CN119823061A - 一种3-三氟甲基-1,4-苯并氧氮杂䓬类化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药化工合成技术领域，具体为一种3‑三氟甲基‑1,4‑苯并氧氮杂类化合物的合成方法，步骤如下：在反应器中，加入化合物1、化合物2、添加剂在100℃空气条件下搅拌4小时，反应结束后冷却至0℃，加入碱反应过夜。萃取，减压蒸馏得粗产物，经柱层析以及薄层色谱层析提纯得到3‑三氟甲基‑1,4‑苯并氧氮杂类化合物。本发明以三氟甲基亚胺叶立德类化合物和水杨酸酯类化合物为原料，通过一锅法合成3‑三氟甲基‑1,4‑苯并氧氮杂类化合物。本发明具有合成步骤简单、原料易得、无需分离中间体、无需贵重金属催化、官能团兼容性好等优点；且反应转化高、成本低，有利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药化工合成技术领域，具体为一种3-三氟甲基-1,4-苯并氧氮杂类化合物的合成方法。
背景技术
类化合物是化学合成中重要的有机砌块，也是药物分子常用的基本骨架，在有机分子合成学、材料学、药物化学与天然药物化学、医药学等领域有着十分广泛的应用前景。值得一提的是，以类化合物为基本骨架设计的药物已经得到充分的临床应用；例如，神经系统常用药苯二氮卓类药物地西泮、氯硝西泮、劳拉西泮、富马酸喹硫平以及钙离子拮抗剂地尔硫卓便是以苯并七元杂环为基本骨架的衍生物。
鉴于类化合物的广泛用途，构建高效的合成方法近些年来一直是有机化学家们的研究热点。例如：Wei-wei Wang团队以l-半胱氨酸和2-氟苯甲醛为原料缩合成类化合物(Wei-wei Wang.；Ting YU.；Chao Wang.,Synthesis of a novel comfomationalrestricted ammo Acid for potential use inpeptide chemistry.HeterocycticCommunications 2009,15(6),397-400)；Wei-Sheng Huang团队以碘化亚铜催化2-碘苯胺与2-巯基乙酸甲酯发生偶联反应生成类化合物(Wei-Sheng Huang.；Rongsong Xu.；RoryDodd.；William C.Shakespeare.,Facile synthesis of 1,4-benzothiazin-3-ones fromCu-catalyzed coupling of2-iodoanilines and 2-mercaptoacetate.TetrahedronLetters 2013,54(2013),5214–5216)；Toshiaki Saitoh团队将2-(苯基硫)乙胺和醛在钛(IV)的催化下合成类化合物(Toshiaki Saitoh.；Michikazu Kitabatake.；YuukoSugihara.；Yuuki Ono.；Yo-shie Horiguchi.；Kunihiko Mohri.,Short synthesis of5-substitude-2,3,4,5-tetrahydro-benzo[f][1,4]thiazepines by a modified pictet-spenglerreaction.HETEROCYCLES2017,94(6),1063-1073)。上述反应能够有效得到类化合物，但是大多存在一些不足。例如：原料不易得，反应过程繁琐，使用毒性试剂和贵重金属，反应条件较为苛刻，反应转化率低等，从而难以应用于工业生产。先前，发明了一种1,4-苯并硫氮杂的合成方法。在该方法中，硫代水杨酸酯中的巯基具有极高的亲核性，能够在无需任何添加剂或者分步条件下完成硫氮杂的合成。但是，水杨酸酯中的羟基亲核性弱，无法在类似的方法下合成1,4-苯并氧氮杂
发明内容
本发明的目的为了解决上述背景技术中提出的问题，而提供的一种3-三氟甲基-1,4-苯并氧氮杂类化合物的合成方法，该方法采用一锅法合成，无需分离中间体，操作安全简单，原料易得，反应转化率高、成本低，有利于工业化生产。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种3-三氟甲基-1,4-苯并氧氮杂类化合物的合成方法，包括以下合成步骤：
在反应器中，加入化合物1、化合物2、添加剂和适量溶剂并升温到100℃反应4小时，反应结束后冷却至0℃，加入碱反应过夜，萃取，减压蒸馏得粗产物，经柱层析以及薄层色谱层析提纯得到3-三氟甲基-1,4-苯并氧氮杂类化合物，其反应方程式如下：
所述的化合物1是指具有式(1)结构的化合物：水杨酸酯；所述的化合物2是指具有式(2)结构的化合物：亚砜叶立德；
其中，R1为H、5-甲氧基；R2为甲基，乙基；R3为苯基、4-甲基苯基、4-氟苯基。
其中，所述化合物1是指水杨酸甲酯、水杨酸乙酯中的任意一种。
优选的，所述化合物1与化合物2的摩尔比为1：1～3，这里摩尔比优选为1：1.1。
优选的，所述溶剂是指乙腈、四氢呋喃和甲苯中的一种；溶剂与化合物1的配比为1～5mL：0.3mmol。这里溶剂优选为乙腈；溶剂与化合物1的配比为2mL：0.3mmol。
优选的，所述添加剂为溴化锂，添加剂与化合物1的摩尔比为0.5～2：1。这里摩尔比优选为1:1。
优选的，所述碱为叔丁醇钠、碳酸铯、叔丁醇钾中的任意一种；碱与化合物1的摩尔比为1～3：1。这里碱优选为叔丁醇钠；摩尔比优选为2:1。
优选的，所述柱层析提纯所用的洗脱液为石油醚、正己烷、乙酸乙酯中的任意一种或多种混合。这里的洗脱液优选为石油醚:乙酸乙酯溶剂＝30:1～5:1。
优选的，所述反应器是指schlenk管(史兰克管)。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
1、本发明以三氟甲基亚胺叶立德类化合物和水杨酸甲酯为原料，通过一锅法合成3-三氟甲基-1,4-苯并氧氮杂类化合物，是一种快速构建苯并氧氮杂的方法。
2、本发明克服了水杨酸酯中羟基的低亲核性，加入溴化锂和碱增强反应活性，并利用一锅法分步策略提高选择性。该发明方法具有灵活度高、原料易得、操作简单、底物范围广等优点；无需使用贵金属催化、成本低等特点，从而有利于工业化生产。
附图说明
图1为本发明实施例1所得产物3a的氢谱图；
图2为本发明实施例1所得产物3a的碳谱图；
图3为本发明实施例2所得产物3b的氢谱图；
图4为本发明实施例2所得产物3b的碳谱图；
图5为本发明实施例3所得产物3c的氢谱图；
图6为本发明实施例3所得产物3c的碳谱图；
图7为本发明实施例4所得产物3d的氢谱图；
图8为本发明实施例4所得产物3d的碳谱图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
在schlenk管中加入0.3毫摩尔水杨酸甲酯、0.33毫摩尔苯基亚砜叶立德、0.3毫摩尔溴化锂、2毫升乙腈，空气条件下100℃反应4小时，反应结束后冷却至0℃，加入0.6毫摩尔叔丁醇钠反应过夜。萃取，减压蒸馏得粗产物，经柱层析以及薄层色谱层析提纯得到产物3a，所用柱层析洗脱液为石油醚溶剂：乙酸乙酯溶剂＝30:1～5:1，产率84％。
所得产物3a的氢谱和碳谱图分别如图1和图2所示，结构表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.24(s,1H),7.83(d,J＝7.7Hz,1H),7.67–7.58(m,1H),7.42–7.32(m,3H),7.27–7.16(m,4H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ183.55,163.61,139.20,135.78,134.14,129.90,129.55,129.26,126.14,124.41,123.86,122.27,121.63,121.17,118.85,113.11.
HRMS(ESI):Calcd.for C16H10F3NO2[M+H]+:306.0736；found:306.0734.
根据以上实验论证得出产物3a的结构如下式所示：
实施例2
在schlenk管中加入0.3毫摩尔水杨酸甲酯、0.33毫摩尔4-甲基苯基亚砜叶立德、0.3毫摩尔溴化锂、2毫升乙腈，空气条件下100℃反应4小时，反应结束后冷却至0℃，加入0.6毫摩尔叔丁醇钠反应过夜。萃取，减压蒸馏得粗产物，经柱层析以及薄层色谱层析提纯得到产物3b，所用柱层析洗脱液为石油醚溶剂：乙酸乙酯溶剂＝30:1～5:1，产率87％。
所得产物3b的氢谱和碳谱图分别如图3和图4所示，结构表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.34(s,1H),7.87–7.79(m,1H),7.68–7.54(m,1H),7.35(d,J＝8.4Hz,1H),7.27–7.21(m,1H),7.17(d,J＝8.1Hz,2H),7.09(d,J＝8.1Hz,2H),2.36(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ183.28,163.39,136.30,135.56,130.76,130.41,129.83,124.17,123.77,123.06,122.35,122.35,121.57,122.57,118.80,113.08,21.02.
HRMS(ESI):Calcd.for C17H12F3NO2[M+H]+:320.0892；found:320.0890.
根据以上实验论证得出产物3b的结构如下式所示：
实施例3
在schlenk管中加入0.3毫摩尔水杨酸乙酯、0.33毫摩尔4-氟苯苯基亚砜叶立德、0.3毫摩尔溴化锂、2毫升乙腈，空气条件下100℃反应4小时，反应结束后冷却至0℃，加入0.6毫摩尔叔丁醇钠反应过夜。萃取，减压蒸馏得粗产物，经柱层析以及薄层色谱层析提纯得到产物3c，所用柱层析洗脱液为石油醚溶剂：乙酸乙酯溶剂＝30:1～5:1，产率87％。
所得产物3c的氢谱和碳谱图分别如图5和图6所示，结构表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.19(s,1H),7.85–7.79(m,1H),7.70–7.60(m,1H),7.34(d,J＝8.4Hz,1H),7.27–7.22(m,1H),7.20–7.15(m,2H),7.09–7.04(m,2H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ183.69,163.66,162.29,159.84,135.89,134.97,133.83,130.22,126.27,123.86,123.20,122.17,121.54,116.24,116.01,113.12.
HRMS(ESI):Calcd.for C16H9F4NO2[M+H]+:324.0642；found:324.0640.
根据以上实验论证得出产物3c的结构如下式所示：
实施例4
在schlenk管中加入0.3毫摩尔5-甲氧基水杨酸乙酯、0.33毫摩尔2-甲基苯基亚砜叶立德、0.3毫摩尔溴化锂、2毫升乙腈，空气条件下100℃反应4小时，反应结束后冷却至0℃，加入0.6毫摩尔叔丁醇钠反应过夜。萃取，减压蒸馏得粗产物，经柱层析以及薄层色谱层析提纯得到产物3d，所用柱层析洗脱液为石油醚溶剂：乙酸乙酯溶剂＝30:1～5:1，产率69％。
所得产物3d的氢谱和碳谱图分别如图7和图8所示，结构表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.83(s,1H),7.70(d,J＝8.4Hz,1H),7.36-7.08(m,4H),6.79(d,J＝8.4Hz,2H),3.91(s,3H),2.37(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ182.47,166.76,166.09,138.12,134.73(q,JC-F＝1.91Hz),133.17,130.73,129.88(q,JC-F＝37.37Hz),126.57,126.40,124.77,121.70(q,JC-F＝280.28Hz),115.52,112.89,96.14,56.01,18.00.
HRMS(ESI):Calcd.for C18H14F3NO3[M+H]+:350.0999；found:350.0996.
根据以上实验论证得出产物3d的结构如下式所示：
综上所述，本发明以亚砜叶立德类化合物和水杨酸酯类为原料，通过一锅法合成3-三氟甲基-1,4-苯并氧氮杂类化合物。本发明具有合成步骤简单、原料易得、合成操作安全等优点；且无需贵金属催化剂、反应转化率高、成本低，有利于工业化生产。
本发明未详述之处，均为本领域技术人员的公知技术。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。不应将权利要求中的任何附图标记视为限制所涉及的权利要求。
Claims (7)
1.一种3-三氟甲基-1,4-苯并氧氮杂类化合物的合成方法，其特征在于：包括以下合成步骤：
在反应器中，加入化合物1、化合物2、添加剂和适量溶剂并升温到100℃反应4小时，反应结束后冷却至0℃，加入碱反应过夜，萃取，减压蒸馏得粗产物，经柱层析以及薄层色谱层析提纯得到3-三氟甲基-1,4-苯并氧氮杂类化合物，其反应方程式如下：
所述的化合物1是指具有式(1)结构的化合物：水杨酸酯；所述的化合物2是指具有式(2)结构的化合物：亚砜叶立德；
其中，R1为H、5-甲氧基；R2为甲基，乙基；R3为苯基、4-甲基苯基、4-氟苯基。
2.根据权利要求1所述的一种3-三氟甲基-1,4-苯并氧氮杂类化合物的合成方法，其特征在于：所述化合物1与化合物2的摩尔比为1：1～3。
3.根据权利要求1所述的一种3-三氟甲基-1,4-苯并氧氮杂类化合物的合成方法，其特征在于：所述溶剂是指乙腈、四氢呋喃和甲苯中的一种；溶剂与化合物1的配比为1～5mL：0.3mmol。
4.根据权利要求1所述的一种3-三氟甲基-1,4-苯并氧氮杂类化合物的合成方法，其特征在于：所述添加剂为溴化锂，添加剂与化合物1的摩尔比为0.5～2：1。
5.根据权利要求1所述的一种3-三氟甲基-1,4-苯并氧氮杂类化合物的合成方法，其特征在于：所述碱为叔丁醇钠、碳酸铯、叔丁醇钾中的任意一种；碱与化合物1的摩尔比为1～3：1。
6.根据权利要求1所述的一种3-三氟甲基-1,4-苯并氧氮杂类化合物的合成方法，其特征在于：所述柱层析提纯所用的洗脱液为石油醚、正己烷、乙酸乙酯中的任意一种或多种混合。
7.根据权利要求1所述的一种3-三氟甲基-1,4-苯并氧氮杂类化合物的合成方法，其特征在于：所述反应器是指schlenk管。
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