CN119488588A - 用于治疗子宫内膜癌的方法、组合物和组合 - Google Patents
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Abstract
本披露涉及用于治疗子宫内膜癌的方法、组合物和组合。特别地，本披露涉及治疗有需要的受试者的子宫内膜癌的方法，这些方法包括向该受试者施用一种或多种化疗剂、抗PD‑L1抗体或其抗原结合片段、和任选地PARP抑制剂。本披露还涉及用于在治疗子宫内膜癌中使用的组合，这些组合包含一种或多种化疗剂、抗PD‑L1抗体或其抗原结合片段、和任选地PARP抑制剂。
Description
技术领域
本披露涉及用于治疗子宫内膜癌的方法、组合物和组合。特别地，本披露涉及治疗有需要的受试者的子宫内膜癌的方法，这些方法包括向该受试者施用一种或多种化疗剂、抗PD-L1抗体或其抗原结合片段、和任选地PARP抑制剂。本披露还涉及用于在治疗子宫内膜癌中使用的组合，这些组合包含一种或多种化疗剂、抗PD-L1抗体或其抗原结合片段、和任选地PARP抑制剂。
背景技术
癌症的治疗通常需要手术切除，随后进行化疗和放射疗法。由于肿瘤细胞能够通过再生原发性肿瘤生长以及(通常更重要的)播种远处转移而基本上逃逸，因此标准治疗方案的长期成功率存在很大差异。癌症和癌症相关疾病、障碍和病症的治疗的最近进展包括使用结合免疫疗法与更传统的化疗和放射疗法的组合疗法。在大多数情况下，免疫疗法比传统化疗的毒性更小，因为它利用患者自身的免疫系统来鉴定和消除肿瘤细胞。
子宫内膜癌是一种在子宫内膜(子宫的内膜)组织中形成恶性癌细胞的疾病。子宫内膜癌有时被称为子宫癌。子宫内膜癌是女性生殖道最常见的恶性肿瘤之一，2018年全球新增病例超过380,000例，2019年美国(US)估计诊断新增61,880例。发达国家的患病率越来越高，并且在美国、加拿大、北欧和西欧观察到最高的发病率。从2006年到2015年，发病率每年增加约1％，并且从2007年到2016年，死亡率每年增加约2％(American Cancer Society[美国癌症协会]2019)。被认为与子宫内膜癌发生相关联的主要风险因素是暴露于与肥胖、糖尿病、他莫昔芬的使用和生殖因素(初潮过早、迟绝经、未产)相关联的过量雌激素水平。人口老龄化的增长也可能对发病率的增加起到一定作用。复发性子宫内膜癌的替代性治疗选择有限，并且对新治疗的高需求未得到满足。
发明内容
本披露涉及用于治疗子宫内膜癌的方法、组合物和组合。特别地，本披露涉及治疗有需要的受试者的子宫内膜癌的方法，这些方法包括向该受试者施用一种或多种化疗剂、抗PD-L1抗体或其抗原结合片段、和任选地PARP抑制剂。本披露还涉及用于在治疗子宫内膜癌中使用的组合，这些组合包含一种或多种化疗剂、抗PD-L1抗体或其抗原结合片段、和任选地PARP抑制剂。
在一方面，本披露提供了一种治疗有需要的受试者的子宫内膜癌的方法，该方法包括向该受试者施用：(a)治疗有效量的一种或多种化疗剂和治疗有效量的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段；和(b)治疗有效量的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段和任选地治疗有效量的PARP抑制剂。
在另一方面，本披露提供了一种用于在治疗有需要的受试者的子宫内膜癌中使用的组合，其中该组合包含：(a)治疗有效量的一种或多种化疗剂、治疗有效量的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段；和(b)治疗有效量的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段和任选地治疗有效量的PARP抑制剂。
在另一方面，本披露提供了组合在制造用于治疗有需要的受试者的子宫内膜癌的药物中的用途，该组合包含：(a)治疗有效量的一种或多种化疗剂、治疗有效量的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段；和(b)治疗有效量的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段和治疗有效量的PARP抑制剂。
在另一方面，本披露提供了组合在制造用于治疗有需要的受试者的卵巢癌的药物中的用途，其中该组合包含：(a)治疗有效量的一种或多种化疗剂和治疗有效量的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段；和(b)治疗有效量的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段和任选地治疗有效量的PARP抑制剂。
根据以下的详细描述以及所附权利要求，将更全面地理解本披露的这些和其他特征以及优点。应注意权利要求的范围由其中的叙述定义，而不是由本说明书中阐述的特征和优点的特定讨论定义。
附图说明
图1展示了筛查过程。缩写：ICF＝知情同意书；MMR＝错配修复。*允许使用新采集的肿瘤样品，前提是样品是作为常规临床实践的一部分采集的**随机化之前MMR状态未知的患者将被视为筛查失败且不符合条件。如果由于技术故障，初始MMR测试无法在28天的筛查期结束时完成，则必须对患者进行重新筛查，以确保有足够的时间进行MMR重新测试。样品必须在签署主要知情同意书之前运送，并且MMR结果必须在随机化之前提供。只有在初始测试由于技术故障而失败的情况下，才能提交和测试新样品。关于重新测试程序的更多详细信息，请参考实验室手册。
图2展示了研究设计图。在化疗阶段，在同一天按照以下顺序实施IV研究治疗：1.度伐鲁单抗/安慰剂(在1小时或最多8小时(如果存在输注中断)内1120mg)，2.紫杉醇(通过IV输注，在3小时内175mg/m2)，3.卡铂(通过IV输注，在1小时内AUC5或AUC6，或根据当地实践)。维持疗法在最后一次化疗输注之后3–9周开始。*在手术或诊断性活检后根据RECISTv1.1可测量的疾病(FIGO III期)或在手术或诊断性活检后具有/没有疾病(FIGO IV期)使用RECIST v1.1可测量或不可测量的疾病，其中通过单独或组合手术治愈的可能性很低。对于从最后一个剂量到随后复发≥12个月的复发性疾病，允许进行既往辅助全身性抗癌治疗。bid，每天两次；EC，子宫内膜癌；IV，静脉内；MMR，错配修复；PARP，聚(ADP-核糖)聚合酶；q3w，每3周；q4w，每4周；R，随机化。
图3展示了多重对照策略。呈现的α水平是双侧的。*总体而言，使用Lan DeMets消耗函数分配2.5％，近似于O’Brien-Fleming方法。H，假设；PFS，无进展生存期；OS，总生存期。
图4A-B展示了意向治疗群体的无进展生存期(A)和总生存期(B)，如由研究人员根据RECIST 1.1版评估。对于PFS分析，HR和CI是由通过MMR和疾病状态分层的Cox比例风险模型估计的。对于OS分析，HR和CI是由未分层的Cox比例风险模型估计的。P值是使用分层的对数秩检验计算的。刻度线指示经审查的观察结果。在最新可评价的RECIST评估中，对没有事件的患者进行审查。CI，置信区间；HR，风险比；MMR，错配修复；NR，未达到；OS，总生存期；PFS，无进展生存期；RECIST，实体瘤缓解评估标准。
图5A-B展示了(A)双重组和(B)三重组的无进展生存期的亚组分析。CI代表置信区间；ECOG代表美国东部肿瘤协作组；FIGO代表国际妇产科联盟；G代表等级；HRRm代表同源重组修复突变；MMR代表错配修复；PD-L1代表程序性细胞死亡配体-1；并且RoW代表世界其他地区。分层因子(MMR状态[完善型相对于缺陷型]、疾病状态[新诊断的相对于复发性]和地理区域[亚洲相对于世界其他地区])是根据随机化代码。
图6展示了招募、随机化和干预。
图7展示了无进展生存期的敏感性分析，如通过盲法独立中心评审评估。
图8A-B展示了(A)dMMR和(B)pMMR亚组的无进展生存期，如由研究人员根据RECIST1.1版评估。CI代表置信区间；dMMR代表缺陷型错配修复；pMMR代表完善型错配修复；并且RECIST代表实体瘤缓解评估标准。
图9展示了意向治疗群体的总生存期。
图10A-B展示了(A)PD-L1阳性和(B)PD-L1阴性亚组的无进展生存期，如由研究人员根据RECIST 1.1版评估。CI，置信区间；dMMR，缺陷型错配修复；HR，风险比；MMR，错配修复；NR，未达到；PFS，无进展生存期；PD-L1，程序性死亡配体-1；pMMR，完善型错配修复；RECIST，实体瘤缓解评估标准。
图11示出了包括患者和终点的DUO-E研究设计的总结。
图12A-12B示出了患者特征数据。妇产科联盟；HRR(m)，同源重组修复(突变)；MMR，错配修复；NGS，下一代测序；PD-L1，程序性死亡配体1；TAP，肿瘤面积比例。
图13A-13D示出了意向治疗(ITT)群体的(A)无进展生存期(PFS)和(B)总生存期(OS)、(C)客观缓解率(ORR)和(D)缓解持续时间(DoR)的结果。
图14A-14C示出了ITT群体的(A)至首次后续疗法或死亡的时间(TFST)、(B)第二无进展生存期(PFS2)和(C)至首次后续疗法或死亡的时间(TFST)、至第二次后续疗法或死亡的时间(TSST)的次要终点的评价。
图15A-15B示出了针对(A)dMMR和(B)pMMR的MMR亚群的总生存期(OS)的事后探索性分析。
图16A-16F示出了dMMR亚群(A)TFST、(B)PFS2、(C)TSST、(D)亚组的PFS、(E)ORR和(F)DoR的事后探索性分析。
图17A-17F示出了pMMR亚群(A)TFST、(B)PFS2、(C)TSST、(D)亚组的PFS、(E)ORR和(F)DoR的事后探索性分析。
图18A-18B示出了针对(A)dMMR和(B)pMMR的MMR亚群的PFS预先指定探索性分析。
图19A-19B示出了ITT群体的(A)PFS和(B)OS的额外结果。
图20A-20D示出了(A)dMMR、(B)pMMR、(C)PD-L1阳性和(D)PD-L1阴性亚组的探索性PFS分析的额外结果。
具体实施方式
本披露涉及用于治疗子宫内膜癌的方法、组合物和组合。特别地，本披露涉及治疗有需要的受试者的子宫内膜癌的方法，这些方法包括施用一种或多种化疗剂、抗PD-L1抗体或其抗原结合片段、和任选地PARP抑制剂。本披露还涉及用于在治疗子宫内膜癌中使用的组合，这些组合包含一种或多种化疗剂、抗PD-L1抗体或其抗原结合片段、和任选地PARP抑制剂。
如根据本披露使用的，除非另外指示或定义，除非另外说明，否则本文使用的所有技术和科学术语均具有本披露所属领域的技术人员通常理解的含义。以下参考文献为技术人员提供了本披露所用的多个术语的通用定义：Singleton等人,Dictionary ofMicrobiology and Molecular Biology[微生物学和分子生物学词典](第2版1994)；TheCambridge Dictionary of Science and Technology[剑桥科技词典](Walker编，1988)；The Glossary ofGenetics[遗传学词汇],第5版,R.Rieger等人(编),Springer Verlag[斯普林格出版社](1991)；以及Hale和Marham,The Harper Collins Dictionary ofBiology[哈珀科林斯生物学词典](1991)。除非另有指明，否则如本文所用，以下术语具有以下赋予它们的含义。
在本披露中，“包含(comprises、comprising)”、“含有(containing)”和“具有(having)”等可以具有美国专利法赋予它们的意义并且可以意指“包括(includes、including)”等；“基本上由……组成(consisting essentially of或consistsessentially)”同样具有美国专利法赋予的含义并且是开放性的，允许超出所叙述的存在，只要所叙述的基本或新型特征不被超过叙述的存在改变，但是排除现有技术方面。
除非明确说明或从上下文显而易见，否则如本文所用，术语“或”被理解为包括在内。除非明确说明或从上下文显而易见，否则如本文所用，术语“一个/种(a/an)”和“该”被理解为单数或复数。除非上下文另有要求，否则单数术语应包括复数形式，并且复数术语应包括单数形式。
除非明确说明或从上下文显而易见，否则如本文所用，术语“约”被理解为意指在本领域的正常公差范围内，例如在平均数的2个标准偏差之内。“约”可以被理解为意指在声明值的10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.1％、0.05％、或0.01％之内。除非从上下文显而易见，否则本文提供的所有数值被该术语约修饰。
本文提供的任何方法、组合物或组合可以与本文提供的任何其他方法、组合物或组合中的一种或多种组合。
本文提供的范围被理解为对该范围内的所有值的简写。例如，1至50的范围应理解为包括来自由以下组成的组的任何数字、数字组合或子范围：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50。
如本文所用，术语“抗体”是指能够特异性结合抗原的蛋白质。普通的或常规的哺乳动物抗体包含四聚体，其典型地由两对相同的多肽链构成，每对由一条“轻”链(典型地具有约25kDa的分子量)和一条“重”链(典型地具有约50-70kDa的分子量)组成。如本文所用，术语“重链”和“轻链”是指具有足够的可变结构域序列以赋予对靶抗原的特异性的任何免疫球蛋白多肽。每条轻链和重链的氨基末端部分典型地包括典型地负责抗原识别的约100个至110个或更多个氨基酸的可变结构域。每条链的羧基末端部分典型地限定负责效应子功能的恒定结构域。因此，在天然存在的抗体中，全长重链免疫球蛋白多肽包括可变结构域(VH)和三个恒定结构域(CH1、CH2和CH3)以及CH1和CH2之间的铰链区，其中该VH结构域位于多肽的氨基末端且该CH3结构域位于羧基末端，并且全长轻链免疫球蛋白多肽包括可变结构域(VL)和恒定结构域(CL)，其中该VL结构域位于多肽的氨基末端且该CL结构域位于羧基末端。
在全长轻链和重链内，可变结构域和恒定结构域典型地由约12个或更多个氨基酸的“J”区域连接，其中重链还包括约10个以上氨基酸的“D”区域。每个轻/重链对的可变区典型地形成抗原结合位点。天然存在的抗体的可变结构域典型地表现出由三个高变区(也称为互补决定区或CDR)连接的相对保守的框架区(FR)的相同的一般结构。来自每对的两条链的CDR典型地通过框架区比对，这可以使得能够与特定表位结合。从氨基末端到羧基末端，轻链和重链可变结构域典型地都包含结构域FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3和FR4。
术语“抗原结合片段”是指完整抗体的一部分，和/或是指完整抗体的抗原决定可变结构域。已知的是，抗体的抗原结合功能可以由全长抗体的片段来执行。抗体片段的实例包括但不限于：Fab、Fab'、F(ab')2和Fv片段、线性抗体、单链抗体、双抗体、以及由抗体片段形成的多特异性抗体。
在一方面，本披露提供了一种治疗有需要的受试者的子宫内膜癌的方法，该方法包括向该受试者施用：(a)治疗有效量的一种或多种化疗剂和治疗有效量的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段；和(b)治疗有效量的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段和任选地治疗有效量的PARP抑制剂。
在一个实施例中，这些方法、组合物和组合包括向该受试者施用：(a)治疗有效量的一种或多种化疗剂和治疗有效量的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段；和(b)治疗有效量的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段。
在本披露的方法的一些实施例中，步骤(b)发生在步骤(a)完成之后。
在第一方面的各种实施例中，步骤(b)可以不包含治疗有效量的PARP抑制剂。在这些实施例中，步骤(b)包括治疗有效量的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段。
每个周期内安排的治疗剂量的数量取决于化疗剂。在一些实施例中，每个周期可以仅含有1个剂量。在其他实施例中，一个周期可以含有多于1个剂量。
在一些实施例中，本文提供了一种治疗有需要的受试者的子宫内膜癌的方法，该方法包括向该受试者施用剂量为约5mg/kg至25mg/kg的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，本文提供了一种治疗有需要的受试者的子宫内膜癌的方法，该方法包括向该受试者施用剂量为约10mg/kg至20mg/kg的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段。
在一些实施例中，本文提供了一种治疗有需要的受试者的子宫内膜癌的方法，该方法包括向该受试者施用固定剂量为约800mg至1500mg的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段。
在一些实施例中，本文提供了一种治疗有需要的受试者的子宫内膜癌的方法，该方法包括向该受试者施用剂量为约15mg/kg或20mg/kg或固定剂量为约1120mg或1500mg的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段。
在非限制性实施例中，抗PD-L1抗体使用1120mg或1500mg的固定剂量(基于75kg的平均体重，这相当于15mg/kg或20mg/kg的基于体重的剂量)施用。
在一些实施例中，本文提供了一种治疗有需要的受试者的子宫内膜癌的方法，该方法包括向该受试者施用固定剂量为约100mg至300mg的PARP抑制剂。
在一些实施例中，本文提供了一种治疗有需要的受试者的子宫内膜癌的方法，该方法包括向该受试者施用固定剂量为300mg的PARP抑制剂。
在一些实施例中，抗PD-L1抗体或其抗原结合片段是度伐鲁单抗。度伐鲁单抗(MEDI4736，)是针对人PD-L1的能够阻断PD-L1与PD1和CD80受体两者的结合的人单克隆抗体。与度伐鲁单抗相关的披露内容可以在美国专利号8,779,108和9,493,565中找到，将其通过引用以其全文并入本文。
用于在本文提供的方法、组合物和组合中使用的度伐鲁单抗及其抗原结合片段包含重链和轻链或重链可变区和轻链可变区。在一些实施例中，用于在本文提供的方法、组合物和组合中使用的度伐鲁单抗或其抗原结合片段包含轻链可变区和重链可变区，该轻链可变区包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列，该重链可变区包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列。在一些实施例中，用于在本文提供的方法、组合物和组合中使用的度伐鲁单抗或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，其中该重链可变区包含SEQ ID NO:3-5的Kabat定义的CDR1、CDR2和CDR3序列，并且其中该轻链可变区包含SEQ ID NO:6-8的Kabat定义的CDR1、CDR2和CDR3序列。本领域普通技术人员将能够容易地鉴定本领域普通技术人员已知的Chothia定义的、Abm定义的或其他的CDR定义。在一些实施例中，用于在本文提供的方法、组合物和组合中使用的度伐鲁单抗或其抗原结合片段包含如在美国专利号8,779,108和9,493,565中披露的2.14H9OPT抗体的可变重链和可变轻链CDR序列。
度伐鲁单抗轻链(LC)可变区：
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQRVSSSYLAWYQQKPGQ APRLLIYDASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQ QYGSLPWTFGQGTKVEIK(SEQ ID NO:1)
度伐鲁单抗重链(HC)可变区：
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSRYWMSWVRQAP GKGLEWVANIKQDGSEKYYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNS LRAEDTAVYYCAREGGWFGELAFDYWGQGTLVTVSS(SEQ IDNO:2)
度伐鲁单抗重链CDR：
HC-CDR1：GFTFSRYWMS(SEQ ID NO:3)
HC-CDR2：NIKQDGSEKYYVDSVKG(SEQ ID NO:4)
HC-CDR3：EGGWFGELAFDY(SEQ ID NO:5)
度伐鲁单抗，轻链CDR：
LC-CDR1：RASQRVSSSYLA(SEQ ID NO:6)
LC-CDR2：DASSRAT(SEQ ID NO:7)
LC-CDR3：QQYGSLPWT(SEQ ID NO:8)
如本文所用，术语“PARP抑制剂”意指抑制细胞中聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)活性的任何药剂。当DNA受损时，PARP有助于修复该DNA。DNA损伤可能由许多事情引起，包括暴露于UV光、辐射、某些抗癌药物或环境中的其他物质。在癌症治疗中，阻断PARP可以帮助阻止癌细胞修复其受损的DNA，导致癌细胞死亡。在一些实施例中，PARP抑制剂是奥拉帕尼与奥拉帕尼相关的披露内容可以在欧洲专利号1330442和1633724中找到，将其通过引用以其全文并入本文。
如本文所用，“化疗”或“化疗剂”可以包括任何化学治疗剂。在一些实施例中，化疗剂包含一种或多种基于铂的化学治疗剂。在一些实施例中，一种或多种基于铂的化学治疗剂包含卡铂、顺铂、奥沙利铂或其组合。在一些实施例中，化疗剂包含一种或多种基于紫杉烷的化学治疗剂。在一些实施例中，一种或多种基于紫杉烷的化学治疗剂包含nab-紫杉醇、紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛、abraxane、蒽环类(聚乙二醇化脂质体阿霉素)、或其组合。在一些实施例中，化疗剂包含一种或多种基于铂的化学治疗剂与一种或多种基于紫杉烷的化学治疗剂的组合。在各种实施例中，本披露允许在施用期间的任何时间用一种或多种化疗剂替代任何其他化疗剂。化疗剂的替代可能因任何原因发生，包括但不限于受试者对一种或多种化疗剂的反应或对其产生超敏反应。在一些实施例中，化疗剂包含顺铂和紫杉醇。在一些实施例中，向患者施用一个或多个剂量的顺铂，其中剂量为约25mg/m2。在一些实施例中，以产生曲线下面积(AUC)5或AUC6的AUC的剂量向患者施用一个或多个剂量的顺铂。在一些实施例中，向患者施用约25mg/m2至100mg/m2的剂量的顺铂。在一些实施例中，向患者施用一个或多个剂量的紫杉醇，其中剂量为约175mg/m2。在各种实施例中，可以减少化疗剂的剂量。
在一些实施例中，一种或多种化疗剂的剂量数量以周期为单位进行计量。每个周期内安排的治疗剂量的数量取决于化疗剂。在一些实施例中，每个周期可以仅含有1个剂量。在一个非限制性实施例中，周期可以含有在周期的第1天施用的1个剂量。在其他实施例中，一个周期可以含有多于1个剂量。在一个非限制性实施例中，周期可以含有每天或每周给予的多于1个剂量。
在一些实施例中，抗PD-L1抗体或其抗原结合片段、和/或PARP抑制剂的剂量数量以周期为单位进行计量。每个周期内安排的治疗剂量的数量取决于抗体或抑制剂。在一些实施例中，每个周期可以仅含有1个剂量。在一个非限制性实施例中，周期可以含有在周期的第1天施用的1个剂量。在其他实施例中，一个周期可以含有多于1个剂量。在一个非限制性实施例中，周期可以含有每天或每周给予的多于1个剂量。
如本文所用，术语“受试者”可以是人类患者。
在一些实施例中，本文披露的方法、组合物和组合用于治疗患有子宫内膜癌、子宫内膜肿瘤障碍或子宫癌的受试者。
如本文所用，术语“治疗(treatment或treat)”是指治疗性治疗和预防性(prophylactic或preventative)措施两者。需要治疗的受试者包括患有癌症的那些以及易于患上癌症的那些或要预防癌症的那些。在一些实施例中，本文披露的方法、组合物和组合可以用于治疗子宫内膜癌。在其他实施例中，需要治疗的受试者包括患有肿瘤的那些以及易于患上肿瘤的那些或要预防肿瘤的那些。在某些实施例中，本文披露的方法、组合物和组合可以用于治疗肿瘤。在其他实施例中，肿瘤的治疗包括抑制肿瘤生长、促进肿瘤减小或既抑制肿瘤生长又促进肿瘤减小。
在一些实施例中，本文披露的方法、组合物和组合相对于安慰剂或标准护理或标准护理和度伐鲁单抗提供了无进展生存期(PFS)的增加。在一些实施例中，本文披露的方法、组合物和组合与安慰剂或标准护理或标准护理和度伐鲁单抗相比提供了总生存期(OS)的增加。
总生存期(OS)涉及从治疗日期开始到因任何原因导致的死亡日期的时间段。OS可以指一定时间段(如例如2个月、3个月、4个月、6个月、8个月、12个月、18个月、24个月等)内的总生存率。这样的时间段可以被鉴定为例如“OS24”，其是指根据卡普兰-迈耶的24个月总生存率估计，在治疗后24个月时存活的患者数量(％)。在一些实施例中，与仅接受度伐鲁单抗和化疗或仅接受化疗的患者相比，测量总生存期。在其他实施例中，与未接受治疗的患者相比，测量总生存期。
无进展生存期(PFS)涉及从治疗日期开始到客观疾病进展(RECIST 1.1)或(无进展情况下因任何原因导致的)死亡日期的时间段。在一些实施例中，本披露的方法、组合物和组合提供PFS的(统计学显著的和/或临床上有意义的)增加。在一些实施例中，本披露的方法、组合物和组合提供至少9个月至至少约24个月(例如，至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或超过24个月，并且长达约5年)的PFS。在一些实施例中，与仅接受度化疗或化疗(例如，含铂双药化疗)和度伐鲁单抗的患者相比，测量无进展生存期。在其他实施例中，与未接受治疗的患者相比，测量总生存期。在各种实施例中，PFS益处与PD-L1状态(PD-L1阳性或PD-L1阴性)无关。
如本文所用，术语“施用(administration或administering)”是指通过任何适当的途径提供、接触和/或递送一种或多种化合物以实现所需效果。施用可以包括但不限于口服、舌下、肠胃外(例如，静脉内、皮下、皮内、肌内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内或颅内注射)、经皮、局部、颊、直肠、阴道、鼻、眼、经由吸入以及植入物。
在一些实施例中，将抗PD-L1抗体或其抗原结合片段、和一种或多种化疗剂静脉内施用。在一些实施例中，将PARP抑制剂口服施用。
本文提供了用于治疗有需要的受试者的子宫内膜癌、子宫内膜肿瘤、子宫癌或子宫肿瘤的方法、组合物和组合。受试者可能未接受过PARP抑制剂和免疫介导的疗法。如本文所用，“子宫内膜癌”是指起源于子宫内膜或子宫内膜的任何癌症或肿瘤。子宫内膜癌还可以被称为子宫癌。
子宫内膜癌通常表现出异常子宫出血的症状，大多数(约75％)患者在早期(I期或II期)被诊断，并且这些患者预后较好，5年OS率的范围为74％至91％(Creasman等人2006，Siegel等人2015)。这些患者的标准疗法是手术，进行或不进行放射疗法。并不经常向这些早期患者施用全身性疗法。然而，对于诊断为晚期或患有晚期子宫内膜癌的患者，预后要差得多。尽管与许多其他实体瘤相比，子宫内膜癌对含铂双药化疗的初始敏感性很强，缓解率为大约51％，但大多数诊断为晚期的患者将显示病情进展，中位PFS为大约12个月(Miller等人2012，Aghajanian等人2018)。这些晚期疾病患者的五年OS率仍然很低(III期为57％至66％，并且IV期疾病为20％至26％)(Creasman等人2006，Siegel等人2015)。
子宫内膜癌的严重程度按时期来衡量。如本文所用，“时期”是指用于评估癌症扩散程度的国际系统。在I期中，癌症局限于子宫。在II期中，癌症扩散至子宫颈。在III期中，癌症扩散至阴道、卵巢和/或淋巴结。在IV期中，癌症扩散至膀胱、直肠或远离子宫的器官，诸如肺或骨骼。III期和IV期被认为是晚期子宫内膜癌。本文提及的子宫内膜癌可以选自II期、III期、IV期和复发性癌症。在一个实施例中，本文提及的子宫内膜癌是III期、IV期或复发性癌症。
子宫内膜癌是具有多种分子模式的异质性疾病。大约20％的子宫内膜癌患者具有MSI-H或缺陷型错配修复(dMMR)肿瘤。错配修复是细胞修复DNA损伤的机制之一，该损伤主要由DNA聚合酶进行DNA复制过程中发生滑动时的单碱基对插入或缺失(称为indel)引起。这种类型的DNA聚合酶错误往往发生在短而重复的DNA序列区域，称为微卫星。因此，通过观察正常组织中微卫星长度与其在同一患者肿瘤组织中的长度相比的变化，可以发现缺陷型错配修复(dMMR)。当微卫星长度在整个基因组中存在高变异率时，肿瘤被认为具有高水平的微卫星不稳定性(MSI-H)，这反映了错配修复能力的潜在缺陷。
缺陷型错配修复(dMMR)及其特征性遗传特征，即在整个基因组中高水平的微卫星不稳定性(MSI-H)，定义了一种独特的癌症生物亚群，其特征在于高肿瘤突变负荷和对基于抗程序性细胞死亡1(PD-1)的免疫检查点抑制剂免疫疗法的潜在应答性。例如，dMMR可能由于以下MMR蛋白中的一种或集合(例如，所有)的突变而发生：MLH1、PMS2、MSH2和MSH6；和任选地V600E突变BRAF蛋白。MMR可以使用VENTANA MMR IHC组合来确定。VENTANA MMR IHC组合包括以下初级抗体VENTANA抗MLH1(M1)、VENTANA抗PMS2(A16-4)、VENTANA抗MLH2(G219-1129)、VENTANA抗MSH6(SP93)和VENTANA抗BRAF V600E(VE1)。
在一些实施例中，本披露的方法、组合物和组合用于治疗患有子宫内膜癌的受试者，其中该子宫内膜癌肿瘤是错配修复缺陷型(dMMR)。在其他实施例中，本披露的方法、组合物和组合用于治疗患有子宫内膜癌的受试者，其中该子宫内膜癌肿瘤不是错配修复缺陷型(MMR完善型，pMMR)。
在一些实施例中，本披露的方法、组合物和组合包括向患有缺陷型错配修复(dMMR)子宫内膜癌的受试者施用：(a)治疗有效量的一种或多种化疗剂和治疗有效量的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段；和(b)治疗有效量的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段。
在一些其他实施例中，本披露的方法、组合物和组合包括向患有完善型错配修复(pMMR)子宫内膜癌的受试者施用：(a)治疗有效量的一种或多种化疗剂和治疗有效量的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段；和(b)治疗有效量的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段和治疗有效量的PARP抑制剂。
在一个实施例中，该子宫内膜癌未接受过一线全身性抗癌治疗。在一个实施例中，该子宫内膜癌未接受过PARP抑制剂和免疫介导的治疗。
在一些实施例中，本披露的方法、组合物和组合用于治疗患有子宫内膜癌的受试者，其中该子宫内膜癌肿瘤是PD-L1阳性的(定义为阳性肿瘤面积[TAP]≥1％)。在其他实施例中，本披露的方法、组合物和组合用于治疗患有子宫内膜癌的受试者，其中该子宫内膜癌肿瘤是PD-L1阴性的。
本文提供了治疗有需要的受试者的子宫内膜癌的方法，这些方法包括向该受试者施用(a)治疗有效量的一种或多种化疗剂、治疗有效量的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段；和(b)治疗有效量的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段和治疗有效量的PARP抑制剂。在本文的一些实施例中，步骤(b)可以不包含治疗有效量的PARP抑制剂。在这些实施例中，步骤(b)包括治疗有效量的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段。
在一些实施例中，本文提供了一种治疗有需要的受试者的子宫内膜癌的方法，该方法包括向该受试者施用剂量为约10mg/kg至20mg/kg(或平剂量为约800mg至1500mg，诸如1120mg或1500mg)的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段和剂量为约100mg至300mg的PARP抑制剂。
本文还提供了用于治疗有需要的受试者的子宫内膜癌的组合，其中这些组合包含(a)治疗有效量的一种或多种化疗剂、治疗有效量的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段；和(b)治疗有效量的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段和治疗有效量的PARP抑制剂。在本文的一些实施例中，(b)的组合可以不包含治疗有效量的PARP抑制剂。在这些实施例中，(b)的组合包含治疗有效量的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段。
在一些实施例中，本文提供的组合包含剂量为约10mg/kg至20mg/kg(或平剂量为约800mg至1500mg，诸如1120mg或1500mg)的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段和剂量为约100mg至300mg的PARP抑制剂。
有待向受试者施用的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段和PARP抑制剂的剂量可以部分地根据受试者的体型(体重、体表或器官大小)和状况(年龄和总体健康)而变化。
在特别实施例中，向受试者施用一个或多个剂量的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段，其中该剂量为约5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、11mg/kg、12mg/kg、13mg/kg、14mg/kg、或15mg/kg、20mg/kg、或25mg/kg。在一些实施例中，向受试者施用一个或多个剂量的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段，其中该剂量为约15mg/kg或20mg/kg。
在特定实施例中，向受试者施用一个或多个固定剂量的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段，其中该剂量为约500mg、650mg、675mg、700mg、725mg、750mg、775mg、800mg、825mg、850mg、875mg、900mg、925mg、950mg、975mg、1000mg、1025mg、1050mg、1075mg、1100mg、1120mg、1125mg、1150mg、1175mg、1180mg、1200mg、1225mg、1250mg、1275mg、1300mg、1325mg、1350mg、1375mg、1400mg、1450mg、1475mg、1500mg、1525mg、1550mg、1575mg、1600mg、1625mg、1650mg、1675mg、1700mg、1725mg、1750mg、1775mg、1800mg、1825mg、1850mg、或1875mg。在一些实施例中，向受试者施用一个或多个平剂量的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段，其中该剂量为约1120mg或1500mg。
在特别实施例中，向受试者施用一个或多个平剂量的PARP抑制剂，其中该剂量为约100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、525mg、550mg、575mg、或600mg。在一些实施例中，向受试者施用一个或多个平剂量的PARP抑制剂，其中该剂量为300mg。在一些实施例中，每天两次施用100mg至300mg剂量的PARP抑制剂。因此，可以以200mg至600mg的日剂量(2x 100mg至300mg)施用PARP抑制剂。在其他实施例中，可以减少PARP抑制剂的日剂量。
在一个特别非限制性实施例中，步骤(a)包括施用1120mg的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段。
在一个特定非限制性实施例中，步骤(b)包括施用1500mg的该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段；和300mg的该PARP抑制剂。
如本文所用，术语“共同施用”、“组合”或“组合疗法”是指同时或顺序施用多种化合物或药剂。第一化合物或药剂可以在施用第二化合物或药剂之前、与其并行或之后施用；第三化合物或药剂可以在施用第一和/或第二化合物或药剂之前、与其并行或之后施用；第四化合物或药剂可以在施用第一、第二和/或第三化合物或药剂之前、与其并行或之后施用。第一化合物或药剂、第二化合物或药剂、第三化合物或药剂和第四化合物或药剂可以在同一天同时或顺序施用，或者可以在1天、2天、3天、4天、5天、6天、1周、2周、3周或1个月内彼此顺序施用。在一些实施例中，化合物或药剂在每种化合物或药剂发挥至少某种生理作用和/或具有剩余功效的期间共同施用。在一些实施例中，将步骤(a)的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段、和一种或多种化疗剂同时、单独和/或顺序(例如，单独和顺序)施用于受试者。在一些实施例中，将步骤(b)的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段、和PARP抑制剂同时、单独和/或顺序(例如，单独和顺序)施用于受试者。
在特别实施例中，本文披露的方法的初始步骤(步骤(a))或本文披露的组合的初始组分包含在两周治疗期内、在三周治疗期内、在四周治疗期内、在五周治疗期内、在六周治疗期内、在八周治疗期内、在十二周治疗期内、在十四周治疗期内、在十六周治疗期内、在十八周治疗期内、在二十四周治疗期内、或在一年或更长的治疗期内施用的治疗有效量的一种或多种化疗剂和治疗有效量的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段。在特别实施例中，本文披露的方法的初始步骤(步骤(a))或本文披露的组合的初始组分包含在九、十或十二至十八周治疗期内施用的治疗有效量的一种或多种化疗剂和治疗有效量的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段。在一个非限制性实施例中，步骤(a)包括每三周施用一定剂量的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段和一定周期的一种或多种化疗剂，持续十八周。
在某些实施例中，本文披露的方法的后续步骤(步骤(b))或本文披露的组合的后续组分包含在两周治疗期内、在三周治疗期内、在四周治疗期内、在五周治疗期内、在六周治疗期内、在八周治疗期内、在十二周治疗期内、在十四周治疗期内、在十六周治疗期内、在十八周治疗期内、在二十四周治疗期内、在六个月治疗期内、在八个月治疗期内、在十二个月治疗期内、在十四个月治疗期内、在十五个月治疗期内、在十六个月治疗期内、在十八个月治疗期内、在二十个月治疗期内、在二十四个月治疗期或更长时间内施用的治疗有效量的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段和任选地治疗有效量的PARP抑制剂。在某些实施例中，抗PD-L1抗体或其抗原结合片段和任选的PARP抑制剂在一个月至二十四个月或更长的治疗期内施用。在某些实施例中，抗PD-L1抗体或其抗原结合片段和PARP抑制剂在二十四个月治疗期内施用。在某些实施例中，步骤(b)包括每四周施用一定剂量的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段，持续至少12周，和施用每天两次剂量的PARP抑制剂，持续至少12周，或直至疾病进展。
在本披露的方法、组合物和组合的(a)的特别实施例中，约每周、每两周、每三周、每四周、每五周、每六周、每七周、每八周、每十周或每十二周施用治疗有效量的一种或多种化疗剂；并且约每周、每两周、每三周、每四周、每五周、每六周、每七周、每八周、每十周或每十二周施用治疗有效量的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段。
在(a)的一个特别实施例中，每三周施用治疗有效量的一种或多种化疗剂和治疗有效量的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段。
在(a)的另一个特别实施例中，每三周施用治疗有效量的一种或多种化疗剂和治疗有效量的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段，持续最少三个周期，最多八个周期。在(a)的一个非限制性实施例中，每三周施用治疗有效量的一种或多种化疗剂和治疗有效量的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段，持续六个周期。在(a)的另一个特别实施例中，每三周施用治疗有效量的一种或多种化疗剂和治疗有效量的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段，持续九、十或十二至十八周。
在本披露的方法、组合物和组合的(b)的特别实施例中，约每周、每两周、每三周、每四周、每五周、每六周、每七周、每八周、每十周或每十二周施用治疗有效量的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段，并且每天一次、两次或三次施用治疗有效量的PARP抑制剂。
在(b)的一个特别实施例中，每四周施用治疗有效量的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段。
在(b)的一个特别实施例中，每四周施用治疗有效量的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段；并且每天两次施用治疗有效量的PARP抑制剂。
在(b)的另一个特别实施例中，每四周施用治疗有效量的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段，持续至少12周或3个月且最多二十四个月，并且每天两次施用治疗有效量的PARP抑制剂，持续至少12周或3个月且最多二十四个月。
在(b)的另一个特别实施例中，每四周施用治疗有效量的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段，持续至少12周或3个月且最多二十四个月。
在特别实施例中，治疗有效量的一种或多种化疗剂施用最少三个周期，最多八个周期。在一个非限制性实施例中，治疗有效量的一种或多种化疗剂施用六个周期。在特别实施例中，治疗有效量的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段(例如，度伐鲁单抗)施用总计长达约24个月，持续总计多达35个周期。在特别实施例中，治疗有效量的PARP抑制剂(例如，奥拉帕尼)施用总计长达24个月。
在特别实施例中，本文提供了用于治疗有需要的受试者的子宫内膜癌的方法、组合物和组合，其中(a)每三周施用治疗有效量的一种或多种化疗剂，持续九、十或十二至十八周，并且每三周以1120mg的剂量施用抗PD-L1抗体或其抗原结合片段，持续九、十或十二至十八周；并且(b)每四周以1500mg的剂量施用抗PD-L1抗体或其抗原结合片段，可能持续总计二十四个月，并且每天两次以300mg的剂量施用PARP抑制剂，持续总计二十四个月。
在特别实施例中，本文提供了用于治疗有需要的受试者的子宫内膜癌的方法、组合物和组合，其中(a)每三周静脉内施用175mg/m2剂量的紫杉醇和AUC5或AUC6剂量的卡铂，持续九、十或十二至十八周，并且每三周静脉内施用1120mg剂量的度伐鲁单抗，持续九、十或十二至十八周；并且接着(b)每四周静脉内施用1500mg剂量的度伐鲁单抗，可能持续总计二十四个月，并且每天两次口服施用300mg剂量的奥拉帕尼，持续总计二十四个月。
在特别实施例中，本文提供了用于治疗有需要的受试者的子宫内膜癌的方法、组合物和组合，其中步骤(a)包括施用三至八个剂量的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段以及三至八个周期的一种或多种化疗剂。在一个非限制性实施例中，本文提供了用于治疗有需要的受试者的子宫内膜癌的方法、组合物和组合，其中步骤(a)包括施用六个剂量的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段以及六个周期的一种或多种化疗剂。
在特别实施例中，本文提供了用于治疗有需要的受试者的子宫内膜癌的方法、组合物和组合，其中步骤(b)包括每四周施用一定剂量的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段，持续至少12周或3个月且长达24个月，以及任选地施用每天两次剂量的PARP抑制剂，持续至少12周或3个月且长达24个月。
在所披露的方法、组合物和/或组合的某些实施例中，步骤/组合(a)在步骤/组合(b)之前施用。在另一个实施例中，直到完成步骤/组合(a)后才施用步骤/组合(b)。
如本文所用，术语“药物组合物”或“治疗性组合物”是指当适当地向受试者施用时能够诱导所需治疗作用的化合物或组合物。在一些实施例中，本披露提供了药物组合物，其包含药学上可接受的载剂和治疗有效量的至少一种本披露的抗体。
如本文所用，术语“药学上可接受的载剂”或“生理上可接受的载剂”是指适用于完成或增强本披露的一种或多种抗体的递送的一种或多种配制品材料。
当用于体内施用时，本披露的配制品应是无菌的。本披露的配制品可以通过各种灭菌方法(包括例如无菌过滤或辐射)灭菌。在一个实施例中，将配制品用预先灭菌的0.22微米过滤器过滤灭菌。注射用无菌组合物可以根据常规药物实践来配制，如“Remington:The Science&Practice ofPharmacy[雷明顿：药物科学与实践],”第21版,LippincottWilliams&Wilkins[利平科特威廉姆斯与威尔金斯出版社],(2005)中所述。
在一些实施例中，可以将抗体配制用于特定施用途径，诸如口服、鼻、肺、局部(包括颊和舌下)、直肠、阴道和/或肠胃外施用。如本文所用，术语“肠胃外施用”和“肠胃外施用的”是指除了肠道和局部施用以外的施用方式(通常通过注射)，并且包括但不限于静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眼眶内、心脏内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内、硬膜外和胸骨内注射和输注。本披露的适用于局部或经皮施用的配制品包括粉剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳剂、洗剂、凝胶剂、溶液、贴剂以及吸入剂。这些抗体和其他活性物可以在无菌条件下与药学上可接受的载剂混合、并且与可能需要的任何防腐剂、缓冲剂、或推进剂混合(参见例如，美国专利号7,378,110；7,258,873；和7,135,180；美国专利申请公开号2004/0042972和2004/0042971)。
这些配制品可以以单位剂型呈现，并且可以通过药学领域已知的任何方法制备。本披露的配制品中的活性成分的实际剂量水平可以变化以便于获得有效实现对于特定受试者、组合物和施用方式所需的治疗应答而对该受试者无毒的活性成分的量(例如，“治疗有效量”)。还可以将剂量经由连续输注(诸如通过泵)施用。施用剂量还可以取决于施用途径。例如，皮下施用可能需要比静脉内施用更高的剂量。
在不限制本披露的情况下，本文出于说明目的描述了本披露的多个实施例。
实施例1.一种治疗有需要的受试者的子宫内膜癌的方法，该方法包括向该受试者施用：(a)治疗有效量的一种或多种化疗剂和治疗有效量的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段；和(b)治疗有效量的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段和治疗有效量的PARP抑制剂。
实施例2.一种治疗有需要的受试者的子宫内膜癌的方法，该方法包括向该受试者施用：(a)治疗有效量的一种或多种化疗剂和治疗有效量的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段；和(b)治疗有效量的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段。
实施例3.根据实施例1或2所述的方法，其中步骤(b)发生在步骤(a)完成之后。
实施例4.根据实施例1-3中任一项所述的方法，其中该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段是度伐鲁单抗。
实施例5.根据实施例1至4中任一项所述的方法，其中该PARP抑制剂是奥拉帕尼。
实施例6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段以800mg至1500mg的剂量施用。
实施例7.根据实施例6所述的方法，其中该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段以1120mg和/或1500mg的剂量施用。
实施例8.根据实施例1至7中任一项所述的方法，其中该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段以10mg/kg至20mg/kg的剂量施用。
实施例9.根据实施例8所述的方法，其中该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段以15mg/kg和/或20mg/kg的剂量施用。
实施例10.根据实施例1至9中任一项所述的方法，其中该PARP抑制剂以100mg至300mg的剂量施用。
实施例11.根据实施例10所述的方法，其中该PARP抑制剂以300mg的剂量施用。
实施例12.根据实施例1至11中任一项所述的方法，其中该一种或多种化疗剂是紫杉醇和/或卡铂。
实施例13.根据实施例1至12中任一项所述的方法，其中该紫杉醇以175mg/m2的剂量施用。
实施例14.根据实施例12或实施例13所述的方法，其中该卡铂以产生曲线下面积(AUC)5或AUC6的AUC的剂量施用。
实施例15.根据实施例1至14中任一项所述的方法，其中步骤(a)包括每两至四周施用该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段和该一种或多种化疗剂。
实施例16.根据实施例15所述的方法，其中步骤(a)包括每两至四周施用一定剂量的该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段和一定周期的该一种或多种化疗剂，持续九至十八周。
实施例17.根据实施例1至15中任一项所述的方法，其中步骤(a)包括每三周施用一定剂量的该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段和一定周期的该一种或多种化疗剂。
实施例18.根据实施例17所述的方法，其中步骤(a)包括每三周施用一定剂量的该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段和一定周期的该一种或多种化疗剂，持续十二至十八周。
实施例19.根据实施例17所述的方法，其中步骤(a)包括每三周施用一定剂量的该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段和一定周期的该一种或多种化疗剂，持续十八周。
实施例20.根据实施例1至19中任一项所述的方法，其中步骤(a)包括施用四至六个剂量的该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段和四至六个周期的该一种或多种化疗剂。
实施例21.根据实施例1至20中任一项所述的方法，其中步骤(a)包括施用1120mg的该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段。
实施例22.根据实施例21所述的方法，其中步骤(a)包括施用1120mg的度伐鲁单抗。
实施例23.根据实施例22所述的方法，其中步骤(a)包括每3周施用1120mg的度伐鲁单抗。
实施例24.根据实施例21至23中任一项所述的方法，其中步骤(a)进一步包括施用：175mg/m2的紫杉醇；AUC5或AUC6的卡铂；和/或25mg/m2的顺铂。
实施例25.根据实施例1至24中任一项所述的方法，其中步骤(b)包括：每两至四周施用一定剂量的该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段；和每天两次施用一定剂量的该PARP抑制剂。
实施例26.根据实施例1至25中任一项所述的方法，其中步骤(b)包括：每四周施用一定剂量的该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段；和每天两次施用一定剂量的该PARP抑制剂。
实施例27.根据实施例1至26中任一项所述的方法，其中步骤(b)包括每四周施用一定剂量的该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段，持续至少12周，和施用每天两次剂量的该PARP抑制剂，持续至少12周。
实施例28.根据实施例27所述的方法，其中步骤(b)包括每四周施用一定剂量的该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段，持续长达24个月，和施用每天两次剂量的该PARP抑制剂，持续长达24个月。
实施例29.根据实施例1至28中任一项所述的方法，其中步骤(b)包括施用：1500mg的该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段；和300mg的该PARP抑制剂。
实施例30.根据实施例29所述的方法，其中步骤(b)包括施用：1500mg的度伐鲁单抗；和300mg的奥拉帕尼。
实施例31.根据实施例30所述的方法，其中步骤(b)包括施用：1500mg的度伐鲁单抗，每4周；和300mg的奥拉帕尼，每天两次。
实施例32.根据实施例2至24中任一项所述的方法，其中步骤(b)包括每两至四周施用一定剂量的该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段。
实施例33.根据实施例2至24或32中任一项所述的方法，其中步骤(b)包括每四周施用一定剂量的该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段。
实施例34.根据实施例2至24或32-33中任一项所述的方法，其中步骤(b)包括每四周施用一定剂量的该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段，持续至少12周。
实施例35.根据实施例34所述的方法，其中步骤(b)包括每四周施用一定剂量的该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段，持续长达24个月。
实施例36.根据实施例2至24或32-35中任一项所述的方法，其中步骤(b)包括施用1500mg的该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段。
实施例37.根据实施例36所述的方法，其中步骤(b)包括施用1500mg的度伐鲁单抗。
实施例38.根据实施例37所述的方法，其中步骤(b)包括每4周施用1500mg的度伐鲁单抗。
实施例39.根据实施例1至38中任一项所述的方法，其中该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段和该一种或多种化疗剂静脉内施用。
实施例40.根据实施例1至39中任一项所述的方法，其中该PARP抑制剂口服施用。
实施例41.根据实施例1-40中任一项所述的方法，其中步骤(a)中的其抗原结合片段、该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段、和该一种或多种化疗剂同时、单独和/或顺序施用于该受试者。
实施例42.根据实施例1至42中任一项所述的方法，其中步骤(b)中的该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段和该PARP抑制剂同时、单独和/或顺序施用于该受试者。
实施例43.根据实施例1至42中任一项所述的方法，其中该子宫内膜癌是晚期子宫内膜癌。
实施例44.根据实施例1至43中任一项所述的方法，其中该子宫内膜癌是缺乏错配修复(MMR缺陷型(dMMR))的子宫内膜癌肿瘤。
实施例45.根据实施例44所述的方法，该方法包括向患有缺陷型错配修复(dMMR)子宫内膜癌的受试者施用：(a)治疗有效量的一种或多种化疗剂和治疗有效量的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段；和(b)治疗有效量的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段。
实施例46.根据实施例1至43中任一项所述的方法，其中该子宫内膜癌是MMR完善型(pMMR)子宫内膜癌肿瘤。
实施例47.根据实施例46所述的方法，该方法包括向患有完善型错配修复(pMMR)子宫内膜癌的受试者施用：(a)治疗有效量的一种或多种化疗剂、治疗有效量的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段；和(b)治疗有效量的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段和治疗有效量的PARP抑制剂。
实施例48.根据实施例1至47中任一项所述的方法，其中该子宫内膜癌是PD-L1阳性的子宫内膜癌肿瘤。
实施例49.根据实施例1至47中任一项所述的方法，其中该子宫内膜癌是PD-L1阴性的子宫内膜癌肿瘤。
实施例50.根据实施例1至49中任一项所述的方法，其中与仅接受度伐鲁单抗和化疗的患者相比，该治疗促使该受试者的无进展生存期增加。
实施例51.根据实施例50所述的方法，其中该治疗促使无进展生存期增加至少4个月。
实施例52.根据实施例1至51中任一项所述的方法，其中与仅接受度伐鲁单抗和化疗的患者相比，该治疗促使该受试者的总生存期增加。
实施例53.根据实施例52所述的方法，其中该治疗促使总生存期增加至少4个月。
实施例54.一种用于在治疗有需要的受试者的子宫内膜癌中使用的组合，其中该组合包含：(a)治疗有效量的一种或多种化疗剂、治疗有效量的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段；和(b)治疗有效量的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段和治疗有效量的PARP抑制剂。
实施例55.一种用于在治疗有需要的受试者的子宫内膜癌中使用的组合，其中该组合包含：(a)治疗有效量的一种或多种化疗剂、治疗有效量的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段；和(b)治疗有效量的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段。
实施例56.根据实施例54或实施例55所述用于使用的组合，其中该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段是度伐鲁单抗。
实施例57.根据实施例54至56中任一项所述用于使用的组合，其中该PARP抑制剂是奥拉帕尼。
实施例58.根据实施例54至57中任一项所述用于使用的组合，其中该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段的剂量为800mg至1500mg。
实施例59.根据实施例58所述用于使用的组合，其中该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段的剂量为1120mg和/或1500mg。
实施例60.根据实施例54至59中任一项所述用于使用的组合，其中该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段的剂量为10mg/kg至20mg/kg。
实施例61.根据实施例60所述用于使用的组合，其中该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段的剂量为15mg/kg和/或20mg/kg。
实施例62.根据实施例54至61中任一项所述用于使用的组合，其中该PARP抑制剂的剂量为100mg至300mg。
实施例63.根据实施例62所述用于使用的组合，其中该PARP抑制剂的剂量为300mg。
实施例64.根据实施例54至63中任一项所述用于使用的组合，其中该一种或多种化疗剂是紫杉醇和/或卡铂。
实施例65.根据实施例64所述用于使用的组合，其中该紫杉醇的剂量为175mg/m2。
实施例66.根据实施例64或实施例65所述用于使用的组合，其中该卡铂的剂量产生曲线下面积(AUC)5或AUC6的AUC。
实施例67.根据实施例54至66中任一项所述用于使用的组合，其中(a)包括每两至四周施用该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段和该一种或多种化疗剂。
实施例68.根据实施例67所述用于使用的组合，其中每两至四周施用，持续九至二十四周。
实施例69.根据实施例67或实施例68所述用于使用的组合，其中每三周或每四周施用。
实施例70.根据实施例69所述用于使用的组合，其中每三周施用，持续十二至十八周。
实施例71.根据实施例70所述用于使用的组合，其中每三周施用，持续十八周。
实施例72.根据实施例54至71中任一项所述用于使用的组合，其中(a)包括施用三至六个剂量的该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段和四至六个剂量的该一种或多种化疗剂。
实施例73.根据实施例54至72中任一项所述用于使用的组合，其中(a)包括施用1120mg剂量的该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段。
实施例74.根据实施例73所述用于使用的组合，其中该度伐鲁单抗以1120mg的剂量施用。
实施例75.根据实施例73或实施例74所述用于使用的组合，其中该度伐鲁单抗每3周以1120mg的剂量施用。
实施例76.根据实施例73至75中任一项所述用于使用的组合，其中(a)进一步包括：175mg/m2的紫杉醇；AUC5或AUC6的卡铂；和/或25mg/m2的顺铂。
实施例77.根据实施例54至76中任一项所述用于使用的组合，其中(b)包括：每两至四周施用的该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段；和每天两次施用的该PARP抑制剂。
实施例78.根据实施例54至77中任一项所述用于使用的组合，其中(b)包括：每四周施用的该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段；和每天两次施用的该PARP抑制剂。
实施例79.根据实施例54至78中任一项所述用于使用的组合，其中(b)包括施用：剂量为1500mg的该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段；和剂量为300mg的该PARP抑制剂。
实施例80.根据实施例77所述用于使用的组合，其中步骤(b)包括每四周施用一定剂量的该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段，持续至少12周，和施用每天两次剂量的该PARP抑制剂，持续至少12周。
实施例81.根据实施例79所述用于使用的组合，其中步骤(b)包括每四周施用一定剂量的该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段，持续长达24个月，和施用每天两次剂量的该PARP抑制剂，持续长达24个月。
实施例82.根据实施例79所述用于使用的组合，其中(b)包括施用：剂量为1500mg的度伐鲁单抗；和剂量为300mg的奥拉帕尼。
实施例83.根据实施例79至81中任一项所述用于使用的组合，其中(b)包括施用：每3周1500mg剂量的度伐鲁单抗；和每天两次300mg剂量的奥拉帕尼。
实施例84.根据实施例55至76中任一项所述用于使用的组合，其中(b)包括每两至四周施用的该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段。
实施例85.根据实施例55至76或84中任一项所述用于使用的组合，其中(b)包括每四周施用的该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段。
实施例86.根据实施例55至76或84-85中任一项所述用于使用的组合，其中(b)包括施用1500mg剂量的该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段。
实施例87.根据实施例85所述用于使用的组合，其中步骤(b)包括每四周施用一定剂量的该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段，持续至少12周。
实施例88.根据实施例87所述用于使用的组合，其中步骤(b)包括每四周施用一定剂量的该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段，持续长达24个月。
实施例89.根据实施例86所述用于使用的组合，其中(b)包括施用1500mg剂量的度伐鲁单抗。
实施例90.根据实施例84至89中任一项所述用于使用的组合，其中(b)包括每3周施用1500mg剂量的度伐鲁单抗。
实施例91.根据实施例54至90中任一项所述用于使用的组合，其中该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段和该一种或多种化疗剂静脉内施用。
实施例92.根据实施例54至91中任一项所述用于使用的组合，其中该PARP抑制剂口服施用。
实施例93.根据实施例54至92中任一项所述用于使用的组合，其中(a)中的该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段和该一种或多种化疗剂同时、单独和/或顺序施用于该受试者。
实施例94.根据实施例54至93中任一项所述用于使用的组合，其中(b)中的该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段和该PARP抑制剂同时、单独和/或顺序施用于该受试者。
实施例95.根据实施例54至94中任一项所述用于使用的组合，其中该子宫内膜癌是晚期子宫内膜癌。
实施例96.根据实施例54至95中任一项所述用于使用的组合，其中该子宫内膜癌是缺乏错配修复(dMMR)的子宫内膜癌肿瘤。
实施例97.根据实施例96所述用于在治疗有需要的受试者的缺陷型错配修复(dMMR)子宫内膜癌中使用的组合，其中该组合包含：(a)治疗有效量的一种或多种化疗剂、治疗有效量的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段；和(b)治疗有效量的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段。
实施例98.根据实施例54至95中任一项所述用于使用的组合，其中该子宫内膜癌是MMR完善型(pMMR)子宫内膜癌肿瘤。
实施例99.根据实施例98所述用于在治疗有需要的受试者的完善型错配修复(pMMR)子宫内膜癌中使用的组合，其中该组合包含：(a)治疗有效量的一种或多种化疗剂、治疗有效量的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段；和(b)治疗有效量的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段和治疗有效量的PARP抑制剂。
实施例100.根据实施例54至99中任一项所述用于使用的组合，其中该子宫内膜癌是PD-L1阳性的子宫内膜癌肿瘤。
实施例101.根据实施例54至99中任一项所述用于使用的组合，其中该子宫内膜癌是PD-L1阴性的子宫内膜癌肿瘤。
实施例102.根据实施例54至101中任一项所述用于使用的组合，其中与仅接受度伐鲁单抗和化疗的患者相比，用该组合治疗促使该受试者的无进展生存期增加。
实施例103.根据实施例102所述用于使用的组合，其中所述治疗促使无进展生存期增加至少4个月。
实施例104.根据实施例54至101中任一项所述用于使用的组合，其中与仅接受度伐鲁单抗和化疗的患者相比，用该组合促使该受试者的总生存期增加。
实施例105.根据实施例104所述用于使用的组合，其中该治疗促使总生存期增加至少4个月。
实施例106.组合在制造用于治疗有需要的受试者的子宫内膜癌的药物中的用途，其中该组合包含：(a)治疗有效量的一种或多种化疗剂、治疗有效量的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段；和(b)治疗有效量的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段和治疗有效量的PARP抑制剂。
实施例107.组合在制造用于治疗有需要的受试者的子宫内膜癌的药物中的用途，其中该组合包含：(a)治疗有效量的一种或多种化疗剂、治疗有效量的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段；和(b)治疗有效量的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段。
实施例108.根据实施例106或实施例107所述的用途，其中该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段是度伐鲁单抗。
实施例109.根据实施例106至108中任一项所述的用途，其中该PARP抑制剂是奥拉帕尼。
实施例110.根据实施例106至109中任一项所述的用途，其中该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段的剂量为800mg至1500mg。
实施例111.根据实施例110所述的用途，其中该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段的剂量为1120mg和/或1500mg。
实施例112.根据实施例106至111中任一项所述的用途，其中该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段的剂量为10mg/kg至20mg/kg。
实施例113.根据实施例112所述的用途，其中该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段的剂量为15mg/kg和/或20mg/kg。
实施例114.根据实施例106至113中任一项所述的用途，其中该PARP抑制剂的剂量为100mg至300mg。
实施例115.根据实施例114所述的用途，其中该PARP抑制剂的剂量为300mg。
实施例116.根据实施例114至115中任一项所述的用途，其中该一种或多种化疗剂是紫杉醇和/或卡铂。
实施例117.根据实施例116所述的用途，其中该紫杉醇的剂量为175mg/m2。
实施例118.根据实施例116或实施例117所述的用途，其中该卡铂的剂量产生曲线下面积(AUC)5或AUC6的AUC。
实施例119.根据实施例106至118中任一项所述的用途，其中(a)包括每两至四周施用该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段和该一种或多种化疗剂。
实施例120.根据实施例119所述的用途，其中每两至四周施用，持续九至二十四周。
实施例121.根据实施例119或实施例120所述的用途，其中每三周或每四周施用。
实施例122.根据实施例121所述的用途，其中每三周施用，持续十二至十八周。
实施例123.根据实施例122所述的用途，其中每三周施用，持续十八周。
实施例124.根据实施例106至123中任一项所述的用途，其中(a)包括施用三至六个剂量的该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段和四至六个剂量的该一种或多种化疗剂。
实施例125.根据实施例106至124中任一项所述的用途，其中(a)包括施用1120mg剂量的该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段。
实施例126.根据实施例125所述的用途，其中该度伐鲁单抗以1120mg的剂量施用。
实施例127.根据实施例125或实施例126所述的用途，其中该度伐鲁单抗每3周以1120mg的剂量施用。
实施例128.根据实施例125至127中任一项所述的用途，其中(a)进一步包括：175mg/m2的紫杉醇；AUC5或AUC6的卡铂；和/或25mg/m2的顺铂。
实施例129.根据实施例106至128中任一项所述的用途，其中(b)包括：每两至四周施用的该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段；和每天两次施用的该PARP抑制剂。
实施例130.根据实施例106至129中任一项所述的用途，其中(b)包括：每四周施用的该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段；和每天两次施用的该PARP抑制剂。
实施例131.根据实施例106至130中任一项所述的用途，其中(b)包括施用：剂量为1500mg的该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段；和剂量为300mg的该PARP抑制剂。
实施例132.根据实施例131所述的用途，其中步骤(b)包括每四周施用一定剂量的该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段，持续至少12周，和施用每天两次剂量的该PARP抑制剂，持续至少12周。
实施例133.根据实施例131所述的用途，其中步骤(b)包括每四周施用一定剂量的该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段，持续长达24个月，和施用每天两次剂量的该PARP抑制剂，持续长达24个月。
实施例134.根据实施例131所述的用途，其中(b)包括施用：剂量为1500mg的度伐鲁单抗；和剂量为300mg的奥拉帕尼。
实施例135.根据实施例131至134中任一项所述的用途，其中(b)包括施用：每3周1500mg剂量的度伐鲁单抗；和每天两次300mg剂量的奥拉帕尼。
实施例136.根据实施例107至128中任一项所述的用途，其中(b)包括每两至四周施用的该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段。
实施例137.根据实施例107至128或136中任一项所述的用途，其中(b)包括每四周施用的该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段。
实施例138.根据实施例106至128或136至137中任一项所述的用途，其中(b)包括施用1500mg剂量的该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段。
实施例139.根据实施例137所述的用途，其中步骤(b)包括每四周施用一定剂量的该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段，持续至少12周，和施用每天两次剂量的该PARP抑制剂，持续至少12周。
实施例140.根据实施例137所述的用途，其中步骤(b)包括每四周施用一定剂量的该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段，持续长达24个月。
实施例141.根据实施例137所述的用途，其中(b)包括施用1500mg剂量的度伐鲁单抗。
实施例142.根据实施例137至141中任一项所述的用途，其中(b)包括每3周施用1500mg剂量的度伐鲁单抗。
实施例143.根据实施例106至142中任一项所述的用途，其中该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段和该一种或多种化疗剂静脉内施用。
实施例144.根据实施例106至143中任一项所述的用途，其中该PARP抑制剂口服施用。
实施例145.根据实施例106至144中任一项所述的用途，其中(a)中的该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段和该一种或多种化疗剂同时、单独和/或顺序施用于该受试者。
实施例146.根据实施例106至145中任一项所述的用途，其中(b)中的该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段和该PARP抑制剂同时、单独和/或顺序施用于该受试者。
实施例147.根据实施例106至146中任一项所述的用途，其中该子宫内膜癌是晚期子宫内膜癌。
实施例148.根据实施例106至147中任一项所述的用途，其中该子宫内膜癌是缺乏错配修复(dMMR)的子宫内膜癌肿瘤。
实施例149.根据实施例148所述的在制造用于治疗有需要的受试者的缺陷型错配修复(dMMR)子宫内膜癌的药物中的用途，其中该组合包含：(a)治疗有效量的一种或多种化疗剂、治疗有效量的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段；和(b)治疗有效量的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段。
实施例150.根据实施例106至147中任一项所述的用途，该子宫内膜癌是MMR完善型(pMMR)子宫内膜癌肿瘤。
实施例151.根据实施例150所述的在制造用于治疗有需要的受试者的完善型错配修复(pMMR)子宫内膜癌的药物中的用途，其中该组合包含：(a)治疗有效量的一种或多种化疗剂、治疗有效量的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段；和(b)治疗有效量的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段和治疗有效量的PARP抑制剂。
实施例152.根据实施例106至151中任一项所述的用途，其中该子宫内膜癌是PD-L1阳性的子宫内膜癌肿瘤。
实施例153.根据实施例106至151中任一项所述的用途，其中该子宫内膜癌是PD-L1阴性的子宫内膜癌肿瘤。
实施例154.根据实施例106至153中任一项所述的用途，其中与仅接受度伐鲁单抗和化疗的患者相比，用该组合治疗促使该受试者的无进展生存期增加。
实施例155.根据实施例154所述的用途，其中该治疗促使无进展生存期增加至少4个月。
实施例156.根据实施例106至153中任一项所述的用途，其中与仅接受度伐鲁单抗和化疗的患者相比，用该组合治疗促使该受试者的总生存期增加。
实施例157.根据实施例156所述的用途，其中该治疗促使总生存期增加至少4个月。
实例
以下实例说明了本披露的特定实施例及其各种用途。阐述它们仅出于解释目的并且不应以任何方式解释为限制本披露的范围。
实例1：在晚期和复发性子宫内膜癌的一线治疗之后作为维持疗法的度伐鲁单抗加或不加奥拉帕尼(DUO-E)
一项III期研究评估了度伐鲁单抗与基于铂的化疗(紫杉醇+卡铂)组合，接着维持度伐鲁单抗加或不加奥拉帕尼针对新诊断为患有晚期或复发性子宫内膜癌的患者的功效和安全性。
总体设计
这是一项随机化、双盲、安慰剂对照、多中心III期研究，用于评价与基于铂的化疗相比，度伐鲁单抗与基于铂的化疗(卡铂和紫杉醇)组合，接着维持度伐鲁单抗加或不加奥拉帕尼在患有晚期或复发性子宫内膜癌的患者中的功效、安全性和患者报告结局。阿斯利康公司(AstraZeneca)认为，本研究中涉及的子宫内膜癌症患者群体属于ICH S9指南“Non-clinical Evaluation For Anticancer Pharmaceuticals[抗癌药物的非临床评价]”中概述的晚期癌症、有限预期寿命定义，并符合指南中概述的要求。本研究的主要终点将是无进展生存期(根据RECIST 1.1，使用研究人员对扫描的评估)。次要终点将包括OS、PFS2、ORR、DoR、TFST、TSST和TDT。对于研究设计的综述，参见图2。
该研究将包括3个组：
表1研究治疗
缩写：IV＝静脉内；Q3W＝每3周；Q4W＝每4周。
患者将根据MMR表达状态(完善型相对于缺陷型)、疾病状态(复发性相对于新诊断)和地理区域(亚洲相对于世界其他地区[RoW])进行分层。患者将在筛查时提供肿瘤样品，以确定用于分层的MMR状态。
作为全球招募的一部分，大约699名患者将以1:1:1的比率随机分配给以下指定的研究治疗(每组N＝233名患者)。如果需要，在全球招募结束之后(即，从非中国地点随机分配最后一名受试者)，将继续在中国进行招募，以纳入来自中国地点的由大约129名患者组成的中国队列，这些患者以1:1:1的比率随机分配。在全球招募结束之前，任何来自中国的随机分配患者都将被纳入全球群体。
A组(对照)：化疗阶段的基于铂的化疗(紫杉醇和卡铂)和度伐鲁单抗安慰剂(IV)。在化疗阶段实现并维持疾病控制(即，完全缓解[CR]、部分缓解[PR]或稳定疾病[SD])的患者将在维持阶段接受度伐鲁单抗安慰剂(IV)和奥拉帕尼安慰剂(片剂)。
C组(度伐鲁单抗+奥拉帕尼)：化疗阶段的基于铂的化疗(紫杉醇和卡铂)和度伐鲁单抗(IV)。在化疗阶段实现并维持疾病控制(即，CR、PR或SD)的患者将在维持阶段接受度伐鲁单抗(IV)和奥拉帕尼(片剂)。
患者应随机分配并在第1天开始治疗。随机化方案将根据以下进行分层：
肿瘤组织的错配修复(MMR)状态：具有MMR缺陷型肿瘤的患者相对于具有完善型肿瘤的患者。肿瘤MMR状态将在随机化之前基于来自福尔马林固定、石蜡包埋(FFPE)的肿瘤组织样品的肿瘤细胞中MMR状态的评价，使用Ventana免疫组织化学(IHC)MMR组合来确定。
疾病状态：患有复发性疾病的患者相对于患有新诊断疾病的患者。本研究将招募新诊断为患有III/IV期和复发性子宫内膜癌的患者。通常，与新诊断的癌症相比，复发性疾病对治疗的缓解率较低，并且预后较差。此外，患有复发性癌症的患者可能由于先前的抗癌治疗而具有未解决的毒性，并且由于疾病持续时间较长，合并症更多，这使得他们比新诊断的患者更虚弱。由于这些差异，随机化将结合疾病状态作为一种分层因子。
通过MMR状态进行的分层。错配修复缺陷，称为MMR损失/缺乏，在各种肿瘤类型中都有观察到。在晚期子宫内膜癌中，大约15％的患者具有MMR缺乏。美国的多家机构已开始针对MMR或MSI对所有经组织学确认诊断为子宫内膜癌的患者进行测试(通用肿瘤测试)。MMR缺乏可以通过IHC染色来检测，典型地用于4种最常见的MMR蛋白中任一种的表达缺失：MutL同源物1(MLH1)、MutS蛋白同源物2(MSH2)、MutS蛋白同源物6(MSH6)和PMS1蛋白同源物2(PMS2)。任何MMR蛋白的通过IHC确定的表达缺失表明相应MMR基因中存在种系突变的可能性。具有这种致病性种系MMR突变的患者患有林奇综合征(Lynch Syndrome)。NCCN指南建议对所有患有子宫内膜癌的患者进行MMR缺乏筛查，以鉴定有林奇综合征风险的个体。如前一章节所述，初步数据表明，靶向PD-1途径的药剂在患有子宫内膜癌的患者中会产生明显临床应答，这些子宫内膜癌是MMR缺陷型肿瘤，并且在较小程度上是MMR完善型肿瘤，因此提供了基于MMR状态进行分层的理据。
治疗和治疗持续时间
患者应在前6个周期(至少4个周期)接受基于铂的化疗和度伐鲁单抗/安慰剂。没有PD证据的患者(根据RECIST 1.1)将在维持阶段接受度伐鲁单抗/安慰剂和奥拉帕尼/安慰剂。
A组(对照)：在化疗阶段，患者将每3周(Q3W)接受基于铂的化疗(紫杉醇和卡铂)，最多6个周期，和度伐鲁单抗安慰剂(静脉内[IV])Q3W。在化疗阶段结束后，没有客观疾病进展的患者将在维持阶段每4周(Q4W)接受度伐鲁单抗安慰剂(IV)并且每天两次(bd)接受奥拉帕尼安慰剂(片剂)，直至疾病进展。
B组(度伐鲁单抗+安慰剂)：在化疗阶段，患者将接受基于铂的化疗(紫杉醇和卡铂)Q3W，最多6个周期，和1120mg的度伐鲁单抗(IV)Q3W。在化疗阶段结束后，没有客观疾病进展的患者将在维持阶段接受1500mg的度伐鲁单抗(IV)Q4W和奥拉帕尼安慰剂(片剂)bd，直至疾病进展。
C组(度伐鲁单抗+奥拉帕尼)：在化疗阶段，患者将接受基于铂的化疗(紫杉醇和卡铂)Q3W，最多6个周期，和1120mg的度伐鲁单抗(IV)Q3W。在化疗结束后，没有客观疾病进展的患者将在维持阶段接受1500mg的度伐鲁单抗(IV)Q4W和300mg口服奥拉帕尼(片剂)bd，直至疾病进展。
患者应继续接受研究治疗，直至根据RECIST 1.1发生放射性疾病进展，如通过研究人员评估(参见附录G)，除非存在不可接受的毒性、退出同意书或确认符合另一种停止标准。总体研究设计在图2中总结。
目标和终点目标和相关终点在表2中呈现。
表2研究目标和终点
表2研究目标和终点
表2研究目标和终点
a这些终点可以在临床研究报告中单独报告。
功效评估和分析
CT和MRI扫描肿瘤评估(RECIST1.1)
功效评估将(由阿斯利康公司)基于研究人员评价，使用RECIST 1.1评估得出。RECIST 1.1(Eisenhauer等人2009)的详细信息在附录G中提供。评估方法为胸部、腹部和骨盆的CT或MRI扫描。附录G中描述了正电子发射断层扫描(PET)的使用。在基线和每次后续随访评估时，必须使用相同的方法来评估肿瘤负荷。还应基于个体患者的体征和症状，对疾病累及的任何其他区域另外地成像。
本研究过程中进行的放射学检查应作为源数据保留在站点。将收集所有患者的匿名扫描副本，并将其发送给阿斯利康公司指定的CRO；扫描将进行BICR评估。
所有治疗决定将基于站点的扫描评估。在进行初步PFS分析之后，将不再需要对扫描进行中央评审，并且当不再需要与进行中央评审的CRO共享扫描副本时，将通知研究人员。然而，站点应继续进行RECIST 1.1肿瘤评估，直至放射学进展，并应将RECIST评估记录在eCRF中。
尽可能贴近地遵循评估时间表是重要的；扫描时间与随机化日期相关，而与任何给药延迟无关。如果扫描是在预定访问窗口之外进行的，并且患者还没有进展，则应尽一切努力在其预定的时间点进行后续扫描。将对患者进行评价，直至通过RECIST 1.1确定发生了客观放射学疾病进展，然后针对第二次进展和生存期进行随访，无论研究治疗是否停止或延迟和/或是否发生了违反方案的情况，除非患者退出同意书。
肿瘤评价
通过确定PFS时间和ORR，使用RECIST 1.1标准来评估患者对治疗的应答。定义可测量、不可测量、靶病变(TL)和非靶病变(NTL)的RECIST 1.1指南以及客观肿瘤缓解标准在附录G中呈现。总体缓解的分类将基于对TL、NTL和新病变的评估。
对于在基线时具有TL的患者，将与肿瘤负荷最小(即，先前研究中记录的最小直径总和，最低点)时进行比较来计算进展。将与随机化之前获得的基线肿瘤测量进行比较来计算肿瘤缓解(CR、PR、SD)。
对于在基线时没有疾病证据(NED)的患者(即，TL和NTL不适用[NA])，在手术之后完全切除后，随访时的RECIST 1.1结局为NED或PD。进展通过在随访放射学评估(RECIST1.1)中检测到新病变来定义。
对于在基线时具有不可测量疾病的患者，客观肿瘤缓解评估的分类将基于RECIST1.1缓解标准：CR、PD和非CR/非PD。
在没有临床进展的情况下或者如果研究人员不确定进展是否已经发生，特别是对NTL的应答或出现新病灶的情况下，建议继续进行随机化治疗和治疗评估，直至下一个预定扫描或更早(如果有临床指征)并通过新扫描重新评估患者的状态。如果重复扫描确认进展，那么初始扫描的日期应被宣布为进展日期。
为了在NTL的基础上实现‘明确的进展’，NTL的整体水平必须严重恶化，以使即使在TL中存在SD或PR的情况下，总体肿瘤负荷也已增加足以值得停止疗法。一个或多个NTL的大小适度地‘增加’通常不足以证明明确的进展状态。
扫描的中心读取
将根据RECIST 1.1对用于评估肿瘤的所有扫描进行独立评审。将持续收集所有影像学评估，包括非预定访问扫描，并发送给阿斯利康公司指定的CRO进行中心分析。该独立评审的结果不会传达给研究人员，并且患者的管理将仅基于研究人员进行的RECIST 1.1评估的结果。
亚组分析
将通过比较度伐鲁单抗+安慰剂组相对于对照以及度伐鲁单抗+奥拉帕尼组相对于对照的PFS(根据RECIST 1.1，使用研究人员评估)，以评估潜在或预期预后因子的治疗作用的一致性来进行亚组分析，这些预后因子包括(但不限于)FAS的以下亚组：
·MMR状态(完善型相对于缺陷型)
·疾病状态(复发性相对于新诊断)
·区域(亚洲相对于RoW)。
如果存在临床理由或在治疗组之间观察到不平衡，也可以评估其他基线变量，包括生物标志物。
不会对亚组测试和敏感性分析的显著性水平进行调整，因为所有这些分析都将被视为支持PFS分析。
总生存期
将使用分层对数秩检验，使用与针对主要PFS终点所述相同的方法分析OS。将使用相同的分层因子作为主要PFS分析。如果死亡数量太少而无法进行有意义的分析(每层小于5例死亡)，则将应用预先指定的策略来解释这种情况。将在SAP中记录另外的详细信息。将通过HR及其相应的CI和p值来估计度伐鲁单抗+安慰剂相对于对照的作用。重复该操作以比较度伐鲁单抗+奥拉帕尼相对于对照。
通过治疗组将为每次比较(度伐鲁单抗+安慰剂相对于对照以及度伐鲁单抗+奥拉帕尼相对于对照)提供OS的KM图。
将提供死亡患者、仍在生存期随访中的患者、失访患者和退出同意书的患者的数量和百分比的总结，以及每种治疗的中位OS。
剂量和研究治疗
将研究治疗定义为旨在根据研究方案施用于研究参与者的任一种或多种研究产品和一种或多种非研究产品(包括市售比较产品和安慰剂)或一种或多种医疗设备。本研究中的研究治疗是指化疗、度伐鲁单抗/安慰剂和奥拉帕尼/安慰剂。研究治疗在表1中总结。
患者应在前6个周期(至少4个周期)接受基于铂的化疗和度伐鲁单抗/安慰剂。没有PD证据的患者(根据RECIST 1.1)将在维持阶段接受度伐鲁单抗/安慰剂和奥拉帕尼/安慰剂。
在化疗阶段，应在同一天按照以下顺序理想地施用静脉内研究治疗：
度伐鲁单抗/安慰剂：1120mg(Q3W)的度伐鲁单抗剂量应在1小时内施用，然而如果输注过程中出现中断，室温下的总输注时间不应超过8小时。
紫杉醇：通过IV输注，在3小时内175mg/m2。
卡铂：通过IV输注，在1小时内AUC5或AUC6(或根据当地实践)。
度伐鲁单抗
为了使用容易性和方便研究人员和患者，度伐鲁单抗将在化疗阶段以Q3W施用，以与基于铂的化疗的治疗间隔一致，并将使用1120mg的固定剂量(基于75kg的平均体重，这相当于基于重量的15mg/kg Q3W剂量)。
群体PK分析指示，体重对于度伐鲁单抗的PK影响较小，并且随后的建模显示，基于体重和固定的给药方案产生类似的中位稳态PK浓度。基于75kg的中位体重，当前在多种肿瘤类型的许多临床研究中施用1500mg Q4W度伐鲁单抗(相当于20mg/kg Q4W)的固定剂量。美国国家癌症研究所(NCI)研究ESR 14-10366(下文中称为“NCI研究”；Lee等人2017)令人信服地支持了度伐鲁单抗1500mg Q4W给药。该给药方案相当于1120mg Q3W的固定剂量，并被选择用于本研究的维持阶段，以与其他研究保持一致。
本研究中使用的2种度伐鲁单抗给药时间表(化疗阶段1120mg Q3W，维持阶段1500mg Q4W)相当于10mg/kg Q2W，如标签中建议的。
请注意，如果患者的体重在维持阶段降至或低于30kg(≤30kg)，则在研究人员和研究医师协商之后，患者应接受相当于20mg/kg的度伐鲁单抗Q4W的基于体重的剂量，直至体重提高至高于30kg(>30kg)，此时患者应开始接受1500mg Q4W度伐鲁单抗的固定剂量。
奥拉帕尼
奥拉帕尼将按照批准用于卵巢癌和乳腺癌的剂量施用，即300mg bd。根据处方信息，将允许减少剂量。
度伐鲁单抗和奥拉帕尼组合
度伐鲁单抗和奥拉帕尼已在一系列适应症中组合施用，包括卵巢癌、乳腺癌、SCLC和胃癌(MEDIOLA；NCT02734004)。NCI研究令人信服地支持了奥拉帕尼300mg bid与度伐鲁单抗1500mg Q4W组合的安全性和耐受性(Lee等人2017)。
表3研究下研究治疗
表3研究下研究治疗
表3研究下研究治疗
缩写：bd＝每天两次；GMP＝良好生产规范；HDPE＝高密度聚乙烯；IP＝研究产品；IV＝静脉内；IWRS＝交互式网络应答系统；Q3W＝每3周；Q4W＝每4周；w/v＝重量/体积。
化疗剂
化疗剂(紫杉醇和卡铂)将在当地采购，或者在某些情况下，当当地采购不可行时，阿斯利康公司将集中供应该药物，并根据监管指南用当地语言加标签。在欧盟，根据欧盟临床试验指南(EU Guidance[欧盟指南]2017)，卡铂和紫杉醇被视为辅助医疗产品。
化疗是一种“非研究药物”，因为它是国际指南中推荐的SoC。化疗将根据国际指南(NCCN Uterine Neoplasms[子宫肿瘤]2019)中这种治疗组合的建议进行施用。
基于铂的化疗应继续最多6个周期。如果由于毒性需要，可以给予最少4个周期的基于铂的化疗。化疗给药如下：
·卡铂(AUC5或AUC6)Q3W(应注意：既往接受过盆腔放射疗法的患者可以考虑将剂量降至AUC5)
·紫杉醇175mg/m2 Q3W。
每种化疗剂将根据当地指南进行施用，并且可以提供术前用药。
关于卡铂给药建议，请参考NCCN指南https://www.nccn.org/professionals/OrderTemplates/PDF/appendix_B.pdf。根据NCCN指南，为了避免高估CrCL和随后高估卡铂剂量，在血清肌酐低的患者中，应使用0.7mg/dL(相当于62μmol/L)的最小值来估计肌酐清除率。应使用卡尔弗特公式(Calvert Formula)来计算卡铂的剂量，如下所示：
卡铂剂量(mg)＝目标AUC×(GFR+25)
注意：建议卡尔弗特公式中使用的GFR不应超过125mL/min。出于本方案的目的，GFR被认为等同于估计的肌酐清除率。
最大卡铂剂量(mg)＝目标AUC(mg/mL×min)×150mL/min
建议的最大卡铂剂量是：
·AUC6＝900mg
·AUC5＝750mg
如果化疗因毒性或疾病进展而提前(在完成4个周期之前)永久停止，则所有研究治疗都将停止，并且患者将不会进入维持阶段。将进行研究治疗停止访问，并且除非患者退出继续研究的同意书，否则将继续随访。
对卡铂产生超敏反应的患者应根据标准临床实践进行管理。患者可以根据当地临床指南退出，包括加强超敏预防或使用脱敏方案。如果超敏反应阻止了卡铂的进一步施用，则可以考虑对患者进行顺铂替代，前提是这符合现场的标准临床实践，并且仅在化疗来源于当地的情况下进行。使用顺铂替代应在实施之前与阿斯利康公司研究医师讨论。
对紫杉醇产生超敏反应的患者应根据标准临床实践进行管理。根据反应的严重程度，患者可以根据当地临床指南退出。在复发性超敏反应的情况下，尽管有足够的术前用药，阻止了紫杉醇的进一步给药，但研究人员可以考虑从化疗方案中省略紫杉醇，或用另一种紫杉烷(白蛋白结合型紫杉醇或多西他赛)替代，前提是这符合现场的标准临床实践，并且仅在化疗来源于当地的情况下进行。
产生化疗诱导的周围神经病变的患者应根据标准临床实践进行管理。化疗的剂量可以根据当地临床指南来减少。如果由于持续的严重周围神经病变需要永久停用紫杉醇，则可以针对患者考虑使用多西他赛替代，前提是这符合现场的标准临床实践，并且仅在化疗来源于当地的情况下进行。
实例2：用于新诊断的晚期或复发性子宫内膜癌的度伐鲁单抗加奥拉帕尼
方法
试验设计和患者
DUO-E是一项在22个国家进行的随机化、双盲、安慰剂对照的多中心III期试验。符合条件的患者年龄≥18岁，新诊断为患有上皮组织学的晚期(国际妇产科联盟[FIGO]III/IV期)或复发性子宫内膜癌(不包括肉瘤)，且未接受过一线全身性抗癌治疗。对于患有复发性疾病的患者，如果在辅助环境中进行化疗，并且在最后一个化疗剂量与随后复发之间有≥12个月的时间，则允许进行既往化疗。在随机化之前确定DNA MMR状态(参见补充附录)。患者还具有0至1的美国东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态。完全纳入和排除标准在补充附录中提供。
随机化和研究治疗
使用交互式语音/网络应答系统，将患者以1:1:1随机分配到三个治疗组(图2)，根据MMR表达状态(完善型相对于缺陷型)、疾病状态(新诊断相对于复发性)和地理区域(亚洲相对于世界其他地区)进行分层。在随机化之前MMR状态未知的患者不符合条件。
患者进入化疗阶段，随后进入维持阶段，该维持阶段持续到放射学疾病进展(实体瘤缓解评估标准[RECIST]1.1版，研究人员评估)、不可接受的毒性、退出同意书或符合其他停止标准。只有在化疗阶段没有客观疾病进展、满足其他资格要求(参见下文的完全资格标准)的患者才被允许开始维持疗法。
患者每3周静脉内接受基于铂的化疗(曲线下面积为5或6的卡铂和175mg/m2的紫杉醇)加安慰剂，持续6个周期，接着每4周静脉内接受维持安慰剂，加每天两次安慰剂片剂；每3周静脉内接受基于铂的化疗加度伐鲁单抗1120mg，持续6个周期，接着每4周静脉内接受维持度伐鲁单抗1500mg，加每天两次安慰剂片剂；或每3周静脉内接受基于铂的化疗加度伐鲁单抗1120mg，持续6个周期，接着每4周静脉内接受维持度伐鲁单抗1500mg，加每天两次奥拉帕尼300mg片剂。
DNA错配修复(MMR)状态的确定
在随机化之前经由来自福尔马林固定、石蜡包埋(FFPE)的肿瘤组织样品的肿瘤细胞中MMR状态的中心测试，使用Ventana MMR IHC组合(罗氏诊断公司，罗特克莱兹，瑞士(Roche Diagnostics,Rotkreuz,Switzerland))来确定DNA MMR状态。
根据当地法规，为每位患者提供来自先前未经照射的肿瘤病变的FFPE肿瘤组织样品。FFPE肿瘤组织样品可以来自局部或转移部位，并且可以是以下中的任一种：
·从减瘤术中获得的肿瘤样品(在已经接受过这种手术的患者中)
·诊断时获得的活检样品(如果无法获得来自减瘤术的样品)
·新采集的肿瘤样品(如果样品是作为常规临床实践的一部分采集的)。
程序性死亡配体-1(PD-L1)状态的确定
随机化后使用VENTANA PD-L1(SP263)免疫组织化学测定(罗氏诊断公司)对治疗前肿瘤组织样品进行集中测试。使用组合的肿瘤细胞和肿瘤相关免疫细胞阳性评分法确定PD-L1表达。阳性肿瘤面积(TAP)分数计算为使用PD-L1染色确定的肿瘤细胞和免疫细胞在任何强度下占据的肿瘤面积的比例。如果TAP分数≥1％，则认为样品是PD-L1阳性的，并且如果TAP分数<1％，则认为样品是PD-L1阴性的。
同源重组修复突变(HRRm)状态的确定
治疗前基线肿瘤组织样品用于随机化后的同源重组修复突变(HRRm)测试。使用Foundation One CDx NGS测定(Foundation Medicine公司，剑桥，马萨诸塞州(FoundationMedicine,Inc.,Cambridge,MA))集中评估HRRm状态。如果在与HRR相关的以下预先指定的基因中的任一个中检测到有害或疑似有害HRRm，则认为样品是阳性的：ATM、BRCA1、BRCA2、BARD1、BRIP1、CDK12、CHEK1、CHEK2、FANCL、PALB2、RAD51B、RAD51C、RAD51D和RAD54L。阴性HRRm状态(非HRRm)定义为在与HRR相关的预先指定的基因中的任一个中没有致病突变的样品。未知HRRm状态包括在中国招募的未进行HRR测试的患者以及退出同意书或由于样品不可用而退出同意书的患者。
维持阶段的资格
患者接受最多6个周期的化疗，并且必须接受最少4个周期的基于铂的化疗才能继续进入研究的维持阶段。
化疗完成后，度伐鲁单抗/安慰剂给药时间表改为每4周1500mg。化疗结束后，患者还接受维持奥拉帕尼/安慰剂(维持疗法在化疗输注最后一天之后最少3周且最多9周开始)。
亚组分析：预先指定的亚组分析根据以下因子评价了双重组相对于对照组、三重组相对于对照组以及三重组相对于双重组的无进展生存期：MMR状态(完善型相对于缺陷型)、HRRm状态(HRRm相对于非HRRm相对于未知)、PD-L1状态(PD-L1阳性、PD-L1阴性、未知)、疾病状态(复发性相对于新诊断)、地区(亚洲相对于世界其他地区)、年龄(<65岁相对于≥65岁)、种族(白人相对于黑人/非裔美国人相对于亚洲人相对于其他)、组织学(子宫内膜样相对于浆液性相对于其他)、ECOG体能状态(0相对于1)和新诊断患者初始诊断时的FIGO阶段(III相对于IV)。
在意向治疗群体(所有随机化患者)中总结和分析功效数据，并且在安全性分析集(所有接受至少一个剂量的研究治疗的随机化患者，即度伐鲁单抗/安慰剂或奥拉帕尼/安慰剂)中总结安全性数据；对于维持阶段，在来自安全性分析集的进入维持阶段并接受至少一个剂量的奥拉帕尼/安慰剂的患者中总结安全性数据。
每次比较的主要无进展生存期分析单独使用分层对数秩检验进行，以生成p值，并使用分层Cox比例风险模型估计风险比和置信区间(CI)。卡普兰-迈耶(KM)图通过治疗组呈现，并用于估计中位生存时间以及随机化后6个月间隔的存活和无进展患者的比例。对次要至事件终点的时间的分析使用了类似的方法。
结果
患者
从2020年6月2日到2022年4月20日，将718名患者随机化：将241、238和239名患者分别随机分配到对照组、双重组和三重组。其中，对照组中的236名患者(97.9％)、双重组中的235名患者(98.7％)和三重组中的238名患者(99.6％)接受了任何研究治疗，并且分别有169名(70.1％)、183名(76.9％)和192名(80.3％)开始维持阶段并接受奥拉帕尼/安慰剂(图6)。
患者基线特征在各治疗组之间通常是平衡的(表4)，并且是患有新诊断的晚期或复发性子宫内膜癌的患者的代表(表5)。分层因子在各治疗组之间是平衡的：每组中80％的患者具有MMR完善型(pMMR)肿瘤，大约28％来自亚洲，并且大约47％具有新诊断的疾病。
表4.患者基线特征。
缩写：ECOG，美国东部肿瘤协作组；FIGO，国际妇产科联盟；HRRm，同源重组修复突变；MMR，错配修复；PD-L1，程序性死亡配体-1；TAP，阳性肿瘤面积。
a分层因子(MMR状态[完善型相对于缺陷型]、疾病状态[新诊断的相对于复发性]和地理区域[亚洲相对于非亚洲])是根据随机化代码。
b包括中国、印度、日本、大韩民国、新加坡。印度的两名患者被错误地分为亚洲亚组。
cFIGO时期通过电子病例报告表确定。报告为每组中患者总数的百分比。
d在对所调查疾病进行初步诊断时收集病理学相关疾病特征。
e使用Ventana MMR RxDx组合(罗氏诊断公司，罗特克莱兹，瑞士)评价MMR状态。
f使用Foundation One CDx NGS测定(Foundation Medicine公司，剑桥，马萨诸塞州)评价HRRm状态。阳性HRRm状态(HRRm)定义为在以下预先指定的基因中的任一个中具有致病突变的样品：ATM、BRCA1、BRCA2、BARD1、BRIP1、CDK12、CHEK1、CHEK2、FANCL、PALB2、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD54L。阴性HRRm状态(非HRRm)定义为在预先指定的基因中的任一个中没有致病突变的样品。未知HRRm状态包括在中国招募的未进行HRR测试的患者以及退出同意书或由于样品不可用而退出同意书的患者。
g使用Ventana SP263免疫组织化学测定(罗氏诊断公司)评估PD-L1表达。PD-L1阳性被定义为TAP≥1％。PD-L1阴性被定义为TAP<1％。未知包括退出同意书或因样品不可用而退出同意书的患者。
h仅报告‘是’。
表5.研究参与者的代表性。
功效
在意向治疗群体中718名患者中有438名出现疾病进展或死亡(数据成熟度，61％)之后，对研究人员评估的无进展生存期进行了初步分析(数据截止日期，2023年4月12日)。受审查患者的中位随访时间在对照组中为12.6个月(范围，0.0至31.6)，双重组为15.4个月(范围，0.0至29.1)，三重组为15.4个月(范围，0.0至31.7)。
在意向治疗群体中，相对于对照，度伐鲁单抗组显示疾病进展或死亡风险降低了统计学显著的29％(HR，0.71；95％CI，0.57至0.89；P＝.003；中位PFS10.2相对于9.6个月)(图4A；表7)。相对于对照，度伐鲁单抗+奥拉帕尼组显示疾病进展或死亡风险降低了统计学显著的45％(HR，0.55；95％CI，0.43至0.69；P<.001；中位PFS15.1相对于9.6个月)(图4A；表7)。PFS卡普兰-迈耶曲线重叠，直至大约6个月，之后出现明显且持续的分离，与对照组相比，这有利于两个研究治疗组(图4A)。预期这种延迟分离是由于度伐鲁单抗的已知延迟治疗作用，以及奥拉帕尼维持疗法仅在化疗完成之后才开始的事实。曲线分离的延迟表明不成比例(度伐鲁单抗相对于对照和度伐鲁单抗+奥拉帕尼相对于对照的比较，分别为P＝.018和P＝.03)。在存在非比例风险的情况下，总体PFS HR应解释为观察到的益处的平均估计值。特定时间点的比率和中位PFS值在表7中示出。
在对三重组相对于双重组中的研究人员评估的无进展生存期的探索性分析中，疾病进展或死亡的风险比为0.78(95％CI，0.61至0.99；P＝0.045)。
在双重组相对于对照(风险比0.74；95％CI 0.58至0.94)和三重组相对于对照(风险比0.55；95％CI 0.42至0.70)的比较中，盲法独立中心评审评估的无进展生存期的敏感性分析与研究人员评估的结果一致(图6)。
在对度伐鲁单抗+奥拉帕尼组相对于度伐鲁单抗组中的研究人员评估的PFS的预定义探索性分析中，HR为0.78(95％CI，0.61至0.99；中位PFS15.1相对于10.2个月)(表7)。
对预定义亚组的无进展生存期的探索性分析显示，治疗作用一致，所有观察到的风险比点估计值都有利于双重组相对于对照以及三重组相对于对照(图5A-B)。全局相互作用测试显示，根据MMR状态和区域，对于双重组相对于对照的比较，治疗作用可能存在定量差异(表6)。通过MMR状态进行的分析在表7和图8中报告。
OS的首次中期分析是在主要PFS分析时进行的，此时意向治疗群体中发生了199例(28％)死亡。针对OS审查的患者的中位(范围)随访持续时间在对照组中为18.6个月(0.5-32.9)，度伐鲁单抗组为18.4个月(2.1-33.0)，度伐鲁单抗+奥拉帕尼组为18.7个月(1.1-33.4)。两种比较的HR都有利于研究组；然而，在对OS进行首次中期分析时，这两种比较都没有达到统计学显著性(度伐鲁单抗相对于对照：HR，0.77，95％CI，0.56至1.07；P＝.120；度伐鲁单抗+奥拉帕尼相对于对照：HR，0.59，95％CI，0.42至0.83；P＝.003，图4B)。
在对PFS的预先指定的探索性亚组分析中，相对于对照，所有观察到的HR点估计值都有利于度伐鲁单抗和度伐鲁单抗+奥拉帕尼组(图5A-B)。在dMMR亚组中，度伐鲁单抗相对于对照的PFS的HR为0.42(95％CI，0.22至0.80，中位PFS未达到[NR]相对于7.0个月)，度伐鲁单抗+奥拉帕尼相对于对照的PFS的HR为0.41(95％CI，0.21至0.75，中位PFS 31.8相对于7.0个月)(表7和图8A)。在pMMR亚组中，度伐鲁单抗相对于对照的PFS的HR为0.77(95％CI，0.60至0.97，中位PFS 9.9相对于9.7个月)，度伐鲁单抗+奥拉帕尼相对于对照的PFS的HR为0.57(95％CI，0.44至0.73，15.0相对于9.7个月)(表7和图8B)。通过MMR状态进行的度伐鲁单抗+奥拉帕尼相对于度伐鲁单抗的比较在表7中报告。在通过PD-L1状态进行的亚组分析中，在PD-L1阳性亚组(定义为阳性肿瘤面积[TAP]≥1％)中，度伐鲁单抗相对于对照的PFS的HR为0.63(95％CI，0.48至0.83)，中位PFS11.3相对于9.5个月，度伐鲁单抗+奥拉帕尼相对于对照的PFS的HR为0.42(95％CI，0.31至0.57)，中位PFS20.8相对于9.5个月(图10A)。在PD-L1阴性亚组(TAP<1％)中，度伐鲁单抗相对于对照的PFS的HR为0.89(95％CI，0.59至1.34)，中位PFS 9.7相对于9.9个月，度伐鲁单抗+奥拉帕尼相对于对照的PFS的HR为0.80(95％CI，0.55至1.16)，中位PFS10.1相对于9.9个月(图10B)。研究治疗的持续时间的详细信息在表8中提供。
表6.基于研究人员评估的无进展生存期的相互作用测试(RECIST，1.1版)。
MMR代表错配修复；NA代表不适用；并且RECIST代表实体瘤缓解评估标准。
3期DUO-E试验显示，对于新诊断为患有晚期或复发性子宫内膜癌的患者，度伐鲁单抗与一线卡铂和紫杉醇组合，接着维持度伐鲁单抗加或不加奥拉帕尼产生比标准化疗显著更低的疾病进展或死亡风险(加奥拉帕尼风险降低45％，不加奥拉帕尼风险降低29％)。这些数据确认了将具有或不具有PARP抑制剂的免疫疗法结合到新诊断为患有晚期或复发性子宫内膜癌的患者的一线化疗中的临床益处，并且是第一个证明在这种情况下添加PARP抑制剂会带来进一步益处的数据。
在对PFS的预先指定的探索性亚组分析中，相对于对照，所有观察到的HR点估计值都有利于度伐鲁单抗和度伐鲁单抗+奥拉帕尼组。通过MMR状态进行的分析显示，在dMMR亚组中，在度伐鲁单抗组相对于对照(HR，0.42；95％CI，0.22至0.80)和度伐鲁单抗+奥拉帕尼组相对于对照(HR，0.41；95％CI，0.21至0.75)中观察到类似的临床上有意义的益处。在pMMR亚组中，在度伐鲁单抗组相对于对照(HR，0.77；95％CI，0.60至0.97)中观察到临床上有意义的益处，并且在度伐鲁单抗中添加维持奥拉帕尼显示出进一步的益处(相对于对照的HR，0.57；95％CI，0.44至0.73)。对度伐鲁单抗+奥拉帕尼相对于度伐鲁单抗组的预先指定的探索性分析表明，奥拉帕尼的贡献在pMMR亚组中(pMMR亚组的HR，0.76，95％CI，0.59至0.99；dMMR亚组的HR，0.97，95％CI，0.49至1.98)。通过PD-L1状态进行的分析指示，对于PD-L1阳性亚组和PD-L1阴性亚组均观察到益处，前者显示出PFS的临床上有意义的改善(度伐鲁单抗组相对于对照的HR，0.63[95％CI，0.48至0.83]，度伐鲁单抗+奥拉帕尼组相对于对照的HR，0.42[95％CI，0.31至0.57])，后者的改善幅度较小(度伐鲁单抗和度伐鲁单抗+奥拉帕尼组相对于对照的HR分别为0.89[95％CI，0.59至1.34]和0.80[95％CI，0.55至1.16])。
在DUO-E中，双重组的结果显示，对于新诊断的晚期或复发性子宫内膜癌，免疫检查点抑制剂和标准化疗的组合疗法具有临床益处。
无进展生存期敏感性分析与主要分析一致。对总生存期的首次中期分析有利于研究组，以支持主要终点。
实验组的安全性概况通常与该方案的每个单独组分的已知概况一致。标准护理治疗的提供没有受到提供任何其他治疗的影响，并且各组化疗停止的频率相似。
对于与度伐鲁单抗相关的特别或潜在感兴趣的不良事件，这些事件与已知的度伐鲁单抗与化疗组合的安全性概况一致，这主要由化疗驱动。对于与奥拉帕尼相关的特别感兴趣的不良事件，骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病的事件较低，并且与奥拉帕利的已知安全性概况一致。
在基于铂的标准一线化疗中添加度伐鲁单抗，接着维持度伐鲁单抗加或不加奥拉帕尼显著改善了患有一线晚期或复发性子宫内膜癌的患者的无进展生存期结局，从而确认了在这种情况下将免疫疗法加或不加PARP抑制剂结合到一线化疗中的临床益处。在维持度伐鲁单抗中添加奥拉帕尼进一步增强了临床效益。实验组的安全性概况通常与该方案的每个单独组分的已知概况一致。
奥拉帕尼(Lynparza)与度伐鲁单抗组合适用于患有错配修复完善型(pMMR)原发性晚期或复发性子宫内膜癌的成年患者的维持治疗，其疾病在用度伐鲁单抗与卡铂和紫杉醇组合的一线治疗中未取得进展。
预定义的探索性亚组分析显示，通过在度伐鲁单抗加化疗的组合中添加维持奥拉帕尼改善PFS可以改善pMMR和PD-L1阳性患者群体的结局。虽然度伐鲁单抗+奥拉帕尼组中3级或更高AE发生率更高，但每个组的安全性概况通常与该方案的单个组分的已知概况一致。
实例3：针对子宫内膜癌(EC)的作为一线(1L)治疗的度伐鲁单抗+卡铂/紫杉醇(CP)，接着度伐鲁单抗±奥拉帕尼：DUO-E中通过临床因子确定的无进展生存期(PFS)
方法
将新诊断为患有III/IV期或复发性EC的患者(pt)1:1:1随机分配到CP(CP+度伐鲁单抗安慰剂[pbo]，接着度伐鲁单抗pbo+奥拉帕尼pbo)、CP+D(CP+度伐鲁单抗，接着度伐鲁单抗+奥拉帕尼pbo)或CP+D+O(CP+度伐鲁单抗，接着度伐鲁单抗+奥拉帕尼)。报告了ITT和错配修复群体中通过关键临床因子，年龄(<65岁相对于≥65岁)；BMI(<25相对于≥25)；ECOGPS(0相对于1)；和既往化疗、手术和放射疗法(是相对于否)进行的事后探索性PFS亚组分析。
结果
在主要数据截止日期(2023年4月12日)，通过年龄、BMI、ECOGPS和既往治疗进行的PFS亚组分析通常显示，在ITT群体中，CP+D±O相对于CP有益处(表9)。PFS亚组分析显示，在dMMR pt中，CP+D相对于CP的PFS益处一致(所有亚组的HR<1.00)。在pMMRpt中，CP+D通常显示出相对于CP的益处，添加奥拉帕尼持续提高PFS(所有亚组的CP+D+O相对于CP的HR<1.00)。
在这些分析中探索的一系列关键临床因子中，DUO-E ITT群体通过CP+D±O相对于CP获得PFS益处。在dMMR pt中，在关键临床因子中观察到CP+D相对于CP的一致PFS益处。pMMR pt在一系列关键临床因子中从CP+D相对于CP中获得益处，添加奥拉帕尼持续提高每个亚组类别的PFS。这些DUO-E亚组分析支持先前对ITT和dMMR群体的PFS分析(CP+D相对于CP的益处)，并且在添加奥拉帕尼后增强了pMMRpt的益处。
表9.
*CP和CP+D中的2名pt，CP+D+O中的1名pt的数据缺失；超重/肥胖。
e，事件；n，患者；N，否；Y，是
实例4：针对子宫内膜癌(EC)的一线(1L)度伐鲁单抗+卡铂/紫杉醇(CP)，接着度伐鲁单抗±奥拉帕尼(DUO-E)：通过错配修复(MMR)状态确定的客观缓解率(ORR)、缓解持续时间(DoR)和至治疗停止或死亡的时间(TDT)
方法
将新诊断为患有FIGO III期(随机化之前可测量疾病[RECIST 1.1])或IV期或复发性EC并且未接受过全身性1L治疗的Pt 1:1:1随机分配到CP+度伐鲁单抗安慰剂(pbo；6个周期)，接着度伐鲁单抗pbo+奥拉帕尼pbo(CP组)；CP+度伐鲁单抗(1120mg IV q3w)，接着度伐鲁单抗(1500mg IV q4w)+奥拉帕尼pbo(CP+D组)；或CP+度伐鲁单抗，接着度伐鲁单抗+奥拉帕尼(300mg片剂bid；CP+D+O组)。在ITT和MMR群体中评估ORR、DoR和TDT(探索性)。
结果
在主要数据截止日期(2023年4月12日)，通过CP+D和CP+D+O相对于CP改善了ORR(62％和64％相对于55％)；CP+D相对于CP的中位(m)DoR和mTDT更长(mDoR：13.1[95％CI6.0–NR]相对于7.7[5.1–13.5]个月[mo]；mTDT：9.9[8.8–11.2]相对于8.8[7.6–9.7]mo)，并且通过CP+D+O进一步增加(mDoR：21.3[8.1–29.9]mo；mTDT：15.1[12.5–18.6]mo；表10)。在MMR缺陷型(dMMR)pt中，CP+D和CP+D+O相对于CP改善了ORR(71％和73％相对于40％)、mDoR(NR和29.9[95％CI 9.7–29.9]相对于10.5[4.6–NR]mo)和mTDT(21.2[9.3–NR]和20.6[13.4–NR]相对于6.7[5.1–7.9]mo)。在pMMR pt中，各组中的ORR类似，但CP+D相对于CP的mDoR和mTDT更长(mDoR：10.6[95％CI 5.6–NR]相对于7.6[5.1–13.1]mo；mTDT：9.6[8.1–10.6]相对于9.3[8.0–9.9]mo)，并且通过CP+D+O进一步延长(mDoR：18.7[8.0–NR]mo；mTDT：13.4[10.6–15.6]mo)。
CP+度伐鲁单抗，接着度伐鲁单抗±奥拉帕尼相对于CP改善了ORR、DoR和TDT(ITT群体)。在dMMRpt中，CP+D相对于CP连续改善ORR、DoR和TDT。在pMMRpt中，CP+D相对于CP改善了mDoR，并且添加奥拉帕尼相对于CP+D进一步延长了mDoR和mTDT。
实例5：DUO-E结果的中期分析
更新的DUO-E研究设计，包括终点和患者，在图11中示出。六个周期的卡铂，浓度–时间曲线下面积为5或6mg/mL/min，和紫杉醇175mg/m2。bid，每天两次；CP，卡铂/紫杉醇；D，度伐鲁单抗；DCO1，数据截止1；FIGO，国际妇产科联盟；IV，静脉内；O，奥拉帕尼；q3(4)w，每3(4)周；R，随机化；RECIST，实体瘤缓解评估标准。图12示出了患者特征数据。妇产科联盟；HRR(m)，同源重组修复(突变)；MMR，错配修复；NGS，下一代测序；PD-L1，程序性死亡配体1；TAP，肿瘤面积比例。由于四舍五入的关系，百分比总数可能不是100％。6名患者的民族数据缺失；1名新诊断的患者为FIGO I期并且1名为FIGO II期；CP+D组中的1名患者的ECOGPS为2。分层因子(MMR状态[完善型相对于缺陷型]、疾病状态[新诊断的相对于复发性]和地理区域[亚洲相对于非亚洲])是根据随机化代码。如通过中央实验室确定，两名MMR状态‘未知’的患者基于局部测试的交互式语音应答系统被随机化为‘缺陷型’。‘亚洲’包括中国、印度、日本、新加坡和韩国；状态使用Ventana MMR免疫组织化学组合来评价；表达使用Ventana SP263测定来评价；§HRRm状态使用Foundation One CDx NGS测定来评价，并且包括ATM、BRCA1、BRCA2、BARD1、BRIP1、CDK12、CHEK1、CHEK2、FANCL、PALB2、RAD51B、RAD51C、RAD51D和RAD54L中的有害或疑似有害的突变。未知的HRRm状态包括在中国招募的未进行HRR测试的患者，以及样品无法进行测试的患者。ECOGPS，美国东部肿瘤协作组体能状态；
ITT群体的结果在图13中示出。*最佳客观缓解是基于在开始任何后续癌症疗法之前获得的数据确定的，直到并包括RECIST进展或在没有进展的情况下的最后一次RECIST评估。根据基线时患有可测量疾病的患者数量计算；缓解(完全或部分)几率。优势比>1有利于CP+D组或CP+D+O组；从随机化到缓解开始的时间；§DoR是从首次确认完全/部分缓解到进展日期或PFS审查日期的时间。保持缓解的患者的比率是通过卡普兰–迈耶方法估计的。IQR，四分位范围；NR，未达到。ITT群体的次要终点在图14中示出。TFST、PFS2和TSST率是通过卡普兰–迈耶方法估计的。*HR是由通过MMR和疾病状态变量分层的Cox比例风险模型估计的。CI是使用轮廓似然方法计算的。
MMR亚群的事后探索性分析在图15中示出。对于dMMR亚群，审查患者的OS的中位随访持续时间为18.4个月(CP)、19.1个月(CP+D)和19.9个月(CP+D+O)；对于pMMR亚群，审查患者的中位随访持续时间为18.6个月(CP)、18.2个月(CP+D)和18.4个月(CP+D+O)。MMR状态使用Ventana MMR免疫组织化学组合来评价。OS率是通过卡普兰–迈耶方法估计的。*HR和CI是由未分层的Cox比例风险模型估计的。
图16示出了dMMR亚群的事后探索性分析。MMR状态使用Ventana MMR免疫组织化学组合来评价。TFST、PFS2和TSST率是通过卡普兰–迈耶方法估计的。*HR和CI是由未分层的Cox比例风险模型估计的。分层因子(疾病状态、MMR状态和地理区域)是根据随机化代码。HRRm状态使用Foundation One CDx NGS测定来评价，并且包括ATM、BRCA1、BRCA2、BARD1、BRIP1、CDK12、CHEK1、CHEK2、FANCL、PALB2、RAD51B、RAD51C、RAD51D和RAD54L中的有害或疑似有害的突变。未知的HRRm状态包括在中国招募的未进行HRR测试的患者，以及样品无法进行测试的患者。基线肿瘤组织中的PD-L1状态使用Ventana SP263测定集中确定。表达使用TAP分数来评估，该分数基于使用膜PD-L1染色确定的肿瘤细胞或免疫细胞占据的肿瘤面积的比例来计算。FIGO分期在所研究的子宫内膜癌的初始诊断时确定。G，等级；NC，未计算。最佳客观缓解是基于在开始任何后续癌症疗法之前获得的数据确定的，直到并包括RECIST进展或在没有进展的情况下的最后一次RECIST评估。根据基线时患有可测量疾病的患者数量计算；缓解(完全或部分)几率。优势比>1有利于CP+D组或CP+D+O组；从随机化到缓解开始的时间；§DoR是从首次确认完全/部分缓解到进展日期或PFS审查日期的时间。保持缓解的患者的比率是通过卡普兰–迈耶方法估计的。
图17示出了pMMR亚群的事后探索性分析。MMR状态使用Ventana MMR免疫组织化学组合来评价。TFST、PFS2和TSST率是通过卡普兰–迈耶方法估计的。*HR和CI是由未分层的Cox比例风险模型估计的。分层因子(疾病状态、MMR状态和地理区域)是根据随机化代码。HRRm状态使用Foundation One CDx NGS测定来评价，并且包括ATM、BRCA1、BRCA2、BARD1、BRIP1、CDK12、CHEK1、CHEK2、FANCL、PALB2、RAD51B、RAD51C、RAD51D和RAD54L中的有害或疑似有害的突变。未知的HRRm状态包括在中国招募的未进行HRR测试的患者，以及样品无法进行测试的患者。基线肿瘤组织中的PD-L1状态使用Ventana SP263测定集中确定。表达使用TAP分数来评估，该分数基于使用膜PD-L1染色确定的肿瘤细胞或免疫细胞占据的肿瘤面积的比例来计算。FIGO分期在所研究的子宫内膜癌的初始诊断时确定。最佳客观缓解是基于在开始任何后续癌症疗法之前获得的数据确定的，直到并包括RECIST进展或在没有进展的情况下的最后一次RECIST评估。根据基线时患有可测量疾病的患者数量计算；缓解(完全或部分)几率。优势比>1有利于CP+D组或CP+D+O组；从随机化到缓解开始的时间；§DoR是从首次确认完全/部分缓解到进展日期或PFS审查日期的时间。保持缓解的患者的比率是通过卡普兰–迈耶方法估计的。
对于MMR亚群，结果在图18中示出。MMR状态使用Ventana免疫组织化学MMR组合来评价。PFS率是通过卡普兰–迈耶方法估计的。*中位PFS的CI是基于Brookmeyer–Crowley方法得出的；和CI是由未分层的Cox比例风险模型估计的。CI，置信区间；CP，卡铂/紫杉醇；D，度伐鲁单抗；DCO，数据截止；dMMR，MMR缺陷型；HR，风险比；ITT，意向治疗；NR，未达到；O，奥拉帕尼；PFS，无进展生存期；pMMR，MMR完善型。
最后，图19-20示出了ITT群体和探索性PFS分析的额外结果。
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Claims (157)
1.一种治疗有需要的受试者的子宫内膜癌的方法，该方法包括向该受试者施用：
(a)治疗有效量的一种或多种化疗剂和治疗有效量的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段；和
(b)治疗有效量的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段和治疗有效量的PARP抑制剂。
2.一种治疗有需要的受试者的子宫内膜癌的方法，该方法包括向该受试者施用：
(a)治疗有效量的一种或多种化疗剂和治疗有效量的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段；和
(b)治疗有效量的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中步骤(b)发生在步骤(a)完成之后。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段是度伐鲁单抗。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中该PARP抑制剂是奥拉帕尼。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段以800mg至1500mg的剂量施用。
7.根据权利要求6所述的方法，其中该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段以1120mg和/或1500mg的剂量施用。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段以10mg/kg至20mg/kg的剂量施用。
9.根据权利要求8所述的方法，其中该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段以15mg/kg和/或20mg/kg的剂量施用。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中该PARP抑制剂以100mg至300mg的剂量施用。
11.根据权利要求10所述的方法，其中该PARP抑制剂以300mg的剂量施用。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中该一种或多种化疗剂是紫杉醇和/或卡铂。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中该紫杉醇以175mg/m2的剂量施用。
14.根据权利要求12或权利要求13所述的方法，其中该卡铂以产生曲线下面积(AUC)5或AUC6的AUC的剂量施用。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中步骤(a)包括每两至四周施用该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段和该一种或多种化疗剂。
16.根据权利要求15所述的方法，其中步骤(a)包括每两至四周施用一定剂量的该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段和一定周期的该一种或多种化疗剂，持续九至十八周。
17.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中步骤(a)包括每三周施用一定剂量的该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段和一定周期的该一种或多种化疗剂。
18.根据权利要求17所述的方法，其中步骤(a)包括每三周施用一定剂量的该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段和一定周期的该一种或多种化疗剂，持续十二至十八周。
19.根据权利要求17所述的方法，其中步骤(a)包括每三周施用一定剂量的该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段和一定周期的该一种或多种化疗剂，持续十八周。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其中步骤(a)包括施用四至六个剂量的该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段和四至六个周期的该一种或多种化疗剂。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的方法，其中步骤(a)包括施用1120mg的该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段。
22.根据权利要求21所述的方法，其中步骤(a)包括施用1120mg的度伐鲁单抗。
23.根据权利要求22所述的方法，其中步骤(a)包括每3周施用1120mg的度伐鲁单抗。
24.根据权利要求21至23中任一项所述的方法，其中步骤(a)进一步包括施用：
175mg/m2的紫杉醇；
AUC5或AUC6的卡铂；和/或
25mg/m2的顺铂。
25.根据权利要求1至24中任一项所述的方法，其中步骤(b)包括：
每两至四周施用一定剂量的该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段；和每天两次施用一定剂量的该PARP抑制剂。
26.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中步骤(b)包括：
每四周施用一定剂量的该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段；和每天两次施用一定剂量的该PARP抑制剂。
27.根据权利要求1至26中任一项所述的方法，其中步骤(b)包括每四周施用一定剂量的该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段，持续至少12周，和施用每天两次剂量的该PARP抑制剂，持续至少12周。
28.根据权利要求27所述的方法，其中步骤(b)包括每四周施用一定剂量的该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段，持续长达24个月，和施用每天两次剂量的该PARP抑制剂，持续长达24个月。
29.根据权利要求1至28中任一项所述的方法，其中步骤(b)包括施用：
1500mg的该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段；和
300mg的该PARP抑制剂。
30.根据权利要求29所述的方法，其中步骤(b)包括施用：
1500mg的度伐鲁单抗；和
300mg的奥拉帕尼。
31.根据权利要求30所述的方法，其中步骤(b)包括施用：
1500mg的度伐鲁单抗，每4周；和
300mg的奥拉帕尼，每天两次。
32.根据权利要求2至24中任一项所述的方法，其中步骤(b)包括每两至四周施用一定剂量的该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段。
33.根据权利要求2至24或32中任一项所述的方法，其中步骤(b)包括每四周施用一定剂量的该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段。
34.根据权利要求2至24或32-33中任一项所述的方法，其中步骤(b)包括每四周施用一定剂量的该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段，持续至少12周。
35.根据权利要求34所述的方法，其中步骤(b)包括每四周施用一定剂量的该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段，持续长达24个月。
36.根据权利要求2至24或32-35中任一项所述的方法，其中步骤(b)包括施用1500mg的该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段。
37.根据权利要求36所述的方法，其中步骤(b)包括施用1500mg的度伐鲁单抗。
38.根据权利要求37所述的方法，其中步骤(b)包括每4周施用1500mg的度伐鲁单抗。
39.根据权利要求1至38中任一项所述的方法，其中该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段和该一种或多种化疗剂静脉内施用。
40.根据权利要求1至39中任一项所述的方法，其中该PARP抑制剂口服施用。
41.根据权利要求1至40中任一项所述的方法，其中步骤(a)中的其抗原结合片段、该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段、和该一种或多种化疗剂同时、单独和/或顺序施用于该受试者。
42.根据权利要求1至42中任一项所述的方法，其中步骤(b)中的该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段和该PARP抑制剂同时、单独和/或顺序施用于该受试者。
43.根据权利要求1至42中任一项所述的方法，其中该子宫内膜癌是晚期子宫内膜癌。
44.根据权利要求1至43中任一项所述的方法，其中该子宫内膜癌是缺乏错配修复(MMR缺陷型(dMMR))的子宫内膜癌肿瘤。
45.根据权利要求44所述的方法，该方法包括向患有缺陷型错配修复(dMMR)子宫内膜癌的受试者施用：
(a)治疗有效量的一种或多种化疗剂和治疗有效量的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段；和
(b)治疗有效量的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段。
46.根据权利要求1至43中任一项所述的方法，其中该子宫内膜癌是MMR完善型(pMMR)子宫内膜癌肿瘤。
47.根据权利要求46所述的方法，该方法包括向患有完善型错配修复(pMMR)子宫内膜癌的受试者施用：
(a)治疗有效量的一种或多种化疗剂、治疗有效量的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段；和
(b)治疗有效量的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段和治疗有效量的PARP抑制剂。
48.根据权利要求1至47中任一项所述的方法，其中该子宫内膜癌是PD-L1阳性的子宫内膜癌肿瘤。
49.根据权利要求1至47中任一项所述的方法，其中该子宫内膜癌是PD-L1阴性的子宫内膜癌肿瘤。
50.根据权利要求1至49中任一项所述的方法，其中与仅接受度伐鲁单抗和化疗的患者相比，该治疗促使该受试者的无进展生存期增加。
51.根据权利要求50所述的方法，其中该治疗促使无进展生存期增加至少4个月。
52.根据权利要求1至51中任一项所述的方法，其中与仅接受度伐鲁单抗和化疗的患者相比，该治疗促使该受试者的总生存期增加。
53.根据权利要求52所述的方法，其中该治疗促使总生存期增加至少4个月。
54.一种用于在治疗有需要的受试者的子宫内膜癌中使用的组合，其中该组合包含：
(a)治疗有效量的一种或多种化疗剂、治疗有效量的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段；和
(b)治疗有效量的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段和治疗有效量的PARP抑制剂。
55.一种用于在治疗有需要的受试者的子宫内膜癌中使用的组合，其中该组合包含：
(a)治疗有效量的一种或多种化疗剂、治疗有效量的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段；和
(b)治疗有效量的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段。
56.根据权利要求54或权利要求55所述用于使用的组合，其中该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段是度伐鲁单抗。
57.根据权利要求54至56中任一项所述用于使用的组合，其中该PARP抑制剂是奥拉帕尼。
58.根据权利要求54至57中任一项所述用于使用的组合，其中该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段的剂量为800mg至1500mg。
59.根据权利要求58所述用于使用的组合，其中该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段的剂量为1120mg和/或1500mg。
60.根据权利要求54至59中任一项所述用于使用的组合，其中该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段的剂量为10mg/kg至20mg/kg。
61.根据权利要求60所述用于使用的组合，其中该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段的剂量为15mg/kg和/或20mg/kg。
62.根据权利要求54至61中任一项所述用于使用的组合，其中该PARP抑制剂的剂量为100mg至300mg。
63.根据权利要求62所述用于使用的组合，其中该PARP抑制剂的剂量为300mg。
64.根据权利要求54至63中任一项所述用于使用的组合，其中该一种或多种化疗剂是紫杉醇和/或卡铂。
65.根据权利要求64所述用于使用的组合，其中该紫杉醇的剂量为175mg/m2。
66.根据权利要求64或权利要求65所述用于使用的组合，其中该卡铂的剂量产生曲线下面积(AUC)5或AUC6的AUC。
67.根据权利要求54至66中任一项所述用于使用的组合，其中(a)包括每两至四周施用该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段和该一种或多种化疗剂。
68.根据权利要求67所述用于使用的组合，其中每两至四周施用，持续九至二十四周。
69.根据权利要求67或权利要求68所述用于使用的组合，其中每三周或每四周施用。
70.根据权利要求69所述用于使用的组合，其中每三周施用，持续十二至十八周。
71.根据权利要求70所述用于使用的组合，其中每三周施用，持续十八周。
72.根据权利要求54至71中任一项所述用于使用的组合，其中(a)包括施用三至六个剂量的该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段和四至六个剂量的该一种或多种化疗剂。
73.根据权利要求54至72中任一项所述用于使用的组合，其中(a)包括施用1120mg剂量的该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段。
74.根据权利要求73所述用于使用的组合，其中该度伐鲁单抗以1120mg的剂量施用。
75.根据权利要求73或权利要求74所述用于使用的组合，其中该度伐鲁单抗每3周以1120mg的剂量施用。
76.根据权利要求73至75中任一项所述用于使用的组合，其中(a)进一步包括：
175mg/m2的紫杉醇；
AUC5或AUC6的卡铂；和/或
25mg/m2的顺铂。
77.根据权利要求54至76中任一项所述用于使用的组合，其中(b)包括：
每两至四周施用的该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段；和
每天两次施用的该PARP抑制剂。
78.根据权利要求54至77中任一项所述用于使用的组合，其中(b)包括：
每四周施用的该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段；和
每天两次施用的该PARP抑制剂。
79.根据权利要求54至78中任一项所述用于使用的组合，其中(b)包括施用：
剂量为1500mg的该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段；和
剂量为300mg的该PARP抑制剂。
80.根据权利要求77所述用于使用的组合，其中步骤(b)包括每四周施用一定剂量的该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段，持续至少12周，和施用每天两次剂量的该PARP抑制剂，持续至少12周。
81.根据权利要求79所述用于使用的组合，其中步骤(b)包括每四周施用一定剂量的该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段，持续长达24个月，和施用每天两次剂量的该PARP抑制剂，持续长达24个月。
82.根据权利要求79所述用于使用的组合，其中(b)包括施用：
剂量为1500mg的度伐鲁单抗；和
剂量为300mg的奥拉帕尼。
83.根据权利要求79至81中任一项所述用于使用的组合，其中(b)包括施用：
每3周1500mg剂量的度伐鲁单抗；和
每天两次300mg剂量的奥拉帕尼。
84.根据权利要求55至76中任一项所述用于使用的组合，其中(b)包括每两至四周施用的该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段。
85.根据权利要求55至76或84中任一项所述用于使用的组合，其中(b)包括每四周施用的该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段。
86.根据权利要求55至76或84-85中任一项所述用于使用的组合，其中(b)包括施用1500mg剂量的该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段。
87.根据权利要求85所述用于使用的组合，其中步骤(b)包括每四周施用一定剂量的该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段，持续至少12周。
88.根据权利要求87所述用于使用的组合，其中步骤(b)包括每四周施用一定剂量的该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段，持续长达24个月。
89.根据权利要求86所述用于使用的组合，其中(b)包括施用1500mg剂量的度伐鲁单抗。
90.根据权利要求84至89中任一项所述用于使用的组合，其中(b)包括每3周施用1500mg剂量的度伐鲁单抗。
91.根据权利要求54至90中任一项所述用于使用的组合，其中该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段和该一种或多种化疗剂静脉内施用。
92.根据权利要求54至91中任一项所述用于使用的组合，其中该PARP抑制剂口服施用。
93.根据权利要求54至92中任一项所述用于使用的组合，其中(a)中的该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段和该一种或多种化疗剂同时、单独和/或顺序施用于该受试者。
94.根据权利要求54至93中任一项所述用于使用的组合，其中(b)中的该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段和该PARP抑制剂同时、单独和/或顺序施用于该受试者。
95.根据权利要求54至94中任一项所述用于使用的组合，其中该子宫内膜癌是晚期子宫内膜癌。
96.根据权利要求54至95中任一项所述用于使用的组合，其中该子宫内膜癌是缺乏错配修复(dMMR)的子宫内膜癌肿瘤。
97.根据权利要求96所述用于在治疗有需要的受试者的缺陷型错配修复(dMMR)子宫内膜癌中使用的组合，其中该组合包含：
(a)治疗有效量的一种或多种化疗剂、治疗有效量的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段；和
(b)治疗有效量的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段。
98.根据权利要求54至95中任一项所述用于使用的组合，其中该子宫内膜癌是MMR完善型(pMMR)子宫内膜癌肿瘤。
99.根据权利要求98所述用于在治疗有需要的受试者的完善型错配修复(pMMR)子宫内膜癌中使用的组合，其中该组合包含：
(a)治疗有效量的一种或多种化疗剂、治疗有效量的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段；和
(b)治疗有效量的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段和治疗有效量的PARP抑制剂。
100.根据权利要求54至99中任一项所述用于使用的组合，其中该子宫内膜癌是PD-L1阳性的子宫内膜癌肿瘤。
101.根据权利要求54至99中任一项所述用于使用的组合，其中该子宫内膜癌是PD-L1阴性的子宫内膜癌肿瘤。
102.根据权利要求54至101中任一项所述用于使用的组合，其中与仅接受度伐鲁单抗和化疗的患者相比，用该组合治疗促使该受试者的无进展生存期增加。
103.根据权利要求102所述用于使用的组合，其中该治疗促使无进展生存期增加至少4个月。
104.根据权利要求54至101中任一项所述用于使用的组合，其中与仅接受度伐鲁单抗和化疗的患者相比，用该组合治疗促使该受试者的总生存期增加。
105.根据权利要求104所述用于使用的组合，其中该治疗促使总生存期增加至少4个月。
106.组合在制造用于治疗有需要的受试者的子宫内膜癌的药物中的用途，其中该组合包含：
(a)治疗有效量的一种或多种化疗剂、治疗有效量的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段；和
(b)治疗有效量的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段和治疗有效量的PARP抑制剂。
107.组合在制造用于治疗有需要的受试者的子宫内膜癌的药物中的用途，其中该组合包含：
(a)治疗有效量的一种或多种化疗剂、治疗有效量的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段；和
(b)治疗有效量的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段。
108.根据权利要求106或权利要求107所述的用途，其中该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段是度伐鲁单抗。
109.根据权利要求106至108中任一项所述的用途，其中该PARP抑制剂是奥拉帕尼。
110.根据权利要求106至109中任一项所述的用途，其中该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段的剂量为800mg至1500mg。
111.根据权利要求110所述的用途，其中该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段的剂量为1120mg和/或1500mg。
112.根据权利要求106至111中任一项所述的用途，其中该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段的剂量为10mg/kg至20mg/kg。
113.根据权利要求112所述的用途，其中该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段的剂量为15mg/kg和/或20mg/kg。
114.根据权利要求106至113中任一项所述的用途，其中该PARP抑制剂的剂量为100mg至300mg。
115.根据权利要求114所述的用途，其中该PARP抑制剂的剂量为300mg。
116.根据权利要求114至115中任一项所述的用途，其中该一种或多种化疗剂是紫杉醇和/或卡铂。
117.根据权利要求116所述的用途，其中该紫杉醇的剂量为175mg/m2。
118.根据权利要求116或权利要求117所述的用途，其中该卡铂的剂量产生曲线下面积(AUC)5或AUC6的AUC。
119.根据权利要求106至118中任一项所述的用途，其中(a)包括每两至四周施用该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段和该一种或多种化疗剂。
120.根据权利要求119所述的用途，其中每两至四周施用，持续九至二十四周。
121.根据权利要求119或权利要求120所述的用途，其中每三周或每四周施用。
122.根据权利要求121所述的用途，其中每三周施用，持续十二至十八周。
123.根据权利要求122所述的用途，其中每三周施用，持续十八周。
124.根据权利要求106至123中任一项所述的用途，其中(a)包括施用三至六个剂量的该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段和四至六个剂量的该一种或多种化疗剂。
125.根据权利要求106至124中任一项所述的用途，其中(a)包括施用1120mg剂量的该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段。
126.根据权利要求125所述的用途，其中该度伐鲁单抗以1120mg的剂量施用。
127.根据权利要求125或权利要求126所述的用途，其中该度伐鲁单抗每3周以1120mg的剂量施用。
128.根据权利要求125至127中任一项所述的用途，其中(a)进一步包括：
175mg/m2的紫杉醇；
AUC5或AUC6的卡铂；和/或
25mg/m2的顺铂。
129.根据权利要求106至128中任一项所述的用途，其中(b)包括：
每两至四周施用的该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段；和
每天两次施用的该PARP抑制剂。
130.根据权利要求106至129中任一项所述的用途，其中(b)包括：
每四周施用的该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段；和
每天两次施用的该PARP抑制剂。
131.根据权利要求106至130中任一项所述的用途，其中(b)包括施用：
剂量为1500mg的该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段；和
剂量为300mg的该PARP抑制剂。
132.根据权利要求131所述的用途，其中步骤(b)包括每四周施用一定剂量的该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段，持续至少12周，和施用每天两次剂量的该PARP抑制剂，持续至少12周。
133.根据权利要求131所述的用途，其中步骤(b)包括每四周施用一定剂量的该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段，持续长达24个月，和施用每天两次剂量的该PARP抑制剂，持续长达24个月。
134.根据权利要求131所述的用途，其中(b)包括施用：
剂量为1500mg的度伐鲁单抗；和
剂量为300mg的奥拉帕尼。
135.根据权利要求131至134中任一项所述的用途，其中(b)包括施用：
每3周1500mg剂量的度伐鲁单抗；和
每天两次300mg剂量的奥拉帕尼。
136.根据权利要求107至128中任一项所述的用途，其中(b)包括每两至四周施用的该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段。
137.根据权利要求107至128或136中任一项所述的用途，其中(b)包括每四周施用的该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段。
138.根据权利要求106至128或136至137中任一项所述的用途，其中(b)包括施用1500mg剂量的该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段。
139.根据权利要求137所述的用途，其中步骤(b)包括每四周施用一定剂量的该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段，持续至少12周，和施用每天两次剂量的该PARP抑制剂，持续至少12周。
140.根据权利要求137所述的用途，其中步骤(b)包括每四周施用一定剂量的该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段，持续长达24个月。
141.根据权利要求137所述的用途，其中(b)包括施用1500mg剂量的度伐鲁单抗。
142.根据权利要求137至141中任一项所述的用途，其中(b)包括每3周施用1500mg剂量的度伐鲁单抗。
143.根据权利要求106至142中任一项所述的用途，其中该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段和该一种或多种化疗剂静脉内施用。
144.根据权利要求106至143中任一项所述的用途，其中该PARP抑制剂口服施用。
145.根据权利要求106至144中任一项所述的用途，其中(a)中的该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段和该一种或多种化疗剂同时、单独和/或顺序施用于该受试者。
146.根据权利要求106至145中任一项所述的用途，其中(b)中的该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段和该PARP抑制剂同时、单独和/或顺序施用于该受试者。
147.根据权利要求106至146中任一项所述的用途，其中该子宫内膜癌是晚期子宫内膜癌。
148.根据权利要求106至147中任一项所述的用途，其中该子宫内膜癌是缺乏错配修复(dMMR)的子宫内膜癌肿瘤。
149.根据权利要求148所述的在制造用于治疗有需要的受试者的缺陷型错配修复(dMMR)子宫内膜癌的药物中的用途，其中该组合包含：
(a)治疗有效量的一种或多种化疗剂、治疗有效量的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段；和
(b)治疗有效量的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段。
150.根据权利要求106至147中任一项所述的用途，该子宫内膜癌是MMR完善型(pMMR)子宫内膜癌肿瘤。
151.根据权利要求150所述的在制造用于治疗有需要的受试者的完善型错配修复(pMMR)子宫内膜癌的药物中的用途，其中该组合包含：
(a)治疗有效量的一种或多种化疗剂、治疗有效量的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段；和
(b)治疗有效量的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段和治疗有效量的PARP抑制剂。
152.根据权利要求106至151中任一项所述的用途，其中该子宫内膜癌是PD-L1阳性的子宫内膜癌肿瘤。
153.根据权利要求106至151中任一项所述的用途，其中该子宫内膜癌是PD-L1阴性的子宫内膜癌肿瘤。
154.根据权利要求106至153中任一项所述的用途，其中与仅接受度伐鲁单抗和化疗的患者相比，用该组合治疗促使该受试者的无进展生存期增加。
155.根据权利要求154所述的用途，其中该治疗促使无进展生存期增加至少4个月。
156.根据权利要求106至153中任一项所述的用途，其中与仅接受度伐鲁单抗和化疗的患者相比，用该组合治疗促使该受试者的总生存期增加。
157.根据权利要求156所述的用途，其中该治疗促使总生存期增加至少4个月。
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