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CN119604278A - 氯苯唑酸药物组合物 - Google Patents

氯苯唑酸药物组合物 Download PDF

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CN119604278A
CN119604278A CN202380056645.4A CN202380056645A CN119604278A CN 119604278 A CN119604278 A CN 119604278A CN 202380056645 A CN202380056645 A CN 202380056645A CN 119604278 A CN119604278 A CN 119604278A
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CN
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tablet
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acid
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tamiflu
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CN202380056645.4A
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J·E·克雷塞维奇
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Pfizer Corp SRL
Original Assignee
Pfizer Corp SRL
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Publication date
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Abstract

本发明提供了一种药物组合物，其为包含氯苯唑酸游离酸、一种或多种稀释剂、7‑9％(w/w％)崩解剂和润滑剂的片剂。代表性实施例为包含约11.6％(w/w％)氯苯唑酸游离酸；约53.1％(w/w％)微晶纤维素；约26.55％(w/w％)乳糖一水合物；约8.0％(w/w％)b型交联聚维酮和约0.75％(w/w％)硬脂酸镁的片剂。

Description

氯苯唑酸药物组合物
甲状腺素转运蛋白(ATTR)淀粉样变性是罕见、进行性疾病，其特征为在身体的器官和组织中错误折叠的甲状腺素转运蛋白所组成的淀粉样沉积物的异常堆积。ATTR淀粉样变可影响身体内许多器官和组织，包括周围神经系统和器官(如心脏、肾脏、胃肠道和眼)。甲状腺素转运蛋白心肌病(ATTR-CM)和甲状腺素转运蛋白多发性神经病(ATTR-PN)是该疾病的两种表现。ATTR-CM影响心脏且导致限制性心肌病和进行性心力衰竭。存在ATTR-CM的两种亚型：遗传型，这是由甲状腺素转运蛋白基因突变引起并且可最早出现在人50多岁和60多岁；或与老化相关联的野生型，并且被认为更常见，通常影响60岁后的男性。经常仅在症状已经变得严重后才诊断出ATTR-CM。ATTR-PN由甲状腺素转运蛋白基因的基因突变引起，该突变引起淀粉样原纤维形成于周围神经和自主神经中。ATTR-PN一般出现在活跃的成年期，在一些患者中发病早在30多岁，然后是疾病进展，其在自疾病发病起平均约10年内可达到终末期。
以商标名和销售的氯苯唑酸(Tafamidis)是用于治疗患有某些形式的甲状腺素转运蛋白淀粉样变性的成人的口服甲状腺素转运蛋白稳定剂药物。氯苯唑酸可用于治疗遗传型以及野生型甲状腺素转运蛋白淀粉样变性。氯苯唑酸通过选择性结合至甲状腺素转运蛋白并且稳定四聚甲状腺素转运蛋白的四级结构并减缓淀粉样蛋白的形成而起作用。氯苯唑酸游离酸可通过方法(如美国专利7,214,695、WO04056315、US 9,770,441和WO 2016/038500中描述的那些)来制备。
发明内容
本发明提供包含氯苯唑酸游离酸的口服药物组合物。该口服药物组合物包含氯苯唑酸游离酸，呈口服片剂剂型。本发明特别提供氯苯唑酸游离酸的即释片剂制剂，其中该片剂可以是薄膜包衣的。氯苯唑酸被配制为常见共混物以制作即释片芯，然后该芯被薄膜包衣以制作薄膜包衣片剂，如12.2mg氯苯唑酸游离酸和61mg氯苯唑酸游离酸片剂药品。
氯苯唑酸12.2mg和61mg薄膜包衣片剂已经被配制用于即时释放用于甲状腺素转运蛋白淀粉样变性(如ATTR-CM和ATTR-PN)的口服治疗。该片芯由常见共混物使用干法制粒工艺制作，然后能够通过分批工艺被薄膜包衣以提供薄膜包衣片剂药品。
以下为本发明的代表性实施方案，并且不应以限制性方式解释。
E1为药物组合物，其为包含氯苯唑酸游离酸、一种或多种稀释剂、7-9％(w/w％)崩解剂和润滑剂的片剂。
E2为E1的药物组合物，其为片剂，其中所述崩解剂为交联聚维酮。
E3为E1或E2的药物组合物，其为片剂，其中所述崩解剂为b型交联聚维酮。
E4为E1至E3中任一项的药物组合物，其为片剂，其中所述一种或多种稀释剂选自微晶纤维素和乳糖一水合物。
E5为E1至E4中任一项的药物组合物，其为片剂，其中所述润滑剂为硬脂酸镁。
E6为E1至E5中任一项的药物组合物，其为包含约8％(w/w％)b型交联聚维酮的片剂。
E7为E1至E6中任一项的药物组合物，其为包含约11.6％(w/w％)氯苯唑酸游离酸的片剂。
E8为E1至E7中任一项的药物组合物，其为包含12.2mg氯苯唑酸游离酸的片剂。
E9为E1至E7中任一项的药物组合物，其为包含61mg氯苯唑酸游离酸的片剂。
E10为E1至E9中任一项的药物组合物，其为包含约79.65％(w/w％)的一种或多种稀释剂的片剂，所述稀释剂选自微晶纤维素和乳糖一水合物。
E11为E1至E10中任一项的药物组合物，其为包含约53.1％(w/w％)微晶纤维素和约26.55％乳糖一水合物的片剂。
E12为E1至E11中任一项的药物组合物，其为包含约0.75％(w/w％)硬脂酸镁的片剂。
E13为E1至E12中任一项的药物组合物，其中所述片剂被薄膜包衣。
E14为E13的药物组合物，其中所述片剂薄膜包衣包含羟丙基甲基纤维素和乳糖。
E15为E13或E14的药物组合物，其中所述片剂薄膜包衣为薄膜包衣片剂总重量的约4％(w/w)。
E16为药物组合物，其为包含约11.6％(w/w％)氯苯唑酸游离酸、约53.1％(w/w％)微晶纤维素；约26.55％(w/w％)乳糖一水合物；约8.0％(w/w％)b型交联聚维酮和约0.75％(w/w％)硬脂酸镁的片剂。
E17为药物组合物，其为包含11.6％±0.1％(w/w％)氯苯唑酸游离酸、53.1％±0.1％(w/w％)微晶纤维素；26.55％±0.1％(w/w％)乳糖一水合物；8.0％±0.1％(w/w％)b型交联聚维酮和0.75％±0.1％(w/w％)硬脂酸镁的片剂。
E18为E16或E17的药物组合物，其中所述片剂被薄膜包衣。
E19为E16至E18中任一项的药物组合物，其中所述片剂薄膜包衣包含羟丙基甲基纤维素和乳糖。
E20为E18或E19的药物组合物，其中所述片剂薄膜包衣为薄膜包衣片剂总重量的4.0％±0.1％(w/w％)。
E21为药物组合物，其为包含约12.20mg氯苯唑酸游离酸、约55.85mg微晶纤维素、约27.92mg乳糖一水合物、约8.42mg b型交联聚维酮和约0.79mg硬脂酸镁的片剂。
E22为E21的药物，其为包含12.20mg氯苯唑酸游离酸、55.85mg微晶纤维素、27.92mg乳糖一水合物、8.42mg b型交联聚维酮和0.79mg硬脂酸镁的片剂。
E23为E21或E22的药物组合物，其中所述片剂被薄膜包衣。
E24为E23的药物组合物，其中片剂薄膜包衣包含羟丙基甲基纤维素和乳糖。
E25为E23或E24的药物组合物，其中所述片剂薄膜包衣重4.21mg。
E26为药物组合物，其为包含约61.00mg氯苯唑酸游离酸、约279.25mg微晶纤维素、约139.6mg乳糖一水合物、约42.10mg b型交联聚维酮和约2.95mg硬脂酸镁的片剂。
E27为E26的药物组合物，其为包含61.00mg氯苯唑酸游离酸、279.25mg微晶纤维素、139.6mg乳糖一水合物、42.10mg b型交联聚维酮和2.95mg硬脂酸镁的片剂。
E28为E26或E27的药物组合物，其中所述片剂被薄膜包衣。
E29为E28的药物组合物，其中所述片剂薄膜包衣包含羟丙基甲基纤维素和乳糖。
E30为E28或E29的药物组合物，其中所述片剂薄膜包衣重21.05mg。
E31为E1至E7中任一项的药物组合物，其为包含约13.0mg、约13.5mg、约14.0mg、约14.5mg、约15.0mg、约15.5mg、约59.0mg、约60.0mg或约62mg氯苯唑酸游离酸的片剂。
E32为E31的药物组合物，其为包含13.0mg、13.5mg、14.0mg、14.5mg、15.0mg、15.5mg、59.0mg、60.0mg或62.0mg氯苯唑酸游离酸的片剂。
E33为E32的药物组合物，其为包含13.0mg氯苯唑酸游离酸的片剂。
E34为E33的药物组合物，其为包含13.0mg氯苯唑酸游离酸、59.51mg微晶纤维素、29.75mg乳糖一水合物、8.98mg b型交联聚维酮和0.85mg硬脂酸镁的片剂。
E35为E32的药物组合物，其为包含13.5mg氯苯唑酸游离酸的片剂。
E36为E35的药物组合物，其为包含13.5mg氯苯唑酸游离酸、61.80mg微晶纤维素、30.89mg乳糖一水合物、9.32mg b型交联聚维酮和0.88mg硬脂酸镁的片剂。
E37为E32的药物组合物，其为包含14.0mg氯苯唑酸游离酸的片剂。
E38为E37的药物组合物，其为包含14.0mg氯苯唑酸游离酸、64.09mg微晶纤维素、32.04mg乳糖一水合物、9.66mg b型交联聚维酮和0.91mg硬脂酸镁的片剂。
E39为E32的药物组合物，其为包含14.5mg氯苯唑酸游离酸的片剂。
E40为E39的药物组合物，其为包含14.5mg氯苯唑酸游离酸、66.38mg微晶纤维素、33.18mg乳糖一水合物、10.00mg b型交联聚维酮和0.94mg硬脂酸镁的片剂。
E41为E32的药物组合物，其为包含15.0mg氯苯唑酸游离酸的片剂。
E42为E41的药物组合物，其为包含15.0mg氯苯唑酸游离酸、68.69mg微晶纤维素、34.33mg乳糖一水合物、10.36mg b型交联聚维酮和0.97mg硬脂酸镁的片剂。
E43为E32的药物组合物，其为包含15.5mg氯苯唑酸游离酸的片剂。
E44为E43的药物组合物，其为包含15.5mg氯苯唑酸游离酸、70.96mg微晶纤维素、35.47mg乳糖一水合物、10.70mg b型交联聚维酮和1.00mg硬脂酸镁的片剂。
E45为E32的药物组合物，其为包含59.0mg氯苯唑酸游离酸的片剂。
E46为如E45的药物组合物，其为包含59.0mg氯苯唑酸游离酸、270.09mg微晶纤维素、135.02mg乳糖一水合物、40.72mg b型交联聚维酮和3.82mg硬脂酸镁的片剂。
E47为E32的药物组合物，其为包含60.0mg氯苯唑酸游离酸的片剂。
E48为E47的药物组合物，其为包含60.0mg氯苯唑酸游离酸、274.67mg微晶纤维素、137.31mg乳糖一水合物、41.40mg b型交联聚维酮和3.89mg硬脂酸镁的片剂。
E49为E32的药物组合物，其为包含62.0mg氯苯唑酸游离酸的片剂。
E50为E49的药物组合物，其为包含62.0mg氯苯唑酸游离酸、283.83mg微晶纤维素、141.89mg乳糖一水合物、42.80mg b型交联聚维酮和4.01mg硬脂酸镁的片剂。
E51为E31至E50中任一项的药物组合物，其中所述片剂被薄膜包衣。
E52为E51的药物组合物，其中所述片剂薄膜包衣包含羟丙基甲基纤维素和乳糖。
E53为E52的药物组合物，其中所述片剂薄膜包衣为薄膜包衣片剂总重量的约4％(w/w)。
E54为治疗患者的甲状腺素转运蛋白淀粉样变性的方法，该方法包括施用根据E1至E53中任一项的药物组合物至该患者。
E55为权利要求54的方法，其中所述甲状腺素转运蛋白淀粉样变性为甲状腺素转运蛋白心肌病(ATTR-CM)或甲状腺素转运蛋白多发性神经病(ATTR-PN)。
E56为根据E1至E53中任一项的药物组合物用于治疗甲状腺素转运蛋白淀粉样变性的用途。
E57为根据E56的用途，其中所述甲状腺素转运蛋白淀粉样变性为甲状腺素转运蛋白心肌病(ATTR-CM)或甲状腺素转运蛋白多发性神经病(ATTR-PN)。
附图说明
图1：氯苯唑酸12.2mg和61.0mg薄膜包衣片剂的制备工艺的流程图。
发明详述
用于氯苯唑酸片剂或薄膜包衣片剂中的赋形剂为全球可接受的并且除了交联聚维酮以外的所有赋形剂均以有先例可援的(precedented)水平存在于制剂中。片剂成分的量可表示为片剂的重量百分比(即w/w％)。应使用术语“约”可以是加或减0.2％或可替代地0.1％(即±0.2％或±0.1％)。交联聚维酮一般以1-5％(w/w％)水平使用且用于制备本发明的片芯的氯苯唑酸常见共混物的有利实施方案含有8％交联聚维酮。在开发期间在4、6、8和10％(w/w％)水平评价交联聚维酮且相应调整微晶纤维素/乳糖一水合物稀释剂以管理片芯重量。基于生物医药建模结合使用鉴别溶出度方法(体外)，在8％(w/w％)交联聚维酮水平实现了达到与目前销售的氯苯唑酸葡甲胺20mg软明胶胶囊剂产品相比的生物等效性(BE)的最佳释放特性。在分批评价期间，如表2中所提供的在降低的6％(w/w％)交联聚维酮崩解剂水平评价的替代制剂未实现与氯苯唑酸葡甲胺20mg软明胶胶囊剂相比的生物等效性。这个数据表明了达到20mg氯苯唑酸葡甲胺凝胶胶囊剂的生物等效性所需的交联聚维酮崩解剂水平的临界性。
要达到与替代制剂相比的生物等效性(BE)的制剂更改包括增加崩解剂水平、改变交联聚维酮粒径和消除干黏合剂(乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物或一般被称为交联聚维酮)。假设在制备工艺的颗粒外部分使用减小粒径的交联聚维酮用于含有交联聚维酮的制剂充当崩解剂/干黏合剂，由此消除体内片剂中的药物物质的滞留，所述体内片剂中的药物物质的滞留为替代制剂BE失败(如用不具有崩解性质的乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(干黏合剂)所显示的那样)的潜在根本原因。已进行研究以评价赋形剂对于药品制备和性能上的影响。微晶纤维素和乳糖一水合物是用于本发明氯苯唑酸制剂中的稀释剂且在口服片剂中以所建议水平具有先例。这些成分以2:1比率使用以促进粉末流动和片剂压制期间的紧密度。交联聚维酮被包括在片芯制剂中作为口服片剂中的崩解剂。添加崩解剂促进片剂崩解并且在碾压完成后添加于颗粒外部分充当崩解剂以及干黏合剂。硬脂酸镁被包括在片芯制剂中作为片剂中的润滑剂。硬脂酸镁用作片芯制剂中的润滑剂以辅助片剂压制。II黄和II白是专有薄膜包衣体系，分别用于12.2mg和61mg片剂。
低剂量氯苯唑酸游离酸片剂的剂量调整估算
为了估算低剂量氯苯唑酸游离酸(FA)片剂(相当于一粒20mg葡甲胺盐(MS)胶囊剂)的潜在剂量调整范围，使用在研究B3461103中获得的12.2mg FA片剂与20mg氯苯唑酸MS胶囊剂的Cmax和AUCinf比率。假设氯苯唑酸FA片剂的Cmax和AUCinf随着12.2mg至17mg剂量增加而成比例增加。具有各种强度的氯苯唑酸FA片剂与20mg氯苯唑酸MS胶囊剂的估算的Cmax和AUCinf比率列于表A中。
表A.通过在B3461103中观测到的临床数据经计算得的剂量调整的氯苯唑酸游离酸片剂(测试)与20mg葡甲胺胶囊剂(参比)的估算的Cmax和AUCinf比率。
剂量(mg) Cmax比率(FA片剂/MS胶囊剂) AUCinf比率(FA片剂/MS胶囊剂)
12 79.67 91.65
12.2(观测到的) 81.00 93.18
13 86.31 99.29
14 92.95 106.39
15 99.59 114.57
15.5 102.91 118.38
16 106.23 122.20
17 112.87 129.84
当估算的Cmax和AUCinf比率在0.8-1.25，低剂量氯苯唑酸FA片剂(相当于20mg氯苯唑酸MS胶囊剂)的潜在剂量调整范围经估算为12.2mg至16mg。当估算的Cmax和AUCinf比率在0.85-1.20，更保守的估算将剂量范围设定在介于13mg至15.5mg。
高剂量氯苯唑酸游离酸片剂的剂量调整估算
为了估算高剂量氯苯唑酸FA片剂(相当于4x 20mg葡甲胺盐胶囊剂)的潜在剂量调整范围，使用在研究B3461030和研究B3461051中获得的48.8mg或58mg氯苯唑酸FA片剂与4x20mg氯苯唑酸MS胶囊剂的Cmax和AUCinf比率。假设氯苯唑酸FA片剂的Cmax和AUCinf随着48.8mg至71mg剂量增加而成比例增加。
使用在研究B3461030(48.8mg氯苯唑酸FA片剂vs 4x 20mg氯苯唑酸MS胶囊剂)和研究B3461051(48.8mg氯苯唑酸FA片剂或58mg氯苯唑酸游离酸片剂vs 4x 20mg氯苯唑酸MS胶囊剂)中获得的临床数据经计算得估算的Cmax和AUCinf比率。具有各种强度的氯苯唑酸FA片剂与4x 20mg氯苯唑酸MS胶囊剂的估算的Cmax和AUCinf比率列于表B中。
基于研究B3461030中48.8mg氯苯唑酸FA片剂的所观测到的rBA数据(表B2)，当估算的Cmax和AUCinf比率在0.8-1.25，高剂量氯苯唑酸FA片剂(相当于4x 20mg葡甲胺盐胶囊剂)的剂量调整范围经估算为51mg至70mg。利用相同接受标准，使用研究B3461051中48.8mg氯苯唑酸FA片剂的所观测到的rBA数据(表B2)，剂量调整范围经估算为53mg至67mg；并且使用研究B3461051中58mg氯苯唑酸FA片剂的所观测到的rBA数据(表B3)，剂量调整范围经估算为56mg至65mg。
为了以更保守方法估算剂量调整范围，Cmax和AUCinf比率的接受标准可设定在0.85-1.20。在这种情况下，使用来自研究B3461030的48.8mg氯苯唑酸FA片剂rBA数据(表B)，该潜在剂量调整范围经估算为51-67mg；使用来自研究B3461051的48.8mg氯苯唑酸FA片剂rBA数据(表B2)，该潜在剂量调整范围经估算为56-64mg；并且使用来自研究B3461051的58mg氯苯唑酸FA片剂rBA数据(表B3)，该潜在剂量调整范围经估算为59-62mg。因为所有计算的范围涵盖59-62mg，因此该剂量调整范围(59-62mg)是优选的。
总而言之，所观测到的临床数据表明，高剂量氯苯唑酸FA片剂的剂量调整范围可能介于51mg至70mg。这个剂量范围包括通过上述方法计算得的所有估算范围。在这个剂量调整范围内，59mg至62mg是优选的，因为它是所有估算范围的交集。
表B.经剂量调整的氯苯唑酸游离酸片剂(测试)与4x 20mg葡甲胺胶囊剂(参比)之间的估算的Cmax和AUCinf比率。
使用在研究1030中的48.8mg氯苯唑酸游离酸片剂与4x 20mg氯苯唑酸葡甲胺盐胶囊剂之间的rBA数据计算得的Cmax和AUCinf比率。
表B2：使用在研究1051中的48.8mg氯苯唑酸游离酸片剂与4x20mg氯苯唑酸葡甲胺盐胶囊剂之间的rBA数据计算所得的Cmax和AUCinf比率。
剂量(mg) Cmax比率(FA片剂/MS胶囊剂) AUCinf比率(FA片剂/MS胶囊剂)
48.8(观测到的) 74.48 90.93
50 76.31 93.17
51 77.84 95.03
52 79.36 96.89
53 80.89 98.76
54 82.42 100.62
55 83.94 102.48
56 85.47 104.35
57 87.00 106.21
58 88.52 108.07
59 90.05 109.94
60 91.57 111.80
61 93.10 113.66
62 94.63 115.53
63 96.15 117.39
64 97.68 119.25
65 99.20 121.12
66 100.73 122.98
67 102.26 124.84
68 103.78 126.71
69 105.31 128.57
表B3：使用在研究1051中的58mg氯苯唑酸游离酸片剂与4x20mg氯苯唑酸葡甲胺盐胶囊剂之间的rBA数据计算所得的Cmax和AUCinf比率。
剂量(mg) Cmax比率(FA Tab/MS Cap) AUCinf比率(FA Tab/MS Cap)
58(观测到的) 83.68 111.15
55 79.35 105.40
56 80.79 107.32
57 82.24 109.23
58 83.68 111.15
59 85.12 113.07
60 86.57 114.98
61 88.01 116.90
62 89.45 118.82
63 90.89 120.73
64 92.34 122.65
65 93.78 124.56
66 95.22 126.48
制剂
氯苯唑酸被配制为常见共混物以制作即释片芯，如12.2mg和61mg即释片芯。表1中所提供的制剂由微晶纤维素和乳糖一水合物(稀释剂)、交联聚维酮(崩解剂)和硬脂酸镁(润滑剂)组成。市售氯苯唑酸片芯是使用干法制粒制备平台接着薄膜包衣步骤来制备。用合适的包衣对片剂进行薄膜包衣。例如，可以基于II制剂(对于12.2mg片剂用黄色和对于61mg片剂用白色)用羟丙基甲基纤维素/乳糖对所述片剂进行包衣。
实施例
片剂制备的一般程序
添加微晶纤维素(项2)、颗粒内交联聚维酮(项4)、氯苯唑酸游离酸(项1)和乳糖一水合物(项3)至适宜尺寸的中型散装容器(Intermediate Bulk Container，IBC)中且以12±1转/分钟(rpm)混合20±1分钟以提供第一共混物[指定为共混物1/4]。
将IBC的内容物(共混物1/4)穿过以750±50rpm运行的配备有032R或024R筛网和圆边叶轮的Comil U20，或穿过等效设备(例如以1320±80rpm运行的配备有0.6-0.8mm筛的Comil U10/197S)。将所得共混物收集到IBC中。预筛选(1mm筛网，US Sieve#20)颗粒内硬脂酸镁(项5)且添加至所述IBC。以12±1rpm混合3±1分钟以提供第二共混物[指定为共混物2/4]。在Gerteis 3W Macropactor或等效设备上碾压和研磨所述共混物2/4。收集IBC中所得颗粒。
添加颗粒外交联聚维酮(项6)(若需要，对于产率进行调整)至IBC中且混合20±1分钟。预筛选(1mm筛网，US Sieve#20)颗粒外硬脂酸镁(项7)并添加至所述IBC，若需要，对于产率进行调整。以12±1rpm混合3±1分钟[共混物4/4]，以12±1rpm混合±1分钟[指定为共混物3/4]。
使用旋转压机，使用6.5mm模具，压制片剂至105.2±5％(±5.2mg)的目标平均重量和5±2kP(49±19N)的目标硬度。前一句是用于12.2mg片剂并且使用类似片剂压制程序制备61mg片剂。压制后，将所述芯除尘并且使它们通过金属侦测器。
对于12.2mg片剂，使用Opadry II黄(33G120011)(项8)和纯水(项9)制备18％固体w/w薄膜包衣混悬剂。应过量制备该混悬剂以弥补加工损失。对于61mg片剂，使用Opadry II白和纯水制备类似薄膜包衣混悬剂。
用适宜量的片芯填充合适包衣锅。施加足够的薄膜包衣至基于平均片芯重量的4％的最小目标重量增加。
以类似方式使用前述程序制备含有13.0mg、13.5mg、14.0mg、14.5mg、15.0mg、15.5mg、59.0mg、60mg或62.0mg氯苯唑酸的片芯并且用4重量％的薄膜包衣对那些芯包衣。
使用如上所述的片剂制备的一般程序来制备实施例1和实施例2。
表1：实施例1和2——使用8％(w/w)崩解剂B型交联聚维酮的氯苯唑酸12.2mg和61mg薄膜包衣片剂的组成
a 颗粒内
b 颗粒外
c 非牛
比较实施例A
表2：比较实施例A——使用6％(w/w)崩解剂A型交联聚维酮的氯苯唑酸12.2mg薄膜包衣片剂的组成
a 颗粒内
b 颗粒外
c 非牛
以类似于上文所述的用于实施例1和实施例2的一般方法的方式制备上述片剂。在研究中，该制剂未能显示出等效于20mg氯苯唑酸葡甲胺凝胶胶囊剂的性质且因此被确定为不可作为商业上可接受的制剂。
比较实施例B
表3：使用4％(w/w)崩解剂A型交联聚维酮的氯苯唑酸12.2mg薄膜包衣片剂的组成
a 颗粒内
b 颗粒外
c 非牛
实施例3-12
表1A：实施例3和4——使用8％(w/w)崩解剂B型共聚维酮的氯苯唑酸13.0mg和13.5mg薄膜包衣片剂的组成
a 颗粒内
b 颗粒外
c 非牛
表1B：实施例5和6——使用8％(w/w)崩解剂B型交联聚维酮的氯苯唑酸14.0mg和14.5mg薄膜包衣片剂的组成
a 颗粒内
b 颗粒外
c 非牛
表1C：实施例7和8——使用8％(w/w)崩解剂B型交联聚维酮的氯苯唑酸15.0mg和15.5mg薄膜包衣片剂的组成
a 颗粒内
b 颗粒外
c 非牛
表1D：实施例9、10和11——使用8％(w/w)崩解剂B型交联聚维酮的氯苯唑酸59.0mg、60.0mg和62.0mg薄膜包衣片剂的组成
a 颗粒内
b 颗粒外
c 非牛
上文所述的所有专利和出版物以其整体通过引用并入本文中。尽管本发明已经就各种优选实施方案和具体实施例进行描述，但应理解本发明为不受前述详细描述限制，而是由所附权利要求及它们的等效物限定。

Claims (57)

1.一种药物组合物，其为包含氯苯唑酸游离酸、一种或多种稀释剂、7至9％(w/w％)崩解剂和润滑剂的片剂。
2.权利要求1所述的药物组合物，其为片剂，其中所述崩解剂为交联聚维酮。
3.权利要求2所述的药物组合物，其为片剂，其中所述崩解剂为b型交联聚维酮。
4.权利要求3所述的药物组合物，其为片剂，其中所述一种或多种稀释剂选自微晶纤维素和乳糖一水合物。
5.权利要求4所述的药物组合物，其为片剂，其中所述润滑剂为硬脂酸镁。
6.权利要求5所述的药物组合物，其为包含约8％(w/w％)b型交联聚维酮的片剂。
7.权利要求6所述的药物组合物，其为包含约11.6％(w/w％)氯苯唑酸游离酸的片剂。
8.权利要求7所述的药物组合物，其为包含12.2mg氯苯唑酸游离酸的片剂。
9.权利要求7所述的药物组合物，其为包含61mg氯苯唑酸游离酸的片剂。
10.权利要求8或权利要求9所述的药物组合物，其为包含约79.65％(w/w％)的一种或多种稀释剂的片剂，所述稀释剂选自微晶纤维素和乳糖一水合物。
11.权利要求10所述的药物组合物，其为包含约53.1％(w/w％)微晶纤维素和约26.55％乳糖一水合物的片剂。
12.权利要求11所述的药物组合物，其为包含约0.75％(w/w％)的硬脂酸镁的片剂。
13.权利要求12中任一项所述的药物组合物，其中所述片剂被薄膜包衣。
14.权利要求13所述的药物组合物，其中所述片剂薄膜包衣包含羟丙基甲基纤维素和乳糖。
15.权利要求14所述的药物组合物，其中所述片剂薄膜包衣为薄膜包衣片剂的总重量的约4％(w/w)。
16.一种药物组合物，其为包含约11.6％(w/w％)氯苯唑酸游离酸；约53.1％(w/w％)微晶纤维素；约26.55％(w/w％)乳糖一水合物；约8.0％(w/w％)b型交联聚维酮和约0.75％(w/w％)硬脂酸镁的片剂。
17.一种药物组合物，其为包含11.6％±0.1％(w/w％)氯苯唑酸游离酸、53.1％±0.1％(w/w％)微晶纤维素；26.55％±0.1％(w/w％)乳糖一水合物；8.0％±0.1％(w/w％)b型交联聚维酮和0.75％±0.1％(w/w％)硬脂酸镁的片剂。
18.权利要求16或17所述的药物组合物，其中所述片剂被薄膜包衣。
19.权利要求18中任一项所述的药物组合物，其中所述片剂薄膜包衣包含羟丙基甲基纤维素和乳糖。
20.权利要求19所述的药物组合物，其中所述片剂薄膜包衣为薄膜包衣片剂的总重量的4.0％±0.1％(w/w％)。
21.一种药物组合物，其为包含约12.20mg氯苯唑酸游离酸、约55.85mg微晶纤维素、约27.92mg乳糖一水合物、约8.42mg b型交联聚维酮和约0.79mg硬脂酸镁的片剂。
22.权利要求21所述的药物，其为包含12.20mg氯苯唑酸游离酸、55.85mg微晶纤维素、27.92mg乳糖一水合物、8.42mg b型交联聚维酮和0.79mg硬脂酸镁的片剂。
23.权利要求22所述的药物组合物，其中所述片剂被薄膜包衣。
24.权利要求23所述的药物组合物，其中片剂薄膜包衣包含羟丙基甲基纤维素和乳糖。
25.权利要求24所述的药物组合物，其中所述片剂薄膜包衣重4.21mg。
26.一种药物组合物，其为包含约61.00mg氯苯唑酸游离酸、约279.25mg微晶纤维素、约139.6mg乳糖一水合物、约42.10mg b型交联聚维酮和约2.95mg硬脂酸镁的片剂。
27.权利要求26所述的药物组合物，其为包含61.00mg氯苯唑酸游离酸、279.25mg微晶纤维素、139.6mg乳糖一水合物、42.10mg b型交联聚维酮和2.95mg硬脂酸镁的片剂。
28.权利要求27所述的药物组合物，其中所述片剂被薄膜包衣。
29.权利要求28所述的药物组合物，其中所述片剂薄膜包衣包含羟丙基甲基纤维素和乳糖。
30.权利要求29所述的药物组合物，其中所述片剂薄膜包衣重21.05mg。
31.权利要求7所述的药物组合物，其为包含约13.0mg、约13.5mg、约14.0mg、约14.5mg、约15.0mg、约15.5mg、约59.0mg、约60.0mg或约62mg氯苯唑酸游离酸的片剂。
32.权利要求31所述的药物组合物，其为包含13.0mg、13.5mg、14.0mg、14.5mg、15.0mg、15.5mg、59.0mg、60.0mg或62.0mg的氯苯唑酸游离酸的片剂。
33.权利要求32所述的药物组合物，其为包含13.0mg氯苯唑酸游离酸的片剂。
34.权利要求33所述的药物组合物，其为包含13.0mg氯苯唑酸游离酸、59.51mg微晶纤维素、29.75mg乳糖一水合物、8.98mg b型交联聚维酮和0.85mg硬脂酸镁的片剂。
35.权利要求32所述的药物组合物，其为包含13.5mg氯苯唑酸游离酸的片剂。
36.权利要求35所述的药物组合物，其为包含13.5mg氯苯唑酸游离酸、61.80mg微晶纤维素、30.89mg乳糖一水合物、9.32mg b型交联聚维酮和0.88mg硬脂酸镁的片剂。
37.权利要求32所述的药物组合物，其为包含14.0mg氯苯唑酸游离酸的片剂。
38.权利要求37所述的药物组合物，其为包含14.0mg氯苯唑酸游离酸、64.09mg微晶纤维素、32.04mg乳糖一水合物、9.66mg b型交联聚维酮和0.91mg硬脂酸镁的片剂。
39.权利要求32所述的药物组合物，其为包含14.5mg氯苯唑酸游离酸的片剂。
40.权利要求39所述的药物组合物，其为包含14.5mg氯苯唑酸游离酸、66.38mg微晶纤维素、33.18mg乳糖一水合物、10.00mg b型交联聚维酮和0.94mg硬脂酸镁的片剂。
41.权利要求32所述的药物组合物，其为包含15.0mg氯苯唑酸游离酸的片剂。
42.权利要求41所述的药物组合物，其为包含15.0mg氯苯唑酸游离酸、68.69mg微晶纤维素、34.33mg乳糖一水合物、10.36mg b型交联聚维酮和0.97mg硬脂酸镁的片剂。
43.权利要求32所述的药物组合物，其为包含15.5mg氯苯唑酸游离酸的片剂。
44.权利要求43所述的药物组合物，其为包含15.5mg氯苯唑酸游离酸、70.96mg微晶纤维素、35.47mg乳糖一水合物、10.70mg b型交联聚维酮和1.00mg硬脂酸镁的片剂。
45.权利要求32所述的药物组合物，其为包含59.0mg氯苯唑酸游离酸的片剂。
46.权利要求45所述的药物组合物，其为包含59.0mg氯苯唑酸游离酸、270.09mg微晶纤维素、135.02mg乳糖一水合物、40.72mg b型交联聚维酮和3.82mg硬脂酸镁的片剂。
47.权利要求32所述的药物组合物，其为包含60.0mg氯苯唑酸游离酸的片剂。
48.权利要求47所述的药物组合物，其为包含60.0mg氯苯唑酸游离酸、274.67mg微晶纤维素、137.31mg乳糖一水合物、41.40mg b型交联聚维酮和3.89mg硬脂酸镁的片剂。
49.权利要求32所述的药物组合物，其为包含62.0mg氯苯唑酸游离酸的片剂。
50.权利要求49所述的药物组合物，其为包含62.0mg氯苯唑酸游离酸、283.83mg微晶纤维素、141.89mg乳糖一水合物、42.80mg b型交联聚维酮和4.01mg硬脂酸镁的片剂。
51.权利要求31至50中任一项所述的药物组合物，其中所述片剂被薄膜包衣。
52.权利要求51所述的药物组合物，其中所述片剂薄膜包衣包含羟丙基甲基纤维素和乳糖。
53.权利要求52所述的药物组合物，其中所述片剂薄膜包衣为薄膜包衣片剂的总重量的约4％(w/w)。
54.一种治疗患者的甲状腺素转运蛋白淀粉样变性的方法，所述方法包括施用根据权利要求1至53中任一项所述的药物组合物至所述患者。
55.权利要求54所述的方法，其中所述甲状腺素转运蛋白淀粉样变性为甲状腺素转运蛋白心肌病(ATTR-CM)或甲状腺素转运蛋白多发性神经病(ATTR-PN)。
56.根据权利要求1至53中任一项所述的药物组合物用于治疗甲状腺素转运蛋白淀粉样变性的用途。
57.根据权利要求56所述的用途，其中所述甲状腺素转运蛋白淀粉样变性为甲状腺素转运蛋白心肌病(ATTR-CM)或甲状腺素转运蛋白多发性神经病(ATTR-PN)。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2510455C (en) 2002-12-19 2013-03-12 The Scripps Research Institute Compositions and methods for stabilizing transthyretin and inhibiting transthyretin misfolding
WO2011116123A1 (en) * 2010-03-19 2011-09-22 Irm Llc Tafamidis for the treatment of ophthalmic diseases
ES2975633T3 (es) 2014-09-08 2024-07-10 Pfizer Formas sólidas cristalinas de 6-carboxi-2-(3,5-diclorofenil)-benzoxazol para su uso como medicamento
US12268669B2 (en) * 2018-12-20 2025-04-08 Pfizer Inc. Pharmaceutical compositions and methods comprising a combination of a benzoxazole transthyretin stabilizer and an additional therapeutic agent
EP4512399A2 (en) * 2019-05-16 2025-02-26 Teva Pharmaceuticals International GmbH Solid state forms of tafamidis and salts thereof
WO2021093809A1 (zh) * 2019-11-15 2021-05-20 苏州科睿思制药有限公司 他发米帝司的晶型及其制备方法和用途
JP2024541422A (ja) * 2021-11-17 2024-11-08 テバ・ファーマシューティカルズ・インターナショナル・ゲーエムベーハー タファミジスの固体状態の形態
US20230149366A1 (en) * 2021-11-18 2023-05-18 Nuray Chemicals Private Limited Solid dosage forms of tafamidis
US11523993B1 (en) * 2021-11-18 2022-12-13 Nuray Chemicals Private Limited Dosage forms of tafamidis and its pharmaceutically acceptable salt thereof
US20230149365A1 (en) * 2021-11-18 2023-05-18 Nuray Chemicals Private Limited Dosage forms of tafamidis and its pharmaceutically acceptable salt thereof

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