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CN119497710A - 喹喔啉二酮和吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮b细胞淋巴瘤6(bcl6)降解剂及其用途 - Google Patents

喹喔啉二酮和吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮b细胞淋巴瘤6(bcl6)降解剂及其用途 Download PDF

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CN119497710A
CN119497710A CN202380051196.4A CN202380051196A CN119497710A CN 119497710 A CN119497710 A CN 119497710A CN 202380051196 A CN202380051196 A CN 202380051196A CN 119497710 A CN119497710 A CN 119497710A
Authority
CN
China
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alkyl
compound
optionally substituted
carbocyclyl
heterocyclyl
Prior art date
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Application number
CN202380051196.4A
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L·H·琼斯
车健为
黄皇
尼基·孔若曦
J·克鲁特
刘颖鹏
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Dana Farber Cancer Institute Inc
Original Assignee
Dana Farber Cancer Institute Inc
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Publication date
Application filed by Dana Farber Cancer Institute Inc filed Critical Dana Farber Cancer Institute Inc
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Abstract

描述了治疗以异常B细胞淋巴瘤6(BCL6)活性为特征的癌症的化合物、组合物和方法。

Description

喹喔啉二酮和吡啶并[2,3-B]吡嗪-2,3-二酮B细胞淋巴瘤6 (BCL6)降解剂及其用途
相关申请
本申请案根据35 U.S.C.§119(e)要求2022年7月19日提交的美国临时申请序号63/390,482的权益，通过引用以其整体并入本文。
背景
BCL6是非霍奇金淋巴瘤(如弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)(Cerchietti et al.,Cancer Cell 17:400-411(2010)；Cardenas et al.,J.Clin.Invest.126:3351-3362(2016))和滤泡性淋巴瘤(Bosga-Bouwer et al.,Genes Chromosomes Cancer 44:301-304(2005)))的有前途的药物靶标。体细胞BCL6易位、外显子突变、启动子突变或调控通路突变导致的病理性BCL6表达增加是B细胞恶性肿瘤的常见驱动因素(Hatzi et al.,TrendsMol.Med.20:343-352(2014))。在基因工程小鼠中，BCL6的过表达驱动淋巴瘤发展(Cattoretti et al.,Cancer Cell 7:445-455(2005))。BCL6作为主转录抑制因子，可使生发中心(GC)B细胞快速表达，并耐受免疫球蛋白基因超突变和类别转换重组引起的基因组不稳定性(Hatzi et al.,Trends Mol.Med.20:343-352(2014))。BCL6抑制一系列与DNA损伤反应(Ranuncolo et al.,Blood Cells Mol.Dis.41:95-99(2008))、细胞周期检查点(Tunyaplin et al.,J.Immunol.173:1158-1165(2004))和分化(Phan et al.,Nat.Immunol.6:1054-1060(2005))相关的基因。
淋巴瘤细胞中BCL6的敲除导致肿瘤停滞(Schlager et al.,Oncotarget11:875-890(2020))。几种靶向BCL6的肽和小分子抑制剂在体内显示出疗效，但仅在高浓度下，这限制了它们转化为临床治疗剂(Cerchietti et al.,Cancer Cell 17:400-411(2010)；Cardenas et al.,J.Clin.Invest.126:3351-3362(2016))。
概述
本公开的第一方面涉及具有由式I表示的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐或立体异构体化，其中：
是苯基或吡啶基；
是
X是键、(C3-C6)碳环基、(C3-C6)碳环基(C＝O)或SO2；
X0是N或CCN，
X1是CH2、S、CHF、CHCl、CHOH或CF2；
R1是(C1-C6)烷基、(C1-C6)羟烷基、(C1-C6)氨烷基、(C3-C6)碳环基、4元至6元杂环基、(C1-C6)烷基-(C3-C6)碳环基或(C1-C6)烷基-4元至6元杂环基，其中所述烷基、羟烷基、氨烷基、碳环基或杂环基进一步任选地被一个或更多个相同或不同的R1a基团取代，其中R1a是氘、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-(C1-C3)烷氧基、卤素、氨基、羟基、(C1-C6)卤代烷基、NH-(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2、(C3-C6)碳环基或4元至6元杂环基；
R2和R2’各自独立地是H、(C1-C3)烷基、(C1-C3)羟烷基或(C1-C3)氨基烷基，
或R2和R2'，连同它们所连接的相同碳原子，形成(C3-C6)碳环基或4元至6元杂环基，其中所述烷基、羟烷基、氨基烷基、碳环基或杂环基任选地被一个或更多个相同或不同的R2a基团取代，其中R2a是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-(C1-C3)烷氧基、卤素、氨基、羟基、(C1-C6)卤代烷基、NH-(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2、(C3-C6)碳环基或4元至6元杂环基；
R3和R3’各自独立地是H、(C1-C3)烷基、(C1-C3)羟烷基或(C1-C3)氨基烷基，或
R3和R3'，连同它们所连接的相同碳原子，形成C＝O、(C3-C6)碳环基、4元至6元杂环基，其中所述碳环基或杂环基任选地被一个或更多个相同或不同的R3a基团取代，其中每个R3a独立地是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-(C1-C3)烷氧基、卤素、氨基、羟基、(C1-C6)卤代烷基、NH-(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2、(C3-C6)碳环基或4元至6元杂环基，或其中两个R3a基团，连同它们所连接的相同碳原子，形成C＝O，
或其中R2或R2'和R3或R3'，连同它们所连接的相同碳原子，形成(C3-C6)碳环基或4元至6元杂环基，其中所述碳环基或杂环基任选地被一个或更多个相同或不同的R2a基团取代；
R4是H、OH、NH-(C1-C6)烷基、NH-(C1-C6)羟烷基、NH-(C1-C6)氨基烷基、NH-(C3-C6)碳环基、NH-4元至6元杂环基、NH-(C1-C6)烷基-(C3-C6)碳环基、NH-(C1-C6)烷基-4元至6元杂环基，其中所述烷基、羟烷基、氨基烷基、碳环基或杂环基进一步任选被一个或更多个相同或不同的R4a基团取代，其中每个R4a独立地是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-(C1-C3)烷氧基、卤素、氨基、羟基、(C1-C6)卤代烷基、NH-(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2、(C3-C6)碳环基或4元至6元杂环基；
R5是卤素或(C1-C3)烷氧基；
R6和R6'各自独立地是H或卤素；
R7是H、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、CN、NO2、OH、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基或-R7a-R7b，其中R7a不存在或O、N(R7a1)(CR7a1R7a2)q、S、SO、SO2、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(R7a1)、N(R7a1)C(O)、N(R7a1)C(O)N(R7a2)、N(R7a1)C(O)O、OC(O)N(R7a1)、S(O)2N(R7a1)、N(R7a1)SO2，其中R7a1和R7a2各自独立地是H或(C1-C4)烷基，且q是0、1、2，且R7b是H、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、(C3-C6)环烷基、(C2-C4)烯基、(C1-C4)炔基、(C3-C6)环烯基，其中所述烷基、芳基、环烷基、烯基、炔基或环烯基进一步任选被一个或更多个独立地选自以下的取代基所取代：氧代、(C1-C4)烷基、(C1-C4)环烷基、卤素、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、(C1-C4)羟烷基、氨基、CN、OH、酰氨基、羧基、氨甲酰基、氨磺酰基、巯基、C(O)NR7b1R7b2、R7b1R7b2或OR7b1的取代基所取代，其中R7b1和R7b2各自独立地选自氢、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基，其中所述氧代、烷基、环烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、氨基、CN、OH、酰胺基、羧基、氨甲酰基、氨磺酰基或巯基任选地进一步被R7b3-R7b4取代，其中R7b3不存在或是任选地被一个或更多个选自(C1-C2)烷基或氧代的取代基所取代的(C1-C5)亚烷基，并且R7b4是(C6-C10)芳基、5元至12元杂芳基、4元至12元杂环基、(C3-C6)碳环基、卤素、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、CN、OH、(C1-C4)烷氧基、C(O)R7b4a、COOR7b4b、C(O)NR7b4aR7b4b或NR7b4aR7b4b，其中：R7b4a和R7b4b各自独立地选自H或(C1-C4)烷基；所述芳基、杂芳基、杂环基或碳环基任选被一个或更多个独立选自(C1-C4)烷基、卤素、(C1-C4)卤代烷基、氨基、CN或OH的取代基进一步取代；并且所述杂环基或杂芳基包含至少一个氮原子并且经由氮连接，其中所述杂环基任选且独立地被一个或更多个独立地选自R9的相同或不同的基团取代，并且所述杂芳基任选且独立地被一个或更多个独立地选自R10的相同或不同的基团取代；
R8是卤素或CN；
R9是＝O、CN、C≡CH、OH、COOH、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、5元或6元杂芳基、苯基、N(R11R12)、C(O)-R13、C(O)N(R14R15)或5元至8元杂环基，其中所述(C1-C6)烷基任选被COOH、OH、COO-(C1-C6)烷基、-CON(C1-C6烷基)2、(C1-C6)烷氧基、N((C1-C3)烷基)2、苯基或5元或6元杂环基取代，并且所述杂芳基、苯基或杂环基任选被选自(C1-C6)烷基的一个基团取代；
R10是COOH、(C1-C6)烷基、C(O)-R16或C(O)N(R17)(R18)；
R11是H或(C1-C4)烷基；
R12是H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、6元杂环基或6元杂芳基；
R13是(C1-C3)烷基-N(C1-C3)烷基)2或5元或6元杂环基，其中所述杂环基任选地被(C1-C3)烷基取代；
R14是氢或(C1-C3)烷基；
R15是任选被NH2、(C1-C6)烷氧基、O-(C1-C6)烷基-NH2或O-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-NH2取代的(C1-C6)烷基，或者R15是任选被(C1-C3)烷基取代的6元杂环基；
R16是任选被(C1-C3)烷基取代的6元杂环基；
R17和R18各自独立地是H或(C1-C3)烷基；
R19是H、＝O、-CN、–C≡CH、-OH、-SH、-NH2、-COOH、卤基、(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、酰氨基、羧基、氨甲酰基、氨磺酰基、苯基、5元至8元杂环基、–NR20R21、–C(O)R22、–C(O)NR23R24或L1Y1，其中所述烷基、苯基或杂环基任选地用选自卤基、–COOH、–OH、–NH2、(C1-C6)烷基、–C(O)O–(C1-C6)烷基、–C(O)N(C1-C6烷基)2、–O–(C1-C6)烷基、–N(C1-C3烷基)2、苯基和4元至6元杂环基的一个或更多个基团取代，所述4元至6元杂环基任选地被一个或更多个选自卤基和(C1-C6)烷基的基团取代；
L1不存在、是(C1-C6)亚烷基或(C3-C7)碳环基；其中所述亚烷基或碳环基进一步任选地被一个或更多个相同或不同的R25基团取代，或者L1是与R26结合形成4元至6元杂环基的(C2-C4)亚烷基；和
Y1是–CN、–OH、卤基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、4元至7元杂环基、(C3-C6)碳环基、–NR26R27、–C(O)R22、–C(O)NR23R24；其中所述烷基、碳环基或杂环基进一步任选地被一个或更多个相同或不同的选自(C1-C4)烷基、卤基、(C1-C4)卤代烷基、–CN、–OH和–NH2的基团取代；
R19’不存在、是H、-CN、-C≡CH、-OH、-SH、-NH2、-COOH、卤基、(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、酰胺基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、苯基、5元至8元杂环基、-NR20R21、-C(O)R22或-C(O)NR23R24；其中所述烷基、苯基或杂环基进一步任选地被一个或更多个相同或不同的R25基团取代，或者
R19’和L1与它们所连接的相同碳原子一起形成螺(C3-C7)碳环基或4元至7元杂环基；其中所述碳环基或杂环基进一步任选地被一个或更多个相同或不同的R25基团取代；
R20是氢、(C1-C4)烷基或(C3-C6)环烷基；
R21是氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C3-C6)环烷基或6元杂环基；
R22是-(C1-C3)烷基-N(C1-C3烷基)2、(C3-C6)环烷基或5元至6元杂环基，其中所述杂环基任选地被(C1-C3)烷基取代；
R23是氢、(C1-C3)烷基或(C3-C6)环烷基；
R24是(C3-C6)环烷基或(C1-C6)烷基，其任选地被–NH2、–O-(C1-C6)烷基、–O-(C1-C6)烷基–NH2或–O-(C1-C6)烷基–O-(C1-C6)烷基–NH2取代；
每个R25独立地是氧代、烷基、烯基、炔基、卤基、卤代烷基、碳环基、杂环基、羟基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷基氧基、烯氧基(alkyenyloxy)、炔氧基、氨基、烷基氨基、环烷基氨基、杂环烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、芳烷基氨基、N-烷基-N-芳基氨基、N-烷基-N-杂芳基氨基、N-烷基-N-芳烷基氨基、羟烷基、氨基烷基、烷硫基、卤代烷硫基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、环烷基磺酰基、杂环烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、环烷基氨基磺酰基、杂环烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、杂芳基氨基磺酰基、N-烷基-N-芳基氨基磺酰基、N-烷基-N-杂芳基氨基磺酰基、甲酰基、烷基羰基、卤代烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、氨基、烷基磺酰氨基、卤代烷基磺酰氨基、环烷基磺酰氨基、杂环烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、杂芳基磺酰氨基、芳烷基磺酰氨基、烷基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、杂环烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、芳烷基磺酰氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、环烷基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、杂芳基氨基羰基、N-烷基-N-芳基氨基羰基、N-烷基-N-杂芳基氨基羰基、氰基、硝基、叠氮基或氧膦基；
R26和R27各自独立地是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)碳环基、4元至7元杂环基、(C6-C10)芳基或单环或双环5元至10元杂芳基；其中所述烷基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基进一步任选地被一个或更多个相同或不同的R25基团取代，或
R26和R27与它们所连接的氮原子形成一个3元至7元杂环基，其中所述杂环基进一步任选地被一个或更多个相同或不同的R25基团取代；
m是0、1或2；
n是0、1、2或3；且
o是0或1。
本公开的另一方面涉及药物组合物，其包括治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，以及药学上可接受的载体。
本公开的另一个方面涉及治疗以异常B细胞淋巴瘤6(BCL6)活性为特征或由其介导的癌症的方法，其涉及向需要其的受试者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在一些实施方案中，癌症是淋巴恶性瘤。在一些实施方案中，恶性淋巴瘤是外周T细胞淋巴瘤(PTCL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、急性淋巴母细胞白血病/淋巴瘤(ALL)、皮肤T细胞淋巴瘤、慢性髓系白血病或B细胞非霍奇金淋巴瘤。
详述
除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本主题所属领域的技术人员通常理解的含义相同的含义。如说明书和所附权利要求书中所使用的，除非有相反的说明，为方便理解本公开以下术语具有所指示的含义。
如本描述和所附权利要求中使用的，单数形式“一个/种(a，an)”和“所述/该(the)”包括复数指代，除非上下文另有明确规定。因此，例如，提及“一种组合物”包括两种或更多种此类组合物的混合物，提及“一种抑制剂”包括两种或更多种此类抑制剂的混合物，等等。
除非另有说明，术语“约”是指由术语“约”修饰的特定值的10％以内(例如，5％、2％或1％以内)。
过渡术语“comprising(包含)”，与“including(包括)”、“containing(含有)”或“以……为特征”同义，是包含性的或开放式的，并且不排除其他未述及的要素或方法步骤。相比之下，过渡短语“由……组成”排除了权利要求中未指定的任何要素、步骤或成分。过渡短语“主要由……组成”将权利要求的范围限制为本发明的指定材料或步骤“以及实质上不影响基本和新特征的材料或步骤”。
关于本公开的化合物，并且在本文使用下列术语对其进行进一步描述的范围内，以下定义适用。
如本文所用，术语“烷基”是指饱和的直链或支链单价烃基。在一些实施方案中，并且在未针对式(I)的化合物中的任何一个或更多个基团另行规定的范围内，烷基基团是C1-C4基团。在其他实施方案中，烷基基团是C0-C4、C0-C3、C1-C4、C1-C3或C1-C2基团(其中C0烷基是指键)。烷基的代表性实例包括甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、异丙基、1-丁基、2-甲基-1-丙基、2-丁基和2-甲基-2-丙基。在一些实施方案中，烷基是C1-C3烷基。在一些实施方案中，烷基是C3-C5支链烷基。
如本文所用，术语“亚烷基”是指将分子的其余部分连接到一个基团的直链或支链二价烃链，其仅由碳和氢组成。亚烷基链可以通过一个键连接到分子的其余部分，并通过一个键连接到基团。在一些实施方案中，并且在未针对式(I)的化合物中的任何一个或更多个基团另行规定的范围内，亚烷基包含1个至4个碳原子(C1-C4亚烷基(例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基))。在其他实施方案中，亚烷基含有1个至3个碳原子(C1-C3亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基含有1个至2个碳原子(C1-C2亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基含有1个碳原子(C1亚烷基)。
如本文所用，术语“烯基”是指具有至少一个碳-碳双键的直链或支链单价烃基。烯基包括具有“顺式”和“反式”方向，或者可替换地“E”和“Z”方向的自由基。在一些实施方案中，并且在未针对式(I)的化合物中的任何一个或更多个基团另行规定的范围内，烯基是C2-C6基团。在其他实施方案中，烯基是C2-C6或C2-C3基团。实例包括乙烯基(ethenyl)或乙烯基(vinyl)、丙-1-烯基、丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1,3-二烯基、2-甲基丁-1,3-二烯、十六烷-1-烯基、十六烷-2-烯基、十六烷-3-烯基、十六烷-4-烯基和己-1,3-二烯基。
如本文所使用的术语“烷氧基(alkoxyl)”或“烷氧基(alkoxy)”是指其上连接有氧基的如上所述的烷基。代表性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。“醚”是由氧共价连接的两个烃基。因此，使烷基成为醚的烷基的取代基是或类似于烷氧基，例如可以用-O-烷基、-O-烯基和-O-炔基中的一种表示。
如本文所用，术语“亚烷氧基”是指通式(-O-CnH2n-)的饱和单价脂肪族基团，其中n表示整数(例如，1、2、3、4、5、6或7)，并且包括直链和支链基团。亚烷氧基链可以通过一个键连接到分子的其余部分，并通过一个键连接到基团。在一些实施方案中，并且在未针对式(I)的化合物中的任何一个或更多个基团另行规定的范围内，亚烷氧基含有1个至3个碳原子(-O-C1-C3亚烷氧基)。在其他实施方案中，亚烷氧基含有1个至5个碳原子(-O-C1-C5烷氧基烯)。
如本文所用，术语“环基团”广义上是指单独使用或作为较大部分的一部分，含有饱和、部分饱和或芳环体系的任何基团(例如，碳环基(环烷基、环烯基)、杂环基(杂环烷基、杂环烯基)、芳基和杂芳基)。环基团可以具有一个或更多个(例如，稠合的)环系统。因此，例如，在未针对式(I)的化合物中的任何一个或更多个基团另行规定的范围内，环状基团可以包含一个或更多个(例如，1、2或3)碳环基、杂环基、芳基或杂芳基。
如本文所用，术语“碳环”(也称为“碳环基”)是指单独使用或作为较大部分的一部分，含有饱和的、部分不饱和的或具有3个至20个碳原子芳环体系的基团，该基团单独或作为较大部分的一部分(例如，烷碳环基团(alkcarbocylic group))。术语碳环基包括单环、双环、三环、稠合环、桥接环和螺环体系及其组合。在未针对式(I)的化合物中的任何一个或更多个基团另行规定的范围内，在一个实施方案中，碳环基包括3个至15个碳原子(C3-C15)。在一个实施方案中，碳环基包括3个至12个碳原子(C3-C12)。在另一个实施方案中，碳环基包括C3-C8、C3-C10或C5-C10。在另一个实施方案中，作为单环的碳环基包括C3-C8、C3-C6或C5-C6。在一些实施方案中，作为二环的碳环基包括C7-C12。在一些实施方案中，作为螺环体系的碳环基包括C5-C12。单环碳环基的代表性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、氘代环己基、1-环己基-1-烯基、1-环己基-2-烯基、1-环己基-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、苯基和环十二烷基；具有7个至12个环原子的双环碳环基包括[4,3]、[4,4]、[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]环体系，例如双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、萘和双环[3.2.2]壬烷。螺碳环基的代表性实例包括螺[2.2]戊烷、螺[2.3]己烷、螺[2.4]庚烷、螺[2.5]辛烷和螺[4.5]癸烷。术语碳环基包括如本文所述的芳基环体系。术语碳环基还包括环烷基环(例如，饱和或部分不饱和的单碳环基、双碳环基或螺碳环基)。术语碳环基团还包括与一个或更多个(例如1、2或3个)不同环基团(例如芳环或杂环)稠合的碳环，其中连接基或连接点在碳环上。
如本文所用，术语“杂环基”是指单独使用或作为较大部分的一部分的含有饱和、部分不饱和或芳环体系的“碳环基”，其中一个或更多个(例如1、2、3或4个)碳原子已被杂原子(例如O、N、N(O)、S、S(O)或S(O)2)取代。术语杂环基包括单环、双环、三环、稠合环、桥接环和螺环体系及其组合。在一些实施方案中，在未针对式(I)的化合物中的任何一个或更多个基团另行规定的范围内，杂环基是指3元至15元杂环基环体系。在一些实施方案中，杂环基是指3元至12元杂环基环体系。在一些实施方案中，杂环基是指饱和环体系，例如3元至12元饱和杂环基环体系。在一些实施方案中，杂环基是指杂芳环体系，例如5元至14元杂芳环体系。术语杂环基还包括C3-C8杂环烷基，其是含有3个至8个碳和一个或更多个(1、2、3或4)杂原子的饱和或部分不饱和的单环、双环或螺环体系。
在一些实施方案中，杂环基包括3个至12个环原子，并且包括单环、双环、三环和螺环体系，其中环原子是碳，并且1个至5个环原子是杂原子，例如氮、硫或氧。在一些实施方案中，在未另行规定的范围内，杂环基包括具有一个或更多个选自氮、硫或氧的杂原子的3元至7元单环。在一些实施方案中，杂环基包括具有一个或更多个选自氮、硫或氧的杂原子的4元至6元单环。在一些实施方案中，杂环基包括3元单环。在一些实施方案中，杂环基包括4元单环。在一些实施方案中，杂环基包括5元至6元单环。在一些实施方案中，杂环基包括0个至3个双键。在任一前述实施方案中，杂环基包括1、2、3或4个杂原子。任一氮或硫杂原子可任选地被氧化(例如，NO、SO、SO2)，且任一氮杂原子可任选地被季铵化(例如，[NR4]+Cl-、[NR4]+OH-)。杂环基的代表性实例包括环氧乙烷基、吖丙啶基、thiiranyl、氮杂环丁烷基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、1,2-二硫杂环丁烷基、1,3-二硫杂环丁基、吡咯烷基、二氢-1H-吡咯基、二氢呋喃基、四氢吡喃基、二氢噻吩基、四氢噻吩基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1,1-二氧代硫代吗啉基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、六氢硫代吡喃基、六氢嘧啶基、噁嗪烷基、噻嗪基、噻噁烷基、高哌嗪基、高哌啶基、氮杂环庚基、氧杂环庚基、硫杂环庚基、氧氮杂卓基(oxazepinyl)、氧杂氮杂环庚基(oxazepanyl)、二氮杂环庚基、1,4-二氮杂环庚烷基、二氮杂卓基、硫氮杂卓基、硫氮杂环庚基、四氢硫吡喃基、噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、1,1-二氧代异噻唑烷二壬基、噁唑烷二壬基、咪唑烷二壬基、4,5,6,7-四氢[2H]吲唑基、四氢苯并咪唑基、4,5,6,7-四氢苯并[d]咪唑基、1,6-二氢咪唑并[4,5-D]吡咯并[2,3-b]吡啶基、噻嗪基、苯硫基、噁嗪基、噻二嗪基、噁二嗪基、二噻嗪基、二恶嗪基、氧杂噻嗪基、硫杂三嗪基(thiatriazinyl)、氧杂三嗪基、二噻二嗪基、咪唑啉基、二氢嘧啶基、四氢嘧啶基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、硫杂吡喃基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二恶烷基、1,3-二氧戊环基、吡唑啉基、吡唑烷基、二噻烷基、二硫代戊基、嘧啶壬基、嘧啶二酮基、嘧啶-2,4-二酮基、哌嗪壬基、哌嗪二壬基、吡唑烷基咪唑啉基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷基、6-氮杂双环[3.1.1]庚烷基、3-氮杂双环[3.1.1]庚烷基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基、氮杂双环[2.2.2]己基、2-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、2-氮杂双环[2.2.2]辛烷基、8-氮杂双环[2.2.2]辛烷基、7-氧杂双环[2.2.1]庚烷、氮杂螺[3.5]壬基、氮杂螺[2.5]辛烷基、氮杂螺[4.5]癸烷基、1-氮杂螺[4.5]癸-2-酮基、氮杂螺[5.5]十一烷基、四氢吲哚基、八氢吲哚基、四氢异吲哚基、四氢吲唑基、1,1-二氧代六氢硫代吡喃基。含有硫或氧原子及1个至3个氮原子的5元杂环基的实例为噻唑基(包括噻唑-2-基和噻唑-2-基N-氧化物)、噻二唑基(包括1,3,4-噻二唑-5-基和1,2,4-噻二唑-5-基)、恶唑基(例如恶唑-2-基)和恶二唑基(例如1,3,4-恶二唑-5-基和1,2,4-恶二唑-5-基)。含有2个至4个氮原子的实例5元环杂环基包括咪唑基，例如咪唑-2-基；三唑基，例如1,3,4-三唑-5-基；1,2,3-三唑-5-基、1,2,4-三唑-5基和四唑基，例如1H-四唑-5-基。苯并稠合5元杂环基的代表性实例是苯并恶唑-2-基、苯并噻唑-2-基和苯并咪唑-2-基。实例6元杂环基含有1个至3个氮原子和任选的硫或氧原子，例如吡啶基，如吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基；嘧啶基，例如嘧啶-2-基和嘧啶-4-基；三嗪基，如1,3,4-三嗪-2-基和1,3,5-三嗪-4-基；哒嗪基，特别是哒嗪-3-基和吡嗪基。
因此，术语杂环包括N-杂环基，如本文所用，N-杂环基指含有至少一个氮的杂环基，并且其中杂环基与分子的其余部分的连接点是通过杂环基中的氮原子。在未针对式(I)的化合物中的任何一个或更多个基团另行规定的范围内，N-杂环基的代表性实例包括1-吗啉基、1-哌啶基、1-哌嗪基、1-吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基和咪唑烷基。术语杂环还包括C-杂环基，如本文所用，C-杂环基指含有至少一种杂原子的杂环基，并且其中杂环基与分子的其余部分的连接点是通过杂环基中的碳原子。在未另行规定的范围内，C-杂环基的代表性实例包括2-吗啉基、2-或3-或4-哌啶基、2-哌嗪基和2-或3-吡咯烷基。术语杂环还包括杂环烷基，如上所公开的，杂环烷基是指式-Rc-杂环基的基团，其中Rc是亚烷基链。术语杂环还包括杂环烷氧基，如本文所用，其指通过式-O-Rc-杂环基的氧原子键合的自由基，其中Rc是亚烷基链。
如本文所用，单独使用或作为较大部分的一部分使用的术语“芳基”(例如，“芳烷基”，其中烷基上的末端碳原子是连接点，例如苄基，“芳烷氧基”，其中氧原子是连接点，或“芳氧基烷基”，其中连接点在芳基上)是指包括单环、双环或三环碳环体系的基团，其包括稠合环，其中体系中至少一个环是芳香族的。在一些实施方案中，芳烷氧基是苯甲酰氧基。术语“芳基”可以与术语“芳环”互换使用。在一个实施方案中，在未另行规定的范围内，芳基包括具有6个至18个碳原子的基团。在另一个实施方案中，芳基包括具有6个至10个碳原子的基团。芳基的实例包括苯基、萘基、蒽基、联苯基、菲基、naphthacenyl、1,2,3,4-四氢萘基、1H-茚基、2,3-二氢-1H-茚基、萘啶基(naphthyridinyl)等，它们可被本文所述的一个或更多个取代基取代或独立取代。一种特殊的芳基是苯基。在一些实施方案中，在未另行规定的范围内，芳基包括稠合到一个或更多个(例如，1、2或3个)不同环状基团(例如，碳环或杂环)的芳环，其中自由基或连接点在芳环上。
因此，术语芳基包括芳烷基(例如，苄基)，如上所述，芳烷基是指式-Rc-芳基的基团，其中Rc是亚烷基链，例如亚甲基或亚乙基。在一些实施方案中，在未针对式(I)的化合物中的任何一个或更多个基团另行规定的范围内，芳烷基是任选地被取代的苄基。术语芳基还包括芳烷氧基，如本文所用，其是指通过式-O-Rc-芳基的氧原子键合的基团，其中Rc是亚烷基链，例如亚甲基或亚乙基。
如本文所用，单独使用或作为较大部分的一部分使用的术语“杂芳基”，例如，“杂芳基烷基(heteroarylalkyl)”(也称为“杂芳烷基(heteroaralkyl)”)或“杂芳基烷氧基(heteroarylalkoxy)”(也称“杂芳烷氧基(heteroaralkoxy)”)是指具有5个至14个环原子的单环、双环或三环环体系，其中至少一个环是芳香族的并且含有至少一个杂原子。在一个实施方案中，在未针对式(I)的化合物中的任何一个或更多个基团另行规定的范围内，杂芳基包括5元至6元单环芳族基团，其中一个或更多个环原子为独立地任选被取代的氮、硫或氧。杂芳基的代表性实例包括噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异恶唑基、三唑基、噻二唑基、恶二唑基、四唑基、噻三唑基、恶三唑基、吡啶基、嘧啶基、咪唑吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、四嗪基、四唑并[1,5-b]哒嗪基、嘌呤基、脱氮嘌呤基、苯并恶唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、苯并咪唑基、吲哚基、1,3-噻唑-2-基、1,3,4-三唑-5-基、1,3,4-恶唑-5-基、1,2,4-恶二唑-5-基、1,3,4-噻二唑-5-基、1H-四唑-5-基、1,2,3-三唑-5-基和吡啶-2-基N-氧化物。术语“杂芳基”还包括其中杂芳基稠合到一个或更多个(例如1个、2个或3个)环状(例如，碳环基或杂环基)环的基团，其中自由基或连接点在杂芳基环上。非限制性实例包括吲哚基、吲哚嗪基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并苯硫基、亚甲二氧苯基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并二恶唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌嗪基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹啉基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩恶嗪基、四氢异喹啉基和吡啶并[2,3-b]-1,4-恶嗪-3(4H)-酮。杂芳基可以是单环的、双环的或三环的。在一些实施方案中，杂芳基包括稠合到一个或更多个(例如，1、2或3个)不同环状基团(例如，碳环或杂环)的杂芳基环，其中自由基或连接点位于杂芳环上，并且在一些实施方案中，其中连接点是包含在杂环中的杂原子。
因此，术语杂芳基还包括N-杂芳基，其如本文所用是指，如上所述的杂芳基，并且其含有至少一个氮原子，且其中N-杂芳基与分子其余部分的连接点是通过杂芳基中的氮原子。术语杂芳基还包括C-杂芳基，其如本文所用是指如上所述的杂芳基，并且其中杂芳基与分子的其余部分的连接点是通过杂芳基中的碳原子。术语杂芳基还包括杂芳基烷基，其如上所述是指式--Rc-杂芳基的基团，其中Rc是如上所述的亚烷基链。术语杂芳基还包括杂芳烷氧基(heteroaralkoxy)(或杂芳基烷氧基(heteroarylalkoxy))基团，其如本文所用是指通过式--O--Rc-杂芳基的氧原子键合的基团，其中Rc是如上所定义的亚烷基链。
在未针对式(I)的化合物中的任何一个或更多个基团未另行规定的范围内，取代基的代表性实例因此可包括烷基、取代的烷基(例如，C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2、C1)、烷氧基(例如，C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2、C1)、取代的烷氧基(例如，C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2、C1)、卤代烷基(例如CF3)、烯基(例如C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C2)、取代的烯基(例如，C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C2)、炔基(例如，C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C2)、取代的炔基(例如，C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C2)、环基(例如，C3-C12、C5-C6)、取代的环基(例如，C3-C12、C5-C6)、碳环(例如，C3-C12、C5-C6)、取代的碳环(例如，C3-C12、C5-C6)、杂环(例如C3-C12,C5-C6)、取代的杂环(例如，C3-C12、C5-C6)、芳基(例如苄基和苯基)、取代的芳基(例如取代的苄基或苯基)、杂芳基(例如吡啶基或嘧啶基)、取代的杂芳基(例如取代的吡啶基或嘧啶基)、芳烷基(例如苄基)、取代的芳烷基(例如取代的苄基)、卤基、羟基、芳氧基(例如C6-C12、C6)、取代的芳氧基(例如C6-C12、C6)、硫代烷基(例如C1-C6)、取代的硫代烷基(例如C1-C6)、芳硫基(例如C6-C12、C6)、取代的芳硫基(例如C6-C12、C6)、氰基、羰基、取代的羰基、羧基、取代的羧基、氨基、取代的氨基、酰胺基、取代的酰胺基、硫代、取代的硫代、亚磺酰基、取代的亚磺酰基、磺酰基、取代的磺酰基、亚磺酰胺、取代的亚磺酰胺、磺酰胺、取代的磺酰胺、尿素、取代的尿素、氨基甲酸酯、取代的氨基甲酸酯、氨基酸和肽基。
在一个方面，本公开的化合物由式(I)表示：
或其药学上可接受的盐或立体异构体化，其中：
是苯基或吡啶基；
是
X是键、(C3-C6)碳环基、(C3-C6)碳环基(C＝O)或SO2；
X0是N或CCN；
X1是CH2、S、CHF、CHCl、CHOH或CF2；
R1是(C1-C6)烷基、(C1-C6)羟烷基、(C1-C6)氨烷基、(C3-C6)碳环基、4元至6元杂环基、(C1-C6)烷基-(C3-C6)碳环基或(C1-C6)烷基-4元至6元杂环基，其中所述烷基、羟烷基、氨烷基、碳环基或杂环基进一步任选地被一个或更多个相同或不同的R1a基团取代，其中R1a是氘、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-(C1-C3)烷氧基、卤素、氨基、羟基、(C1-C6)卤代烷基、NH-(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2、(C3-C6)碳环基或4元至6元杂环基；
R2和R2’各自独立地是H、(C1-C3)烷基、(C1-C3)羟烷基或(C1-C3)氨烷基，
或R2和R2'连同它们所连接的相同碳原子，形成(C3-C6)碳环基或4元至6元杂环基，其中所述烷基、羟烷基、氨烷基、碳环基或杂环基任选地被一个或更多个相同或不同的R2a基团取代，其中R2a是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-(C1-C3)烷氧基、卤素、氨基、羟基、(C1-C6)卤代烷基、NH-(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2、(C3-C6)碳环基或4元至6元杂环基；
R3和R3’各自独立地是H、(C1-C3)烷基、(C1-C3)羟烷基或(C1-C3)氨烷基，或
R3和R3'，连同它们所连接的相同碳原子，形成C＝O、(C3-C6)碳环基、4元至6元杂环基，其中所述碳环基或杂环基任选地被一个或更多个相同或不同的R3a基团取代，其中每个R3a独立地是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-(C1-C3)烷氧基、卤素、氨基、羟基、(C1-C6)卤代烷基、NH-(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2、(C3-C6)碳环基或4元至6元杂环基，或其中两个R3a基团，连同它们所连接的相同碳原子，形成C＝O，
或其中R2或R2'和R3或R3'，连同它们所连接的相同碳原子，形成(C3-C6)碳环基或4元至6元杂环基，其中所述碳环基或杂环基任选地被一个或更多个相同或不同的R2a基团取代；
R4是H、OH、NH-(C1-C6)烷基、NH-(C1-C6)羟烷基、NH-(C1-C6)氨烷基、NH-(C3-C6)碳环基、NH-4元至6元杂环基、NH-(C1-C6)烷基-(C3-C6)碳环基、NH-(C1-C6)烷基-4元至6元杂环基，其中所述烷基、羟烷基、氨烷基、碳环基或杂环基进一步任选被一个或更多个相同或不同的R4a基团取代，其中每个R4a独立地是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-(C1-C3)烷氧基、卤素、氨基、羟基、(C1-C6)卤代烷基、NH-(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2、(C3-C6)碳环基或4元至6元杂环基；
R5是卤素或(C1-C3)烷氧基；
R6和R6'各自独立地是H或卤素；
R7是H、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、CN、NO2、OH、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基或-R7a-R7b，其中R7a不存在或是O、N(R7a1)(CR7a1R7a2)q、S、SO、SO2、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(R7a1)、N(R7a1)C(O)、N(R7a1)C(O)N(R7a2)、N(R7a1)C(O)O、OC(O)N(R7a1)、S(O)2N(R7a1)、N(R7a1)SO2，其中R7a1和R7a2各自独立地是H或(C1-C4)烷基，且q是0、1、2，且R7b是H、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、(C3-C6)环烷基、(C2-C4)烯基、(C1-C4)炔基、(C3-C6)环烯基，其中所述烷基、芳基、环烷基、烯基、炔基或环烯基进一步任选被一个或更多个独立地选自以下的取代基所取代：氧代、(C1-C4)烷基、(C1-C4)环烷基、卤素、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、(C1-C4)羟烷基、氨基、CN、OH、酰氨基、羧基、氨甲酰基、氨磺酰基、巯基、C(O)NR7b1R7b2、R7b1R7b2或OR7b1，其中R7b1和R7b2各自独立地选自氢、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基，其中所述氧代、烷基、环烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、氨基、CN、OH、酰胺基、羧基、氨甲酰基、氨磺酰基或巯基任选地进一步被R7b3-R7b4取代，其中R7b3不存在或是任选地被一个或更多个选自(C1-C2)烷基或氧代的取代基所取代的(C1-C5)亚烷基，并且R7b4是(C6-C10)芳基、5元至12元杂芳基、4元至12元杂环基、(C3-C6)碳环基、卤素、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、CN、OH、(C1-C4)烷氧基、C(O)R7b4a、COOR7b4b、C(O)NR7b4aR7b4b或NR7b4aR7b4b，其中：R7b4a和R7b4b各自独立地选自H或(C1-C4)烷基；所述芳基、杂芳基、杂环基或碳环基任选被一个或更多个独立选自(C1-C4)烷基、卤素、(C1-C4)卤代烷基、氨基、CN或OH的取代基进一步取代；并且所述杂环基或杂芳基包含至少一个氮原子并且经由氮连接，其中所述杂环基任选且独立地被一个或更多个独立地选自R9的相同或不同的基团取代，并且所述杂芳基任选且独立地被一个或更多个独立地选自R10的相同或不同的基团取代；
R8是卤素或CN；
R9是＝O、CN、C≡CH、OH、COOH、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、5元或6元杂芳基、苯基、N(R11R12)、C(O)-R13、C(O)N(R14R15)或5元至8元杂环基，其中所述(C1-C6)烷基任选被COOH、OH、COO-(C1-C6)烷基、-CON((C1-C6)烷基)2、(C1-C6)烷氧基、N((C1-C3)烷基)2、苯基或5元或6元杂环基取代，并且所述杂芳基、苯基或杂环基任选被选自(C1-C6)烷基的一个基团取代；
R10是COOH、(C1-C6)烷基、C(O)-R16或C(O)N(R17)(R18)；
R11是H或(C1-C4)烷基；
R12是H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、6元杂环基或6元杂芳基；
R13是(C1-C3)烷基-N(C1-C3)烷基)2或5元或6元杂环基，其中所述杂环基任选地被(C1-C3)烷基取代；
R14是氢或(C1-C3)烷基；
R15是任选被NH2、(C1-C6)烷氧基、O-(C1-C6)烷基-NH2或O-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-NH2取代的(C1-C6)烷基，或者R15是任选被(C1-C3)烷基取代的6元杂环基；
R16是任选被(C1-C3)烷基取代的6元杂环基；
R17和R18各自独立地是H或(C1-C3)烷基；
R19是H、＝O、-CN、–C≡CH、-OH、-SH、-NH2、-COOH、卤基、(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、酰氨基、羧基、氨甲酰基、氨磺酰基、苯基、5元至8元杂环基、–NR20R21、–C(O)R22、–C(O)NR23R24或L1Y1，其中所述烷基、苯基或杂环基任选地用选自卤基、–COOH、–OH、–NH2、(C1-C6)烷基、–C(O)O–(C1-C6)烷基、–C(O)N(C1-C6烷基)2、–O–(C1-C6)烷基、–N(C1-C3烷基)2、苯基和4元至6元杂环基的一个或更多个基团取代，所述4元至6元杂环基任选地被一个或更多个选自卤基和(C1-C6)烷基的基团取代；
L1是不存在、(C1-C6)亚烷基或(C3-C7)碳环基；其中所述亚烷基或碳环基进一步任选地被一个或多个相同或不同的R25基团取代，或者L1是与R26结合形成4元至6元杂环基的(C2-C4)亚烷基；和
Y1是–CN、–OH、卤基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、4元至7元杂环基、(C3-C6)碳环基、–NR26R27、–C(O)R22、–C(O)NR23R24；其中所述烷基、碳环基或杂环基进一步任选地被一个或更多个相同或不同的选自(C1-C4)烷基、卤基、(C1-C4)卤代烷基、–CN、–OH和–NH2的基团取代；
R19’不存在、是H、-CN、-C≡CH、-OH、-SH、-NH2、-COOH、卤基、(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、酰胺基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、苯基、5元至8元杂环基、-NR20R21、-C(O)R22或-C(O)NR23R24；其中所述烷基、苯基或杂环基进一步任选地被一个或更多个相同或不同的R25基团取代，或者
R19’和L1与它们所连接的相同碳原子一起形成螺(C3-C7)碳环基或4元至7元杂环基；其中所述碳环基或杂环基进一步任选地被一个或更多个相同或不同的R25基团取代；
R20是氢、(C1-C4)烷基或(C3-C6)环烷基；
R21是氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C3-C6)环烷基或6元杂环基；
R22是-(C1-C3)烷基-N(C1-C3烷基)2、(C3-C6)环烷基或5元至6元杂环基，其中所述杂环基任选地被(C1-C3)烷基取代；
R23是氢、(C1-C3)烷基或(C3-C6)环烷基；
R24是(C3-C6)环烷基或(C1-C6)烷基，其任选地被–NH2、–O-(C1-C6)烷基、–O-(C1-C6)烷基–NH2或–O-(C1-C6)烷基–O-(C1-C6)烷基–NH2取代；
每个R25独立地是氧代、烷基、烯基、炔基、卤基、卤代烷基、碳环基、杂环基、羟基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷基氧基、烯氧基、炔氧基、氨基、烷基氨基、环烷基氨基、杂环烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、芳烷基氨基、N-烷基-N-芳基氨基、N-烷基-N-杂芳基氨基、N-烷基-N-芳烷基氨基、羟烷基、氨基烷基、烷硫基、卤代烷硫基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、环烷基磺酰基、杂环烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、环烷基氨基磺酰基、杂环烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、杂芳基氨基磺酰基、N-烷基-N-芳基氨基磺酰基、N-烷基-N-杂芳基氨基磺酰基、甲酰基、烷基羰基、卤代烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、氨基、烷基磺酰氨基、卤代烷基磺酰氨基、环烷基磺酰氨基、杂环烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、杂芳基磺酰氨基、芳烷基磺酰氨基、烷基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、杂环烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、芳烷基磺酰氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、环烷基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、杂芳基氨基羰基、N-烷基-N-芳基氨基羰基、N-烷基-N-杂芳基氨基羰基、氰基、硝基、叠氮基或氧膦基；
R26和R27各自独立地是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)碳环基、4元至7元杂环基、(C6-C10)芳基或单环或双环5元至10元杂芳基；其中所述烷基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基进一步任选地被一个或更多个相同或不同的R25基团取代，或
R26和R27与它们所连接的氮原子形成一个3元至7元杂环基，其中所述杂环基进一步任选地被一个或更多个相同或不同的R25基团取代；
m是0、1或2；
n是0、1、2或3；且
o是0或1。
在一些实施方案中，其中是苯基且是本公开的化合物由结构I-1a来表示：
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在一些实施方案中，其中是吡啶基且是本公开的化合物由结构I-2a至I-4a的任何一种来表示：
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在一些实施方案中，R7是任选地被取代的(C1-C4)烷基。在一些实施方案中，R7是甲基或
在一些实施方案中，R7是氨基或OH。
在一些实施方案中，其中是苯基且是本公开的化合物由结构I-1b来表示：
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在一些实施方案中，其中是吡啶基且是本公开的化合物由结构I-2b至I-4b的任何一种来表示：
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在一些实施方案中，X2是CH2、CHF、CHOH或CF2。
在一些实施方案中，R19和R19'各自独立地是H、OH、甲基、氨基、
在一些实施方案中，R8是卤素。在一些实施方案中，R8是Cl或F。
在一些实施方案中，R1是任选地被取代的(C1-C6)烷基。在一些实施方案中，R1是甲基。
在一些实施方案中，R1是任选地被取代的(C1-C6)羟烷基。在一些实施方案中，R1是
在一些实施方案中，R1是任选地被取代的(C1-C6)氨烷基。在一些实施方案中，R1是
在一些实施方案中，R1是任选地被取代的4元至6元杂环基。在一些实施方案中，R1是
在一些实施方案中，R1是任选地被取代的(C1-C6)烷基-4元至6元杂环基。在一些实施方案中，R1是
在一些实施方案中，X是键或(C3-C6)碳环基，m是0或1，o是0或1。
在一些实施方案中，其中是苯基，是X是键，m是0或1，并且o是1，本公开的化合物由结构I-1a1或I-1b1来表示：
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在一些实施方案中，其中是苯基，是X是键，m是0或1，并且o是1，本公开的化合物由结构I-1a2或I-1b2来表示：
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在一些实施方案中，其中吡啶基，是X是键，m是0或1，并且o是1，本公开的化合物由结构I-2a1至I-4a1和I-2b1至I-4b1的任何一种来表示：
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在一些实施方案中，其中吡啶基，是X是键，m是0或1，并且o是1，本公开的化合物由结构I-2a2至I-4a2和I-2b2至I-4b2的任何一种来表示：
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在一些实施方案中，R2和R2’各自独立地是H或甲基。在一些实施方案中，R2和R2’都是H。在一些实施方案中，R2和R2’与它们所连接的相同碳原子一起形成环丙基。
在一些实施方案中，R3和R3’各自独立地是H或甲基。在一些实施方案中，R3和R3’与它们所连接的相同碳原子一起形成C＝O。在一些实施方案中，R3和R3’与它们所连接的相同碳原子一起形成任选地被取代的4元至6元杂环基。在一些实施方案中，两个R3a基团与它们所连接的相同碳原子一起形成C＝O。在一些实施方案中，任选地被取代的4元杂环基是氧杂环丁烷或N-甲基氮杂环丁烷。在一些实施方案中，任选地被取代的5元或6元杂环基是氨基甲酸酯。在一些实施方案中，R2或R2’和R3或R3与它们所连接的相同碳原子一起形成(C3-C6)碳环基；
在一些实施方案中，R4是OH或H。
在一些实施方案中，R2和R2’各自独立地是H或甲基；R3和R3’各自独立地是H或甲基；以及R4是OH或H。在一些实施方案中，R2和R2’都是H；R3和R3’各自独立地是H或甲基；且R4是OH。
在一些实施方案中，其中是苯基，是X是C4碳环基(C＝O)，且m和o是0，本公开的化合物由结构I-1c1来表示：
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在一些实施方案中，其中是苯基，是X是C4碳环基(C＝O)，且m和o是0，本公开的化合物由结构I-1c2来表示：
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在一些实施方案中，其中是吡啶基，是X是C4碳环基(C＝O)，且m和o是0，本公开的化合物由结构I-2c1至I-4c1的任何一种来表示：
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在一些实施方案中，其中是吡啶基，是X是C4碳环基(C＝O)，且m和o是0，本公开的化合物由结构I-2c2至I-4c2的任何一种来表示：
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在一些实施方案中，其中是苯基，是X是SO2，m是1或2，并且o是0，本公开的化合物由结构I-1d1来表示：
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在一些实施方案中，其中是苯基，是X是SO2，m是1或2，且o是0，本公开的化合物由结构I-1d2来表示：
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在一些实施方案中，其中是吡啶基，是X是SO2，m是1或2，且o是0，本公开的化合物由结构I-2d1至I-4d1的任何一种来表示：
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在一些实施方案中，其中吡啶基，是X是SO2，m是1或2，且o是0，本公开的化合物由结构I-2d2至I-4d2的任何一种来表示：
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在一些实施方案中，R4是任选地被取代的NH-(C1-C6)烷基。在一些实施方案中，R4是NH-甲基。在一些实施方案中，R4是OH。
在一些实施方案中，R4是任选地被取代的NH-(C1-C6)羟烷基。在一些实施方案中，R4是
在一些实施方案中，R4是任选地被取代的NH-(C1-C6)氨烷基。在一些实施方案中，R4是
在一些实施方案中，R4是任选地被取代的NH-4元至6元杂环基。在一些实施方案中，R4是
在一些实施方案中，R4是任选地被取代的NH-(C1-C6)烷基-4元至6元杂环基。在一些实施方案中，R4是
在一些实施方案中，n是0或1。
在一些实施方案中，R5是F。在一些实施方案中，R5是甲氧基。
在一些实施方案中，R6和R6’都是H或F。在一些实施方案中，R6是H且R6’是F。
在一些实施方案中，X0是N。
在一些实施方案中，本公开的化合物由以下任何一种结构来表示：
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
本公开的化合物可以是游离酸或游离碱或药学上可接受的盐的形式。例如，本公开化合物的药学上可接受的盐可以通过本发明化合物的适当游离碱和适当的药学上可以接受的酸在合适的溶剂中在本领域公知的标准条件下反应形成。参见例如Gould,P.L.,"Salt selection for basic drugs,"International Journal of Pharmaceutics,33:201-217(1986)；Bastin,R.J.,et al.,"Salt Selection and Optimization Proceduresfor Pharmaceutical New Chemical Entities,"Organic Process Research andDevelopment,4:427-435(2000)；和Berge,S.M.,et al.,"Pharmaceutical Salts,"Journal of Pharmaceutical Sciences,66:1-19,(1977)。
本公开的化合物可以具有至少一个手性中心，且因此可以是立体异构体的形式，其如本文所用，包括各个化合物的所有异构体，不同之处仅在于它们的原子在空间的定向。术语立体异构体包括镜像异构体(包括化合物的(R-)或(S-)构型的对映异构体)、化合物的镜像异构体混合物(对映异构体的物理混合物和外消旋物或外消旋混合物)、化合物的几何(顺式/反式或E/Z，R/S)异构体和具有一个以上手性中心且互不镜像的化合物异构体(非对映异构体)。化合物的手性中心可能在体内发生差向异构化；因此，对于这些化合物来说，施用其(R-)形式的化合物被认为等同于施用其(S-)形式的化合物。因此，本公开的化合物可以以单独的异构体形式且基本上不含其它异构体的形式制造和使用，或者以各种异构体的混合物形式制造和使用，例如，立体异构体的外消旋混合物。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是同位素衍生物，因为它具有至少一个所期望的原子同位素取代，其量高于同位素的天然丰度，即被富集。在一个实施方案中，化合物包括氘或多个氘原子。如本文所用，术语“化合物”包括同位素衍生物。
式(I)的化合物也可以是N-氧化物形式、结晶形式(也称为多晶型物)、共晶、具有相同类型活性的化合物的活性代谢物、前药、互变异构体和化合物的非溶剂化形式以及使用药学上可接受溶剂(如水、乙醇等)的溶剂化(如水化的)形式。如本文所用，术语“化合物”包括所有这些形式。
式(I)的化合物可以通过在不同条件下结晶制备，并且可以作为化合物的一种晶型或多晶型组合存在。例如，通过在不同温度下进行结晶，或通过在结晶过程中使用各种冷却模式(从非常快速到非常缓慢的冷却)，使用不同的溶剂或不同的溶剂混合物进行重结晶来鉴定和/或制备不同的多晶型物。多晶型物也可以通过加热或熔化化合物，然后逐渐或快速冷却来获得。多晶型物的存在可以通过固体探针NMR光谱、IR光谱、差示扫描量热法、粉末X射线衍射图和/或其他已知技术来确定。
在一些实施方案中，药物组合物包含式(I)的化合物的共晶。如本文所用，术语“共晶”系指包括式(I)的化合物和共晶形成物的化学计量多组分体系，其中式(I)的化合物和共晶形成物通过非共价相互作用连接。如本文所用，术语“共晶形成物”是指能够与式(I)的的化合物形成分子间相互作用并与之共结晶的化合物。共晶形成物的代表性实例包括苯甲酸、琥珀酸、富马酸、戊二酸、反式肉桂酸、2,5-二羟苯甲酸、乙醇酸、反式-2-己酸、2-羟己酸、乳酸、山梨酸、酒石酸、阿魏酸、辛二酸、吡啶甲酸、水杨酸、马来酸、糖精、4,4'-联吡啶对氨基水杨酸、烟酰胺、尿素、异烟酰胺、4-羟基苯甲酸甲酯、己二酸、对苯二甲酸、间苯二酚、邻苯三酚、间苯三酚、偏苯三酚、异烟肼、茶碱、腺嘌呤、可可碱、非那西丁、安替比林、乙羟茶碱和苯巴比妥。
合成方法
在另一方面，本公开涉及制造式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体的方法。从广义上讲，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体可以通过已知适用于制备化学相关化合物的任何工艺来制备。结合各种工作实施例中描述的合成方案，可以更好地理解式(I)的化合物，且这些方案说明了可以制备式(I)化合物的非限制性方法。
药物组合物
本发明的另一方面涉及药物组合物，其包括治疗有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，以及药学上可接受的载体。术语“药学上可接受的载体”，如本领域所知，是指适用于向哺乳动物施用本公开的化合物的药学上可接受的材料、组合物或载体。合适的载体可包括，例如，液体(水性和非水性均可，及其组合)、固体、包封材料、气体及其组合(例如，半固体)和气体，其功能是将化合物从一个器官或身体的一部分携带或运输到另一个器官或身体的另一部分。载体是“可接受的”，即在生理上是惰性的且与制剂的其他成分相容，并且对受试者或患者无害。根据制剂的类型，组合物还可以包括一种或更多种药学上可接受的赋形剂。
从广义上讲，式(I)的化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体可根据常规制药实践，例如常规混合、溶解、制粒、糖衣丸制造、粉碎、乳化、封装、包封和压片工艺，配制成给定类型的组合物(参见，例如，Remington:The Science and Practice of Pharmacy(20th ed.),ed.A.R.Gennaro,Lippincott Williams&Wilkins,2000和Encyclopedia ofPharmaceutical Technology,eds.J.Swarbrick and J.C.Boylan,1988-1999,MarcelDekker,New York)。制剂的类型取决于施用方式，其可以包括肠内(例如，口服、含服、舌下和直肠)、肠胃外(例如，皮下(s.c.)、静脉内(i.v.)、肌内(i.m.)和胸骨内注射，或输注技术、眼内、动脉内、髓内、鞘内、心室内、经皮、皮内、阴道内、腹膜内、粘膜、鼻、气管内滴注、支气管滴注和吸入)和外用(例如，经皮的)。一般来说，最合适的施用途径将取决于多种因素，包括，例如，剂的性质(例如，其在胃肠道环境中的稳定性)和/或受试者的状况(例如，受试者是否能够耐受口服施用)。例如，胃肠外(例如，静脉内)施用也可能是有利的，因为例如在单剂量治疗和/或急性不适的情况下，化合物可以相对快速地施用。
在一些实施方案中，式(I)的化合物被配制成用于口服或静脉内施用(例如，全身静脉内注射)。
因此，式(I)的化合物可以配制成固体组合物(例如，粉剂、片剂、分散颗粒、胶囊、扁囊剂和栓剂)、液体组合物(例如，溶解该化合物的溶液、分散该化合物固体颗粒的悬浮液、乳剂和含有脂质体的溶液、胶束或纳米颗粒、糖浆和酏剂)；半固体组合物(例如，凝胶、混悬剂和乳膏)；和气体(例如，气溶胶组合物的推进剂)。还可将化合物配制用于速释、中速释放或缓释。
口服的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、散剂和颗粒。在这类固体剂型中，活性化合物与载体如柠檬酸钠或磷酸二钙以及其他的载体或赋形剂例如a)填充剂或增量剂(extender)如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合剂如甲基纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)保湿剂如甘油，d)崩解剂如交联聚合物(如交联聚乙烯吡咯烷酮(交聚维酮)、交联羧甲基纤维素钠(交联羧甲基纤维素钠)、羟基乙酸淀粉钠、琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶液阻滞剂如石蜡，f)吸收促进剂如季铵化合物，g)润湿剂例如，如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂如高岭土和膨润土，和i)润滑剂如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物)混合。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包括缓冲剂。类似类型的固体组合物也可以用作使用如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等赋形剂的软填充和硬填充明胶胶囊的填充物。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒的固体剂型可以用肠溶衣和其他包衣等包衣和壳来制备。它们还可含有遮光剂。
在一些实施方案中，式(I)的化合物可以被配制成硬明胶或软明胶胶囊。可以使用的代表性赋形剂包括预胶化淀粉、硬脂酸镁、甘露醇、硬脂酰富马酸钠、无水乳糖、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠。明胶壳可包括明胶、二氧化钛、氧化铁和着色剂。
用于口服施用的液体剂型包括溶液、混悬剂、乳剂、微乳剂、糖浆和酏剂。除化合物外，液体剂型可含有本领域常用的水性或非水性载体(取决于化合物的溶解度)，例如，例如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨醇酐脂肪酸酯及其混合物。口服组合物还可以包括赋形剂，例如润湿剂、助悬剂、着色剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
用于肠胃外施用的可注射制剂可包括无菌水溶液或含油混悬剂。它们可以根据标准技术使用合适的分散剂或湿润剂和助悬剂来配制。无菌可注射制剂也是在无毒的肠外可接受稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、混悬剂或乳剂，如溶于1,3-丁二醇的溶液。可以使用的可接受的载体和溶剂是水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。此外，通常使用无菌的固定油作为溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任何温和的固定油，其包括合成的单甘油酯或二甘油酯。此外，脂肪酸(如油酸)用于制备注射剂。将注射制剂灭菌，例如，通过细菌截留过滤器过滤，或通过将灭菌剂以掺入无菌固体组合物形式中，可在使用前将该无菌固体组合物溶解或分散于无菌水或其他无菌注射介质中。可通过减慢化合物的吸收来延长其作用，其可通过使用具有较差水溶性的液体悬浮液或结晶或无定形材料来实现。延长从肠胃外施用的制剂中吸收化合物也可以通过将化合物悬浮在油性溶媒中来实现。
在某些实施方案中，式(I)的化合物可以以局部而非全身的方式施用，例如，通过将偶联物通常以贮库制剂或缓释制剂形式直接注射到器官中。在具体实施方案中，长效制剂通过植入(例如皮下或肌内)或肌内注射施用。可注射的长效剂型通过使化合物在可生物降解聚合物(例如，聚乳酸–聚乙醇酸、聚原酸酯和聚酸酐)中形成微囊基质来制造。化合物的释放速率可以通过改变化合物与聚合物的比例和所采用的特定聚合物的性质来控制。可注射的长效制剂还通过将化合物包封在与身体组织相容的脂质体或微乳剂中制备。此外，在其他实施方案中，化合物在靶向药物递送系统中递送，例如，在用器官特异性抗体包被的脂质体中递送。在这样的实施方案中，脂质体靶向器官并被器官选择性地摄取。
组合物可以被配制成用于含服或舌下施用，其实例包括片剂、含片和凝胶。
式(I)的化合物可以被配制成吸入施用。适合吸入施用的各种形式包括气雾剂、喷雾或散剂。药物组合物可以使用合适的推进剂(例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体)以气雾剂喷雾的形式从加压包装或雾化器中递送。在一些实施方案中，加压气雾剂的剂量单位可以通过提供阀门以输送计量的量来确定。在一些实施方案中，包括明胶的胶囊和药筒(例如，用于吸入器或吹药器)可以被配制含有该化合物和合适的粉基如乳糖或淀粉的粉末混合物。
式(I)的化合物可以被配制用于表面施用，如本文所用，是指将制剂皮内施用至表皮。这些类型的组合物通常以软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶、溶液和喷雾剂的形式存在。
用于配制表面施用化合物的载体的代表性实例包括溶剂(例如，醇、多元醇、水)、霜剂、洗剂、软膏剂、油、膏药、脂质体、粉剂、乳剂、微乳剂和缓冲液(例如，低渗或缓冲盐水)。例如，可以使用饱和或不饱和脂肪酸如硬脂酸、棕榈酸、油酸、棕榈油酸、鲸蜡醇或油醇来配制霜剂。霜剂还可含有非离子表面活性剂，如硬脂酸聚烃氧(40)酯。
在一些实施方案中，表面制剂还可以包括赋形剂，其实例是渗透促进剂。这些制剂能够将具有药理活性的化合物通过角质层运输和到表皮或真皮中，优选全身吸收很少或没有。已经对多种化合物在提高药物的皮肤渗透速率方面的有效性进行了评估。参见，例如，Percutaneous Penetration Enhancers,Maibach H.I.和Smith H.E.(eds.),CRC Press,Inc.,Boca Raton,Fla.(1995)(其调查了各种皮肤渗透增强剂的使用和测试)和Buyuktimkin et al.,Chemical Means of Transdermal Drug Permeation Enhancementin Transdermal和Topical Drug Delivery Systems,Gosh T.K.,Pfister W.R.,Yum S.I.(Eds.),Interpharm Press Inc.,Buffalo Grove,Ill.
(1997)。渗透增强剂的代表性实例包括甘油三酯(例如，大豆油)、芦荟组合物(例如，芦荟凝胶(aloe-vera gel))、乙醇、异丙醇、辛基苯基聚乙二醇(octylphenylpolyethylene glycol)、油酸、聚乙二醇400、丙二醇、N-癸基甲基亚砜、脂肪酸酯(例如，肉豆蔻酸异丙酯、月桂酸甲酯、甘油单油酸酯和丙二醇单油酸酯)和N-甲基吡咯烷酮。
可包括在表面制剂以及其他类型的制剂中的其他赋形剂的代表性实例(在它们相容的程度上)包括防腐剂、抗氧化剂、保湿剂、润肤剂、缓冲剂、增溶剂、皮肤保护剂和表面活性剂。合适的防腐剂包括醇类、季胺类、有机酸类、苯甲酸酯类和酚类。合适的抗氧化剂包括抗坏血酸及其酯、亚硫酸氢钠、丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、生育酚以及螯合剂如EDTA和柠檬酸。合适的保湿剂包括甘油、山梨醇、聚乙二醇、尿素和丙二醇。合适的缓冲剂包括柠檬酸、盐酸和乳酸缓冲液。合适的增溶剂包括季铵盐酸盐、环糊精类、苯甲酸苄酯、卵磷脂和聚山梨醇酯。合适的皮肤保护剂包括维生素E油、尿囊素(allantoin)、二甲基硅油、甘油、凡士林和氧化锌。
透皮制剂通常采用透皮递送装置和透皮递送贴片，其中化合物被配制成溶于和/或分散于聚合物或粘合剂中的亲脂性乳液或缓冲水溶液。贴剂可以被构建为用于连续、脉冲式(pulsatile)或按需递送药剂。化合物的透皮递送可以通过离子电渗贴剂实现。透皮贴剂可以提供化合物的受控递送，其中通过使用速率控制膜或通过将化合物截留在聚合物基质或凝胶中来减缓吸收率。吸收促进剂可用于增加吸收，其实例包括有助于通过皮肤的可吸收药学上可接受的溶剂。
眼科制剂包括滴眼液。
用于直肠施用的制剂包括灌肠剂、直肠凝胶、直肠泡沫剂、直肠气雾剂和保留灌肠剂，其可含有常规栓剂基质如可可油或其他甘油酯，以及合成聚合物如聚乙烯吡咯烷酮、PEG等。用于直肠或阴道施用的组合物也可以被配制成栓剂，其可以通过将化合物与合适的非刺激性载体和赋形剂如可可油、脂肪酸甘油酯的混合物、聚乙二醇、栓剂蜡及其组合混合来制备，所有这些化合物在环境温度下是固体，但在体温下是液体，且因此在直肠或阴道腔中融化并释放化合物。
剂量
如本文所用，术语“治疗有效量”是指在患有异常BCL6活性介导的疾病或病症的特定患者中有效产生所需治疗反应的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体的量。因此，术语“治疗有效量”包括化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体的量，其当施用时，诱导待治疗的疾病或病症的积极改变，或足以防止疾病或病症的发展或进展，或在某种程度上减轻受试者中正在治疗的疾病或病症的一种或更多种症状，或仅杀死或抑制病变(如癌症)细胞的生长，或减少病变细胞中BCL6的量。
式(I)化合物的每日总剂量及其用法可以根据标准医疗实践决定，例如，由主治医师使用合理的医学判断来决定。任何特定受试者的具体治疗有效剂量可能取决于多种因素，其包括正在治疗的疾病或病症及其严重程度(例如，其现状)；受试者的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食；所用特定化合物的施用时间、施用途径和排泄率；治疗的持续时间；与化合物联合或同时使用的药物；以及医学界公知的类似因素(参见，例如，Goodman andGilman's,The Pharmacological Basis of Therapeutics,10th Edition,A.Gilman,J.Hardman and L.Limbird,eds.,McGraw-Hill Press,155-173,2001)。
使用方法
在某些方面，本公开旨在治疗以相对于非病理状态的异常(例如，BCL6水平升高或其他功能异常，例如，功能失调的BCL6水平)BCL6活性为特征或介导的癌症。该方法需要向需要其的受试者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体。
如本文所用，术语“受试者”(或“患者”)包括易患或患有所述疾病或病症的动物界所有成员。在一些实施方案中，受试者是哺乳动物，例如，人类或非人类哺乳动物。该方法也适用于伴侣动物，如狗和猫。根据本公开，“需要”治疗的受试者可能“患有或疑似患有”特定的疾病或病症，可能已经被诊断阳性或以其他方式表现出足够数量的危险因素或足够数量的体征或症状或其组合，使得医学专业人员可以诊断或怀疑受试者患有该疾病或病症。因此，患有特定疾病或病症的受试者和疑似患有特定疾病或病症的受试者不一定是两个不同的群体。
该方法涉及治疗患有癌症的受试者。包括成人肿瘤/癌症和儿童肿瘤/癌症。癌症可以是血管化的，或尚未基本上血管化的或非血管化的肿瘤。
在一些实施方案中，方法涉及治疗患有淋巴恶性瘤的受试者。
在一些实施方案中，恶性淋巴瘤是外周T细胞淋巴瘤(PTCL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、急性淋巴母细胞白血病/淋巴瘤(ALL)、皮肤T细胞淋巴瘤、慢性髓系白血病或B细胞非霍奇金淋巴瘤。
在一些实施方案中，本公开的方法涉及治疗患有血液系统的细胞增殖性疾病或病症的受试者。
式(I)的化合物可以作为单一疗法或通过联合疗法的方式施用于患者，例如癌症患者。治疗可以是“一线(front/first-line)的”，即，作为既往未接受过抗癌治疗方案的患者的初始治疗，无论是单独使用还是与其他治疗联合使用；或“二线的”，作为既往接受过抗癌治疗方案的患者的治疗，无论是单独使用还是与其他治疗联合使用；或作为“三线”、“四线”等治疗，无论是单独使用还是与其他治疗联合使用。治疗也可以对既往治疗不成功或部分成功但对特定治疗无反应或不耐受的患者进行。治疗也可以作为辅助治疗给予，即，在目前未检出疾病或在手术切除肿瘤后的患者中预防癌症复发。因此，在一些实施方案中，可以将化合物施用于接受过另一治疗如化疗、放射免疫治疗、手术治疗、免疫治疗、放射治疗、靶向治疗或其任意组合的患者。
本公开的方法可能需要以单剂量或多剂量(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、10、15、20或更多剂量)向患者施用式(I)的化合物或其药物组合物。例如，施用频率的范围可以从每天一次到大约每八周一次。在一些实施方案中，施用频率的范围为约每天一次，持续1、2、3、4、5或6周，而在其他实施方案中，需要至少一个28天的周期，其包括每日施用，持续3周(21天)，随后是7天的“停药”期。在其他实施方案中，化合物可以在两天半的疗程内每天给药两次(BID)(总共5剂)或在两天的疗程内每天给药一次(QD)(总共2剂)。在其他实施方案中，化合物可以在5天的疗程内每天给药一次(QD)。
联合疗法
式(I)化合物和其药学上可接受的盐或立体异构体可与至少一种其他活性剂，例如抗癌剂或抗癌方案结合或同时使用，以治疗疾病和病症。在本上下文中，术语“组合”和“同时”是指剂通过相同或单独的剂型，以及通过相同或不同的施用方式，或依次地，例如作为同一治疗方案的一部分，或通过连续的治疗方案，共同施用，其包括基本上同时施用。因此，如果顺序给予，在开始施用第二种化合物时，在某些情况下，两种化合物中的第一种在治疗部位的有效浓度下仍然是可检测的。可以确定顺序和时间间隔，以便它们可以共同作用(例如，协同作用)以提供比以其他方式施用更大的益处。例如，可以同时或在不同的时间点以任何顺序依次施用治疗剂；然而，如果不同时施用，它们可以在足够接近的时间内施用，以提供所需的治疗效果，这可以是协同的方式。因此，这些术语不限于在完全相同的时间施用活性剂。
在一些实施方案中，治疗方案可以包括施用式(I)的化合物与一种或更多种已知用于治疗疾病或病症(例如，癌症)的其他治疗剂的组合。其他治疗剂的剂量可以与已知或推荐的剂量相同或甚至更低。参见Hardman et al.,eds.,Goodman&Gilman's thePharmacological Basis of Basis of Therapeutics,10th ed.,McGraw-Hill,New York,2001；Physician's Desk Reference 60th ed.,2006。例如，可适于与化合物组合使用的抗癌剂是本领域已知的。参见，例如，美国专利9,101,622(其中第5.2节)和美国专利9,345,705B2(其中第12-18栏)。额外抗癌剂和治疗方案的代表性实例包括放射疗法、化学治疗剂(例如，有丝分裂抑制剂、血管生成抑制剂、抗激素、自噬抑制剂、烷化剂、嵌插抗生素、生长因子抑制剂、抗雄激素、信号转导途径抑制剂、抗微管剂、铂配位复合物、HDAC抑制剂、蛋白酶体抑制剂和拓扑异构酶抑制剂)、免疫调节剂、治疗性抗体(例如，单特异性和双特异性抗体)和CAR-T疗法。
在一些实施方案中，式(I)的化合物和其他的(例如，抗癌)治疗剂可以间隔少于5分钟、间隔少于30分钟、间隔少于1小时、间隔约1小时、间隔约1小时至约2小时、间隔约2小时至约3小时、间隔约3小时至约4小时、间隔约4小时至约5小时、间隔约5小时至约6小时、间隔约6小时至约7小时、间隔约7小时至约8小时、间隔约8小时至约9小时、间隔约9小时至约10小时、间隔约10小时至约11小时、间隔约11小时至约12小时、间隔约12小时至18小时、间隔18小时至24小时、间隔24小时至36小时、间隔36小时至48小时、间隔48小时至52小时、间隔52小时至60小时、间隔60小时至72小时、间隔72小时至84小时、间隔84小时至96小时或间隔96小时至120小时施用。两种或更多种(例如，抗癌)治疗剂可以在同一患者就诊中施用。
当该组合物的活性成分不在同一药物组合物中施用时，应当理解，它们可以以任何顺序施用于需要其的受试者。例如，本公开的化合物可以在向需要其的受试者施用额外的治疗剂之前(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周前)、同时或之后(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周后)施用。在各个方面，治疗剂间隔1分钟、间隔10分钟、间隔30分钟、间隔不到1小时、间隔1小时、间隔1小时至2小时、间隔2小时至3小时、间隔3小时至4小时、间隔4小时至5小时、间隔5小时至6小时、间隔6小时至7小时、间隔7小时至8小时、间隔8小时至9小时、间隔9小时至10小时、间隔10小时至11小时、间隔11小时至12小时、间隔不超过24小时或间隔不超过48小时施用。在一个实例中，在同一次就诊中施用(例如抗癌)治疗剂。在另一个实例中，组合抗癌治疗剂可以间隔1分钟至24小时施用。
在一些涉及癌症治疗的实施方案中，循环地施用式(I)化合物和其他的抗癌剂或治疗剂。循环疗法包括在一段时间内施用一种抗癌治疗剂，然后在一段时间内施用第二种抗癌治疗剂，并重复这种顺序施用，即循环，以减少对一种或两种抗癌治疗剂的耐药性的发生，避免或减少一种或两种抗癌治疗剂的副作用，和/或提高治疗的疗效。在一个实例中，循环疗法包括施用第一种抗癌治疗剂一段时间，然后施用第二种抗癌治疗剂一段时间，任选地，然后施用第三种抗癌治疗剂一段时间等等，并重复这种顺序施用，即循环，以减少发生对一种抗癌治疗剂的耐药性，避免或减少一种抗癌治疗剂的副作用，和/或提高抗癌治疗剂的疗效。
在一些实施方案中，本公开的化合物可与额外的抗癌剂联合使用，其实例包括依托泊苷(例如淋巴瘤和非淋巴细胞白血病)、长春新碱(例如白血病)、柔红霉素(例如急性髓系白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性髓性白血病(CML)和卡波西氏肉瘤)、利妥昔单抗(例如非霍奇金淋巴瘤)、阿仑单抗(例如慢性淋巴细胞白血病(CLL)、皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)和T细胞淋巴瘤)、硼替佐米(如多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤)、培门冬酶(如急性淋巴母细胞白血病)、(如霍奇金淋巴瘤)和地塞米松(如急性多发性骨髓瘤)。
在一些实施方案中，额外的抗癌剂是zeste同源物2(EZH2)抑制剂的增强剂，其实例包括他泽司他、GSK126、利拉美托司他(lirametostat)(CPI-1205)、CPI-0209、PF-06821497、SHR2554、HH2853、伐美妥司他(DS3201)、MAK-683和FTX-6058。
本公开的这些和其他方面将在考虑以下实施例时得到进一步理解，这些实施例旨在说明本公开的某些特定实施方案，但不旨在限制权利要求书所定义的范围。
实施例
实施例1：3-(7-((5-氯-2-((3S,5R)-3,5-二甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-4- 甲基-2,3-二氧代-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-N-甲基丙酰胺(1)的合成。
3-溴-N-甲基丙酰胺
在0℃和N2气氛下，向3-溴丙酰氯(2g,11.67mmol,1.18mL,1当量)在DCM(35mL)中的混合物中滴加MeNH2(THF中2M,11.67mL,2当量)。然后使混合物温热至15℃并搅拌12小时。将混合物真空浓缩。然后，将所得残留物用饱和(sat.)NaHCO3(50mL)稀释，并用DCM(50mL*2)萃取。用sat.NaHCO3(50mL)进一步洗涤合并的有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到黄色固体状3-溴-N-甲基丙酰胺(1.2g,4.05mmol,收率34.69％，纯度56％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ＝5.83(s,1H),3.64(t,J＝6.4Hz,2H),2.84(d,J＝4.8Hz,3H),2.76(t,J＝6.4Hz,2H)。
1-甲基-6-硝基喹喔啉-2,3(1H,4H)-二酮
将N1-甲基-4-硝基苯-1,2-二胺(3g,17.95mmol,1当量)和草酸(3.23g,35.89mmol,3.17mL,2当量)在4N HCl水(aq.)溶液(150mL)中的混合物在120℃下搅拌3小时。将混合物冷却至15℃，并观察到沉淀。过滤混合物，且用水(50mL*2)洗涤分离的滤饼，并真空浓缩，得到棕色固体1-甲基-6-硝基喹喔啉-2,3(1H,4H)-二酮(3g,13.42mmol，收率74.9％，纯度98.9％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.27(s,1H),8.00(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),7.96(d,J＝2.4Hz,1H),7.52(d,J＝9.2Hz,1H),3.53(s,3H).LCMS：[M+H+]＝222.1。
6-氨基-1-甲基喹喔啉-2,3(1H,4H)-二酮
在氩气下，向4-甲基-7-硝基-1H-喹喔啉-2,3-二酮(1g,4.52mmol,1当量)的DMF(50mL)溶液中加入Pd/C(0.2g，纯度10％)。将悬浮液在真空下脱气，并用氢气吹扫数次。将混合物在氢气(15psi)、25℃下搅拌12小时。将混合物通过过滤，并将滤液真空浓缩，得到黄色固体6-氨基-1-甲基喹喔啉-2,3(1H,4H)-二酮(900mg，粗品)。LCMS：[M+H+]＝192.1。
6-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)-1-甲基喹喔啉-2,3(1H,4H)-二酮
向2,4,5-三氯嘧啶(863.46mg,4.71mmol,2当量)在DMF(5mL)中的混合物中加入N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(608.4mg,4.71mmol,819.9μL,2当量)。将反应混合物在15℃搅拌10分钟，然后滴加7-氨基-4-甲基-1H-喹喔啉-2,3-二酮(450mg，2.35mmol，1当量)的DMF(10mL)溶液。将所得混合物在15℃下搅拌12小时。向混合物中加入水(20mL)以获得沉淀。过滤所得混合物，并用水(30mL)洗涤分离的滤饼，然后用EtOAc(50mL)洗涤。真空去除残留溶剂，得到灰色固体6-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)-1-甲基喹喔啉-2,3(1H,4H)-二酮(300mg,789.59μmol，收率33.6％，纯度89.0％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.34(s,1H),7.44-7.31(m,3H),3.54(s,3H)。LCMS：[M+H+]＝338.0。
6-((5-氯-2-((3S,5R)-3,5-二甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-1-甲基喹喔啉-2,3(1H,4H)-二酮
在氮气氛下向7-[(2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基]-4-甲基-1H-喹喔啉-2,3-二酮(100mg,295.73μmol,1当量)和(3S,5R)-3,5-二甲基哌啶(40.17mg,354.87μmol,1.2当量)在DMF(2mL)中的混合物中加入DIPEA(76.44mg,591.5μmol,103.0μL,2当量)。将反应混合物在100℃搅拌1小时。将所得混合物真空浓缩，且分离的残留物通过制备型高效液相色谱(prep-HPLC)纯化(柱：WatersTM Xbridge BEH C18 100*30mm*10μm；流动相：[水(10mMNH4HCO3)-ACN]；B％：40％-70％，10min)，得到白色固体6-((5-氯-2-((3S,5R)-3,5-二甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-1-甲基喹喔啉-2,3(1H,4H)-二酮(纯度99％，26.2mg)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.09(s,1H),8.87(s,1H),8.02(s,1H),7.49-7.43(m,2H),7.34-7.28(m,1H),4.48(d,J＝10.8Hz,2H),3.52(s,3H),2.25(t,J＝12.4Hz,2H),1.76(d,J＝13.2Hz,1H),1.57-1.43(m,2H),0.85(d,J＝6.4Hz,6H),0.77(q,J＝12.0Hz,1H)。LCMS：[M+H+]＝415.1。
向7-[[5-氯-2-[(3S,5R)-3,5-二甲基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]-4-甲基-1H-喹喔啉-2,3-二酮(100mg，241.03μmol，1当量)在DMSO(10mL)中的混合物中加入3-溴-N-甲基丙酰胺(44.02mg，265.13μmol，1.1当量)、K2CO3(39.98mg，289.23μmol，1.2当量)和KI(20.01mg，120.51μmol，0.5当量)。将混合物在60℃下搅拌12小时，真空浓缩，并过滤以去除固体。将分离的混合物通过prep-HPLC纯化(色谱柱：WatersTM Xbridge BEH C18 100*25mm*5μm；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：35％-65％，10min)，得到白色固体3-(7-((5-氯-2-((3S,5R)-3,5-二甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲基-2,3-二氧代-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-N-甲基丙酰胺(51.5mg，收率42.7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.87(s,1H),8.05(s,1H),7.94(dd,J＝2.0,3.6Hz,1H),7.79-7.71(m,1H),7.65(s,1H),7.38(d,J＝8.8Hz,1H),4.53-4.49(m,2H),4.31-4.21(m,2H),3.53(s,3H),2.55(d,J＝4Hz,3H),2.48-2.43(m,2H),2.27(t,J＝12.0Hz,2H),1.81-1.72(m,1H),1.59-1.44(m,2H),0.86(d,J＝6.4Hz,6H),0.77(q,J＝12.0Hz,1H)。LCMS：[M+H+]＝500.1。
实施例2：2-(7-((5-氯-2-((3R,5S)-4,4-二氟-3,5-二甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲基-2,3-二氧代-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-N-甲基乙酰胺(56)的合成。
6-((5-氯-2-((3R,5S)-4,4-二氟-3,5-二甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-1-甲基喹喔啉-2,3(1H,4H)-二酮
将7-[(2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基]-4-甲基-1H-喹喔啉-2,3-二酮(2g,5.91mmol,1当量)、(3S,5R)-4,4-二氟-3,5-二甲基哌啶(2.02g,7.69mmol,1.3当量,TFA)和DIPEA(1.53g,11.83mmol,2.06mL,2当量)在DMSO(20mL)中的混合物在100℃、氮气氛下搅拌3小时。向混合物中加入水(20mL)以获得沉淀。过滤所得混合物，并用水(50mL)洗涤分离的滤饼，然后用EtOAc(50mL)洗涤。将分离的残留物减压干燥，得到白色固体7-[[5-氯-2-[(3S,5R)-4,4-二氟-3,5-二甲基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]-4-甲基-1H-喹喔啉-2,3-二酮(2.2g，4.60mmol，收率77.8％，纯度94.1％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.10(br s,1H),8.98(s,1H),8.07(s,1H),7.46(d,J＝2.0Hz,1H),7.43-7.37(m,1H),7.34-7.28(m,1H),4.49(br d,J＝11.6Hz,2H),3.51(s,3H),2.64(br t,J＝12.8Hz,2H),2.12-1.92(m,2H),0.96(d,J＝6.4Hz,6H)。
向7-[[5-氯-2-[(3S,5R)-4,4-二氟-3,5-二甲基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]-4-甲基-1H-喹喔啉-2,3-二酮(100mg，221.79μmol，1当量)和2-溴-N-甲基乙酰胺(50.57mg，332.69μmol，1.5当量)在DMSO(1.5mL)中的混合物中加入K2CO3(61.31mg,443.59μmol,2当量)和KI(18.41mg，110.90μmol，0.5当量)，并将混合物在60℃搅拌4小时。向反应混合物中加入水以获得沉淀。过滤所得混合物，并用水(15mL*2)洗涤分离的滤饼，且然后用EtOAc(15mL*2)洗涤。减压除去残留溶剂，并将所得残留物与DMSO(2ml)在15℃下研磨10分钟，然后过滤混合物。将分离的滤饼减压浓缩，得到白色固体2-[7-[[5-氯-2-[(3S,5R)-4,4-二氟-3,5-二甲基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]-4-甲基-2,3-二氧代-喹喔啉-1-基]-N-甲基乙酰胺(37mg，纯度96.7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.98(s,1H),8.10(s,1H),8.03(brd,J＝4.4Hz,1H),7.75(br d,J＝8.8Hz,1H),7.41(br d,J＝8.8Hz,1H),7.38(br s,1H),4.63(br s,2H),4.51(br d,J＝10.4Hz,2H),3.57(s,3H),2.68(br t,J＝12.8Hz,2H),2.57(br d,J＝4Hz,3H),2.13-1.95(m,2H),0.98(br d,J＝6.8Hz,6H)。LCMS：[M+H+]＝522.18。
实施例3：在SU-DHL-4细胞中的降解活性。
HiBiT方案
根据Su-DHL-4细胞的细胞降解测定(HiBiT，PromegaTM)确定DC50(达到50％降解的浓度)值(表1)。通过CRISPR/Cas9基因编辑和单细胞克隆选择，用11-氨基酸SmBiT标记内源性BCL6。化合物处理24小时后，将细胞裂解并与LgBiT蛋白一起孵育以重建完整的纳米荧光素酶。然后加入底物并测量相对荧光素酶单位。每个处理的降解水平以相对于对照品100％DMSO(Prism)的百分比表示。
表1.SU-DHL-4细胞中的DC50和MS数据
化合物 MS[M+H+] HiBiT SU-DHL-4DC50(μM)
1 500.1 0.025
8 591.2 ＞10
9 605.3 0.22
11 605.2 3.1
12 619.3 1.8
18 593.3 0.45
19 607.3 0.5
28 578.1 0.032
29 592.2 0.071
31 592.1 0.16
32 606.2 0.15
56 522.2 0.014
57 579.2 0.34
58 577.2 0.87
59 591.2 0.97
60 605.2 1.12
68 564.2 0.1
73 594.2 0.13
75-1 562.1 0.29
75-2 562.1 0.1
80 565.2 ＞10
81 565.2 0.25
82 537.1 0.084
83 537.1 0.92
84 538.1 N/A
85 538.1 0.094
86 523.2 0.12
87 523.2 0.23
106 487.2 0.041
107 487.2 0.047
108 517.1 0.043
109 517.1 0.004
110 517.2 0.018
111 531.2 0.034
112 533.2 0.025
117 532.2 0.13
118 532.2 0.12
119 541.1 0.013
120 590.1 1.9
121 590.1 0.071
122 505.1 0.019
123 505.2 0.023
表1中列出的SU-DHL-4(B细胞淋巴瘤)细胞中的HiBiT测定数据表明，式I化合物的DC50值为0.1μM或更低。
所有专利出版物和非专利出版物表明了本公开所属领域技术人员的技术水平。所有这些出版物在此通过引用并入，其程度与每个单独的出版物被具体和单独指示为通过引用并入相同。
虽然已经参照特定实施方案描述了本公开，但是应理解，这些实施方案仅仅是本公开的原理和应用的说明。因此，应当理解，在不脱离由所附权利要求限定的本发明的精神和范围情况下，可以对这些说明性实施方案进行多次修改，并且可以设计其他安排。

Claims (66)

1.一种具有由式I表示的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐或立体异构体，
其中：
是苯基或吡啶基；
是
X是键、(C3-C6)碳环基、(C3-C6)碳环基(C＝O)或SO2；
X0是N或CCN；
X1是CH2、S、CHF、CHCl、CHOH或CF2；
R1是(C1-C6)烷基、(C1-C6)羟烷基、(C1-C6)氨烷基、(C3-C6)碳环基、4元至6元杂环基、(C1-C6)烷基-(C3-C6)碳环基或(C1-C6)烷基-4元至6元杂环基，其中所述烷基、羟烷基、氨烷基、碳环基或杂环基进一步任选地被一个或更多个相同或不同的R1a基团取代，其中R1a是氘、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-(C1-C3)烷氧基、卤素、氨基、羟基、(C1-C6)卤代烷基、NH-(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2、(C3-C6)碳环基或4元至6元杂环基；
R2和R2’各自独立地是H、(C1-C3)烷基、(C1-C3)羟烷基或(C1-C3)氨烷基，
或R2和R2'连同它们所连接的相同碳原子，形成(C3-C6)碳环基或4元至6元杂环基，其中所述烷基、羟烷基、氨烷基、碳环基或杂环基任选地被一个或更多个相同或不同的R2a基团取代，其中R2a是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-(C1-C3)烷氧基、卤素、氨基、羟基、(C1-C6)卤代烷基、NH-(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2、(C3-C6)碳环基或4元至6元杂环基；
R3和R3’各自独立地是H、(C1-C3)烷基、(C1-C3)羟烷基或(C1-C3)氨烷基，或
R3和R3'连同它们所连接的相同碳原子，形成C＝O、(C3-C6)碳环基、4元至6元杂环基，其中所述碳环基或杂环基任选地被一个或更多个相同或不同的R3a基团取代，其中每个R3a独立地是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-(C1-C3)烷氧基、卤素、氨基、羟基、(C1-C6)卤代烷基、NH-(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2、(C3-C6)碳环基或4元至6元杂环基，或其中两个R3a基团，连同它们所连接的相同碳原子，形成C＝O，
或其中R2或R2'和R3或R3'，连同它们所连接的相同碳原子，形成(C3-C6)碳环基或4元至6元杂环基，其中所述碳环基或杂环基任选地被一个或更多个相同或不同的R2a基团取代；
R4是H、OH、NH-(C1-C6)烷基、NH-(C1-C6)羟烷基、NH-(C1-C6)氨基烷基、NH-(C3-C6)碳环基、NH-4元至6元杂环基、NH-(C1-C6)烷基-(C3-C6)碳环基、NH-(C1-C6)烷基-4元至6元杂环基，其中所述烷基、羟烷基、氨烷基、碳环基或杂环基进一步任选被一个或更多个相同或不同的R4a基团取代，其中每个R4a独立地是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-(C1-C3)烷氧基、卤素、氨基、羟基、(C1-C6)卤代烷基、NH-(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2、(C3-C6)碳环基或4元至6元杂环基；
R5是卤素或(C1-C3)烷氧基；
R6和R6'各自独立地是H或卤素；
R7是H、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、CN、NO2、OH、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基或-R7a-R7b，其中R7a不存在或是O、N(R7a1)(CR7a1R7a2)q、S、SO、SO2、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(R7a1)、N(R7a1)C(O)、N(R7a1)C(O)N(R7a2)、N(R7a1)C(O)O、OC(O)N(R7a1)、S(O)2N(R7a1)、N(R7a1)SO2，其中R7a1和R7a2各自独立地是H或(C1-C4)烷基，且q是0、1、2，且R7b是H、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、(C3-C6)环烷基、(C2-C4)烯基、(C1-C4)炔基、(C3-C6)环烯基，其中所述烷基、芳基、环烷基、烯基、炔基或环烯基进一步任选被一个或更多个独立地选自以下的取代基所取代：氧代、(C1-C4)烷基、(C1-C4)环烷基、卤素、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、(C1-C4)羟烷基、氨基、CN、OH、酰氨基、羧基、氨甲酰基、氨磺酰基、巯基、C(O)NR7b1R7b2、R7b1R7b2或OR7b1，其中R7b1和R7b2各自独立地选自氢、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基，其中所述氧代、烷基、环烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、氨基、CN、OH、酰胺基、羧基、氨甲酰基、氨磺酰基或巯基任选地进一步被R7b3-R7b4取代，其中R7b3不存在或是任选地被一个或更多个选自(C1-C2)烷基或氧代的取代基所取代的(C1-C5)亚烷基，并且R7b4是(C6-C10)芳基、5元至12元杂芳基、4元至12元杂环基、(C3-C6)碳环基、卤素、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、CN、OH、(C1-C4)烷氧基、C(O)R7b4a、COOR7b4b、C(O)NR7b4aR7b4b或NR7b4aR7b4b，其中：R7b4a和R7b4b各自独立地选自H或(C1-C4)烷基；所述芳基、杂芳基、杂环基或碳环基任选被一个或更多个独立选自(C1-C4)烷基、卤素、(C1-C4)卤代烷基、氨基、CN或OH的取代基进一步取代；并且所述杂环基或杂芳基包含至少一个氮原子并且经由氮连接，其中所述杂环基任选且独立地被一个或更多个独立地选自R9的相同或不同的基团取代，并且所述杂芳基任选且独立地被一个或更多个独立地选自R10的相同或不同的基团取代；
R8是卤素或CN；
R9是＝O、CN、C≡CH、OH、COOH、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、5元或6元杂芳基、苯基、N(R11R12)、C(O)-R13、C(O)N(R14R15)或5元至8元杂环基，其中所述(C1-C6)烷基任选被COOH、OH、COO-(C1-C6)烷基、-CON((C1-C6)烷基)2、(C1-C6)烷氧基、N((C1-C3)烷基)2、苯基或5元或6元杂环基取代，并且所述杂芳基、苯基或杂环基任选被选自(C1-C6)烷基的一个基团取代；
R10是COOH、(C1-C6)烷基、C(O)-R16或C(O)N(R17)(R18)；
R11是H或(C1-C4)烷基；
R12是H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、6元杂环基或6元杂芳基；
R13是(C1-C3)烷基-N(C1-C3)烷基)2或5元或6元杂环基，其中所述杂环基任选地被(C1-C3)烷基取代；
R14是氢或(C1-C3)烷基；
R15是任选被NH2、(C1-C6)烷氧基、O-(C1-C6)烷基-NH2或O-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-NH2取代的(C1-C6)烷基，或者R15是任选被(C1-C3)烷基取代的6元杂环基；
R16是任选被(C1-C3)烷基取代的6元杂环基；
R17和R18各自独立地是H或(C1-C3)烷基；
R19是H、＝O、-CN、–C≡CH、-OH、-SH、-NH2、-COOH、卤基、(C1-
C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、酰氨基、羧基、氨甲酰基、氨磺酰基、苯基、5元至8元杂环基、–NR20R21、–C(O)R22、–C(O)NR23R24或L1Y1，其中所述烷基、苯基或杂环基任选地被选自卤基、–COOH、–OH、–NH2、(C1-C6)烷基、–C(O)O–(C1-C6)烷基、–C(O)N(C1-C6烷基)2、–O–(C1-C6)烷基、–N(C1-C3烷基)2、苯基和4元至6元杂环基的一个或更多个基团取代，所述4元至6元杂环基任选地被一个或更多个选自卤基和(C1-C6)烷基的基团取代；
L1不存在、是(C1-C6)亚烷基或(C3-C7)碳环基；其中所述亚烷基或碳环基进一步任选地被一个或更多个相同或不同的R25基团取代，或者L1是与R26结合形成4元至6元杂环基的(C2-C4)亚烷基；和
Y1是–CN、–OH、卤基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、4元至7元杂环基、(C3-C6)碳环基、–NR26R27、–C(O)R22、–C(O)NR23R24；其中所述烷基、碳环基或杂环基进一步任选地被一个或更多个相同或不同的选自(C1-C4)烷基、卤基、(C1-C4)卤代烷基、–CN、–OH和–NH2的基团取代；
R19’不存在、是H、-CN、-C≡CH、-OH、-SH、-NH2、-COOH、卤基、(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、酰胺基、羧基、氨甲酰基、氨磺酰基、苯基、5元至8元杂环基、-NR20R21、-C(O)R22或-C(O)NR23R24；其中所述烷基、苯基或杂环基进一步任选地被一个或更多个相同或不同的R25基团取代，或者
R19’和L1与它们所连接的相同碳原子一起形成螺(C3-C7)碳环基或4元至7元杂环基；其中所述碳环基或杂环基进一步任选地被一个或更多个相同或不同的R25基团取代；
R20是氢、(C1-C4)烷基或(C3-C6)环烷基；
R21是氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C3-C6)环烷基或6元杂环基；
R22是-(C1-C3)烷基-N(C1-C3烷基)2、(C3-C6)环烷基或5元至6元杂环基，其中所述杂环基任选地被(C1-C3)烷基取代；
R23是氢、(C1-C3)烷基或(C3-C6)环烷基；
R24是(C3-C6)环烷基或(C1-C6)烷基，其任选地被–NH2、–O-(C1-C6)烷基、–O-(C1-C6)烷基–NH2或–O-(C1-C6)烷基–O-(C1-C6)烷基–NH2取代；
每个R25独立地是氧代、烷基、烯基、炔基、卤基、卤代烷基、碳环基、杂环基、羟基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷基氧基、烯氧基、炔氧基(alkynyloxy)、氨基、烷基氨基、环烷基氨基、杂环烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、芳烷基氨基、N-烷基-N-芳基氨基、N-烷基-N-杂芳基氨基、N-烷基-N-芳烷基氨基、羟烷基、氨基烷基、烷硫基、卤代烷硫基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、环烷基磺酰基、杂环烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、环烷基氨基磺酰基、杂环烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、杂芳基氨基磺酰基、N-烷基-N-芳基氨基磺酰基、N-烷基-N-杂芳基氨基磺酰基、甲酰基、烷基羰基、卤代烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、氨基、烷基磺酰氨基、卤代烷基磺酰氨基、环烷基磺酰氨基、杂环烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、杂芳基磺酰氨基、芳烷基磺酰氨基、烷基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、杂环烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、芳烷基磺酰氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、环烷基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、杂芳基氨基羰基、N-烷基-N-芳基氨基羰基、N-烷基-N-杂芳基氨基羰基、氰基、硝基、叠氮基或氧膦基；
R26和R27各自独立地是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)碳环基、4元至7元杂环基、(C6-C10)芳基或单环或双环5元至10元杂芳基；其中所述烷基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基进一步任选地被一个或更多个相同或不同的R25基团取代，或
R26和R27与它们所连接的氮原子形成3元至7元杂环基，其中所述杂环基进一步任选地被一个或更多个相同或不同R25基团取代；
m是0、1或2；
n是0、1、2或3；且
o是0或1。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中是苯基且是并且所述化合物由结构I-1a表示：
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中是吡啶基且是并且所述化合物由结构I-2a至I-4a的任何一种表示：
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R7是任选地被取代的(C1-C4)烷基。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中R7是甲基或
6.根据权利要求1所述的化合物，其中R7是氨基或OH。
7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中是苯基且是并且所述化合物由结构I-1b表示：
8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中是吡啶基且是并且所述化合物由结构I-2b至I-4b的任何一种表示：
9.根据权利要求7所述的化合物，其中X1是CH2、CHF、CHOH或CF2。
10.根据权利要求7所述的化合物，其中R19和R19'各自独立地是H、OH、甲基、氨基、
11.根据权利要求1所述的化合物，其中R8是卤素。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中R8是Cl或F。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是任选地被取代的(C1-C6)烷基。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中R1是甲基。
15.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是任选地被取代的(C1-C6)羟烷基。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中R1是
17.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是任选地被取代的(C1-C6)氨基烷基。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中R1是
19.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是任选地被取代的4元至6元杂环基。
20.根据权利要求19所述的化合物，其中R1是
21.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是任选地被取代的(C1-C6)烷基-4元至6元杂环基。
22.根据权利要求21所述的化合物，其中R1是
23.根据权利要求1所述的化合物，其中X是键或(C3-C6)碳环基，m是0或1，且o是0或1。
24.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中是苯基并且是并且所述化合物由结构I-1a1或I-1b1表示：
25.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中是苯基，是X是键，m是0或1，并且o是1，且所述化合物由结构I-1a2或I-1b2表示：
26.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中是吡啶基，是并且所述化合物由结构I-2a1至I-4a1和I-2b1至I-4b1的任何一种表示：
27.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中吡啶基，是X是键，m是0或1，并且o是1，且所述化合物由结构I-2a2至I-4a2和I-2b2至I-4b2的任何一种表示：
28.根据权利要求24所述的化合物，其中R2和R2’各自独立地是H或甲基。
29.根据权利要求24所述的化合物，其中R2和R2’均是H。
30.根据权利要求24所述的化合物，其中R2和R2’与它们所连接的相同碳原子一起形成环丙基。
31.根据权利要求23所述的化合物，其中R3和R3’与它们所连接的相同碳原子一起形成C＝O。
32.根据权利要求23所述的化合物，其中R3和R3’与它们所连接的相同碳原子一起形成任选地被取代的4元至6元杂环基。
33.根据权利要求32所述的化合物，其中所述任选地被取代的4元杂环基是氧杂环丁烷或N-甲基氮杂环丁烷。
34.根据权利要求32所述的化合物，其中所述任选地被取代的4元至6元杂环基是氨基甲酸酯。
35.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中是苯基，是X是C4碳环基(C＝O)，且m和o是0，并且所述化合物由结构I-1c1表示：
36.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中是苯基，是X是C4碳环基(C＝O)，且m和o是0，并且所述化合物由结构I-1c2表示：
37.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中吡啶基，是X是C4碳环基(C＝O)，且m和o是0，并且所述化合物由结构I-2c1至I-4c1的任一种表示：
38.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中是吡啶基，是X是C4碳环基(C＝O)，且m和o是0，且所述化合物由结构I-2c2至I-4c2的任一种表示：
39.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中是苯基，是X是SO2，m是1或2，且o是0，并且所述化合物由结构I-1d1表示：
40.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中是苯基，是X是SO2，m是1或2，并且o是0，且所述化合物由结构I-1d2表示：
41.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中是吡啶基，是X是SO2，m是1或2，且o是0，并且所述化合物由结构I-2d1至I-4d1的任一种表示：
42.根据权利要求1所述的化合物，其中是吡啶基，是X是SO2，m是1或2，且o是0，并且所述化合物由结构I-2d2至I-4d2的任一种表示：
43.根据权利要求1所述的化合物，其中R4是任选地被取代的NH-(C1-C6)烷基。
44.根据权利要求43所述的化合物，其中R4是NH-甲基。
45.根据权利要求1所述的化合物，其中R4是H或OH。
46.根据权利要求1所述的化合物，其中R4是任选地被取代的NH-(C1-C6)羟烷基。
47.根据权利要求46所述的化合物，其中R4是
48.根据权利要求1所述的化合物，其中R4是任选地被取代的NH-(C1-C6)氨基烷基。
49.根据权利要求48所述的化合物，其中R4是
50.根据权利要求1所述的化合物，其中R4是任选地被取代的-NH-4元至6元杂环基。
51.根据权利要求50所述的化合物，其中R4是
52.根据权利要求1所述的化合物，其中R4是任选地被取代的NH-(C1-C6)烷基-4元至6元杂环基。
53.根据权利要求52所述的化合物，其中R4是
54.根据权利要求1所述的化合物，其中n是0或1。
55.根据权利要求1所述的化合物，其中R5是F。
56.根据权利要求1所述的化合物，其中R5是甲氧基。
57.根据权利要求1所述的化合物，其中R6和R6’均是H或F。
58.根据权利要求1所述的化合物，其中X0是N。
59.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，所述化合物为以下结构中的任一种：
60.一种药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1-59中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐或立体异构体，以及药学上可接受的载体。
61.根据权利要求60所述的药物组合物，其为液体或固体形式。
62.一种治疗以异常B细胞淋巴瘤6(BCL6)活性为特征的癌症的方法，其包括向需要其的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-59中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体或根据权利要求60所述的药物组合物。
63.根据权利要求62所述的方法，其中所述癌症是淋巴恶性瘤。
64.根据权利要求63所述的方法，其中所述淋巴恶性瘤是外周T细胞淋巴瘤(PTCL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、急性淋巴母细胞白血病/淋巴瘤(ALL)或皮肤T细胞淋巴瘤。
65.根据权利62所述的方法，还包括施用额外的抗癌剂。
66.根据权利要求65所述的方法，其中所述额外的抗癌剂是zeste同源物增强子2(EZH2)抑制剂。
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