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CN1193964A - 苯并[g]喹啉衍生物 - Google Patents

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CN1193964A
CN1193964A CN96196551A CN96196551A CN1193964A CN 1193964 A CN1193964 A CN 1193964A CN 96196551 A CN96196551 A CN 96196551A CN 96196551 A CN96196551 A CN 96196551A CN 1193964 A CN1193964 A CN 1193964A
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salt form
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alkyl
free alkali
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P·诺伊曼
P·费伊夫利
M·P·塞拉
R·斯沃波达
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Novartis AG
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Abstract

本发明提供了式Ⅰ化合物,其中X,Y,R1,R2,R3和R4如说明书中定义,和制备该化合物的方法。式Ⅰ化合物可以用作药物。

Description

苯并[g]喹啉衍生物
本发明涉及新的苯并[g]喹啉衍生物，它们的制备方法，它们作为药物的用途和含有它们的药物组合物。
具体而言，本发明提供了以游离碱或酸加成盐形式的式I化合物：其中X是＝O或H，HY是-CH2-，-O-，-NH-或-S-，R1是H或(C1-4)烷基，R2是H，苄基，嘧啶基，二(4-氟苯基)甲基或下列结构式基团：或
Figure A9619655100053
其中R5是H或(C1-4)烷基和R6，R7，R8和R9独立是H，OH，NO2，CF3，(C1-4)烷基，乙酰基，CONR10R11，COOR12[R11和R12独立是H或(C1-4)烷基]，CN或(C1-4)烷基磺酰基，R3是H，(C1-4)烷基，(C1-4)烷基磺酰基，三氟甲基磺酰基或下列基团
Figure A9619655100054
或
Figure A9619655100055
其中n是1-5和m是1-3，和R4是氢或卤素。
本发明包括对映体以及它们的混合物，例如差向异构体或外消旋体混合物，它们是由于在3，4a和10a位置上的不对称碳原子而存在。优选构型[3R，4aR，10aR]。
卤素是氟，氯，溴或碘，优选氯或溴。
上述定义的烷基优选甲基。
在一组式I化合物中，X，Y和R1如上面定义，R2是H，苄基，嘧啶基，二(4-氟苯基)甲基，萘基或如上面定义的式(a)或(b′)或(c′)基团：
Figure A9619655100061
其中R′6和R′7分别是H，OH，NO2，CF3，乙酰基，COOR12(R12如上面定义)或CN和R’8是H，NO2，或CN；R3在位置6并且是H，(C1-4)烷基，甲基磺酰基，三氟甲基磺酰基或下列基团：或
其中n和m如上面定义和R4是氢，在4a和10a位置上的构型是R构型。
在另一组式I化合物中，X是＝O，Y是-CH2-，和R1，R2，R3和R4如上面定义。
本发明另一方面提供了制备式I化合物及其酸加成盐的方法，其中将式II化合物：
Figure A9619655100071
其中X，Y，R1，R3和R4如上面定义，M是H或碱金属，与式III化合物反应：
其中R2如上面定义，将由此得到的式I化合物以游离碱或酸加成盐形式回收。
反应可以根据已知的酰胺形成方法，例如实施例1中描述的方法进行。在式II中，作为碱金属的M是例如钠。
可以根据已知的方法处理根据上述方法得到的反应混合物和提纯由此得到的化合物。
酸加成盐可以用已知的方法从游离碱制备，反之亦然。
根据本发明使用的适当的酸加成盐包括例如盐酸盐。
式II的起始化合物可以从相应的式IV化合物制备：
Figure A9619655100073
其中X，Y，R1，R3和R4如上面定义，例如如实施例1中描述的那样。
式III和IV化合物是已知物或者可以用已知方法的类似方法制备。参见例如EP77754。
式I化合物和它们的可药用酸加成盐，下文称为本发明药剂，在使用SRIF受体表达细胞培养的体外试验和动物试验中表现出有价值药理性质，因此可以用作药物。
尤其是本发明的药剂结合促生长素抑制素受体。具体而言，它们是生长激素释放的抑制因子sst1受体(以前称为SSTR-1受体)的选择性拮抗剂(参见Hoyer等，TiPS，1995，16；86-88)，在放射性配体结合和第二信使研究中被确定[参见例如K.Kaupmann等，FEBSLETTERS 1993，331：53-59]，其中它们显示出对sst1受体具有选择性亲和力，其pIC50值是约7.5至9.5。
因此本发明的药剂可以用于治疗焦虑，抑郁症，精神分裂症，神经变性疾病如痴呆，用于治疗肿瘤和血管疾病以及免疫学疾病，这可以在下列的一系列标准试验中得到证明：
本发明的药剂以约0.3-3毫克/千克口服剂量增加了在半开放和半封闭式平台中的小鼠的探查行为，该模型可以断定有抗焦虑活性(《精神药理学》，1986，89：31-37)。
在同样的半封闭式平台模型中，本发明的药剂以上述剂量也提高了小鼠的警惕性。因此该化合物被认为可以治疗抑郁症，精神分裂症和痴呆，尤其是阿尔茨海默型早老性痴呆(SDAT)。
在入侵者小鼠试验中[Triangle，1982，21：95-105：《临床精神病学杂志》，1994，55：9(增刊B)4-7]，本发明的药剂以约1至约10毫克/千克皮下给药的说明剂量增加了用药入侵者小鼠的群体探查和降低了防卫的矛盾情绪，这暗示本发明药剂的抗抑郁表现象酰胺咪嗪和锂，精神抑制表现象氯氮平和抗焦虑表现象安定。
而且本发明化合物的上述剂量在小鼠的配对行为(Matched PairsSituation)试验中降低攻击行为(进攻，追逐，咬)[Dixon等，《临床精神病学杂志》，55：9(增刊B)4-7(1994)]。如上面提到的那样由于它们还在入侵者小鼠试验中减少防卫行为，本发明化合物显示出与酰胺咪嗪和氯化锂和氯氮平非常相似的行为药理学(ethopharmacological)表现。因此它们被认为可以用于治疗情感性疾病包括两极细胞疾病例如躁狂抑郁精神病，极度精神病症例如躁狂，精神分裂症，和需要稳定行为的极度情绪变化。此外，该化合物被认为可以用于治疗焦虑症，综合焦虑症以及群居和广场恐怖，以及那些以群居隐退为特征的行为症例如消极症状。
本发明的药剂也有效地用于治疗各种肿瘤，尤其是带有sst1受体的肿瘤，如在用各种不同的癌细胞系的增生试验和在带有激素决定的肿瘤的裸体小鼠的肿瘤增长实验中所指出的那样[参见例如：G.Weckbecker等，《癌研究》，1994，54：6334-6337]。因此该化合物被认为可以用于治疗，例如，乳房癌，前列腺癌，结肠癌，胰腺癌脑癌和肺癌(小泡肺癌)。
在上面的陈述中，适当的剂量显然根据，例如，使用的化合物，宿主，给药途径和所治疗的症状的性质和严重程度决定。但是，在动物中以约0.1至约10mg/kg动物体重的每日剂量通常得到满意的结果。在更大的哺乳动物，例如人类中，每日的指示剂量范围是约5至约200mg，优选约10至约100mg的化合物，为了方便给药，每日可以分成高达4次给药或者以持续释放形式给药。
本发明的药剂可以以游离形式或可药用盐形式给药。这种盐可以以常规的方式制备并且具有与游离化合物相同的活性。
在现有技术中以前还没有报道过具有选择性的sst1拮抗剂活性，即在上面提到的结合试验中显示出选择性的sst1受体亲和力并且pIC50值大于7.0的化合物。因此该化合物完全表示一组新的化合物。
因此本发明另一方面还提供了用作药物的选择性sst1受体拮抗剂.更具体地说，本发明提供了用于治疗上述症状，例如抑郁症，焦虑和两极细胞疾病的选择性sst1受体拮抗剂。
本发明还提供了含有选择性sst1受体拮抗剂的药物组合物，例如至少与一种可药用稀释剂或载体相结合的本发明药剂。该组合物可以用常规方法配制。其单位剂量形式含有，例如，约0.25至约50mg的本发明药剂。
选择性sst1受体拮抗剂，例如本发明药剂可以以任何常规途径，例如非肠道如可注射溶液或悬浮液的形式给药，或者以经肠给药，优选以口服，例如以片剂或胶囊形式给药。
在上述描述中，优选的化合物是[3R，4aR，10aR]-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氢-6-甲氧基-1-甲基-苯并[g]喹啉-3-甲酸4-(4-硝基-苯基)哌嗪酰胺，该化合物是实施例1化合物。所述的化合物具有对鼠sst1受体(pIC50＝9.1)和重组体人体sst1受体(pIC50＝7.7)的高亲和力，而对宽范围的神经传递质受体没有明显的活性。以1-10mg/kg皮下给药，该化合物在上面提到的配对行为试验中明显降低攻击行为，并且在上面提到的入侵者小鼠试验中扭转其群居隐退行为。用标准的抗-躁狂剂锂和酰胺咪嗪以3-30mg/kg皮下给药也可以观察到这些效果，这提示了在人体中的类似的治疗效果。但是，人们发现锂和酰胺咪嗪不是很有效的，并且已知具有相当大的缺陷诸如窄的治疗窗和见效慢。
优选的适应症是抑郁症，焦虑和情感性疾病，包括两极细胞疾病，例如躁狂。
根据上面的描述，本发明还提供了选择性sst1受体拮抗剂，例如本发明药剂作为药物，例如用于治疗抑郁症，焦虑和两极细胞疾病的用途。
而且本发明提供了选择性sst1受体拮抗剂，例如本发明药剂作为生产治疗上述任何症状，例如抑郁症，焦虑和两极细胞疾病的药物的用途。
本发明另一方面还提供了治疗需给药对象的上述任何症状，例如抑郁症，焦虑和两极细胞疾病的方法，该方法包括给该对象使用治疗有效量的选择性sst1受体拮抗剂，例如本发明药剂。
下列实施例说明本发明。给定的温度是摄氏度并且没有校正。实施例1：
[3R，4aR，10aR]-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氢-6-甲氧基-1-甲基-苯并[g]喹啉-3-甲酸4-(4-硝基-苯基)哌嗪酰胺(a)将8.681g(30mmol)[3R，4aR，10aR]-1-甲基-3β-甲氧羰基-6-甲氧基-1，2，3，4，4aα，5，10，10aβ-八氢-苯并[g]喹啉，36ml甲醇，36ml四氢呋喃和1M氢氧化钠水溶液的混合物在室温下剧烈搅拌16小时。冷却至0℃之后，将反应混合物过滤，产物用冷的2-丙醇洗涤，在60℃高真空干燥。由此得到[3R，4aR，10aR]-1-甲基-6-甲氧基-1，2，3，4，4aα，5，10，10aβ-八氢-苯并[g]喹啉-3β-甲酸，其熔点大于230℃(分解)；[α]D，20＝-138.3°(0.5％  在二甲基甲酰胺/水50∶50中)。(b)室温下，将(a)中得到的2.973g(10mmol)钠盐在24ml38％丙烷-膦酸酐在二甲基甲酰胺(30mmol)和10ml无水吡啶中的悬浮液搅拌15分钟。加入2.07g(10mmol)1-(4-硝基苯基)哌嗪之后，室温下继续搅拌16小时，加入100ml甲苯和100ml的2M氨水。过滤沉淀的结晶，用水和甲苯洗涤，干燥，在甲苯中重结晶。得到的标题化合物的熔点是218-221℃，[α]D，20＝-128.7°(0.5％  在二甲基甲酰胺中)。
用类似于实施例1的方法制备下列的式I化合物。
在下列的[3R，4aR，10aR]化合物中，X是O，Y是CH2，R1是甲基，R2和R3如所示定义的(OR3在位置6)和R4是H。
实施例       R2       R3  R5     R6     R7   R8  熔点   [α]20 D**
  2     H   Me   120   -136.2
  3     2-(c)   ″   H   190   -121.4
  4     ″   -SO2CF3   ″   174   -106.3
  5     ″   (4-OH-Ph)Pr   ″   209   -113.6
  6     4-(c)   Me   ″   185   -137.0
  7     2-嘧啶基   ″   213   -129.7
  8     苄基   ″   130   -119.5
  9     二(4-F-Ph)-Me-   ″   *   -97.9
  10     (b)   ″   2-NO2   H   *   -116.8
  11      ″   ″    ″   4-CF3   *   -99.5
  12      ″   H   4-NO2   H   223   -131.9
  13    ″   -SO2CF3   ″  ″   106   -113.6
  14    ″   -SO2Me   ″  ″   188   -123.4
  15    ″   Me   2-CN  ″   *   -123.6
  16    ″   ″   4-CN  ″   216   -125.7
  17   2-(c)   ″   5-CN   205   -124.0
  18   1-(d)R9＝H   ″   *   -121.3
  19   (b)   ″   4-OH  H   287   -116.7
  20    ″   ″   4-Ac  ″   214   -116.3
  21    ″   ″   4-CF3  ″   119   -110.4
  22   (a)   ″   Me   192   -118.3
  23    ″   ″   H   227   -123.0
  24   2-(c)   ″   6-BnO   147   -100.0
  25   (b)   ″   4-COOMe  H   251   -124.0
  26   ″ ″   4-NH2CO   ″   260   -104.9
  27   ″ ″   4-二Et-NH2CO   ″   163   -103.5
  28   ″ ″   2-CN   4-NO2   191   -121.3
  29   ″ ″   3-NO2   H   95   -101.7
  30   ″ ″   2-MeSO2   4-NO2   271   -92.9
  31   1(d)R9＝6-CN ″   195   -106
  32   1(d)R9＝7-CN ″   195   -106
  33   1(d)R9＝8-Cl ″   245   -101
在下列外消旋体中，X是O，Y是O，R1是甲基，R2和R3如所示定义的(OR3在位置6)和R4是H。
实施例   R2  R3  R5   R6  R7   R8  熔点 构型
34  2-(c)  Me   H  179 (1)
35  ″  ″   ″  167 (2)
36  (b)  ″ 4-NO2  H  176 (1)
37  ″  ″  ″  ″  222 (2)
38  2-(c)  ″ 6-CF3  154 (1)
39  ″  ″   ″  142 (2)
40  ″  ″  3-CF3  138 (1)
在下列的[3R，4aR，10aR]化合物中，X是O，Y是CH2，R1是甲基，R2和R3如所示定义的(OR3在位置6)和R4是9-Br。
实施例 R2  R3  R5 R6  R7 R8 熔点 [α]D 20**
 41   (a)   Me   Me   216   -98.6
在下列的[3R，4aR，10aR]化合物中，X是O，Y是CH2，R1是H，R2和R3如所示定义的(OR3在位置6)和R4是H。
实施例 R2  R3  R5   R6  R7 R8 熔点 [α]20 D***
42 (b)  Me  4-NO2  H  226 -115.5
在下列外消旋体中，X是H，H，Y是S，R1是甲基，R2和R3如所示定义的(OR3在位置6)和R4是H。
实施例 R2  R3  R5 R6  R7 R8 熔点 构型
  43 2-(c)  Me H 128   (2)
在下列外消旋体中，X是O，Y是H，H，R1是甲基，R2和R3如所示定义的(OR3在位置7)和R4是H。
实施例 R2  R3 R5   R6  R7 R8 熔点(分解) 构型
44 (b) Me  4-NO2  H  284 (1)
Me＝甲基  Et＝乙基Pr＝丙基  Ph＝苯基  Bn＝苄基  Ac＝乙酰基*：无定形    **：0.5％  在DMF中    ***：0.25％  在DMF中(1)＝[3RS，4aRS，10aRS]外消旋体(2)＝[3SR，4aRS，10aRS]外消旋体实施例45：[3S，4aS，10aS]-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氢-6-甲氧基-1-甲基-苯并[g]喹啉-3-甲酸4-(4-硝基-苯基)哌嗪酰胺
用类似于实施例1的方法制备实施例1化合物的光活性异构体。熔点(盐酸盐)＝254℃；[α]20 D(游离碱)＝+135.3°(0.5％在二甲基甲酰胺中)。

Claims (11)

1.一种以游离碱或酸加成盐形式的式I化合物：其中X是＝O或H，HY是-CH2-，-O-，-NH-或-S-，R1是H或(C1-4)烷基，R2是H，苄基，嘧啶基，二(4-氟苯基)甲基或下列结构式基团：
Figure A9619655100022
或
Figure A9619655100023
其中R5是H或(C1-4)烷基和R6，R7，R8和R9分别是H，OH，NO2，CF3，(C1-4)烷基，乙酰基，CONR10R11，COOR12[R11和R12独立是H或(C1-4)烷基]，CN或(C1-4)烷基磺酰基，R3是H，(C1-4)烷基，(C1-4)烷基磺酰基，三氟甲基磺酰基或下列基团
Figure A9619655100024
或 其中n是1-5和m是1-3
2.根据权利要求1的以游离碱或酸加成盐形式的式I化合物，其中X，Y和R1如权利要求1定义，R2是H，苄基，嘧啶基，二(4-氟苯基)甲基，萘基或如权利要求1定义的式(a)或式(b’)或(c’)：其中R′6和R′7独立是H，OH，NO2，CF3，乙酰基，COOR12(R12如权利要求1定义)或CN和R′8是H，NO2，或CN；R3在位置6并且是H，(C1-4)烷基，甲基磺酰基，三氟甲基磺酰基或下列基团：或 其中n和m如权利要求1所定义和R4是氢，在4a和10a位置上的构型是R构型。
3.根据权利要求1的以游离碱或酸加成盐形式的化合物，其是[3R，4aR，10aR]-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氢-6-甲氧基-1-甲基-苯并[g]喹啉-3-甲酸4-(4-硝基-苯基)哌嗪酰胺。
4.一种用作药物的生长激素释放的抑制因子sst1受体的选择性拮抗剂。
5.一种制备根据权利要求1的式I化合物或其盐的方法，该方法包括将式II化合物：其中X，Y，R1，R3和R4如权利要求1定义，M是H或碱金属，与式III化合物反应：
Figure A9619655100041
其中R2如权利要求1定义，将由此得到的式I化合物以游离碱或酸加成盐形式回收。
6权利要求1-3之一的以游离碱或可药用酸加成盐形式的化合物，用作药物。
7.权利要求1-4之一的以游离碱或可药用酸加成盐形式的化合物，用于治疗抑郁症，焦虑和两极细胞疾病。
8.一种药物组合物，其含有权利要求1-4之一的以游离碱或可药用酸加成盐形式的化合物和与之相结合的药物载体或稀释剂。
9.权利要求1-4之一的以游离碱或可药用酸加成盐形式的化合物作为药物用于治疗抑郁症，焦虑和两极细胞疾病的用途。
10.权利要求1-4之一的以游离碱或可药用酸加成盐形式的化合物用于生产治疗抑郁症，焦虑和两极细胞疾病的药物的用途。
11.一种治疗需要治疗对象的抑郁症，焦虑和两极细胞疾病的方法，该方法包括给该对象使用治疗有效量的权利要求1-4之一的以游离减或可药用酸加成盐形式的化合物。
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