CN119486717A - 治疗肺疾病的方法和组合物 - Google Patents
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Abstract
本文公开了一种治疗纤维化肺疾病的方法、组合物和试剂盒。该方法利用一种用于吸入的组合产品，包括将在吸入器中提供的治疗量的干粉制剂通过经口吸入向有需要的受试者给药。该组合物包括二酮哌嗪颗粒和一种用于经口吸入的激酶抑制剂。
Description
技术领域
本公开涉及用于治疗性处理肺疾病或病症的方法、组合物和试剂盒，所述肺疾病或病症包括间质性肺疾病，例如特发性肺纤维化。具体而言，所述方法、组合物和试剂盒包括一种组合产品，所述组合产品包括干粉，所述干粉装包含在筒中与吸入器一起使用，其中干粉用于通过经口吸入来向患者给药。
背景技术
特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是一种原因尚不明确的慢性肺疾病，目前尚无治愈IPF的方法。这一疾病是进行性且不可逆的，并且会导致瘢痕组织(纤维化)在肺中堆积，这使肺部无法有效地将氧气输送到血流中。这一疾病影响年龄在50岁至70岁之间的人。它属于一组被称为间质性肺疾病(interstitial lung disease，ILD)的疾病，该疾病描述的是涉及肺部炎症或癫痕化的肺疾病。IPF最常见的体征和症状是呼吸急促和持续性干咳。受IPF影响的受试者还会出现食欲不振和体重逐渐减轻。在患有IPF的个体中，肺部瘢痕化随着时间的推移而增大，直至肺部无法再为身体器官和组织提供足够的氧气。
目前，还没有任何可以消除肺组织进行性瘢痕化的手术或药物。因此，学习良好的应对技巧和教育患者了解此疾病是非常重要的。一般而言，治疗被设计为旨在减缓肺部中瘢痕形成的进展，但这些治疗并不一定能减轻与疾病相关的咳嗽和呼吸困难的症状。吡非尼酮(pirfenidone)口服片剂和尼达尼布(nintedanib)疗法已被证明可以减缓IPF的进展；然而，由于副作用，一些患者无法耐受减缓进展所需的剂量的这些药物。在反复使用且必要的大剂量以延缓疾病进展的过程中，会产生诸多不良反应，包括胃肠道反应诸如恶心、腹泻、腹痛、呕吐；肝胆、神经系统、血管、代谢和营养病症。
还有一些药物可用于改善IPF的症状，包括呼吸急促和咳嗽。这些药物中的一些药物包括例如防止胃食管反流的抗酸剂和治疗呼吸急促的阿片类药物。推荐对IPF受试者接受增加氧水平的氧气治疗和运动训练，并对患有慢性病症的人进行教育和支持，来为他们提供肺康复服务。此外，一种主要的侵入性治疗方法是为患者提供肺移植。因此，有必要对患有IPF的患者改进或提供治疗这类疾病的替代性的或者新的治疗方法。
向肺组织的药物递送可以采用多种给药方法和途径来实现。例如，口服(或经口)递送，或肠内递送，例如含有药物的片剂和胶囊；以及肠外递送，包括注射靶向药物以治疗疾病或疾病的症状。用于吸入的装置(包括雾化器和吸入器，诸如计量剂量吸入器和干粉吸入器)也用于治疗局部呼吸道或肺疾病或病症。
迄今为止，一些用于肺部递送的干粉吸入器产品已经取得了成功。然而，由于缺乏实用性和/或制造成本高，仍有改进的空间。现有技术的吸入器一直存在的一些问题包括：装置的坚固耐用不够、剂量不一致、装备不方便以及粉末不易解团聚(deagglomeration)。采用有些装置，由于需要使用有害的推进剂来递送一定剂量而限制了治疗应用，而且制造成本高昂和/或缺乏患者依从性也阻碍了这些装置的生产。此外，与其他给药途径相比，将活性成分直接递送到靶器官会降低剂量并且会产生更少的副作用。因此，发明人已经确认有必要设计和制造新的制剂和吸入器，这些制剂和吸入器将提供一致的或改进的粉末递送特性，易于使用，并具有允许更好的患者依从性的离散的配置(discreteconfigurations)。
发明内容
本文公开了治疗肺疾病和/或病症的方法和组合物，所述肺疾病和/或病症包括肺间质性疾病，例如特发性肺纤维化。
在本文的实施方式中，干粉组合物是在干粉吸入器中提供的，所述干粉吸入器包括可更换的筒或胶囊，所述筒或胶囊包含干粉药物制剂，用于吸入以递送至肺部来用于局部或全身递送至肺循环中。所述药物制剂包括用于吸入的干粉，所述用于吸入的干粉包含蛋白激酶抑制剂(例如，小有机分子)和二酮哌嗪颗粒用于肺递送。还提供一种干粉吸入器，所述干粉吸入器是一种呼吸动力吸入器，便携，可重复使用或可一次性使用，用于有效且快速地将粉末药物递送到个体的肺部和全身循环。
在一个具体的实施方式中，治疗特发性肺纤维化的方法包括提供一种药物递送系统，所述药物递送系统设计为用于通过经口吸入而使药物递送到肺部，用于使活性剂快速递送至肺组织并发挥作用，以到达肺泡以及肺部的全身循环。在该方法中，活性剂分子能够以治疗有效的方式到达其靶位，且不良反应较少。在一个实施方式中，治疗方法包括对诊断患有肺部疾病或病症并需要治疗的患者进行治疗或给药治疗剂量的包括一种或多种用于治疗所述疾病的激酶抑制剂的干粉制剂，所述肺部疾病或病症特别是肺部的纤维化和/或炎症性疾病，包括特发性肺疾病，例如特发性肺纤维化。在一个实施方式中，使用干粉吸入器将干粉剂量递送到肺部，且其中激酶抑制剂能够到达肺深部。在一个实施方式中，药物组合物由患者使用用于经口吸入或经鼻吸入的呼吸驱动干粉吸入器进行一次或多次呼吸来自行给药。这种递送系统能够减少口服片剂或胶囊引起的不良反应，包括胃肠道副作用(诸如恶心、腹泻、腹痛、呕吐)；肝胆、神经系统、血管、代谢和营养病症。
在一个实施方式中，所述方法进一步包括，向需要治疗的受试者给药稳定的药物组合物，所述稳定的药物组合物包括一种或多种活性剂，用于递送到肺组织，其中超过一种的活性剂可以一起配制或分开地配制，以在治疗期间以不同的间隔分开地给药。在一个具体的实施方式中，药物组合物包括一种包含治疗有效剂量的干粉的用于吸入的制剂，所述干粉包含一种或多种活性剂，包括小分子，例如尼达尼布、伊马替尼(imatinib)、吡非尼酮、其类似物和/或其衍生物(包括前药)，其抑制治疗此类病症的患者肺部中的癫痕形成的机制。
在一个示例性实施方式中，提供了一种包括小分子的用于吸入的干粉制剂，包括用于治疗纤维化疾病的肺部癫痕形成抑制剂。在一个实施方式中，激酶抑制剂通过与细胞表面上具有激酶活性的膜受体结合来防止癫痕化或炎症级联反应，这使得肺组织中癫痕形成得到抑制。在一个实施方式中，提供了一种干粉制剂，所述干粉制剂包括二酮哌嗪和激酶抑制剂化合物，其靶向细胞的关键蛋白激酶以抑制某些细胞信号通路的磷酸化，所述细胞信号通路调节异常基因表达并导致纤维化疾病，特别是肺部的纤维化疾病。在实施方式中，激酶抑制剂化合物被靶向激酶分子，包括使来自三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)的γ-磷酸基团转移到丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基的激酶。在一个具体的实施方式中，用于治疗肺疾病的药物组合物包括激酶抑制剂，其归类为I型抑制剂。
在一个实施方式中，可吸入的药物组合物可以包含一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂，所述一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂为表面活性剂、氨基酸和/或磷脂或其组合。
在一个优选的实施方式中，用于治疗ILD(包括IPF)的可吸入的药物组合物包含一种或多种活试剂和具有下式的二酮哌嗪：
其中，所述二酮哌嗪是以无定形粉末、结晶形式或微晶颗粒形式或其组合来提供的。在一个实施方式中，可吸入的药物组合物为包含治疗有效剂量的下式化合物的结晶干粉：
其中，制剂剂量中的化合物I的含量范围为在干粉组合物中约1mg至约100mg，或至多约150mg(重量/重量)，且其中，剂量每天给药1次或多次。在另一个实施方式中，剂量可以包括以治疗剂量的化合物I含量，治疗剂量可以包括约0.5mg至约9mg，约1mg至约7.5mg，约15mg至约50mg，约20mg至约60mg，或约1mg至约20mg。
在一些实施方式中，可吸入的药物组合物包括干粉，所述干粉包含一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂，所述药学上可接受的载体和/或赋形剂选自乳糖、甘露糖、蔗糖、甘露醇、海藻糖、柠檬酸钠、柠檬酸三钠、柠檬酸锌、甘氨酸、L-亮氨酸、异亮氨酸、三亮氨酸、酒石酸钠、酒石酸锌、蛋氨酸、维生素A、维生素E、氯化钠、氯化锌、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和聚山梨醇酯80或其组合。
在其他实施方式中，可吸入的药物组合物包括干粉，所述干粉包含一种或多种选自如下的药学上可接受的载体和/或赋形剂：柠檬酸钠、氯化钠、亮氨酸或异亮氨酸和海藻糖或其组合。
在某些实施方式中，可吸入的药物组合物包括3,6-双(N-富马酰基1-4-氨基丁基)-2,5-二酮哌嗪的微晶颗粒，其比表面积范围为约20m2/g至约63m2/g，约10m2/g至约35m2/g；约15m2/g至约30m2/g。在一个实施方式中，微晶颗粒的孔径范围为约23纳米至约30纳米。
一种治疗间质性肺疾病(包括特发性肺纤维化)的方法，包括向需要治疗的患者通过经口吸入来给药一种干粉组合物，所述干粉组合物包括二酮哌嗪颗粒和每次吸入环节的1mg至10mg、10mg至20mg、20mg至30mg、30mg至50mg、50mg至100mg、100mg至150mg或150mg至300mg的下式化合物：
其药学上可接受的盐、其衍生物以及任选的药学上可接受的载体和/或赋形剂，其中，所述干粉组合物是在干粉吸入器中在单剂量筒中提供的。在一个实施方案中，可以根据患者的需要，按预定剂量向患者提供多个筒。
在本文的实施方式中，其中所述方法包括吡非尼酮，向患者给药治疗有效剂量的干粉组合物，所述干粉组合物装在具有一个或多个筒胶囊或筒的泡罩(blister)或小袋(pouch)中向患者单独提供，以在使用前与干粉吸入器适配，其中每个胶囊或筒包含高达30mg或高达50mg的化合物。在一个实施方式中，每天的治疗有效剂量可以包括每天高达500mg、高达750mg、高达1,000mg或高达2,500mg(重量％)的化合物，所述化合物是在多个用于使用干粉吸入器吸入的筒中提供的。给药可以在一个或多个给药疗程中进行。
在这一方面和其他方面，所述方法使用一种组合物，所述组合物包括一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂，其选自富马酰二酮哌嗪、乳糖、甘露糖、蔗糖、甘露醇、海藻糖、柠檬酸钠、柠檬酸三钠、柠檬酸锌、甘氨酸、L-亮氨酸、异亮氨酸、三亮氨酸、酒石酸钠、酒石酸锌、蛋氨酸、维生素A、维生素E、氯化钠、氯化锌、聚乙烯吡咯烷酮和表面活性剂(诸如聚山梨醇酯80)。
在替代性的实施方式中，治疗间质性肺疾病(包括特发性肺纤维化)的方法包括向需要治疗的受试者给药药学上有效量的干粉，所述干粉包括式2[4-甲基-1-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基]噻吩-[3,2c]吡啶的化合物I、其药学上可接受的盐、其类似物和/或其前药，其中一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂为柠檬酸钠、氯化钠、亮氨酸或异亮氨酸或海藻糖。
在一个实施方式中，治疗肺纤维化的方法包括，向需要治疗的患者给药一种可吸入的干粉药物组合物，所述可吸入的干粉药物组合物包括：二酮哌嗪和化合物I，可选地，结合具有下式的化合物II
或其药学上可接受的盐，包括乙磺酸盐(esylate)，以及任选的一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂；其中所述二酮哌嗪呈无定形形式、结晶形式或结晶复合颗粒形式或其组合形式，且二酮哌嗪具有下式：
在示例性实施方式中，治疗间质性肺疾病且特别是特发性肺纤维化的方法包括，向需要治疗的患者通过使用干粉吸入器经口吸入来给药可吸入的药物干粉，所述可吸入的药物干粉包括式I化合物或化合物II(尼达尼布)，所述干粉吸入器包括用于安装筒或胶囊的可移动构件，所述筒或胶囊包含一定剂量干粉并具有容器，其在装入吸入器后可达到按剂量投配配置(dosing configuration)，其中所述筒包含待吸入的干粉组合物。在一个实施方式中，干粉吸入器筒由盖子、容器和使用前分开提供的干粉剂量组成。在一个实施方式中，提供给患者的尼达尼布或另一种激酶抑制剂的量为1mg、3mg、5mg、7mg、8mg、9mg、10mg、15mg、20mg的粉末，包括1％至约40％(重量/重量)、约5％至10％、约10％至约20％、20％至30％或者30％至约40％或更多。在一些实施方式中，干粉中激酶抑制剂的量为在组合物中约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％或40％(重量/重量)尼达尼布。在另一个实施方案中，待向患者给药的尼达尼布的量包括含有每个剂量疗程尼达尼布的干粉组合物的一个或多个筒，且其中疾病为肺纤维化。在另一个实施方式中，包括尼达尼布或其他激酶抑制剂化合物的干粉在室温(25℃/60％相对湿度)下至少1年的时间是稳定的。在这一实施方式和其他实施方式中，激酶抑制剂干粉组合物可以在室温下保存最多1年、2年、3年或更长时间。在这一实施方式中，包含尼达尼布的干粉可以储存在泡罩包装中。干粉在更高的温度下也是稳定的，例如，由于其稳定性，用于在温暖气候条件下使用，例如，在温度为40℃和相对湿度为70％的条件下高达约10至12周是稳定的。在一个实施方式中，干粉包括激酶抑制剂，例如，化合物I在组合物中的量可以为约l重量％至约65重量％，1重量％至约60重量％，或从约25重量％至约60重量％。
在一个具体的实施方案中，治疗IPF的方法包括向需要治疗的患者提供吸入器和一个或多个包含一定剂量的干粉组合物的筒，使患者吸入来自一个或多个筒中每个筒的一个或多个筒内容物，其中，一个或多个筒能够递送高达300mg每剂量疗程的有效剂量的下式化合物：
并且其中，干粉组合物包含具有式3,6-双(N-富马酰基-4-氨基丁基)-2,5-二酮哌嗪的药学上可接受的赋形剂的颗粒。在一个实施方式中，所述方法包括使患者使用阻力值约为0.05(kPa)/升/分钟至约0.200(kPa)/升/分钟的高阻力干粉吸入器每次吸入至少4秒至10秒或2至6秒来进行吸入。
在一些实施方式中，治疗间质性肺疾病(包括肺纤维化)的方法包括，向需要治疗的受试者分开地、依次地或其组合来与一种或多种血管扩张化合物给药包含化合物I和/或尼达尼布(化合物II)的药物组合物。在一个实施方式中，所述方法包括一种组合疗法，包括向受试者给药一种血管扩张剂，所述血管扩张剂包括一种或多种一下物质：西地那非(sildenafil)、他达拉非(tadalafil)、伐地那非(vardenafil)、前列腺素、其前药、前列腺素衍生物、前列腺素类似物，例如，曲前列尼尔(treprostinil)，或其这些化合物的药学上可接受的盐，包括，曲前列尼尔钠或其前药。在一个具体的实施方式中，所述方法包括同时治疗间质性肺疾病和肺动脉高压，其通过使用干粉吸入器通过肺部吸入的方式向患者的肺部递送包括干粉制剂的组合治疗剂并进入受试者的全身循环，所述干粉制剂包含化合物I和/或尼达尼布(化合物II)和/或包含血管扩张剂化合物的干粉组合物，所述血管扩张剂化合物包括曲前列尼尔或这些化合物药学上可接受的盐，包含曲前列尼尔钠或其前药的一种或多种。
在一个实施方式中，所述方法包括向需要治疗的患者提供干粉吸入器并通过经口吸入来给药活性剂，所述干粉吸入器包括在稳定的干粉制剂中的活性剂，例如化合物I、宁替达尼(化合物II)、吡非尼酮或曲前列尼尔。在一个实施方式中，血管舒张剂可以与吡非尼酮、尼达尼布在同一制剂中配制，也可以分开地配制，并以其自身的制剂分开地给药，并在不同的间隔时间提供给患者或在给药疗程中依次提供给患者。
在一个实施方式中，药物递送系统包括干粉吸入器，所述干粉吸入器包含基于二酮哌嗪的药物制剂，所述基于二酮哌嗪的药物制剂用于递送小分子，例如化合物I、吡非尼酮、宁替达尼(化合物II)、前列腺素或其药学上可接受的盐、前药或类似物，包括曲前列尼尔和用于治疗肺纤维化和PAH的基于蛋白质的产品。本文的方法提供优于典型的药物递送方法的优点，所述典型的药物递送方法为例如对降解和/或酶失活敏感的口服片剂和皮下和静脉注射/输注药物产品。
在本文所公开的某些实施方式中，提供一种用于治疗的方法，包括进一步向患有肺纤维化和PAH的患者提供在干粉制剂中的前列腺素、曲前列尼尔或这些化合物药学上可接受的盐，包括曲前列尼尔钠或其前药或其衍生物。所述方法包括：选择待治疗PAH和肺纤维化疾病的患者，以及向患者给药包含化合物I、尼达尼布、吡非尼酮或曲前列尼尔或曲前列尼尔的盐或其衍生物的干粉制剂，其中曲前列尼尔与二酮哌嗪微晶颗粒组合以产生适合肺部吸入的药物制剂或组合物；并使患者从包含组合物的吸入器吸入并使用呼气驱动的干粉吸入器递送曲前列尼尔制剂。在这个实施方式和其他实施方式中，干粉制剂是在可重新配置的筒中提供的，可重新配置的筒包含在干粉制剂中每剂量约1μg至约200μg的曲前列尼尔或其盐。在某些实施方式中，干粉制剂可以包含在筒或胶囊中的每剂量约10μg至约300μg的曲前列尼尔。在一个实施方式中，用于单次使用的筒可以包含约10μg至约90μg的曲前列尼尔以用于至少一次吸入。在一些实施方式中，对于每次使用，使用至少一次吸入来递送干粉制剂。在这个实施方式和其他实施方式中，干粉制剂在每次吸入或呼气少于10秒或少于8秒或少于6秒的时间内递送给患者。在一个实施方式中，药物干粉组合物包括富马酰二酮哌嗪的微晶颗粒，其中颗粒的比表面积为约59m2/g至约63m2/g，孔径为约23nm至约30nm。
本文中还公开了一种治疗伴有肺动脉高压疾病或病症的肺纤维化的方法，所述方法包括选择患有肺动脉高压的待治疗患者，或者患有PAH的患者，所述患者表现出可用活性剂治疗的病况，所述活性剂包括曲前列尼尔、依前列醇、波生坦、安贝生坦、马西生坦、西地那非、他达拉非、利奥西呱等、其类似物或其组合，所述患者仅通过口服或注射给药来治疗；并且用吸入疗法代替上述疗法，包括向患者提供包含在稳定的干粉组合物中的活性剂的吸入器以用于治疗所述疾病或病症；其中稳定的干粉组合物包含活性剂和二酮哌嗪；以及通过肺吸入向患者给药稳定的干粉组合物；从而治疗所述疾病或病况。
在一个示例性实施方式中，用于治疗肺动脉高压和/或间质性肺疾病的制剂包括：每剂量的量为高达200μg，例如量为1μg、5μg、10μg、15μg、20μg、30μg、60μg、90μg、100μg、120μg、150μg、180μg、200μg或300μg的曲前列尼尔或其盐，以及待给药于受试者的每剂量一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。在这个实施方式中，药学上可接受的载体和/或赋形剂可以配制用于经口吸入并且可以形成颗粒，并且可以包括如下的一种或多种：二酮哌嗪，包括富马酰二酮哌嗪；糖，例如甘露醇、木糖醇、山梨糖醇和海藻糖；氨基酸，包括甘氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸；表面活性剂，包括聚山梨醇酯80；阳离子盐，包括一价盐、二价盐和三价盐，包括氯化钠、氯化钾、氯化镁和氯化锌；缓冲剂，例如柠檬酸盐和酒石酸盐，或一种或多种载体和/或赋形剂等的组合，等等。在一个具体的实施方式中，制剂包含干粉，干粉包含曲前列尼尔、糖和氨基酸，其中糖是甘露醇或海藻糖；并且氨基酸是亮氨酸或异亮氨酸和阳离子盐。在某些实施方式中，制剂可进一步包含氯化钠、氯化钾、氯化镁或氯化锌、柠檬酸钠、酒石酸钠，或它们的组合。
在一个示例性实施方式中，一种组合疗法包括一种治疗间质性肺疾病的方法，所述方法包括：向患者给药一定剂量的尼达尼布或曲前列尼尔，其中，尼达尼布剂量在提供有不同筒的同一吸入器中给药，或从提供有装有其自身的筒的不同吸入器中给药，其中曲前列尼尔剂量或尼达尼布剂量使用干粉吸入器经口吸入。在这一实施方式中，向患有肺动脉高压并且需要治疗的患者提供曲前列尼尔吸入粉末剂量；其中干粉吸入器包括容器(包括筒)，并且容器或筒包含干粉，所述干粉包含曲前列尼尔，所述干粉待在六个月的时段内以多个每日剂量给药，并且曲前列尼尔在病程早期通过经口吸入来给药于具有功能分类II的患者作为一线单一疗法。
在替代实施方式中，用于吸入的干粉可以与除二酮哌嗪之外的其他载体和/或赋形剂一起配制，所述其他载体和/或赋形剂为例如糖，包括海藻糖；缓冲剂，包括柠檬酸钠；盐，包括氯化钠和氯化锌，以及一种或多种活性剂，包括曲前列尼尔、伐地那非和西地那非。
在本文的实施方式中，治疗同时患有PAH的患者的间质性肺疾病的方法包括：向患有中度至重度PAH的患者给药干粉制剂，所述干粉制剂包括一种活性剂，包括曲前列尼尔，和药学上可接受的载体和/或赋形剂，包括二酮哌嗪，其中所述曲前列尼尔的量为每剂量疗程每剂量高达(up to)200μg，且所述制剂使用干粉吸入器每天给药一次或多次。
在一个实施方式中，所述干粉吸入器包括用于装载包含药物组合物的容器的可移动构件，并且可移动构件可以配置容器以从容器装载配置中获得按剂量投配配置，使得吸入器在吸入操纵(maneuver)期间产生通过吸入器的气流，以允许容器中的内容物进入气流路径，并且容器中大于60％的干粉剂量在单次吸入中被递送到肺部。在一个实施方式中，所述方法包括给药第二干粉组合物，所述第二干粉组合物包括一种或多种上述活性剂。
在一些实施方式中，使用吸入干粉的治疗方案取决于患者的需要，并且可以是一次吸入来替代用标准疗法执行的每次雾化疗程，包括取决于疾病严重程度的每天至少一次至四次吸入。
附图说明
图1示出得自室温稳定性研究的数据的图示，所述数据采集自包括以尼达尼布配制的T粉末的本申请组合物，尼达尼布在组合物中的含量为20％。样品在25℃、60％相对湿度下培养1年的时间后，在各个不同时间进行试验。
图2示出得自室温稳定性研究的数据的图示，所述数据采集自包括尼达尼布游离碱作为图1中样品的对照的本申请组合物。样品在25℃、60％相对湿度下培养1年后，在各个不同时间进行试验。
图3示出得自室温稳定性研究的数据的图示，所述数据采集自包括以尼达尼布配制的T粉末的本申请组合物，尼达尼布在组合物中的含量为20％。样品在40℃、75％相对湿度下培养12周后，在各个不同时间进行试验。
图4示出得自室温稳定性研究的数据的图示，所述数据采集自包括尼达尼布游离碱作为图1中样品的对照的本申请组合物。样品在40℃、75％相对湿度下培养12周后，在各个不同时间进行试验。
图5示出得自药代动力学研究的数据的图示，所述药代动力学使用包括本文描述的化合物I示例性干粉在Sprague Dawley大鼠中进行。所述干粉在图中圆圈处通过吹入法给药。为便于比较，数据还显示了来自经由静脉(IV)注射(正方形)给药化合物I的动物的样本。
具体实施方式
在本文公开的实施方式中，公开的是治疗患有疾病(包括肺的纤维化)的患者的间质性肺疾病(特别是肺纤维化)的方法。在一个实施方式中，所述方法包括使用干粉吸入器向需要治疗的患者给药一种或多种干粉组合物，并将干粉组合物递送到呼吸道和深肺，所述干粉组合物包括化合物I、尼达尼布、吡非尼酮和/或曲霉前列尼尔。
在一个示例性实施方式中，一种干粉递送系统包括干粉吸入器，用于装在容器或筒中的药物剂量的单次使用，所述容器或筒用于将干粉——包括药物——通过经口吸入递送至受试者。在一个实施方式中，干粉吸入器是呼吸驱动的干粉吸入器，并且容器或筒设计为包含可吸入干粉，包括但不限于包含活性成分(包括药学活性物质)和任选的一种或超过一种药学上可接受的载体和/或赋形剂的药物制剂。特别地，包含药物组合物的干粉吸入器用于治疗肺纤维化和/或肺动脉高压。
干粉吸入器是以各种形状和尺寸的实施方式提供的，并且可以是重复可用的、易于使用、制造成本低廉和/或使用塑料或其他可接受的材料以简单的步骤大量生产。本文中提供了干粉吸入器的各种实施方式，并且一般来说，吸入系统包括吸入器、粉末填充筒、和空筒。本发明的吸入系统可被设计成与任何类型的干粉一起使用。在一个实施方式中，干粉是需要最佳解聚集条件的相对内聚的(cohesive)粉末。在一个实施方式中，吸入系统提供了一种可重复使用的、微型呼吸驱动吸入器，其与包含预定计量的剂量的干粉制剂的一次性筒组合。在治疗伴有或不伴有肺动脉高压的间质性肺疾病中时，吸入器每筒药疗程可以在小于10秒或小于6秒或小于4秒内以每次使用的单次吸入中向患者递送干粉剂量。在一个具体的实施方式中，通过吸入器的经口吸入可以在小于6秒、小于4秒和小于2秒内递送大于60％的粉末剂量。
如本文所用，术语“单位剂量吸入器”是指适合于接收包含干粉制剂的单个壳件、筒或容器并将单剂量的干粉制剂从单个容器通过吸入递送至用户的吸入器。在一些情况下，需要多个单位剂量才能为用户提供指定的剂量，而同一个吸入器可用于多个单位剂量疗程的给药，并可在预定的使用疗程内进行多次给药。
如本文所用，“筒”是配置为保持或容纳干粉制剂的壳件、含有粉末的壳件，所述筒具有杯子或容器和盖子。筒由刚性材料制成，并且杯子或容器可相对于盖子以平移运动方式移动，或反之亦然，并且可实现容纳干粉的封闭配置和定量配置。
如本文所用，“粉末团”是指具有不规则几何形状(例如宽度、直径和长度)的粉末颗粒或团聚物的团聚体。
如本文所用，“单位剂量”是指用于吸入的预先计量的干粉制剂。或者，单位剂量可以是单个壳件，所述单个壳件包括具有单剂量或多剂量的制剂的容器，所述制剂可以通过吸入作为计量的单一量来递送。单位剂量壳件/筒/容器包含单剂量。或者，它可以包括多个可单独接取的隔室，每个隔室包含单位剂量。
如本文所用，术语“约”用于指示值包括确定该值所采用的装置或方法的误差的标准偏差。
如本文所用，术语“微粒”是指直径为约0.5μm至约1000μm的颗粒，而无论精确的外部或内部结构如何。直径在约0.5μm与约10μm之间的微粒可到达肺部，成功地越过大部分天然屏障。需要小于约10微米的直径来引导喉咙的转弯，并且需要约0.5微米或更大的直径以避免被呼出。为了到达据信发生最有效吸收的深肺(或肺泡区域)，优选的是使“可呼吸分数”(respirable fraction，RF)中所包含的颗粒的比例最大化，通常认为是空气动力学直径为约0.5μm至约6μm的那些颗粒，尽管一些参考文献使用稍微不同的范围，如使用标准技术测量的，例如使用Anderson Cascade Impactor(撞击器)测量的。其他撞击器可用于测量空气动力学粒径，例如NEXT GENERATION IMPACTORTM(NGITM，MSP Corporation)，针对空气动力学粒径来说，可呼吸分数由类似的空气动力学尺寸来定义，例如<6.4μm。在一些实施方式中，使用激光衍射设备来测定粒径，例如美国专利第8,508732号中公开的激光衍射设备，该美国专利的公开内容用于提供与激光衍射相关的相关教导以其全文并入本文，其中测量颗粒的体积中位几何直径(volumetric median geometric diameter,VMGD)以评定吸入系统的性能。例如，在各种实施方式中，≥80％、85％、或90％的筒排空和<12.5μm、<7.0μm或<4.8μm的发射颗粒的VMGD可以指示逐渐更好的空气动力学性能。
填充时的可呼吸分数(RF/fill)表示在排出用作剂量并且适合呼吸的填充粉末内容物时从吸入器发射的剂量中粉末的百分比(％)，即来自填充剂量的以适于肺部递送的尺寸发射的颗粒的百分比，这是微粒空气动力学性能的度量。如本文所述，40％或大于40％的RF/填充值反映了可接受的空气动力学性能特性。在本文所公开的某些实施方式中，填充时的可呼吸分数可以大于50％。在一个示例性实施方式中，填充时的可呼吸分数可以高达约80％，其中如使用标准技术测量的，约80％的填充物以<5.8μm的粒径发射。
如本文所用，术语“干粉”是指未悬浮或溶解在推进剂或其他液体中的细微粒组合物。这并不一定意味着完全不存在所有水分子。
如本文所用，“无定形粉末”是指缺乏明确的重复形式、形状或结构的干粉，包括所有非结晶粉末。
本公开还提供了包含微晶颗粒的改进的粉末、组合物、制备颗粒的方法以及治疗方法，允许改善向肺部递送药物以治疗受试者的疾病和病症，并减少肠道或静脉治疗引起的不良反应。本文中所公开的实施方式通过提供包含具有高药物吸附能力的微晶二酮哌嗪颗粒的结晶二酮哌嗪组合物来实现改进的递送，产生具有一种或多种活性剂的高药物含量的粉末。用本发明的微晶颗粒制成的粉末可以以较少量的粉末剂量递送增加的药物含量，这可以有利于向患者递送药物。粉末可以通过各种方法制备，包括根据起始材料来利用不含表面活性剂的溶液或包含表面活性剂的溶液的方法。
在本文所公开的替代实施方式中，药物递送系统可包含用于吸入的干粉，所述干粉包含多个基本上均匀的微晶颗粒，其中微晶颗粒可具有基本上中空的球形结构并包含可为多孔的壳，所述壳包含在悬浮液或溶液中不会自组装的二酮哌嗪的微晶。在某些实施方式中，取决于所提供的药物和/或药物含量以及制备粉末的过程中的其他因素，微晶颗粒可以是包含二酮哌嗪微晶的基本上中空球形和基本上实心的颗粒。在一个实施方式中，微晶颗粒包含相对多孔的颗粒，所述颗粒的平均孔隙体积为约0.43cm3/g，范围为约0.4cm3/g至约0.45cm3/g，并且平均孔径范围为约23nm至约30nm，或约23.8nm至26.2nm，如通过BJH吸附测定的。
本文所公开的某些实施方式包括包含多个基本上均匀的微晶颗粒的干粉，其中颗粒具有包含壳的基本上球形的结构，壳可以是多孔的，并且颗粒包含在悬浮液或溶液中不自组装的二酮哌嗪微晶，体积中位几何直径小于5μm；或小于2.5μm并且包含活性剂。
在本文的一个具体实施方式中，高达约92％的微晶颗粒的体积中位几何直径为5.8μm。在一个实施方式中，颗粒的壳由表面上吸附有一种或多种药物的互锁的(interlocking)二酮哌嗪微晶构成。在一些实施方式中，颗粒可以将药物截留在其内部空隙体积中，和/或吸附至微晶表面的药物和截留在球体的内部空隙体积中的药物的组合。
在某些实施方式中，提供了一种包含多个基本上均匀形成的微晶颗粒的二酮哌嗪组合物，其中颗粒具有基本上中空的球形结构并且包括含有不自组装的二酮哌嗪微晶的壳；其中颗粒通过包括以下步骤的方法形成：在不存在表面活性剂的情况下将溶液中的反式异构体含量范围为约45％至65％的二酮哌嗪与乙酸溶液组合，并且同时在高剪切混合器中在高达2000psi的高压下均质化以形成沉淀物；用去离子水洗涤悬浮液中的沉淀物；浓缩悬浮液并在喷雾干燥设备中干燥悬浮液。微晶颗粒可以是预先形成的而不供稍后使用，或者在喷雾干燥之前与悬浮液中的活性剂组合。
方法可以进一步包括的步骤为，在干燥溶液或悬浮液之前(例如在喷雾干燥步骤之前)，添加并混合包含活性剂或活性成分(例如药物或生物活性剂)以及其他药学上可接受的载体和/或赋形剂的溶液。以这种方式，活性剂或活性成分被吸附和/或截留在颗粒上或颗粒内。在喷雾干燥之前，通过这种工艺制造的颗粒可以处于亚微米大小范围内。
在某些实施方式中，提供了一种包含多个基本上均匀形成的微晶颗粒的二酮哌嗪组合物，其中颗粒具有基本上中空的球形结构并且包括含有不自组装的二酮哌嗪微晶的壳，并且颗粒的体积平均几何直径小于等于5μm；其中颗粒通过包括以下步骤的方法形成：在不存在表面活性剂的情况下将溶液形式的二酮哌嗪与乙酸溶液组合，并且同时(concurrently)在高剪切混合器中在高达2000psi的高压下均质化以形成沉淀物；用去离子水洗涤悬浮液中的沉淀物；浓缩悬浮液并在喷雾干燥设备中干燥悬浮液。
方法可以进一步包括在喷雾干燥步骤之前添加并混合包含活性剂或活性成分(例如药物或生物活性剂)的溶液，使得活性剂或活性成分被吸附和/或截留在颗粒上或颗粒内。在喷雾干燥之前，通过这种工艺制造的颗粒可以处于亚微米大小范围内。
在某些实施方式中，提供了一种包含多个基本上均匀形成的微晶颗粒的二酮哌嗪组合物，其中微晶颗粒具有基本上中空的球形结构并且包括含有不自组装的二酮哌嗪微晶的壳，并且颗粒的体积平均几何直径小于等于5μm；其中颗粒通过包括以下步骤的方法形成：在不存在表面活性剂且不存在活性剂的情况下将溶液形式的二酮哌嗪与乙酸溶液组合，并且同时在高剪切混合器中在高达2000psi的高压下均质化以形成沉淀物；用去离子水洗涤悬浮液中的沉淀物；浓缩悬浮液并在喷雾干燥设备中干燥悬浮液。
在某些实施方式中，其中包含活性成分的起始材料是表现出高粘度的提取物或具有蜂蜜状粘性外观的物质，微晶颗粒是如上所述形成的，并且在与提取物或粘性物质组合之前通过使用切向流过滤来在水中洗涤微晶颗粒。在水中洗涤后，将所得颗粒悬浮液冻干以去除水，并重新悬浮于包括乙醇或甲醇的醇溶液中，然后添加呈固体、悬浮液或溶液形式的活性成分。在一个实施方式中，任选地，制备组合物的方法包括，在与活性成分同时添加或在添加活性成分之后且在喷雾干燥之前，添加任何附加的赋形剂的步骤，附加的赋形剂包括一种或多种氨基酸，例如亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸、甲硫氨酸或一种或多种磷脂，例如1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酰胆碱(DPPC)或1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酰胆碱(DSPC)。在某些实施方式中，形成组合物包括这样的步骤，其中任选地过滤或冬化包含所需活性剂的提取物以分离和去除不需要的材料(例如脂质)的层以增加提取物的溶解度。
方法可进一步包括将溶液在混合下添加到混合物中的步骤，并且其中所述混合可以任选地在高剪切混合器中用均化或不用均化来执行，其中在喷雾干燥步骤之前溶液包含活性剂或活性成分(例如药物或生物活性剂)，使得活性剂或活性成分被吸附和/或截留在颗粒内或颗粒的表面上。通过这种工艺制备的颗粒在喷雾干燥之前可以处于亚微米大小范围内，或者颗粒可以在喷雾干燥期间由溶液形成。
在本文的一些实施方式中，药物含量可以使用FDKP在结晶粉末上递送，并且以约10％、或约20％、或约30％或更高的含量冻干或喷雾干燥。在使用由FDKP或FDKP二钠盐形成的微晶颗粒并且其中颗粒不自组装并且包含亚微米尺寸颗粒的实施方式中，药物含量通常可以大于0.01％(w/w)。在一个实施方式中，待用微晶颗粒递送的药物含量为约0.01％(w/w)至约75％(w/w)；约1％(w/w)至约50％(w/w)、约10％(w/w)至约25％(w/w)、或约10％(w/w)至约20％(w/w)、或5％(w/w)至约30％(w/w)，或大于25％(w/w)，具体取决于待递送的药物。在药物是尼达尼布的一个示例性实施方式中，组合物中的化合物I、尼达尼布或吡非尼酮百分数可构成约1％至约50％(重量/重量)的干粉含量。在某些实施方式中，药物含量可比在干粉组合物中大，并且可根据待递送的药物颗粒的形式和尺寸而变化。
在一个示例性实施方式中，一种治疗间质性肺疾病的方法包括一种干粉组合物，所述干粉组合物包含富马酰二酮哌嗪的微晶颗粒，其中化合物I、尼达尼布、吡非尼酮或曲前列尼尔吸附到颗粒上，且其中组合物中曲前列尼尔的含量包含最多约20％(重量/重量)或约30％(重量/重量)，且范围为约0.5％(重量/重量)至约20％(重量/重量)，或约1％(重量/重量)至约10％(重量/重量)，或约1％(重量/重量)至约5％(重量/重量)的干粉。在一个实施方案中，本发明的组合物可以包含一种或多于一种的适合吸入的赋形剂，包括氨基酸，包括蛋氨酸、组氨酸、异亮氨酸和亮氨酸。在本实施方式中，例如，曲前列尼尔、尼达尼布、吡非酮尼或化合物I组合物可用于预防和治疗肺纤维化或肺动脉高压和间质性肺疾病，方法是使患者自行给药有效剂量，有效剂量包括在单次吸入中约1mg至15mg包含富马酰二酮哌嗪和曲前列尼尔微晶颗粒的干粉组合物。在一个具体的实施方式中，制剂中曲列前尼尔的含量可以为约1μg至约200μg。在一个实施方案中，包含曲列前尼尔的筒的干粉含量可以为每剂量方案20μg至500μg，例如20μg、30μg、60μg、90μg、120μg、150μg、180μg、200μg、300μg或500μg。
在替代实施方式中，用于制备干粉的药学上可接受的载体可以包括可用于制备干粉并且适合肺部递送的任何载体或赋形剂。药学上合适的载体和赋形剂的示例包括糖，包括糖类和多糖，例如乳糖、甘露糖、蔗糖、甘露醇、海藻糖；柠檬酸盐、氨基酸(例如甘氨酸、L-亮氨酸、异亮氨酸、三亮氨酸)；酒石酸盐、甲硫氨酸、维生素A、维生素E、柠檬酸锌、柠檬酸钠、柠檬酸三钠、酒石酸钠、氯化钠、氯化锌、酒石酸锌、聚乙烯吡咯烷酮、聚山梨醇酯80、磷脂(包括二磷脂酰胆碱)等。
在一个实施方式中，还提供了一种用干粉吸入系统将干粉制剂自给药至人的肺部的方法。所述方法包括：获得处于关闭位置并具有吸嘴的干粉吸入器；获得处于围堵配置(containment configuration)的包含预先计量的剂量的干粉制剂的筒，其中所述干粉包括化合物I、尼达尼布或吡非尼酮或曲前列尼尔；打开干粉吸入器以安装筒或胶囊；关闭吸入器以实现筒至剂量位置的移动；将吸嘴放入人口中并深吸一次以在小于6秒内将干粉制剂递送至肺部。
在另一个实施方案中，公开了一种以基于二酮哌嗪的微粒为载体或赋形剂的治疗间质性肺疾病(包括特发性肺纤维化)的方法。所述方法包括给药可吸入的干粉组合物或制剂，包括例如具有式2,5-二酮-3,6-二(4-X-氨基丁基)哌嗪的二酮哌嗪，其中X选自琥珀酰基、戊二酰基、马来酰基和富马酰基。在这一实施方式中，干粉组合物可以包括二酮哌嗪盐，用于制备无定形粉末。在另外一个实施方式中，提供一种干粉组合物或制剂，其中二酮哌嗪是2,5-二酮-3,6-二(4-富马酰基-氨基丁基)哌嗪，所述干粉组合物或制剂包括或不包括药学上可接受的载体或赋形剂和活性剂。
提供了一种用于将干粉制剂递送至患者肺部的吸入系统，所述系统包括高阻力干粉吸入器，所述高阻力干粉吸入器配置为具有流动导管，所述流动导管在按剂量投配配置中的总流阻的值范围为每分钟0.05(√kPa)/升至约0.200(√kPa)/升。可以提供包含干粉制剂的干粉吸入器，用于可在使用后丢弃的单次使用，或具有可在多次使用吸入器中可更换的各单个剂量，并且各单个剂量壳件或容器可在使用后丢弃。包含干粉制剂的单剂量筒可以单独包装提供，也可以在泡罩包装中提供多剂量筒。
在一个实施方式中，提供了一种干粉吸入套件，所述干粉吸入套件包括如上所述的干粉吸入器、一个或多个包含用于治疗病症或疾病的干粉制剂的药筒，所述病症或疾病为例如呼吸道和肺部疾病，包括肺纤维化、肺动脉高压、囊性纤维化、呼吸道感染、癌症，和其他全身性疾病，包括内分泌疾病，包括糖尿病和肥胖症。
还提供了用本文所公开的干粉吸入器实施方式治疗患者的疾病或病症的方法。所述治疗方法包括向需要治疗的患者提供干粉吸入器，所述干粉吸入器包括筒，所述筒包含一定剂量的可吸入制剂，所述可吸入制剂包含选自如上所描述的组的活性成分和药学上可接受的载体和/或赋形剂；让患者通过干粉吸入器深吸气约3秒至4秒或小于6秒以递送所述剂量至患者肺部。在这种方法中，患者可以恢复正常的呼吸模式。对间质性肺疾病的治疗可持续一周、两周、三周和最多两个月的时间段；其中对患者的给药，例如尼达尼布，可每天一次或两次，每次最多300mg，并监测患者是否有任何副作用。
本文提供的干粉药用组合物包含激酶抑制剂分子，所述激酶抑制剂分子靶向细胞蛋白，包括：血小板衍生生长因子受体(platelet derived growth factor receptor，PDGFR)；成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor，FGFR)；血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)；集落刺激因子-1受体(colony stimulating factor-1receptor，CSF1R)；白细胞特异性蛋白酪氨酸激酶(leucocyte-specific protein tyrosine kinase，Lck2)；转化生长因子β(transforming growth factor beta，TGF-β)激酶，包括活化素受体，例如针对活化素的TGF-βI型受体激酶、ALK-4、ALK-5和ALK-7；表皮生长因子受体(epidermal growth factorreceptor，EGFR)及其衍生物、类似物；以及/或其组合；用在干粉制剂中，所述干粉制剂使用液体稀释剂使用吸入器或雾化器来递送。
在替代性实施方式中，激酶抑制剂可以是任何类型的，例如，I型抑制剂可以是但不限于博舒替尼(bosutinib)、克唑替尼(crizotinib)、达沙替尼(dasatinib)、厄洛替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、拉帕替尼(lapatinib)、帕唑帕尼(pazopanib)、鲁索利替尼(ruxolitinib)、舒尼替尼(sunitinib)和维莫非尼(vemurafenib)。在一些实施方式中，激酶抑制剂可以是II型抑制剂，包括伊马替尼、索拉非尼(sorafenib)、阿西替尼(axitinib)和尼洛替尼(nilotinib)。在其他实施方式中，激酶抑制剂是III型抑制剂，例如曲美替尼(trametinib)和GnF2。在替换实施方式中，激酶抑制剂是IV型或V型抑制剂，例如阿法替尼(afatinib)、伊布替尼(ibrutinib)和HK1-272。在一些实施方式中，用于吸入并治疗肺部疾病(包括纤维化肺部疾病)的干粉药物组合物包含一种或多种激酶抑制剂，并且还可以任选地配制成包含一种或多种药物可接受的载体或赋形剂，包括二酮哌嗪。
在某些实施方式中，药物组合物可以进一步包含适用于治疗特发性肺疾病并且可以单独存在于组合物中或与其他活性剂结合的任何分子或化合物。活性剂的实例包括但不限于脱氧核糖核酸酶I(deoxyribonuclease I，DNaseI)和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(granulocyt emacrophage colony stimulating factor，GM-CSF)；抗炎剂，包括激酶抑制剂，诸如酪氨酸激酶抑制剂分子和激活素受体样激酶抑制剂。在本文的实施方式中，药物制剂包括任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂和/或载体。在这一实施方式和其他实施方式中，药物组合物装入容器、胶囊或筒中，供患者使用干粉吸入器吸入。
在一个实施方式中，公开了一种可吸入的药物制剂，所述药物制剂包括一种干粉，所述干粉中包含药学上可接受的赋形剂和治疗有效剂量的化合物，所述药学上可接受的赋形剂包括具有形成颗粒能力的二酮哌嗪，所述治疗有效剂量的化合物抑制激酶相关受体蛋白分子(诸如酪氨酸激酶)的酶活性，从而抑制导致激活癫痕的形成的信号通路中所需的细胞内蛋白的磷酸化。可吸入的药物制剂可以任选地包括一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。在这一实施方式和其他实施方式中，可吸入的药物制剂可以配制成包括在用于与吸入器一起递送的制剂中的一定剂量的一种或多种活性剂，用量为最多30mg，例如1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、12mg、15mg、20mg、25mg的可吸入的干粉/筒或胶囊；并任选地包括一种或多种药学上可接受的盐，包括丝氨酸激酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂，包括布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase，BTK)抑制剂、肌醇酪氨酸激酶(inositol tyrosine kinase，ITK)抑制剂、Aurora激酶抑制剂、CDK激酶抑制剂、MAPP激酶抑制剂、活化素受体样激酶抑制剂；药学上可接受的载体和/或其赋形剂。根据患者的需要，每个剂量疗程可以给药多个筒，且每天可以高达300mg活性剂，其可以每天给药一次或多次。在一些实施方式中，根据患者的需要，所述剂量可以进一步每天给药两次、三次或更多次。
在某一实施方式中，提供一种用于治疗肺部疾病的方法，所述肺部疾病包括间质性肺疾病(例如特发性肺纤维化)，所述方法包括向需要治疗的受试者施用一种可吸入的组合物，所述可吸入的组合物包括激酶抑制剂分子(包括酪氨酸激酶抑制剂)和下式的二酮哌嗪：
以及任选的一种或多种如上文针对制剂所定义的药物赋形剂或载体。在一个实施方式中，激酶抑制剂分子包括但不限于阿西替尼、阿法替尼、博舒替尼、卡博赞替尼(cabozantinib)、克唑替尼、色瑞替尼、阿来替尼(alectinib)、达沙替尼(dasatinib)、布加替尼(brigatinib)、伊布替尼(ibrutinib)、博舒替尼(bosutinib)、达沙替尼(dastinib)、尼洛替尼(nilotinib)、普纳替尼(ponatinib)、卡博赞替尼(cabozantinib)、厄洛替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、伊马替尼、拉帕替尼(lapatinib)、尼洛替尼(nilotinib)、帕唑帕尼(pazopanib)、瑞戈非尼(regorafenib)、鲁索利替尼(ruxolitinib)、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、凡德他尼(vandetanib)、维莫非尼(vemurafenib)、西罗莫司(sirolimus)、法舒地尔(fasudil)、利伯维利布(riboviclib)、艾德拉尼(idelalisib)、米哚妥林(midostaurin)、白皮杉醇(piceatannol)、曲美替尼(trametinib)、鲁索替尼(ruxoltinib)、伦伐替尼(lenvatinib)、瑞戈非尼(regorafenib)、托法替尼(tofacitinib)、奥西莫替尼(osimertinib)、埃达非替尼(erdafitinib)等。
在一个具体的实施方式中，激酶抑制剂分子的分子式为
其药学上可接受的盐、类似物或衍生物，其抑制与TGF-β受体相关的激酶活性。
在一个实施方式中，提供一种吸入用干粉，所述吸入用干粉包括二酮哌嗪的结晶颗粒，包含具有式2[4-甲基-1-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基]噻吩-[3,2c]吡啶的ALK-5激酶抑制剂和/或其药学上可接受的盐、类似物或衍生物，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
以下实施例说明了制备适合与本文所述的吸入器一起使用的干粉的方法中的一些方法以及从使用干粉的实验获得的数据。
实施例1
结晶复合尼达尼布干粉的制备
10％尼达尼布溶液(尼达尼布在所述溶液中的浓度范围可以为1％尼达尼布至35％尼达尼布(重量/重量))通过如下方法制备：将尼达尼布(0.025g)加入10％(重量/重量)的乙酸溶液(0.225g)中(乙酸溶液的浓度范围可为10％至100％)。将尼达尼布溶液加入微晶颗粒(XC)悬浮液(固体含量1.31％，188.93g)，3,6-双(N-富马酸酰基-1-4-氨基丁基)-2,5-二酮哌嗪的悬浮液，或富马酰二酮哌嗪的悬浮液(XC悬浮液的固体含量范围为0.5％至5％(重量/重量))。尼达尼布XC悬浮液使用Buchi B-290喷雾干燥机按表1所示条件喷雾干燥，制得1％(重量/重量)尼达尼布XC粉末，收率为约2.5g。
表1.尼达尼布粉末喷雾干燥条件
| 喷雾干燥器参数 | 设置值 |
| 入口温度 | 180℃ |
| 吸气泵速度 | 90％ |
| 进料泵速度 | 25％ |
| 氮气流 | 60mm |
20％(重量/重量)尼达尼布结晶XC粉末制剂的制备
10％尼达尼布溶液(尼达尼布在所述溶液中的浓度范围可为1％尼达尼布至35％尼达尼布(重量/重量))通过如下方法制备：将尼达尼布(3.33g)加入20％(重量/重量)的乙酸溶液(29.97g)中(乙酸溶液的浓度范围可为10％至100％)。通过将富马酰二酮哌嗪颗粒(11.67g)加入去离子水(705.03g)单独制备XC悬浮液(悬浮液固体含量＝1.63％)(XC悬浮液固体含量范围为0.5％至5％)。然后将尼达尼布溶液加入到XC悬浮液中，并且得到的尼达尼布XC悬浮液使用Buchi B-290喷雾干燥机按照表1所示的条件进行喷雾干燥，制得20％的尼达尼布XC粉末，所得收率为约15g。
结晶尼达尼布T干粉的制备
10％尼达尼布溶液(尼达尼布在所述溶液中的浓度范围可为1％尼达尼布至35％尼达尼布(重量/重量))通过如下方法制备：例如，将尼达尼布(0.025g)(尼达尼布装料范围可为0.025g至050g)加入10％的乙酸溶液(0.225g)中(乙酸溶液的浓度范围可为10％至100％)。将尼达尼布溶液加入到3,6-双(N-富马酰基-4-氨基丁基)-2,5-二酮哌嗪预成型颗粒(T悬浮液；固体含量8.11％，30.52g)的悬浮液中(T悬浮液的固体含量范围可为0.5％至20％(重量/重量))如下所述。然后，将尼达尼布T悬浮液用喷雾干燥法或冻干法干燥，制得1％的尼达尼布T粉末。喷雾干燥粉末使用Buchi B-290喷雾干燥机进行干燥，条件如表1所示。冻干粉通过如下方法制备：先将尼达尼布T悬浮液在液氮中造粒，然后在VirtisGenesis 25XL架式冻干机中干燥。冻干机的运行程序是：架上温度以0.2℃/min的速度从-45℃升至25℃，然后在真空条件下保持在25℃，直到粉末完全干燥，收率约为2.5g。
喷雾干燥的20％(重量/重量)尼达尼布结晶T粉末的制备
10％尼达尼布溶液(尼达尼布在所述溶液中的浓度范围可为1％尼达尼布至35％尼达尼布(重量/重量))通过如下方法制备：将尼达尼布(3.33g)加入20％(重量/重量)的乙酸溶液(30.0g)中(乙酸溶液的浓度范围可为10％至100％)。将尼达尼布溶液加入到T悬浮液(固体含量8.99％，129.81g)中(T悬浮液的固体含量范围可为0.5％至20重量％)。然后使用Buchi B-290喷雾干燥机对尼达尼布T悬浮液进行喷雾干燥，条件如表1所示。所得收率为约15g。
冻干的20％尼达尼布T粉末的制备
10％尼达尼布溶液(尼达尼布在所述溶液中的浓度范围可为1％尼达尼布至35％尼达尼布(重量/重量))通过如下方法制备：将尼达尼布(2.63g)加入10％的乙酸溶液(23.63g)中(乙酸溶液的浓度范围可为10％至100％)。将尼达尼布溶液加入到T悬浮液(固体含量为8.99％，104.23g)中(T悬浮液的固体含量范围为0.5％至20重量％)。将尼达尼布T悬浮液通过如下方法冻干：先将达尼布T悬浮液在液氮中造粒，然后在Virtis Genesis25XL架式冻干机中干燥。冻干机的运行程序是：架上温度以0.2℃/min的速度从-45℃升至25℃，然后在真空条件下保持在25℃，直至粉末完全干燥，从而获得约12g的收率。
固体含量降低的冻干的20％尼达尼布T粉末制备
10％尼达尼布溶液(尼达尼布在所述溶液中的浓度范围可为1％尼达尼布至35％尼达尼布(重量/重量))通过如下方法制备：将尼达尼布(3.09g*)加入10％的乙酸溶液(27.81g)中(乙酸溶液的浓度范围可为10％至100％)。用去离子水(136.62g)单独稀释T悬浮液(固体含量为8.99％，132.48g*)(T悬浮液的固体含量范围可为0.5％至20％(重量/重量))。将尼达尼布溶液加入稀释后的T悬浮液中，得到固体含量为5.00％的尼达尼布T悬浮液。尼达尼布T悬浮液通过如下方法冻干：先将其放入液氮中制成颗粒，然后在VirtisGenesis 25XL架式冻干机中进行干燥。冻干机的运行程序是：加上温度以0.2℃/min的速度从-45℃升至25℃，然后在真空条件下保持在25℃，直到粉末完全干燥，收率为约15g。
采用反向组分加入法制备冻干20％尼达尼布T粉末
10％尼达尼布溶液(尼达尼布在所述溶液中的浓度范围可为1％尼达尼布至35％尼达尼布(重量/重量))通过如下方法制备：将尼达尼布(3.09g)加入10％的乙酸溶液(27.81g)中(乙酸溶液的浓度范围可为10％至100％)。尼达尼布溶液用去离子水稀释(97.19g)。然后，将冻干的T粒子(11.91g*)在4分钟内分次加入到尼达尼布溶液中。用去离子水(10.00g)将残留的冻干T颗粒冲入尼达尼布T悬浮液中。尼达尼布T悬浮液通过如下方法冻干：先将其放入液氮中制成颗粒状，然后在Virtis Genesis 25XL架式冻干机中进行干燥。冻干机的运行程序是：架上温度以0.2℃/min的速度从-45℃升至25℃，然后在真空条件下保持在25℃，直到粉末完全干燥，收率为约15g。
冻干的20％尼达尼布乙磺酸盐T粉末的制备
1％的尼达尼布乙磺酸盐溶液(尼达尼布乙磺酸盐在所述溶液中的浓度范围可为1％尼达尼布乙磺酸盐至5％尼达尼布乙磺酸盐)通过如下方法制备：将尼达尼布乙磺酸盐(3.61g*)加入去离子水(357.39g)中。将尼达尼布乙磺酸盐溶液加入T悬浮液(固体含量为8.99％，126.70g*)(T悬浮液的固体含量范围可为0.5％至20％)，将得到的尼达尼布乙磺酸盐T悬浮液在液氮中造粒，然后在Virtis Genesis 25XL架式冻干机中干燥。冻干机的运行程序是：架上温度以0.2℃/min的速度从-45℃升至25℃，然后在真空条件下保持在25℃，直到粉末完全干燥，所得收率为约15g。
粉末测试
使用配备了RODOS散装粉末分散系统的Sympatec激光衍射仪对粉末的几何粒度分布进行了评估。将整装粉末在0.5巴和3.0巴的条件下进行分散。还使用Andersen级联冲击器(Andersen Cascade impactor，ACI)对粉末的气动粒度分布进行了评估。粉末在4kPa的压力下通过ACI从Gen 2C筒(10mg筒填充物)排出。表2列出了达尼布粉末的数据。
表2.尼达尼布粉末数据
表2示出该方法的目标收率(收率(g))。收率百分比(收率(％))表示从方法中回收的目标收率的百分比。从表2中可以看出，无论是喷雾干燥的干粉还是冻干的干粉，在组合物反应中的方法产品收率均大于约67％。此外，可以看出，对于冻干T粉末以及所有在组合物中含有10重量％和20重量％尼达尼布的粉末，无论采用何种粉末制备方法，产率百分比均有所提高。数据显示，所有XC粉末和喷雾干燥T粉末从递送系统递送的平均粉末量大于75％，且所有冻干T粉末的平均粉末量大于或等于62％，如筒排空(cartridge emptying，CE)测试所显示，其中一些粉末的收率高至约97％CE。数据还表明，浓度较高(10重量％和20重量％)的XC粉末似乎比浓度较低的XC粉末具有一致的筒排空性能，但CE性能最好的粉末是1％的T粉末，无论是喷雾干燥粉末还是冻干粉末。
粉末样品在25℃、60％相对湿度(RH)的室温下进行了为期1年的稳定性测试，并在40℃、75％RH的条件下进行了为期12周的培养。从实验开始起的不同时间采集测试样品，并测定尼达尼布的含量。同时还进行了用于对比的单独使用尼达尼布游离碱化合物的平行样品。实验结果如图1、图2、图3和图4所示。图1和图2描述了实验的室温稳定性结果，其中如上所述配制成结晶(T粉)的尼达尼布在实验期间的稳定性与尼达尼布游离碱(图2)化合物相似，但在配制成粉末的T粉(NinT)中含量变化较小(图1)。同样，用尼达尼布配制的T粉剂(图3)在40℃、75％相对湿度的极热条件下测试12周，与尼达尼布无碱化合物(图4)相比，似乎具有相似的稳定性曲线，并且在长时间内非常稳定，或在组合物中的尼达尼布原始含量损失小于约5％。
实施例2
结晶复合吡非尼酮干粉的制备
25％的吡非尼酮溶液(吡非尼酮在所述溶液中的浓度可为1％吡非尼酮到40％吡非尼酮)通过如下方法制备：将吡非尼酮(0.20g)(用于制备这些粉末的吡非尼酮装料在0.2g和0.63g之间变化)加入乙醇(0.60g)中(当使用25％的吡非尼酮溶液时，可在乙醇中加入的水，至多达重量比50:50的乙醇:水)。将吡非尼酮溶液加入微晶(XC)悬浮液(固体含量1.31％，137.40g)中(XC悬浮液的固体含量范围可为0.5％至5％)。吡非尼酮XC悬浮液使用Buchi B-290喷雾干燥机按照表1所示的条件喷雾干燥，制得吡非尼酮XC粉末。
结晶吡非尼酮粉末的制备
25％的吡非尼酮溶液(吡非尼酮在所述溶液中的浓度可为1％吡非尼酮到40％吡非尼酮)通过如下方法制备：将吡非尼酮(0.20g)(用于制备这些粉末的吡非尼酮装料在0.2g和0.33g之间变化)加入乙醇(0.60g)中(当使用25％的吡非尼酮溶液时，可在乙醇中加入的水，至多达重量比50:5 0的乙醇:水)。将吡非尼酮溶液加入T悬浮液(固体含量8.11％，22.19g)中(T悬浮液的固体含量范围可为0.5％至20％)。然后，吡非尼酮T悬浮液用喷雾干燥法或冻干法干燥，制成吡非尼酮T粉末。喷雾干燥粉末使用Buchi B-290喷雾干燥机进行干燥，条件如表1所示。通过如下制备冻干粉：首先将吡非尼酮T悬浮液在液氮中造粒，然后在Virtis Genesis 25XL架式冻干机中干燥。冻干机的运行程序是：架上温度以0.2℃/min的速度从-45℃升至25℃，并在真空条件下保持在25℃，直至粉末完全干燥。
无定形吡非尼酮粉末的制备
25％的吡非尼酮溶液(吡非尼酮在所述溶液中的浓度可为1％吡非尼酮到40％吡非尼酮)通过如下方法制备：将吡非尼酮(0.20g)(用于制备这些粉末的吡非尼酮装料在0.2g和0.22g之间变化)加入乙醇(0.60g)中(当使用25％的吡非尼酮溶液时，可在乙醇中加入的水，至多达重量比50:5 0的乙醇:水)。单独制备10％的FDKP二钠盐溶液。将亮氨酸(亮氨酸用量为0g至0.45g)和FDKP二钠盐(1.80g)溶于去离子水(16.20g)中(该溶液中FDKP二钠盐的浓度可为5％至20％)。将吡非尼酮溶液加入FDKP-二钠盐溶液中，然后使用Buchi B-290喷雾干燥机按照表1所示的条件对所得溶液进行喷雾干燥，制得吡非尼酮无定形粉末。
实施例3
使用化合物I制备结晶复合(XC)干粉
制备15％(重量/重量)的粉末制剂，目标收率为2.5g。15％的化合物I溶液(溶液中化合物I的浓度范围可为1％至15％)通过如下方法制备：将化合物I(0.125g)(化合物I的装料范围可为0.025g至0.75g)加入50％的乙酸溶液(0.708g)(醋酸溶液的浓度范围为50％至100％的醋酸)中。将化合物I溶液加入到XC悬浮液(固体含量1.31％，181.30g)中(XC悬浮液的固体含量范围可为0.5％至5％)(可以调整悬浮液的添加量，以在最终粉末中获得所期望的化合物I添加量)。化合物I的XC悬浮液使用Buchi B-290喷雾干燥机进行喷雾干燥，条件如表3所示，制得所期望的化合物I的XC粉末。
制备目标收率为20g的20％(重量/重量)的XC粉末的制备：使用XC粉末颗粒制备粉末，目标收率为20g，含有20％的化合物I。
15％的化合物I溶液(溶液中化合物I的浓度范围可为1％的化合物I至15％的化合物I)通过如下方法制备：将化合物I(4.00g)加入50％的乙酸溶液(29.97g)(乙酸溶液的浓度范围可为50％至100％的乙酸)中。XC悬浮液通过在去离子水(957.33g)中加入结晶FDKP颗粒(16.00g)分开地制备(悬浮液固体含量＝1.64％)(XC悬浮液的固体含量范围可为0.5％至5％)。然后将化合物I溶液加入到XC悬浮液中，并使用Buchi B-290喷雾干燥机按照表3所示的条件对得到的化合物I XC悬浮液进行喷雾干燥，制得20％的化合物I XC粉末。
使用上述类似的制剂制备方法步骤，还制备了40重量％和60重量％化合物I的结晶复合干粉组合物。这些样品的数据也显示在下表4中。
使用化合物I制备结晶(T)干粉
使用化合物I溶液(0.125g)(化合物I在这一溶液中的浓度可为1％化合物I至15％化合物I)制备目标收率为2.5g的15％的粉末制剂，方法为，将化合物I(0.125g)(化合物I装料可以为0.025g至0.75g)加入50％的乙酸溶液(0.708g)(乙酸溶液的浓度范围可为50％至100％的乙酸)中。将化合物I溶液加入T悬浮液(固体含量11.04％，21.51g)中(结晶T悬浮液的固体含量范围可为0.5％至20％)(调整悬浮液的添加量，以在最终粉末中获得所期望的化合物I添加量)。使用Buchi B-290喷雾干燥机对化合物I T悬浮液进行喷雾干燥，条件如表3所示，制得所需的化合物IT粉末。
表3.化合物I粉末的喷雾干燥条件
| 喷雾干燥器参数 | 设置值 |
| 入口温度 | 170℃ |
| 吸气泵速度 | 90％ |
| 进料泵速度 | 25％ |
| 氮气流 | 60mm |
粉末测试
使用配备比色皿系统的Sympatec激光衍射仪对粉末的几何粒度分布进行评估。粉末分散在pH值调节为4.5的乙酸水溶液中进行评估。还使用Alberta Idealized Throat(AIT)模型对粉末的空气动力粒度分布进行评估。粉末在4kPa下通过AIT模型从Gen 2C筒(10mg筒填充物)排出。HPLC分析用于确定这些粉末的化合物I检测结果。迄今为止制备的化合物I粉末的数据见表4。
表4.化合物I粉末数据
N/A：无数据
数据表明，包含化合物I的所有XC和T粉末均适合用于肺递送或吸入，如测试样品的高筒排空(CE)百分率数据和MtF/F数据所示，这表明这些粉末易于气溶胶化，并能以高浓度递送到呼吸道。
实施例4
用化合物I结晶复合(XC)干粉对大鼠进行药代动力学研究-对大鼠进行灌气研究，以递送一定剂量的化合物I的(一种蛋白激酶拮抗剂)的干粉。该研究旨在确定通过上述方法制备的化合物I干粉的药代动力学特征，向雄性Sprague Dawley(查尔斯-里弗实验室)成年大鼠(研究时体重在200g至250g之间)进行肺灌气或静脉注射单剂量以溶液给药的组合物。使用的干粉的实际药物含量为22.1％，以在溶液中的1mg/ml的剂量进行测试，为每个研究组的18只大鼠提供0.8mg/kg的剂量。实验前对大鼠进行适应性训练和麻醉。分别在给药后10分钟、20分钟、30分钟、120分钟和240分钟采集大鼠的肺部和血液样本。对样本进行了分析，结果如图5所示。
图5示出通过灌气(圆圈)和静脉(IV)注射给药的化合物I的肺部和血浆浓度。如图5所示，与静脉注射相比，灌胃给药后大鼠肺部检测到的化合物I的含量更高，且在给药后更长时间内，肺组织中残留的化合物I更多。这些数据表明，与其他给药途径相比，灌入和吸入化合物I对治疗疾病更有效。
前述公开内容是说明性实施方式。本领域技术人员应当理解，本文公开的装置、技术和方法阐明了在本公开的实践中良好发挥作用的代表性实施方式。然而，本领域技术人员根据本公开应当理解，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以对所公开的具体实施方式进行许多改变并且仍然获得相同或相似的结果。
除非另有说明，否则在说明书和权利要求中使用的表示成分的量、性质(例如分子量)、反应条件等的所有数字应理解为在所有情况下均由术语“约”修饰。因此，除非有相反的指示，否则在以下说明书和所附权利要求书中列出的数值参数是近似值，所述近似值可以根据寻求获得的所需性质而变化。至少，并且不试图将等同原则的应用限制于权利要求的范围，每个数字参数至少应当根据所报告的有效数字的数量并通过应用普通的舍入技术来解释。尽管阐述广泛范围的数值范围和参数是近似值，但是具体实施例中列出的数值是尽可能精确报告的。然而，任何数值固有地含有必然由其各自相应的测试测量中存在的标准偏差引起的某些误差。
除非在此另外指明或者明显与上下文相矛盾，否则在描述本发明的上下文中(尤其是在以下权利要求的上下文中)使用的术语“一”、“一个/一种”和“该/所述”以及类似的指示词应被解释为涵盖单数和复数两者。本文中对值范围的描述仅旨在用作为引用落入该范围的每个单独值的速记方法。除非本文另有说明，否则每个单独的值被并入说明书中，如同其在本文中被单独引用一样。除非本文另有说明或明显与上下文相矛盾，否则本文所述的所有方法均可以任何合适的顺序进行。本文提供的任何和所有示例、或例示性语言(例如“例如”)的使用仅旨在更好地说明本发明，而不是对要求保护的范围构成限制。说明书中的任何语言都不应解释为表示任何不要求保护的要素对于本发明的实践为必不可少的。
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本文描述了某些实施方式，包括本发明人已知的用于实现本发明的最佳方式。当然，对于本领域普通技术人员来说，在阅读前面的描述后，这些优选的实施方式的变型将变得显而易见。本发明人希望本领域的普通技术人员适当地采用此类变型，并且本发明人希望以不同于本文具体描述的方式来实践本发明。因此，本发明包括适用法律所允许的本文所附权利要求中所述主题的所有修改和等同物。此外，除非本文另有说明或明显与上下文相矛盾，否则本发明涵盖上述要素的所有可能变型的任何组合。
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此外，在整个说明书中，已经对专利和印刷出版物进行了大量引用。上面引用的参考文献和印刷出版物中的每一者的全部内容均以引用方式单独地并入本文。
进一步，应理解，本文公开的实施方式是对本发明的原理的说明。可以采用的其他修改在本发明的范围内。因此，举例来说而非限制，可以根据本文的教导来利用替代配置。因此，本发明不限于精确地如所示和所述的那些。
Claims (20)
1.一种可吸入的药物组合物，所述可吸入的药物组合物包括干粉，所述干粉含有二酮哌嗪颗粒和治疗有效剂量的具有下式的化合物：
以及任选的药学上可接受的载体和/或赋形剂。
2.根据权利要求1所述的可吸入的药物组合物，其中所述治疗有效剂量为至多50mg的量，及其一种或多种药学上可接受的盐，和一种药学上可接受的载体和/或赋形剂。
3.根据权利要求1所述的可吸入的药物组合物，其中一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂是表面活性剂、氨基酸或磷脂。
4.根据权利要求1所述的可吸入的药物组合物，其中所述二酮哌嗪具有如下式：
并且呈结晶或微晶颗粒形式。
5.根据权利要求1所述的可吸入的药物组合物，其中所述干粉包括范围为所述干粉组合物中的约1mg至约50mg的治疗有效剂量的化合物。
6.根据权利要求1所述的可吸入的药物组合物，其中所述药物干粉组合物为无定形粉末。
7.根据权利要求1所述的可吸入的药物组合物，其中所述干粉包括一种或多种选自如下的药学上可接受的载体和/或赋形剂：乳糖、甘露糖、蔗糖、甘露醇、海藻糖、柠檬酸钠、柠檬酸三钠、柠檬酸锌、甘氨酸、L-亮氨酸、异亮氨酸、三亮氨酸、酒石酸钠、酒石酸锌、蛋氨酸、维生素A、维生素E、氯化钠、氯化锌、聚乙烯吡咯烷酮和聚山梨醇酯80。
8.根据权利要求7所述的可吸入的药物组合物，其中所述干粉包括一种或多种选自如下的药学上可接受的载体和/或赋形剂：柠檬酸钠、氯化钠、亮氨酸或异亮氨酸和海藻糖。
9.根据权利要求3所述的可吸入的药物组合物，其中所述表面活性剂为聚山梨醇酯80。
10.根据权利要求4所述的可吸入的药物组合物，其中微晶颗粒的比表面积为约25m2/g至约63m2/g。
11.根据权利要求4所述的可吸入的药物干粉组合物，其中微晶颗粒的孔径范围为约23nm至约30nm。
12.一种治疗特发性肺纤维化的方法，包括向需要治疗的患者通过经口吸入来给药干粉组合物，所述干粉组合物包括结晶的二酮哌嗪颗粒和至多50mg的下式化合物：
以及任选的药学上可接受的载体和/或赋形剂，其中所述干粉组合物是在干粉吸入器中提供的。
13.根据权利要求12的所述方法，其中向所述患者提供治疗有效剂量的干粉组合物，所述治疗有效剂量的干粉组合物位于一个或多个胶囊或筒中以在使用前适合于所述干粉吸入器，并且其中每个胶囊或筒包含至多30mg的所述化合物。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述治疗有效剂量包括在多个筒中提供的每天至多300mg的化合物。
15.根据权利要求12所述的方法，还包括一种或多种选自如下的药学上可接受的载体和/或赋形剂：富马酰二酮哌嗪、乳糖、甘露糖、蔗糖、甘露醇、海藻糖、柠檬酸钠、柠檬酸三钠、柠檬酸锌、甘氨酸、L-亮氨酸、异亮氨酸、三亮氨酸、酒石酸钠、酒石酸锌、蛋氨酸、维生素A、维生素E、氯化钠、氯化锌、聚乙烯吡咯烷酮和聚山梨醇酯80。
16.根据权利要求12的所述方法，其中所述一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂为柠檬酸钠、氯化钠、亮氨酸或异亮氨酸或海藻糖。
17.根据权利要求11所述的治疗肺动脉高血压的方法，其中，所述一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂富马酰二酮哌嗪。
18.根据权利要求11所述的方法，其中，所述干粉组合物以每筒少于10秒的至少一次吸入来给药。
19.一种干粉吸入器，所述干粉吸入器包括用于安装筒和配置容器以获得剂量配置的可移动构件，其中所述筒包含权利要求1所述的干粉组合物。
20.一种治疗特发性肺纤维化的方法，所述方法向需要治疗的患者通过经口吸入来给药权利要求所述1的药物组合物。
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