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CN119486861A - 增材制造的多孔聚合物医疗植入物 - Google Patents

增材制造的多孔聚合物医疗植入物 Download PDF

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CN119486861A
CN119486861A CN202380045084.8A CN202380045084A CN119486861A CN 119486861 A CN119486861 A CN 119486861A CN 202380045084 A CN202380045084 A CN 202380045084A CN 119486861 A CN119486861 A CN 119486861A
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CN
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paek
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CN202380045084.8A
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English (en)
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T·赖特
E·林德
R·赫斯克特
E·爱尔博
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Keraitewa Co ltd
Original Assignee
Keraitewa Co ltd
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Abstract

一种制品，其包括多层的聚芳醚酮(PAEK)，其中每层由连续长度的PAEK构成，其中至少一层中的连续长度的PAEK包括内部、和包括结晶区域的外表面，其中外表面的结晶度高于内部的结晶度。连续长度的PAEK的截面积在每层内是不均一的。每层限定一平面，并且每层中连续长度的PAEK的一部分延伸至由该层限定的平面之外。多层的PAEK限定互连孔的网络。

Description

增材制造的多孔聚合物医疗植入物
要求优先权
本申请要求2022年12月2日提交的美国专利申请系列号No.63/429,746和2022年4月8日提交的美国专利申请系列号No.63/329,209的优先权，这两项申请的内容通过引用以其整体并入本文。
背景技术
医疗植入物是放置到体内以替换或支撑生物结构(例如骨骼)的装置。
发明内容
在第一方面，包括多层的聚芳醚酮(PAEK)的制品，其中每层由连续长度的PAEK构成，其中至少一层中的连续长度的PAEK包括：内部、和包括结晶区域的外表面，其中外表面的结晶度高于内部的结晶度。连续长度的PAEK的截面积在每层内是不均一的，或每层限定一平面并且每层中的连续长度的PAEK的一部分延伸至由该层限定的平面之外，或两者皆有。多层的PAEK限定互连孔的网络(network of interconnected pores)。
各实施方案可以包括以下特征中的一者或两者以上的任意组合。
每层中连续长度的PAEK以对齐的行设置。在一些情况下，行具有蛇形、弯曲、或之字形构造。在一些情况下，每层中的行相对于相邻层中的行转动。在一些情况下，每层中的行相对于相邻层中的行转动20-60°。在一些情况下，每层中的行相对于相邻层中的行转动36°。
连续长度的PAEK的截面积在每层内是不均一的。
连续长度的PAEK在相邻层之间延伸。
每层限定一平面，并且其中每层中连续长度的PAEK的一部分延伸至由该层限定的平面之外。
每层中连续长度的PAEK在节点处与相邻层中连续长度的PAEK相交。在一些情况下，在相邻节点之间延伸的连续长度的PAEK是非线性的。
连续长度的PAAK的外表面包括由非晶区域分隔的结晶域。
连续长度的PAEK的外表面包括层状表面微结构(lamellar surfacemicrostructure)。在一些情况下，层状表面微结构具有4-6nm的特征尺寸(characteristicdimension)。在一些情况下，层状表面微结构在连续长度的PAEK的外表面上形成小球(spherule)。在一些情况下，这些小球具有4-6μm的特征尺寸。
多层的第一组层中连续长度的PAEK具有不同于多层的第二组层中连续长度的PAEK的结晶度。
多层的PAEK限定小梁结构(trabecular structure)。
多层的PAEK形成限定互连孔的网络的三周期极小表面(TPMS，triply periodicminimal surface)结构。在一些情况下，多层的PAEK形成TPMS金刚石结构。
连续长度的PAEK的表面粗糙度在0.5μm和3.0μm之间，例如，在1μm和1.5μm之间。
制品的杨氏弹性模量在0.3GPa和4.0GPa之间，例如，在0.8GPa和1.5GPa之间。
制品的压缩强度为至少20kN，例如，在20kN和150kN之间，在20kN和100kN之间，或在20kN和30kN之间。
制品的疲劳强度在5Hz下经500万次循环测量为在1200N和1800N之间。
制品的刚度在0.8GPa和1.5GPa之间。
制品包括设置在连续长度的PAEK的外表面上的包含羟基磷灰石的涂层。在一些情况下，涂层的厚度在1nm和80nm之间，例如，在1nm和50nm之间或在1nm和20nm之间。
连续长度的PAEK的结晶度在20体积％和60体积％之间，例如，结晶度在30体积％和50体积％之间。
制品的孔隙率为40-80％。
孔隙的尺寸为100μm-1mm，例如，在100μm和700μm之间。
孔隙的平均尺寸为220-280μm。
PAEK包括聚醚醚酮(PEEK)。
多层的PAEK限定具有第一孔隙率的第一区域和具有不同于第一孔隙率的第二孔隙率的第二区域，其中第一区域和第二区域两者跨越多层中的至少一些层。在一些情况下，连续长度的PAEK在第一区域和第二区域之间延伸。
连续长度的PAEK通过如熔丝制造(fused strand fabrication)等增材制造(additive manufacturing)来沉积。
制品包括医疗植入物。在一些情况下，医疗植入物是骨传导的。在一些情况下，医疗植入物是骨整合的(osteointegrative)。在一些情况下，医疗植入物是成骨的(osteogenic)。
在可与第一方面组合的第二方面中，医疗植入物包括通过熔丝制造沉积的多层的PAEK，其中每层由以对齐的行设置的连续长度的PAEK构成，并且其中连续长度的PAEK在相邻层之间延伸，其中至少一层中的连续长度的PAEK包括：内部，和包括结晶区域的外表面，其中外表面的结晶度高于内部的结晶度，并且连续长度的PAEK的截面积在每行内是不均一的；其中每层中的行相对于各相邻层中的行转动以形成限定互连孔的网络的TPMS金刚石结构，使得医疗植入物的孔隙率为50-70％，并且其中医疗植入物是骨传导的。
各实施方案可以包括以下特征中的一者或两者以上的任意组合。
医疗植入物包括颈椎植入物。
医疗植入物包括后路腰椎椎体间融合植入物、经椎间孔腰椎椎体间融合植入物、前路腰椎椎体间融合植入物、或直接外侧锥体间融合植入物。
医疗植入物包括关节植入物。
在可与第一方面和第二方面组合的第三方面中，医疗植入物通过包括以下的工艺生产：从增材制造工具的喷嘴挤出PAEK的长丝以沉积多层的PAEK的每一层，其中每层由连续长度的PAEK构成；且对沉积的多层进行退火以诱导连续长度的PAEK的外表面的区域的结晶化，其中连续长度的PAEK的外表面的结晶度高于内部的结晶度，其中多层的PAEK限定互连孔的网络。
各实施方案可以包括以下特征中的一者或两者以上的任意组合。
挤出PAEK的长丝包括在每层中形成连续长度的PAEK的对齐的行。
该工艺包括连续地挤出PAEK的长丝以形成相邻层使得连续长度的PAEK在相邻层之间延伸。
该工艺包括挤出PAEK的长丝使得每层限定一平面，并且使得连续长度的PAEK的一部分延伸至由该层限定的平面之外。
该工艺包括挤出PAEK的长丝使得每层中连续长度的PAEK在节点处与相邻层中连续长度的PAEK相交。在一些情况下，在相邻节点之间延伸的连续长度的PAEK是非线性的。
该工艺包括挤出PAEK的长丝使得连续长度的PAEK在每层内具有不均一的截面积。
该工艺包括挤出PAEK的长丝使得多层形成限定互连孔的网络的三周期极小表面(TPMS)结构。在一些情况下，多层形成TPMS金刚石结构。
该工艺包括在沉积每层PAEK之后转动增材制造工具。在一些情况下，该工艺包括在沉积每层之后将增材制造工具转动20-60°。
该工艺包括将制造工具的喷嘴加热至325-475℃之间的温度，例如，加热至400-450℃之间的温度。
挤出PAEK的长丝包括将第一层沉积到加热平台上。
该工艺包括以10-15mm/s的挤出流速挤出PAEK的长丝。
该工艺包括以5-15mm/s的供给速度相对于沉积层移动喷嘴。
该工艺包括以0.5-4.0的挤出比挤出PAEK的长丝，其中挤出比是PAEK的挤出流速与喷嘴相对于沉积层的移动速度之间的比。在一些情况下，以0.5-2.0的挤出比、例如以0.6-1.0的挤出比挤出PAEK的长丝。
该工艺包括在低于PAEK的玻璃化转变温度的温度下对沉积的多层进行退火。在一些情况下，对沉积的多层进行退火包括在连续长度的PAEK的外表面上形成层状表面微结构。
该工艺包括将包含羟基磷灰石的涂层设置到连续长度的PAEK的外表面上。在一些情况下，设置涂层包括通过浸涂(dip coating)、浸泡涂布(immersion coating)或喷涂设置涂层。
该工艺包括使用熔丝沉积工艺(fused strand deposition process)挤出PAEK的长丝。
该工艺包括使用熔丝制造工艺(fused filament fabrication process)挤出PAEK的长丝。
该工艺包括使用熔融熔体沉积工艺(fused melt deposition process)挤出PAEK的长丝。
该工艺包括挤出PAEK的长丝以形成具有第一孔隙率的第一区域和具有不同于第一孔隙率的第二孔隙率的第二区域，其中第一区域和第二区域两者跨越多层中的至少一些层。在一些情况下，连续长度的PAEK在第一区域和第二区域之间延伸。
此处描述的方法可以具有以下优点中的一者以上。此处描述的多孔PAEK医疗植入物具有与那些生理骨骼相当的机械性能，例如强度和模量等。此外，此处描述的多孔PAEK医疗植入物是生物活性的，表现出成骨行为(例如，骨传导、骨整合和免疫调节(骨诱导，osteoinduction))。当植入受试者时，具有这种机械和生物学性能的组合的多孔PAEK医疗植入物促进快速且持久的骨骼生长。
在附图和下面的描述中阐述了一个以上实施方式的细节。根据说明书和附图以及权利要求书，其它特征和优点将是显而易见的。
附图说明
图1是多孔PAEK医疗植入物的照片。
图2A和图2B是多孔PAEK医疗植入物的层的图。
图3A和图3B是多孔PAEK医疗植入物的光学图像。
图4A和图4B是多孔PAEK医疗植入物的扫描电子显微镜(SEM)图像。
图5A和图5B是多孔PAEK医疗植入物的SEM图像。
图6A和图6B是多孔PAEK医疗植入物的SEM图像。
图7是多孔PAEK医疗植入物的图。
图8A-图8D是多孔PAEK医疗植入物的照片。
图9A和图9B是多孔PAEK医疗植入物的照片。
图10是增材制造系统的组件的图。
图11A-图11C是压缩测试的结果。
图12A-图12B是机械测试的结果。
图13是测试工艺流程。
图14-图16是人骨髓基质细胞(hBMSC)测定结果的图。
图17是测试工艺流程。
图18-图21是巨噬细胞测定结果的图。
图22-图28是组织学图像。
图29包括微型计算机断层摄影图像。
具体实施方式
我们此处描述通过聚芳醚酮(PAEK)的增材制造例如通过PAEK的熔丝沉积形成的医疗植入物。所得的医疗植入物具有限定互连孔的网络的稀疏的点阵结构并且模拟生理(例如，小梁)骨骼的结构。植入物的PAEK股线具有半非晶的内部和具有结晶域的外表面，所述外表面提供也模拟生理环境的表面粗糙度。植入物中的PAEK股线的截面积是不均一的且是非线性的，例如使得一层中的PAEK股线具有延伸到下层(underlying layer)中的衰减轮廓(attenuated profile)。
这些多孔PAEK医疗植入物表现出与生理骨骼的机械性能相当或更好的机械性能，例如强度和模量等。此外，这些多孔PAEK医疗植入物是生物活性的，表现出骨传导、骨整合、成骨和免疫调节的行为。
参考图1，医疗植入物100是由例如聚醚酮(PEK)、聚醚醚酮(PEEK)、聚醚酮酮(PEKK)、聚醚醚酮酮(PEEKK)或聚醚酮醚酮酮(PEKEKK)等聚芳醚酮(PAEK)热塑性塑料的多个增材制造的层形成的多孔结构。每层PAEK由一个以上连续长度的PAEK构成。连续长度的PAEK是通过从增材制造工具连续(例如，无中断)挤出PAEK而沉积的PAEK的股线(strand)。在图1的实例中，每层中一个以上连续长度的PAEK以对齐的行102设置(也参见图2A-图2B)；然而，在一些实例中，连续长度的PAEK以其它构造设置。连续长度的PAEK限定互连孔104的网络。图1的医疗植入物100是颈椎植入物；然而，其它类型的骨骼植入物可以具有相似的结构和组成。
医疗植入物100具有成骨的潜力。例如，医疗植入物是骨传导的，例如，骨细胞可以在医疗植入物的表面上生长。医疗植入物100也是骨整合的，意味着在骨骼和植入物100之间可以形成直接的结构连接，例如，在未断裂的情况下不能分离的连接。此外，医疗植入物100是免疫调节的(例如，具有骨诱导的潜力)，意味着医疗植入物能够例如通过募集未成熟细胞且刺激那些细胞发育成前成骨细胞来诱导成骨。例如，在植入活体后约4-12周的时间段内，医疗植入物100的基本上所有(例如，大于90％或大于95％)的孔隙体积被可存活的天然骨质填充。不受理论的束缚，据信医疗植入物的表面微结构、孔隙结构和组成有助于医疗植入物100的成骨的(例如，骨传导的、骨整合的和免疫调节/骨诱导的)行为，如下文更详细地讨论。
骨整合可以以各种方式表征，包括通过组织学骨沉积和组织学骨质量、生理学骨质量、生物力学骨质量、骨-植入物界面的质量以及骨骼的持久性(例如，寿命)来表征。骨诱导(例如，免疫调节)可以通过指示再生行为的巨噬细胞极化阵列，例如通过肌肉袋植入来表征。成骨可以通过细胞分化和基因表达来表征。
如下所述，此处描述的多孔PAEK医疗植入物具有限定互连孔的网络的基本上周期性的点阵结构。该结构使医疗植入物具有高的压缩强度、弹性模量和韧度。孔隙的互连性质以及孔径分布有助于医疗植入物的成骨行为。
此处描述的多孔PAEK医疗植入物的表面微结构有助于其生理行为。例如，通过熔丝沉积制造工艺实现的表面结晶度和表面粗糙度使PAEK增韧并且使其表面亲水，模拟生理生物力学并且促进成骨。表面微结构例如表面的纳米纹理结晶度(nano-texturedcrystallinity)，也模拟生理骨骼并且有助于成骨行为(例如，骨传导、骨整合和免疫调节(例如骨诱导)。
图2A是多孔PAEK医疗植入物的单层200的示意图。层200由以对齐的行206设置的两个连续长度的PAEK 202、204构成，每个连续长度的PAEK 202、204在相邻行之间延伸。在一些实例中，医疗植入物的每层由单个连续长度的PEEK构成，以及在一些实例中，医疗植入物的每层包括多个连续长度的PEEK。
行206间隔开使得层200稀疏地填充有材料，例如，使得该层的总面积的小于50％，例如小于30％或小于25％被PAEK材料占据。例如，每行的PAEK材料的宽度wr在75μm和400μm之间，并且相邻行由宽度wg在50μm和500μm之间的间隙分隔。图2A的层200的行202具有蛇形构造，但在一些实例中，行具有其它构造，例如之字形、弯曲、正弦或直线构造。在一些实例中，层200中的一个以上连续长度的PAEK是随机排列的。
多孔PAEK医疗植入物包括彼此堆叠的多层。图2B示出了图2A的层200，其中第二层210设置在层200的上方。每层200、210由例如排列成对齐的行的一个以上连续长度的PAEK构成，如关于图2A所讨论的。在一些实例中，连续长度的PAEK在相邻层200、210之间延伸，从而连接这两个层。后续层可以是相似的结构，使得连续长度的PAEK在医疗植入物中的至少一些相邻层对之间延伸。
每层的行的方向限定该层的取向。在医疗植入物中，每层的取向与相邻层的取向不同，例如，一层的行相对于各相邻层的行转动。层200、210的取向分别由箭头208、218表示。通常，医疗植入物的一层的行相对于相邻层的行转动20°和60°之间，例如20°和40°之间或30°和40°之间，例如约36°。在图2A的实例中，层200的行相对于层210的行转动约30°。
每层中(例如，在层200中)连续长度的PAEK在节点(例如，节点220)处与相邻层中(例如，在层210中)连续长度的PAEK接触。上层210中的PAEK在节点220处由下层200中的PAEK支撑，但连续长度的PAEK在相邻节点之间延伸的部分不被下层支撑。由于层的稀疏结构和相对转动，以及由于下文进一步讨论的制造工艺的时间和温度分布，给定层中连续长度的PAEK的至少一些不受支撑的部分从由该层限定的平面下垂并且朝向由下层限定的平面，例如，限定节点之间的非线性连接。例如，从一层下垂到下层的PAEK的不受支撑的部分以下层高度的至多约50％，例如10％和30％之间或25％和50％之间的量延伸到下层的平面中。在特定实例中，当层200、210各自具有约200μm的高度时，PAEK的不受支撑的部分以75μm和100μm之间从上层210延伸到下层的平面中。
制造工艺的时间和温度分布也导致连续长度的PAEK在每层内具有不均一的截面直径或截面积。例如，在节点处或附近的连续长度的PAEK的直径或截面积可以大于在节点之间延伸的部分中相同的连续长度的PAEK的直径或截面积。在各实例中，PAEK的衰减长度的最窄部分(例如，在节点之间的中点附近)的截面积比最宽部分(例如，在节点处或附近)的截面积小10％-50％，例如，20％-40％、10％-25％或25％-50％。
在一些实例中，医疗植入物中的一个以上连续长度的PAEK在相邻节点之间延伸，例如，PAEK的挤出在每个节点处中断。在一些实例中，一个以上连续长度的PAEK跨越给定层的每行中的多个节点，例如一些或所有节点延伸。在一些实例中，一个以上连续长度的PAEK跨越多行延伸(例如，如图2A所示)。给定医疗植入物中的连续长度的PAEK可以全部具有相同的长度或可以具有不同的长度。
图3A和图3B是多孔PEEK医疗植入物的照片，并且图4A和图4B是多孔PEEK医疗植入物的扫描电子显微照片。这些图像示出医疗植入物的稀疏多孔结构以及相邻节点之间连续长度的PEEK的非线性和不均一性质。这些图像也示出了PEEK的纹理表面，下面将更详细地讨论。
如图3A-图3B和图4A-图4B所示，构成多孔PAEK医疗植入物的连续长度的PAEK形成了限定互连孔300的网络的基本上周期性的点阵结构。基本上周期性的点阵结构是由重复单元构成的结构，具有由例如制造工艺等引起的轻微变化。在一个实例中，PAEK的层形成三周期极小表面(TPMS)点阵结构，例如TPMS金刚石点阵结构、TPMS Gyroid点阵结构、TPMS直线点阵结构或TPMS球形点阵结构。在图3A-图3B和图4A-图4B的实例中，PAEK的层可以形成模拟骨骼的小梁结构的TPMS金刚石点阵结构，从而提供与天然骨骼相似的支柱解剖结构。TPMS点阵结构具有三维对称性和高的表面积与体积之比。该结构在生物力学方面具有优点，例如提供有利的系统能量学并且实现应力消散和应变分散。TPMS点阵结构在生物学方面也具有优点，例如促进流体流动和渗透性、模拟细胞微环境(例如，通过提供适当的氧水平)、提供高的表面积暴露，并且促进骨整合。
多孔PAEK医疗植入物以体积计具有在40％和80％之间，例如约40％、约50％、约60％、约70％或约80％的孔隙率。互连孔是可从医疗植入物的外部进入的孔隙。孔隙300的平均尺寸(例如直径)在50μm和1mm之间，例如在100μm和700μm之间、在100μm和500μm之间、在200μm和300μm之间，或在220μm和280μm之间。在一些情况下，孔隙是不规则形状的，例如非球形。例如，当医疗植入物的点阵结构为TPMS金刚石点阵结构时，孔隙基本上为金刚石形状。此处描述的多孔PAEK医疗植入物的孔径和孔隙率模拟小梁骨的架构并且为骨骼和医疗植入物之间的接触提供大量的表面积，从而促进成骨。
多孔PAEK医疗植入物中的PAEK的结晶度在材料的内部和外部之间有所不同。例如，在PAEK医疗植入物的至少一些位置中，连续长度的PAEK的外表面的结晶度大于连续长度的PAEK的内部的结晶度。在特定实例中，PAEK医疗植入物中至少一些连续长度的PAEK的内部的结晶度以结晶体积计小于50％，例如以结晶体积计在10％和50％之间、在20％和40％之间或在25％和35％之间。内部的结晶度足够低使得内部在成像时呈现半透明，例如表现出半透明的棕色带。这些连续长度的PAEK的外表面包括结晶域，其间散布有非晶区域。外表面的结晶度高于内部的结晶度，例如，以表面积计在10％和50％之间。半结晶外表面的结晶度使表面看起来不透明，例如具有浅米色。不受理论的束缚，据信加工条件(例如，制造工艺的时间和温度分布)能够形成具有半非晶的内部和具有结晶区域的外表面的连续长度的PAEK。
连续长度的PAEK的外表面上的结晶域具有层状表面微结构。例如，结晶域506包括板状的、通常为六角形的晶体，其特征尺寸(例如，厚度)在4nm和10nm之间，例如6-10nm、或约5nm，并且面内尺寸(例如，长度或直径)在200nm和500nm之间，例如200nm、250nm、300nm、350nm、400nm、450nm或500nm。多个这样的层状晶体聚集在一起而形成各结晶域。例如，结晶域可以是具有径向微结构和尺寸(例如，直径)在4μm和10μm之间，例如在4μm和8μm之间或在4μm和6μm之间的小球。
图5A和图5B是医疗植入物的连续长度的PEEK的一部分的SEM图像，显示形成结晶域的小球的径向微结构，其中外表面的非晶区域分隔小球的径向臂。
连续长度的PAEK的外表面的微结构提供0.5μm和3.0μm之间，例如在1μm和1.5μm之间的表面粗糙度(例如，均方根(RMS)表面粗糙度)。不受理论的束缚，据信这种表面微结构(例如，由非晶区域分隔的结晶域，以及由此产生的表面粗糙度)模拟骨骼的表面微结构，从而促进成骨。
在一些实例中，多孔PAEK医疗植入物中PAEK的内部和外表面的相对结晶度随多孔PAEK医疗植入物中的位置而变化。在增材制造工艺早期形成的层(例如，在增材制造系统中取向时的医疗植入物的底部的层，称为较低层(lower layer))中的PAEK可以具有与后续层(例如，医疗植入物的上部的层，称为较高层)中的PAEK不同的结晶度的量和构造。结晶度的差异在光学上是可见的，例如，在PAEK医疗图像的薄截面的光学显微镜图像(例如，为组织学成像而获得的那些)中是可见的。在透射光光学图像中，基本上PAEK的非晶区域呈现半透明，而结晶度较高的区域呈现不透明。在一些实例中，在结晶度较高的不透明区域内存在结晶度的梯度。
据信，与较高层相比，较低层经历的热循环的量更大，有助于微结构的这种差异。医疗植入物的较低层先于较高层形成，因此，较低层经历的热循环比较高层更多。在医疗植入物中不同位置的层经历的热循环的量的这种差异有助于PAEK的微结构的差异。
较高层中的PAEK在接近PAEK的玻璃化转变温度的温度沉积。沉积后，PAEK的外表面快速冷却，使无组织聚合物链的排列固化。PAEK的内部比外表面冷却得更慢，从而允许在内部产生更有组织的结晶结构。较低层中的PAEK发生类似的冷却工艺。然而，当上层沉积在现有的下层之上时，这些较低层中的PAEK会经历额外的热循环。在上层与下层接触的节点处，新沉积的层会使下层的外表面再熔融。先前在节点处的外表面上的材料变为节点处的PAEK的内部，并且冷却得更慢，从而变得更具结晶性。此外，PAEK的下层的其它外表面也通过上层的沉积而被再加热，从而促进外表面上的聚合物链的重组并且使外表面的结晶度能够增加。
由于热循环的这些差异，多孔PAEK医疗植入物的较低层中的PAEK可以具有比较高层中的PAEK更高的百分比结晶度，例如，从医疗植入物的一侧到另一侧存在结晶度的梯度。例如，取决于制造工艺也可以实现结晶度的梯度的其它取向。例如，多孔PAEK医疗植入物可以具有从植入物的内部区域延伸到植入物的外部区域的结晶度的梯度。
此外，每个单独长度的PAEK也具有结晶度的梯度。一些长度的PAEK(例如，在后来沉积的层中)从PAEK的更具结晶性的内部到结晶度较低的外表面(例如，由于外表面的相对快速的冷却引起的)具有梯度。其它长度的PAEK(例如，在较早沉积的层中)从内部到外表面具有结晶度增加的梯度，例如，因为这些层的再熔融为外表面的重组提供时间。在一些实例中，沉积后退火可以进一步增加各种长度的PAEK的外表面的结晶度。
在一些实例中，多孔PAEK医疗植入物中连续长度的PAEK的外表面涂布有涂层，例如羟基磷灰石(HA)涂层、磷酸三钙涂层或磷酸钙涂层。涂层是延伸贯穿医疗植入物的多孔结构的结晶涂层，基本上涂覆PAEK的所有外表面。涂层与PAEK化学键合。如同未涂覆的PAEK，多孔PAEK医疗植入物中至少一些连续长度的经涂覆的PAEK的外表面具有由非晶域分隔的结晶区域，并且具有比相同连续长度的PAEK的内部更高的结晶度。
涂层是薄涂层，例如足够薄使得骨骼可以直接锚定到医疗植入物的PAEK的外表面。使骨骼能够直接锚定到PAEK，例如而不是锚定到涂层本身，提供了机械稳定性。例如，涂层的厚度在1nm和80nm之间，例如在1nm和50nm之间、在1nm和20nm之间或在1nm和10nm之间。
图6A和图6B是具有HA涂层的PEEK医疗植入物的SEM图像。如这些图像所示，HA涂层是具有长度在50nm和250nm之间、例如在50nm和100nm之间的细长针状晶体的结晶涂层。
多孔PAEK医疗植入物的某些结构特征，包括互连孔的网络、孔径分布和生物活性组分(例如，HA涂层或其它生物活性涂层，例如磷酸三钙或磷酸钙涂层)的存在有助于多孔PAEK医疗植入物的骨传导行为。生物活性组分还有助于医疗植入物的骨刺激行为。微观和纳米结构特征，包括表面结晶度和表面粗糙度，有助于医疗植入物的骨诱导(例如，免疫调节)行为。
在一些实例中，多孔PAEK医疗植入物具有多个区域，每个区域具有不同的孔隙率。例如，参考图7，多孔PAEK医疗植入物900包括具有高的孔隙率，例如孔隙率在40％和80％之间的第一区域902；和具有低得多的孔隙率，例如孔隙率在0％和10％之间的第二区域908。在图7的实例中，区域902、908两者都跨越多孔PAEK医疗植入物的所有层(例如，从植入物的底面到顶面)，但在一些实例中多个区域中的一个以上不跨越所有层。在一些实例中，连续长度的PAEK连接至少一层中的两个区域902、908，例如，意味着即使当开始打印不同孔隙率的区域时，该长度的PAEK的挤出也不会中断。
此处描述的多孔PAEK医疗植入物可以被构造成用于各种解剖环境。图1的多孔PAEK医疗植入物是颈椎植入物。参考图8A-图8D，其它类型的脊柱植入物可以是多孔PAEK医疗植入物，包括后路腰椎椎体间融合植入物(PLIF，参见图8A)、经椎间孔腰椎椎体间融合植入物(TLIF，参见图8B)、前路腰椎椎体间融合植入物(ALIF，参见图8C)、直接外侧锥体间融合植入物(DLIF，参见图8D)或极外侧锥体间融合植入物(XLIF)。参考图9A和图9B，多孔PAEK医疗植入物可以是用于四肢的植入物(图9A)，例如胫骨平台植入物、棉植入物或Evans楔形植入物，或用于大关节的植入物(图9B)。此处描述的医疗植入物也可以是颅骨植入物或颌面植入物，或者可以用于例如内部骨骼、足骨或踝骨、手骨或腕骨或其它合适的骨骼等骨骼的重建。
多孔PAEK结构可以用于其它医疗应用，例如用于药物递送或用于神经学应用。多孔PAEK结构也可以被构造成用于非医疗环境。例如，多孔PAEK结构可用于航空航天应用中，例如，用于航空器发动机部件(例如，由于其高耐热性和在高温下的性能)、航空器外部部件(例如，由于其耐雨水侵蚀性)或其它航空航天应用(例如，由于其重量轻而作为铝的替代品)；汽车应用中或其它合适的环境中。
虽然我们在此处提到多孔PAEK结构，但这些多孔增材制造结构也可以由其它材料形成，所述材料包括聚己内酯(PCL)、聚(L-丙交酯)(PLLA)、聚(乙醇酸)(PGA)、聚砜(PSF)或其它聚合物。在一些实例中，这些多孔增材制造结构可以是复合材料，例如聚合物复合材料，例如层状聚合物复合材料。它们可以包含陶瓷或浆料、生物制剂、细胞材料或蛋白质。
此处描述的多孔PAEK结构(例如，医疗植入物)具有适合于使用该结构的环境的机械性能。例如，多孔PAEK医疗植入物的机械性能与目标植入部位的生理骨骼的机械性能相当。除非另有说明，否则本文描述的机械特性根据ASTM F2077测试标准测量。
此处描述的多孔PAEK结构的杨氏弹性模量在0.3GPa和4.0GPa之间，例如，0.3GPa和3.0GPa之间、0.8GPa和1.5GPa之间、或1.0GPa和1.2GPa之间。该范围内的杨氏模量与松质骨的杨氏模量相当。
多孔PAEK结构的压缩强度为至少20kN，例如在20kN和150kN之间、在20kN和100kN之间、在20kN和40kN之间或在22kN和30kN之间。该范围内的压缩强度显著高于生理骨骼(例如，压缩的松质骨)的压缩强度，例如高至少两倍或至少六倍，例如高2-10倍。
此处描述的多孔PAEK结构在5Hz的500万次循环下的疲劳强度在1200N和1800N之间，例如1500N。此处描述的多孔PAEK结构的刚度在0.8GPa和1.5GPa之间，例如在1.0GPa和1.2GPa之间。
多孔PAEK结构的其它机械性能例如扭矩、压缩-剪切和沉降，也与目标植入部位的生理骨骼的机械性能相当。
不受理论的束缚，据信此处描述的多孔PAEK结构的结晶微结构(其中半非晶的内部被封闭在结晶外表面中)有助于这些机械性能。例如，在打印后PAEK的冷却时发生的外表面的结晶化(如下文进一步讨论)产生表面压缩层，该表面压缩层赋予各种长度的PAEK以及由此的作为整体的结构以强度和刚度。此外，多孔点阵结构例如具有互连孔隙率的TPMS金刚石结构，也有助于结构的强度、模量和韧度。
参考图10，此处描述的多孔PAEK医疗植入物使用实施增材制造工艺例如熔丝沉积、熔丝制造或熔融熔体沉积等的增材制造系统来生产。如上所述，增材制造工艺的时间和温度分布有助于构成医疗植入物的连续长度的PAEK的非线性和不均一性质、以及PAEK的表面微结构。
该系统包括打印头252，用于将打印材料例如PAEK长丝从打印头252的喷嘴260加热和分配到构建板290上。长丝经由入口264供给至打印头252的供给管262中，该入口264经由内部通道268连接到供给管的出口266。供给管262的内部通道268具有上游部分270和下游部分272。随着PAEK长丝通过供给管262的下游部分272，加热器256将长丝加热到显著高于PAEK的熔点的温度，例如，比熔点高50-100℃。例如，加热器256将长丝加热到325℃和475℃之间的温度。在特定的实例中，当长丝是熔点为约340℃的PEEK时，加热器256将长丝加热到400℃和500℃之间，例如400℃和450℃之间，例如430℃的温度。如下文进一步讨论的，将PAEK加热到显著高于其熔点的温度使得挤出的PAEK在沉积时立即保持熔融状态，这有助于上述非线性和不均一的多孔结构。
供给管262的上游部分270由冷却器254冷却，以调节PAEK长丝在通过供给管262时的温度。冷却器254与加热器256在上游间隔开，其中间隙276分隔冷却器254与加热器256。在一些实例中，二次冷却器278直接冷却供给管262中的PAEK长丝。
热区280将由加热器256产生的热量与冷却器254和二次冷却器278的区域中的冷却器温度隔开。热区280的存在使得PAEK长丝能够保持固态直到其到达热区280，此时其开始从固态转变为熔融状态。这种构造防止来自加热器256的热量使供给管的上游部分270中的PAEK长丝熔融，这可能导致PAEK的过早结晶化。
熔融的PAEK长丝通过喷嘴260挤出到构建板290上以形成多孔PAEK结构。构建板290在PAEK的每个连续层的形成之间相对于喷嘴260转动，例如转动20°和60°之间，例如20°和40°之间或30°和40°之间，例如约36°。这种转动以及每层的稀疏填充意味着上层中的大量PAEK不受下层支撑。这种不受支撑的多孔结构以及挤出期间的温度分布有助于所得多孔PAEK结构的微结构。
PAEK长丝从喷嘴260挤出的速度和喷嘴260在挤出期间相对于构建板290移动的速度(称为供给速度)也影响所得的多孔PAEK结构的微结构。例如，对于0.2mm和0.5mm之间的喷嘴直径，PAEK的挤出速度可以在2mm/s和20mm/s之间，例如在10mm/s和15mm/s之间。供给速度可以在5mm/s和20mm/s之间，例如在8mm/s和12mm/s之间或在10mm/s和20mm/s之间。挤出速度越快和供给速度越快都会导致PAEK珠粒越薄的沉积。
挤出速度与供给速度之间的比率称为挤出比。通常，以0.5和4.0之间、例如0.5和2.0之间或0.6和1.0之间的挤出比挤出PAEK的长丝。挤出比越小(例如，对于相同的供给速度，挤出速度越低)导致珠粒越薄的沉积，这可以在沉积的PAEK的不受支撑的部分中表现出衰减(例如，非线性和不均一的直径)。
例如由于挤出路径可能会发生多孔PAEK结构的微结构的局部变化。例如，当挤出路径从一行到另一行绕过拐角时，挤出的PAEK经历加速和减速，这导致拐角的上游侧上的凸起和拐角的下游侧上的衰减。这些微结构变化为所得多孔PAEK结构提供微米级粗糙度，例如模拟生理骨骼的微结构。
将打印平面及其上进行中的PAEK结构维持在PAEK的玻璃化转变温度左右的温度，例如在130℃和160℃之间的温度。在一些实例中，打印平面的温度由反射板292维持，该反射板可以由具有被动热反射性能的材料构成或者可以包括主动加热元件，或者两者皆有。在一些实例中，打印平面的温度由设置在构建板290下方(例如，在构建板290的与打印头252相对的一侧上)的加热层维持。在一些实例中，使用反射板和加热层两者。反射板292、加热层或两者的操作可以经由闭环反馈控制来控制，从而将打印平面维持在目标温度。
将打印平面维持在PAEK的玻璃化转变温度左右的温度使打印的PAEK保持其玻璃态。这相应地又使相邻层的各种长度的PAEK之间能够结合。例如，当熔融的PAEK股线从打印头252的喷嘴260挤出时，熔融的PAEK使下方的已经打印的层的PAEK再熔融，从而使两个长度的PAEK结合并且形成节点。在显著高于PAEK的熔点的温度下挤出PAEK进一步促进这种再熔融和结合；热挤出的PAEK在从喷嘴810挤出后保持高于其熔点足够长的时间，以使下层的PAEK再熔融并且与之结合。
在显著高于其熔点的温度下挤出PAEK，并且将打印平面维持在PAEK的玻璃化转变温度左右的温度，也使得能够在结构的节点之间形成非线性和不均一长度的PAEK。在将挤出的PAEK与下层的PAEK结合形成节点后，熔融的PAEK在到达另一个PAEK支撑体并且形成另一个节点之前跨越不受支撑的空间拉伸。PAEK在节点之间的这种衰减导致其直径的不均一性：PAEK在节点之间被拉伸到较细的直径并且在节点处保持较大的直径。PAEK的拉伸也导致不受支撑的、熔融的或玻璃状的PAEK下垂到下层的平面中。据信，PAEK的拉伸还会导致不受支撑的各种长度的PAEK的弯曲，这进一步有助于PAEK的表面微结构。
将打印平面维持在PAEK的玻璃化转变温度左右的温度也有助于所得的PAEK的结晶结构，该结晶结构具有半非晶的内部和具有结晶(例如，层状)微结构的外表面。例如，通过在玻璃化转变温度的长时间停留促进的缓慢冷却使外表面能够结晶化。此外，当沉积下一层PAEK时，先前挤出的PAEK在节点处的再熔融进一步延长了冷却时间并且有助于表面结晶化。
在增材制造工艺之后，对多孔PAEK医疗植入物进行退火。退火在低于PAEK的玻璃化转变温度的温度下进行。例如，当医疗植入物由玻璃化转变温度为约140℃的PEEK制成时，将多孔PEEK医疗植入物在150℃和300℃之间，例如在150℃和200℃之间的温度下进行退火1小时和10小时之间的时间段。制造后，医疗植入物中的PAEK的外表面具有上文关于图6A-图6B描述的层状表面微结构。
在一些实例中，在增材制造工艺之后和退火之后，在多孔PAEK医疗植入物的表面上设置涂层，例如羟基磷灰石涂层。涂层可以通过如浸涂、浸泡涂布或喷涂等涂布工艺来设置。涂层设置在多孔PAEK医疗植入物的所有表面上，例如延伸穿过医疗植入物的内部多孔结构。
实施例
除非另有说明，否则所有测试均在以下参数的情况下对通过熔丝制造形成的PEEK制品进行。
实施例1：机械性能
测试了如上所述制造的PEEK颈椎植入物的机械性能，包括压缩强度、弹性模量和疲劳强度。除非另有说明，否则本文描述的机械特性根据ASTM F2077测试标准来测量。
参考图11A和图11B，使用静态轴向压缩测试测量PEEK颈椎植入物的压缩强度。具体参考图11A，发现PEEK颈椎植入物的压缩强度超过25kN，这意味着在施加25kN力后PEEK颈椎植入物部分失效。图11B是在施加25kN压缩力后的PEEK颈椎植入物的照片，并且显示植入物基本保持完整并且仅部分失效。
PEEK颈椎植入物的弹性模量测量为1.0GPa，其与松质骨的弹性模量相当。
使用根据ASTM F2077进行的动态轴向压缩测试来测量PEEK颈椎植入物的疲劳强度。PEEK颈椎植入物承受了以5Hz施加的1500N的力的500万次循环施加并且保持结构完整。图11C是完成动态轴向压缩测试后的PEEK颈椎植入物的照片。
在静态轴向压缩测试期间确定PEEK颈椎植入物的刚度。PEEK颈椎植入物在Kd＝13,623N/mm(其大约是FDA公布数据的第75个百分位数)下测量。
对无射线照相标记物的多孔PEEK颈椎椎间融合器进行进一步的机械测试以确认PEEK结构而不是射线照相标记物导致观察到的机械性能。
对无射线照相标记物的PEEK颈椎椎间植入物进行动态轴向压缩测试。图12A显示测试前植入物的照片，图12B显示5,00,000次循环后的植入物的照片。如照片所示，动态轴向压缩测试基本没有引起机械损伤。表1显示两个样品中的每一个的高度测量值，确认植入物在结构上保持完整：
表1.经过5,000,000次循环后无射线照相标记物的PEEK植入物的动态轴向压缩测试高度测量值
对无射线照相标记物的PEEK颈椎椎间植入物也进行落锤临床冲击测试。根据表2中列出的测试参数对样品进行测试。
样品 冲击能量(J) 速度(m/s) 落下高度(m) 冲击次数
1 1.54 1.41 0.10 4
2 3.08 1.99 0.20 2
3 4.62 2.43 0.30 1
4 6.16 2.81 0.40 1
表2.落锤临床冲击测试参数
表3中示出的落锤测试结果表明植入物保持结构完整：
表3.落锤临床冲击测试结果
实施例2：多孔PEEK结构的生物学活性
关于人骨髓基质细胞(hBMSC)成骨，表征了具有各种微结构和表面化学性质的PEEK颈椎植入物的成骨潜力。该测定确定hBMSC在暴露于特定表面后是否转变为成骨细胞，即骨形成细胞。这种转变主要通过表面细胞标记物和由此产生的基因表达和蛋白质产生来证明。认为证明这种细胞转变的材料具有成骨潜力。如该实施例所示，在该测定中显示多孔PEEK颈椎植入物具有成骨潜力。
图13示出了测试方法流程。在测试的第0天，将hBMSC铺板到四种基底上：作为对照的组织培养聚苯乙烯(TCPS)、如上所述制造的多孔PEEK颈椎植入物(PP)、具有HA涂层的多孔PEEK颈椎植入物(PP-HA)和固体PEEK块(SP)。将细胞培养十四天，之后将培养物暴露于24小时的新鲜条件的培养基。提取细胞层裂解物并且测量，结果包括骨钙素、骨桥蛋白、骨保护素、血管内皮生长因子(VEGF)和DNA。还进行了包括IL-4、IL-10和IL6的白细胞介素、BMP-2、BMP-4、BgLAP、RUNX-2和SP7的测量。
图14示出hBMSC测定的结果，证明各种表面化学性质和微结构对结构的成骨潜力的影响，如通过蛋白质产生所示，包括DNA、骨钙素、骨桥蛋白、骨保护素和血管内皮生长因子165的浓度。图15示出白细胞介素的产生，再次证明表面化学性质和微结构对结构的成骨潜力的影响。图15的顶行和底行代表两次不同的实验运行，通常示出一致的结果。参考图16，还对上述hBMSC培养物进行测定以表征基因表达，用于进一步表明结构的成骨潜力。
表4中提供了结果及其意义的总结。
表4.成骨潜力测定结果。
骨钙素是一种矿化蛋白。骨钙素的存在表示成骨细胞的存在，从而表示存在有助于骨生成的环境。这些结果显示骨钙素的上调：来自所有三种PEEK样品的培养物中的骨钙素浓度都高于TCPS培养物。骨桥蛋白和骨保护素是促进骨形成的蛋白质，并且特别是调节破骨细胞上调的蛋白质。如这些图所示，虽然来自所有三种PEEK样品的培养物中的骨桥蛋白和骨保护素的浓度都高于TCPS培养物，但多孔PEEK(PP)培养物显示出显著高于其它PEEK样品的各蛋白质的浓度。血管内皮生长因子(VEGF)有助于血管生成。来自所有三种PEEK样品的培养物中的VEGF浓度都高于TCPS培养物中的VEGF浓度，其中两种多孔PEEK培养物(PP和PP-HA)具有最高的浓度。这些结果是多孔PEEK的成骨潜力的阳性指标。
基因表达结果也是多孔PEEK的成骨潜力的阳性指标。最后一组(BMP-2、BMP-4、BgLAP、Runx2、SP7)均上调或显示无变化。
总体而言，相对于固体PEEK，OCN、OPN、OPG、VEGF、IL-4和IL-10的上调与IL-6的下调同时发生，表明多孔PEEK(PP)和具有HA涂层的多孔PEEK(PP-HA)二者都证明了成骨潜力。虽然不同的蛋白质可能在生理骨骼形成期间的不同时间段表达，但这种细胞(体外)测定的结果与已知骨形成(成骨)材料的行为一致。
参考图17，在另一项实验中，进行巨噬细胞极化测定以表征植入物的免疫调节潜力。巨噬细胞极化测定验证了幼稚巨噬细胞(例如，在炎症、损伤或手术早期发作时出现)对特定表面的反应。M1巨噬细胞清除碎片并且引发促炎细胞因子，而转变为M2表型的巨噬细胞是促再生巨噬细胞。M1表型巨噬细胞表现出导致纤维组织形成的特定基因表达。M2表型巨噬细胞释放不同的蛋白质，导致促再生、抗炎再生，从而导致骨形成。
促炎M1巨噬细胞的指标导致iNOS、TNF-α、IL-6和IL-1β表达。促再生(抗炎)M2巨噬细胞的指标导致Arg1、Mrc1、TGF-β1、IL-4和VEGF表达。如下所示，与该行为一致，PP和PP-HA表面表示基因和蛋白质的上调和下调以确认向M2表型的转变，表示PP和PP-HA结构的免疫调节行为。
在该方法开始时，收获巨噬细胞并且使其扩增七天，在此期间用含有巨噬细胞集落刺激因子(MCSF)的培养基替换培养基。巨噬细胞扩增七天之后，将巨噬细胞铺板并且逐滴铺板到含有MCSF的表面上。随后进行巨噬细胞实验。具体地，铺板两天之后，用新鲜培养基替换培养基并且测定五个测试组：多孔PEEK(PP)、具有HA涂层的多孔PEEK(PP-HA)、固体PEEK(SP)和分别用M1和M2处理的两个对照组。没有向任何测试组提供MCSF。
表示促炎反应(例如，M1表达)的测定结果如图18所示，并且表明多孔PEEK抑制M1炎症期，特别是相对于固体PEEK。表示组织修复反应(例如，M2表达)的测定结果如图19所示，并且表明多孔PEEK促进M2表达(促再生并且导致骨形成)。在铺板后七天进行进一步测定。这些结果如图2019和2120所示并且通常与图18和图19的两天结果一致：多孔PEEK抑制炎症期并且促进M2表达。
这些结果证明，PP和PP-HA样品对基因和蛋白质的上调和下调导致巨噬细胞极化为促再生M2表型以及预期的基因和蛋白质表达/产生。这些结果也证明M1表型的促炎基因和蛋白质的抑制和下调。
这些结果通常与上文讨论的hBMSC测定一致：PEEK样品显示出比对照样品更大程度地指示骨生长的标记物。总之，这些经过验证的细胞测定证实，根据上述熔丝制造工艺制造的多孔PEEK和具有HA涂层的多孔PEEK，证明具有成骨潜力和免疫调节(免疫成骨)两者，这对于PEEK表面通常是不常见的行为。
值得注意的是，上述测定有利于已知具有亚微米表面形态、针状形态和亚微米孔径的为亲水性和生理性(例如，Ca/P化学性质)的材料。此处描述的多孔PEEK植入物具有这些特征。具体地，这些结果表明，即使没有HA涂层的多孔PEEK植入物也具有充分的特性(例如，由熔丝制造工艺赋予的特性)，从而在这些测定中提供积极结果。
前述成骨实验按照以下方法进行。在铺板到测试表面上之前，将人类女性MSC(23岁白种人)在MSC生长培养基(GM)中培养至汇合。将来自每组的测试盘以每孔0.5mL、10,000个细胞/cm2(20,000个细胞/mL/孔)的密度放置在24孔板中。铺板24小时后，更换GM，此后每48小时更换后续的GM直至14天。在第14天开始时，用新鲜GM替换培养基并且在收获前将细胞温育24小时。收获时，收集培养基并且将其等量分装到1.5mL Eppendorf离心管中。将具有MSC的孔用1mL的磷酸盐缓冲盐水(PBS)冲洗两次，放入0.5mL的0.05％Triton-X100中，并且在-80℃冷冻以进行生物测定。
为了分析DNA含量，通过在40V超声波处理10秒/孔来裂解细胞层并且通过荧光确定总DNA含量。根据制造商的方案，使用酶联免疫吸附测定法将条件培养基中的蛋白质和细胞因子产生水平定量。分析的蛋白质包括骨钙素(OCN)、骨保护素(OPG)、骨形态发生蛋白2(BMP2)、骨形态发生蛋白4(BMP4)、骨形态发生蛋白7(BMP7)、白细胞介素6(IL6)、白细胞介素4(IL4)和白细胞介素10(IL10)。
遵循以下实验方案，使用原代幼稚骨髓来源的巨噬细胞来表征对各种植入物的巨噬细胞极化反应。
在补充有10％胎牛血清(FBS)、1％青霉素/链霉素Pen/Strep和30ng/mL巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)的RPMI基础培养基中，将幼稚巨噬细胞在TCPS、多孔PEEK(PP)、多孔PEEK加羟基磷灰石(PP-HA)和固体PEEK(SP)上培养1天和3天。将这些培养物与M1和M2诱导的巨噬细胞表型进行比较。M1通过在生长培养基中补充干扰素-γ(IFN-γ)和脂多糖(LPS)来诱导，并且M2使用IL-4/IL-13来诱导。将M1和M2诱导的巨噬细胞与在表面材料上培养的幼稚巨噬细胞进行比较。响应于植入物材料将分泌的炎症标记物TNFα、IL-1、IL-4、IL-6、IL-10、IL-13定量。确定M1表型的标记物诱导型一氧化氮合酶(iNOS)和M2表型的标记物精氨酸-1(Arg1)的基因表达。
骨髓收获如下进行。从6-8周龄雄性C57BL/6小鼠的股骨中分离出原代小鼠巨噬细胞。使用Dulbecco’s磷酸盐缓冲盐水从小鼠的股骨中冲洗出骨髓细胞。用ACK裂解缓冲液从骨髓提取物中裂解红细胞。收集并且汇集细胞以产生小鼠细胞的混合群。对细胞进行计数，并且在补充有10％FBS、50U/mL青霉素-50μg/mL链霉素和30ng/mL巨噬细胞集落刺激因子的10mL RPMI 1640培养基中将其以500,000个细胞/mL的密度铺板在75cm2上。在37℃、5％CO2和100％湿度下培养细胞。在铺板以产生均质的幼稚巨噬细胞群的7天后，使用Accutase对巨噬细胞进行传代并且以20,000个细胞/cm2的密度将其接种在指定的表面上。
对于表面铺板，将PP、PP-HA和SP试样清洗并且进行γ射线照射。在具有30ng/mLM-CSF的RPMI1640培养基中将幼稚巨噬细胞铺板在表面上，并且与铺板在TCPS上的M1和M2诱导的巨噬细胞表型进行比较。通过在铺板时用IFN-γ(20ng/ml)和LPS(100ng/mL)补充生长培养基来诱导M1表型。在铺板时使用IL-4/IL-13(各20ng/ml)来诱导M2。将巨噬细胞以10,000个细胞/cm2(20,000个细胞/mL/孔)的密度铺板在24孔板的表面上。在收获前24小时更换含有M-CSF的RPMI 1640。
处理24小时后，收集条件培养基并且等量分装到1.5mL Eppendorf离心管中。用1mL的PBS冲洗孔两次并且抽吸。添加1mL的0.05％ Triton-X并且在-20℃冷冻过夜。根据制造商的方案，利用ELISA响应于表面将分泌的炎症标记物TNFα、IL1β、IL4、IL6、IL10和IL13定量。将免疫测定结果标准化为细胞裂解物中的dsDNA含量。根据制造方案通过ELISA分析培养基。
对于PCR收获，将细胞裂解并且在QiaZol中均质化以使用离心柱进行分离。将细胞单层在PBS中洗涤，在0.05％ Triton X-100中裂解，并且通过在40V超声波处理10秒/孔进行均质化。RNAeasy离心柱按照制造商的说明运行并且使用Take3光谱仪(Qiagen)来定量。测量iNos(M1)和Arg1(M2)的mRNA，并且将其标准化为Gapdh。
实施例3：多孔PEEK植入物的活体动物测试
将各种类型的PEEK植入物包括多孔PEEK植入物、具有HA涂层的多孔PEEK植入物和固体PEEK植入物植入老年雌性绵羊(4-5岁)中。植入物为25mm×6mm外径。在手术后4周和12周对于在骨骼-植入物界面处的骨生长情况评价植入物。在植入前使用光学显微镜和扫描电子显微镜进行植入物的表面表征。随时间通过射线照相来评价皮质和松质骨植入部位、以及皮质骨部位中植入物的机械性能。随时间基于皮质和松质部位中的常规PMMA组织学来评价新骨形成。
将植入物以压配合方式放置在股骨远端和胫骨近端的松质骨中，并且以线对线方式放置在胫骨的皮质骨中。在手术后4周和12周，使用标准剪切应力推出测试以及组织学和形态学检查来检查样品。
在指定时间点，对每只动物实施安乐死并且根据SOP-28进行检查和解剖。收获右后肢和左后肢，拍照并且进行射线照相。使用Siemens Inveon Micro CT扫描胫骨和股骨以提供骨骼-植入物界面的高分辨率扫描以及评估任何骨整合。将松质部位分离并且固定在冷磷酸盐缓冲福尔马林中。将皮质部位分离并且在矢状面上进行切片以分离内侧和外侧样本用于推出测试。
分离后立即处理皮质和松质样本以进行PMMA组织学分析。根据SOP-24，将样本置于10％缓冲福尔马林中并且依次在浓度增加的乙醇中脱水，用于嵌入聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)中。根据SOP-35，使用Leica SP 1600切片机沿植入物的长轴对嵌入的皮质和松质植入物进行切片。从每个嵌入的植入物上切下至少两个薄(15-20微米)切片并且用亚甲基蓝和碱性品红染色，导致骨染成粉红色并且纤维组织染成蓝色或紫色。
图22A和图22B包括显示植入具有HA涂层的多孔PEEK植入物后4周的组织学的图像。具体参考图22B，植入物的图像中较浅的半透明带表示PEEK是非晶的，而不透明的区域是结晶的。图23包括显示植入后12周的组织学的图像。这些图像显示贯穿植入物的骨浸润和骨整合，证明植入物在促进骨传导、骨整合和成骨方面的有效性。
图24包括显示在植入具有HA涂层的多孔PEEK植入物后12周的组织学的另外的图像。这些图像显示植入物本身中PEEK的分层：较浅的半透明带是非晶区域，而不透明区域是结晶的。通常染成紫色的皮质骨已经生长通过植入物而没有明显的纤维组织生长。存在例如由上皮细胞形成并且允许向骨骼供应骨髓、血液等的血管。也存在成骨细胞和骨细胞，表明健康的新骨生长。
图25A和图25B包括显示具有HA涂层的多孔PEEK植入物(图25A)和没有HA涂层的多孔PEEK植入物(图25B)植入不同动物中后12周的组织学的图像。这些图像显示遍及两种植入物的多孔结构的新骨生长。
图26是植入干骺端部位的没有HA涂层的多孔PEEK植入物的12周组织学图像。该图像显示遍及植入物的多孔结构的松质骨生长。
图27-图28是来自绵羊的多孔PAEK植入物的12周组织学图像，显示植入物中骨形成的品质。图27包括透射光图像以及图28包括立体显微镜图像。这些图像证明植入物中骨结构的形成，例如血管、骨细胞、环形骨形成等。
图29是植入具有HA涂层的多孔PEEK植入物后12周拍摄的微型计算机断层扫描(micro-CT)图像。这些图像证明植入物周围和遍及植入物的骨生长。例如，其中已产生钻孔以插入植入物的骨骼的外侧和内侧显示愈合的骨生长。具体地，白色区域例如区域60是原始皮质骨，而灰色区域例如区域62是新骨生长。这些图像也显示遍及植入物的孔隙的骨生长：植入物是深色的，而遍布植入物的多孔结构的骨质是白色的。
在实施方案1中，制品包括多层的聚芳醚酮(PAEK)，其中每层由连续长度的PAEK构成，其中至少一层中的连续长度的PAEK包括：内部、以及包括结晶区域的外表面，其中外表面的结晶度高于内部的结晶度。连续长度的PAEK的截面积在每层内是不均一的，或者每层限定一平面并且每层中连续长度的PAEK的一部分延伸至由该层限定的平面之外，或者两者皆有。多层的PAEK限定互连孔的网络。
在可与实施方案1组合的实施方案2中，每层中连续长度的PAEK以对齐的行设置。
在可与实施方案2组合的实施方案3中，行具有蛇形、弯曲或之字形构造。
在可与实施方案2或3中任一项组合的实施方案4中，每层中的行相对于相邻层中的行转动。
在可与实施方案4组合的实施方案5中，每层中的行相对于相邻层中的行转动20-60°。
在可与实施方案5组合的实施方案6中，每层中的行相对于相邻层中的行转动36°。
在可与前述实施方案中任一项组合的实施方案7中，连续长度的PAEK的截面积在每层内是不均一的。
在可与前述实施方案中任一项组合的实施方案8中，连续长度的PAEK在相邻层之间延伸。
在可与前述实施方案中任一项组合的实施方案9中，每层限定一平面，并且其中每层中连续长度的PAEK的一部分延伸至由该层限定的平面之外。
在可与前述实施方案中任一项组合的实施方案10中，每层中连续长度的PAEK在节点处与相邻层中连续长度的PAEK相交。
在可与实施方案10组合的实施方案11中，在相邻节点之间延伸的连续长度的PAEK是非线性的。
在可与前述实施方案中任一项组合的实施方案12中，连续长度的PAAK的外表面包括由非晶区域分隔的结晶域。
在可与前述实施方案中任一项组合的实施方案13中，连续长度的PAEK的外表面包括层状表面微结构。
在可与实施方案13组合的实施方案14中，层状表面微结构具有4-6nm的特征尺寸。
在可与实施方案14组合的实施方案15中，层状表面微结构在连续长度的PAEK的外表面上形成小球。
在可与实施方案15组合的实施方案16中，小球具有4-6μm的特征尺寸。
在可与前述实施方案中任一项组合的实施方案17中，多层的第一组层中连续长度的PAEK具有不同于多层的第二组层中连续长度的PAEK的结晶度。
在可与前述实施方案中任一项组合的实施方案18中，多层的PAEK限定小梁结构。
在可与前述实施方案中任一项组合的实施方案19中，多层的PAEK形成限定互连孔的网络的三周期极小表面(TPMS)结构。
在可与实施方案19组合的实施方案20中，多层的PAEK形成TPMS金刚石结构。
在可与前述实施方案中任一项组合的实施方案21中，连续长度的PAEK的表面粗糙度在0.5μm和3.0μm之间。
在可与实施方案21组合的实施方案22中，连续长度的PAEK的表面粗糙度在1μm和1.5μm之间。
在可与前述实施方案中任一项组合的实施方案23中，制品的杨氏弹性模量在0.3GPa和4.0GPa之间。
在可与实施方案23组合的实施方案24中，制品的杨氏弹性模量在0.8GPa和1.5GPa之间。
在可与前述实施方案中任一项组合的实施方案25中，制品的压缩强度为至少20kN。
在可与实施方案25组合的实施方案26中，制品的压缩强度在20kN和150kN之间。
在可与实施方案26组合的实施方案27中，制品的压缩强度在20kN和100kN之间。
在可与实施方案27组合的实施方案28中，制品的压缩强度在20kN和30kN之间。
在可与前述实施方案中任一项组合的实施方案29中，制品的疲劳强度在5Hz下经500万次循环测量为在1200N和1800N之间。
在可与前述实施方案中任一项组合的实施方案30中，制品的刚度在0.8GPa和1.5GPa之间。
在可与前述实施方案中任一项组合的实施方案31中，制品包括设置在连续长度的PAEK的外表面上的包含羟基磷灰石的涂层。
在可与实施方案31组合的实施方案32中，涂层的厚度在1nm和80nm之间。
在可与实施方案32组合的实施方案33中，涂层的厚度在1nm和50nm之间。
在可与实施方案33组合的实施方案34中，涂层的厚度在1nm和20nm之间。
在可与前述实施方案中任一项组合的实施方案35中，连续长度的PAEK的结晶度在20体积％和60体积％之间。
在可与实施方案35组合的实施方案36中，连续长度的PAEK的结晶度在30体积％和50体积％之间。
在可与前述实施方案中任一项组合的实施方案37中，制品的孔隙率为40-80％。
在可与前述实施方案中任一项组合的实施方案38中，孔隙的尺寸为100μm-1mm。
在可与实施方案38组合的实施方案39中，孔隙的尺寸在100μm和700μm之间。
在可与前述实施方案中任一项组合的实施方案40中，孔隙的平均尺寸为220-280μm。
在可与前述实施方案中任一项组合的实施方案41中，PAEK包括聚醚醚酮(PEEK)。
在可与前述实施方案中任一项组合的实施方案42中，多层的PAEK限定具有第一孔隙率的第一区域和具有不同于第一孔隙率的第二孔隙率的第二区域，并且第一区域和第二区域两者跨越多层中的至少一些。
在可与实施方案42组合的实施方案43中，连续长度的PAEK在第一区域和第二区域之间延伸。
在可与前述实施方案中任一项组合的实施方案44中，连续长度的PAEK通过增材制造来沉积。
在可与实施方案44组合的实施方案45中，连续长度的PAEK通过熔丝制造来沉积。
在可与前述实施方案中任一项组合的实施方案46中，制品包括医疗植入物。
在可与实施方案46组合的实施方案47中，医疗植入物是骨传导的。
在可与实施方案46至47中任一项组合的实施方案48中，医疗植入物是骨整合的。
在可与实施方案46至48中任一项组合的实施方案49中，医疗植入物是成骨的。
在实施方案51中，医疗植入物包括通过熔丝制造沉积的多层的PAEK，其中每层由以对齐的行设置的连续长度的PAEK构成，并且其中连续长度的PAEK在相邻层之间延伸，其中至少一层中的连续长度的PAEK包括：内部、和包括结晶区域的外表面，其中外表面的结晶度高于内部的结晶度，并且连续长度的PAEK的截面积在每行内是不均一的；其中每层中的行相对于每个相邻层中的行转动以形成限定互连孔的网络的TPMS金刚石结构，使得医疗植入物的孔隙率为50-70％，并且其中医疗植入物是骨传导的。
在可与实施方案51组合的实施方案52中，医疗植入物包括颈椎植入物。
在可与实施方案51至52中任一项组合的实施方案53中，医疗植入物包括后路腰椎椎体间融合植入物、经椎间孔腰椎椎体间融合植入物、前路腰椎椎体间融合植入物或直接外侧锥体间融合植入物。
在可与实施方案51至53中任一项组合的实施方案54中，医疗植入物包括关节植入物。
在实施方案55中，医疗植入物通过包括以下的工艺生产：
从增材制造工具的喷嘴挤出PAEK的长丝以沉积多层的PAEK的每一层，其中每层由连续长度的PAEK构成；并且
对沉积的多层进行退火以诱导连续长度的PAEK的外表面的区域的结晶化，其中连续长度的PAEK的外表面的结晶度高于内部的结晶度，
其中多层的PAEK限定互连孔的网络。
在可与实施方案55组合的实施方案56中，工艺包括挤出PAEK的长丝，挤出PAEK的长丝包括在每层中形成连续长度的PAEK的对齐的行。
在可与实施方案55至56中任一项组合的实施方案57中，工艺包括连续地挤出PAEK的长丝以形成相邻层使得连续长度的PAEK在相邻层之间延伸。
在可与实施方案55至57中任一项组合的实施方案58中，工艺包括挤出PAEK的长丝使得每层限定一平面，并且使得连续长度的PAEK的一部分延伸至由该层限定的平面之外。
在可与实施方案55至58中任一项组合的实施方案59中，工艺包括挤出PAEK的长丝使得每层中连续长度的PAEK在节点处与相邻层中连续长度的PAEK相交。
在可与实施方案59组合的实施方案60中，在相邻节点之间延伸的连续长度的PAEK是非线性的。
在可与实施方案55至60中任一项组合的实施方案61中，工艺包括挤出PAEK的长丝使得连续长度的PAEK在每层内具有不均一的截面积。
在可与实施方案55至61中任一项组合的实施方案62中，工艺包括挤出PAEK的长丝使得多层形成限定互连孔的网络的三周期极小表面(TPMS)结构。
在可与实施方案62组合的实施方案63中，多层形成TPMS金刚石结构。
在可与实施方案55至63中任一项组合的实施方案64中，工艺包括在沉积每层PAEK之后转动增材制造工具。
在可与实施方案64组合的实施方案65中，工艺包括在沉积每层之后将增材制造工具转动20-60°。
在可与实施方案55至65中任一项组合的实施方案66中，工艺包括将制造工具的喷嘴加热至325-475℃的温度。
在可与实施方案66组合的实施方案67中，工艺包括将喷嘴加热至400-450℃的温度。
在可与实施方案55至67中任一项组合的实施方案68中，挤出PAEK的长丝包括将第一层沉积到加热平台上。
在可与实施方案55至68中任一项组合的实施方案69中，工艺包括以10-15mm/s的挤出流速挤出PAEK的长丝。
在可与实施方案55至69中任一项组合的实施方案70中，工艺包括以5-15mm/s的供给速度相对于沉积层移动喷嘴。
在可与实施方案55至57中任一项组合的实施方案71中，工艺包括以0.5-4.0的挤出比挤出PAEK的长丝，挤出比是PAEK的挤出流速与喷嘴相对于沉积层的移动速度之间的比。
在可与实施方案71组合的实施方案72中，其包括以0.5-2.0的挤出比挤出PAEK的长丝。
在可与实施方案72组合的实施方案73中，其包括以0.6-1.0的挤出比挤出PAEK的长丝。
在可与实施方案55至73中任一项组合的实施方案74中，工艺包括在低于PAEK的玻璃化转变温度的温度下对沉积的多层进行退火。
在可与实施方案74组合的实施方案75中，对沉积的多层进行退火包括在连续长度的PAEK的外表面上形成层状表面微结构。
在可与实施方案55至75中任一项组合的实施方案76中，工艺包括将包含羟基磷灰石的涂层设置到连续长度的PAEK的外表面上。
在可与实施方案76组合的实施方案77中，设置涂层包括通过浸涂、浸泡涂布或喷涂设置涂层。
在可与实施方案55至77中任一项组合的实施方案78中，工艺包括使用熔丝沉积工艺挤出PAEK的长丝。
在可与实施方案55至77中任一项组合的实施方案79中，工艺包括使用熔丝制造工艺挤出PAEK的长丝。
在可与实施方案55至77中任一项组合的实施方案80中，工艺包括使用熔融熔体沉积工艺挤出PAEK的长丝。
在可与实施方案55至80中任一项组合的实施方案81中，工艺包括挤出PAEK的长丝以形成具有第一孔隙率的第一区域和具有不同于第一孔隙率的第二孔隙率的第二区域，其中第一区域和第二区域两者跨越多层中的至少一些。
在可与实施方案81组合的实施方案82中，连续长度的PAEK在第一区域和第二区域之间延伸。
已经描述了主题的特定实施方案。其它实施方案在所附权利要求的范围内。

Claims (30)

1.一种制品，其包括：
多层的聚芳醚酮PAEK，其中每层由连续长度的PAEK构成，其中至少一层中的所述连续长度的PAEK包括：
内部，和
包括结晶区域的外表面，其中所述外表面的结晶度高于所述内部的结晶度；
其中所述连续长度的PAEK的截面积在每层内是不均一的，并且
其中所述多层的PAEK限定互连孔的网络。
2.根据权利要求1所述的制品，其中每层中所述连续长度的PAEK以对齐的行设置，并且其中每层中的行相对于相邻层中的行转动。
3.根据权利要求2所述的制品，其中每层中的行相对于相邻层中的行转动20-60°。
4.根据前述权利要求中任一项所述的制品，其中所述连续长度的PAEK在相邻层之间延伸。
5.根据前述权利要求中任一项所述的制品，其中每层限定一平面，并且其中每层中所述连续长度的PAEK的一部分延伸至由该层限定的平面之外。
6.根据前述权利要求中任一项所述的制品，其中每层中所述连续长度的PAEK在节点处与相邻层中所述连续长度的PAEK相交，并且其中在相邻节点之间延伸的所述连续长度的PAEK是非线性的。
7.根据前述权利要求中任一项所述的制品，其中所述连续长度的PAEK的外表面包括由非晶区域分隔的结晶域。
8.根据前述权利要求中任一项所述的制品，其中所述连续长度的PAEK的外表面包括层状表面微结构，其中所述层状表面微结构具有4-6nm的特征尺寸。
9.根据权利要求8所述的制品，其中所述层状表面微结构在所述连续长度的PAEK的外表面上形成小球，其中所述小球具有4-6μm的特征尺寸。
10.根据前述权利要求中任一项所述的制品，其中所述多层的第一组层中所述连续长度的PAEK具有不同于所述多层的第二组层中所述连续长度的PAEK的结晶度。
11.根据前述权利要求中任一项所述的制品，其中所述多层的PAEK限定小梁结构。
12.根据前述权利要求中任一项所述的制品，其中所述多层的PAEK形成限定互连孔的网络的三周期极小表面TPMS结构。
13.根据前述权利要求中任一项所述的制品，其中所述连续长度的PAEK的表面粗糙度在0.5μm和3.0μm之间。
14.根据前述权利要求中任一项所述的制品，其中所述制品的杨氏弹性模量在0.3GPa和4.0GPa之间。
15.根据前述权利要求中任一项所述的制品，其中所述制品的压缩强度为至少20kN。
16.根据前述权利要求中任一项所述的制品，其中所述制品的疲劳强度在5Hz下经500万次循环测量为在1200N和1800N之间。
17.根据前述权利要求中任一项所述的制品，其中所述连续长度的PAEK的结晶度在20体积％和60体积％之间。
18.根据前述权利要求中任一项所述的制品，其中所述制品的孔隙率为40-80％。
19.根据权利要求1所述的制品，其中所述制品包括医疗植入物，并且其中所述医疗植入物是骨传导的。
20.根据权利要求1所述的制品，其中所述制品包括医疗植入物，并且其中所述医疗植入物是骨整合的。
21.根据权利要求1所述的制品，其中所述制品包括医疗植入物，并且其中所述医疗植入物是成骨的。
22.一种制品，其包括：
多层的聚芳醚酮PAEK，其中每层由连续长度的PAEK构成，其中至少一层中的所述连续长度的PAEK包括：
内部，和
包括结晶区域的外表面，其中所述外表面的结晶度高于所述内部的结晶度；
其中每层限定一平面，并且其中每层中所述连续长度的PAEK的一部分延伸至由该层限定的平面之外，并且
其中所述多层的PAEK限定互连孔的网络。
23.根据权利要求22所述的制品，其中每层中所述连续长度的PAEK以对齐的行设置，并且其中每层中的行相对于相邻层中的行转动。
24.根据权利要求22或23所述的制品，其中所述连续长度的PAEK在相邻层之间延伸。
25.根据权利要求22至24中任一项所述的制品，其中每层中所述连续长度的PAEK在节点处与相邻层中所述连续长度的PAEK相交，并且其中在相邻节点之间延伸的所述连续长度的PAEK是非线性的。
26.根据权利要求22至25中任一项所述的制品，其中所述连续长度的PAEK的外表面包括由非晶区域分隔的结晶域。
27.根据权利要求22至26中任一项所述的制品，其中所述连续长度的PAEK的外表面包括层状表面微结构。
28.根据权利要求22至27中任一项所述的制品，其中所述多层的第一组层中所述连续长度的PAEK具有不同于所述多层的第二组层中所述连续长度的PAEK的结晶度。
29.一种医疗植入物，其包括：
通过熔丝制造沉积的多层的PAEK，其中每层由以对齐的行设置的连续长度的PAEK构成，并且其中所述连续长度的PAEK在相邻层之间延伸，其中至少一层中的所述连续长度的PAEK包括：
内部，和
包括结晶区域的外表面，其中所述外表面的结晶度高于所述内部的结晶度，并且
所述连续长度的PAEK的截面积在每行内是不均一的；
其中每层中的行相对于每个相邻层中的行转动以形成限定互连孔的网络的TPMS金刚石结构，使得所述医疗植入物的孔隙率为50-70％，并且
其中所述医疗植入物是骨传导的。
30.一种医疗植入物，其由包括以下的工艺生产：
从增材制造工具的喷嘴挤出PAEK的长丝以沉积多层的PAEK的每一层，其中每层由连续长度的PAEK构成；并且
对沉积的多层进行退火以诱导所述连续长度的PAEK的外表面的区域的结晶化，其中所述连续长度的PAEK的外表面的结晶度高于内部的结晶度，
其中所述多层的PAEK限定互连孔的网络。
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