CN119684258A - 一种(3s,4r)-4-氨基四氢-2h-噻喃-3-醇盐酸盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种(3S,4R)‑4‑氨基四氢‑2H‑噻喃‑3‑醇盐酸盐的制备方法。本发明以四氢噻喃‑4‑酮为反应起始原料，与亚硝基苯反应制得(S)‑3‑((2‑(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)四氢‑4H‑噻喃‑4‑酮、经硫酸铜催化脱除苯胺、将羟基官能团用2‑(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯保护、再与(R)‑(+)‑叔丁基亚磺酰胺(化合物5)还原胺化反应得到较为稳定的亚胺、亚胺通过氢化还原反应、再脱除叔丁基亚磺酰基后制得目标产物。整个制备过程均在室温下进行，且原料易得，操作简单，收率较高，能够制备得到目标单一的构型产品。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体合成技术领域，尤其是涉及一种(3S,4R)-4-氨基四氢-2H-噻喃-3-醇盐酸盐的制备方法。
背景技术
噻喃类化合物数量众多，是一类具有很强生物活性的化合物，广泛存在于天然和非天然产物中。
噻喃类化合物作为一种常见的重要杂环化合物，许多噻喃衍生物已经被证实具备药用价值，其中包括具有抗组胺、抗肿瘤及抗心律失常等多种生物活性，其中很多活性化合物有望成为治疗相关疾病的药物。因此，近年来受到了研究者们的广泛关注。
对于噻喃类化合物合成方法的研究，将有力促进相关药物化学的研究的进展，为相关新药的开发提供更多的支持。
开发具有路线短，操作简单，构型单一等优点的合成路线，是目前技术人员的主要研究方向。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种(3S,4R)-4-氨基四氢-2H-噻喃-3-醇盐酸盐的制备方法。本发明原料易得，操作简单，收率较高，能够制备得到目标单一的构型产品。
本发明的技术方案如下：
一种(3S,4R)-4-氨基四氢-2H-噻喃-3-醇盐酸盐的制备方法，所述制备方法按照如下流程进行：
包括如下步骤：
(1)将化合物1溶于DMF中，加入L-脯氨酸后，滴加亚硝基苯溶液进行反应，制得化合物2；
(2)将化合物2溶于甲醇中，分批加入硫酸铜反应，制得化合物3；
(3)将化合物3溶于二氯甲烷中，在碱性条件下与2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯反应，制得化合物4。
(4)将化合物4与化合物5溶解于溶剂I中，分批加入钛酸四乙酯，经过还原胺化反应制得化合物6；
(5)将化合物6溶于溶剂Ⅱ中，在氮气氛围下，滴加9-BBN溶液，经氢化还原反应，制得化合物7；
(6)化合物7在酸性条件下脱除叔丁基亚磺酰基，制得化合物8，即所述(3S,4R)-4-氨基四氢-2H-噻喃-3-醇盐酸盐。
进一步地，步骤(1)中，所述化合物1在DMF中的浓度为0.05-0.1g/mL；所述亚硝基苯溶液的溶剂为DMF，浓度为0.05-0.1g/mL；所述化合物1与亚硝基苯的摩尔比为2:1；所述化合物1与L-脯氨酸的摩尔比为10-25:1；所述反应的温度为室温，时间为12-18h。
进一步地，步骤(2)中，所述化合物2在甲醇中的浓度为0.05-0.1g/mL；所述化合物2与硫酸铜的摩尔比为1:0.1-0.3；所述反应的温度为0℃，时间为3-18h。
进一步地，步骤(3)中，所述碱为DIPEA；所述化合物3在二氯甲烷中的浓度为0.05-0.1g/mL；所述化合物3与碱的摩尔比为1:1.5-2.0；所述化合物3与2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯的摩尔比为1:1-1.1；所述反应的温度为室温，时间为18h。
进一步地，步骤(4)中，所述溶剂I选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中的任一种；所述化合物4在溶剂I中的浓度为0.05-0.1g/mL；所述化合物4与化合物5的摩尔比为1:1.1；所述化合物4与钛酸四乙酯的摩尔比为1:3；所述还原胺化反应的温度为室温，时间为12-18h。
进一步地，步骤(5)中，所述溶剂Ⅱ选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中的任一种；所述化合物6在溶剂Ⅱ中的浓度为0.05-0.1g/mL；所述9-BBN溶液的溶剂为THF，浓度为0.5mol/L；所述化合物6与9-BBN溶液的质量体积比g/mL为1:4-10；所述氢化还原反应的温度为室温，时间为18h。
进一步地，步骤(6)中，所述脱除叔丁基亚磺酰基的具体过程为：
将化合物7溶解在氯化氢的二氧六环溶液中，于室温下反应，制得所述(3S,4R)-4-氨基四氢-2H-噻喃-3-醇盐酸盐。
进一步地，所述氯化氢的二氧六环溶液的浓度为4mol/L；所述化合物7在氯化氢的二氧六环溶液中的浓度为0.1-0.27g/mL；所述反应的时间为18h。
本发明有益的技术效果在于：
本发明以四氢噻喃-4-酮为反应起始原料，与亚硝基苯反应制得(S)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)四氢-4H-噻喃-4-酮、经硫酸铜催化脱除苯胺、将羟基官能团用2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯保护、再与(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺(化合物5)还原胺化反应得到较为稳定的亚胺、亚胺通过氢化还原反应、再脱除叔丁基亚磺酰基后制得目标产物，整个制备过程均在室温下进行，且原料易得，操作简单，收率较高，能够制备得到目标单一的构型产品。
附图说明
图1为本发明反应流程图。
图2为本发明实施例1制备的(R)-2-甲基-N-((3S,4R)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)四氢-2H-噻喃-4-基)丙烷-2-亚磺酰胺的核磁氢谱图。
图3为本发明实施例1制备的(3S,4R)-4-氨基四氢-2H-噻喃-3-醇盐酸盐的核磁氢谱图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例，对本发明进行具体描述。
实施例1
一种(3S,4R)-4-氨基四氢-2H-噻喃-3-醇盐酸盐的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(1)将四氢噻喃-4-酮(化合物1)(1g,8.606mmol)加入DMF(10mL)中，加入L-脯氨酸(49.5mg,0.43mmol)，搅拌30min。将体系冷却至0℃，缓慢滴加亚硝基苯(0.46g,4.303mmol)的DMF(5mL)溶液，室温下反应18h。TLC检测至原料消失，将体系加入冰水中，加入乙酸乙酯(30mL)萃取，重复三次，收集有机相，干燥浓缩得到粗品。将粗品用(PE：MTBE＝10:1)打浆，过滤收集固体，烘干后得到黄色固体产物(S)-3-((苯基氨基)氧基)四氢-4H-噻喃-4-酮(化合物2)(1.1g，纯度95％，收率57％)。
(2)将(S)-3-((苯基氨基)氧基)四氢-4H-噻喃-4-酮(化合物2)(1g,4.478mmol)加入甲醇(20mL)中，冷却至0℃，分批加入硫酸铜(71mg,0.4478mmol)，保持0℃反应3h。TLC检测至原料消失，将体系过滤，乙酸乙酯(20mL)淋洗，收集滤液，干燥并浓缩得到粗品。将粗品柱层析(PE：EA＝10:1)得到(S)-3-羟基四氢-4H-噻喃-4-酮(化合物3)(0.3g,纯度95％，收率50％)。
(3)将(S)-3-羟基四氢-4H-噻喃-4-酮(化合物3)(0.4g，3.026mmol)加入二氯甲烷(5mL)中，滴加DIPEA(0.78g，6.05mmol)后冷却至0℃，分批加入SEMCl(0.5g,3.026mmol)，缓慢转至室温反应过夜。TLC检测至原料消失，将体系加入冰水(15mL)中，二氯甲烷(20mL)萃取,重复三次。收集有机相，干燥并浓缩得到粗品。将粗品柱层析(PE：EA＝10:1)得到(S)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)四氢-4H-噻喃-4-酮(化合物4)(0.3g，纯度95％，收率37％)。
(4)将(S)-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)四氢-4H-噻喃-4-酮(化合物4)(0.5g，1.9mmol)和(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺(化合物5)(0.25g，2.1mmol，1.1eq)加入四氢呋喃(10mL)中，分批加入钛酸四乙脂(1.3g，5.7mol，3eq)，室温反应过夜。TLC检测至原料消失，将体系大部分溶剂旋掉后加入冰水中，有白色固体析出，加入乙酸乙酯搅拌五分钟后过滤，收集有机相，干燥并浓缩得到粗品(R)-2-甲基-N-((S,E)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)四氢-4H-噻喃-4-亚基)丙烷-2-亚磺酰胺(化合物6)(0.4g，纯度95％，收率57％)，呈黄色油状物，直接用于下一步反应。
(5)将粗品(R)-2-甲基-N-((S,E)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)四氢-4H-噻喃-4-亚基)丙烷-2-亚磺酰胺(化合物6)(0.4g，1.09mmol)加入四氢呋喃(8mL)中，氮气保护下滴加9-BBN的四氢呋喃溶液(0.5mol/L，2.2mL)，室温反应过夜。TLC检测至原料消失，将体系大部分溶剂旋掉后加入冰水中，加入乙酸乙酯萃取三次，收集有机相，干燥并浓缩，粗品柱层析纯化(PE：EA＝3:1)得到(R)-2-甲基-N-((3S,4R)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)四氢-2H-噻喃-4-基)丙烷-2-亚磺酰胺(化合物7)(0.12g，纯度95％，收率30％)无色油状物。
产物核磁谱图如图2所示，其中，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.79(d,J＝7.0Hz,1H),4.72(d,J＝7.0Hz,1H),4.06(s,1H),3.68–3.45(m,3H),3.16(tdd,J＝9.4,3.8,1.7Hz,1H),2.90(ddd,J＝13.2,3.8,2.2Hz,1H),2.65–2.38(m,4H),1.72–1.59(m,1H),1.19(s,9H),0.91(ddd,J＝9.3,6.6,3.4Hz,2H),0.02–-0.09(m,9H).
(6)将(R)-2-甲基-N-((3S,4R)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)四氢-2H-噻喃-4-基)丙烷-2-亚磺酰胺(化合物7)(0.1g，0.272mmol)加入盐酸二氧六环溶液(4mol/L，2mL)中，室温反应过夜。TLC检测至原料消失，往体系中石油醚打浆，过滤后收集固体。干燥得到产物(3S,4R)-4-氨基四氢-2H-噻喃-3-醇盐酸盐(37mg，纯度95％，收率80％)。
产物核磁谱图如图3所示，其中，1H NMR(400MHz,D2O)δ3.84–3.73(m,1H),3.14–3.01(m,1H),2.85–2.57(m,4H),2.46(ddd,J＝13.0,6.4,3.4Hz,1H),1.90(qd,J＝12.5,3.8Hz,1H).
实施例2
一种(3S,4R)-4-氨基四氢-2H-噻喃-3-醇盐酸盐的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(1)将四氢噻喃-4-酮(化合物1)(37g,0.318mol)加入DMF(400mL)中，加入L-脯氨酸(3.7g,0.0318mol)，搅拌30min。将体系冷却至0℃，缓慢滴加亚硝基苯(17g,0.159mol)的DMF(200mL)溶液，室温下反应18h。TLC检测至原料消失，将体系加入冰水中，加入乙酸乙酯(300mL)萃取，重复三次，收集有机相，干燥浓缩得到粗品。将粗品用(PE：MTBE＝10:1)打浆，过滤收集固体，烘干后得到黄色固体产物(S)-3-((苯基氨基)氧基)四氢-4H-噻喃-4-酮(化合物2)(23g，纯度95％，收率32％)。
(2)将(S)-3-((苯基氨基)氧基)四氢-4H-噻喃-4-酮(化合物2)(18.5g，0.0828mol)加入甲醇(200mL)中，冷却至0℃，分批加入硫酸铜(1.32g,8.28mmol)，保持0℃反应3h。TLC检测至原料消失，将体系过滤，乙酸乙酯(100mL)淋洗，收集滤液，干燥并浓缩得到粗品。将粗品柱层析(PE：EA＝10:1)得到(S)-3-羟基四氢-4H-噻喃-4-酮(化合物3)(4.7g,纯度95％，收率43％)。
(3)将(S)-3-羟基四氢-4H-噻喃-4-酮(化合物3)(4.7g，0.0356mol)加入二氯甲烷(50mL)中，滴加DIPEA(9.2g，0.0711mmol)后冷却至0℃，分批加入SEMCl(5.9g 0.0356mol)，缓慢转至室温反应过夜。TLC检测至原料消失，将体系加入冰水(50mL)中，二氯甲烷(50mL)萃取,重复三次。收集有机相，干燥并浓缩得到粗品。将粗品柱层析(PE：EA＝10:1)得到(S)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)四氢-4H-噻喃-4-酮(化合物4)(4.1g，纯度95％，收率44％)。
(4)将(S)-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)四氢-4H-噻喃-4-酮(化合物4)(3g，0.011mol)和(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺(化合物5)(1.5g，0.012mol，1.1eq)加入四氢呋喃(30mL)中，分批加入钛酸四乙脂(7.8g，0.034mol，3eq)，室温反应过夜。TLC检测至原料消失，将体系大部分溶剂旋掉后加入冰水中，有白色固体析出，加入乙酸乙酯搅拌五分钟后过滤，收集有机相，干燥并浓缩得到粗品。粗品柱层析纯化(PE:EA＝5/1)得到(R)-2-甲基-N-((S,E)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)四氢-4H-噻喃-4-亚基)丙烷-2-亚磺酰胺(化合物6)(1.7g，纯度95％，收率41％)，黄色油状物。
(5)将粗品(R)-2-甲基-N-((S,E)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)四氢-4H-噻喃-4-亚基)丙烷-2-亚磺酰胺(化合物6)(1.7g，4.6mmol)加入四氢呋喃(35mL)中，氮气保护下滴加9-BBN的四氢呋喃溶液(0.5mol/L，18.6mL)，室温反应过夜。TLC检测至原料消失，将体系大部分溶剂旋掉后加入冰水中，加入乙酸乙酯萃取三次，收集有机相，干燥并浓缩并柱层析(PE：EA＝5:1-4:1)得到(R)-2-甲基-N-((3S,4R)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)四氢-2H-噻喃-4-基)丙烷-2-亚磺酰胺(化合物7)(0.7g，纯度95％，收率41％)黄色油状物。
(6)将(R)-2-甲基-N-((3S,4R)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)四氢-2H-噻喃-4-基)丙烷-2-亚磺酰胺(化合物7)(4g，10.88mmol)加入盐酸二氧六环溶液(4mol/L，40mL)中，室温反应过夜。TLC检测至原料消失，往体系中石油醚打浆，过滤后收集固体。干燥得到产物(3S,4R)-4-氨基四氢-2H-噻喃-3-醇盐酸盐(1.7g，纯度95％，收率85％)，白色固体。
实施例3
一种(3S,4R)-4-氨基四氢-2H-噻喃-3-醇盐酸盐的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(1)将四氢噻喃-4-酮(化合物1)(210g,1.86mol)加入DMF(4L)中，加入L-脯氨酸(10g,0.08mol)，搅拌30min。将体系冷却至0℃，缓慢滴加亚硝基苯(100g,0.93mol)的DMF(2L)溶液，室温下反应18h。TLC检测至原料消失，将体系加入冰水中，加入乙酸乙酯(1L)萃取，重复三次，收集有机相，干燥浓缩得到粗品。将粗品用(PE：MTBE＝10:1)打浆，过滤收集固体，烘干后得到黄色固体产物(S)-3-((苯基氨基)氧基)四氢-4H-噻喃-4-酮(化合物2)(184g，纯度95％，收率45％)。
(2)将(S)-3-((苯基氨基)氧基)四氢-4H-噻喃-4-酮(化合物2)(62g，0.278mol)加入甲醇(620mL)中，冷却至0℃，分批加入硫酸铜(4.43g,0.0278mol)，保持0℃反应3h。TLC检测至原料消失，将体系过滤，乙酸乙酯(200mL)淋洗，收集滤液，干燥并浓缩得到粗品。将粗品柱层析(PE：EA＝10:1)得到(S)-3-羟基四氢-4H-噻喃-4-酮(化合物3)(18g,纯度95％，收率49％)。
(3)将(S)-3-羟基四氢-4H-噻喃-4-酮(化合物3)(18g，0.136mol)加入二氯甲烷(180mL)中，滴加DIPEA(35g，0.26mmol)后冷却至0℃，分批加入SEMCl(22.6g 0.13mmol)，缓慢转至室温反应过夜。TLC检测至原料消失，将体系加入冰水(150mL)中，二氯甲烷(100mL)萃取,重复三次。收集有机相，干燥并浓缩得到粗品。将粗品柱层析(PE：EA＝10:1)得到(S)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)四氢-4H-噻喃-4-酮(化合物4)(18g，纯度95％，收率50％)。
(4)将(S)-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)四氢-4H-噻喃-4-酮(化合物4)(16g，61mmol)和(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺(化合物5)(8.1g，67mmol，1.1eq)加入四氢呋喃(320mL)中，分批加入钛酸四乙脂(41.7g，0.18mol，3eq)，室温反应过夜。TLC检测至原料消失，将体系大部分溶剂旋掉后加入冰水中，有白色固体析出，加入乙酸乙酯搅拌五分钟后过滤，收集有机相，干燥并浓缩得到粗品(R)-2-甲基-N-((S,E)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)四氢-4H-噻喃-4-亚基)丙烷-2-亚磺酰胺(化合物6)(14g，纯度95％，收率62％)，直接用于下一步反应。
(5)将粗品(R)-2-甲基-N-((S,E)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)四氢-4H-噻喃-4-亚基)丙烷-2-亚磺酰胺(化合物6)(12.5g，34.2mmol)加入四氢呋喃(250mL)中，氮气保护下滴加9-BBN的四氢呋喃溶液(0.5mol/L，136mL)，室温反应过夜。TLC检测至原料消失，将体系大部分溶剂旋掉后加入冰水中，加入乙酸乙酯萃取三次，收集有机相，干燥并浓缩并柱层析(PE：EA＝5:1-4:1)得到(R)-2-甲基-N-((3S,4R)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)四氢-2H-噻喃-4-基)丙烷-2-亚磺酰胺(化合物7)(4.5g，纯度95％，收率35％)黄色油状物。
(6)将(R)-2-甲基-N-((3S,4R)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)四氢-2H-噻喃-4-基)丙烷-2-亚磺酰胺(化合物7)(4.5g,12.3mmol)加入盐酸二氧六环溶液(4mol/L，45mL)中，室温反应过夜。TLC检测至原料消失，往体系中石油醚打浆，过滤后收集固体。干燥得到产物(3S,4R)-4-氨基四氢-2H-噻喃-3-醇盐酸盐(1.8g，纯度95％，收率85％)。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，本发明不限于以上实施例。可以理解，本领域技术人员在不脱离本发明的精神和构思的前提下直接导出或联想到的其他改进和变化，均应认为包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种(3S,4R)-4-氨基四氢-2H-噻喃-3-醇盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述制备方法按照如下流程进行：
包括如下步骤：
(1)将化合物1溶于DMF中，加入L-脯氨酸后，滴加亚硝基苯溶液进行反应，制得化合物2；
(2)将化合物2溶于甲醇中，分批加入硫酸铜反应，制得化合物3；
(3)将化合物3溶于二氯甲烷中，在碱性条件下与2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯反应，制得化合物4；
(4)将化合物4与化合物5溶解于溶剂I中，分批加入钛酸四乙酯，经过还原胺化反应制得化合物6；
(5)将化合物6溶于溶剂Ⅱ中，在氮气氛围下，滴加9-BBN溶液，经氢化还原反应，制得化合物7；
(6)化合物7在酸性条件下脱除叔丁基亚磺酰基，制得化合物8，即所述(3S,4R)-4-氨基四氢-2H-噻喃-3-醇盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述化合物1在DMF中的浓度为0.05-0.1g/mL；所述亚硝基苯溶液的溶剂为DMF，浓度为0.05-0.1g/mL；所述化合物1与亚硝基苯的摩尔比为2:1；所述化合物1与L-脯氨酸的摩尔比为10-25:1；所述反应的温度为室温，时间为12-18h。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述化合物2在甲醇中的浓度为0.05-0.1g/mL；所述化合物2与硫酸铜的摩尔比为1:0.1-0.3；所述反应的温度为0℃，时间为3-18h。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述碱为DIPEA；所述化合物3在二氯甲烷中的浓度为0.05-0.1g/mL；所述化合物3与碱的摩尔比为1:1.5-2.0；所述化合物3与2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯的摩尔比为1:1-1.1；所述反应的温度为室温，时间为18h。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述溶剂I选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中的任一种；所述化合物4在溶剂I中的浓度为0.05-0.1g/mL；所述化合物4与化合物5的摩尔比为1:1.1；所述化合物4与钛酸四乙酯的摩尔比为1:3；所述还原胺化反应的温度为室温，时间为12-18h。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)中，所述溶剂Ⅱ选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中的任一种；所述化合物6在溶剂Ⅱ中的浓度为0.05-0.1g/mL；所述9-BBN溶液的溶剂为THF，浓度为0.5mol/L；所述化合物6与9-BBN溶液的质量体积比g/mL为1:4-10；所述氢化还原反应的温度为室温，时间为18h。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(6)中，所述脱除叔丁基亚磺酰基的具体过程为：
将化合物7溶解在氯化氢的二氧六环溶液中，于室温下反应，制得所述(3S,4R)-4-氨基四氢-2H-噻喃-3-醇盐酸盐。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述氯化氢的二氧六环溶液的浓度为4mol/L；所述化合物7在氯化氢的二氧六环溶液中的浓度为0.1-0.27g/mL；所述反应的时间为18h。
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