CN119431219A - 一种手性3-羟基-4-氟哌啶衍生物及其合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种手性3‑羟基‑4‑氟哌啶衍生物及其合成方法，其以化合物N‑叔丁氧羰基‑4‑哌啶酮为起始原料，首先四氢吡咯类化合物先活化羰基，再和亚硝基苯反应，生成手性氮氧化合物。接着在硫酸盐中脱氮，生成ɑ‑羟基酮。随后羰基被还原剂还原生成邻二羟基化合物，再被选择性氟试剂进攻，得到手性羟基‑氟化合物，经过拆分剂拆分得到目标产物。上述合成方法具有步骤简短、成本低廉且操作简便的优点，适合大规模工业化生产，可作为药物中间体或用于潜在药物的研究。

Description

一种手性3-羟基-4-氟哌啶衍生物及其合成方法

技术领域

本发明涉及含氟哌啶类结构制备的技术领域，尤其涉及一种手性3-羟基-4-氟哌啶衍生物的合成方法。

背景技术

有机氟化合物因其独特的立体结构和物理特性，在药物设计和开发中具有重要作用。引入氟原子可以显著提高药物的疗效和稳定性，主要是因为氟原子具有高电负性和独特的物理化学性质，能够有效阻断代谢酶的作用，增强药物的代谢稳定性，延长其在体内的半衰期。此外，氟原子的引入还能调节药物分子的理化性质，如提高药物的脂溶性，增强其穿透细胞膜的能力，进而提高药物的生物利用度。因此，有机氟化合物在抗癌药物、抗病毒药物、抗抑郁药等多种药物的设计中占据了关键地位。

哌啶类化合物在药物化学中是一类重要的骨架结构，因其独特的理化性质和良好的生物相容性，广泛应用于药物设计与合成。哌啶环结构存在于多种临床药物中，如抗精神病药、抗抑郁药、抗高血压药和抗感染药等，能够与受体或酶结合，调节其活性，发挥治疗作用。此外，哌啶类化合物常作为新药研发的关键中间体，具有多样化的修饰潜力，可用于合成具备不同生物活性的候选药物分子。哌啶环的引入还能够改善药物的药代动力学特性，提高药物的溶解性、稳定性、生物利用度和吸收分布，延长其作用时间。

目前已有一些合成此类氟取代的哌啶衍生物的方法，文献综述如下：

经典的合成方法包括以下几个步骤，①烯烃的环氧化反应：首先，将合适的烯烃前体进行环氧化反应，生成环氧化物中间体。这一步为后续的氟化提供了良好的反应活性位点。②氟化开环反应：在氢氟酸或氟化试剂的作用下，环氧化物发生开环反应，得到含有氟原子的哌啶骨架。此过程通常会生成带有特定立体构型的中间体，并对最终产品的立体选择性产生影响。③Mitsunobu反应或其他立体化学修饰：为了获得特定的构型，通常采用Mitsunobu反应或类似的立体化学转换方法，将产物的立体构型从反式转化为顺式或反之。这一步对最终产物的立体选择性和产率至关重要。传统合成路线往往涉及苛刻的反应条件(如强酸、强碱或高温)，并产生大量副产物，特别是三苯氧膦等难以分离的副产物。此外，经典方法的原子经济性较低，难以实现绿色高效的大规模生产。因此，近年来研究者们致力于开发更高效、选择性更高的合成路线，以改善氟取代哌啶衍生物的制备效率。

2022年，Michael报道了选择性脱氧氟化反应(Org.ProcessRes.Dev.2022,26,551-559)，主要包括以下几个步骤：①去质子化：在碱性条件下，底物(如醇)被去质子化，形成相应的阴离子中间体。这一过程通常由强碱(如DBU)催化。②氟化反应和立体选择性：阴离子中间体与氟化试剂反应，发生亲核取代反应。氟原子通过SN2机制取代了原有的离去基团，手性翻转形成新的氟化产物。该反应的区域选择性主要是通过ɑ位的手性氟进行诱导，更容易和反式的羟基反应，但是该方法目前还没有尝试过ɑ位没有手性氟诱导的羟基选择性氟化反应，也未尝试过哌啶类化合物的氟化。

基于目前缺乏3-羟基-4-氟哌啶衍生物的制备方法或现有方法均存在一定的缺陷，开发手性3-羟基-4-氟哌啶衍生物的新合成方法和工艺改进具有重要意义和应用价值。

发明内容

为了克服现有技术中存在的问题，本发明研制开发了一种原料易得、品质较好和全新的3-羟基-4-氟哌啶衍生物及其合成方法。

为了达到上述目的，本发明采用了以下技术方案：

本发明中3-羟基-4-氟哌啶衍生物的合成路线如下所示：

上述合成路线以N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(化合物1)为起始原料，四氢吡咯类化合物先活化羰基，再和亚硝基苯反应得到化合物2；化合物2在硫酸盐中反应得到化合物3；化合物3在还原剂的作用下生成化合物4；化合物4被氟试剂进攻生成化合物5，通过后处理结晶纯化得到化合物6。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

步骤S1、在第一溶剂中，以化合物1(N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮)为起始原料，四氢吡咯类化合物先活化羰基，再和亚硝基苯反应得到化合物2；

步骤S2、在第二溶剂中，化合物2在硫酸盐中反应得到化合物3；

步骤S3、在第三溶剂中，化合物3在还原剂的作用下生成化合物4；

步骤S4、在碱的作用下，化合物4在第四溶剂中被氟试剂进攻生成化合物5；

步骤S5、在第五溶剂中，化合物5通过拆分剂纯化得到化合物6。

进一步地，所述步骤S1的具体操作步骤包括：在四氢吡咯类化合物的促进下，化合物1(N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮)(式Ⅰ)和亚硝基苯在第一溶剂中反应，反应温度为-20-100℃，反应时间为1～48h，反应结束浓缩得到化合物2(式Ⅱ)的粗品。

进一步地，所述步骤S1中，所述四氢吡咯类化合物选自D-脯氨酸和5-[(2S)-吡咯烷-2-基]-1H-1,2,3,4-四唑中的任意一种或多种；优选，所述四氢吡咯类化合物为D-脯氨酸。

进一步地，所述步骤S1中，所述化合物1、四氢吡咯类化合物和亚硝基苯的摩尔比为1：0.01～5：0.5～5。

进一步地，所述步骤S1中，所述第一溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙腈、氯仿、1,4-二氧六环、四氢呋喃和二甲基亚砜中的任意一种或多种；优选，所述第一溶剂为乙腈和二甲基亚砜中的任意一种或多种。

进一步地，所述步骤S1中，所述反应温度为-20-100℃，反应时间为1～48h；优选，所述反应温度为20-30℃，反应时间为6h。

进一步地，所述步骤S2的具体操作步骤包括：化合物2和硫酸盐在第二溶剂中反应，反应温度为-10-60℃，反应时间为1-24h，经过后处理纯化得到化合物3(式III)。

进一步地，所述步骤S2中，所述硫酸盐选自硫酸铜、硫酸钠、硫酸镁和硫酸铁中的任意一种或多种；优选，所述硫酸盐为硫酸铜固体。

进一步地，所述步骤S2中，所述第二溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈和1,4-二氧六环中的任意一种或多种；优选，所述第二溶剂为甲醇。

进一步地，所述步骤S2中，所述化合物2和硫酸盐的摩尔比为1：0.1～5.0。

进一步地，所述步骤S2中，所述反应温度为-10-60℃，反应时间为1-24h；优选，所述反应温度为0℃，反应时间为12h。

进一步地，所述步骤S3的具体操作步骤包括：在第三溶剂中，化合物3被还原剂还原生成化合物4，反应温度为-10-100℃，经过后处理纯化得到化合物4(IV)。

进一步地，所述步骤S3中，所述还原剂选自(S)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷，硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂和氢化锂铝中的任意一种或多种；优选，所述还原剂为(S)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷。

进一步地，所述步骤S3中，所述第三溶剂选自乙醇、异丙醇、甲醇、四氢呋喃、乙腈和1,4-二氧六环中的任意一种或多种；优选，所述第三溶剂为甲醇。

进一步地，所述步骤S3中，所述化合物3和还原剂的摩尔比为1：1.0～5.0。

进一步地，所述步骤S3中，所述反应温度为-10-100℃，反应时间为1-24h；优选，所述反应温度为0℃，反应时间为6h。

进一步地，所述步骤S4的具体操作步骤包括：在碱的作用下，化合物4在第四溶剂中被氟试剂进攻生成化合物5，反应温度为-30-100℃，减压浓缩得到化合物5(式Ⅴ)的粗品。

进一步地，所述步骤S4中，所述氟试剂选自N-氟代双苯磺酰胺、选择性氟试剂、KF，全氟丁基磺酰氟和CsF中的任意一种或多种；优选，所述氟试剂为全氟丁基磺酰氟。

进一步地，所述步骤S4中，所述碱为1,8-二偶氮杂双螺环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)，三乙胺、吡啶和二异丙基胺中的任意一种或多种；优选，所述碱为DBU。

进一步地，所述步骤S4中，所述第四溶剂选自乙二醇二甲醚(DME)、四氢呋喃、乙腈和1,4-二氧六环中的任意一种或多种；优选，所述第四溶剂为DME。

进一步地，所述步骤S4中，所述化合物4、氟试剂和碱的摩尔比为1：1.0～5.0：1.0～3.0。

进一步地，所述步骤S4中，所述反应为-30-100℃，反应时间为1-48h；优选，所述反应温度为0℃，反应时间为24h。

进一步地，所述步骤S5的具体操作步骤包括：在第五溶剂中，化合物5通过拆分剂纯化，反应温度为0-80℃，得到化合物6(式Ⅵ)。

进一步地，所述步骤S5中，所述拆分剂选自L-二苯甲酰酒石酸、D-二苯甲酰酒石酸、L-酒石酸、D-酒石酸中的任意一种或多种；优选，所述拆分剂为D-二苯甲酰酒石酸。

进一步地，所述第五溶剂为甲苯、甲醇、正庚烷、四氢呋喃和乙腈溶剂中的任意一种或多种；优选，所述第五溶剂为甲苯。

进一步地，所述步骤S5中，所述化合物5和拆分剂的摩尔比为1：1.0～5.0。

进一步地，所述步骤S5中，所述反应温度为0-80℃，反应时间为0.5-12h；优选，所述反应温度为80℃，反应时间为1h。

本发明还提供一种手性3-羟基-4-氟哌啶衍生物，根据上述的手性3-羟基-4-氟哌啶衍生物的合成方法合成得到。

本发明提供的手性3-羟基-4-氟哌啶衍生物的合成方法具有以下有益效果：

(1)通过氢吡咯类化合物先活化羰基，再和亚硝基苯反应，生成手性氮氧化合物，反应选择性高；

(2)反应步骤少，反应条件温和，克服传统方法反应步骤长，副产物多的问题；

(3)通过调控手性还原剂的手性，可以控制产物的手性，具有优异的ee值；

(4)通过拆分能够将手性产物拆分至单一构型。

附图说明

图1为本发明实施例1的化合物3的氢谱；

图2为本发明实施例3的化合物4的氢谱；

图3为本发明实施例5的化合物6的氢谱。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照国家标准测定。下述实施例中未注明出处的实验材料，均为市售原料。下述实施例中的各步骤中采用的设备均为常规设备。若没有相应的国家标准，则按照通用的国际标准、常规条件、或按照制造厂商所建议的条件进行。除非另外说明，否则所有的份数为重量份，所有的百分比为质量百分比。除非另有定义或说明，本发明中所使用的所有专业与科学用语与本领域技术熟练人员所熟悉的意义相同。此外任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。

需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但不作为本发明的限定。

本发明的合成路线是以N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(化合物1)为起始原料，四氢吡咯类化合物先活化羰基，再和亚硝基苯反应得到化合物2；化合物2在硫酸盐中反应得到化合物3；化合物3在还原剂的作用下生成化合物4；化合物4被氟试剂进攻生成化合物5，通过后处理结晶纯化得到化合物6。

首先是步骤S1：在第一溶剂中，以化合物1(N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮)为起始原料，四氢吡咯类化合物先活化羰基，再和亚硝基苯反应得到化合物2；

步骤S1的具体操作步骤包括：在四氢吡咯类化合物的促进下，化合物1(N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮)(式Ⅰ)和亚硝基苯在第一溶剂中反应，反应温度为-20-100℃，反应时间为1～48h，反应结束浓缩得到化合物2(式Ⅱ)的粗品。

步骤S1中，所述四氢吡咯类化合物选自D-脯氨酸和5-[(2S)-吡咯烷-2-基]-1H-1,2,3,4-四唑中的任意一种或多种；优选，所述四氢吡咯类化合物为D-脯氨酸。

步骤S1中，所述化合物1、四氢吡咯类化合物和亚硝基苯的摩尔比为1：0.01～5：0.5～5。

步骤S1中，所述第一溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙腈、氯仿、1,4-二氧六环、四氢呋喃和二甲基亚砜中的任意一种或多种；优选，所述第一溶剂为乙腈和二甲基亚砜中的任意一种或多种。

步骤S1中，所述反应温度为-20-100℃，反应时间为1～48h；优选，所述反应温度为20-30℃，反应时间为6h。

接下来合成步骤是步骤S2：在第二溶剂中，化合物2在硫酸盐中反应得到化合物3；

步骤S2的具体操作步骤包括：化合物2和硫酸盐在第二溶剂中反应，反应温度为-10-60℃，反应时间为1-24h，经过后处理纯化得到化合物3(式III)。

步骤S2中，所述硫酸盐选自硫酸铜、硫酸钠、硫酸镁和硫酸铁中的任意一种或多种；优选，所述硫酸盐为硫酸铜固体。

步骤S2中，所述第二溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈和1,4-二氧六环中的任意一种或多种；优选，所述第二溶剂为甲醇。

步骤S2中，所述化合物2和硫酸盐的摩尔比为1：0.1～5.0。

步骤S2中，所述反应温度为-10-60℃，反应时间为1-24h；优选，所述反应温度为0℃，反应时间为12h。

以下我们以具体的实施例对步骤S1和步骤S2的反应条件进行进一步说明。

实施例1：

在氮气气氛下，在反应瓶中加入亚硝基苯17.74g(165.6mmol，1.1eq.)，3.47gD-脯氨酸(30.11mmol，0.2eq.)和120g乙腈，滴加30g化合物1N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(150.56mmol，1.0eq.)的乙腈(30mL)溶液。滴加完毕，升温到20-30℃，保温反应6h。反应结束后加入30mL 10％氯化铵水溶液淬灭反应，分液，水相用100g乙酸乙酯萃取，有机相用5g无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品化合物2。在反应瓶中，加入粗品化合物2和90g甲醇，降温至0-10℃，分批加入7.21g CuSO₄固体(0.3eq.)，保温反应12h。反应结束后，浓缩，加入100g乙酸乙酯和30g 10％NaCl水溶液萃取分液。在有机相中，滴加200g正庚烷搅拌2h，结晶过滤得到化合物3(3S)-N-叔丁氧羰基-3-羟基-4-哌啶酮23.01g(106.90mmol)，类白色固体(收率：71％，纯度≥98％，e.e.≥95％)。

得到图1所示的化合物3的核磁数据如下：

¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)：δ4.35-1.51(m,8H),1.50-1.36(m,9H).

接下来合成步骤是步骤S3：在第三溶剂中，化合物3在还原剂的作用下生成化合物4；

步骤S3的具体操作步骤包括：在第三溶剂中，化合物3(式III)被还原剂还原生成化合物4，反应温度为-10-100℃，经过后处理纯化得到化合物4(式IV)。

步骤S3中，所述还原剂选自(S)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷，硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂和氢化锂铝中的任意一种或多种；优选，所述还原剂为(S)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷。

步骤S3中，所述第三溶剂选自乙醇、异丙醇、甲醇、四氢呋喃、乙腈和1,4-二氧六环中的任意一种或多种；优选，所述第三溶剂为甲醇。

步骤S3中，所述化合物3和还原剂的摩尔比为1：1.0～5.0。

步骤S3中，所述反应温度为-10-100℃，反应时间为1-24h；优选，所述反应温度为0℃，反应时间为6h。

以下我们以具体的实施例对步骤S3的反应条件进行进一步说明。

实施例2：

将30g化合物3(3S)-N-叔丁氧羰基-3-羟基-4-哌啶酮(139.37mmol，1.0eq.)加入到甲醇中，降低到0℃，分批加入57.95g(S)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷(209.06mmol，1.5eq.)，反应结束后，加入10g 10％氯化铵水溶液淬灭，减压浓缩，浓缩液加入30g甲苯分液，有机相干燥浓缩，柱层析得到化合物4手性N-叔丁氧羰基-3,4-二羟基哌啶25.13g(115.68mmol)，白色固体(收率：83％，纯度：98％)。

实施例3：

将30g化合物3(3S)-N-叔丁氧羰基-3-羟基-4-哌啶酮(139.37mmol，1.0eq.)加入到甲醇中，降低到0℃，分批加入13.18gNaBH₄(348.43mmol，2.5eq.)，反应结束后，加入10g10％氯化铵水溶液淬灭，减压浓缩，浓缩液加入30g甲苯分液，有机相干燥浓缩，柱层析得到化合物4手性N-叔丁氧羰基-3,4-二羟基哌啶19.08g(87.81mmol)，白色固体(收率：63％，纯度：98％)。

得到图2所示的化合物4的核磁数据如下：

¹H NMR(600MHz,Chloroform-d)：δ4.14(d,J＝13.0Hz,2H),3.60-3.34(m,3H),2.59(t,J＝11.7Hz,2H),1.92(dd,J＝13.7,4.6Hz,1H),1.44(s,9H).

接下来合成步骤是步骤S4：在碱的作用下，化合物4在第四溶剂中被氟试剂进攻生成化合物5；

步骤S4的具体操作步骤包括：在碱的作用下，化合物4在第四溶剂中被氟试剂进攻生成化合物5(式V)，反应温度为-30-100℃，减压浓缩得到化合物5(式V)的粗品。

步骤S4中，所述氟试剂选自N-氟代双苯磺酰胺、选择性氟试剂、KF，全氟丁基磺酰氟和CsF中的任意一种或多种；优选，所述氟试剂为全氟丁基磺酰氟。

步骤S4中，所述碱为1,8-二偶氮杂双螺环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)，三乙胺、吡啶和二异丙基胺中的任意一种或多种；优选，所述碱为DBU。

步骤S4中，所述第四溶剂选自乙二醇二甲醚(DME)、四氢呋喃、乙腈和1,4-二氧六环中的任意一种或多种；优选，所述第四溶剂为DME。

步骤S4中，所述化合物4、氟试剂和碱的摩尔比为1：1.0～5.0：1.0～3.0。

步骤S4中，所述反应为-30-100℃，反应时间为1-48h；优选，所述反应温度为0℃，反应时间为24h。

以下我们以具体的实施例对步骤S4的反应条件进行进一步说明。

实施例4：

在氮气气氛下，在反应瓶中加入20.0g化合物4手性N-叔丁氧羰基-3,4-二羟基哌啶(92.05mmol，1.0eq.)、14.01g DBU(92.05mmol，1.0eq.)和60g四氢呋喃。降温到0℃，滴加27.81g全氟丁基磺酰氟(92.05mmol，1.0eq.)的四氢呋喃(40g)溶液，保温反应24h。反应结束后过滤浓缩，柱层析直接得到化合物5手性N-叔丁氧羰基-3-羟基-4-氟哌啶混合物粗品9.08g(41.42mmol)，淡黄色液体(收率：45％，纯度：96％，e.e.≥90％)。

接下来合成步骤是步骤S5：在第五溶剂中，化合物5通过拆分剂纯化得到化合物6。

步骤S5的具体操作步骤包括：在第五溶剂中，化合物5(式V)通过拆分剂纯化，反应温度为0-80℃，得到化合物6(式Ⅵ)。

步骤S5中，所述拆分剂选自L-二苯甲酰酒石酸、D-二苯甲酰酒石酸、L-酒石酸、D-酒石酸中的任意一种或多种；优选，所述拆分剂为D-二苯甲酰酒石酸。

步骤S5中，所述第五溶剂为甲苯、甲醇、正庚烷、四氢呋喃和乙腈溶剂中的任意一种或多种；优选，所述第五溶剂为甲苯。

步骤S5中，所述化合物5和拆分剂的摩尔比为1：1.0～5.0。

步骤S5中，所述反应温度为0-80℃，反应时间为1-48h；优选，所述反应温度为80℃，反应时间为24h。

步骤S5、在第五溶剂中，化合物5通过拆分剂纯化得到化合物6。

以下我们以具体的实施例对步骤S5的反应条件进行进一步说明。

实施例5：

在反应瓶中加入50mL甲苯和17.17gD-二苯甲酰酒石酸(42.9mmol，1.05eq.)，加热至50℃，滴加10.0g化合物5手性N-叔丁氧羰基-3-羟基-4-氟哌啶混合物(45.6mmol，1.0eq.)的甲苯(50mL)溶液，保温搅拌1h，缓慢降温至-10～10℃，过滤得到化合物6N-叔丁氧羰基-(3S,4R)-3-羟基-4-氟哌啶9.44g，白色固体(收率：85％，纯度：100％，e.e.：100％)。

得到图3所示的化合物6的核磁数据如下：

¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)：δ4.78(m,1H),3.74(m,2H),3.65-3.46(m,1H),3.37-3.13(m,2H),2.46(s,1H),2.15-1.98(m,1H),1.84-1.62(m,1H),1.44(s,9H).

以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只作为范例，本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。

Claims (10)

1.一种手性3-羟基-4-氟哌啶衍生物的合成方法，其特征在于，

其合成路线如下：

所述合成方法包括以下步骤：

(1)步骤S1、在第一溶剂中，以化合物1(N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮)为起始原料，四氢吡咯类化合物先活化羰基，再和亚硝基苯反应得到化合物2；

(2)步骤S2、在第二溶剂中，化合物2在硫酸盐中反应得到化合物3；

(3)步骤S3、在第三溶剂中，化合物3在还原剂的作用下生成化合物4；

(4)步骤S4、在碱的作用下，化合物4在第四溶剂中被氟试剂进攻生成化合物5；

(5)步骤S5、在第五溶剂中，化合物5通过拆分剂纯化得到化合物6。

2.根据权利要求1所述的手性3-羟基-4-氟哌啶衍生物的合成方法，其特征在于，步骤S1中所述四氢吡咯类化合物选自D-脯氨酸和5-[(2S)-吡咯烷-2-基]-1H-1,2,3,4-四唑中的任意一种或多种。

3.根据权利要求1所述的手性3-羟基-4-氟哌啶衍生物的合成方法，其特征在于，步骤S1中所述第一溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙腈、1,4-二氧六环、四氢呋喃和二甲基亚砜中的任意一种或多种。

4.根据权利要求1所述的手性3-羟基-4-氟哌啶衍生物的合成方法，其特征在于，步骤S2中所述硫酸盐选自硫酸铜、硫酸钠、硫酸镁和硫酸铁中的任意一种或多种。

5.根据权利要求1所述的手性3-羟基-4-氟哌啶衍生物的合成方法，其特征在于，步骤S3中所述还原剂选自(S)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷，硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂和氢化锂铝中的任意一种或多种。

6.根据权利要求1所述的手性3-羟基-4-氟哌啶衍生物的合成方法，其特征在于，步骤S4中所述氟试剂选自N-氟代双苯磺酰胺、选择性氟试剂、KF，全氟丁基磺酰氟和CsF中的任意一种或多种。

7.根据权利要求1所述的手性3-羟基-4-氟哌啶衍生物的合成方法，其特征在于，步骤S4中所述碱为1,8-二偶氮杂双螺环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)，三乙胺、吡啶和二异丙基胺中的任意一种或多种。

8.根据权利要求1所述的手性3-羟基-4-氟哌啶衍生物的合成方法，其特征在于，步骤S4中所述第四溶剂选自乙二醇二甲醚(DME)、四氢呋喃、乙腈和1,4-二氧六环中的任意一种或多种。

9.根据权利要求1所述的手性3-羟基-4-氟哌啶衍生物的合成方法，其特征在于，步骤S5中所述拆分剂选自L-二苯甲酰酒石酸、D-二苯甲酰酒石酸、L-酒石酸、D-酒石酸中的任意一种或多种。

10.一种手性3-羟基-4-氟哌啶衍生物，根据权利要求1-9任一项所述的手性3-羟基-4-氟哌啶衍生物的合成方法合成得到。