310F、A20T、A21S、R143Q、K200N、A242V、D277Y、A293P、N302K、V308M、S310Y、N319Y、S335C、R340P、S418T、W452C、V541M、I613V、P627H、A644V、R647G、I654V、I655V、I661V、R678Q、Q680H、V697L、G704R、Q709L、Q711H、G727A、T733I、E744G、N745D、L755P、L755A、L755F、S760F、D769H、D769N、D769Y、E770_A771insAYVM、A771_Y772insYVMA、M774_A775insAYVM、A775_G776insYVMA、A775G、G776delinsLC、G776C、G776delinsAVGC、G776delinsVV、G776_V777insL、G776L、G776_V777insVC、G776_V777insVGC、V777_G778insCG、V777_G778insG、G778_S779insG、S779P、S779_P780insVGS、P780_Y781insGSP、R784C、R784H、L785R、L786V、T791I、G804S、L807F、S819F、I829T、V842I、L846F、T862I、R868W、L869R、T875I、W906*、T917S、Q943*、S1007*和S1151L。

[47]

根据[46]的治疗方法，其中所述HER2突变的癌中的HER2突变是选自下组的至少一种：Y772_A775dup、G778_P780dup、G776delinsVC、L755S、V777L和S310F。

[48]

根据[45]的治疗方法，其中所述HER2突变的癌中的HER2突变是外显子20插入突变。

[49]

根据[48]的治疗方法，其中所述外显子20插入突变是选自下组的至少一种：Y772_A775dup、G778_P780dup、G776delinsVC、E770_A771insAYVM、A771_Y772insYVMA、M774_A775insAYVM、A775_G776insYVMA、G776delinsLC、G776delinsAVGC、G776delinsVV、G776_V777insL、G776_V777insVC、G776_V777insVGC、V777_G778insCG、V777_G778insG、G778_S779insG、S779_P780insVGS和P780_Y781insGSP。

[50]

根据[49]的治疗方法，其中所述外显子20插入突变是选自下组的至少一种：Y772_A775dup、G778_P780dup和G776delinsVC。

[51]

根据[45]的治疗方法，其中所述HER2突变的癌中的HER2突变是在HER2蛋白的跨膜结构域的单碱基对取代突变。

[52]

根据[51]的治疗方法，其中在所述HER2蛋白的所述跨膜结构域的所述单碱基对取代突变是选自下组的至少一种：V659E、G660D、I654V、I655V和I661V。

[53]

根据[52]的治疗方法，其中在所述HER2蛋白的所述跨膜结构域的所述单碱基对取代突变是G660D。

[54]

根据[45]的治疗方法，其中所述HER2突变的癌中的HER2突变是在HER2蛋白的细胞外结构域的单碱基对取代突变。

[55]

根据[54]的治疗方法，其中在所述HER2蛋白的所述细胞外结构域的所述单碱基对取代突变是选自下组的至少一种：S310F、A20T、A21S、R143Q、K200N、A242V、D277Y、A293P、N302K、V308M、S310Y、N319Y、S335C、R340P、S418T、W452C、V541M、I613V、P627H、A644V和R647G。

[56]

根据[55]的治疗方法，其中在所述HER2蛋白的所述细胞外结构域的所述单碱基对取代突变是S310F。

[57]

根据[45]至[56]的任一项的治疗方法，其中所述HER2突变的癌中的癌是选自下组的至少一种：非小细胞肺癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌、食道癌、唾液腺癌、胃食道交界处腺癌、胆道癌、佩吉特氏病、胰腺癌、卵巢癌和子宫癌肉瘤。

[58]

根据[45]至[56]的任一项的治疗方法，其中所述癌是非小细胞肺癌。

[59]

根据[58]的治疗方法，其中所述非小细胞肺癌是不可切除的和/或转移性非小细胞肺癌。

[60]

根据[45]至[59]的任一项的治疗方法，其中所述抗HER2抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由一种氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO:1的氨基酸残基1至449组成，所述轻链由一种氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO:2的氨基酸残基1至214组成。

[61]

根据[45]至[59]的任一项的治疗方法，其中所述抗HER2抗体是包含由SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列组成的轻链的抗体。

[62]

根据[45]至[61]的任一项的治疗方法，其中所述抗HER2抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数在7至8的范围内。

[63]

根据[45]至[61]的任一项的治疗方法，其中所述抗HER2抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数在7.5至8的范围内。

[64]

根据[45]至[63]的任一项的治疗方法，其中每次施用所述抗HER2抗体-药物缀合物的剂量在5.4mg/kg至8mg/kg的范围内。

[65]

根据[45]至[63]的任一项的治疗方法，其中每次施用所述抗HER2抗体-药物缀合物的剂量是6.4mg/kg。

[66]

根据[45]至[65]的任一项的治疗方法，其中每三周施用一次所述抗HER2抗体-药物缀合物。

[67]

用于癌的治疗方法，包括将由下式所示的抗HER2抗体-药物缀合物施用于确定具有HER2突变的癌的受试者：

[式4]

[68]

根据[67]的治疗方法，其中所述HER2突变的癌中的HER2突变是选自下组的至少一种：Y772_A775dup、G778_P780dup、G776delinsVC、L755S、V777L、V659E、G660D、S310F、A20T、A21S、R143Q、K200N、A242V、D277Y、A293P、N302K、V308M、S310Y、N319Y、S335C、R340P、S418T、W452C、V541M、I613V、P627H、A644V、R647G、I654V、I655V、I661V、R678Q、Q680H、V697L、G704R、Q709L、Q711H、G727A、T733I、E744G、N745D、L755P、L755A、L755F、S760F、D769H、D769N、D769Y、E770_A771insAYVM、A771_Y772insYVMA、M774_A775insAYVM、A775_G776insYVMA、A775G、G776delinsLC、G776C、G776delinsAVGC、G776delinsVV、G776_V777insL、G776L、G776_V777insVC、G776_V777insVGC、V777_G778insCG、V777_G778insG、G778_S779insG、S779P、S779_P780insVGS、P780_Y781insGSP、R784C、R784H、L785R、L786V、T791I、G804S、L807F、S819F、I829T、V842I、L846F、T862I、R868W、L869R、T875I、W906*、T917S、Q943*、S1007*和S1151L。

[69]

根据[68]的治疗方法，其中所述HER2突变的癌中的HER2突变是选自下组的至少一种：Y772_A775dup、G778_P780dup、G776delinsVC、L755S、V777L和S310F。

[70]

根据[67]的治疗方法，其中所述HER2突变的癌中的HER2突变是外显子20插入突变。

[71]

根据[70]的治疗方法，其中所述外显子20插入突变是选自下组的至少一种：Y772_A775dup、G778_P780dup、G776delinsVC、E770_A771insAYVM、A771_Y772insYVMA、M774_A775insAYVM、A775_G776insYVMA、G776delinsLC、G776delinsAVGC、G776delinsVV、G776_V777insL、G776_V777insVC、G776_V777insVGC、V777_G778insCG、V777_G778insG、G778_S779insG、S779_P780insVGS和P780_Y781insGSP。

[72]

根据[71]的治疗方法，其中所述外显子20插入突变是选自下组的至少一种：Y772_A775dup、G778_P780dup和G776delinsVC。

[73]

根据[67]的治疗方法，其中所述HER2突变的癌中的HER2突变是在HER2蛋白的跨膜结构域的单碱基对取代突变。

[74]

根据[73]的治疗方法，其中在所述HER2蛋白的所述跨膜结构域的所述单碱基对取代突变是选自下组的至少一种：V659E、G660D、I654V、I655V和I661V。

[75]

根据[74]的治疗方法，其中在所述HER2蛋白的所述跨膜结构域的所述单碱基对取代突变是G660D。

[76]

根据[67]的治疗方法，其中所述HER2突变的癌中的HER2突变是在HER2蛋白的细胞外结构域的单碱基对取代突变。

[77]

根据[76]的治疗方法，其中在所述HER2蛋白的所述细胞外结构域的所述单碱基对取代突变是选自下组的至少一种：S310F、A20T、A21S、R143Q、K200N、A242V、D277Y、A293P、N302K、V308M、S310Y、N319Y、S335C、R340P、S418T、W452C、V541M、I613V、P627H、A644V和R647G。

[78]

根据[77]的治疗方法，其中在所述HER2蛋白的所述细胞外结构域的所述单碱基对取代突变是S310F。

[79]

根据[67]至[78]的任一项的治疗方法，其中所述HER2突变的癌中的癌是选自下组的至少一种：非小细胞肺癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌、食道癌、唾液腺癌、胃食道交界处腺癌、胆道癌、佩吉特氏病、胰腺癌、卵巢癌和子宫癌肉瘤。

[80]

根据[67]至[78]的任一项的治疗方法，其中所述癌是非小细胞肺癌。

[81]

根据[80]的治疗方法，其中所述非小细胞肺癌是不可切除的和/或转移性非小细胞肺癌。

[82]

根据[67]至[81]的任一项的治疗方法，其中所述抗HER2抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由一种氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO:1的氨基酸残基1至449组成，所述轻链由一种氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO:2的氨基酸残基1至214组成。

[83]

根据[67]至[81]的任一项的治疗方法，其中所述抗HER2抗体是包含由SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列组成的轻链的抗体。

[84]

根据[67]至[83]的任一项的治疗方法，其中所述抗HER2抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数在7至8的范围内。

[85]

根据[67]至[83]的任一项的治疗方法，其中所述抗HER2抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数在7.5至8的范围内。

[86]

根据[67]至[85]的任一项的治疗方法，其中每次施用所述抗HER2抗体-药物缀合物的剂量在5.4mg/kg至8mg/kg的范围内。

[87]

根据[67]至[85]的任一项的治疗方法，其中每次施用所述抗HER2抗体-药物缀合物的剂量是6.4mg/kg。

[88]

根据[67]至[87]的任一项的治疗方法，其中每三周施用一次所述抗HER2抗体-药物缀合物。

[89]

用于治疗HER2突变的癌的抗HER2抗体-药物缀合物，其中由下式所示的药物-接头通过硫醚键缀合于抗HER抗体：

[式5]

其中A代表与抗HER2抗体的连接位置。

[90]

根据[89]的抗HER2抗体-药物缀合物，其中所述HER2突变的癌中的HER2突变是选自下组的至少一种：Y772_A775dup、G778_P780dup、G776delinsVC、L755S、V777L、V659E、G660D、S310F、A20T、A21S、R143Q、K200N、A242V、D277Y、A293P、N302K、V308M、S310Y、N319Y、S335C、R340P、S418T、W452C、V541M、I613V、P627H、A644V、R647G、I654V、I655V、I661V、R678Q、Q680H、V697L、G704R、Q709L、Q711H、G727A、T733I、E744G、N745D、L755P、L755A、L755F、S760F、D769H、D769N、D769Y、E770_A771insAYVM、A771_Y772insYVMA、M774_A775insAYVM、A775_G776insYVMA、A775G、G776delinsLC、G776C、G776delinsAVGC、G776delinsVV、G776_V777insL、G776L、G776_V777insVC、G776_V777insVGC、V777_G778insCG、V777_G778insG、G778_S779insG、S779P、S779_P780insVGS、P780_Y781insGSP、R784C、R784H、L785R、L786V、T791I、G804S、L807F、S819F、I829T、V842I、L846F、T862I、R868W、L869R、T875I、W906*、T917S、Q943*、S1007*和S1151L。

[91]

根据[90]的抗HER2抗体-药物缀合物，其中所述HER2突变的癌中的HER2突变是选自下组的至少一种：Y772_A775dup、G778_P780dup、G776delinsVC、L755S、V777L和S310F。

[92]

根据[89]的抗HER2抗体-药物缀合物，其中所述HER2突变的癌中的HER2突变是外显子20插入突变。

[93]

根据[92]的抗HER2抗体-药物缀合物，其中所述外显子20插入突变是选自下组的至少一种：Y772_A775dup、G778_P780dup、G776delinsVC、E770_A771insAYVM、A771_Y772insYVMA、M774_A775insAYVM、A775_G776insYVMA、G776delinsLC、G776delinsAVGC、G776delinsVV、G776_V777insL、G776_V777insVC、G776_V777insVGC、V777_G778insCG、V777_G778insG、G778_S779insG、S779_P780insVGS和P780_Y781insGSP。

[94]

根据[93]的抗HER2抗体-药物缀合物，其中所述外显子20插入突变是选自下组的至少一种：Y772_A775dup、G778_P780dup和G776delinsVC。

[95]

根据[89]的抗HER2抗体-药物缀合物，其中所述HER2突变的癌中的HER2突变是在HER2蛋白的跨膜结构域的单碱基对取代突变。

[96]

根据[95]的抗HER2抗体-药物缀合物，其中在所述HER2蛋白的所述跨膜结构域的所述单碱基对取代突变是选自下组的至少一种：V659E、G660D、I654V、I655V和I661V。

[97]

根据[96]的抗HER2抗体-药物缀合物，其中在所述HER2蛋白的所述跨膜结构域的所述单碱基对取代突变是G660D。

[98]

根据[89]的抗HER2抗体-药物缀合物，其中所述HER2突变的癌中的HER2突变是在HER2蛋白的细胞外结构域的单碱基对取代突变。

[99]

根据[98]的抗HER2抗体-药物缀合物，其中在所述HER2蛋白的所述细胞外结构域的所述单碱基对取代突变是选自下组的至少一种：S310F、A20T、A21S、R143Q、K200N、A242V、D277Y、A293P、N302K、V308M、S310Y、N319Y、S335C、R340P、S418T、W452C、V541M、I613V、P627H、A644V和R647G。

[100]

根据[99]的抗HER2抗体-药物缀合物，其中在所述HER2蛋白的所述细胞外结构域的所述单碱基对取代突变是S310F。

[101]

根据[89]至[100]的任一项的抗HER2抗体-药物缀合物，其中所述HER2突变的癌中的癌是选自下组的至少一种：非小细胞肺癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌、食道癌、唾液腺癌、胃食道交界处腺癌、胆道癌、佩吉特氏病、胰腺癌、卵巢癌和子宫癌肉瘤。

[102]

根据[89]至[100]的任一项的抗HER2抗体-药物缀合物，其中所述癌是非小细胞肺癌。

[103]

根据[102]的抗HER2抗体-药物缀合物，其中所述非小细胞肺癌是不可切除的和/或转移性非小细胞肺癌。

[104]

根据[89]至[103]的任一项的抗HER2抗体-药物缀合物，其中所述抗HER2抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由一种氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO:1的氨基酸残基1至449组成，所述轻链由一种氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO:2的氨基酸残基1至214组成。

[105]

根据[89]至[103]的任一项的抗HER2抗体-药物缀合物，其中所述抗HER2抗体是包含由SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列组成的轻链的抗体。

[106]

根据[89]至[105]的任一项的抗HER2抗体-药物缀合物，其中所述抗HER2抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数在7至8的范围内。

[107]

根据[89]至[105]的任一项的抗HER2抗体-药物缀合物，其中所述抗HER2抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数在7.5至8的范围内。

[108]

根据[89]至[107]的任一项的抗HER2抗体-药物缀合物，其中每次施用所述抗HER2抗体-药物缀合物的剂量在5.4mg/kg至8mg/kg的范围内。

[109]

根据[89]至[107]的任一项的抗HER2抗体-药物缀合物，其中每次施用所述抗HER2抗体-药物缀合物的剂量是6.4mg/kg。

[110]

根据[89]至[109]的任一项的抗HER2抗体-药物缀合物，其中每三周施用一次所述抗HER2抗体-药物缀合物。

[111]

用于治疗HER2突变的癌的抗HER2抗体-药物缀合物，其由下式所示:

[式6]

[112]

根据[111]的抗HER2抗体-药物缀合物，其中所述HER2突变的癌中的HER2突变是选自下组的至少一种：Y772_A775dup、G778_P780dup、G776delinsVC、L755S、V777L、V659E、G660D、S310F、A20T、A21S、R143Q、K200N、A242V、D277Y、A293P、N302K、V308M、S310Y、N319Y、S335C、R340P、S418T、W452C、V541M、I613V、P627H、A644V、R647G、I654V、I655V、I661V、R678Q、Q680H、V697L、G704R、Q709L、Q711H、G727A、T733I、E744G、N745D、L755P、L755A、L755F、S760F、D769H、D769N、D769Y、E770_A771insAYVM、A771_Y772insYVMA、M774_A775insAYVM、A775_G776insYVMA、A775G、G776delinsLC、G776C、G776delinsAVGC、G776delinsVV、G776_V777insL、G776L、G776_V777insVC、G776_V777insVGC、V777_G778insCG、V777_G778insG、G778_S779insG、S779P、S779_P780insVGS、P780_Y781insGSP、R784C、R784H、L785R、L786V、T791I、G804S、L807F、S819F、I829T、V842I、L846F、T862I、R868W、L869R、T875I、W906*、T917S、Q943*、S1007*和S1151L。

[113]

根据[112]的抗HER2抗体-药物缀合物，其中所述HER2突变的癌中的HER2突变是选自下组的至少一种：Y772_A775dup、G778_P780dup、G776delinsVC、L755S、V777L和S310F。

[114]

根据[111]的抗HER2抗体-药物缀合物，其中所述HER2突变的癌中的HER2突变是外显子20插入突变。

[115]

根据[114]的抗HER2抗体-药物缀合物，其中所述外显子20插入突变是选自下组的至少一种：Y772_A775dup、G778_P780dup、G776delinsVC、E770_A771insAYVM、A771_Y772insYVMA、M774_A775insAYVM、A775_G776insYVMA、G776delinsLC、G776delinsAVGC、G776delinsVV、G776_V777insL、G776_V777insVC、G776_V777insVGC、V777_G778insCG、V777_G778insG、G778_S779insG、S779_P780insVGS和P780_Y781insGSP。

[116]

根据[115]的抗HER2抗体-药物缀合物，其中所述外显子20插入突变是选自下组的至少一种：Y772_A775dup、G778_P780dup和G776delinsVC。

[117]

根据[111]的抗HER2抗体-药物缀合物，其中所述HER2突变的癌中的HER2突变是在HER2蛋白的跨膜结构域的单碱基对取代突变。

[118]

根据[117]的抗HER2抗体-药物缀合物，其中在所述HER2蛋白的所述跨膜结构域的所述单碱基对取代突变是选自下组的至少一种：V659E、G660D、I654V、I655V和I661V。

[119]

根据[118]的抗HER2抗体-药物缀合物，其中在所述HER2蛋白的所述跨膜结构域的所述单碱基对取代突变是G660D。

[120]

根据[111]的抗HER2抗体-药物缀合物，其中所述HER2突变的癌中的HER2突变是在HER2蛋白的细胞外结构域的单碱基对取代突变。

[121]

根据[120]的抗HER2抗体-药物缀合物，其中在所述HER2蛋白的所述细胞外结构域的所述单碱基对取代突变是选自下组的至少一种：S310F、A20T、A21S、R143Q、K200N、A242V、D277Y、A293P、N302K、V308M、S310Y、N319Y、S335C、R340P、S418T、W452C、V541M、I613V、P627H、A644V和R647G。

[122]

根据[121]的抗HER2抗体-药物缀合物，其中在所述HER2蛋白的所述细胞外结构域的所述单碱基对取代突变是S310F。

[123]

根据[111]至[122]的任一项的抗HER2抗体-药物缀合物，其中所述HER2突变的癌中的癌是选自下组的至少一种：非小细胞肺癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌、食道癌、唾液腺癌、胃食道交界处腺癌、胆道癌、佩吉特氏病、胰腺癌、卵巢癌和子宫癌肉瘤。

[124]

根据[111]至[122]的任一项的抗HER2抗体-药物缀合物，其中所述癌是非小细胞肺癌。

[125]

根据[124]的抗HER2抗体-药物缀合物，其中所述非小细胞肺癌是不可切除的和/或转移性非小细胞肺癌。

[126]

根据[111]至[125]的任一项的抗HER2抗体-药物缀合物，其中所述抗HER2抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由一种氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO:1的氨基酸残基1至449组成，所述轻链由一种氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ IDNO:2的氨基酸残基1至214组成。

[127]

根据[111]至[125]的任一项的抗HER2抗体-药物缀合物，其中所述抗HER2抗体是包含由SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列组成的轻链的抗体。

[128]

根据[111]至[127]的任一项的抗HER2抗体-药物缀合物，其中所述抗HER2抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数在7至8的范围内。

[129]

根据[111]至[127]的任一项的抗HER2抗体-药物缀合物，其中所述抗HER2抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数在7.5至8的范围内。

[130]

根据[111]至[129]的任一项的抗HER2抗体-药物缀合物，其中每次施用所述抗HER2抗体-药物缀合物的剂量在5.4mg/kg至8mg/kg的范围内。

[131]

根据[111]至[129]的任一项的抗HER2抗体-药物缀合物，其中每次施用所述抗HER2抗体-药物缀合物的剂量是6.4mg/kg。

[132]

根据[111]至[131]的任一项的抗HER2抗体-药物缀合物，其中每三周施用一次所述抗HER2抗体-药物缀合物。

[133]

抗HER2抗体-药物缀合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗HER2突变的癌，在所述抗HER2抗体-药物缀合物中，由下式所示的药物-接头通过硫醚键缀合于抗HER抗体：

[式7]

其中A代表与抗HER2抗体的连接位置。

[134]

根据[133]的用途，其中所述HER2突变的癌中的HER2突变是选自下组的至少一种：Y772_A775dup、G778_P780dup、G776delinsVC、L755S、V777L、V659E、G660D、S310F、A20T、A21S、R143Q、K200N、A242V、D277Y、A293P、N302K、V308M、S310Y、N319Y、S335C、R340P、S418T、W452C、V541M、I613V、P627H、A644V、R647G、I654V、I655V、I661V、R678Q、Q680H、V697L、G704R、Q709L、Q711H、G727A、T733I、E744G、N745D、L755P、L755A、L755F、S760F、D769H、D769N、D769Y、E770_A771insAYVM、A771_Y772insYVMA、M774_A775insAYVM、A775_G776insYVMA、A775G、G776delinsLC、G776C、G776delinsAVGC、G776delinsVV、G776_V777insL、G776L、G776_V777insVC、G776_V777insVGC、V777_G778insCG、V777_G778insG、G778_S779insG、S779P、S779_P780insVGS、P780_Y781insGSP、R784C、R784H、L785R、L786V、T791I、G804S、L807F、S819F、I829T、V842I、L846F、T862I、R868W、L869R、T875I、W906*、T917S、Q943*、S1007*和S1151L。

[135]

根据[134]的用途，其中所述HER2突变的癌中的HER2突变是选自下组的至少一种：Y772_A775dup、G778_P780dup、G776delinsVC、L755S、V777L和S310F。

[136]

根据[133]的用途，其中所述HER2突变的癌中的HER2突变是外显子20插入突变。

[137]

根据[136]的用途，其中所述外显子20插入突变是选自下组的至少一种：Y772_A775dup、G778_P780dup、G776delinsVC、E770_A771insAYVM、A771_Y772insYVMA、M774_A775insAYVM、A775_G776insYVMA、G776delinsLC、G776delinsAVGC、G776delinsVV、G776_V777insL、G776_V777insVC、G776_V777insVGC、V777_G778insCG、V777_G778insG、G778_S779insG、S779_P780insVGS和P780_Y781insGSP。

[138]

根据[137]的用途，其中所述外显子20插入突变是选自下组的至少一种：Y772_A775dup、G778_P780dup和G776delinsVC。

[139]

根据[133]的用途，其中所述HER2突变的癌中的HER2突变是在HER2蛋白的跨膜结构域的单碱基对取代突变。

[140]

根据[139]的用途，其中在所述HER2蛋白的所述跨膜结构域的所述单碱基对取代突变是选自下组的至少一种：V659E、G660D、I654V、I655V和I661V。

[141]

根据[140]的用途，其中在所述HER2蛋白的所述跨膜结构域的所述单碱基对取代突变是G660D。

[142]

根据[133]的用途，其中所述HER2突变的癌中的HER2突变是在HER2蛋白的细胞外结构域的单碱基对取代突变。

[143]

根据[142]的用途，其中在所述HER2蛋白的所述细胞外结构域的所述单碱基对取代突变是选自下组的至少一种：S310F、A20T、A21S、R143Q、K200N、A242V、D277Y、A293P、N302K、V308M、S310Y、N319Y、S335C、R340P、S418T、W452C、V541M、I613V、P627H、A644V和R647G。

[144]

根据[143]的用途，其中在所述HER2蛋白的所述细胞外结构域的所述单碱基对取代突变是S310F。

[145]

根据[133]至[144]的任一项的用途，其中所述HER2突变的癌中的癌是选自下组的至少一种：非小细胞肺癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌、食道癌、唾液腺癌、胃食道交界处腺癌、胆道癌、佩吉特氏病、胰腺癌、卵巢癌和子宫癌肉瘤。

[146]

根据[133]至[144]的任一项的用途，其中所述癌是非小细胞肺癌。

[147]

根据[146]的用途，其中所述非小细胞肺癌是不可切除的和/或转移性非小细胞肺癌。

[148]

根据[133]至[147]的任一项的用途，其中所述抗HER2抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由一种氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO:1的氨基酸残基1至449组成，所述轻链由一种氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO:2的氨基酸残基1至214组成。

[149]

根据[133]至[147]的任一项的用途，其中所述抗HER2抗体是包含由SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列组成的轻链的抗体。

[150]

根据[133]至[149]的任一项的用途，其中所述抗HER2抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数在7至8的范围内。

[151]

根据[133]至[149]的任一项的用途，其中所述抗HER2抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数在7.5至8的范围内。

[152]

根据[133]至[151]的任一项的用途，其中每次施用所述抗HER2抗体-药物缀合物的剂量在5.4mg/kg至8mg/kg的范围内。

[153]

根据[133]至[151]的任一项的用途，其中每次施用所述抗HER2抗体-药物缀合物的剂量是6.4mg/kg。

[154]

根据[133]至[153]的任一项的用途，其中每三周施用一次所述抗HER2抗体-药物缀合物。

[155]

抗HER2抗体-药物缀合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗HER2突变的癌，所述抗HER2抗体-药物缀合物由下式所示:

[式8]

[156]

根据[155]的用途，其中所述HER2突变的癌中的HER2突变是选自下组的至少一种：Y772_A775dup、G778_P780dup、G776delinsVC、L755S、V777L、V659E、G660D、S310F、A20T、A21S、R143Q、K200N、A242V、D277Y、A293P、N302K、V308M、S310Y、N319Y、S335C、R340P、S418T、W452C、V541M、I613V、P627H、A644V、R647G、I654V、I655V、I661V、R678Q、Q680H、V697L、G704R、Q709L、Q711H、G727A、T733I、E744G、N745D、L755P、L755A、L755F、S760F、D769H、D769N、D769Y、E770_A771insAYVM、A771_Y772insYVMA、M774_A775insAYVM、A775_G776insYVMA、A775G、G776delinsLC、G776C、G776delinsAVGC、G776delinsVV、G776_V777insL、G776L、G776_V777insVC、G776_V777insVGC、V777_G778insCG、V777_G778insG、G778_S779insG、S779P、S779_P780insVGS、P780_Y781insGSP、R784C、R784H、L785R、L786V、T791I、G804S、L807F、S819F、I829T、V842I、L846F、T862I、R868W、L869R、T875I、W906*、T917S、Q943*、S1007*和S1151L。

[157]

根据[156]的用途，其中所述HER2突变的癌中的HER2突变是选自下组的至少一种：Y772_A775dup、G778_P780dup、G776delinsVC、L755S、V777L和S310F。

[158]

根据[155]的用途，其中所述HER2突变的癌中的HER2突变是外显子20插入突变。

[159]

根据[158]的用途，其中外显子20插入突变是选自下组的至少一种：Y772_A775dup、G778_P780dup、G776delinsVC、E770_A771insAYVM、A771_Y772insYVMA、M774_A775insAYVM、A775_G776insYVMA、G776delinsLC、G776delinsAVGC、G776delinsVV、G776_V777insL、G776_V777insVC、G776_V777insVGC、V777_G778insCG、V777_G778insG、G778_S779insG、S779_P780insVGS和P780_Y781insGSP。

[160]

根据[159]的用途，其中所述外显子20插入突变是选自下组的至少一种：Y772_A775dup、G778_P780dup和G776delinsVC。

[161]

根据[155]的用途，其中所述HER2突变的癌中的HER2突变是在HER2蛋白的跨膜结构域的单碱基对取代突变。

[162]

根据[161]的用途，其中在所述HER2蛋白的所述跨膜结构域的所述单碱基对取代突变是选自下组的至少一种：V659E、G660D、I654V、I655V和I661V。

[163]

根据[162]的用途，其中在所述HER2蛋白的所述跨膜结构域的所述单碱基对取代突变是G660D。

[164]

根据[155]的用途，其中所述HER2突变的癌中的HER2突变是在HER2蛋白的细胞外结构域的单碱基对取代突变。

[165]

根据[164]的用途，其中在所述HER2蛋白的所述细胞外结构域的所述单碱基对取代突变是选自下组的至少一种：S310F、A20T、A21S、R143Q、K200N、A242V、D277Y、A293P、N302K、V308M、S310Y、N319Y、S335C、R340P、S418T、W452C、V541M、I613V、P627H、A644V和R647G。

[166]

根据[165]的用途，其中在所述HER2蛋白的所述细胞外结构域的所述单碱基对取代突变是S310F。

[167]

根据[155]至[166]的任一项的用途，其中所述HER2突变的癌中的癌是选自下组的至少一种：非小细胞肺癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌、食道癌、唾液腺癌、胃食道交界处腺癌、胆道癌、佩吉特氏病、胰腺癌、卵巢癌和子宫癌肉瘤。

[168]

根据[155]至[166]的任一项的用途，其中所述癌是非小细胞肺癌。

[169]

根据[168]的用途，其中所述非小细胞肺癌是不可切除的和/或转移性非小细胞肺癌。

[170]

根据[155]至[169]的任一项的用途，其中所述抗HER2抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由一种氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO:1的氨基酸残基1至449组成，所述轻链由一种氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO:2的氨基酸残基1至214组成。

[171]

根据[155]至[169]的任一项的用途，其中所述抗HER2抗体是包含由SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列组成的轻链的抗体。

[172]

根据[155]至[171]的任一项的用途，其中所述抗HER2抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数在7至8的范围内。

[173]

根据[155]至[171]的任一项的用途，其中所述抗HER2抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数在7.5至8的范围内。

[174]

根据[155]至[173]的任一项的用途，其中每次施用所述抗HER2抗体-药物缀合物的剂量在5.4mg/kg至8mg/kg的范围内。

[175]

根据[155]至[173]的任一项的用途，其中每次施用所述抗HER2抗体-药物缀合物的剂量是6.4mg/kg。

[176]

根据[155]至[175]的任一项的用途，其中每三周施用一次所述抗HER2抗体-药物缀合物。

进一步，本发明还可以如下表述：

[1]

用于HER2基因突变的癌的治疗剂，其包含抗HER2抗体-药物缀合物作为活性成分，在所述抗HER2抗体-药物缀合物中，由下式所示的药物-接头通过硫醚键缀合于抗HER抗体：

[式9]

其中A代表与抗HER2抗体的连接位置。

[2]

根据[1]的治疗剂，其中所述癌是选自下组的至少一种：非小细胞肺癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌、食道癌、唾液腺癌、胃食道交界处腺癌、胆道癌、佩吉特氏病、胰腺癌、卵巢癌和子宫癌肉瘤。

[3]

根据[1]的治疗剂，其中所述癌是非小细胞肺癌。

[4]

根据[1]至[3]的任一项的治疗剂，其中所述抗HER2抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由一种氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO:1的氨基酸残基1至449组成，所述轻链由一种氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO:2的氨基酸残基1至214组成。

[5]

根据[1]至[3]的任一项的治疗剂，其中所述抗HER2抗体是包含由SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列组成的轻链的抗体。

[6]

根据[1]至[5]的任一项的治疗剂，其中所述抗HER2抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数在7至8的范围内。

[7]

根据[1]至[5]的任一项的治疗剂，其中所述抗HER2抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数在7.5至8的范围内。

[8]

根据[1]至[7]的任一项的治疗剂，其中每次施用所述抗HER2抗体-药物缀合物的剂量在5.4mg/kg至8mg/kg的范围内。

[9]

根据[1]至[7]的任一项的治疗剂，其中每次施用所述抗HER2抗体-药物缀合物的剂量是6.4mg/kg。

[10]

根据[1]至[9]的任一项的治疗剂，其中每三周施用一次所述抗HER2抗体-药物缀合物。

[11]

用于癌的治疗方法，包括将抗HER2抗体-药物缀合物施用于确定具有HER2基因突变的癌的受试者，在所述抗HER2抗体-药物缀合物中，由下式所示的药物-接头通过硫醚键缀合于抗HER2抗体:

[式10]

其中A代表与抗HER2抗体的连接位置。

[12]

根据[11]的治疗方法，其中所述癌是选自下组的至少一种：非小细胞肺癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌、食道癌、唾液腺癌、胃食道交界处腺癌、胆道癌、佩吉特氏病、胰腺癌、卵巢癌和子宫癌肉瘤。

[13]

根据[11]的治疗方法，其中所述癌是非小细胞肺癌。

[14]

根据[11]至[13]的任一项的治疗方法，其中所述抗HER2抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由一种氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO:1的氨基酸残基1至449组成，所述轻链由一种氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO:2的氨基酸残基1至214组成。

[15]

根据[11]至[13]的任一项的治疗方法，其中所述抗HER2抗体是包含由SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列组成的轻链的抗体。

[16]

根据[11]至[15]的任一项的治疗方法，其中所述抗HER2抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数在7至8的范围内。

[17]

根据[11]至[15]的任一项的治疗方法，其中所述抗HER2抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数在7.5至8的范围内。

[18]

根据[11]至[17]的任一项的治疗方法，其中每次施用所述抗HER2抗体-药物缀合物的剂量在5.4mg/kg至8mg/kg的范围内。

[19]

根据[11]至[17]的任一项的治疗方法，其中每次施用所述抗HER2抗体-药物缀合物的剂量是6.4mg/kg。

[20]

根据[11]至[19]的任一项的治疗方法，其中每三周施用一次所述抗HER2抗体-药物缀合物。

[21]

用于治疗HER2基因突变的癌的抗HER2抗体-药物缀合物，其中由下式所示的药物-接头通过硫醚键缀合于抗HER抗体：

[式11]

其中A代表与抗HER2抗体的连接位置。

[22]

根据[21]的抗HER2抗体-药物缀合物，其中所述癌是选自下组的至少一种：非小细胞肺癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌、食道癌、唾液腺癌、胃食道交界处腺癌、胆道癌、佩吉特氏病、胰腺癌、卵巢癌和子宫癌肉瘤。

[23]

根据[21]的抗HER2抗体-药物缀合物，其中所述癌是非小细胞肺癌。

[24]

根据[21]至[23]的任一项的抗HER2抗体-药物缀合物，其中所述抗HER2抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由一种氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO:1的氨基酸残基1至449组成，所述轻链由一种氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO:2的氨基酸残基1至214组成。

[25]

根据[21]至[23]的任一项的抗HER2抗体-药物缀合物，其中所述抗HER2抗体是包含由SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列组成的轻链的抗体。

[26]

根据[21]至[25]的任一项的抗HER2抗体-药物缀合物，其中每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数在7至8的范围内。

[27]

根据[21]至[25]的任一项的抗HER2抗体-药物缀合物，其中每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数在7.5至8的范围内。

[28]

根据[21]至[27]的任一项的抗HER2抗体-药物缀合物，其中每次施用的剂量在5.4mg/kg至8mg/kg的范围内。

[29]

根据[21]至[27]的任一项的抗HER2抗体-药物缀合物，其中每次施用的剂量是6.4mg/kg。

[30]

根据[21]至[29]的任一项的抗HER2抗体-药物缀合物，其每三周施用一次。

[31]

抗HER2抗体-药物缀合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗HER2基因突变的癌，在所述抗HER2抗体-药物缀合物中，由下式所示的药物-接头通过硫醚键缀合于抗HER抗体：

[式7]

其中A代表与抗HER2抗体的连接位置。

[32]

根据[31]的用途，其中所述癌是选自下组的至少一种：非小细胞肺癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌、食道癌、唾液腺癌、胃食道交界处腺癌、胆道癌、佩吉特氏病、胰腺癌、卵巢癌和子宫癌肉瘤。

[33]

根据[31]的用途，其中所述癌是非小细胞肺癌。

[34]

根据[31]至[33]的任一项的用途，其中所述抗HER2抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由一种氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO:1的氨基酸残基1至449组成，所述轻链由一种氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO:2的氨基酸残基1至214组成。

[35]

根据[31]至[33]的任一项的用途，其中所述抗HER2抗体是包含由SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列组成的轻链的抗体。

[36]

根据[31]至[35]的任一项的用途，其中所述抗HER2抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数在7至8的范围内。

[37]

根据[31]至[35]的任一项的用途，其中所述抗HER2抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数在7.5至8的范围内。

[38]

根据[31]至[37]的任一项的用途，其中每次施用所述抗HER2抗体-药物缀合物的剂量在5.4mg/kg至8mg/kg的范围内。

[39]

根据[31]至[37]的任一项的用途，其中每次施用所述抗HER2抗体-药物缀合物的剂量是6.4mg/kg。

[40]

根据[31]至[39]的任一项的用途，其中每三周施用一次所述抗HER2抗体-药物缀合物。

发明的有益效果

本发明可以提供用于HER2突变的癌的治疗剂，其包含特异性抗HER2抗体-药物缀合物，和/或用于HER2突变的癌的治疗方法，其包括给确定具有HER2突变的癌的受试者施用特异性抗HER2抗体-药物缀合物。

附图说明

[图1]图1显示了人源化抗HER2抗体的重链的氨基酸序列(SEQ ID No:1)。

[图2]图2显示了人源化抗HER2抗体的轻链的氨基酸序列(SEQ ID No:2)。

[图3]图3显示了作为HER2-ADC(1)对具有非小细胞肺癌的受试者的有效性的最大肿瘤缩小，所述非小细胞肺癌确定具有HER2表达或HER2突变。在图中，“NE”代表具有未测量或无法测量的HER2突变的受试者，“E20”代表确定具有HER2蛋白中的外显子20插入突变的受试者，“TM”代表确定具有在HER2蛋白的跨膜结构域的单碱基对取代突变的受试者，并且“EC”代表确定具有在HER2蛋白的细胞外结构域的单碱基对取代突变的受试者。

[图4]图4显示了作为HER2-ADC(1)对具有非小细胞肺癌的受试者的有效性的肿瘤缩小的时间过程，所述非小细胞肺癌确定具有HER2表达或HER2突变。

[图5]图5显示了HER2蛋白的氨基酸序列(SEQ ID No:3)。

具体实施方式

在下文中，描述了用于实施本发明的优选方式。给出以下描述的实施方案仅用于说明本发明的典型实施方案的一个例子，而无意于限制本发明的范围。

[定义]

在本发明中，“HER2”与人表皮生长因子受体2(其也可以称为neu或ErbB-2)同义，并且是与HER1(EGFR或ErbB-1)、HER3(ErbB-3)和HER4(ErbB-4)一起属于受体蛋白酪氨酸激酶的表皮生长因子受体(EGFR)亚家族的跨膜受体。已知HER2由于与HER1、HER3或HER4形成异二聚体，通过被细胞间酪氨酸残基的自身磷酸化激活而在正常细胞和肿瘤细胞中的细胞增殖、分化和存活中起重要作用。

在本发明中，术语“HER2蛋白”以与HER2相同的含义使用。可以使用本领域技术人员众所周知的方法，例如免疫组织化学(IHC)来检测HER2蛋白的表达。

SEQ ID No：3(图5)显示了HER2蛋白的氨基酸序列。在SEQ ID No：3中，由氨基酸残基1至652组成的氨基酸序列称为“HER2蛋白的细胞外结构域”，由氨基酸残基653至675组成的氨基酸序列称为“HER2蛋白的跨膜结构域”，并且，由氨基酸残基676至1255组成的氨基酸序列称为“HER2蛋白的细胞间结构域”。

在本发明中，“HER2基因”与人表皮细胞生长因子受体2型相关癌基因同义。HER2蛋白是HER2基因的基因产物之一。

SEQ ID No：4显示了HER2基因(cDNA)的核苷酸序列。

在本发明中，“HER2突变”是指在HER2蛋白的氨基酸序列中具有突变。

在本发明中，“HER2突变的癌”是指在HER2蛋白的氨基酸序列中具有突变的癌。此外，包含具有HER2突变的癌细胞的癌，即使不是在全部肿瘤组织中都具有HER2突变，也包括在术语HER2突变的癌中。

在本发明中，“HER2基因突变”是指在HER2基因中具有突变。

在本发明中，“HER2基因突变的癌”是指在HER2基因中具有突变的癌。此外，包含具有HER2基因突变的癌细胞的癌，即使不是在全部肿瘤组织中都具有HER2基因突变，也包括在术语HER2基因突变的癌中。

HER2基因突变引起作为基因产物的HER2蛋白的氨基酸序列中的突变，从而引起HER2突变。

HER2突变的具体实例可包括重复HER2蛋白的位置772至775处的氨基酸序列YVMA(酪氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸和丙氨酸)的突变(其也可以称作"Y772_A775dup"或"A775_G776insYVMA")(例如参见Nature.2004 Sep 30；431(7008):525-6,Cancer Res.2005 Mar1；65(5):1642-6,Cancer Res.2005Sep 1；65(17):7591-5,Int J Cancer.2006Dec 1；119(11):2586-91,Mol Cancer Res.2008 Nov；6(11):1678-90,Nat Med.2017 Jun；23(6):703-713，和Nature.2018 Feb 8；554(7691):189-194)，重复HER2蛋白的位置778至780处的氨基酸序列GSP(甘氨酸、丝氨酸和脯氨酸)的突变(其也可以称作"G778_P780dup"或"P780_Y781insGSP")(例如参见Cancer Res.2005 Mar 1；65(5):1642-6,Pathobiology.2008；75(1):2-8,Nature.2012 May 16；486(7403):400-4,Clin Cancer Res.2013 May 15；19(10):2668-76,Nature.2016 Jun 2；534(7605):47-54,Cancer.2016 Sep 1；122(17):2654-62,PLoS Med.2016 Dec 27；13(12):e1002201，和Nat Med.2017 Jun；23(6):703-713),将HER2蛋白的氨基酸位置776处的G(甘氨酸)替换为VC(缬氨酸和半胱氨酸)的突变(其也可以称作"G776delinsVC"或"G776>VC")(例如参见Cancer Res.2005 Mar 1；65(5):1642-6,Cancer Sci.2006 Aug；97(8):753-9,Cancer Genet Cytogenet.2007 Mar；173(2):107-13,Clin Cancer Res.2012 Sep 15；18(18):4910-8，和Nature.2018 Feb 8；554(7691):189-194),将HER2蛋白的氨基酸位置775处的L(亮氨酸)替换为S(丝氨酸)的突变(其也可以称作"L755S")(例如参见Clin Cancer Res.2006 Jan 1；12(1):57-61,HumMutat.2008Mar；29(3):441-50,Nature.2012 Apr 4；486(7403):395-9,Breast CancerRes Treat.2012 Jul；134(2):561-7,Clin Cancer Res.2012 Sep 15；18(18):4910-8，和Cancer Lett.2013 Mar 1；330(1):33-40),将HER2蛋白的氨基酸位置777处的V(缬氨酸)替换为L(亮氨酸)的突变(其也可以称作"V777L")(例如参见Clin Cancer Res.2006 Jan 1；12(1):57-61,Int J Cancer.2006 Dec 1；119(11):2586-91,Nature.2010 Aug 12；466(7308):869-73,Nature.2012 Jun 10；486(7403):353-60,Cancer Cell.2016 Feb 8；29(2):229-40，和Cancer.2016 Sep 1；122(17):2654-62),将HER2蛋白的氨基酸位置659处的V(缬氨酸)替换为E(谷氨酸)的突变(其也可以称作"V659E")(例如参见CancerDiscov.2013 Nov；3(11):1238-44,J Natl Cancer Inst.2014 Jan；106(1):djt338,NatMed.2017 Jun；23(6):703-713，和Nature.2018 Feb 8；554(7691):189-194),将HER2蛋白的氨基酸位置660处的G(甘氨酸)替换为D(天冬氨酸)的突变(其也可以称作"G660D"),(例如参见Nat Genet.2014Dec；46(12):1264-6,Cancer Cell.2016 Feb 8；29(2):229-40，和Cell Rep.2016 Apr 26；15(4):857-865)，和将HER2蛋白的氨基酸位置310处的S(丝氨酸)替换为F(苯丙氨酸)的突变(其也可以称作"S310F")(例如参见Nature.2008 Oct 23；455(7216):1069-75,Nature.2011 Jun 29；474(7353):609-15,Nat Genet.2011 Oct 30；43(12):1219-23,Nature.2012 Apr 4；486(7403):395-9,Genome Res.2012 Nov；22(11):2109-19，和Clin Cancer Res.2013 May 15；19(10):2668-76)。

进一步，HER2突变的其它具体实例也可包括将HER2蛋白的氨基酸位置20处的A(丙氨酸)替换为T(苏氨酸)的突变(其也可以称作"A20T")(例如参见Nature 2010；466(7308):869-73),将HER2蛋白的氨基酸位置21处的A(丙氨酸)替换为S(丝氨酸)的突变(其也可以称作"A21S")(例如参见Nature medicine 2017；23(6):703-713),将HER2蛋白的氨基酸位置143处的R(精氨酸)替换为Q(谷氨酰胺)的突变(其也可以称作"R143Q")(例如参见Naturecommunications 2015；6:10131，和Cancer biology&therapy 2014；15(9):1239-47),将HER2蛋白的氨基酸位置200处的K(赖氨酸)替换为N(天冬酰胺)的突变(其也可以称作"K200N")(例如参见Nature medicine 2017；23(6):703-713),将HER2蛋白的氨基酸位置242处的A(丙氨酸)替换为V(缬氨酸)的突变(其也可以称作"A242V")(例如参见Naturemedicine2017；23(6):703-713)，将HER2蛋白的氨基酸位置277处的D(天冬氨酸)替换为Y(酪氨酸)的突变(其也可以称作"D277Y")(例如参见Nature medicine 2017；23(6):703-713，和Nature genetics 2013；45(12):1459-63),将HER2蛋白的氨基酸位置293处的A(丙氨酸)替换为P(脯氨酸)的突变(其也可以称作"A293P")(例如参见Nature medicine 2017；23(6):703-713)，将HER2蛋白的氨基酸位置302处的N(天冬酰胺)替换为K(赖氨酸)的突变(其也可以称作"N302K")(例如参见Nature medicine 2017；23(6):703-713),将HER2蛋白的氨基酸位置308处的V(缬氨酸)替换为M(甲硫氨酸)的突变(其也可以称作"V308M")(例如参见Cell Rep.2016Apr 26；15(4):857-865),将HER2蛋白的氨基酸位置310处的S(丝氨酸)替换为Y(酪氨酸)的突变(其也可以称作"S310Y")(例如参见Nature genetics 2014；46(8):872-6,Nature2016；534(7605):47-54，和Nature medicine 2017；23(6):703-713),将HER2蛋白的氨基酸位置319处的N(天冬酰胺)替换为Y(酪氨酸)的突变(其也可以称作"N319Y")(例如参见Cell.2018May 3；173(4):864-878.e29),将HER2蛋白的氨基酸位置335处的S(丝氨酸)替换为C(半胱氨酸)的突变(其也可以称作"S335C")(例如参见Naturemedicine 2017；23(6):703-713),将HER2蛋白的氨基酸位置340处的R(精氨酸)替换为P(脯氨酸)的突变(其也可以称作"R340P")(例如参见Nature medicine 2017；23(6):703-713),将HER2蛋白的氨基酸位置418处的S(丝氨酸)替换为T(苏氨酸)的突变(其也可以称作"S418T")(例如参见Cell 2012；150(6):1107-20),将HER2蛋白的氨基酸位置452处的W(色氨酸)替换为C(半胱氨酸)的突变(其也可以称作"W452C")(例如参见Cell.2018May 3；173(4):864-878.e29),将HER2蛋白的氨基酸位置541处的V(缬氨酸)替换为M(甲硫氨酸)的突变(其也可以称作"V541M")(例如参见Cell.2018May 3；173(4):864-878.e29),将HER2蛋白的氨基酸位置613处的I(异亮氨酸)替换为V(缬氨酸)的突变(其也可以称作"I613V")(例如参见Scientific reports 2016；6:31628),将HER2蛋白的氨基酸位置627处的P(脯氨酸)替换为H(组氨酸)的突变(其也可以称作"P627H")(例如参见PloS one 2016；11(4):e0154133),将HER2蛋白的氨基酸位置644处的A(丙氨酸)替换为V(缬氨酸)的突变(其也可以称作"A644V")(例如参见Nat Genet.2012Oct；44(10):1104-10，和Nature 2015；524(7563):47-53),将HER2蛋白的氨基酸位置647处的R(精氨酸)替换为G(甘氨酸)的突变(其也可以称作"R647G")(例如参见Cell.2018May 3；173(4):864-878.e29),将HER2蛋白的氨基酸位置654处的I(异亮氨酸)替换为V(缬氨酸)的突变(其也可以称作"I654V")(例如参见Br J Cancer.2017Jun 27；117(1):136-143，和Cell.2018May 3；173(4):864-878.e29),将HER2蛋白的氨基酸位置655处的I(异亮氨酸)替换为V(缬氨酸)的突变(其也可以称作"I655V")(例如参见Oncotarget 2017；8(40):68026-68037,Nature communications2015；6:10131，和Nature genetics 2014；46(6):595-600),将HER2蛋白的氨基酸位置661处的I(异亮氨酸)替换为V(缬氨酸)的突变(其也可以称作"I661V")(例如参见Naturemedicine2017；23(6):703-713),将HER2蛋白的氨基酸位置678处的R(精氨酸)替换为Q(谷氨酰胺)的突变(其也可以称作"R678Q")(例如参见Nature 2018；554(7691):189-194),将HER2蛋白的氨基酸位置680处的Q(谷氨酰胺)替换为H(组氨酸)的突变(其也可以称作"Q680H")(例如参见Nature medicine 2017；23(6):703-713),将HER2蛋白的氨基酸位置697处的V(缬氨酸)替换为L(亮氨酸)的突变(其也可以称作"V697L")(例如参见Nature 2018；554(7691):189-194,Nature medicine 2017；23(6):703-713，和PLoS medicine 2016；13(12):e1002162),将HER2蛋白的氨基酸位置704处的G(甘氨酸)替换为R(精氨酸)的突变(其也可以称作"G704R")(例如参见Lung 2016；194(1):125-35),将HER2蛋白的氨基酸位置709处的Q(谷氨酰胺)替换为L(亮氨酸)的突变(其也可以称作"Q709L")(例如参见Naturemedicine 2017；23(6):703-713),将HER2蛋白的氨基酸位置711处的Q(谷氨酰胺)替换为H(组氨酸)的突变(其也可以称作"Q711H")(例如参见Nature medicine 2017；23(6):703-713),将HER2蛋白的氨基酸位置727处的G(甘氨酸)替换为A(丙氨酸)的突变(其也可以称作"G727A")(例如参见Nature medicine2017；23(6):703-713),将HER2蛋白的氨基酸位置733处的T(苏氨酸)替换为I(异亮氨酸)的突变(其也可以称作"T733I")(例如参见Nature2018；554(7691):189-194),将HER2蛋白的氨基酸位置744处的E(谷氨酸)替换为G(甘氨酸)的突变(其也可以称作"E744G")(例如参见Cancer research 2007；67(12):5667-72),将HER2蛋白的氨基酸位置745处的N(天冬酰胺)替换为D(天冬氨酸)的突变(其也可以称作"N745D")(例如参见Cancer research2007；67(12):5667-72),将HER2蛋白的氨基酸位置755处的L(亮氨酸)替换为P(脯氨酸)的突变(其也可以称作"L755P")(例如参见Oncotarget2016；7(28):44322-44329,Nature2004；431(7008):525-6，和Nature medicine 2017；23(6):703-713),将HER2蛋白的氨基酸位置755处的L(亮氨酸)替换为A(丙氨酸)的突变(其也可以称作"L755A")(例如参见Nature2018；554(7691):189-194，和Nature medicine 2017；23(6):703-713),将HER2蛋白的氨基酸位置755处的L(亮氨酸)替换为F(苯丙氨酸)的突变(其也可以称作"L755F")(例如参见Clin Cancer Res.2015Aug 15；21(16):3631-9),将HER2蛋白的氨基酸位置760处的S(丝氨酸)替换为F(苯丙氨酸)的突变(其也可以称作"S760F")(例如参见Clin Cancer Res.2006Apr15；12(8):2538-44),将HER2蛋白的氨基酸位置769处的D(天冬氨酸)替换为H(组氨酸)的突变(其也可以称作"D769H")(例如参见Cancer2016；122(17):2654-62,Nature medicine2017；23(6):703-713，和Nature 2018；554(7691):189-194),将HER2蛋白的氨基酸位置769处的D(天冬氨酸)替换为N(天冬酰胺)的突变(其也可以称作"D769N")(例如参见Nature2018；554(7691):189-194)，和将HER2蛋白的氨基酸位置769处的D(天冬氨酸)替换为Y(酪氨酸)的突变(其也可以称作"D769Y")(例如参见Nature 2018；554(7691):189-194)。

进一步，HER2突变的其它具体实例也可包括将AYVM(丙氨酸、酪氨酸、缬氨酸和甲硫氨酸)插入在HER2蛋白的氨基酸位置770处的E(谷氨酸)和氨基酸位置771处的A(丙氨酸)之间的突变(其也可以称作"E770_A771insAYVM")(例如参见Nature medicine2017；23(6):703-713，和Nature 2018；554(7691):189-194),将YVMA(酪氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸和丙氨酸)插入在HER2蛋白的氨基酸位置771处的A(丙氨酸)和氨基酸位置772处的Y(酪氨酸)之间的突变(其也可以称作"A771_Y772insYVMA")(例如参见Nature2018；554(7691):189-194),将AYVM(丙氨酸、酪氨酸、缬氨酸和甲硫氨酸)插入在HER2蛋白的氨基酸位置774处的M(甲硫氨酸)和氨基酸位置775处的A(丙氨酸)之间的突变(其也可以称作"M774_A775insAYVM")(例如参见J Thorac Oncol.2013Feb；8(2):e19-20，和The American journal ofsurgical pathology 2006；30(10):1309-15),将YVMA(酪氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸和丙氨酸)插入在HER2蛋白的氨基酸位置775处的A(丙氨酸)和氨基酸位置776处的G(甘氨酸)之间的突变(其也可以称作"A775_G776insYVMA")(例如参见Clin Cancer Res.2013May 15；19(10):2668-76,Cancer 2016；122(17):2654-62，和European urology2016；70(2):348-57),将HER2蛋白的氨基酸位置775处的A(丙氨酸)替换为G(甘氨酸)的突变(其也可以称作"A775G")(例如参见Anticancer research 2013；33(11):5127-33),将HER2蛋白的氨基酸位置776处的G(甘氨酸)替换为LC(亮氨酸和半胱氨酸)的突变(其也可以称作"G776delinsLC"或"G776>LC")(例如参见Cancer research 2005；65(5):1642-6),将HER2蛋白的氨基酸位置776处的G(甘氨酸)替换为C(半胱氨酸)的突变(其也可以称作"G776C")(例如参见ClinCancer Res.2012Sep 15；18(18):4910-8),将HER2蛋白的氨基酸位置776处的G(甘氨酸)替换为AVGC(丙氨酸、缬氨酸、甘氨酸和半胱氨酸)的突变(其也可以称作"G776delinsAVGC"或"G776>AVGC")(例如参见Nature 2018；554(7691):189-194，和Nature medicine 2017；23(6):703-713),将HER2蛋白的氨基酸位置776处的G(甘氨酸)替换为VV(缬氨酸和缬氨酸)的突变(其也可以称作"G776delinsVV"或"G776>VV")(例如参见Nature medicine 2017；23(6):703-713),将L(亮氨酸)插入在HER2蛋白的氨基酸位置776处的G(甘氨酸)和氨基酸位置777处的V(缬氨酸)之间的突变(其也可以称作"G776_V777insL")(例如参见Oncotarget2016；7(20):29761-9),将HER2蛋白的氨基酸位置776处的G(甘氨酸)替换为L(亮氨酸)的突变(其也可以称作"G776L")(例如参见Lung Cancer.2012Apr；76(1):123-7),将VC(缬氨酸和半胱氨酸)插入在HER2蛋白的氨基酸位置776处的G(甘氨酸)和氨基酸位置777处的V(缬氨酸)之间的突变(其也可以称作"G776_V777insVC")(例如参见J Clin Oncol.2013Jun 1；31(16):1997-2003),将VGC(缬氨酸、甘氨酸和半胱氨酸)插入在HER2蛋白的氨基酸位置776处的G(甘氨酸)和氨基酸位置777处的V(缬氨酸)之间的突变(其也可以称作"G776_V777insVGC")(例如参见Nature 2018；554(7691):189-194),将CG(半胱氨酸和甘氨酸)插入在HER2蛋白的氨基酸位置777处的V(缬氨酸)和氨基酸位置778处的G(甘氨酸)之间的突变(其也可以称作"V777_G778insCG")(例如参见Clin Cancer Res.2012Sep15；18(18):4910-8),将G(甘氨酸)插入在HER2蛋白的氨基酸位置777处的V(缬氨酸)和氨基酸位置778处的G(甘氨酸)之间的突变(其也可以称作"V777_G778insG")(例如参见Nature2018；554(7691):189-194),将G(甘氨酸)插入在HER2蛋白的氨基酸位置778处的G(甘氨酸)和氨基酸位置779处的S(丝氨酸)之间的突变(其也可以称作"G778_S779insG")(例如参见Nature2018；554(7691):189-194),将HER2蛋白的氨基酸位置779处的S(丝氨酸)替换为P(脯氨酸)的突变(其也可以称作"S779P")(例如参见Virchows Arch.2016Jun；468(6):651-62),将VGS(缬氨酸、甘氨酸和丝氨酸)插入在HER2蛋白的氨基酸位置779处的S(丝氨酸)和氨基酸位置780处的P(脯氨酸)之间的突变(其也可以称作"S779_P780insVGS")(例如参见Nature2004；431(7008):525-6，和J Thorac Oncol.2009Jan；4(1):5-11),将GSP(甘氨酸、丝氨酸和脯氨酸)插入在HER2蛋白的氨基酸位置780处的P(脯氨酸)和氨基酸位置781处的Y(酪氨酸)之间的突变(其也可以称作"P780_Y781insGSP")(例如参见Nature medicine2017；23(6):703-713),将HER2蛋白的氨基酸位置784处的R(精氨酸)替换为C(半胱氨酸)的突变(其也可以称作"R784C")(例如参见Gynecol Oncol.2018Feb；148(2):311-316,Naturegenetics2014；46(12):1264-6，和Cell Rep.2016Apr 26；15(4):857-865),将HER2蛋白的氨基酸位置784处的R(精氨酸)替换为H(组氨酸)的突变(其也可以称作"R784H")(例如参见Cell Rep.2016Apr 26；15(4):857-865,Virchows Arch.2016Jun；468(6):651-62，和Eur JCancer.2014Jul；50(10):1740-1746),将HER2蛋白的氨基酸位置785处的L(亮氨酸)替换为R(精氨酸)的突变(其也可以称作"L785R")(例如参见Br J Cancer.2015Dec 22；113(12):1704-11),将HER2蛋白的氨基酸位置786处的L(亮氨酸)替换为V(缬氨酸)的突变(其也可以称作"L786V")(例如参见Nature 2018；554(7691):189-194),将HER2蛋白的氨基酸位置791处的T(苏氨酸)替换为I(异亮氨酸)的突变(其也可以称作"T791I")(例如参见Cancerresearch 2007；67(12):5667-72),将HER2蛋白的氨基酸位置804处的G(甘氨酸)替换为S(丝氨酸)的突变(其也可以称作"G804S")(例如参见Clin Cancer Res.2006 Apr 15；12(8):2538-44),将HER2蛋白的氨基酸位置807处的L(亮氨酸)替换为F(苯丙氨酸)的突变(其也可以称作"L807F")(例如参见Eur J Cancer.2015 Sep；51(13):1803-11),将HER2蛋白的氨基酸位置819处的S(丝氨酸)替换为F(苯丙氨酸)的突变(其也可以称作"S819F")(例如参见PLoS medicine 2016；13(12):e1002162，和Cancer cell 2015；27(3):327-41),将HER2蛋白的氨基酸位置829处的I(异亮氨酸)替换为T(苏氨酸)的突变(其也可以称作"I829T")(例如参见Clin Cancer Res.2006 Apr 15；12(8):2538-44),将HER2蛋白的氨基酸位置842处的V(缬氨酸)替换为I(异亮氨酸)的突变(其也可以称作"V842I")(例如参见Nature2018；554(7691):189-194),将HER2蛋白的氨基酸位置846处的L(亮氨酸)替换为F(苯丙氨酸)的突变(其也可以称作"L846F")(例如参见Oncotarget.2016 Sep 20；7(38):61755-61763),将HER2蛋白的氨基酸位置862处的T(苏氨酸)替换为I(异亮氨酸)的突变(其也可以称作"T862I")(例如参见Nature 2018；554(7691):189-194),将HER2蛋白的氨基酸位置868处的R(精氨酸)替换为W(色氨酸)的突变(其也可以称作"R868W")(例如参见Nature 2012；487(7407):330-7，和Br J Cancer.2015 Dec 22；113(12):1704-11),将HER2蛋白的氨基酸位置869处的L(亮氨酸)替换为R(精氨酸)的突变(其也可以称作"L869R")(例如参见Naturemedicine 2017；23(6):703-713,Nature 2018；554(7691):189-194，和PLoS medicine2016；13(12):e1002201),将HER2蛋白的氨基酸位置875处的T(苏氨酸)替换为I(异亮氨酸)的突变(其也可以称作"T875I")(例如参见Br J Cancer.2015Dec 22；113(12):1704-11),去除HER2蛋白的氨基酸位置906处的W(色氨酸)的突变(其也可以称作"W906*")(例如参见Nature 2008；455(7216):1069-75),将HER2蛋白的氨基酸位置917处的T(苏氨酸)替换为S(丝氨酸)的突变(其也可以称作"T917S")(例如参见Carcinogenesis.2012 Jul；33(7):1270-6),去除HER2蛋白的氨基酸位置943处的Q(谷氨酰胺)的突变(其也可以称作"Q943*")(例如参见Cell 2012；150(6):1107-20),去除HER2蛋白的氨基酸位置1007处的S(丝氨酸)的突变(其也可以称作"S1007*")(例如参见Cell.2018 May 3；173(4):864-878.e29)，和将HER2蛋白的氨基酸位置1151处的S(丝氨酸)替换为L(亮氨酸)的突变(其也可以称作"S1151L")(例如参见Nature medicine 2017；23(6):703-713)。

本发明中的HER2突变没有特别限制，只要HER2蛋白的氨基酸序列具有突变即可，但是其具体实例可以包括选自上述HER2突变的至少一种，并且优选地，选自Y772_A775dup、G778_P780dup、G776delinsVC、L755S、V777L和S310F的至少一种。

在本发明中，“外显子20插入突变”是指由碱基对插入HER2基因的外显子20引起的HER2突变。HER2基因的外显子20由SEQ ID No：4的核苷酸2308至2493的核苷酸序列所示，并且由其编码的HER2蛋白由SEQ ID No：3的氨基酸残基770至831组成的氨基酸序列所示。

本发明中的外显子20插入突变没有特别限制，只要它是由碱基对插入HER2基因的外显子20引起的HER2突变即可，但是其实例可以包括选自Y772_A775dup、G778_P780dup、G776delinsVC、E770_A771insAYVM、A771_Y772insYVMA、M774_A775insAYVM、A775_G776insYVMA、G776delinsLC、G776delinsAVGC、G776delinsVV、G776_V777insL、G776_V777insVC、G776_V777insVGC、V777_G778insCG、V777_G778insG、G778_S779insG、S779_P780insVGS和P780_Y781insGSP的至少一种，并且优选地，选自Y772_A775dup、G778_P780dup和G776delinsVC的至少一种。

在本发明中，“单碱基对取代突变”是指由HER2基因的一个碱基对被另一碱基对取代引起的HER2突变。

本发明中的单碱基对取代突变没有特别限制，只要它是由HER2基因的一个碱基对被另一碱基对取代引起的HER2突变即可，但是其实例可包括选自L755S、V777L、V659E、G660D、S310F、A20T、A21S、R143Q、K200N、A242V、D277Y、A293P、N302K、V308M、S310Y、N319Y、S335C、R340P、S418T、W452C、V541M、I613V、P627H、A644V、R647G、I654V、I655V、I661V、R678Q、Q680H、V697L、G704R、Q709L、Q711H、G727A、T733I、E744G、N745D、L755P、L755A、L755F、S760F、D769H、D769N、D769Y、G776C、G776L、S779P、R784C、R784H、L785R、L786V、T791I、G804S、L807F、S819F、I829T、V842I、L846F、T862I、R868W、L869R、T875I、W906*、T917S、Q943*、S1007*和S1151L的至少一种，并且优选地，选自L755S、V777L、V659E、G660D和S310F的至少一种。

在本发明中，“在HER2蛋白的跨膜结构域的单碱基对取代突变”是指通过将HER2基因的一个碱基对取代为另一碱基对而在HER2蛋白的跨膜结构域引起的HER2突变。

本发明中的在HER2蛋白的跨膜结构域的单碱基对取代突变没有特别限制，只要它是通过将HER2基因的一个碱基对取代为另一碱基对而在HER2蛋白的跨膜结构域引起的HER2突变即可，但是其实例可包括选自V659E、G660D、I654V、I655V和I661V的至少一种，并且优选G660D。

在本发明中，“在HER2蛋白的细胞外结构域的单碱基对取代突变”是指通过将HER2基因的一个碱基对取代为另一碱基对而在HER2蛋白的细胞外结构域引起的HER2突变。

本发明中的在HER2蛋白的细胞外结构域的单碱基对取代突变没有特别限制，只要它是通过将HER2基因的一个碱基对取代为另一碱基对而在HER2蛋白的细胞外结构域引起的HER2突变即可，但是其实例可以包括选自S310F、A20T、A21S、R143Q、K200N、A242V、D277Y、A293P、N302K、V308M、S310Y、N319Y、S335C、R340P、S418T、W452C、V541M、I613V、P627H、A644V和R647G的至少一种，并且优选S310F。

本发明的治疗剂和/或治疗方法可以优选地用于确定具有上述突变中的至少一种的HER2突变的癌，但是对这些突变没有限制，只要该癌具有HER2中的突变即可。

例如，通过从具有癌的受试者收集肿瘤组织，并对福尔马林固定的石蜡包埋的标本(FFPE)进行实时定量PCR(qRT-PCR)或者微阵列分析，可以确定HER2突变的存在或缺乏。

此外，还可以通过从具有癌的受试者收集无细胞循环肿瘤DNA(ctDNA)并对其进行下一代序列(NGS)等来确定HER2突变的存在或缺乏(例如参见J Clin Oncol 2013；31:1997-2003,Clin CancerRes 2012；18:4910-8,J Thorac Oncol 2012；7:85-9,LungCancer 2011；74:139-44,Cancer Res2005；65:1642-6,Cancer Sci 2006；97:753-9,ESMOOpen 2017；2:e000279和Annals ofOncology 26:1421-1427,2015)。

在本发明中，术语“HER2突变”以与HER2基因突变相同的含义使用。

在本发明中，“抗HER2抗体”是指与HER2特异性结合，优选地，具有与HER2结合的活性，并且由此被内化到表达HER2的细胞内的抗体，换言之，具有与HER2结合的活性，并且此后移动到表达HER2的细胞内的抗体。

[抗HER2抗体-药物缀合物]

用于本发明的抗HER2抗体-药物缀合物是这样的抗HER2抗体-药物缀合物：其中由下式所示的药物-接头通过硫醚键缀合于抗体：

[式13]

其中A代表与抗体的连接位置。

在本发明中，将由接头和抗HER2抗体-药物缀合物的药物组成的部分结构称为“药物-接头”。药物-接头与在抗体的链间二硫键位点(重链之间的两个位点以及重链和轻链之间的两个位点)形成的硫醇基(换言之，半胱氨酸残基的硫原子)连接。

本发明的药物-接头包括依沙替康(IUPAC名称：(1S,9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-1,2,3,9,12,15-六氢-9-羟基-4-甲基-10H,13H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1-2,b]喹啉-10,13-二酮(也表示为化学名称：(1S,9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2,3-二氢-9-羟基-4-甲基-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-10,13(9H,15H)-二酮))(其是拓扑异构酶I抑制剂)作为成分。依沙替康是由下式所示并且具有抗肿瘤作用的喜树碱衍生物：

[式14]

用于本发明的抗HER2抗体-药物缀合物也可以由下式所示：

[式15]

其中，药物-接头通过硫醚键缀合于抗HER2抗体。n的含义与称作缀合的药物分子的平均数(DAR；药物与抗体之比)的含义相同，并且表示每个抗体分子缀合的药物接头单元的平均数。

用于本发明的抗HER2抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物接头单元的平均数优选为2至8，更优选为3至8，甚至更优选为7至8，甚至更优选为7.5至8，甚至更优选约8。

迁移至癌细胞中后，在接头部分处切割用于本发明的抗HER2抗体-药物缀合物，并释放由下式所示的化合物：

[式16]

推断上述化合物是用于本发明的抗HER2抗体-药物缀合物的抗肿瘤活性的原始来源，并且已经证实具有拓扑异构酶I抑制作用(Ogitani Y.et al.,Clinical CancerResearch,2016,Oct15；22(20):5097-5108,Epub 2016Mar 29)。

还已知用于本发明的抗HER2抗体-药物缀合物具有旁观者效应(Ogitani Y.etal.,Cancer Science(2016)107,1039-1046)。通过这样的过程发挥旁观者效应：其中将用于本发明的抗HER2抗体-药物缀合物内化到表达靶的癌细胞中，并且上述化合物随后也对存在于其附近并且不表达靶的癌细胞发挥抗肿瘤作用。

可以参考国际公开号WO 2015/115091等中的描述来生产用于本发明的抗HER2抗体-药物缀合物。

[抗HER2抗体的生产]

用于本发明的HER2蛋白可以直接从人或非人哺乳动物(例如大鼠和小鼠)的表达HER2的细胞中纯化，或者使用这样的细胞的细胞膜级分制备，或者可以通过体外合成HER2或通过基因工程在宿主细胞中生产HER2而获得。在基因工程中，可以通过将HER2 cDNA掺入可表达的载体中，并且然后在含有转录和翻译所需的酶、底物和能量物质的溶液中合成HER2，或转化其它原核或真核宿主细胞以表达HER2，来特异性地获得蛋白。进一步，还可以通过基因工程使用表达HER2的细胞或表达HER2为HER2蛋白的细胞系。

用于本发明的HER2蛋白可以直接从表达人HER2的细胞纯化，可以使用作为HER2蛋白的这样的细胞的细胞膜级分制备(当用作抗原时)，或可以通过体外合成HER2或通过基因工程在宿主细胞中生产HER2而获得。在基因工程中，可以通过将HER2 cDNA掺入到可表达的载体中，并且然后在含有转录和翻译所需的酶、底物和能量物质的溶液中孵育载体，来特异性地合成HER2。替代地，可以通过使用载体转化其它原核或真核宿主细胞以表达HER2，来获得蛋白。进一步，还可以通过基因工程使用表达HER2的细胞或表达HER2为HER2蛋白抗原的细胞系。

HER2的DNA序列和氨基酸序列在公共数据库中公开，并且可以例如通过登录号诸如M11730(Genbank)和NP_004439.2(NCBI)来查阅。

进一步，在HER2中还包括由在HER2的氨基酸序列中具有一个或几个取代、缺失和/或添加的氨基酸的氨基酸序列组成并且具有与该蛋白的生物活性等同的生物活性的蛋白。

人HER2蛋白由以下组成：由N端22个氨基酸残基组成的信号序列、由630个氨基酸残基组成的细胞外结构域、由23个氨基酸残基组成的细胞跨膜结构域和由580个氨基酸残基组成的细胞间结构域。

用于本发明的抗HER2抗体可以通过已知方法获得。例如，可以使用本领域常规执行的方法获得抗体，该方法涉及用选自用作抗原的HER2或HER2的氨基酸序列的任何多肽免疫动物，收集体内产生的抗体，并纯化抗体。抗原的来源不限于人，并且可以用源自非人动物如小鼠、大鼠等的抗原免疫动物。在这种情况下，可以测试结合于获得的异源抗原的抗体与人抗原的交叉反应性，以筛选可应用于人疾病的抗HER2抗体。

替代地，根据本领域已知的方法(例如，Kohler and Milstein,Nature(1975)256,p.495-497；Kennet,R.ed.,Monoclonal Antibodies,p.365-367,Plenum Press,N.Y.(1980))将生产抗体的细胞(其生产针对抗原的抗体)与骨髓瘤细胞融合，以建立杂交瘤，从其转而可以获得单克隆抗体。

可以通过对宿主细胞进行基因工程改造以产生编码抗原性蛋白的基因来获得抗原。具体地，制备允许表达抗原基因的载体，并将其转移至宿主细胞从而表达基因。如此表达的抗原可以被纯化。抗体也可以通过用上述基因工程改造的表达抗原的细胞或表达抗原的细胞系免疫动物的方法获得。

用于本发明的抗HER2抗体优选是通过以降低对人的异源抗原性为目的的人工修饰而获得的重组抗体，诸如嵌合抗体或人源化抗体，或者优选是仅具有源自人的抗体，即人抗体的基因序列的抗体。这些抗体可以使用已知方法生产。

作为嵌合抗体，可以例示的是其中抗体可变区和恒定区源自不同物种的抗体，例如，其中源自小鼠或大鼠的抗体可变区与源自人的抗体恒定区连接的嵌合抗体(Proc.Natl.Acad.Sci.USA,81,6851-6855,(1984))。

作为人源化抗体，可以例示的是通过仅将异源抗体的互补决定区(CDR)整合到源自人的抗体中而获得的抗体(Nature(1986)321，pp.522-525)，和通过CDR移植方法将异源抗体构架的一部分氨基酸残基以及异源抗体的CDR序列移植到人抗体而获得的抗体(WO90/07861)，和使用基因转化诱变策略人源化的抗体(美国专利号5821337)。

作为人抗体，可以例示的是通过使用具有人染色体片段的生产人抗体的小鼠产生的抗体，所述人染色体片段包括人抗体的重链和轻链的基因(参见Tomizuka,K.et al.,Nature Genetics(1997)16,p.133-143；Kuroiwa,Y.et.al.,Nucl.Acids Res.(1998)26,p.3447-3448；Yoshida,H.et.al.,Animal Cell Technology:Basic and Applied Aspectsvol.10,p.69-73(Kitagawa,Y.,Matsuda,T.and Iijima,S.eds.),Kluwer AcademicPublishers,1999；Tomizuka,K.et.al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA(2000)97,p.722-727,等)。作为替代，可以例示的是通过噬菌体展示获得的抗体，所述抗体从人抗体文库选择(参见Wormstone,I.M.et.al,Investigative Ophthalmology&Visual Science.(2002)43(7),p.2301-2308；Carmen,S.et.al.,Briefings in Functional Genomics and Proteomics(2002),1(2),p.189-203；Siriwardena,D.et.al.,Ophthalmology(2002)109(3),p.427-431,等)。

在本发明中，还包括用于本发明的抗HER2抗体的修饰的变体。修饰的变体是指通过对根据本发明的抗体进行化学或生物修饰而获得的变体。化学修饰的变体的实例包括：变体，其包含化学部分与氨基酸骨架的连接；变体，其包含化学部分与N-连接的或O-连接的碳水化合物链的连接，等。生物修饰的变体的实例包括通过翻译后修饰(例如N-连接的或O-连接的糖基化、N-或C-末端加工、脱酰胺、天冬氨酸的异构化或甲硫氨酸的氧化)获得的变体，和其中通过在原核宿主细胞中表达，已经将甲硫氨酸残基添加到N末端的变体。进一步，进行了标记以使得能够检测或分离用于本发明的抗HER2抗体或抗原的抗体，例如，酶标记的抗体、荧光标记的抗体和亲和标记的抗体，也包括在修饰的变体的含义中。用于本发明的抗HER2抗体的这种修饰的变体可用于改善抗体的稳定性和血液保留，降低其抗原性，检测或分离抗体或抗原等。

进一步，通过调节与用于本发明的抗HER2抗体连接的聚糖的修饰(糖基化、去岩藻糖基化等)，可以增强抗体依赖性细胞的细胞毒活性。作为用于调节抗体的聚糖的修饰的技术，已知WO 99/54342、WO 00/61739和WO 02/31140等。然而，该技术不限于此。在用于本发明的抗HER2抗体中，还包括其中聚糖的修饰被调节的抗体。

已知在培养的哺乳动物细胞中生产的抗体的重链的羧基末端的赖氨酸残基缺失(Journal of Chromatography A,705:129-134(1995))，并且还已知在培养的哺乳动物细胞中产生的抗体的重链的羧基末端的两个氨基酸残基(甘氨酸和赖氨酸)缺失，并且新位于羧基末端的脯氨酸残基被酰胺化(Analytical Biochemistry,360:75-83(2007))。然而，重链序列的这种缺失和修饰不影响抗体的抗原结合亲和力和效应子功能(补体的活化、抗体依赖性细胞的细胞毒性等)。因此，在用于本发明的抗HER2抗体中，还包括进行这种修饰的抗体和该抗体的功能性片段，并且也包括其中在重链的羧基末端缺失了1个或2个氨基酸的缺失变体、通过缺失变体的酰胺化获得的变体(例如，其中羧基末端脯氨酸残基已被酰胺化的重链)等。在用于本发明的抗HER2抗体的重链的羧基末端具有缺失的缺失变体的类型不限于上述变体，只要保留了抗原结合亲和力和效应子功能即可。构成用于本发明的抗HER2抗体的两条重链可以是选自全长重链和上述缺失变体的一种类型，或者可以是选自其的组合的两种类型。每种缺失变体的量的比例可受生产用于本发明的抗HER2抗体的培养的哺乳动物细胞的类型和培养条件的影响。但是，优选可以例示的是这样的抗体：其中在用于本发明的抗HER2抗体的全部两条重链中，在羧基末端的一个氨基酸残基已经缺失。

作为用于本发明的抗HER2抗体的同种型，例如，可以例示的是IgG(IgG1,IgG2,IgG3,IgG4)，并且优选可以例示的是IgG1或IgG2。

用于本发明的抗HER2抗体的实例包括曲妥珠单抗(美国专利号5821337)和帕妥珠单抗(国际公开号WO 01/00245)，并且优选可以例示的是曲妥珠单抗。

在本发明中，“曲妥珠单抗”是人源化的抗HER2抗体，其包含重链和轻链，所述重链由一种氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO:1的氨基酸残基1至449组成(图1)，所述轻链由一种氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO:2的氨基酸残基1至214组成(图2)。

用于生产根据本发明的抗HER2抗体-药物缀合物的优选抗HER2抗体是：

(1)包含重链和轻链的抗体，所述重链由一种氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO:1的氨基酸残基1至449组成，所述轻链由一种氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO:2的氨基酸残基1至214组成；或

(2)包含重链和轻链的抗体，所述重链由SEQ ID No:1所示的氨基酸序列组成，所述轻链由SEQ ID No:2所示的氨基酸序列组成。

[抗HER2抗体-药物缀合物的生产]

用于生产根据本发明的抗HER2抗体-药物缀合物的药物-接头中间体由下式所示。

[式17]

药物-接头中间体可以表示为化学名称N-[6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰基]甘氨酰甘氨酰-L-苯丙氨酰-N-[(2-{[(1S,9S)-9-乙基-5-氟-9-羟基-4-甲基-10,13-二氧代-2,3,9,10,13,15-六氢-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基]氨基}-2-氧代乙氧基)甲基]甘氨酸酰胺，并且可以参考国际公开号WO 2015/115091的描述生产。

用于本发明的抗HER2抗体-药物缀合物可以通过使上述药物-接头中间体与具有硫醇基(替代地，称为巯基)的抗HER2抗体反应来生产。

具有巯基的抗HER2抗体可以通过本领域技术人员众所周知的方法获得(Hermanson,G.T,Bioconjugate Techniques,pp.56-136,pp.456-493,Academic Press(1996))。例如，通过在抗体内每个链间二硫化物使用0.3至3摩尔当量的还原剂，例如三(2-羧乙基)膦盐酸盐(TCEP)，并在含有螯合剂例如乙二胺四乙酸(EDTA)的缓冲溶液中与抗HER2抗体反应，可以获得具有巯基的抗HER2抗体，其在抗体内具有部分或完全还原的链间二硫化物。

进一步，通过每个具有巯基的抗HER2抗体使用2至20摩尔当量的药物-接头中间体，可以生产其中每个抗体分子缀合2至8个药物分子的抗HER2抗体-药物缀合物。

所生产的抗HER2抗体-药物缀合物的每个抗体分子缀合的药物分子的平均数可以例如通过基于抗HER2抗体-药物缀合物及其缀合前体在280nm和370nm的两个波长的UV吸光度的测量的计算方法(UV方法)，或基于通过对用还原剂处理抗体-药物缀合物获得的片段的HPLC测量进行的定量的计算方法(HPLC方法)来确定。

抗HER2抗体与药物-接头中间体的缀合，以及抗HER2抗体-药物缀合物的每个抗体分子缀合的药物分子的平均数的计算，可以参照国际公开号WO 592015/115091等中的描述进行。

[治疗剂和/或治疗方法]

本发明的治疗剂和/或治疗方法包括施用特异性抗HER2抗体-药物缀合物，并且可以用于治疗HER2突变的癌。

可以使用本发明的治疗剂和/或治疗方法的HER2突变的癌优选为选自下组的至少一种：肺癌(包括非小细胞肺癌)、乳腺癌、胃癌(也称为胃腺癌)、结肠直肠癌(也称为结肠和直肠癌，并且包括结肠癌和直肠癌)、食道癌、唾液腺癌、胃食道交界处腺癌、胆道癌(包括胆管癌)、佩吉特氏病、胰腺癌、卵巢癌、子宫癌肉瘤、尿路上皮癌、前列腺癌、膀胱癌、胃肠间质瘤、宫颈癌、鳞状细胞癌、腹膜癌、肝癌、肝细胞癌、子宫内膜癌、肾癌、外阴癌、甲状腺癌、阴茎癌、白血病、恶性淋巴瘤、浆细胞瘤、骨髓瘤、头颈癌、咽癌、多形性成胶质细胞瘤和黑素瘤，更优选选自以下的至少一种：非小细胞肺癌、乳腺癌、胃癌、结肠直肠癌、食道癌、唾液腺癌、胃食道交界处腺癌、胆道癌、佩吉特氏病、胰腺癌、卵巢癌和子宫癌肉瘤，甚至更优选非小细胞肺癌，且甚至更优选不可切除的和/或转移性非小细胞肺癌。

在本发明的治疗剂和治疗方法中，每次施用用于本发明的抗HER2抗体-药物缀合物的剂量优选在5.4mg/kg(表明每kg体重的剂量是5.4mg，其适用于以下说明书)至8mg/kg的范围内，更优选5.4mg/kg、6.4mg kg、7.4mg/kg或8mg/kg，甚至更优选5.4mg/kg或6.4mg/kg，且甚至更优选6.4mg/kg。

本发明的治疗剂和治疗方法优选包括每3周施用一次用于本发明的抗HER2抗体-药物缀合物。

除了用于本发明的抗HER2抗体-药物缀合物以外，本发明的治疗剂和治疗方法可以包含一种或多种药物(例如第二药物)。因此，可以将本发明的治疗剂或用于本发明的抗HER2抗体-药物缀合物与另一种药物组合施用，并且可以由此增强抗癌作用。可以将用于这种目的的另一种药物与用于本发明的抗HER2抗体-药物缀合物同时、分别或依次施用于受试者，或者可以以不同的给药间隔施用。另一种药物或第二药物优选是癌治疗剂。这样的癌治疗剂没有限制，只要它是具有抗肿瘤活性的药物即可，但是其实例可以包括选自下组的至少一种：伊立替康(CPT-11)、顺铂、卡铂、奥沙利铂、氟尿嘧啶(5-FU)、吉西他滨、卡培他滨、紫杉醇、多西他赛、阿霉素、表柔比星、环磷酰胺、丝裂霉素C、替加氟-吉美拉西-奥泰拉西组合、西妥昔单抗、帕尼单抗、贝伐单抗、拉莫西拉单抗、雷戈非尼、三氟尿苷-替吡嘧啶组合、吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、甲氨蝶呤、培美曲塞、曲妥珠单抗-美坦、曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、他莫昔芬、托瑞米芬、氟维司群、亮丙瑞林、戈瑟瑞林、来曲唑、阿那曲唑和孕酮制剂。

本发明的治疗剂和治疗方法可以选择性地用作药物治疗剂，其是用于治疗癌的主要方法，并且作为结果，可以延迟癌细胞的发展，抑制其生长，并进一步杀死癌细胞。这些作用可以允许癌患者免于由癌引起的症状，或者实现癌患者的生活质量的改善，并且通过维持癌患者的生命来达到治疗作用。即使本发明的治疗剂和治疗方法不达到杀死癌细胞，它们也可以通过抑制或控制癌细胞的生长实现癌患者更高的生活质量，同时实现更长期生存。

在这样的药物治疗中，本发明的治疗剂和治疗方法可以单独使用，且此外，它们可以与另外的治疗组合用于辅助治疗中，并且可以与手术、放射治疗、激素治疗等组合。此外，它们还可以用于新辅助治疗中的药物治疗。

除了如上所述的治疗用途以外，例如，对于本发明的治疗剂和治疗方法，还可以预期预防作用，例如抑制小转移癌细胞的生长并进一步杀死它们。例如，可以预期在转移过程中抑制和杀死体液中的癌细胞的作用，或者例如在植入任何组织后立即抑制和杀死小癌细胞的作用。因此，可以预期抑制癌转移或预防作用，特别是在手术切除癌之后。

可以预期本发明的治疗剂和治疗方法通过作为系统治疗应用于患者，以及额外地，通过局部应用于癌组织而发挥治疗作用。

本发明的治疗剂和治疗方法可以优选用于哺乳动物，并且可以更优选用于人。

本发明的治疗剂可以作为包含至少一种药学上合适的成分的药物组合物施用。基于用于本发明的抗HER2抗体-药物缀合物的剂量、施用浓度等，可以从本领域中通常使用的制剂添加剂等中适当地选择和应用药学上适合的成分。例如，本发明的治疗剂可以作为含有缓冲剂，例如组氨酸缓冲剂、赋形剂，例如蔗糖，和表面活性剂，例如聚山梨酯80的药物组合物(以下称为“用于本发明的药物组合物”)施用。用于本发明的药物组合物可以优选用作注射剂，可以更优选用作含水注射剂或冻干注射剂，且甚至更优选用作冻干注射剂。

在用于本发明的药物组合物是含水注射剂的情况下，它可以优选地用合适的稀释剂稀释，并且然后以静脉内输注的形式给予。对于稀释剂，可以例示的是葡萄糖溶液、生理盐水等，可以优选例示的是葡萄糖溶液，并且可以更优选例示的是5％葡萄糖溶液。

在用于本发明的药物组合物是冻干注射剂的情况下，优选将组合物溶解在注射用水中，随后可以将所需量用合适的稀释剂稀释，并且然后以静脉内输注的形式给予。对于稀释剂，可以例示的是葡萄糖溶液、生理盐水等，可以优选例示的是葡萄糖溶液，并且可以更优选例示的是5％葡萄糖溶液。

可用于施用用于本发明的药物组合物的施用途径的实例包括静脉内、皮内、皮下、肌内和腹膜内途径，并且优选地包括静脉内途径。

实施例

根据以下所示的实施例具体描述本发明。然而，本发明不限于这些。进一步，决不以限制的方式进行解释。

实施例1：抗HER2抗体-药物缀合物的生产

根据国际公开号WO 2015/115091中描述的生产方法，使用人源化抗HER2抗体(包含重链和轻链的抗体，所述重链由一种氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO:1的氨基酸残基1至449组成，所述轻链由一种氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO:2的氨基酸残基1至214组成)，生产了抗HER2抗体-药物缀合物，其中由下式所示的药物-接头通过硫醚键缀合于抗HER2抗体(在本发明中称作"HER2-ADC(1)")：

[式18]

其中A代表与抗体的连接位置。HER2-ADC(1)中每个抗体分子缀合的药物单元的平均数在7至8的范围内。

实施例2：临床研究(I期研究)

对具有HER2阳性乳腺癌的受试者(先前用曲妥珠单抗-美坦治疗过)、具有HER2阳性胃癌的受试者(先前用曲妥珠单抗治疗过)、具有HER2低表达乳腺癌的受试者(具有IHC 1+或IHC 2+和ISH-)，以及具有表达HER2的(具有IHC 1+或更高)或HER2突变的(通过IHC、FISH、NGS或其它方法确定)的其它实体癌的受试者进行HER2-ADC(1)的I期研究。评估不良事件(AE)、反应率(ORR：CR(完全反应)+PR(部分反应))和疾病控制率(DCR：CR+PR+SD(稳定疾病))。

从2015年9月到2018年4月，给12名具有表达HER2的或HER2突变的非小细胞肺癌的受试者施用HER2-ADC(1)(6.4mg/kg)。受试者年龄的中值为58.5岁，并且受试者的先前治疗的中值为3次。在数据截止时，8/12(66.7％)的受试者仍然在接受治疗。治疗持续时间的中值为3.663个月。可评估的受试者中的ORR和DCR分别为62.5％(5/8)和75.0％(6/8)。在他们当中，确定有4名受试者具有HER2突变，并且PR为75.0％(3/4)。反应持续时间的中值为11.5个月。在8/10(80.0％)的进行一次或多次基线后扫描的受试者中观察到肿瘤缩小(100％的受试者在第一次基线后扫描时(施用后约6周)显示肿瘤缩小)。治疗停止的原因是PD(3/4，75.0％)和AE(1/4，25.0％)。在3/12(25.0％)的受试者中观察到3级或更高的AE。作为主要AE，观察到脱发的比例为41.7％(3级或更高为0.0％)，并且观察到疲劳的比例为41.7％(3级或更高为0.0％)(截止到2018年4月18日的数据)。

实施例3：临床研究(I期研究)

按照实施例2，进行了HER2-ADC(1)的I期研究。迄今为止，已对18名具有表达HER2的或HER2突变的非小细胞肺癌的受试者进行了HER2-ADC(1)的施用(6.4mg/kg)。受试者年龄的中值为58.0岁，并且受试者的先前治疗的中值为3次。在这18名受试者中，有11名受试者被确定具有HER2突变(61.1％)。

作为HER2-ADC(1)的抗肿瘤作用，表1显示了客观反应率(ORR)、疾病控制率(DCR)、反应的持续时间(DoR)、达到反应的时间(TTR)和无进展生存期(PFS)。

[表1]

在具有表达HER2的或HER2突变的非小细胞肺癌的受试者(18名受试者)的队列中，HER2-ADC(1)显示了ORR为58.8％(10/17)，并且DCR为88.2％(15/17)。DoR的中值为9.9个月，TTR的中值为1.4个月，并且PFS的中值为14.1个月。

在具有HER2突变的非小细胞肺癌的受试者(11名受试者)的队列中，HER2-ADC(1)显示了ORR为72.7％(8/11)并且DCR为100％(11/11)。DoR的中值为11.5个月，TTR的中值为1.4个月，并且PFS的中值为14.1个月。进一步，图3显示最大肿瘤缩小，并且图4显示肿瘤缩小的时间过程。

表2显示了在用HER2-ADC(1)治疗中观察到的主要不良事件(AE)。所有AE通常都是低级的。

[表2]

除上述以外，特别关注的不良事件是在一名患者(5.6％)中观察到的间质性肺疾病和在一名患者(5.6％)中观察到的肺炎(截止到2018年8月10日的数据)。

实施例4：临床研究(II期研究)

对具有超量表达HER2的(具有IHC 3+或2+)不可切除的和/或转移性非小细胞肺癌的受试者(约40名受试者：队列1)和具有HER2突变的不可切除的和/或转移性非小细胞肺癌的受试者(约40名受试者：队列2)进行HER2-ADC(1)的II期研究。以每三周一次6.4mg/kg的剂量施用HER2-ADC(1)，以评估反应率(ORR)、反应持续时间(DoR)、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。

序列表的自由文本

SEQ ID No：1-人源化抗HER2抗体的重链的氨基酸序列

SEQ ID No：2-人源化抗HER2抗体的轻链的氨基酸序列

SEQ ID No：3-HER2蛋白的氨基酸序列

SEQ ID No：4-HER2基因的核苷酸序列(cDNA)。

Claims

1.抗HER2抗体-药物缀合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗HER2突变的癌，其中所述抗HER2抗体-药物缀合物具有由下式所示的药物-接头：

[式1]

其中A代表与抗HER2抗体的连接位置；

所述药物-接头通过硫醚键缀合于所述抗HER抗体；

其中所述抗HER2抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由一种氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO:1的氨基酸残基1至449组成，所述轻链由一种氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO:2的氨基酸残基1至214组成，或是包含由SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列组成的轻链的抗体；并且

其中所述HER2突变的癌是非小细胞肺癌。

2.根据权利要求1的用途，其中所述HER2突变的癌中的HER2突变是选自下组的至少一种：Y772_A775dup、G778_P780dup、G776delinsVC、L755S、V777L、V659E、G660D、S310F、A20T、A21S、R143Q、K200N、A242V、D277Y、A293P、N302K、V308M、S310Y、N319Y、S335C、R340P、S418T、W452C、V541M、I613V、P627H、A644V、R647G、I654V、I655V、I661V、R678Q、Q680H、V697L、G704R、Q709L、Q711H、G727A、T733I、E744G、N745D、L755P、L755A、L755F、S760F、D769H、D769N、D769Y、E770_A771insAYVM、A771_Y772insYVMA、M774_A775insAYVM、A775_G776insYVMA、A775G、G776delinsLC、G776C、G776delinsAVGC、G776delinsVV、G776_V777insL、G776L、G776_V777insVC、G776_V777insVGC、V777_G778insCG、V777_G778insG、G778_S779insG、S779P、S779_P780insVGS、P780_Y781insGSP、R784C、R784H、L785R、L786V、T791I、G804S、L807F、S819F、I829T、V842I、L846F、T862I、R868W、L869R、T875I、W906*、T917S、Q943*、S1007*和S1151L。

3.根据权利要求2的用途，其中所述HER2突变的癌中的HER2突变是选自下组的至少一种：Y772_A775dup、G778_P780dup、G776delinsVC、L755S、V777L和S310F。

4.根据权利要求1的用途，其中所述HER2突变的癌中的HER2突变是外显子20插入突变。

5.根据权利要求4的用途，其中所述外显子20插入突变是选自下组的至少一种：Y772_A775dup、G778_P780dup、G776delinsVC、E770_A771insAYVM、A771_Y772insYVMA、M774_A775insAYVM、A775_G776insYVMA、G776delinsLC、G776delinsAVGC、G776delinsVV、G776_V777insL、G776_V777insVC、G776_V777insVGC、V777_G778insCG、V777_G778insG、G778_S779insG、S779_P780insVGS和P780_Y781insGSP。

6.根据权利要求5的用途，其中所述外显子20插入突变是选自下组的至少一种：Y772_A775dup、G778_P780dup和G776delinsVC。

7.根据权利要求1的用途，其中所述HER2突变的癌中的HER2突变是在HER2蛋白的跨膜结构域的单碱基对取代突变。

8.根据权利要求7的用途，其中在所述HER2蛋白的所述跨膜结构域的所述单碱基对取代突变是选自下组的至少一种：V659E、G660D、I654V、I655V和I661V。

9.根据权利要求8的用途，其中在所述HER2蛋白的所述跨膜结构域的所述单碱基对取代突变是G660D。

10.根据权利要求1的用途，其中所述HER2突变的癌中的HER2突变是在HER2蛋白的细胞外结构域的单碱基对取代突变。

11.根据权利要求10的用途，其中在所述HER2蛋白的所述细胞外结构域的所述单碱基对取代突变是选自下组的至少一种：S310F、A20T、A21S、R143Q、K200N、A242V、D277Y、A293P、N302K、V308M、S310Y、N319Y、S335C、R340P、S418T、W452C、V541M、I613V、P627H、A644V和R647G。

12.根据权利要求11的用途，其中在所述HER2蛋白的所述细胞外结构域的所述单碱基对取代突变是S310F。

13.根据权利要求1的用途，其中所述非小细胞肺癌是不可切除的和/或转移性非小细胞肺癌。

14.根据权利要求1至13的任一项的用途，其中所述抗HER2抗体-药物缀合物中每个抗体缀合的药物-接头单元的平均数在7至8的范围内。

15.根据权利要求1至13的任一项的用途，其中所述抗HER2抗体-药物缀合物中每个抗体缀合的药物-接头单元的平均数在7.5至8的范围内。

16.根据权利要求1至13的任一项的用途，其中每次施用所述抗HER2抗体-药物缀合物的剂量在5.4mg/kg至8mg/kg的范围内。

17.根据权利要求1至13的任一项的用途，其中每次施用所述抗HER2抗体-药物缀合物的剂量是5.4mg/kg或6.4mg/kg。

18.根据权利要求1至13的任一项的用途，其中每次施用所述抗HER2抗体-药物缀合物的剂量是5.4mg/kg。

19.根据权利要求1至13的任一项的用途，其中每次施用所述抗HER2抗体-药物缀合物的剂量是6.4mg/kg。

20.根据权利要求1至13的任一项的用途，其中每三周施用一次所述抗HER2抗体-药物缀合物。

21.根据权利要求15的用途，其中每次施用所述抗HER2抗体-药物缀合物的剂量是5.4mg/kg或6.4mg/kg。

22.根据权利要求15的用途，其中每次施用所述抗HER2抗体-药物缀合物的剂量是5.4mg/kg。

23.根据权利要求15的用途，其中每次施用所述抗HER2抗体-药物缀合物的剂量是6.4mg/kg。

24.根据权利要求21的用途，其中每三周施用一次所述抗HER2抗体-药物缀合物。

25.根据权利要求22的用途，其中每三周施用一次所述抗HER2抗体-药物缀合物。

26.根据权利要求23的用途，其中每三周施用一次所述抗HER2抗体-药物缀合物。

27.抗HER2抗体-药物缀合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗HER2突变的癌，其中所述抗HER2抗体-药物缀合物由下式所示:

[式2]

其中药物-接头通过硫醚键缀合于抗HER2抗体，并且n是每个抗体缀合的药物-接头单元的平均数；

其中所述HER2突变的癌是非小细胞肺癌。

28.根据权利要求27的用途，其中所述HER2突变的癌中的HER2突变是选自下组的至少一种：Y772_A775dup、G778_P780dup、G776delinsVC、L755S、V777L、V659E、G660D、S310F、A20T、A21S、R143Q、K200N、A242V、D277Y、A293P、N302K、V308M、S310Y、N319Y、S335C、R340P、S418T、W452C、V541M、I613V、P627H、A644V、R647G、I654V、I655V、I661V、R678Q、Q680H、V697L、G704R、Q709L、Q711H、G727A、T733I、E744G、N745D、L755P、L755A、L755F、S760F、D769H、D769N、D769Y、E770_A771insAYVM、A771_Y772insYVMA、M774_A775insAYVM、A775_G776insYVMA、A775G、G776delinsLC、G776C、G776delinsAVGC、G776delinsVV、G776_V777insL、G776L、G776_V777insVC、G776_V777insVGC、V777_G778insCG、V777_G778insG、G778_S779insG、S779P、S779_P780insVGS、P780_Y781insGSP、R784C、R784H、L785R、L786V、T791I、G804S、L807F、S819F、I829T、V842I、L846F、T862I、R868W、L869R、T875I、W906*、T917S、Q943*、S1007*和S1151L。

29.根据权利要求28的用途，其中所述HER2突变的癌中的HER2突变是选自下组的至少一种：Y772_A775dup、G778_P780dup、G776delinsVC、L755S、V777L和S310F。

30.根据权利要求27的用途，其中所述HER2突变的癌中的HER2突变是外显子20插入突变。

31.根据权利要求30的用途，其中所述外显子20插入突变是选自下组的至少一种：Y772_A775dup、G778_P780dup、G776delinsVC、E770_A771insAYVM、A771_Y772insYVMA、M774_A775insAYVM、A775_G776insYVMA、G776delinsLC、G776delinsAVGC、G776delinsVV、G776_V777insL、G776_V777insVC、G776_V777insVGC、V777_G778insCG、V777_G778insG、G778_S779insG、S779_P780insVGS和P780_Y781insGSP。

32.根据权利要求31的用途，其中所述外显子20插入突变是选自下组的至少一种：Y772_A775dup、G778_P780dup和G776delinsVC。

33.根据权利要求27的用途，其中所述HER2突变的癌中的HER2突变是在HER2蛋白的跨膜结构域的单碱基对取代突变。

34.根据权利要求的33用途，其中在所述HER2蛋白的所述跨膜结构域的所述单碱基对取代突变是选自下组的至少一种：V659E、G660D、I654V、I655V和I661V。

35.根据权利要求34的用途，其中在所述HER2蛋白的所述跨膜结构域的所述单碱基对取代突变是G660D。

36.根据权利要求27的用途，其中所述HER2突变的癌中的HER2突变是在HER2蛋白的细胞外结构域的单碱基对取代突变。

37.根据权利要求36的用途，其中在所述HER2蛋白的所述细胞外结构域的所述单碱基对取代突变是选自下组的至少一种：S310F、A20T、A21S、R143Q、K200N、A242V、D277Y、A293P、N302K、V308M、S310Y、N319Y、S335C、R340P、S418T、W452C、V541M、I613V、P627H、A644V和R647G。

38.根据权利要求37的用途，其中在所述HER2蛋白的所述细胞外结构域的所述单碱基对取代突变是S310F。

39.根据权利要求27的用途，其中所述非小细胞肺癌是不可切除的和/或转移性非小细胞肺癌。

40.根据权利要求27至39的任一项的用途，其中所述抗HER2抗体-药物缀合物中每个抗体缀合的药物-接头单元的平均数在7至8的范围内。

41.根据权利要求27至39的任一项的用途，其中所述抗HER2抗体-药物缀合物中每个抗体缀合的药物-接头单元的平均数在7.5至8的范围内。

42.根据权利要求27至39的任一项的用途，其中每次施用所述抗HER2抗体-药物缀合物的剂量在5.4mg/kg至8mg/kg的范围内。

43.根据权利要求27至39的任一项的用途，其中每次施用所述抗HER2抗体-药物缀合物的剂量是5.4mg/kg或6.4mg/kg。

44.根据权利要求27至39的任一项的用途，其中每次施用所述抗HER2抗体-药物缀合物的剂量是5.4mg/kg。

45.根据权利要求27至39的任一项的用途，其中每次施用所述抗HER2抗体-药物缀合物的剂量是6.4mg/kg。

46.根据权利要求27至39的任一项的用途，其中每三周施用一次所述抗HER2抗体-药物缀合物。

47.根据权利要求41的用途，其中每次施用所述抗HER2抗体-药物缀合物的剂量是5.4mg/kg或6.4mg/kg。

48.根据权利要求41的用途，其中每次施用所述抗HER2抗体-药物缀合物的剂量是5.4mg/kg。

49.根据权利要求41的用途，其中每次施用所述抗HER2抗体-药物缀合物的剂量是6.4mg/kg。

50.根据权利要求47的用途，其中每三周施用一次所述抗HER2抗体-药物缀合物。

51.根据权利要求48的用途，其中每三周施用一次所述抗HER2抗体-药物缀合物。

52.根据权利要求49的用途，其中每三周施用一次所述抗HER2抗体-药物缀合物。