CN119343378A - 靶向itga2的抗体和包含此抗体的抗体药物缀合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一系列与表达ITGA2蛋白的肿瘤细胞具有高特异性结合能力的抗体或其抗原结合片段部分。本发明的抗体或其抗原结合片段部分在与药物缀合形成抗体‑药物缀合物后，可以对肿瘤细胞实现优异的杀伤效果。
Description
本申请要求2022年06月27日提交的题为“靶向ITGA2的抗体和包含此抗体的抗体药物缀合物”的中国专利申请202210743539.0的优先权，此优先权文本的全部内容援引并入本申请。
本发明涉及生物医药领域。具体而言，本发明涉及一种靶向ITGA2的抗体或其抗原结合片段，包含此抗体的抗体药物缀合物、以及此抗体和/或抗体药物缀合物在治疗相关疾病中的用途。
恶性肿瘤(癌症)已成为威胁全世界人民生命与健康的“头号杀手”。全世界每年肿瘤的发病人数超过1400万，仅在我国每年新增的肿瘤患者超过300万。
导致癌症高死亡率的根本原因是癌细胞的扩散、转移和治疗后多数患者易复发和耐药。临床上现有的治疗手段，手术、放疗、化疗对癌细胞转移、复发、耐药疗效甚微，或只有近期疗效，并不能改变患者长期的存活情况。目前，手术切除对大约10-20％的早期患者效果好，但对已发生扩散转移的患者几乎无效。放疗只能治疗局部病灶，常作为术前、术后的辅助治疗和少数种类癌症的根治性治疗。化疗可用于已发生扩散转移的患者，但因毒副作用大，容易产生近期或远期的耐药，因而只能对大约20-30％的患者有明显的近期疗效。即使采用手术、放疗和化疗联合应用的综合治疗措施，其生存5年的远期疗效多年一直徘徊在20-30％，约70-80％的患者在治疗后因转移、复发和耐药在5年内死亡。即便是就诊时无转移的早期癌症患者，也还是有一部分在治疗后发生转移复发而死亡。
目前通过鉴定肿瘤相关抗原，随后通过制备抗体-药物缀合物的药物形式将药物递送至肿瘤细胞是一种有效的治疗肿瘤的方法。这种药物形式结合了单抗对肿瘤细胞的靶向性以及小分子细胞毒素的强大肿瘤杀伤的优势，可显著降低小分子毒素的毒副作用，又可提高药物疗效，具有显著的治疗优势。
发明内容
本发明人发现，ITGA2是一种肿瘤细胞特异性过表达的肿瘤相关抗原，在多数实体瘤中均有上调表达，特别在结直肠癌、胆管癌、胰腺癌、和皮肤癌等癌症中存在显著
的过表达；然而目前能够单独靶向ITGA2的抗体本身对肿瘤细胞的生长抑制作用不佳。因此，本发明人开发出一系列与表达ITGA2蛋白的肿瘤细胞具有高特异性结合能力的抗体，通过抗体-药物缀合物的形式靶向ITGA2阳性的肿瘤细胞以实现对细胞的优异杀伤效果。
一方面，本发明提供了一种特异性结合ITGA2蛋白的分离的抗体或其抗原结合片段部分，其中，所述的分离的抗体或其抗原结合片段部分包含含有HCDR1、HCDR2、HCDR3序列的重链可变区；以及含有LCDR1、LCDR2、LCDR3序列的轻链可变区，其中所述抗体或其抗原结合片段部分具有选自以下至少一组的重链可变区和轻链可变区：
1)所述重链可变区包含(a)SEQ ID NO：112的HCDR1，(b)SEQ ID NO：113的HCDR2，和(c)SEQ ID NO：114的HCDR3，且所述轻链可变区包含(d)SEQ ID NO：38的LCDR1，(e)SEQ ID NO：39的LCDR2，和(f)SEQ ID NO：40的LCDR3；
2)所述重链可变区包含(a)SEQ ID NO：116的HCDR1，(b)SEQ ID NO：117的HCDR2，和(c)SEQ ID NO：118的HCDR3，且所述轻链可变区且所述轻链可变区包含(d)SEQ ID NO：42的LCDR1，(e)SEQ ID NO：43的LCDR2，和(f)SEQ ID NO：44的LCDR3；
3)所述重链可变区包含(a)SEQ ID NO：120的HCDR1，(b)SEQ ID NO：121的HCDR2，和(c)SEQ ID NO：122的HCDR3，且所述轻链可变区包含(d)SEQ ID NO：46的LCDR1，(e)SEQ ID NO：47的LCDR2，和(f)SEQ ID NO：48的LCDR3；
4)所述重链可变区包含(a)SEQ ID NO：124的HCDR1，(b)SEQ ID NO：125的HCDR2，和(c)SEQ ID NO：126的HCDR3，且所述轻链可变区包含(d)SEQ ID NO：50的LCDR1，(e)SEQ ID NO：51的LCDR2，和(f)SEQ ID NO：52的LCDR3；
5)所述重链可变区包含(a)SEQ ID NO：128的HCDR1，(b)SEQ ID NO：129的HCDR2，和(c)SEQ ID NO：130的HCDR3，且所述轻链可变区包含(d)SEQ ID NO：54的LCDR1，(e)SEQ ID NO：55的LCDR2，和(f)SEQ ID NO：56的LCDR3；
6)所述重链可变区包含(a)SEQ ID NO：132的HCDR1，(b)SEQ ID NO：133的HCDR2，和(c)SEQ ID NO：134的HCDR3，且所述轻链可变区包含(d)SEQ ID NO：58的LCDR1，(e)SEQ ID NO：59的LCDR2，和(f)SEQ ID NO：60的LCDR3；
7)所述重链可变区包含(a)SEQ ID NO：136的HCDR1，(b)SEQ ID NO：137的HCDR2，和(c)SEQ ID NO：138的HCDR3，且所述轻链可变区包含(d)SEQ ID NO：62
的LCDR1，(e)SEQ ID NO：63的LCDR2，和(f)SEQ ID NO：64的LCDR3；
8)所述重链可变区包含(a)SEQ ID NO：140的HCDR1，(b)SEQ ID NO：141的HCDR2，和(c)SEQ ID NO：142的HCDR3，且所述轻链可变区包含(d)SEQ ID NO：66的LCDR1，(e)SEQ ID NO：67的LCDR2，和(f)SEQ ID NO：68的LCDR3；
9)所述重链可变区包含(a)SEQ ID NO：144的HCDR1，(b)SEQ ID NO：145的HCDR2，和(c)SEQ ID NO：146的HCDR3，且所述轻链可变区包含(d)SEQ ID NO：70的LCDR1，(e)SEQ ID NO：71的LCDR2，和(f)SEQ ID NO：72的LCDR3；
10)所述重链可变区包含(a)SEQ ID NO：148的HCDR1，(b)SEQ ID NO：149的HCDR2，和(c)SEQ ID NO：150的HCDR3，且所述轻链可变区包含(d)SEQ ID NO：74的LCDR1，(e)SEQ ID NO：75的LCDR2，和(f)SEQ ID NO：76的LCDR3；
11)所述重链可变区包含(a)SEQ ID NO：152的HCDR1，(b)SEQ ID NO：153的HCDR2，和(c)SEQ ID NO：154的HCDR3，且所述轻链可变区包含(d)SEQ ID NO：78的LCDR1，(e)SEQ ID NO：79的LCDR2，和(f)SEQ ID NO：80的LCDR3；
12)所述重链可变区包含(a)SEQ ID NO：156的HCDR1，(b)SEQ ID NO：157的HCDR2，和(c)SEQ ID NO：158的HCDR3，且所述轻链可变区包含(d)SEQ ID NO：82的LCDR1，(e)SEQ ID NO：83的LCDR2，和(f)SEQ ID NO：84的LCDR3；
13)所述重链可变区包含(a)SEQ ID NO：160的HCDR1，(b)SEQ ID NO：161的HCDR2，和(c)SEQ ID NO：162的HCDR3，且所述轻链可变区包含(d)SEQ ID NO：86的LCDR1，(e)SEQ ID NO：87的LCDR2，和(f)SEQ ID NO：88的LCDR3；
14)所述重链可变区包含(a)SEQ ID NO：164的HCDR1，(b)SEQ ID NO：165的HCDR2，和(c)SEQ ID NO：166的HCDR3，且所述轻链可变区包含(d)SEQ ID NO：90的LCDR1，(e)SEQ ID NO：91的LCDR2，和(f)SEQ ID NO：92的LCDR3；
15)所述重链可变区包含(a)SEQ ID NO：168的HCDR1，(b)SEQ ID NO：169的HCDR2，和(c)SEQ ID NO：170的HCDR3，且所述轻链可变区包含(d)SEQ ID NO：94的LCDR1，(e)SEQ ID NO：95的LCDR2，和(f)SEQ ID NO：96的LCDR3；
16)所述重链可变区包含(a)SEQ ID NO：172的HCDR1，(b)SEQ ID NO：173的HCDR2，和(c)SEQ ID NO：174的HCDR3，且所述轻链可变区包含(d)SEQ ID NO：98的LCDR1，(e)SEQ ID NO：99的LCDR2，和(f)SEQ ID NO：100的LCDR3；
17)所述重链可变区包含(a)SEQ ID NO：176的HCDR1，(b)SEQ ID NO：177的HCDR2，和(c)SEQ ID NO：178的HCDR3，且所述轻链可变区包含(d)SEQ ID NO：102
的LCDR1，(e)SEQ ID NO：103的LCDR2，和(f)SEQ ID NO：104的LCDR3；和
18)所述重链可变区包含(a)SEQ ID NO：180的HCDR1，(b)SEQ ID NO：181的HCDR2，和(c)SEQ ID NO：182的HCDR3，且所述轻链可变区包含(d)SEQ ID NO：106的LCDR1，(e)SEQ ID NO：107的LCDR2，和(f)SEQ ID NO：108的LCDR3。
另一方面，本发明提供了一种特异性结合ITGA2蛋白的分离的抗体或其抗原结合片段部分，其中，所述的分离的抗体或其抗原结合片段部分具有选自以下至少一组的重链和轻链：
1)所述重链包含由SEQ ID NO：19的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：19的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：19的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成，且
所述轻链包含由SEQ ID NO：1的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：1的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：1的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成；
2)所述重链包含由SEQ ID NO：20的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：20的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：20的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成，且
所述轻链包含由SEQ ID NO：2的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：2的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：2的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成；
3)所述重链包含由SEQ ID NO：21的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：21的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：21的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成，且
所述轻链包含由SEQ ID NO：3的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：3的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：
3的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成；
4)所述重链包含由SEQ ID NO：22的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：22的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：22的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成，且
所述轻链包含由SEQ ID NO：4的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：4的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：4的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成；
5)所述重链包含由SEQ ID NO：23的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：23的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：23的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成，且
所述轻链包含由SEQ ID NO：5的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：5的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：5的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成；
6)所述重链包含由SEQ ID NO：24的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：24的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：24的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成，且
所述轻链包含由SEQ ID NO：6的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：6的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：6的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成；
7)所述重链包含由SEQ ID NO：25的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：25的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：25的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成，且
所述轻链包含由SEQ ID NO：7的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由
SEQ ID NO：7的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：7的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成；
8)所述重链包含由SEQ ID NO：26的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：26的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：26的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成，且
所述轻链包含由SEQ ID NO：8的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：8的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：8的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成；
9)所述重链包含由SEQ ID NO：27的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：27的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：27的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成，且
所述轻链包含由SEQ ID NO：9的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：9的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：9的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成；
10)所述重链包含由SEQ ID NO：28的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：28的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：28的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成，且
所述轻链包含由SEQ ID NO：10的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：10的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：10的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成；
11)所述重链包含由SEQ ID NO：29的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：29的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ
ID NO：29的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成，且
所述轻链包含由SEQ ID NO：11的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：11的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：11的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成；
12)所述重链包含由SEQ ID NO：30的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：30的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：30的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成，且
所述轻链包含由SEQ ID NO：12的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：12的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：12的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成；
13)所述重链包含由SEQ ID NO：31的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：31的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：31的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成，且
所述轻链包含由SEQ ID NO：13的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：13的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：13的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成；
14)所述重链包含由SEQ ID NO：32的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：32的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：32的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成，且
所述轻链包含由SEQ ID NO：14的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：14的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：14的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成；
15)所述重链包含由SEQ ID NO：33的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与
由SEQ ID NO：33的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：33的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成，且
所述轻链包含由SEQ ID NO：15的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：15的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：15的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成；
16)所述重链包含由SEQ ID NO：34的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：34的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：34的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成，且
所述轻链包含由SEQ ID NO：16的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：16的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：16的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成；
17)所述重链包含由SEQ ID NO：35的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：35的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：35的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成，且
所述轻链包含由SEQ ID NO：17的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：17的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：17的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成；和
18)所述重链包含由SEQ ID NO：36的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：36的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：36的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成，且
所述轻链包含由SEQ ID NO：18的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：18的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：
18的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成。
又一方面，本发明提供了一种分离的核酸分子，其编码本发明的的单克隆抗体或其抗原结合片段。
又一方面，本发明提供了一种表达载体，其包含本发明的核酸分子。
又一方面，本发明提供了一种宿主细胞，其包含本发明的核酸分子或本发明的表达载体。
又一方面，本发明提供了一种杂交瘤细胞，其表达本发明的单克隆抗体或其抗原结合片段部分。
又一方面，本发明提供了本发明的单克隆抗体或其抗原结合片段或者本发明的抗体药物缀合物在制备药物组合物中的用途；可选地，所述药物组合物用于在患者中治疗恶性肿瘤、预防和/或治疗恶性肿瘤转移或复发。
又一方面，本发明提供了一种在患者中治疗恶性肿瘤、预防和/或治疗恶性肿瘤转移或复发的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的本发明的单克隆抗体或其抗原结合片段部分、本发明的抗体药物缀合物、或者本发明的药物组合物。
又一方面，本发明提供了本发明的单克隆抗体或其抗原结合片段或者本发明的抗体药物缀合物在制备诊断/预后组合物中的用途；可选地，所述诊断/预后组合物用于检测患者中恶性肿瘤的存在；可选地，所述诊断/预后组合物用于预后患者中恶性肿瘤复发或进展。
又一方面，本发明提供了一种用于预后患者中恶性肿瘤复发或进展的方法，所述方法包括：
(a)从所述患者中分离包含肿瘤细胞的生物学样品；
(b)使所述包含肿瘤细胞的生物学样品与本发明的单克隆抗体或其抗原结合片段或者本发明的抗体药物缀合物接触；和
(c)鉴定结合所述单克隆抗体或其抗原结合片段的肿瘤细胞的存在，
从而预后所述患者中恶性肿瘤的复发或进展。
又一方面，本发明提供了一种用于检测/诊断患者中恶性肿瘤的存在的方法，包括：
a)使获得自所述患者的生物学样品与本发明的单克隆抗体或其抗原结合片段或者本发明的抗体药物缀合物接触；
b)检测所述单克隆抗体或其抗原结合片段与所述生物学样品中的靶抗原的结合，其中检出所述结合代表所述患者中存在恶性肿瘤。
又一方面，本发明提供了一种用于检测生物学样品中肿瘤细胞存在的方法，包括：
a)使所述生物学样品与本发明的单克隆抗体或其抗原结合片段或者本发明的抗体药物缀合物接触；
b)检测所述单克隆抗体或其抗原结合片段或者所述抗体药物缀合物与所述生物学样品中的靶抗原的结合，
其中检出所述结合代表所述生物学样品中存在肿瘤细胞。
又一方面，本发明提供了一种用于分离肿瘤细胞的方法，所述方法包括：
(a)提供疑似包含肿瘤细胞的细胞群；
(b)鉴定所述细胞的亚群，其结合本发明的的单克隆抗体或其抗原结合片段或者所述抗体药物缀合物；和
(c)分离所述亚群。
又一方面，本发明提供了一种生产靶向表达ITGA2的人肿瘤细胞的单克隆抗体或其抗原结合片段的方法，包括：
(i)在适合所述核酸分子或表达载体表达的情况下培养本发明的宿主细胞，和
(ii)分离并纯化由所述核酸分子或表达载体表达的抗体或其抗原结合片段。
本发明的抗体对ITGA2蛋白具有优异的结合性，能够与表达ITGA2的肿瘤细胞，尤其是结直肠癌细胞、胆管癌细胞，胰腺癌细胞和皮肤癌细胞有优异的结合。本发明的抗体药物缀合物对于表达ITGA2的肿瘤细胞，尤其是结直肠癌细胞、胆管癌细胞，胰腺癌和皮肤癌细胞具有优异的杀伤效果。
序列说明：
以下表1中最左栏为本发明中的序列编号(SEQ ID NO：)。
表1a本发明抗体的轻链和重链的核酸编码序列SEQ ID NO:1-36
表1b本发明抗体的轻链和重链的可变区、各个CDR以及恒定区的氨基酸序列(SEQ ID NO:37-183)
注：表中氨基酸序列中用黑体和下划线标出的序列为对应的CDR序列
表1c本发明抗体的轻链和重链的氨基酸序列(SEQ ID NO:184-219)。
注：表中氨基酸序列中用黑体和下划线标出的序列为对应的CDR序列
(一)、一般性定义
在本发明中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。并且，本文中所用的蛋白质和核酸化学、分子生物学、细胞和组织培养、微生物学、免疫学相关术语和实验室操作步骤均为相应领域内广泛使用的术语和常规步骤。同时，为了更好地理解本发明，下面提供相关术语的定义和解释。
如本文所用，“抗体”指免疫球蛋白和免疫球蛋白片段，无论天然的或者部分或全部合成(例如重组)产生的，包括其至少包含免疫球蛋白分子的部分可变区的保留全长免疫球蛋白的结合特异性能力的任何片段。因此，抗体包括具有与免疫球蛋白抗原结合结构域(抗体结合位点)同源或基本上同源的结合结构域的任何蛋白。抗体包括抗体片段，例如抗肿瘤干细胞抗体片段。如本文所用，因此术语抗体包括合成抗体、重组产生的抗体、多特异性抗体(例如双特异性抗体)、人抗体、非人抗体、人源化抗体、嵌合抗体、胞内抗体以及抗体片段，例如但不限于Fab片段、Fab'片段、F(ab’)2片段、Fv片段、二硫键连接的Fv(dsFv)、Fd片段、Fd’片段、单链Fv(scFv)、单链Fab(scFab)、双抗体、抗独特型(抗Id)抗体、或者上述任何抗体的抗原结合片段。本文所提供的抗体包括任何免疫球蛋白类型(例如，IgG、IgM、IgD、IgE、IgA和IgY)、任何类别(例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2)或亚类(例如，IgG2a和IgG2b)的成员。
如本文所用，抗体的“抗体片段”或“抗原结合片段”指全长抗体的任何部分，其少于全长，但是至少包含结合抗原的所述抗体的部分可变区(例如一个或多个CDR和/或一个或多个抗体结合位点)，并且因此保留结合特异性以及所述全长抗体的至少部分特异
性结合能力。因此，抗原结合片段指包含与衍生抗体片段的抗体结合相同抗原的抗原结合部分的抗体片段。抗体片段包括通过酶促处理全长抗体所产生的抗体衍生物，以及合成产生的衍生物，例如重组产生的衍生物。抗体包括抗体片段。抗体片段的实例包括但不限于Fab、Fab'、F(ab’)2、单链Fv(scFv)、Fv、dsFv、双抗体、Fd和Fd’片段以及其他片段，包括修饰的片段(参见，例如，Methods in Molecular Biology,Vol 207:Recombinant Antibodies for Cancer Therapy Methods and Protocols(2003)；Chapter 1；p 3-25,Kipriyanov)。所述片段可以包括连接在一起的多条链，例如通过二硫键和/或通过肽接头。抗体片段一般包含至少或约50个氨基酸，并且典型至少或约200个氨基酸。抗原结合片段包括任何抗体片段，其在被插入抗体框架(例如通过置换相应区域)时获得免疫特异性地结合(即表现出至少或至少约107-108M-1的Ka)抗原的抗体。
如本文所用，“单克隆抗体”指相同抗体的群体，表示单克隆抗体群体中的每个单独的抗体分子与其他抗体分子相同。这种特性与抗体的多克隆群体的特性相反，所述抗体的多克隆群体包含具有多种不同序列的抗体。单克隆抗体可以通过许多公知的方法来制备(Smith et al.(2004)J.Clin.Pathol.57,912-917；和Nelson et al.,J Clin Pathol(2000),53,111-117)。例如，单克隆抗体可以通过永生化B细胞来制备，例如通过与骨髓瘤细胞融合以产生杂交瘤细胞系或者通过用诸如EBV的病毒感染B细胞。重组技术还可以用来在体外通过用携带编码抗体的核苷酸的人工序列的质粒转化宿主细胞来从宿主细胞的克隆群体制备抗体。
如本文中所用，术语“杂交瘤”或“杂交瘤细胞”指由融合产抗体的淋巴细胞和不产抗体的癌细胞而产生的细胞或细胞系(通常为骨髓瘤或淋巴瘤细胞)。如本领域普通技术人员所知的，杂交瘤可增殖并持续供应产生特定单克隆抗体。用于产生杂交瘤的方法为本领域已知的(见例如，Harlow&Lane，1988)。当提及术语“杂交瘤”或“杂交瘤细胞”时，其还包括杂交瘤的亚克隆和后代细胞。
如本文所用，“常规抗体”指包含两条重链(其可以标示为H和H’)和两条轻链(其可以标示为L和L’)和两个抗原结合位点的抗体，其中每条重链可以是全长免疫球蛋白重链或保留抗原结合能力的其任何功能区(例如重链包括但不限于VH链、VH-CH1链和VH-CH1-CH2-CH3链)，并且每条轻链可以是全长轻链或任何功能区(例如轻链包括但不限于VL链和VL-CL链)。每条重链(H和H’)与一条轻链(分别为L和L’)配对。
如本文所用，全长抗体是具有两条全长重链(例如VH-CH1-CH2-CH3或VH-CH1-CH2-CH3-CH4)和两条全长轻链(VL-CL)和铰链区的抗体，例如通过抗体分泌B细
胞天然产生的抗体以及合成产生的具有相同结构域的抗体。
如本文所用，dsFv指具有稳定VH-VL对的工程化分子间二硫键的Fv。
如本文所用，Fab片段是用木瓜蛋白酶消化全长免疫球蛋白所获得的抗体片段，或者例如通过重组方法合成产生的具有相同结构的片段。Fab片段包含轻链(包含VL和CL)和另一条链，所述另一条链包含重链的可变结构域(VH)和重链的一个恒定区结构域(CH1)。
如本文所用，F(ab’)2片段是在pH 4.0-4.5下用胃蛋白酶消化免疫球蛋白所导致的抗体片段，或者例如通过重组方法合成产生的具有相同结构的片段。F(ab’)2片段基本上包含两个Fab片段，其中每个重链部分包含额外的几个氨基酸，包括形成连接两个片段的二硫键的半胱氨酸。
如本文所用，Fab’片段是包含F(ab’)2片段的一半(一条重链和一条轻链)的片段。
如本文所用，scFv片段指包含通过多肽接头以任何顺序共价连接的可变轻链(VL)和可变重链(VH)的抗体片段。接头长度使得两个可变结构域基本不干扰地桥接。示例性接头是分散有一些Glu或Lys残基以增加溶解性的(Gly-Ser)n残基。
术语“嵌合抗体”是指这样的抗体，其中可变区序列源自一个物种，恒定区序列源自另一物种，如其中可变区序列源自小鼠抗体及恒定区序列源自人抗体的抗体。
“人源化”抗体是指非人(例如小鼠)抗体形式，其是嵌合的免疫球蛋白、免疫球蛋白链或者其片段(如Fv、Fab、Fab'、F(ab')2或者抗体的其它抗原结合亚序列)，含有源自非人免疫球蛋白的最小序列。优选地，人源化抗体是人免疫球蛋白(接受者抗体)，其中接受者抗体的互补决定区(CDR)的残基由来自具有希望的特异性、亲和性和能力的非人物种(供体抗体)如小鼠、大鼠或者兔的CDR残基置换。
此外，在人源化中，还可能对VH和/或VL的CDR1、CDR2和/或CDR3区内的氨基酸残基进行突变，由此改善抗体的一或多种结合特性(例如亲和性)。可进行例如PCR介导的突变引入突变，其对抗体结合或其它功能特性的影响可利用本文所述的体外或体内测试评估。通常，引入保守性突变。此类突变可为氨基酸取代、添加或缺失。另外，CDR内的突变通常不超过一个或两个。因此，本发明所述人源化抗体还涵盖CDR内包含1或2两个氨基酸突变的抗体。
如本文所用，术语“表位”指抗体的互补位结合的抗原上的任何抗原决定簇。表位决定簇通常包含分子的化学活性表面分型，例如氨基酸或糖侧链，并且通常具有特定的三维结构特征以及特定的电荷特征。
如本文所用，可变结构域或可变区是抗体重链或轻链的特定Ig结构域，其包含在不同抗体之间变化的氨基酸序列。每条轻链和每条重链分别具有一个可变区结构域VL和VH。可变结构域提供抗原特异性，并且因此负责抗原识别。每个可变区包含CDR和框架区(FR)，CDR是抗原结合位点结构域的部分。
如本文所用，“抗原结合结构域”和“抗原结合位点(antigen-binding site)”同义地用来指识别并与同种(cognate)抗原物理相互作用的抗体内的结构域。天然的常规全长抗体分子具有两个常规抗原结合位点，每个包含重链可变区部分和轻链可变区部分。常规抗原结合位点包含连接可变区结构域内反向平行的β链的环。抗原结合位点可以包含可变区结构域的其他部分。每个常规抗原结合位点包含3个来自重链的高变区和3个来自轻链的高变区。高变区也称为互补决定区(CDR)。
如本文所用，“高变区”、“HV”、“互补决定区”和“CDR”和“抗体CDR”可交换地用来指一起形成抗体的抗原结合位点的每个可变区内的多个部分中的一个。每个可变区结构域包含3个CDR，命名为CDR1、CDR2和CDR3。例如，轻链可变区结构域包含3个CDR，命名为VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3；重链可变区结构域包含3个CDR，命名为VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3。可变区中的3个CDR沿线性氨基酸序列是不连续的，但是在折叠的多肽中接近。CDR位于连接可变结构域的β折叠的平行链的环内。如本文所述，本领域技术人员知道并且可以基于Kabat或Chothia编号鉴定CDR(参见例如，Kabat,E.A.et al.(1991)Sequences of Proteins of Immunological Interest,Fifth Edition,U.S.Department of Health and Human Services,NIH Publication No.91-3242,和Chothia,C.et al.(1987)J.Mol.Biol.196:901-917)。在本发明中，缩写“VH CDR”和“HCDR”以及“VL CDR”和“LCDR”具有相同含义。
如本文所用，框架区(FR)是位于β折叠内的抗体可变区结构域内的结构域；在氨基酸序列方面，FR区比高变区相对更保守。
如本文所用，“恒定区”结构域是抗体重链或轻链中的结构域，其包含比可变区结构域的氨基酸序列相对更保守的氨基酸序列。在常规全长抗体分子中，每条轻链具有单个轻链恒定区(CL)结构域，而每条重链包含一个或多个重链恒定区(CH)结构域，包括CH1、CH2、CH3和CH4。全长IgA、IgD和IgG同种型包含CH1、CH2、CH3和铰链区，而IgE和IgM包含CH1、CH2、CH3和CH4。CH1和CL结构域延伸抗体分子的Fab臂，因此有助于与抗原相互作用以及转动抗体臂。抗体恒定区可以服务于效应子功能，例如但不限于清除该抗体特异性结合的抗原、病原体和毒素，例如通过与各种细胞、生物分子和组
织相互作用。
如本文所用，抗体的功能区是包含该抗体的至少VH、VL、CH(例如CH1、CH2或CH3)、CL或铰链区结构域或者至少其功能区的抗体部分。
如本文所用，VH结构域的功能区是保留完整VH结构域的至少部分结合特异性(例如通过保留完整VH结构域的一个或多个CDR)的完整VH结构域的至少一部分，从而所述VH结构域的功能区单独地或者与另一抗体结构域(例如VL结构域)或其区域组合地结合抗原。示例性VH结构域的功能区是包含VH结构域的CDR1、CDR2和/或CDR3的区域。
如本文所用，VL结构域的功能区是保留完整VL结构域的至少部分结合特异性(例如通过保留完整VL结构域的一个或多个CDR)的完整VL结构域的至少一部分，从而所述VL结构域的功能区单独地或者与另一抗体结构域(例如VH结构域)或其区域组合地结合抗原。示例性VL结构域的功能区是包含VL结构域的CDR1、CDR2和/或CDR3的区域。
如本文所用，关于抗体或其抗原结合片段的“特异性结合”或“免疫特异性地结合”在本文中可交换使用，并且指抗体或抗原结合片段通过抗体和抗原的抗体结合位点之间的非共价相互作用与同种抗原形成一个或多个非共价键的能力。所述抗原可以是分离的抗原或存在于肿瘤细胞。
本文使用的术语“Kassoc”或“Ka”旨在表示特定的抗体-抗原相互作用的结合速率，而本文使用的术语“Kdis”或“Kd”旨在表示特定的抗体-抗原相互作用的解离速率。本文使用的术语“KD”旨在表示解离常数，它是由Kd与Ka之比(即Kd/Ka)得到，并被表示为摩尔浓度(M)。抗体的KD值可以使用本领域已知的方法测定。确定抗体的KD的方法可以是例如表面等离子共振(SPR)(Rich and Myszka(2000)Curr.Opin.Biotechnol11:54；Englebienne(1998)Analyst.123:1599)、等温滴定量热法(ITC)或本领域已知的其他动力学相互作用测定(参见，例如，Paul,ed.,Fundamental Immunology,2nd ed.,Raven Press,New York,pages 332-336(1989)；还参见描述用于计算抗体的结合亲和力的示例性SPR和ITC方法的美国专利第7,229,619号)。用于实时检测和监测结合速率的仪器和方法是已知的，并且可商购(参见，BiaCore 2000,Biacore AB,Upsala,Sweden and GE Healthcare Life Sciences；Malmqvist(2000)Biochem.Soc.Trans.27:335)。
本文使用的术语“保守的序列修饰”或“保守的氨基酸修饰”或“保守性氨基酸取代”是指不会显著影响或改变含该氨基酸序列的抗体的结合特性的氨基酸修饰。这样的保守
修饰包括氨基酸替换、添加和缺失。可以通过本领域公知的标准技术，诸如定点诱变和PCR介导的诱变，向本发明抗体中引入修饰。“保守的氨基酸修饰”或“保守性氨基酸取代”是其中将氨基酸残基替换为具有相似性质和/或结构的氨基酸残基的替换。具有相似侧链的氨基酸残基的家族在本领域中已经有定义。
常见的氨基酸有20种，有很多分类方式。例如，根据其结合基团不同的氨基酸分类：可将氨基酸分为脂肪族氨基酸、芳香族氨基酸、杂环氨基酸、含硫氨基酸、含碘氨基酸。脂肪族氨基酸包括丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、蛋氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、天冬酰胺和谷氨酰胺。芳香族氨基酸包括：苯丙氨酸和酪氨酸。杂环族氨基酸包括：组氨酸和色氨酸。杂环亚氨基酸包括：脯氨酸。根据化学性质分类的氨基酸分类：可将氨基酸分为酸性氨基酸、碱性氨基酸、中性氨基酸。中性氨基酸包括甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、苏氨酸、丝氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、脯氨酸、蛋氨酸和羟脯氨酸。酸性氨基酸包括谷氨酸和天门冬氨酸。碱性氨基酸包括赖氨酸、精氨酸和组氨酸。
此外，氨基酸还可以分类为如下：具有碱性侧链(例如赖氨酸、精氨酸、组氨酸)、酸性侧链(例如天冬氨酸、谷氨酸)、不带电荷极性侧链(例如甘氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、色氨酸)、非极性侧链(例如丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸)、β-分支侧链(例如苏氨酸、缬氨酸、异亮氨酸)和芳族侧链(例如酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、组氨酸)的氨基酸。
如本文所用，“多肽”指共价连接的两个或更多个氨基酸。术语“多肽”和“蛋白质”在本文中可交换使用。
"分离的蛋白质"、"分离的多肽"或"分离的抗体"指所述蛋白质、多肽或抗体(1)不与在其天然状态下伴随其天然相关成分关联，(2)不含来自相同物种的其它蛋白质，(3)由来自不同物种的细胞表达，或(4)不在天然中发生。因此，经化学合成的多肽或在不同于多肽的天然来源细胞的细胞系统中合成的多肽将会与其天然相关成分"分离"。还可通过分离以使蛋白质实质上不含天然相关成分，即使用本领域众所周知的蛋白质纯化技术。
氨基酸残基的“取代”、“缺失”或“添加”是指在肽或蛋白中，进行保守的、不改变肽或蛋白质功能和/或生物学活性的氨基酸修饰。例如，氨基酸残基的取代可以是保守的氨基酸取代，合适的保守氨基酸取代是本领域技术人员已知的，并且一般可以进行而不改变所得分子的生物活性。通常，本领域技术人员认识到多肽的非必需区中的单个氨基
酸取代基本上不改变生物活性(参见，例如，Watson et al.,Molecular Biology of the Gene,4th Edition,1987,The Benjamin/Cummings Pub.co.,p.224)。
如本文所用，术语“多核苷酸”和“核酸分子”指包含至少两个连接的核苷酸或核苷酸衍生物的寡聚体或聚合物，包括通常通过磷酸二酯键连接在一起的脱氧核糖核酸(DNA)和核糖核酸(RNA)。
如本文所用，分离的核酸分子是从存在于核酸分子的天然来源中的其他核酸分子分离的核酸分子。诸如cDNA分子的“分离的”核酸分子可以在通过重组技术制备时基本上不含其他细胞物质或培养基，或者在化学合成时基本上不含化学前体或其他化学成分。本文所提供的示例性分离的核酸分子包括编码所提供的抗体或抗原结合片段的分离的核酸分子。
序列“相同性”具有本领域公认的含义，并且可以利用公开的技术计算两个核酸或多肽分子或区域之间序列相同性的百分比。可以沿着多核苷酸或多肽的全长或者沿着该分子的区域测量序列相同性。(参见，例如：Computational Molecular Biology,Lesk,A.M.,ed.,Oxford University Press,New York,1988；Biocomputing:Informatics and Genome Projects,Smith,D.W.,ed.,Academic Press,New York,1993；Computer Analysis of Sequence Data,Part I,Griffin,A.M.,and Griffin,H.G.,eds.,Humana Press,New Jersey,1994；Sequence Analysis in Molecular Biology,von Heinje,G.,Academic Press,1987；and Sequence Analysis Primer,Gribskov,M.and Devereux,J.,eds.,M Stockton Press,New York,1991)。虽然存在许多测量两个多核苷酸或多肽之间的相同性的方法，但是术语“相同性”是技术人员公知的(Carrillo,H.&Lipman,D.,SIAM J Applied Math 48:1073(1988))。
如本文所用，关于核酸序列、区域、元件或结构域的“可操作地连接”表示核酸区域互相功能相关。例如，启动子可以可操作地连接至编码多肽的核酸，从而所述启动子调控或介导所述核酸的转录。
如本文所用，“表达”指通过多核苷酸的转录和翻译产生多肽的过程。多肽的表达水平可以利用本领域已知的任何方法来评价，包括例如测定从宿主细胞产生的多肽的量的方法。这类方法可以包括但不限于通过ELISA定量细胞裂解物中的多肽，凝胶电泳之后考马斯蓝染色，Lowry蛋白测定以及Bradford蛋白测定。
如本文所用，“宿主细胞”是用于接受、保持、复制和扩增载体的细胞。宿主细胞还可以用来表达载体所编码的多肽。当宿主细胞分裂时，载体中所含的核酸复制，从而扩增核酸。宿主细胞可以是真核细胞或原核细胞。合适的宿主细胞包括但不限于CHO细
胞、各种COS细胞、HeLa细胞、HEK细胞例如HEK 293细胞。
如本文所用，“载体”是可复制的核酸，当载体转化入适当的宿主细胞时，可以从该载体表达一种或多种异源蛋白。关于载体包括那些通常通过限制酶切消化和连接可以将编码多肽或其片段的核酸引入其中的载体。关于载体还包括那些包含编码多肽的核酸的载体。载体用来将编码多肽的核酸引入宿主细胞，用于扩增核酸或者用于表达/展示核酸所编码的多肽。载体通常保持游离，但是可以设计为使基因或其部分整合入基因组的染色体。还考虑人工染色体的载体，例如酵母人工载体和哺乳动物人工染色体。这类媒介物的选择和用途是本领域技术人员公知的。
如本文所用，“表达载体”包括能够表达DNA的载体，所述DNA与诸如启动子区的能够影响这类DNA片段表达的调控序列可操作地连接。这类额外的片段可以包括启动子和终止子序列，并且任选地可以包括一个或多个复制起点、一个或多个选择标记、增强子、多腺苷酸化信号等。表达载体一般来源于质粒或病毒DNA，或者可以包含这两者的元件。因此，表达载体指重组DNA或RNA构建体，例如质粒、噬菌体、重组病毒或其他载体，当引入适当的宿主细胞时，导致克隆DNA的表达。适当的表达载体是本领域技术人员公知的，并且包括在真核细胞和/或原核细胞中可复制的表达载体以及保持游离的表达载体或者整合入宿主细胞基因组的表达载体。
如本文所用，“治疗”患有疾病或疾病状况的个体表示所述个体的症状部分或全部缓解，或者在治疗后保持不变。因此，治疗包括预防、治疗和/或治愈。预防指防止潜在疾病和/或防止症状恶化或疾病发展。治疗还包括所提供的任何抗体或其抗原结合片段以及本文所提供的组合物的任何药学用途。
如本文所用，“疗效”表示由个体的治疗所导致的效果，其改变、通常改良或改善疾病或疾病状况的症状，或者治愈疾病或疾病状况。
如本文所用，“治疗有效量”或“治疗有效剂量”指施用于对象之后至少足以产生疗效的物质、化合物、材料或包含化合物的组合物的量。因此，其为防止、治愈、改善、阻滞或部分阻滞疾病或病症的症状所必需的量。
如本文所用，“预防有效量”或“预防有效剂量”指在施用于对象时会具有预期的预防效果的物质、化合物、材料或包含化合物的组合物的量，例如，防止或延迟疾病或症状的发生或复发，减少疾病或症状发生或复发的可能性。完全预防有效剂量不必通过施用一个剂量发生，并且可以仅在施用一系列剂量之后发生。因此，预防有效量可以在一次或多次施用中施用。
如本文中所使用的，术语“患者”是指哺乳动物，例如人。
(二)、靶向ITGA2蛋白的抗体
ITGA2全称为整合素α2(Integrin alpha-2)，其中人ITGA2蛋白在Uniprot数据库中的编号为P17301，参见https://www.uniprot.org/uniprot/P17301。
本发明人发现ITGA2是一种肿瘤细胞特异性过表达的肿瘤相关抗原，尤其是在结直肠癌，胆管癌，胰腺癌和皮肤癌等癌症病人过表达。在此基础上，本发明人针对ITGA2蛋白质这个靶点，设计出多种不同的人源化抗体。实施例的实验证明，本发明的抗体对于ITGA2蛋白具有优异的结合能力(EC50＜1nM)，同时对ITGA2高表达的HuCCT1细胞也有优异的结合能力(EC50＜5nM)。利用本发明单克隆抗体的优异结合能力，可以有效地将配偶体分子例如细胞毒素递送至肿瘤细胞。
因此，一方面，本发明提供了一种特异性结合ITGA2蛋白的分离的抗体或其抗原结合片段部分，其中，所述的分离的抗体或其抗原结合片段部分包含含有HCDR1、HCDR2、HCDR3序列的重链可变区：
1)所述重链可变区包含(a)SEQ ID NO：112的HCDR1，(b)SEQ ID NO：113的HCDR2，和(c)SEQ ID NO：114的HCDR3；
2)所述重链可变区包含(a)SEQ ID NO：116的HCDR1，(b)SEQ ID NO：117的HCDR2，和(c)SEQ ID NO：118的HCDR3；
3)所述重链可变区包含(a)SEQ ID NO：120的HCDR1，(b)SEQ ID NO：121的HCDR2，和(c)SEQ ID NO：122的HCDR3；
4)所述重链可变区包含(a)SEQ ID NO：124的HCDR1，(b)SEQ ID NO：125的HCDR2，和(c)SEQ ID NO：126的HCDR3；
5)所述重链可变区包含(a)SEQ ID NO：128的HCDR1，(b)SEQ ID NO：129的HCDR2，和(c)SEQ ID NO：130的HCDR3；
6)所述重链可变区包含(a)SEQ ID NO：132的HCDR1，(b)SEQ ID NO：133的HCDR2，和(c)SEQ ID NO：134的HCDR3；
7)所述重链可变区包含(a)SEQ ID NO：136的HCDR1，(b)SEQ ID NO：137的HCDR2，和(c)SEQ ID NO：138的HCDR3；
8)所述重链可变区包含(a)SEQ ID NO：140的HCDR1，(b)SEQ ID NO：141的HCDR2，和(c)SEQ ID NO：142的HCDR3；
9)所述重链可变区包含(a)SEQ ID NO：144的HCDR1，(b)SEQ ID NO：145的HCDR2，和(c)SEQ ID NO：146的HCDR3；
10)所述重链可变区包含(a)SEQ ID NO：148的HCDR1，(b)SEQ ID NO：149的HCDR2，和(c)SEQ ID NO：150的HCDR3；
11)所述重链可变区包含(a)SEQ ID NO：152的HCDR1，(b)SEQ ID NO：153的HCDR2，和(c)SEQ ID NO：154的HCDR3；
12)所述重链可变区包含(a)SEQ ID NO：156的HCDR1，(b)SEQ ID NO：157的HCDR2，和(c)SEQ ID NO：158的HCDR3；
13)所述重链可变区包含(a)SEQ ID NO：160的HCDR1，(b)SEQ ID NO：161的HCDR2，和(c)SEQ ID NO：162的HCDR3；
14)所述重链可变区包含(a)SEQ ID NO：164的HCDR1，(b)SEQ ID NO：165的HCDR2，和(c)SEQ ID NO：166的HCDR3；
15)所述重链可变区包含(a)SEQ ID NO：168的HCDR1，(b)SEQ ID NO：169的HCDR2，和(c)SEQ ID NO：170的HCDR3；
16)所述重链可变区包含(a)SEQ ID NO：172的HCDR1，(b)SEQ ID NO：173的HCDR2，和(c)SEQ ID NO：174的HCDR3；
17)所述重链可变区包含(a)SEQ ID NO：176的HCDR1，(b)SEQ ID NO：177的HCDR2，和(c)SEQ ID NO：178的HCDR3；和
18)所述重链可变区包含(a)SEQ ID NO：180的HCDR1，(b)SEQ ID NO：181的HCDR2，和(c)SEQ ID NO：182的HCDR3。
另一方面，本发明提供了一种特异性结合ITGA2蛋白的分离的抗体或其抗原结合片段部分，其中，所述的分离的抗体或其抗原结合片段部分包含含有LCDR1、LCDR2、LCDR3序列的轻链可变区：
1)所述轻链可变区包含(d)SEQ ID NO：38的LCDR1，(e)SEQ ID NO：39的LCDR2，和(f)SEQ ID NO：40的LCDR3；
2)所述轻链可变区且所述轻链可变区包含(d)SEQ ID NO：42的LCDR1，(e)SEQ ID NO：43的LCDR2，和(f)SEQ ID NO：44的LCDR3；
3)所述轻链可变区包含(d)SEQ ID NO：46的LCDR1，(e)SEQ ID NO：47的LCDR2，和(f)SEQ ID NO：48的LCDR3；
4)所述轻链可变区包含(d)SEQ ID NO：50的LCDR1，(e)SEQ ID NO：51的LCDR2，
和(f)SEQ ID NO：52的LCDR3；
5)所述轻链可变区包含(d)SEQ ID NO：54的LCDR1，(e)SEQ ID NO：55的LCDR2，和(f)SEQ ID NO：56的LCDR3；
6)所述轻链可变区包含(d)SEQ ID NO：58的LCDR1，(e)SEQ ID NO：59的LCDR2，和(f)SEQ ID NO：60的LCDR3；
7)所述轻链可变区包含(d)SEQ ID NO：62的LCDR1，(e)SEQ ID NO：63的LCDR2，和(f)SEQ ID NO：64的LCDR3；
8)所述轻链可变区包含(d)SEQ ID NO：66的LCDR1，(e)SEQ ID NO：67的LCDR2，和(f)SEQ ID NO：68的LCDR3；
9)所述轻链可变区包含(d)SEQ ID NO：70的LCDR1，(e)SEQ ID NO：71的LCDR2，和(f)SEQ ID NO：72的LCDR3；
10)所述轻链可变区包含(d)SEQ ID NO：74的LCDR1，(e)SEQ ID NO：75的LCDR2，和(f)SEQ ID NO：76的LCDR3；
11)所述轻链可变区包含(d)SEQ ID NO：78的LCDR1，(e)SEQ ID NO：79的LCDR2，和(f)SEQ ID NO：80的LCDR3；
12)所述轻链可变区包含(d)SEQ ID NO：82的LCDR1，(e)SEQ ID NO：83的LCDR2，和(f)SEQ ID NO：84的LCDR3；
13)所述轻链可变区包含(d)SEQ ID NO：86的LCDR1，(e)SEQ ID NO：87的LCDR2，和(f)SEQ ID NO：88的LCDR3；
14)所述轻链可变区包含(d)SEQ ID NO：90的LCDR1，(e)SEQ ID NO：91的LCDR2，和(f)SEQ ID NO：92的LCDR3；
15)所述轻链可变区包含(d)SEQ ID NO：94的LCDR1，(e)SEQ ID NO：95的LCDR2，和(f)SEQ ID NO：96的LCDR3；
16)所述轻链可变区包含(d)SEQ ID NO：98的LCDR1，(e)SEQ ID NO：99的LCDR2，和(f)SEQ ID NO：100的LCDR3；
17)所述轻链可变区包含(d)SEQ ID NO：102的LCDR1，(e)SEQ ID NO：103的LCDR2，和(f)SEQ ID NO：104的LCDR3；和
18)所述轻链可变区包含(d)SEQ ID NO：106的LCDR1，(e)SEQ ID NO：107的LCDR2，和(f)SEQ ID NO：108的LCDR3。
在一些实施方式中，所述的分离的抗体或其抗原结合片段部分包含含有HCDR1、
HCDR2、HCDR3序列的重链可变区；以及含有LCDR1、LCDR2、LCDR3序列的轻链可变区，其中所述抗体或其抗原结合片段部分具有选自以下至少一组的重链可变区和轻链可变区：
1)所述重链可变区包含(a)SEQ ID NO：112的HCDR1，(b)SEQ ID NO：113的HCDR2，和(c)SEQ ID NO：114的HCDR3，且所述轻链可变区包含(d)SEQ ID NO：38的LCDR1，(e)SEQ ID NO：39的LCDR2，和(f)SEQ ID NO：40的LCDR3；
2)所述重链可变区包含(a)SEQ ID NO：116的HCDR1，(b)SEQ ID NO：117的HCDR2，和(c)SEQ ID NO：118的HCDR3，且所述轻链可变区且所述轻链可变区包含(d)SEQ ID NO：42的LCDR1，(e)SEQ ID NO：43的LCDR2，和(f)SEQ ID NO：44的LCDR3；
3)所述重链可变区包含(a)SEQ ID NO：120的HCDR1，(b)SEQ ID NO：121的HCDR2，和(c)SEQ ID NO：122的HCDR3，且所述轻链可变区包含(d)SEQ ID NO：46的LCDR1，(e)SEQ ID NO：47的LCDR2，和(f)SEQ ID NO：48的LCDR3；
4)所述重链可变区包含(a)SEQ ID NO：124的HCDR1，(b)SEQ ID NO：125的HCDR2，和(c)SEQ ID NO：126的HCDR3，且所述轻链可变区包含(d)SEQ ID NO：50的LCDR1，(e)SEQ ID NO：51的LCDR2，和(f)SEQ ID NO：52的LCDR3；
5)所述重链可变区包含(a)SEQ ID NO：128的HCDR1，(b)SEQ ID NO：129的HCDR2，和(c)SEQ ID NO：130的HCDR3，且所述轻链可变区包含(d)SEQ ID NO：54的LCDR1，(e)SEQ ID NO：55的LCDR2，和(f)SEQ ID NO：56的LCDR3；
6)所述重链可变区包含(a)SEQ ID NO：132的HCDR1，(b)SEQ ID NO：133的HCDR2，和(c)SEQ ID NO：134的HCDR3，且所述轻链可变区包含(d)SEQ ID NO：58的LCDR1，(e)SEQ ID NO：59的LCDR2，和(f)SEQ ID NO：60的LCDR3；
7)所述重链可变区包含(a)SEQ ID NO：136的HCDR1，(b)SEQ ID NO：137的HCDR2，和(c)SEQ ID NO：138的HCDR3，且所述轻链可变区包含(d)SEQ ID NO：62的LCDR1，(e)SEQ ID NO：63的LCDR2，和(f)SEQ ID NO：64的LCDR3；
8)所述重链可变区包含(a)SEQ ID NO：140的HCDR1，(b)SEQ ID NO：141的HCDR2，和(c)SEQ ID NO：142的HCDR3，且所述轻链可变区包含(d)SEQ ID NO：66的LCDR1，(e)SEQ ID NO：67的LCDR2，和(f)SEQ ID NO：68的LCDR3；
9)所述重链可变区包含(a)SEQ ID NO：144的HCDR1，(b)SEQ ID NO：145的HCDR2，和(c)SEQ ID NO：146的HCDR3，且所述轻链可变区包含(d)SEQ ID NO：70
的LCDR1，(e)SEQ ID NO：71的LCDR2，和(f)SEQ ID NO：72的LCDR3；
10)所述重链可变区包含(a)SEQ ID NO：148的HCDR1，(b)SEQ ID NO：149的HCDR2，和(c)SEQ ID NO：150的HCDR3，且所述轻链可变区包含(d)SEQ ID NO：74的LCDR1，(e)SEQ ID NO：75的LCDR2，和(f)SEQ ID NO：76的LCDR3；
11)所述重链可变区包含(a)SEQ ID NO：152的HCDR1，(b)SEQ ID NO：153的HCDR2，和(c)SEQ ID NO：154的HCDR3，且所述轻链可变区包含(d)SEQ ID NO：78的LCDR1，(e)SEQ ID NO：79的LCDR2，和(f)SEQ ID NO：80的LCDR3；
12)所述重链可变区包含(a)SEQ ID NO：156的HCDR1，(b)SEQ ID NO：157的HCDR2，和(c)SEQ ID NO：158的HCDR3，且所述轻链可变区包含(d)SEQ ID NO：82的LCDR1，(e)SEQ ID NO：83的LCDR2，和(f)SEQ ID NO：84的LCDR3；
13)所述重链可变区包含(a)SEQ ID NO：160的HCDR1，(b)SEQ ID NO：161的HCDR2，和(c)SEQ ID NO：162的HCDR3，且所述轻链可变区包含(d)SEQ ID NO：86的LCDR1，(e)SEQ ID NO：87的LCDR2，和(f)SEQ ID NO：88的LCDR3；
14)所述重链可变区包含(a)SEQ ID NO：164的HCDR1，(b)SEQ ID NO：165的HCDR2，和(c)SEQ ID NO：166的HCDR3，且所述轻链可变区包含(d)SEQ ID NO：90的LCDR1，(e)SEQ ID NO：91的LCDR2，和(f)SEQ ID NO：92的LCDR3；
15)所述重链可变区包含(a)SEQ ID NO：168的HCDR1，(b)SEQ ID NO：169的HCDR2，和(c)SEQ ID NO：170的HCDR3，且所述轻链可变区包含(d)SEQ ID NO：94的LCDR1，(e)SEQ ID NO：95的LCDR2，和(f)SEQ ID NO：96的LCDR3；
16)所述重链可变区包含(a)SEQ ID NO：172的HCDR1，(b)SEQ ID NO：173的HCDR2，和(c)SEQ ID NO：174的HCDR3，且所述轻链可变区包含(d)SEQ ID NO：98的LCDR1，(e)SEQ ID NO：99的LCDR2，和(f)SEQ ID NO：100的LCDR3；
17)所述重链可变区包含(a)SEQ ID NO：176的HCDR1，(b)SEQ ID NO：177的HCDR2，和(c)SEQ ID NO：178的HCDR3，且所述轻链可变区包含(d)SEQ ID NO：102的LCDR1，(e)SEQ ID NO：103的LCDR2，和(f)SEQ ID NO：104的LCDR3；和
18)所述重链可变区包含(a)SEQ ID NO：180的HCDR1，(b)SEQ ID NO：181的HCDR2，和(c)SEQ ID NO：182的HCDR3，且所述轻链可变区包含(d)SEQ ID NO：106的LCDR1，(e)SEQ ID NO：107的LCDR2，和(f)SEQ ID NO：108的LCDR3。
在一些实施方式中，所述的分离的抗体或其抗原结合片段部分包含具有选自以下至少一组的重链可变区：
1)所述重链可变区，其包含SEQ ID NO：111的氨基酸序列或与SEQ ID NO：111的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
2)所述重链可变区，其包含SEQ ID NO：115的氨基酸序列或与SEQ ID NO：115的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
3)所述重链可变区，其包含SEQ ID NO：119的氨基酸序列或与SEQ ID NO：119的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
4)所述重链可变区，其包含SEQ ID NO：123的氨基酸序列或与SEQ ID NO：123的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
5)所述重链可变区，其包含SEQ ID NO：127的氨基酸序列或与SEQ ID NO：127的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
6)所述重链可变区，其包含SEQ ID NO：131的氨基酸序列或与SEQ ID NO：131的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
7)所述重链可变区，其包含SEQ ID NO：135的氨基酸序列或与SEQ ID NO：135的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
8)所述重链可变区，其包含SEQ ID NO：139的氨基酸序列或与SEQ ID NO：139的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
9)所述重链可变区，其包含SEQ ID NO：143的氨基酸序列或与SEQ ID NO：143的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
10)所述重链可变区，其包含SEQ ID NO：147的氨基酸序列或与SEQ ID NO：147的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
11)所述重链可变区，其包含SEQ ID NO：151的氨基酸序列或与SEQ ID NO：151的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
12)所述重链可变区，其包含SEQ ID NO：155的氨基酸序列或与SEQ ID NO：155的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
13)所述重链可变区，其包含SEQ ID NO：159的氨基酸序列或与SEQ ID NO：159的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
14)所述重链可变区，其包含SEQ ID NO：163的氨基酸序列或与SEQ ID NO：163的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
15)所述重链可变区，其包含SEQ ID NO：167的氨基酸序列或与SEQ ID NO：167的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
16)所述重链可变区，其包含SEQ ID NO：171的氨基酸序列或与SEQ ID NO：171的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
17)所述重链可变区，其包含SEQ ID NO：175的氨基酸序列或与SEQ ID NO：175的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；和
18)所述重链可变区，其包含SEQ ID NO：179的氨基酸序列或与SEQ ID NO：179的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列。
在一些实施方式中，所述的分离的抗体或其抗原结合片段部分包含具有选自以下至少一组的轻链可变区：
1)所述轻链可变区，其包含SEQ ID NO：37的氨基酸序列或与SEQ ID NO：37的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
2)所述轻链可变区，其包含SEQ ID NO：41的氨基酸序列或与SEQ ID NO：41
的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
3)所述轻链可变区，其包含SEQ ID NO：45的氨基酸序列或与SEQ ID NO：45的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
4)所述轻链可变区，其包含SEQ ID NO：49的氨基酸序列或与SEQ ID NO：49的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
5)所述轻链可变区，其包含SEQ ID NO：53的氨基酸序列或与SEQ ID NO：53的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
6)所述轻链可变区，其包含SEQ ID NO：57的氨基酸序列或与SEQ ID NO：57的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
7)所述轻链可变区，其包含SEQ ID NO：61的氨基酸序列或与SEQ ID NO：61的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
8)所述轻链可变区，其包含SEQ ID NO：65的氨基酸序列或与SEQ ID NO：65的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
9)所述轻链可变区，其包含SEQ ID NO：69的氨基酸序列或与SEQ ID NO：69的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
10)所述轻链可变区，其包含SEQ ID NO：73的氨基酸序列或与SEQ ID NO：73的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
11)所述轻链可变区，其包含SEQ ID NO：77的氨基酸序列或与SEQ ID NO：77的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
12)所述轻链可变区，其包含SEQ ID NO：81的氨基酸序列或与SEQ ID NO：81
的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
13)所述轻链可变区，其包含SEQ ID NO：85的氨基酸序列或与SEQ ID NO：85的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
14)所述轻链可变区，其包含SEQ ID NO：89的氨基酸序列或与SEQ ID NO：89的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
15)所述轻链可变区，其包含SEQ ID NO：93的氨基酸序列或与SEQ ID NO：93的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
16)所述轻链可变区，其包含SEQ ID NO：97的氨基酸序列或与SEQ ID NO：97的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
17)所述轻链可变区，其包含SEQ ID NO：101的氨基酸序列或与SEQ ID NO：101的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；和
18)所述轻链可变区，其包含SEQ ID NO：105的氨基酸序列或与SEQ ID NO：105的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列。
在一些实施方式中，所述的分离的抗体或其抗原结合片段部分包含具有选自以下至少一组的重链可变区和轻链可变区：
1)所述重链可变区，其包含SEQ ID NO：111的氨基酸序列或与SEQ ID NO：111的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，以及所述轻链可变区，其包含SEQ ID NO：37的氨基酸序列或与SEQ ID NO：37的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
2)所述重链可变区，其包含SEQ ID NO：115的氨基酸序列或与SEQ ID NO：115的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，以及所述轻链可变区，其包含SEQ ID NO：41的氨基
酸序列或与SEQ ID NO：41的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
3)所述重链可变区，其包含SEQ ID NO：119的氨基酸序列或与SEQ ID NO：119的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，以及所述轻链可变区，其包含SEQ ID NO：45的氨基酸序列或与SEQ ID NO：45的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
4)所述重链可变区，其包含SEQ ID NO：123的氨基酸序列或与SEQ ID NO：123的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，以及所述轻链可变区，其包含SEQ ID NO：49的氨基酸序列或与SEQ ID NO：49的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
5)所述重链可变区，其包含SEQ ID NO：127的氨基酸序列或与SEQ ID NO：127的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，以及所述轻链可变区，其包含SEQ ID NO：53的氨基酸序列或与SEQ ID NO：53的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
6)所述重链可变区，其包含SEQ ID NO：131的氨基酸序列或与SEQ ID NO：131的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，以及所述轻链可变区，其包含SEQ ID NO：57的氨基酸序列或与SEQ ID NO：57的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
7)所述重链可变区，其包含SEQ ID NO：135的氨基酸序列或与SEQ ID NO：135的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，以及所述轻链可变区，其包含SEQ ID NO：61的氨基酸序列或与SEQ ID NO：61的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
8)所述重链可变区，其包含SEQ ID NO：139的氨基酸序列或与SEQ ID NO：139的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，以及所述轻链可变区，其包含SEQ ID NO：65的氨基
酸序列或与SEQ ID NO：65的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
9)所述重链可变区，其包含SEQ ID NO：143的氨基酸序列或与SEQ ID NO：143的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，以及所述轻链可变区，其包含SEQ ID NO：69的氨基酸序列或与SEQ ID NO：69的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
10)所述重链可变区，其包含SEQ ID NO：147的氨基酸序列或与SEQ ID NO：147的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，以及所述轻链可变区，其包含SEQ ID NO：73的氨基酸序列或与SEQ ID NO：73的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
11)所述重链可变区，其包含SEQ ID NO：151的氨基酸序列或与SEQ ID NO：151的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，以及所述轻链可变区，其包含SEQ ID NO：77的氨基酸序列或与SEQ ID NO：77的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
12)所述重链可变区，其包含SEQ ID NO：155的氨基酸序列或与SEQ ID NO：155的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，以及所述轻链可变区，其包含SEQ ID NO：81的氨基酸序列或与SEQ ID NO：81的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
13)所述重链可变区，其包含SEQ ID NO：159的氨基酸序列或与SEQ ID NO：159的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，以及所述轻链可变区，其包含SEQ ID NO：85的氨基酸序列或与SEQ ID NO：85的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
14)所述重链可变区，其包含SEQ ID NO：163的氨基酸序列或与SEQ ID NO：163的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，以及所述轻链可变区，其包含SEQ ID NO：89的氨基
酸序列或与SEQ ID NO：89的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
15)所述重链可变区，其包含SEQ ID NO：167的氨基酸序列或与SEQ ID NO：167的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，以及所述轻链可变区，其包含SEQ ID NO：93的氨基酸序列或与SEQ ID NO：93的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
16)所述重链可变区，其包含SEQ ID NO：171的氨基酸序列或与SEQ ID NO：171的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，以及所述轻链可变区，其包含SEQ ID NO：97的氨基酸序列或与SEQ ID NO：97的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
17)所述重链可变区，其包含SEQ ID NO：175的氨基酸序列或与SEQ ID NO：175的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，以及所述轻链可变区，其包含SEQ ID NO：101的氨基酸序列或与SEQ ID NO：101的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；和
18)所述重链可变区，其包含SEQ ID NO：179的氨基酸序列或与SEQ ID NO：179的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，以及所述轻链可变区，其包含SEQ ID NO：105的氨基酸序列或与SEQ ID NO：105的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列。
在一些实施方式中，与所述本发明抗体的重链可变区的氨基酸序列(SEQ ID NOs:111、115、119、123、127、131、135、139、143、147、151、155、159、163、167、171、175、179)和/或轻链可变区的氨基酸序列(SEQ ID NOs:37、41、45、49、53、57、61、65、69、73、77、81、85、89、93、97、101、105)具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的抗体与本发明的抗体相同或相似的生物学功能和/或活性。
在一些实施方式中，与所述本发明抗体的重链可变区的氨基酸序列(SEQ ID NOs:111、115、119、123、127、131、135、139、143、147、151、155、159、163、167、
171、175、179)和/或轻链可变区的氨基酸序列(SEQ ID NOs:37、41、45、49、53、57、61、65、69、73、77、81、85、89、93、97、101、105)具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的抗体也能够特异性结合ITGA2蛋白。
在一些实施方式中，与所述本发明抗体的重链可变区的氨基酸序列(SEQ ID NOs:111、115、119、123、127、131、135、139、143、147、151、155、159、163、167、171、175、179)和/或轻链可变区的氨基酸序列(SEQ ID NOs:37、41、45、49、53、57、61、65、69、73、77、81、85、89、93、97、101、105)具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的抗体具有与本发明抗相同的重链和/或轻链可变区CDR，仅在除CDR之外的重链和/或轻链可变区的其他位置(例如框架区)具有保守性氨基酸取代，所述保守性氨基酸取代不改变相应抗体的生物学功能和/或活性；
可选地，前述与所述本发明抗体的重链可变区的氨基酸序列(SEQ ID NOs:111、115、119、123、127、131、135、139、143、147、151、155、159、163、167、171、175、179)和/或轻链可变区的氨基酸序列(SEQ ID NOs:37、41、45、49、53、57、61、65、69、73、77、81、85、89、93、97、101、105)具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的抗体也能够特异性结合ITGA2蛋白。
在一些实施方式中，与所述本发明抗体的重链可变区的氨基酸序列(SEQ ID NOs:111、115、119、123、127、131、135、139、143、147、151、155、159、163、167、171、175、179)和/或轻链可变区的氨基酸序列(SEQ ID NOs:37、41、45、49、53、57、61、65、69、73、77、81、85、89、93、97、101、105)具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的抗体具有与本发明抗相同的重链和/或轻链可变区CDR，仅在重链可变区和/或轻链可变区中的框架区具有保守性氨基酸取代，所述保守性氨基酸取代不改变相应抗体的生物学功能和/或活性，且前述抗体也能够特异性结合ITGA2蛋白。
在一些实施方式中，所述的分离的抗体或其抗原结合片段部分进一步包含重链恒定区，所述重链恒定区包含SEQ ID NO：183的氨基酸序列或与SEQ ID NO：183的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％同源性相同性的氨基酸序列。
在一些实施方式中，所述的分离的抗体或其抗原结合片段部分进一步包含轻链恒定区，所述轻链恒定区包含SEQ ID NO：109的氨基酸序列或与SEQ ID NO：109的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％同源性相同性的氨基酸序列；或者所述轻链恒定区包含SEQ ID NO：110的氨基酸序列或与SEQ ID NO：110的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％同源性相同性的氨基酸序列。
在一些实施方式中，所述的分离的抗体或其抗原结合片段部分进一步包含重链恒定区和/或轻链恒定区，
所述重链恒定区包含SEQ ID NO：183的氨基酸序列或与SEQ ID NO：183的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％同源性相同性的氨基酸序列，
所述轻链恒定区包含SEQ ID NO：109的氨基酸序列或与SEQ ID NO：109的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％同源性相同性的氨基酸序列；或者所述轻链恒定区包含SEQ ID NO：110的氨基酸序列或与SEQ ID NO：110的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％同源性相同性的氨基酸序列。
在一些实施方式中，所述的分离的抗体或其抗原结合片段部分包含具有选自以下至少一组的重链：
1)所述重链，其包含SEQ ID NO：202的氨基酸序列或与SEQ ID NO：202的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
2)所述重链，其包含SEQ ID NO：203的氨基酸序列或与SEQ ID NO：203的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
3)所述重链，其包含SEQ ID NO：204的氨基酸序列或与SEQ ID NO：204的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
4)所述重链，其包含SEQ ID NO：205的氨基酸序列或与SEQ ID NO：205的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
5)所述重链，其包含SEQ ID NO：206的氨基酸序列或与SEQ ID NO：206的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
6)所述重链，其包含SEQ ID NO：207的氨基酸序列或与SEQ ID NO：207的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
7)所述重链，其包含SEQ ID NO：208的氨基酸序列或与SEQ ID NO：208的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
8)所述重链，其包含SEQ ID NO：209的氨基酸序列或与SEQ ID NO：209的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
9)所述重链，其包含SEQ ID NO：210的氨基酸序列或与SEQ ID NO：210的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
10)所述重链，其包含SEQ ID NO：211的氨基酸序列或与SEQ ID NO：211的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
11)所述重链，其包含SEQ ID NO：212的氨基酸序列或与SEQ ID NO：212的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
12)所述重链，其包含SEQ ID NO：213的氨基酸序列或与SEQ ID NO：213的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
13)所述重链，其包含SEQ ID NO：214的氨基酸序列或与SEQ ID NO：214的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
14)所述重链，其包含SEQ ID NO：215的氨基酸序列或与SEQ ID NO：215的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
15)所述重链，其包含SEQ ID NO：216的氨基酸序列或与SEQ ID NO：216的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
16)所述重链，其包含SEQ ID NO：217的氨基酸序列或与SEQ ID NO：217的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
17)所述重链，其包含SEQ ID NO：218的氨基酸序列或与SEQ ID NO：218的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；和
18)所述重链，其包含SEQ ID NO：219的氨基酸序列或与SEQ ID NO：219的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列。
在一些实施方式中，所述的分离的抗体或其抗原结合片段部分包含具有选自以下至少一组的轻链：
1)所述轻链，其包含SEQ ID NO：184的氨基酸序列或与SEQ ID NO：184的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
2)所述轻链，其包含SEQ ID NO：185的氨基酸序列或与SEQ ID NO：185的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
3)所述轻链，其包含SEQ ID NO：186的氨基酸序列或与SEQ ID NO：186的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
4)所述轻链，其包含SEQ ID NO：187的氨基酸序列或与SEQ ID NO：187的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
5)所述轻链，其包含SEQ ID NO：188的氨基酸序列或与SEQ ID NO：188的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
6)所述轻链，其包含SEQ ID NO：189的氨基酸序列或与SEQ ID NO：189的氨基
酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
7)所述轻链，其包含SEQ ID NO：190的氨基酸序列或与SEQ ID NO：190的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
8)所述轻链，其包含SEQ ID NO：191的氨基酸序列或与SEQ ID NO：191的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
9)所述轻链，其包含SEQ ID NO：192的氨基酸序列或与SEQ ID NO：192的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
10)所述轻链，其包含SEQ ID NO：193的氨基酸序列或与SEQ ID NO：193的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
11)所述轻链，其包含SEQ ID NO：194的氨基酸序列或与SEQ ID NO：194的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
12)所述轻链，其包含SEQ ID NO：195的氨基酸序列或与SEQ ID NO：195的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
13)所述轻链，其包含SEQ ID NO：196的氨基酸序列或与SEQ ID NO：196的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
14)所述轻链，其包含SEQ ID NO：197的氨基酸序列或与SEQ ID NO：197的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
15)所述轻链，其包含SEQ ID NO：198的氨基酸序列或与SEQ ID NO：198的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
16)所述轻链，其包含SEQ ID NO：199的氨基酸序列或与SEQ ID NO：199的氨
基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
17)所述轻链，其包含SEQ ID NO：200的氨基酸序列或与SEQ ID NO：200的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；和
18)所述轻链，其包含SEQ ID NO：201的氨基酸序列或与SEQ ID NO：201的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列。
在一些实施方式中，所述的分离的抗体或其抗原结合片段部分包含具有选自以下至少一组的重链和轻链：
1)所述重链，其包含SEQ ID NO：202的氨基酸序列或与SEQ ID NO：202的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，以及所述轻链，其包含SEQ ID NO：184的氨基酸序列或与SEQ ID NO：184的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
2)所述重链，其包含SEQ ID NO：203的氨基酸序列或与SEQ ID NO：203的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，以及所述轻链，其包含SEQ ID NO：185的氨基酸序列或与SEQ ID NO：185的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
3)所述重链，其包含SEQ ID NO：204的氨基酸序列或与SEQ ID NO：204的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，以及所述轻链，其包含SEQ ID NO：186的氨基酸序列或与SEQ ID NO：186的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
4)所述重链，其包含SEQ ID NO：205的氨基酸序列或与SEQ ID NO：205的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，以及所述轻链，其包含SEQ ID NO：187的氨基酸序列或与SEQ ID NO：187的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
5)所述重链，其包含SEQ ID NO：206的氨基酸序列或与SEQ ID NO：206的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，以及所述轻链，其包含SEQ ID NO：188的氨基酸序列或与SEQ ID NO：188的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
6)所述重链，其包含SEQ ID NO：207的氨基酸序列或与SEQ ID NO：207的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，以及所述轻链，其包含SEQ ID NO：189的氨基酸序列或与SEQ ID NO：189的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
7)所述重链，其包含SEQ ID NO：208的氨基酸序列或与SEQ ID NO：208的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，以及所述轻链，其包含SEQ ID NO：190的氨基酸序列或与SEQ ID NO：190的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
8)所述重链，其包含SEQ ID NO：209的氨基酸序列或与SEQ ID NO：209的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，以及所述轻链，其包含SEQ ID NO：191的氨基酸序列或与SEQ ID NO：191的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
9)所述重链，其包含SEQ ID NO：210的氨基酸序列或与SEQ ID NO：210的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，以及所述轻链，其包含SEQ ID NO：192的氨基酸序列或与SEQ ID NO：192的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
10)所述重链，其包含SEQ ID NO：211的氨基酸序列或与SEQ ID NO：211的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，以及所述轻链，其包含SEQ ID NO：193的氨基酸序列或与SEQ ID NO：193的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
11)所述重链，其包含SEQ ID NO：212的氨基酸序列或与SEQ ID NO：212的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，以及所述轻链，其包含SEQ ID NO：194的氨基酸序列或与SEQ ID NO：194的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
12)所述重链，其包含SEQ ID NO：213的氨基酸序列或与SEQ ID NO：213的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，以及所述轻链，其包含SEQ ID NO：195的氨基酸序列或与SEQ ID NO：195的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
13)所述重链，其包含SEQ ID NO：214的氨基酸序列或与SEQ ID NO：214的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，以及所述轻链，其包含SEQ ID NO：196的氨基酸序列或与SEQ ID NO：196的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
14)所述重链，其包含SEQ ID NO：215的氨基酸序列或与SEQ ID NO：215的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，以及所述轻链，其包含SEQ ID NO：197的氨基酸序列或与SEQ ID NO：197的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
15)所述重链，其包含SEQ ID NO：216的氨基酸序列或与SEQ ID NO：216的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，以及所述轻链，其包含SEQ ID NO：198的氨基酸序列或与SEQ ID NO：198的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
16)所述重链，其包含SEQ ID NO：217的氨基酸序列或与SEQ ID NO：217的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，以及所述轻链，其包含SEQ ID NO：199的氨基酸序列或与SEQ ID NO：199的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
17)所述重链，其包含SEQ ID NO：218的氨基酸序列或与SEQ ID NO：218的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，以及所述轻链，其包含SEQ ID NO：200的氨基酸序列或与SEQ ID NO：200的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；和
18)所述重链，其包含SEQ ID NO：219的氨基酸序列或与SEQ ID NO：219的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，以及所述轻链，其包含SEQ ID NO：201的氨基酸序列或与SEQ ID NO：201的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列。
在一些实施方式中，与所述本发明抗体的重链的氨基酸序列(SEQ ID NOs:202-219)和/或轻链的氨基酸序列(SEQ ID NOs:184-201)具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的抗体与本发明的抗体相同或相似的生物学功能和/或活性。
在一些实施方式中，与所述本发明抗体的重链的氨基酸序列(SEQ ID NOs:202-219)和/或轻链的氨基酸序列(SEQ ID NOs:184-201)具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的抗体也能够特异性结合ITGA2蛋白。
在一些实施方式中，与所述本发明抗体的重链的氨基酸序列(SEQ ID NOs:202-219)和/或轻链的氨基酸序列(SEQ ID NOs:184-201)具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的抗体具有与本发明抗相同的重链和/或轻链可变区，仅在除重链和/或轻链可变区之外的重链和/或轻链的其他位置(例如重链和/或轻链的恒定区)具有保守性氨基酸取代，所述保守性氨基酸取代不改变相应抗体的生物学功能和/或活性；
可选地，前述与所述本发明抗体的重链的氨基酸序列(SEQ ID NOs:202-219)和/或轻链的氨基酸序列(SEQ ID NOs:184-201)具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的抗体也能够特异性结合ITGA2蛋白。
在一些实施方式中，与所述本发明抗体的重链的氨基酸序列(SEQ ID NOs:202-219)和/或轻链的氨基酸序列(SEQ ID NOs:184-201)具有至少85％、至少90％、至少95％、
至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的抗体具有与本发明抗体相同的重链和/或轻链可变区，仅在重链和/或轻链的恒定区具有保守性氨基酸取代，所述保守性氨基酸取代不改变相应抗体的生物学功能和/或活性，且前述抗体也能够特异性结合ITGA2蛋白。
在一些实施方式中，所述的分离的抗体或其抗原结合片段部分由选自以下至少一组的重链和轻链组成：
1)所述重链，其由SEQ ID NO：202的氨基酸序列组成，以及所述轻链，其由SEQ ID NO：184的氨基酸序列组成；
2)所述重链，其由SEQ ID NO：203的氨基酸序列组成，以及所述轻链，其由SEQ ID NO：185的氨基酸序列组成；
3)所述重链，其由SEQ ID NO：204的氨基酸序列组成，以及所述轻链，其由SEQ ID NO：186的氨基酸序列组成；
4)所述重链，其由SEQ ID NO：205的氨基酸序列组成，以及所述轻链，其由SEQ ID NO：187的氨基酸序列组成；
5)所述重链，其由SEQ ID NO：206的氨基酸序列组成，以及所述轻链，其由SEQ ID NO：188的氨基酸序列组成；
6)所述重链，其由SEQ ID NO：207的氨基酸序列组成，以及所述轻链，其由SEQ ID NO：189的氨基酸序列组成；
7)所述重链，其由SEQ ID NO：208的氨基酸序列组成，以及所述轻链，其由SEQ ID NO：190的氨基酸序列组成；
8)所述重链，其由SEQ ID NO：209的氨基酸序列组成，以及所述轻链，其由SEQ ID NO：191的氨基酸序列组成；
9)所述重链，其由SEQ ID NO：210的氨基酸序列组成，以及所述轻链，其由SEQ ID NO：192的氨基酸序列组成；
10)所述重链，其由SEQ ID NO：211的氨基酸序列组成，以及所述轻链，其由SEQ ID NO：193的氨基酸序列组成；
11)所述重链，其由SEQ ID NO：212的氨基酸序列组成，以及所述轻链，其由SEQ ID NO：194的氨基酸序列组成；
12)所述重链，其由SEQ ID NO：213的氨基酸序列组成，以及所述轻链，其由SEQ ID NO：195的氨基酸序列组成；
13)所述重链，其由SEQ ID NO：214的氨基酸序列组成，以及所述轻链，其由SEQ ID NO：196的氨基酸序列组成；
14)所述重链，其由SEQ ID NO：215的氨基酸序列组成，以及所述轻链，其由SEQ ID NO：197的氨基酸序列组成；
15)所述重链，其由SEQ ID NO：216的氨基酸序列组成，以及所述轻链，其由SEQ ID NO：198的氨基酸序列组成；
16)所述重链，其由SEQ ID NO：217的氨基酸序列组成，以及所述轻链，其由SEQ ID NO：199的氨基酸序列组成；
17)所述重链，其由SEQ ID NO：218的氨基酸序列组成，以及所述轻链，其由SEQ ID NO：200的氨基酸序列组成；和
18)所述重链，其由SEQ ID NO：219的氨基酸序列组成，以及所述轻链，其由SEQ ID NO：201的氨基酸序列组成。
本发明的抗体及其相应结构中的氨基酸序列编号(SEQ ID NO：)总结如下表2中：
在一些实施方式中，所述的分离的抗体或其抗原结合片段部分由选自以下至少一组的重链组成：
1)所述重链包含由SEQ ID NO：19的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：19的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：19的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成；
2)所述重链包含由SEQ ID NO：20的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：20的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：20的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成；
3)所述重链包含由SEQ ID NO：21的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：21的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：21的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成；
4)所述重链包含由SEQ ID NO：22的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：22的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：22的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成；
5)所述重链包含由SEQ ID NO：23的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：23的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：23的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成；
6)所述重链包含由SEQ ID NO：24的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：24的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：24的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成；
7)所述重链包含由SEQ ID NO：25的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：25的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少
95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：25的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成；
8)所述重链包含由SEQ ID NO：26的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：26的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：26的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成；
9)所述重链包含由SEQ ID NO：27的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：27的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：27的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成；
10)所述重链包含由SEQ ID NO：28的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：28的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：28的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成；
11)所述重链包含由SEQ ID NO：29的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：29的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：29的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成；
12)所述重链包含由SEQ ID NO：30的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：30的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：30的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成；
13)所述重链包含由SEQ ID NO：31的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：31的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：31的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成；
14)所述重链包含由SEQ ID NO：32的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：32的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：32的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成；
15)所述重链包含由SEQ ID NO：33的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：33的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：33的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成；
16)所述重链包含由SEQ ID NO：34的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：34的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：34的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成；
17)所述重链包含由SEQ ID NO：35的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：35的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：35的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成；和
18)所述重链包含由SEQ ID NO：36的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：36的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：36的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成。
在一些实施方式中，所述的分离的抗体或其抗原结合片段部分由选自以下至少一组的轻链组成：
1)所述轻链包含由SEQ ID NO：1的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：1的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：1的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成；
2)所述轻链包含由SEQ ID NO：2的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：2的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：2的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成；
3)所述轻链包含由SEQ ID NO：3的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：3的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：3的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成；
4)所述轻链包含由SEQ ID NO：4的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：4的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：4的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成；
5)所述轻链包含由SEQ ID NO：5的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：5的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：5的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成；
6)所述轻链包含由SEQ ID NO：6的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：6的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：6的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成；
7)所述轻链包含由SEQ ID NO：7的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：7的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：7的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成；
8)所述轻链包含由SEQ ID NO：8的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：8的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：8的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成；
9)所述轻链包含由SEQ ID NO：9的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：9的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：9的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成；
10)所述轻链包含由SEQ ID NO：10的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：10的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：10的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成；
11)所述轻链包含由SEQ ID NO：11的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：11的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至
少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：11的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成；
12)所述轻链包含由SEQ ID NO：12的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：12的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：12的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成；
13)所述轻链包含由SEQ ID NO：13的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：13的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：13的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成；
14)所述轻链包含由SEQ ID NO：14的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：14的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：14的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成；
15)所述轻链包含由SEQ ID NO：15的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：15的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：15的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成；
16)所述轻链包含由SEQ ID NO：16的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：16的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：16的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成；
17)所述轻链包含由SEQ ID NO：17的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：17的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：17的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成；和
18)所述轻链包含由SEQ ID NO：18的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：18的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：18的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成。
在一些实施方式中，所述的分离的抗体或其抗原结合片段部分由选自以下至少一组的重链和轻链组成：
1)所述重链包含由SEQ ID NO：19的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：19的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：19的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成，且
所述轻链包含由SEQ ID NO：1的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：1的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：1的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成；
2)所述重链包含由SEQ ID NO：20的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：20的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：20的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成，且
所述轻链包含由SEQ ID NO：2的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：2的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：2的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成；
3)所述重链包含由SEQ ID NO：21的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：21的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：21的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成，且
所述轻链包含由SEQ ID NO：3的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：3的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：3的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成；
4)所述重链包含由SEQ ID NO：22的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：22的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：22的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成，且
所述轻链包含由SEQ ID NO：4的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：4的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：4的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成；
5)所述重链包含由SEQ ID NO：23的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：23的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：23的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成，且
所述轻链包含由SEQ ID NO：5的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：5的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：5的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成；
6)所述重链包含由SEQ ID NO：24的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：24的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：24的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成，且
所述轻链包含由SEQ ID NO：6的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：6的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：6的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成；
7)所述重链包含由SEQ ID NO：25的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：25的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：25的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成，且
所述轻链包含由SEQ ID NO：7的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：7的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：7的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成；
8)所述重链包含由SEQ ID NO：26的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：26的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少
95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：26的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成，且
所述轻链包含由SEQ ID NO：8的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：8的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：8的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成；
9)所述重链包含由SEQ ID NO：27的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：27的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：27的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成，且
所述轻链包含由SEQ ID NO：9的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：9的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：9的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成；
10)所述重链包含由SEQ ID NO：28的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：28的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：28的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成，且
所述轻链包含由SEQ ID NO：10的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：10的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：10的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成；
11)所述重链包含由SEQ ID NO：29的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：29的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：29的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成，且
所述轻链包含由SEQ ID NO：11的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：11的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：11的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成；
12)所述重链包含由SEQ ID NO：30的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：30的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：30的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成，且
所述轻链包含由SEQ ID NO：12的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：12的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：12的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成；
13)所述重链包含由SEQ ID NO：31的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：31的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：31的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成，且
所述轻链包含由SEQ ID NO：13的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：13的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：13的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成；
14)所述重链包含由SEQ ID NO：32的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：32的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：32的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成，且
所述轻链包含由SEQ ID NO：14的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：14的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：14的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成；
15)所述重链包含由SEQ ID NO：33的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：33的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：33的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成，且
所述轻链包含由SEQ ID NO：15的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：15的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、
至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：15的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成；
16)所述重链包含由SEQ ID NO：34的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：34的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：34的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成，且
所述轻链包含由SEQ ID NO：16的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：16的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：16的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成；
17)所述重链包含由SEQ ID NO：35的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：35的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：35的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成，且
所述轻链包含由SEQ ID NO：17的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：17的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：17的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成；和
18)所述重链包含由SEQ ID NO：36的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：36的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：36的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成，且
所述轻链包含由SEQ ID NO：18的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：18的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：18的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成。
在一些实施方式中，与前述本发明的核苷酸序列(SEQ ID NOs:19-36)所编码的本发明抗体的重链的氨基酸序列和/或与前述本发明的核苷酸序列(SEQ ID NOs:1-18)所编码的本发明抗体的轻链的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的抗体与本发明的抗体相同或相似的生
物学功能和/或活性。
在一些实施方式中，与前述本发明的核苷酸序列(SEQ ID NOs:19-36)所编码的本发明抗体的重链的氨基酸序列和/或与前述本发明的核苷酸序列(SEQ ID NOs:1-18)所编码的本发明抗体的轻链的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的抗体也能够特异性结合ITGA2蛋白。
在一些实施方式中，与前述本发明的核苷酸序列(SEQ ID NOs:19-36)所编码的本发明抗体的重链的氨基酸序列和/或与前述本发明的核苷酸序列(SEQ ID NOs:1-18)所编码的本发明抗体的轻链的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的抗体具有与本发明抗相同的重链和/或轻链可变区，仅在除重链和/或轻链可变区之外的重链和/或轻链的其他位置(例如重链和/或轻链的恒定区)具有保守性氨基酸取代，所述保守性氨基酸取代不改变相应抗体的生物学功能和/或活性；
可选地，与前述本发明的核苷酸序列(SEQ ID NOs:19-36)所编码的本发明抗体的重链的氨基酸序列和/或与前述本发明的核苷酸序列(SEQ ID NOs:1-18)所编码的本发明抗体的轻链的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的抗体也能够特异性结合ITGA2蛋白。
在一些实施方式中，与前述本发明的核苷酸序列(SEQ ID NOs:19-36)所编码的本发明抗体的重链的氨基酸序列和/或与前述本发明的核苷酸序列(SEQ ID NOs:1-18)所编码的本发明抗体的轻链的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的抗体具有与本发明抗体相同的重链和/或轻链可变区，仅在重链和/或轻链的恒定区具有保守性氨基酸取代，所述保守性氨基酸取代不改变相应抗体的生物学功能和/或活性，且前述抗体也能够特异性结合ITGA2蛋白。
在一些实施方式中，所述抗体或抗原结合片段部分能够以小于1nM的EC50在体外结合ITGA2蛋白。
在一些实施方式中，所述抗体或抗原结合片段部分能够以小于5nM的EC50结合HuCCT1细胞表面的ITGA2蛋白。
在一些实施方式中，所述抗体是单克隆抗体、多克隆抗体、嵌合抗体、或人源化抗体。
(三)、核酸、载体、宿主细胞、杂交瘤和抗体产生方法
一方面，本发明提供分离的核酸分子，其编码前述本发明的抗体或其抗原结合片段。在一些实施方式中，本发明的核酸分子编码前述本发明的抗体的重链和/或轻链可变区、重链和/或轻链可变区中的各个CDR，以及重链和/或轻链恒定区。在一些实施方式中，所述核酸分子的核苷酸序列针对用于表达的宿主细胞进行密码子优化。在一些实施方式中，本发明的核酸分子与表达调控序列可操作地连接。
本发明还提供了一种分离的核酸分子，其编码并且能发明的的抗体或其抗原结合片段部分。
在一些实施方式中，所述核酸分子包括选自以下任意一种所示的核苷酸序列或由此核苷酸序列组成：SEQ ID NOs:1-18，和/或所述核酸分子包括选自以下任意一种所示的核苷酸序列或由此核苷酸序列组成：SEQ ID NOs:19-36。
在一些实施方式中，所述核酸分子包括选自以下任意一种组合所示的核苷酸序列或由此核苷酸序列组成：SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:3和SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:4和SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:6和SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:7和SEQ ID NO:25、SEQ ID NO:8和SEQ ID NO:26、SEQ ID NO:9和SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:10和SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:11和SEQ ID NO:29、SEQ ID NO:12和SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:13和SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:14和SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:15和SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:16和SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:17和SEQ ID NO:35、以及SEQ ID NO:18和SEQ ID NO:36。
在一些实施方式中，所述核酸分子，所述核酸分子与表达调控序列可操作地连接。
本发明的抗体及其相应结构中的核苷酸序列编号(SEQ ID NO：)总结如下表3中
本发明还提供表达载体，其包含至少一种前述本发明的核酸分子。
本发明还提供宿主细胞，其由至少一种前述本发明的核酸分子或表达载体转化。
本发明还提供杂交瘤细胞，其表达至少一种前述本发明的抗体或其抗原结合片段部分。
本发明还提供一种生产本发明的抗体或其抗原结合片段的方法，包括：
(i)在适合所述核酸分子或表达载体表达的情况下培养本发明的宿主细胞，和
(ii)分离并纯化由所述宿主细胞表达的抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方式中，所述核酸分子的核苷酸序列针对用于表达的宿主细胞进行密码子优化。在一些实施方式中，所述核酸分子与表达调控序列可操作地连接。
本发明还提供一种生产本发明的抗体或其抗原结合片段的方法，包括：
(i)制备能够表达本发明的单克隆抗体或其抗原结合片段部分的杂交瘤细胞，和
(ii)分离并纯化由所述杂交瘤细胞表达的抗体或其抗原结合片段。
(四)、抗体药物缀合物
一方面，本发明提供由本发明的抗体或其抗原结合片段制备的抗体药物缀合物(Antibody-drug conjugate,ADC)。
具体地，本发明提供一种如下式的抗体药物缀合物，Ab-L-D，其中：
符号“Ab”代表至少一种前述本发明的单克隆抗体或其抗原结合片段部分；
符号“L”代表连接抗体部分和配偶体分子的连接子；和
符号“D”代表配偶体分子。
如本文所用，ADC是通过连接子将配偶体分子与抗体或其抗原结合片段连接制备的。在本发明的ADC中，抗体发挥靶向功能：通过结合至其中发现它的抗原的靶组织或细胞，抗体将缀合物引向该靶组织或细胞。在那里，接头被例如切割，释放配偶体分子以行使其期望的生物功能。
配偶体分子可以是药物载荷物或标记分子。药物载荷物可以为治疗剂，例如所述治疗剂可以是例如细胞毒性剂、化学治疗剂、细胞抑制剂、免疫调节剂等。在一些实施方式中，治疗剂是细胞毒性剂，即细胞毒素。如本文所用，术语“细胞毒性剂”和“细胞毒素”可交换地使用。
标记分子可以是产生可检测信号的任何标记，诸如放射性标记、荧光标记或催化底物的可检测修饰的酶。
如本文所用，术语“药物(drug)”、“载荷物(payload)”和“药物载荷物(drug payload)”可交换地使用。如本文所用，抗体药物缀合物(Antibody-drug conjugate,ADC)涵盖由本发明抗体或其抗原结合片段与药物载荷物连接形成的缀合物，以及由本发明抗体或其抗原结合片段与标记分子连接形成的缀合物。
与抗体连接的配偶体分子的比例可以依据以下因素而不同，其中所述因素诸如在缀合反应期间使用的配偶体分子的量以及实验条件。配偶体分子与抗体的比可以为1至6、1至5、1至4、1至3、1至2或1至1.5。
因此，本发明也提供一种如下式的抗体药物缀合物，Ab-(L-D)p，其中：
符号“Ab”代表至少一种前述本发明的单克隆抗体或其抗原结合片段部分；
符号“L”代表连接抗体部分和配偶体分子的连接子；
符号“D”代表配偶体分子；和
符号“p”代表缀合至前述本发明的单克隆抗体或其抗原结合片段部分的连接子/配偶体分子(优选药物载荷物)的数量。
在一些实施方式中，p选自以下数值：1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、
7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、和8.0。
在一些实施方式中，本发明的连接子选自以下一种：vc、mc-GGFG、AcLysvc、mc、MalPeg6、m(H20)c及m(H20)cvc；和/或所述连接子是可切割的。在一些实施方式中，本发明的连接子为vc。
在一些实施方式中，本发明的配偶体分子为药物载荷物，所述药物载荷物为治疗性分子；可选地，所述药物载荷物选自以下一种：细胞毒性剂、细胞抑制剂、免疫调节剂和化学治疗剂；可选地，所述药物载荷物选自以下一种：MMAE、MMAF、DM1、DM4、Dxd、SN-38、Topotecan及其衍生物、Exatecan及其衍生物、Belotecan及其衍生物、Camptothecin、Calicheamicin和PBD。
在一些实施方式中，药物载荷物是MMAE。“MMAE”是指单甲基auristatin E，如下图所示，其中波浪线表示与抗体药物缀合物的接头(L)共价连接：
在一些实施方式中，药物载荷物是MMAF。MMAF是指单甲基auristatin F，其中波浪线表示与抗体药物缀合物的接头(L)共价连接(US2005/0238649)：
在一些实施方式中，连接子-配偶体分子为vcMMAE。vcMMAE药物接头部分和缀合方法公开于WO2004010957、US7659241、US7829531、US7851437和US 11/833,028(SeattleGenetics,Inc.)，其通过引用结合到本文中。使用与上述文献中所公开的方法类似的方法，vcMMAE药物接头部分与本发明的抗体缀合。
关于细胞毒素的类型、用于缀合治疗剂与抗体的接头和方法的进一步讨论，可以进一步参见Saito，G.等(2003)Adv.Drug Deliv.Rev.55：199-215；Trail，P.A.等(2003)Cancer.Immunol.Immunother.52：328-337；Payne，G.(2003)Cancer Cell 3：207-212；Allen，T.M.(2002)Nat.Rev.Cancer 2：750-763；Pastan，I.和Kreitman，R.J.(2002)Curr.Opin.Investig.Drugs 3：1089-1091；Senter，P.D.和Springer，C.J.(2001)Adv.Drug Deliv.Rev.53：247-264，这些文献通过引用合并入本文。
在一些实施方式中，药物载荷物可进一步为放射性同位素，由此产生具有细胞毒性的放射性药物(也被称作抗体放射性同位素缀合物)。对肿瘤细胞具有杀伤的放射性同
位素的示例括但不限于碘131、铟111、钇90和镥177。制备抗体放射性同位素缀合物的方法是本领域已知的。
在一些实施方式中，本发明的配偶体分子为标记分子；可选地，所述标记分子选自以下一种：放射性标记、荧光标记和可检测修饰的酶。在一些实施方式中，放射性标记为放射性同位素，例如碘131、铟111、钇90和镥177。
实验证明，ITGA2蛋白可作为有效的抗体药物缀合物的靶点。本发明对抗体进行小分子毒素偶联而得到的抗体药物缀合物可以对表达ITGA2蛋白的肿瘤产生优异的杀伤效果。
(五)、药物组合物、治疗用途和方法
本发明提供包含治疗有效量的至少一种前述本发明的单克隆抗体或其抗原结合片段部分或者至少一种前述本发明的抗体药物缀合物的药物组合物，此药物组合物的治疗用途及治疗方法。在本发明的抗体药物缀合物中，本发明的抗体与药物载荷物缀合。
一方面，本发明提供包含治疗有效量的至少一种前述本发明的单克隆抗体或其抗原结合片段部分或者至少一种前述本发明的抗体药物缀合物的药物组合物。在一些实施方式中，本发明的药物组合物可以进一步包括药学上可接受的载体。
“治疗有效量”的至少一种前述本发明的单克隆抗体或其抗原结合片段部分或者至少一种前述本发明的抗体药物缀合物优选地导致疾病症状的严重性降低，疾病无症状期的频率和持续时间增加，或者防止因疾病痛苦而引起的损伤或失能。例如，对于肿瘤的治疗，相对于未接受治疗的对象，“治疗有效量”的至少一种前述本发明的单克隆抗体或其抗原结合片段部分或者至少一种前述本发明的抗体药物缀合物优选地将细胞生长或肿瘤生长抑制至少约10％，优选至少约20％，更优选至少约30％，更优选至少约40％，更优选至少约50％，更优选至少约60％，更优选至少约70％，更优选至少约80％。抑制肿瘤生长的能力可以在预测对人类肿瘤的疗效的动物模型系统中评价。或者，也可以通过检查抑制细胞生长的能力来评价，这种抑制可以通过本领域技术人员公知的试验在体外测定。有效量的本发明的抗体或其抗原结合片段能够减小肿瘤大小，或者以其他方式缓解对象的症状如预防和/或治疗转移或复发。本领域技术人员可以根据如下因素确定这种量，如对象的大小、对象症状的严重性和选择的特定组合物或给药途径。
另一方面，本发明提供至少一种前述本发明的单克隆抗体或其抗原结合片段部分或
者至少一种前述本发明的抗体药物缀合物在制备药物组合物中的用途。在一些实施方式中，所述药物组合物用于在患者中治疗恶性肿瘤、预防和/或治疗恶性肿瘤转移或复发。
另一方面，本发明提供包含至少一种前述本发明的单克隆抗体或其抗原结合片段部分或者至少一种前述本发明的抗体药物缀合物的药物组合物，所述组合物用于在患者中治疗恶性肿瘤、预防和/或治疗恶性肿瘤转移或复发的方法。
另一方面，本发明提供一种在患者中治疗恶性肿瘤、预防和/或治疗恶性肿瘤转移或复发的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的至少一种前述本发明的单克隆抗体或其抗原结合片段部分、至少一种前述本发明的抗体药物缀合物、和/或至少一种前述本发明的药物组合物。
在一些实施方式中，所述恶性肿瘤为表达ITGA2蛋白的肿瘤。所述恶性肿瘤选自以下组成的组：乳腺癌、结直肠癌、大肠癌、皮肤癌、胰腺癌、前列腺癌、肝癌、肺癌、胃癌、白血病、胆管癌、宫颈癌、子宫内膜癌、食管癌、头颈部癌、淋巴瘤、甲状腺髓质癌、非霍金奇淋巴瘤、卵巢癌、神经胶质瘤、黑素瘤、和膀胱癌。在一些实施方式中，所述恶性肿瘤选自以下组成的组：结直肠癌、胆管癌，胰腺癌和皮肤癌。在一些实施方式中，所述恶性肿瘤为结直肠癌。在一些实施方式中，所述恶性肿瘤为胆管癌。在一些实施方式中，所述恶性肿瘤为胰腺癌。在一些实施方式中，所述恶性肿瘤为皮肤癌。
(六)、诊断/预后组合物、诊断/预后用途和方法
如本文所述，ITGA2是一种肿瘤细胞特异性过表达的肿瘤相关抗原，尤其是在结直肠癌、胆管癌，胰腺癌和皮肤癌等癌症病人过表达，并表达在肿瘤细胞的表面。
本发明提供包含至少一种前述本发明的单克隆抗体或其抗原结合片段部分或者至少一种前述本发明的抗体药物缀合物的诊断/预后组合物，此组合物的诊断/预后用途及诊断/预后方法。在本发明的诊断/预后药物缀合物中，本发明的抗体与标记分子缀合。对于诊断/预后组合物，诊断/预后用途及诊断/预后方法而言，前述本发明的抗体药物缀合物是指由本发明抗体或其抗原结合片段与标记分子连接形成的缀合物。
一方面，本发明提供至少一种前述本发明的单克隆抗体或其抗原结合片段部分或者至少一种前述本发明的抗体药物缀合物在制备诊断/预后组合物中的用途。在一些实施方式中，所述诊断组合物用于检测患者中恶性肿瘤的存在。在一些实施方式中，所述预后组合物用于预后患者中恶性肿瘤复发或进展。
另一方面，本发明提供一种用于检测/诊断患者中恶性肿瘤的存在的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的至少一种前述本发明的单克隆抗体或其抗原结合片段部分、至少一种前述本发明的抗体药物缀合物、和/或至少一种前述本发明的诊断/预后组合物。
在一些实施方式中，本发明提供了一种检测/诊断患者中恶性肿瘤的存在的方法，包括：
a)使获得自所述患者的生物学样品与至少一种前述本发明的单克隆抗体或其抗原结合片段部分、至少一种前述本发明的抗体药物缀合物、和/或至少一种前述本发明的诊断/预后组合物接触；
b)检测至少一种前述本发明的单克隆抗体或其抗原结合片段部分、至少一种前述本发明的抗体药物缀合物、和/或至少一种前述本发明的诊断/预后组合物与所述生物学样品中的靶抗原的结合，其中检测到抗体与靶抗原的结合代表所述患者中存在恶性肿瘤。
另一方面，本发明提供一种用于预后患者中恶性肿瘤复发或进展的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的至少一种前述本发明的单克隆抗体或其抗原结合片段部分、至少一种前述本发明的抗体药物缀合物、和/或至少一种前述本发明的诊断/预后组合物。
在一些实施方式中，本发明提供了一种用于预后患者中恶性肿瘤复发或进展的方法，所述方法包括：
(a)从所述患者中分离包含肿瘤细胞的生物学样品；
(b)使所述包含肿瘤细胞的生物学样品与至少一种前述本发明的单克隆抗体或其抗原结合片段部分、至少一种前述本发明的抗体药物缀合物、和/或至少一种前述本发明的诊断/预后组合物接触；和
(c)鉴定抗体与肿瘤细胞的结合代表肿瘤细胞的存在，
从而预后所述患者中恶性肿瘤的复发或进展。
在一些实施方案中，所述恶性肿瘤的进展包含所述恶性肿瘤在患者中的转移。
在一些实施方案中，鉴定到结合至少一种前述本发明的单克隆抗体或其抗原结合片段部分、至少一种前述本发明的抗体药物缀合物、和/或至少一种前述本发明的诊断/预后组合物的肿瘤细胞的存在提示所述患者中恶性肿瘤复发或进展的高风险。
在一些实施方式中，本发明的配偶体分子为标记分子；可选地，所述标记分子选自以下一种：放射性标记(例如同位素)、荧光标记(例如荧光染料)、化学物质、和可检测修饰的酶和标签。
在一些实施方案中，所述生物学样品选自以下一种：血液样品、组织样品、和淋巴样品。
用于检测抗体-抗原结合的方法是本领域已知的，例如ELISA等。
(七)、试剂盒
本发明的范围内还包括用于本发明的方法的试剂盒，该试剂盒包括至少一种前述本发明的单克隆抗体或其抗原结合片段、至少一种前述本发明的抗体药物缀合物、至少一种前述本发明的药物组合物、或者一种前述本发明的诊断/预后组合物，以及使用说明。
在一些实施方案中，所述试剂盒可以进一步包括至少一种另外的检测试剂，其用于检测至少一种前述本发明的单克隆抗体或其抗原结合片段、至少一种前述本发明的抗体药物缀合物、至少一种前述本发明的药物组合物、或者一种前述本发明的诊断/预后组合物的存在。试剂盒一般包括表明试剂盒内容物的预期用途和/或使用方法的标签。术语标签包括在试剂盒上或与试剂盒一起提供的或以其他方式随试剂盒提供的任何书面的或记录的材料。
实施例
通过参考在此给出的一些具体实施例可获得对本发明的进一步的理解，这些实施例仅用于说明本发明，其无意于对本发明的范围做出任何限制。显然，可以对本发明作出多种改动和变化而不脱离本发明的实质，因此，这些改动和变化同样在本申请要求保护的范围内。
实施例1-ITGA2蛋白在多种癌细胞表面存在特异性过表达
将HuCC-T1(人胆管癌细胞；美森细胞：CTCC-003-0103)、HCCC-9810(人胆管癌细胞；武汉普诺赛：CL-0095)、AsPC-1(人转移胰腺癌细胞；武汉普诺赛：CL-0027)、BxPC-3(人原位胰腺腺癌细胞；美森细胞：CTCC-001-0360)、A431(人表皮癌细胞；武汉普诺赛：CL-0015)、HT-29(人结直肠腺癌细胞系；武汉普诺赛：CL-0118)、和CHO(仓鼠卵巢细胞；武汉普诺赛：CL-0061)细胞铺入96深孔板。每个孔铺入50000/100μL，每种细胞需要铺3个孔。然后用PBS重复吹匀，洗涤两次。每孔添加含1％FBS的PBS溶液，添加量为100μL/孔，4℃冰箱中孵育30分钟。将FITC标记的小鼠抗人ITGA2抗体溶液(BD Pharmingen:555498)稀释到工作浓度，20μL/孔，在4℃冰箱中避光孵育30分钟。孵育后，用500ul 1％FBS洗涤细胞两次，然后加入250ul PBS
重悬细胞。空白参考溶液为包含参考对照液的250μL PBS溶液。采用流式细胞仪收集并分析各个细胞系的ITGA2蛋白拷贝数值，以等效可溶性荧光色素分子计(Molecules of Equivalent Soluble Fluorochrome，MESF)。结果如下表3所示。
表3
如表3所示，同等抗体浓度及处理条件下，HuCCT1,BxPC-3,HCCC-9810，ASPC-1，和A431细胞表面ITGA2蛋白表达较高(MESF＞150,000)，在阴性对照细胞CHO表面几乎无表达(MESF＜1000，可视为实验技术层面的本底值)。
实施例2-ITGA2抗体的制备
1.载体构建
本发明的ITGA2抗体序列的设计、载体构建、表达、纯化和鉴定等均委托三优生物医药(上海)有限公司完成。构建过程主要包括将ITGA2抗体的序列构建在pcDNA3.4载体上，经PCR、酶切、连接、转化、鉴定、测序、比对、抽提后得到质粒。
包含本发明ITGA2抗体的轻链和重链序列的载体如下表4所示：
轻链16个质粒为Kappa类,2个质粒为Lambda类；重链18个质粒为IgG1型。
上表中各个质粒载体中轻链和重链的编码序列如下(阴影部分对应恒定区序列)：
轻链：
人源化抗体轻链编码序列：FS002-A1-LC(Kappa)(SEQ ID NO:1)，其用于表达人源化轻链可变区+人轻链恒定区
人源化抗体轻链编码序列：FS002-A5-LC(Kappa)(SEQ ID NO:2)，其用于表达人源化轻链可变区+人轻链恒定区
人源化抗体轻链编码序列：FS002-A15-LC(Kappa)(SEQ ID NO:3)，其用于表达人源化轻链可变区+人轻链恒定区
人源化抗体轻链编码序列：FS002-A36-LC(Kappa)(SEQ ID NO:4)，其用于表达人源化轻链可变区+人轻链恒定区
人源化抗体轻链编码序列：FS002-A66-LC(Kappa)(SEQ ID NO:5)，其用于表达人源化轻链可变区+人轻链恒定区
人源化抗体轻链编码序列：FS002-A10-LC(Kappa-2)(SEQ ID NO:6)，其用于表达人源化轻链可变区+人轻链恒定区
人源化抗体轻链编码序列：FS002-C9-LC(Kappa-2)(SEQ ID NO:7)，其用于表达
人源化轻链可变区+人轻链恒定区
人源化抗体轻链编码序列：FS002-C11-LC(Kappa-2)(SEQ ID NO:8)，其用于表达人源化轻链可变区+人轻链恒定区
人源化抗体轻链编码序列：FS002-C216-LC(Kappa-2)(SEQ ID NO:9)，其用于表达人源化轻链可变区+人轻链恒定区
人源化抗体轻链编码序列：FS002-C375-LC(Kappa-2)(SEQ ID NO:10)，其用于表达人源化轻链可变区+人轻链恒定区
人源化抗体轻链编码序列：FS002-C417-LC(Kappa-2)(SEQ ID NO:11)，其用于表达人源化轻链可变区+人轻链恒定区
人源化抗体轻链编码序列：FS002-B27-LC(Kappa-2)(SEQ ID NO:12)，其用于表达人源化轻链可变区+人轻链恒定区
人源化抗体轻链编码序列：FS002-C330-LC(Kappa-2)(SEQ ID NO:13)，其用于表达人源化轻链可变区+人轻链恒定区
人源化抗体轻链编码序列：FS002-C153-LC(LambdaC2)-2(SEQ ID NO:14)，其用于表达人源化轻链可变区+人轻链恒定区
人源化抗体轻链编码序列：FS002-C241-LC(LambdaC2)-2(SEQ ID NO:15)，其用于表达人源化轻链可变区+人轻链恒定区
人源化抗体轻链编码序列：FS002-C15-LC(Kappa-2)(SEQ ID NO:16)，其用于表达人源化轻链可变区+人轻链恒定区
人源化抗体轻链编码序列：FS002-C58-LC(Kappa-2)(SEQ ID NO:17)，其用于表达人源化轻链可变区+人轻链恒定区
人源化抗体轻链编码序列：FS002-A72-LC(Kappa-2)(SEQ ID NO:18)，其用于表达人源化轻链可变区+人轻链恒定区
重链：
人源化抗体重链编码序列：FS002-A1-HC(IgG1)(SEQ ID NO:19)，其用于表达人源化重链可变区+人重链恒定区
人源化抗体重链编码序列：FS002-A5-HC(IgG1)(SEQ ID NO:20)，其用于表达人源化重链可变区+人重链恒定区
人源化抗体重链编码序列：FS002-A15-HC(IgG1)(SEQ ID NO:21)，其用于表达人源化重链可变区+人重链恒定区
人源化抗体重链编码序列：FS002-36-HC(IgG1)(SEQ ID NO:22)，其用于表达人源化重链可变区+人重链恒定区
人源化抗体重链编码序列：FS002-A66-HC(IgG1)(SEQ ID NO:23)，其用于表达
人源化重链可变区+人重链恒定区
人源化抗体重链编码序列：FS002-A10-HC(IgG1)(SEQ ID NO:24)，其用于表达人源化重链可变区+人重链恒定区
人源化抗体重链编码序列：FS002-C9-HC(IgG1)(SEQ ID NO:25)，其用于表达人源化重链可变区+人重链恒定区
人源化抗体重链编码序列：FS002-C11-HC(IgG1)(SEQ ID NO:26)，其用于表达人源化重链可变区+人重链恒定区
人源化抗体重链编码序列：FS002-C216-HC(IgG1)(SEQ ID NO:27)，其用于表达人源化重链可变区+人重链恒定区
人源化抗体重链编码序列：FS002-C375-HC(IgG1)(SEQ ID NO:28)，其用于表达人源化重链可变区+人重链恒定区
人源化抗体重链编码序列：FS002-C417-HC(IgG1)(SEQ ID NO:29)，其用于表达人源化重链可变区+人重链恒定区
人源化抗体重链编码序列：FS002-B27-HC(IgG1)(SEQ ID NO:30)，其用于表达人源化重链可变区+人重链恒定区
人源化抗体重链编码序列：FS002-C330-HC(IgG1)(SEQ ID NO:31)，其用于表达人源化重链可变区+人重链恒定区
人源化抗体重链编码序列：FS002-C153-HC(IgG1)(SEQ ID NO:32)，其用于表达人源化重链可变区+人重链恒定区
人源化抗体重链编码序列：FS002-C241-HC(IgG1)(SEQ ID NO:33)，其用于表达人源化重链可变区+人重链恒定区
人源化抗体重链编码序列：FS002-C15-HC(IgG1)(SEQ ID NO:34)，其用于表达人源化重链可变区+人重链恒定区
人源化抗体重链编码序列：FS002-C58-HC(IgG1)(SEQ ID NO:35)，其用于表达人源化重链可变区+人重链恒定区
人源化抗体重链编码序列：FS002-A72-HC(IgG1)(SEQ ID NO:36)，其用于表达人源化重链可变区+人重链恒定区
上述载体表达出的抗体中的轻链可变区和重链可变区的氨基酸序列如下：
轻链可变区(氨基酸序列)：
FS002-A1-LC(Kappa)轻链可变区(SEQ ID NO:37)
下划线斜体部分分别依次标示VL-CDR1(SEQ ID NO:38：)、VL-CDR2(SEQ ID NO:39：)、VL-CDR3(SEQ ID NO:40：)。
FS002-A5-LC(Kappa)轻链可变区(SEQ ID NO:41)
下划线斜体部分分别依次标示VL-CDR1(SEQ ID NO:42：)、VL-CDR2(SEQ ID NO:43：)、VL-CDR3(SEQ ID NO:44：)。
FS002-A15-LC(Kappa)轻链可变区(SEQ ID NO:45)
下划线斜体部分分别依次标示VL-CDR1(SEQ ID NO:46：)、VL-CDR2(SEQ ID NO:47：)、VL-CDR3(SEQ ID NO:48：)。
FS002-A36-LC(Kappa)轻链可变区(SEQ ID NO:49)
下划线斜体部分分别依次标示VL-CDR1(SEQ ID NO:50：)、VL-CDR2(SEQ ID NO:51：)、VL-CDR3(SEQ ID NO:52：)。
FS002-A66-LC(Kappa)轻链可变区(SEQ ID NO:53)
下划线斜体部分分别依次标示VL-CDR1(SEQ ID NO:54：)、VL-CDR2(SEQ ID NO:55：)、VL-CDR3(SEQ ID NO:56：)。
FS002-A10-LC(Kappa-2)轻链可变区(SEQ ID NO:57)
下划线斜体部分分别依次标示VL-CDR1(SEQ ID NO:58：)、VL-CDR2(SEQ ID NO:59：)、VL-CDR3(SEQ ID NO:60：)。
FS002-C9-LC(Kappa-2)轻链可变区(SEQ ID NO:61)
下划线斜体部分分别依次标示VL-CDR1(SEQ ID NO:62：)、VL-CDR2(SEQ ID NO:63：)、VL-CDR3(SEQ ID NO:64：)。
FS002-C11-LC(Kappa-2)轻链可变区(SEQ ID NO:65)
下划线斜体部分分别依次标示VL-CDR1(SEQ ID NO:66：)、VL-CDR2(SEQ ID NO:67：)、VL-CDR3(SEQ ID NO:68：)。
FS002-C216-LC(Kappa-2)轻链可变区(SEQ ID NO:69)
下划线斜体部分分别依次标示VL-CDR1(SEQ ID NO:70：)、VL-CDR2(SEQ ID NO:71：)、VL-CDR3(SEQ ID NO:72：)。
FS002-C375-LC(Kappa-2)轻链可变区(SEQ ID NO:73)
下划线斜体部分分别依次标示VL-CDR1(SEQ ID NO:74：)、VL-CDR2(SEQ ID NO:75：)、VL-CDR3(SEQ ID NO:76：)。
FS002-C417-LC(Kappa-2)轻链可变区(SEQ ID NO:77)
下划线斜体部分分别依次标示VL-CDR1(SEQ ID NO:78：)、VL-CDR2(SEQ ID NO:79：)、VL-CDR3(SEQ ID NO80：)。
FS002-B27-LC(Kappa-2)轻链可变区(SEQ ID NO:81)
下划线斜体部分分别依次标示VL-CDR1(SEQ ID NO:82：)、VL-CDR2(SEQ ID NO:83：)、VL-CDR3(SEQ ID NO:84：)。
FS002-C330-LC(Kappa-2)轻链可变区(SEQ ID NO:85)
下划线斜体部分分别依次标示VL-CDR1(SEQ ID NO:86：)、VL-CDR2(SEQ ID NO:87：)、VL-CDR3(SEQ ID NO:88：)。
FS002-C153-LC(LambdaC2)-2轻链可变区(SEQ ID NO:89)
下划线斜体部分分别依次标示VL-CDR1(SEQ ID NO:90：)、VL-CDR2(SEQ ID NO:91：)、VL-CDR3(SEQ ID NO:92：)。
FS002-C241-LC(LambdaC2)-2轻链可变区(SEQ ID NO:93)
下划线斜体部分分别依次标示VL-CDR1(SEQ ID NO:94：)、VL-CDR2(SEQ ID NO:95：)、VL-CDR3(SEQ ID NO:96：)。
FS002-C15-LC(Kappa-2)轻链可变区(SEQ ID NO:97)
下划线斜体部分分别依次标示VL-CDR1(SEQ ID NO:98：)、VL-CDR2(SEQ ID NO:99：)、VL-CDR3(SEQ ID NO:100：)。
FS002-C58-LC(Kappa-2)轻链可变区(SEQ ID NO:101)
下划线斜体部分分别依次标示VL-CDR1(SEQ ID NO:102：)、VL-CDR2(SEQ ID NO:103：)、VL-CDR3(SEQ ID NO:104：)。
FS002-A72-LC(Kappa-2)轻链可变区(SEQ ID NO:105)
下划线斜体部分分别依次标示VL-CDR1(SEQ ID NO:106：)、VL-CDR2(SEQ ID NO:107：)、VL-CDR3(SEQ ID NO:108：)。
轻链恒定区(氨基酸序列)：
Kappa型轻链恒定区序列(SEQ ID NO:109)
Lambda型轻链恒定区序列(SEQ ID NO:110)
重链可变区(氨基酸序列)：
FS002-A1-HC(IgG1)重链可变区(SEQ ID NO:111)
下划线斜体部分分别依次标示VH-CDR1(SEQ ID NO:112：)、VH-CDR2(SEQ ID NO:113：)、VH-CDR3(SEQ ID NO:114：)。
FS002-A5-HC(IgG1)重链可变区(SEQ ID NO:115)
下划线斜体部分分别依次标示VH-CDR1(SEQ ID NO:116：)、VH-CDR2(SEQ ID NO:117：)、VH-CDR3(SEQ ID NO:118：)。
FS002-A15-HC(IgG1)重链可变区(SEQ ID NO:119)
下划线斜体部分分别依次标示VH-CDR1(SEQ ID NO:120：)、VH-CDR2(SEQ ID NO:121：)、VH-CDR3(SEQ ID NO:122：)。
FS002-A36-HC(IgG1)重链可变区(SEQ ID NO:123)
下划线斜体部分分别依次标示VH-CDR1(SEQ ID NO:124：)、VH-CDR2(SEQ ID NO:125：)、VH-CDR3(SEQ ID NO:126：)。
FS002-A66-HC(IgG1)重链可变区(SEQ ID NO:127)
下划线斜体部分分别依次标示VH-CDR1(SEQ ID NO:128：)、VH-CDR2(SEQ ID NO:129：)、VH-CDR3(SEQ ID NO:130：)。
FS002-A10-HC(IgG1)重链可变区(SEQ ID NO:131)
下划线斜体部分分别依次标示VH-CDR1(SEQ ID NO:132：)、VH-CDR2(SEQ ID NO:133：)、VH-CDR3(SEQ ID NO:134：)。
FS002-C9-HC(IgG1)重链可变区(SEQ ID NO:135)
下划线斜体部分分别依次标示VH-CDR1(SEQ ID NO:136：)、VH-CDR2(SEQ ID NO:137：)、VH-CDR3(SEQ ID NO:138：)。
FS002-C11-HC(IgG1)重链可变区(SEQ ID NO:139)
下划线斜体部分分别依次标示VH-CDR1(SEQ ID NO:140：)、VH-CDR2(SEQ ID NO:141：)、VH-CDR3(SEQ ID NO:142：)。
FS002-C216-HC(IgG1)重链可变区(SEQ ID NO:143)
下划线斜体部分分别依次标示VH-CDR1(SEQ ID NO:144：)、VH-CDR2(SEQ ID NO:145：)、VH-CDR3(SEQ ID NO:146：)。
FS002-C375-HC(IgG1)重链可变区(SEQ ID NO:147)
下划线斜体部分分别依次标示VH-CDR1(SEQ ID NO:148：)、VH-CDR2(SEQ ID NO:149：)、VH-CDR3(SEQ ID NO:150：)。
FS002-C417-HC(IgG1)重链可变区(SEQ ID NO:151)
下划线斜体部分分别依次标示VH-CDR1(SEQ ID NO:152：)、VH-CDR2(SEQ ID NO:153：)、VH-CDR3(SEQ ID NO:154：)。
FS002-B27-HC(IgG1)重链可变区(SEQ ID NO:155)
下划线斜体部分分别依次标示VH-CDR1(SEQ ID NO:156：)、VH-CDR2(SEQ ID NO:157：)、VH-CDR3(SEQ ID NO:158：)。
FS002-C330-HC(IgG1)重链可变区(SEQ ID NO:159)
下划线斜体部分分别依次标示VH-CDR1(SEQ ID NO:160：)、VH-CDR2(SEQ ID NO:161：)、VH-CDR3(SEQ ID NO:162：)。
FS002-C153-HC(IgG1)重链可变区(SEQ ID NO:163)
下划线斜体部分分别依次标示VH-CDR1(SEQ ID NO:164：)、VH-CDR2(SEQ ID NO:165：)、VH-CDR3(SEQ ID NO:166：)。
FS002-C241-HC(IgG1)重链可变区(SEQ ID NO:167)
下划线斜体部分分别依次标示VH-CDR1(SEQ ID NO:168：)、VH-CDR2(SEQ ID NO:169：)、VH-CDR3(SEQ ID NO:170：。
FS002-C15-HC(IgG1)重链可变区(SEQ ID NO:171)
下划线斜体部分分别依次标示VH-CDR1(SEQ ID NO:172：)、VH-CDR2(SEQ ID NO:173：)、VH-CDR3(SEQ ID NO:174：)。
FS002-C58-HC(IgG1)重链可变区(SEQ ID NO:175)
下划线斜体部分分别依次标示VH-CDR1(SEQ ID NO:176：)、VH-CDR2(SEQ ID NO:177：)、VH-CDR3(SEQ ID NO:178：)。
FS002-A72-HC(IgG1)重链可变区(SEQ ID NO:179)
下划线斜体部分分别依次标示VH-CDR1(SEQ ID NO:180：)、VH-CDR2(SEQ ID NO:181：)、VH-CDR3(SEQ ID NO:182：)。
IgG1型重链恒定区(SEQ ID NO:183)
抗体的轻链的全长氨基酸序列如下(阴影部分对应恒定区序列)：
FS002-A1-LC(Kappa)轻链(SEQ ID NO:184)
FS002-A5-LC(Kappa)轻链(SEQ ID NO:185)
FS002-A15-LC(Kappa)轻链(SEQ ID NO:186)
FS002-A36-LC(Kappa)轻链(SEQ ID NO:187)
FS002-A66-LC(Kappa)轻链(SEQ ID NO:188)
FS002-A10-LC(Kappa-2)轻链(SEQ ID NO:189)
FS002-C9-LC(Kappa-2)轻链(SEQ ID NO:190)
FS002-C11-LC(Kappa-2)轻链(SEQ ID NO:191)
FS002-C216-LC(Kappa-2)轻链(SEQ ID NO:192)
FS002-C375-LC(Kappa-2)轻链(SEQ ID NO:193)
FS002-C417-LC(Kappa-2)轻链(SEQ ID NO:194)
FS002-B27-LC(Kappa-2)轻链(SEQ ID NO:195)
FS002-C330-LC(Kappa-2)轻链(SEQ ID NO:196)
FS002-C153-LC(LambdaC2)-2轻链(SEQ ID NO:197)
FS002-C241-LC(LambdaC2)-2轻链(SEQ ID NO:198)
FS002-C15-LC(Kappa-2)轻链(SEQ ID NO:199)
FS002-C58-LC(Kappa-2)轻链(SEQ ID NO:200)
FS002-A72-LC(Kappa-2)轻链(SEQ ID NO:201)
抗体的重链的全长氨基酸序列如下(阴影部分对应恒定区序列)：
FS002-A1-HC(IgG1)重链(SEQ ID NO:202)
FS002-A5-HC(IgG1)重链(SEQ ID NO:203)
FS002-A15-HC(IgG1)重链(SEQ ID NO:204)
FS002-A36-HC(IgG1)重链(SEQ ID NO:205)
FS002-A66-HC(IgG1)重链(SEQ ID NO:206)
FS002-A10-HC(IgG1)重链(SEQ ID NO:207)
FS002-C9-HC(IgG1)重链(SEQ ID NO:208)
FS002-C11-HC(IgG1)重链(SEQ ID NO:209)
FS002-C216-HC(IgG1)重链(SEQ ID NO:210)
FS002-C375-HC(IgG1)重链(SEQ ID NO:211)
FS002-C417-HC(IgG1)重链(SEQ ID NO:212)
FS002-B27-HC(IgG1)重链(SEQ ID NO:213)
FS002-C330-HC(IgG1)重链(SEQ ID NO:214)
FS002-C153-HC(IgG1)重链(SEQ ID NO:215)
FS002-C241-HC(IgG1)重链(SEQ ID NO:216)
FS002-C15-HC(IgG1)重链(SEQ ID NO:217)
FS002-C58-HC(IgG1)重链(SEQ ID NO:218)
FS002-A72-HC(IgG1)重链(SEQ ID NO:219)
表5：前述抗体的重链、轻链、恒定区、可变区，各个CDR的序列编号总结如下(SEQ ID NO:)
2.抗体的表达和纯化、以及SDS-PAGE鉴定
运用ExpiCHO-s表达系统，将上述质粒按照要求进行在CHO细胞中为期7天的表达，并在表达第6天，使用Protein A亲和层析纯化得到抗体。
随后，通过SDS-PAGE检测所得抗体的纯度。在SDS-PAGE中，用ImageJ按照峰面积归一法计算还原条带纯度，或者还原重链加轻链和的纯度；参照品IPI非还原条带分子量150kDa左右，纯度大于90％；还原重链分子量55kDa左右，轻链分子量25kDa左右，重链加轻链纯度大于90％。
实施例3-通过ELISA方法评估抗ITGA2抗体在蛋白水平上与ITGA2蛋白的亲和
力
采用以下方法测定ITGA2抗体在蛋白水平上与ITGA2蛋白的亲和力，包括用2ug/mL ITGA2-His包被ELISA板。用PBST清洗板3次，并在室温下用5％PBS-Milk封闭板2小时。用PBST清洗板3次，然后在ELISA板中加入稀释的抗体，每孔30μL，在室温下放置60分钟。用PBST清洗板3次，然后在ELISA板中加入抗人IgG-Fc-HRP(abcam；ab97225)，在室温下放置60分钟。加入TMB并用2M终止液终止反应并读取OD450。最终通过EC50来比较各个抗体对ITGA2-his的结合能力。抗体Vatelizumab(购买于百英生物)作为阳性对照。测定的结果数据显示在下表6中。
表6
如上表所示的结果，18个待检测抗体中有17个抗体与ITGA2-His均有较好的结合活性(EC50＜1nM)。
实施例4-通过流式细胞术测定抗ITGA2抗体在细胞学水平上与ITGA2的亲和力
将人胆管癌细胞HuCCT1细胞铺入96孔板，每孔50000细胞，然后用PBS重复吹匀洗涤两次，吸弃PBS。待检测ITGA2抗体作为一抗，用1％FBS/PBS溶液配制工作浓度为30nM，依次3倍稀释，共5个特异性浓度点。用配制完成的抗体稀释液加入相对
应的96孔板中，4℃孵育30分钟。然后用1％FBS/PBS溶液重复吹匀洗涤两次，吸弃PBS离心后吸弃抗体上清。用10％FBS含量的PBS溶液按照1：300配制去除其他物种交叉识别能力的山羊抗人二抗IgG(H+L)，加入96孔板中，4℃孵育30分钟。采用流式细胞仪收集并分析，最终通过EC50来评价抗体对于ITGA2靶点的亲和力大小。抗体Vatelizumab(购买于百英生物)作为结合ITGA2的阳性对照抗体。
EC50的测定的结果显示在表7中。如表7中所示结果：在这18个抗体中，有14个抗体的EC50小于5nM，可以很好地结合ITGA2阳性细胞HuCCT1。
表7
实施例5-抗体-药物缀合物(ADC)的制备
采用以下方法制备抗体-药物缀合物
材料和方法：
偶联缓冲液：25mM Na2B4O7、25mM NaCl、1mM DPTA、pH 7.4
透析缓冲液：1×PBS，pH 7.4
抗体还原浓度：5mg/mL
磷酸三(2-氯乙基)酯(TCEP)：5mM，结合缓冲液
TCEP:抗体＝2.3:1
有效载荷：10mM接头-有效载荷，二甲基亚砜(DMSO)
最终反应中的DMSO：10％
有效载荷:抗体＝10:1
还原温度和时间：25℃和2小时
偶联温度和时间：25℃和4小时
偶联步骤：
解冻并使用偶联缓冲液在4℃下透析抗体，>4小时；
如果需要，将抗体溶液浓缩至2-5mg/ml；
加入TCEP工作液还原抗体，25℃水浴孵育；
在DMSO(10mM)中制备接头-载荷溶液；
根据摩尔浓度计算每个缀合的有效接头-载荷溶液的体积；
以所需的摩尔比将抗体与接头-载荷混合，并在25℃水浴中孵育；
在4℃下使用ADC储存缓冲液透析缀合物大于4小时，至少每隔4小时更换一次缓冲液；和
使用0.22μm过滤器提取和过滤ADC，并提交样品供SEC-HPLC和HIC-HPLC分析。
通过上述方法，使用vc-MMAE(mc-vc-PAB-MMAE，C68H105N11O15，由睿智化学提供)作为接头-载荷，在本实施例中制备本发明的抗体FS002-A1、FS002-A15、FS002-A36和阳性对照抗体Vatelizumab的抗体-药物缀合物。
表8
实施例6–抗体-药物缀合物(ADC)对癌细胞杀伤的生物学活性
本实施例测试将本发明的抗体缀合毒素成为ADC后，其对于癌细胞杀伤的生物学活性。
将浙江美森来源的人胆管癌细胞HuCC-T1、武汉普诺赛来源的人表皮癌细胞A431
和阴性对照ATCC来源的中国仓鼠卵巢细胞CHO铺入96孔板，2500个/孔。放入37℃5％CO2培养箱过夜孵育。第二天将细胞板的一半培养基去除。用完全培养基配制2x的hIgG1(阴性对照抗体，百英生物提供)、Vatelizumab、FS002-A1-vc-MMAE、FS002-A15-vc-MMAE、FS002-A36-vc-MMAE、Vatelizumab-vc-MMAE、hIgG1-vcMMAE(阴性对照ADC，睿智化学提供)，随后进行3倍梯度稀释，共11个特异性浓度点，向适当孔中加入上述分子的连续稀释物，放入37℃5％CO2培养箱孵育5天。孵育结束后，向96孔板中加入100uL的Cell-Titer-Glo 2.0试剂，在摇板机上混匀2分钟，最后在室温下平衡10分钟。使用酶标仪进行读数。最终通过IC50来比较ADC对各个细胞系的生物学活性。
结果显示在表9中。如表9中所示结果：FS002-A1-vc-MMAE、FS002-A15-vc-MMAE、FS002-A36-vc-MMAE和Vatelizumab-vc-MMAE对于HuCC-T1和A431均具有较好的杀伤效果，但是对阴性对照细胞CHO均无杀伤效果。阴性对照抗体hIgG1、未偶联vc-MMAE的ITGA2抗体Vatelizumab或者阴性对照hIgG1-vc-MMAE均无法有效杀伤HuCC-T1和A431细胞。
表9
上述结果提示，ITGA2抗体在体外是无法单独用于杀伤肿瘤细胞，但是令人惊奇地，发现ITGA2蛋白可作为有效的抗体药物缀合物的靶点。本发明对抗体进行小分子毒素偶联而得到的抗体药物缀合物可以对表达ITGA2蛋白的肿瘤产生优异的杀伤效果。
技术方案集合：
1.一种特异性结合ITGA2蛋白的分离的抗体或其抗原结合片段部分，其中，所述的分离的抗体或其抗原结合片段部分包含含有HCDR1、HCDR2、HCDR3序列的重链可变区；以及含有LCDR1、LCDR2、LCDR3序列的轻链可变区，其中所述抗体或其抗原结合片段部分具有选自以下至少一组的重链可变区和轻链可变区：
1)所述重链可变区包含(a)SEQ ID NO：112的HCDR1，(b)SEQ ID NO：113的HCDR2，和(c)SEQ ID NO：114的HCDR3，且所述轻链可变区包含(d)SEQ ID NO：38的LCDR1，(e)SEQ ID NO：39的LCDR2，和(f)SEQ ID NO：40的LCDR3；
2)所述重链可变区包含(a)SEQ ID NO：116的HCDR1，(b)SEQ ID NO：117的HCDR2，和(c)SEQ ID NO：118的HCDR3，且所述轻链可变区且所述轻链可变区包含(d)SEQ ID NO：42的LCDR1，(e)SEQ ID NO：43的LCDR2，和(f)SEQ ID NO：44的LCDR3；
3)所述重链可变区包含(a)SEQ ID NO：120的HCDR1，(b)SEQ ID NO：121的HCDR2，和(c)SEQ ID NO：122的HCDR3，且所述轻链可变区包含(d)SEQ ID NO：46的LCDR1，(e)SEQ ID NO：47的LCDR2，和(f)SEQ ID NO：48的LCDR3；
4)所述重链可变区包含(a)SEQ ID NO：124的HCDR1，(b)SEQ ID NO：125的HCDR2，和(c)SEQ ID NO：126的HCDR3，且所述轻链可变区包含(d)SEQ ID NO：50的LCDR1，(e)SEQ ID NO：51的LCDR2，和(f)SEQ ID NO：52的LCDR3；
5)所述重链可变区包含(a)SEQ ID NO：128的HCDR1，(b)SEQ ID NO：129的HCDR2，和(c)SEQ ID NO：130的HCDR3，且所述轻链可变区包含(d)SEQ ID NO：54的LCDR1，(e)SEQ ID NO：55的LCDR2，和(f)SEQ ID NO：56的LCDR3；
6)所述重链可变区包含(a)SEQ ID NO：132的HCDR1，(b)SEQ ID NO：133的HCDR2，和(c)SEQ ID NO：134的HCDR3，且所述轻链可变区包含(d)SEQ ID NO：58的LCDR1，(e)SEQ ID NO：59的LCDR2，和(f)SEQ ID NO：60的LCDR3；
7)所述重链可变区包含(a)SEQ ID NO：136的HCDR1，(b)SEQ ID NO：137的HCDR2，和(c)SEQ ID NO：138的HCDR3，且所述轻链可变区包含(d)SEQ ID NO：62的LCDR1，(e)SEQ ID NO：63的LCDR2，和(f)SEQ ID NO：64的LCDR3；
8)所述重链可变区包含(a)SEQ ID NO：140的HCDR1，(b)SEQ ID NO：141的HCDR2，和(c)SEQ ID NO：142的HCDR3，且所述轻链可变区包含(d)SEQ ID NO：66的LCDR1，(e)SEQ ID NO：67的LCDR2，和(f)SEQ ID NO：68的LCDR3；
9)所述重链可变区包含(a)SEQ ID NO：144的HCDR1，(b)SEQ ID NO：145的HCDR2，和(c)SEQ ID NO：146的HCDR3，且所述轻链可变区包含(d)SEQ ID NO：70的LCDR1，(e)SEQ ID NO：71的LCDR2，和(f)SEQ ID NO：72的LCDR3；
10)所述重链可变区包含(a)SEQ ID NO：148的HCDR1，(b)SEQ ID NO：149的HCDR2，和(c)SEQ ID NO：150的HCDR3，且所述轻链可变区包含(d)SEQ ID NO：74的LCDR1，(e)SEQ ID NO：75的LCDR2，和(f)SEQ ID NO：76的LCDR3；
11)所述重链可变区包含(a)SEQ ID NO：152的HCDR1，(b)SEQ ID NO：153的HCDR2，和(c)SEQ ID NO：154的HCDR3，且所述轻链可变区包含(d)SEQ ID NO：78的LCDR1，(e)SEQ ID NO：79的LCDR2，和(f)SEQ ID NO：80的LCDR3；
12)所述重链可变区包含(a)SEQ ID NO：156的HCDR1，(b)SEQ ID NO：157的HCDR2，和(c)SEQ ID NO：158的HCDR3，且所述轻链可变区包含(d)SEQ ID NO：82的LCDR1，(e)SEQ ID NO：83的LCDR2，和(f)SEQ ID NO：84的LCDR3；
13)所述重链可变区包含(a)SEQ ID NO：160的HCDR1，(b)SEQ ID NO：161的HCDR2，和(c)SEQ ID NO：162的HCDR3，且所述轻链可变区包含(d)SEQ ID NO：86的LCDR1，(e)SEQ ID NO：87的LCDR2，和(f)SEQ ID NO：88的LCDR3；
14)所述重链可变区包含(a)SEQ ID NO：164的HCDR1，(b)SEQ ID NO：165的HCDR2，和(c)SEQ ID NO：166的HCDR3，且所述轻链可变区包含(d)SEQ ID NO：90的LCDR1，(e)SEQ ID NO：91的LCDR2，和(f)SEQ ID NO：92的LCDR3；
15)所述重链可变区包含(a)SEQ ID NO：168的HCDR1，(b)SEQ ID NO：169的HCDR2，和(c)SEQ ID NO：170的HCDR3，且所述轻链可变区包含(d)SEQ ID NO：94的LCDR1，(e)SEQ ID NO：95的LCDR2，和(f)SEQ ID NO：96的LCDR3；
16)所述重链可变区包含(a)SEQ ID NO：172的HCDR1，(b)SEQ ID NO：173的HCDR2，和(c)SEQ ID NO：174的HCDR3，且所述轻链可变区包含(d)SEQ ID NO：98的LCDR1，(e)SEQ ID NO：99的LCDR2，和(f)SEQ ID NO：100的LCDR3；
17)所述重链可变区包含(a)SEQ ID NO：176的HCDR1，(b)SEQ ID NO：177的HCDR2，和(c)SEQ ID NO：178的HCDR3，且所述轻链可变区包含(d)SEQ ID NO：102的LCDR1，(e)SEQ ID NO：103的LCDR2，和(f)SEQ ID NO：104的LCDR3；和
18)所述重链可变区包含(a)SEQ ID NO：180的HCDR1，(b)SEQ ID NO：181的HCDR2，和(c)SEQ ID NO：182的HCDR3，且所述轻链可变区包含(d)SEQ ID NO：106的LCDR1，(e)SEQ ID NO：107的LCDR2，和(f)SEQ ID NO：108的LCDR3。
2.根据技术方案1所述的分离的抗体或其抗原结合片段部分，其中，所述的分离的抗体或其抗原结合片段部分包含具有选自以下至少一组的重链可变区和轻链可变区：
1)所述重链可变区，其包含SEQ ID NO：111的氨基酸序列或与SEQ ID NO：111的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，以及所述轻链可变区，其包含SEQ ID NO：37的氨基酸序列或与SEQ ID NO：37的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
2)所述重链可变区，其包含SEQ ID NO：115的氨基酸序列或与SEQ ID NO：115的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，以及所述轻链可变区，其包含SEQ ID NO：41的氨基酸序列或与SEQ ID NO：41的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
3)所述重链可变区，其包含SEQ ID NO：119的氨基酸序列或与SEQ ID NO：119的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，以及所述轻链可变区，其包含SEQ ID NO：45的氨基酸序列或与SEQ ID NO：45的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
4)所述重链可变区，其包含SEQ ID NO：123的氨基酸序列或与SEQ ID NO：123的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，以及所述轻链可变区，其包含SEQ ID NO：49的氨基酸序列或与SEQ ID NO：49的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
5)所述重链可变区，其包含SEQ ID NO：127的氨基酸序列或与SEQ ID NO：127的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，以及所述轻链可变区，其包含SEQ ID NO：53的氨基酸序列或与SEQ ID NO：53的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
6)所述重链可变区，其包含SEQ ID NO：131的氨基酸序列或与SEQ ID NO：131的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，以及所述轻链可变区，其包含SEQ ID NO：57的氨基
酸序列或与SEQ ID NO：57的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
7)所述重链可变区，其包含SEQ ID NO：135的氨基酸序列或与SEQ ID NO：135的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，以及所述轻链可变区，其包含SEQ ID NO：61的氨基酸序列或与SEQ ID NO：61的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
8)所述重链可变区，其包含SEQ ID NO：139的氨基酸序列或与SEQ ID NO：139的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，以及所述轻链可变区，其包含SEQ ID NO：65的氨基酸序列或与SEQ ID NO：65的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
9)所述重链可变区，其包含SEQ ID NO：143的氨基酸序列或与SEQ ID NO：143的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，以及所述轻链可变区，其包含SEQ ID NO：69的氨基酸序列或与SEQ ID NO：69的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
10)所述重链可变区，其包含SEQ ID NO：147的氨基酸序列或与SEQ ID NO：147的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，以及所述轻链可变区，其包含SEQ ID NO：73的氨基酸序列或与SEQ ID NO：73的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
11)所述重链可变区，其包含SEQ ID NO：151的氨基酸序列或与SEQ ID NO：151的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，以及所述轻链可变区，其包含SEQ ID NO：77的氨基酸序列或与SEQ ID NO：77的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
12)所述重链可变区，其包含SEQ ID NO：155的氨基酸序列或与SEQ ID NO：155的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，以及所述轻链可变区，其包含SEQ ID NO：81的氨基
酸序列或与SEQ ID NO：81的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
13)所述重链可变区，其包含SEQ ID NO：159的氨基酸序列或与SEQ ID NO：159的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，以及所述轻链可变区，其包含SEQ ID NO：85的氨基酸序列或与SEQ ID NO：85的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
14)所述重链可变区，其包含SEQ ID NO：163的氨基酸序列或与SEQ ID NO：163的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，以及所述轻链可变区，其包含SEQ ID NO：89的氨基酸序列或与SEQ ID NO：89的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
15)所述重链可变区，其包含SEQ ID NO：167的氨基酸序列或与SEQ ID NO：167的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，以及所述轻链可变区，其包含SEQ ID NO：93的氨基酸序列或与SEQ ID NO：93的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
16)所述重链可变区，其包含SEQ ID NO：171的氨基酸序列或与SEQ ID NO：171的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，以及所述轻链可变区，其包含SEQ ID NO：97的氨基酸序列或与SEQ ID NO：97的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
17)所述重链可变区，其包含SEQ ID NO：175的氨基酸序列或与SEQ ID NO：175的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，以及所述轻链可变区，其包含SEQ ID NO：101的氨基酸序列或与SEQ ID NO：101的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；和
18)所述重链可变区，其包含SEQ ID NO：179的氨基酸序列或与SEQ ID NO：179的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，以及所述轻链可变区，其包含SEQ ID NO：105的氨基
酸序列或与SEQ ID NO：105的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列。
3.根据技术方案1或2所述的分离的抗体或其抗原结合片段部分，其中，所述的分离的抗体或其抗原结合片段部分进一步包含重链恒定区和/或轻链恒定区，
所述重链恒定区包含SEQ ID NO：183的氨基酸序列或与SEQ ID NO：183的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，
所述轻链恒定区包含SEQ ID NO：109的氨基酸序列或与SEQ ID NO：109的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；或者所述轻链恒定区包含SEQ ID NO：110的氨基酸序列或与SEQ ID NO：110的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列。
4.根据技术方案1-3中任一项所述的分离的抗体或其抗原结合片段部分，其中，所述的分离的抗体或其抗原结合片段部分包含具有选自以下至少一组的重链和轻链：
1)所述重链，其包含SEQ ID NO：202的氨基酸序列或与SEQ ID NO：202的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，以及所述轻链，其包含SEQ ID NO：184的氨基酸序列或与SEQ ID NO：184的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
2)所述重链，其包含SEQ ID NO：203的氨基酸序列或与SEQ ID NO：203的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，以及所述轻链，其包含SEQ ID NO：185的氨基酸序列或与SEQ ID NO：185的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
3)所述重链，其包含SEQ ID NO：204的氨基酸序列或与SEQ ID NO：204的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，以及所述轻链，其包含SEQ ID NO：186的氨基酸序列或与SEQ ID NO：186的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
4)所述重链，其包含SEQ ID NO：205的氨基酸序列或与SEQ ID NO：205的氨
基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，以及所述轻链，其包含SEQ ID NO：187的氨基酸序列或与SEQ ID NO：187的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
5)所述重链，其包含SEQ ID NO：206的氨基酸序列或与SEQ ID NO：206的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，以及所述轻链，其包含SEQ ID NO：188的氨基酸序列或与SEQ ID NO：188的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
6)所述重链，其包含SEQ ID NO：207的氨基酸序列或与SEQ ID NO：207的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，以及所述轻链，其包含SEQ ID NO：189的氨基酸序列或与SEQ ID NO：189的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
7)所述重链，其包含SEQ ID NO：208的氨基酸序列或与SEQ ID NO：208的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，以及所述轻链，其包含SEQ ID NO：190的氨基酸序列或与SEQ ID NO：190的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
8)所述重链，其包含SEQ ID NO：209的氨基酸序列或与SEQ ID NO：209的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，以及所述轻链，其包含SEQ ID NO：191的氨基酸序列或与SEQ ID NO：191的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
9)所述重链，其包含SEQ ID NO：210的氨基酸序列或与SEQ ID NO：210的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，以及所述轻链，其包含SEQ ID NO：192的氨基酸序列或与SEQ ID NO：192的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
10)所述重链，其包含SEQ ID NO：211的氨基酸序列或与SEQ ID NO：211的氨
基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，以及所述轻链，其包含SEQ ID NO：193的氨基酸序列或与SEQ ID NO：193的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
11)所述重链，其包含SEQ ID NO：212的氨基酸序列或与SEQ ID NO：212的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，以及所述轻链，其包含SEQ ID NO：194的氨基酸序列或与SEQ ID NO：194的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
12)所述重链，其包含SEQ ID NO：213的氨基酸序列或与SEQ ID NO：213的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，以及所述轻链，其包含SEQ ID NO：195的氨基酸序列或与SEQ ID NO：195的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
13)所述重链，其包含SEQ ID NO：214的氨基酸序列或与SEQ ID NO：214的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，以及所述轻链，其包含SEQ ID NO：196的氨基酸序列或与SEQ ID NO：196的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
14)所述重链，其包含SEQ ID NO：215的氨基酸序列或与SEQ ID NO：215的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，以及所述轻链，其包含SEQ ID NO：197的氨基酸序列或与SEQ ID NO：197的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
15)所述重链，其包含SEQ ID NO：216的氨基酸序列或与SEQ ID NO：216的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，以及所述轻链，其包含SEQ ID NO：198的氨基酸序列或与SEQ ID NO：198的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
16)所述重链，其包含SEQ ID NO：217的氨基酸序列或与SEQ ID NO：217的氨
基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，以及所述轻链，其包含SEQ ID NO：199的氨基酸序列或与SEQ ID NO：199的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；
17)所述重链，其包含SEQ ID NO：218的氨基酸序列或与SEQ ID NO：218的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，以及所述轻链，其包含SEQ ID NO：200的氨基酸序列或与SEQ ID NO：200的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；和
18)所述重链，其包含SEQ ID NO：219的氨基酸序列或与SEQ ID NO：219的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，以及所述轻链，其包含SEQ ID NO：201的氨基酸序列或与SEQ ID NO：201的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列。
5.根据技术方案1-4中任一项所述的分离的抗体或其抗原结合片段部分，其中，所述的分离的抗体或其抗原结合片段部分由选自以下至少一组的重链和轻链组成：
1)所述重链，其由SEQ ID NO：202的氨基酸序列组成，以及所述轻链，其由SEQ ID NO：184的氨基酸序列组成；
2)所述重链，其由SEQ ID NO：203的氨基酸序列组成，以及所述轻链，其由SEQ ID NO：185的氨基酸序列组成；
3)所述重链，其由SEQ ID NO：204的氨基酸序列组成，以及所述轻链，其由SEQ ID NO：186的氨基酸序列组成；
4)所述重链，其由SEQ ID NO：205的氨基酸序列组成，以及所述轻链，其由SEQ ID NO：187的氨基酸序列组成；
5)所述重链，其由SEQ ID NO：206的氨基酸序列组成，以及所述轻链，其由SEQ ID NO：188的氨基酸序列组成；
6)所述重链，其由SEQ ID NO：207的氨基酸序列组成，以及所述轻链，其由SEQ ID NO：189的氨基酸序列组成；
7)所述重链，其由SEQ ID NO：208的氨基酸序列组成，以及所述轻链，其由SEQ ID NO：190的氨基酸序列组成；
8)所述重链，其由SEQ ID NO：209的氨基酸序列组成，以及所述轻链，其由SEQ ID NO：191的氨基酸序列组成；
9)所述重链，其由SEQ ID NO：210的氨基酸序列组成，以及所述轻链，其由SEQ ID NO：192的氨基酸序列组成；
10)所述重链，其由SEQ ID NO：211的氨基酸序列组成，以及所述轻链，其由SEQ ID NO：193的氨基酸序列组成；
11)所述重链，其由SEQ ID NO：212的氨基酸序列组成，以及所述轻链，其由SEQ ID NO：194的氨基酸序列组成；
12)所述重链，其由SEQ ID NO：213的氨基酸序列组成，以及所述轻链，其由SEQ ID NO：195的氨基酸序列组成；
13)所述重链，其由SEQ ID NO：214的氨基酸序列组成，以及所述轻链，其由SEQ ID NO：196的氨基酸序列组成；
14)所述重链，其由SEQ ID NO：215的氨基酸序列组成，以及所述轻链，其由SEQ ID NO：197的氨基酸序列组成；
15)所述重链，其由SEQ ID NO：216的氨基酸序列组成，以及所述轻链，其由SEQ ID NO：198的氨基酸序列组成；
16)所述重链，其由SEQ ID NO：217的氨基酸序列组成，以及所述轻链，其由SEQ ID NO：199的氨基酸序列组成；
17)所述重链，其由SEQ ID NO：218的氨基酸序列组成，以及所述轻链，其由SEQ ID NO：200的氨基酸序列组成；和
18)所述重链，其由SEQ ID NO：219的氨基酸序列组成，以及所述轻链，其由SEQ ID NO：201的氨基酸序列组成。
6.一种特异性结合ITGA2蛋白的分离的抗体或其抗原结合片段部分，其中，所述的分离的抗体或其抗原结合片段部分具有选自以下至少一组的重链和轻链：
1)所述重链包含由SEQ ID NO：19的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：19的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：19的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成，且
所述轻链包含由SEQ ID NO：1的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：1的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、
至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：1的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成；
2)所述重链包含由SEQ ID NO：20的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：20的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：20的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成，且
所述轻链包含由SEQ ID NO：2的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：2的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：2的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成；
3)所述重链包含由SEQ ID NO：21的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：21的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：21的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成，且
所述轻链包含由SEQ ID NO：3的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：3的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：3的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成；
4)所述重链包含由SEQ ID NO：22的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：22的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：22的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成，且
所述轻链包含由SEQ ID NO：4的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：4的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：4的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成；
5)所述重链包含由SEQ ID NO：23的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：23的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：23的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成，且
所述轻链包含由SEQ ID NO：5的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：5的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：5的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成；
6)所述重链包含由SEQ ID NO：24的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：24的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：24的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成，且
所述轻链包含由SEQ ID NO：6的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：6的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：6的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成；
7)所述重链包含由SEQ ID NO：25的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：25的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：25的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成，且
所述轻链包含由SEQ ID NO：7的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：7的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：7的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成；
8)所述重链包含由SEQ ID NO：26的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：26的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：26的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成，且
所述轻链包含由SEQ ID NO：8的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：8的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：8的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成；
9)所述重链包含由SEQ ID NO：27的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：27的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少
95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：27的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成，且
所述轻链包含由SEQ ID NO：9的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：9的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：9的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成；
10)所述重链包含由SEQ ID NO：28的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：28的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：28的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成，且
所述轻链包含由SEQ ID NO：10的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：10的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：10的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成；
11)所述重链包含由SEQ ID NO：29的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：29的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：29的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成，且
所述轻链包含由SEQ ID NO：11的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：11的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：11的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成；
12)所述重链包含由SEQ ID NO：30的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：30的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：30的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成，且
所述轻链包含由SEQ ID NO：12的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：12的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：12的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成；
13)所述重链包含由SEQ ID NO：31的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：31的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：31的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成，且
所述轻链包含由SEQ ID NO：13的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：13的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：13的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成；
14)所述重链包含由SEQ ID NO：32的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：32的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：32的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成，且
所述轻链包含由SEQ ID NO：14的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：14的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：14的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成；
15)所述重链包含由SEQ ID NO：33的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：33的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：33的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成，且
所述轻链包含由SEQ ID NO：15的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：15的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：15的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成；
16)所述重链包含由SEQ ID NO：34的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：34的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：34的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成，且
所述轻链包含由SEQ ID NO：16的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：16的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、
至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：16的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成；
17)所述重链包含由SEQ ID NO：35的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：35的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：35的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成，且
所述轻链包含由SEQ ID NO：17的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：17的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：17的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成；和
18)所述重链包含由SEQ ID NO：36的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：36的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：36的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成，且
所述轻链包含由SEQ ID NO：18的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：18的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：18的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成。
7.技术方案1-6中任一项所述的分离的抗体或其抗原结合片段部分，
其中所述抗体能够以小于1nM的EC50在体外结合ITGA2蛋白；和/或
其中所述抗体能够以小于5nM的EC50结合HuCCT1细胞表面的ITGA2蛋白；
和/或其中所述抗体是单克隆抗体、多克隆抗体、嵌合抗体、或人源化抗体。
8.一种分离的核酸分子，其编码技术方案1-7中任一项的抗体或其抗原结合片段部分；或者
所述核酸分子包括选自以下任意一种所示的核苷酸序列或由此核苷酸序列组成：SEQ ID NOs:1-18，和/或所述核酸分子包括选自以下任意一种所示的核苷酸序列或由此核苷酸序列组成：SEQ ID NOs:19-36；或者
所述核酸分子包括选自以下任意一种组合所示的核苷酸序列或由此核苷酸序列组成：SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:3和SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:4和SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:23、
SEQ ID NO:6和SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:7和SEQ ID NO:25、SEQ ID NO:8和SEQ ID NO:26、SEQ ID NO:9和SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:10和SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:11和SEQ ID NO:29、SEQ ID NO:12和SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:13和SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:14和SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:15和SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:16和SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:17和SEQ ID NO:35、以及SEQ ID NO:18和SEQ ID NO:36。
9.技术方案8的分离的核酸分子，所述核酸分子与表达调控序列可操作地连接。
10.一种表达载体，其包含技术方案8或9的核酸分子。
11.一种宿主细胞，其包含技术方案8或9的核酸分子或技术方案10的表达载体。
12.一种杂交瘤细胞，其表达技术方案1-7中任一项的抗体或其抗原结合片段部分。
13.一种如下式的抗体药物缀合物：
Ab-L-D，其中：
符号“Ab”代表至少一种前述本发明的抗体或其抗原结合片段部分；
符号“L”代表连接抗体部分和配偶体分子的连接子；和
符号“D”代表配偶体分子；
或者
Ab-(L-D)p，其中：
符号“Ab”代表至少一种前述本发明的抗体或其抗原结合片段部分；
符号“L”代表连接抗体部分和配偶体分子的连接子；
符号“D”代表配偶体分子；和
符号“p”代表缀合至前述本发明的抗体或其抗原结合片段部分的连接子/配偶体分子(优选药物载荷物)的数量；可选地，p选自以下数值：1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、和8.0。
14.如技术方案13的抗体药物缀合物，其中所述连接子选自以下一种：vc、mc-GGFG、AcLysvc、mc、MalPeg6、m(H20)c及m(H20)cvc；和/或所述连接子是可切割的。
15.如技术方案13或14的抗体药物缀合物，其中
所述配偶体分子为药物载荷物，所述药物载荷物为治疗性分子；可选地，所述药物载荷物选自以下一种：细胞毒性剂、细胞抑制剂、免疫调节剂和化学治疗剂；可选地，所述药物载荷物选自以下一种：MMAE、MMAF、DM1、DM4、Dxd、SN-38、Topotecan及其衍生物、Exatecan及其衍生物、Belotecan及其衍生物、Camptothecin、Calicheamicin和PBD；或者
所述配偶体分子为标记分子；可选地，所述标记分子选自以下一种：放射性标记(例如同位素)、荧光标记(例如荧光染料)、化学物质、和可检测修饰的酶和标签。
16.药物组合物，其包含技术方案1-7中任一项的抗体或其抗原结合片段部分或者技术方案13-15中任一项的抗体药物缀合物、以及可选地药学上可接受的载体。
17.技术方案1-7中任一项的抗体或其抗原结合片段部分或者技术方案13-15中任一项的抗体药物缀合物在制备药物组合物中的用途；可选地，所述药物组合物用于在患者中治疗恶性肿瘤、预防和/或治疗恶性肿瘤转移或复发；可选地，所述药物组合物用于检测患者中恶性肿瘤的存在；可选地，所述药物组合物用于预后患者中恶性肿瘤复发或进展。
18.一种在患者中治疗恶性肿瘤、预防和/或治疗恶性肿瘤转移或复发的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的技术方案1-7中任一项的抗体或其抗原结合片段部分、技术方案13-15中任一项的抗体药物缀合物、或者技术方案16的药物组合物。
19.技术方案18的方法，其中所述恶性肿瘤选自以下组成的组：乳腺癌、大肠癌、皮肤癌、胰腺癌、前列腺癌、肝癌、肺癌、胃癌、白血病、胆管癌、宫颈癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、食管癌、头颈部癌、淋巴瘤、甲状腺髓质癌、非霍金奇淋巴瘤、卵巢癌、神经胶质瘤、黑素瘤、和膀胱癌；优选地，所述恶性肿瘤选自以下组成的组：结直肠癌、胆管癌，胰腺癌和皮肤癌。
20.技术方案18或19的方法，还包括给所述患者施用其它抗肿瘤治疗手段，例如施用化疗剂、靶向其它肿瘤特异性抗原的抗体或放疗。
21.一种检测生物学样品中肿瘤细胞存在的方法，包括：
a)使所述生物学样品与技术方案1-7中任一项的抗体或其抗原结合片段部分接触；
b)检测所述抗体或其抗原结合片段部分与所述生物学样品中的靶抗原的结合，
其中检出所述结合代表所述生物学样品中存在肿瘤细胞。
22.一种检测患者中恶性肿瘤的存在的方法，包括：
a)使获得自所述患者的生物学样品与技术方案1-7中任一项的抗体或其抗原结合
片段部分接触；
b)检测所述抗体或其抗原结合片段部分与所述生物学样品中的靶抗原的结合，其中检出所述结合代表所述患者中存在恶性肿瘤。
23.一种用于预后患者中恶性肿瘤复发或进展的方法，所述方法包括：
(a)从所述患者中分离包含肿瘤细胞的生物学样品；
(b)使所述包含肿瘤细胞的生物学样品与技术方案1-7中任一项的抗体或其抗原结合片段部分接触；和
(c)鉴定结合所述抗体或其抗原结合片段部分的肿瘤细胞的存在，
从而预后所述患者中恶性肿瘤的复发或进展。
24.技术方案23的方法，其中所述恶性肿瘤的进展包含所述恶性肿瘤在患者中的转移。
25.技术方案23或24的方法，其中所述生物学样品选自以下一种：血液样品、组织样品、和淋巴样品。
26.技术方案23-25中任一项的方法，其中所述恶性肿瘤选自以下组成的组：乳腺癌、结直肠癌、大肠癌、皮肤癌、胰腺癌、前列腺癌、肝癌、肺癌、胃癌、白血病、胆管癌、宫颈癌、子宫内膜癌、食管癌、头颈部癌、淋巴瘤、甲状腺髓质癌、非霍金奇淋巴瘤、卵巢癌、神经胶质瘤、黑素瘤、和膀胱癌；优选地，所述恶性肿瘤选自以下组成的组：结直肠癌、胆管癌，胰腺癌和皮肤癌。
27.一种生产靶向表达ITGA2的人肿瘤细胞的抗体或其抗原结合片段部分的方法，包括：
(i)在适合所述核酸分子或表达载体表达的情况下培养技术方案11的宿主细胞，和
(ii)分离并纯化由所述核酸分子或表达载体表达的抗体或其抗原结合片段部分。
Claims (16)
- 一种特异性结合ITGA2蛋白的分离的抗体或其抗原结合片段部分，其中，所述的分离的抗体或其抗原结合片段部分包含含有HCDR1、HCDR2、HCDR3序列的重链可变区；以及含有LCDR1、LCDR2、LCDR3序列的轻链可变区，其中所述抗体或其抗原结合片段部分具有选自以下至少一组的重链可变区和轻链可变区：1)所述重链可变区包含(a)SEQ ID NO：112的HCDR1，(b)SEQ ID NO：113的HCDR2，和(c)SEQ ID NO：114的HCDR3，且所述轻链可变区包含(d)SEQ ID NO：38的LCDR1，(e)SEQ ID NO：39的LCDR2，和(f)SEQ ID NO：40的LCDR3；2)所述重链可变区包含(a)SEQ ID NO：116的HCDR1，(b)SEQ ID NO：117的HCDR2，和(c)SEQ ID NO：118的HCDR3，且所述轻链可变区且所述轻链可变区包含(d)SEQ ID NO：42的LCDR1，(e)SEQ ID NO：43的LCDR2，和(f)SEQ ID NO：44的LCDR3；3)所述重链可变区包含(a)SEQ ID NO：120的HCDR1，(b)SEQ ID NO：121的HCDR2，和(c)SEQ ID NO：122的HCDR3，且所述轻链可变区包含(d)SEQ ID NO：46的LCDR1，(e)SEQ ID NO：47的LCDR2，和(f)SEQ ID NO：48的LCDR3；4)所述重链可变区包含(a)SEQ ID NO：124的HCDR1，(b)SEQ ID NO：125的HCDR2，和(c)SEQ ID NO：126的HCDR3，且所述轻链可变区包含(d)SEQ ID NO：50的LCDR1，(e)SEQ ID NO：51的LCDR2，和(f)SEQ ID NO：52的LCDR3；5)所述重链可变区包含(a)SEQ ID NO：128的HCDR1，(b)SEQ ID NO：129的HCDR2，和(c)SEQ ID NO：130的HCDR3，且所述轻链可变区包含(d)SEQ ID NO：54的LCDR1，(e)SEQ ID NO：55的LCDR2，和(f)SEQ ID NO：56的LCDR3；6)所述重链可变区包含(a)SEQ ID NO：132的HCDR1，(b)SEQ ID NO：133的HCDR2，和(c)SEQ ID NO：134的HCDR3，且所述轻链可变区包含(d)SEQ ID NO：58的LCDR1，(e)SEQ ID NO：59的LCDR2，和(f)SEQ ID NO：60的LCDR3；7)所述重链可变区包含(a)SEQ ID NO：136的HCDR1，(b)SEQ ID NO：137的HCDR2，和(c)SEQ ID NO：138的HCDR3，且所述轻链可变区包含(d)SEQ ID NO：62的LCDR1，(e)SEQ ID NO：63的LCDR2，和(f)SEQ ID NO：64的LCDR3；8)所述重链可变区包含(a)SEQ ID NO：140的HCDR1，(b)SEQ ID NO：141的HCDR2，和(c)SEQ ID NO：142的HCDR3，且所述轻链可变区包含(d)SEQ ID NO：66 的LCDR1，(e)SEQ ID NO：67的LCDR2，和(f)SEQ ID NO：68的LCDR3；9)所述重链可变区包含(a)SEQ ID NO：144的HCDR1，(b)SEQ ID NO：145的HCDR2，和(c)SEQ ID NO：146的HCDR3，且所述轻链可变区包含(d)SEQ ID NO：70的LCDR1，(e)SEQ ID NO：71的LCDR2，和(f)SEQ ID NO：72的LCDR3；10)所述重链可变区包含(a)SEQ ID NO：148的HCDR1，(b)SEQ ID NO：149的HCDR2，和(c)SEQ ID NO：150的HCDR3，且所述轻链可变区包含(d)SEQ ID NO：74的LCDR1，(e)SEQ ID NO：75的LCDR2，和(f)SEQ ID NO：76的LCDR3；11)所述重链可变区包含(a)SEQ ID NO：152的HCDR1，(b)SEQ ID NO：153的HCDR2，和(c)SEQ ID NO：154的HCDR3，且所述轻链可变区包含(d)SEQ ID NO：78的LCDR1，(e)SEQ ID NO：79的LCDR2，和(f)SEQ ID NO：80的LCDR3；12)所述重链可变区包含(a)SEQ ID NO：156的HCDR1，(b)SEQ ID NO：157的HCDR2，和(c)SEQ ID NO：158的HCDR3，且所述轻链可变区包含(d)SEQ ID NO：82的LCDR1，(e)SEQ ID NO：83的LCDR2，和(f)SEQ ID NO：84的LCDR3；13)所述重链可变区包含(a)SEQ ID NO：160的HCDR1，(b)SEQ ID NO：161的HCDR2，和(c)SEQ ID NO：162的HCDR3，且所述轻链可变区包含(d)SEQ ID NO：86的LCDR1，(e)SEQ ID NO：87的LCDR2，和(f)SEQ ID NO：88的LCDR3；14)所述重链可变区包含(a)SEQ ID NO：164的HCDR1，(b)SEQ ID NO：165的HCDR2，和(c)SEQ ID NO：166的HCDR3，且所述轻链可变区包含(d)SEQ ID NO：90的LCDR1，(e)SEQ ID NO：91的LCDR2，和(f)SEQ ID NO：92的LCDR3；15)所述重链可变区包含(a)SEQ ID NO：168的HCDR1，(b)SEQ ID NO：169的HCDR2，和(c)SEQ ID NO：170的HCDR3，且所述轻链可变区包含(d)SEQ ID NO：94的LCDR1，(e)SEQ ID NO：95的LCDR2，和(f)SEQ ID NO：96的LCDR3；16)所述重链可变区包含(a)SEQ ID NO：172的HCDR1，(b)SEQ ID NO：173的HCDR2，和(c)SEQ ID NO：174的HCDR3，且所述轻链可变区包含(d)SEQ ID NO：98的LCDR1，(e)SEQ ID NO：99的LCDR2，和(f)SEQ ID NO：100的LCDR3；17)所述重链可变区包含(a)SEQ ID NO：176的HCDR1，(b)SEQ ID NO：177的HCDR2，和(c)SEQ ID NO：178的HCDR3，且所述轻链可变区包含(d)SEQ ID NO：102的LCDR1，(e)SEQ ID NO：103的LCDR2，和(f)SEQ ID NO：104的LCDR3；和18)所述重链可变区包含(a)SEQ ID NO：180的HCDR1，(b)SEQ ID NO：181的HCDR2，和(c)SEQ ID NO：182的HCDR3，且所述轻链可变区包含(d)SEQ ID NO：106的LCDR1，(e)SEQ ID NO：107的LCDR2，和(f)SEQ ID NO：108的LCDR3。
- 根据权利要求1所述的分离的抗体或其抗原结合片段部分，其中，所述的分离的抗体或其抗原结合片段部分包含具有选自以下至少一组的重链可变区和轻链可变区：1)所述重链可变区，其包含SEQ ID NO：111的氨基酸序列或与SEQ ID NO：111的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，以及所述轻链可变区，其包含SEQ ID NO：37的氨基酸序列或与SEQ ID NO：37的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；2)所述重链可变区，其包含SEQ ID NO：115的氨基酸序列或与SEQ ID NO：115的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，以及所述轻链可变区，其包含SEQ ID NO：41的氨基酸序列或与SEQ ID NO：41的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；3)所述重链可变区，其包含SEQ ID NO：119的氨基酸序列或与SEQ ID NO：119的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，以及所述轻链可变区，其包含SEQ ID NO：45的氨基酸序列或与SEQ ID NO：45的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；4)所述重链可变区，其包含SEQ ID NO：123的氨基酸序列或与SEQ ID NO：123的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，以及所述轻链可变区，其包含SEQ ID NO：49的氨基酸序列或与SEQ ID NO：49的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；5)所述重链可变区，其包含SEQ ID NO：127的氨基酸序列或与SEQ ID NO：127的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，以及所述轻链可变区，其包含SEQ ID NO：53的氨基酸序列或与SEQ ID NO：53的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；6)所述重链可变区，其包含SEQ ID NO：131的氨基酸序列或与SEQ ID NO：131的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，以及所述轻链可变区，其包含SEQ ID NO：57的氨基 酸序列或与SEQ ID NO：57的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；7)所述重链可变区，其包含SEQ ID NO：135的氨基酸序列或与SEQ ID NO：135的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，以及所述轻链可变区，其包含SEQ ID NO：61的氨基酸序列或与SEQ ID NO：61的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；8)所述重链可变区，其包含SEQ ID NO：139的氨基酸序列或与SEQ ID NO：139的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，以及所述轻链可变区，其包含SEQ ID NO：65的氨基酸序列或与SEQ ID NO：65的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；9)所述重链可变区，其包含SEQ ID NO：143的氨基酸序列或与SEQ ID NO：143的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，以及所述轻链可变区，其包含SEQ ID NO：69的氨基酸序列或与SEQ ID NO：69的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；10)所述重链可变区，其包含SEQ ID NO：147的氨基酸序列或与SEQ ID NO：147的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，以及所述轻链可变区，其包含SEQ ID NO：73的氨基酸序列或与SEQ ID NO：73的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；11)所述重链可变区，其包含SEQ ID NO：151的氨基酸序列或与SEQ ID NO：151的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，以及所述轻链可变区，其包含SEQ ID NO：77的氨基酸序列或与SEQ ID NO：77的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；12)所述重链可变区，其包含SEQ ID NO：155的氨基酸序列或与SEQ ID NO：155的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，以及所述轻链可变区，其包含SEQ ID NO：81的氨基 酸序列或与SEQ ID NO：81的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；13)所述重链可变区，其包含SEQ ID NO：159的氨基酸序列或与SEQ ID NO：159的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，以及所述轻链可变区，其包含SEQ ID NO：85的氨基酸序列或与SEQ ID NO：85的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；14)所述重链可变区，其包含SEQ ID NO：163的氨基酸序列或与SEQ ID NO：163的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，以及所述轻链可变区，其包含SEQ ID NO：89的氨基酸序列或与SEQ ID NO：89的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；15)所述重链可变区，其包含SEQ ID NO：167的氨基酸序列或与SEQ ID NO：167的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，以及所述轻链可变区，其包含SEQ ID NO：93的氨基酸序列或与SEQ ID NO：93的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；16)所述重链可变区，其包含SEQ ID NO：171的氨基酸序列或与SEQ ID NO：171的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，以及所述轻链可变区，其包含SEQ ID NO：97的氨基酸序列或与SEQ ID NO：97的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；17)所述重链可变区，其包含SEQ ID NO：175的氨基酸序列或与SEQ ID NO：175的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，以及所述轻链可变区，其包含SEQ ID NO：101的氨基酸序列或与SEQ ID NO：101的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；和18)所述重链可变区，其包含SEQ ID NO：179的氨基酸序列或与SEQ ID NO：179的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，以及所述轻链可变区，其包含SEQ ID NO：105的氨基 酸序列或与SEQ ID NO：105的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列。
- 根据权利要求1或2所述的分离的抗体或其抗原结合片段部分，其中，所述的分离的抗体或其抗原结合片段部分进一步包含重链恒定区和/或轻链恒定区，所述重链恒定区包含SEQ ID NO：183的氨基酸序列或与SEQ ID NO：183的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，所述轻链恒定区包含SEQ ID NO：109的氨基酸序列或与SEQ ID NO：109的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；或者所述轻链恒定区包含SEQ ID NO：110的氨基酸序列或与SEQ ID NO：110的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列。
- 根据权利要求3所述的分离的抗体或其抗原结合片段部分，其中，所述的分离的抗体或其抗原结合片段部分包含具有选自以下至少一组的重链和轻链：1)所述重链，其包含SEQ ID NO：202的氨基酸序列或与SEQ ID NO：202的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，以及所述轻链，其包含SEQ ID NO：184的氨基酸序列或与SEQ ID NO：184的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；2)所述重链，其包含SEQ ID NO：203的氨基酸序列或与SEQ ID NO：203的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，以及所述轻链，其包含SEQ ID NO：185的氨基酸序列或与SEQ ID NO：185的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；3)所述重链，其包含SEQ ID NO：204的氨基酸序列或与SEQ ID NO：204的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，以及所述轻链，其包含SEQ ID NO：186的氨基酸序列或与SEQ ID NO：186的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；4)所述重链，其包含SEQ ID NO：205的氨基酸序列或与SEQ ID NO：205的氨 基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，以及所述轻链，其包含SEQ ID NO：187的氨基酸序列或与SEQ ID NO：187的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；5)所述重链，其包含SEQ ID NO：206的氨基酸序列或与SEQ ID NO：206的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，以及所述轻链，其包含SEQ ID NO：188的氨基酸序列或与SEQ ID NO：188的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；6)所述重链，其包含SEQ ID NO：207的氨基酸序列或与SEQ ID NO：207的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，以及所述轻链，其包含SEQ ID NO：189的氨基酸序列或与SEQ ID NO：189的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；7)所述重链，其包含SEQ ID NO：208的氨基酸序列或与SEQ ID NO：208的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，以及所述轻链，其包含SEQ ID NO：190的氨基酸序列或与SEQ ID NO：190的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；8)所述重链，其包含SEQ ID NO：209的氨基酸序列或与SEQ ID NO：209的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，以及所述轻链，其包含SEQ ID NO：191的氨基酸序列或与SEQ ID NO：191的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；9)所述重链，其包含SEQ ID NO：210的氨基酸序列或与SEQ ID NO：210的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，以及所述轻链，其包含SEQ ID NO：192的氨基酸序列或与SEQ ID NO：192的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；10)所述重链，其包含SEQ ID NO：211的氨基酸序列或与SEQ ID NO：211的氨 基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，以及所述轻链，其包含SEQ ID NO：193的氨基酸序列或与SEQ ID NO：193的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；11)所述重链，其包含SEQ ID NO：212的氨基酸序列或与SEQ ID NO：212的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，以及所述轻链，其包含SEQ ID NO：194的氨基酸序列或与SEQ ID NO：194的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；12)所述重链，其包含SEQ ID NO：213的氨基酸序列或与SEQ ID NO：213的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，以及所述轻链，其包含SEQ ID NO：195的氨基酸序列或与SEQ ID NO：195的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；13)所述重链，其包含SEQ ID NO：214的氨基酸序列或与SEQ ID NO：214的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，以及所述轻链，其包含SEQ ID NO：196的氨基酸序列或与SEQ ID NO：196的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；14)所述重链，其包含SEQ ID NO：215的氨基酸序列或与SEQ ID NO：215的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，以及所述轻链，其包含SEQ ID NO：197的氨基酸序列或与SEQ ID NO：197的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；15)所述重链，其包含SEQ ID NO：216的氨基酸序列或与SEQ ID NO：216的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，以及所述轻链，其包含SEQ ID NO：198的氨基酸序列或与SEQ ID NO：198的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；16)所述重链，其包含SEQ ID NO：217的氨基酸序列或与SEQ ID NO：217的氨 基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，以及所述轻链，其包含SEQ ID NO：199的氨基酸序列或与SEQ ID NO：199的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；17)所述重链，其包含SEQ ID NO：218的氨基酸序列或与SEQ ID NO：218的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，以及所述轻链，其包含SEQ ID NO：200的氨基酸序列或与SEQ ID NO：200的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列；和18)所述重链，其包含SEQ ID NO：219的氨基酸序列或与SEQ ID NO：219的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，以及所述轻链，其包含SEQ ID NO：201的氨基酸序列或与SEQ ID NO：201的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列。
- 根据权利要求4所述的分离的抗体或其抗原结合片段部分，其中，所述的分离的抗体或其抗原结合片段部分由选自以下至少一组的重链和轻链组成：1)所述重链，其由SEQ ID NO：202的氨基酸序列组成，以及所述轻链，其由SEQ ID NO：184的氨基酸序列组成；2)所述重链，其由SEQ ID NO：203的氨基酸序列组成，以及所述轻链，其由SEQ ID NO：185的氨基酸序列组成；3)所述重链，其由SEQ ID NO：204的氨基酸序列组成，以及所述轻链，其由SEQ ID NO：186的氨基酸序列组成；4)所述重链，其由SEQ ID NO：205的氨基酸序列组成，以及所述轻链，其由SEQ ID NO：187的氨基酸序列组成；5)所述重链，其由SEQ ID NO：206的氨基酸序列组成，以及所述轻链，其由SEQ ID NO：188的氨基酸序列组成；6)所述重链，其由SEQ ID NO：207的氨基酸序列组成，以及所述轻链，其由SEQ ID NO：189的氨基酸序列组成；7)所述重链，其由SEQ ID NO：208的氨基酸序列组成，以及所述轻链，其由SEQ ID NO：190的氨基酸序列组成；8)所述重链，其由SEQ ID NO：209的氨基酸序列组成，以及所述轻链，其由SEQ ID NO：191的氨基酸序列组成；9)所述重链，其由SEQ ID NO：210的氨基酸序列组成，以及所述轻链，其由SEQ ID NO：192的氨基酸序列组成；10)所述重链，其由SEQ ID NO：211的氨基酸序列组成，以及所述轻链，其由SEQ ID NO：193的氨基酸序列组成；11)所述重链，其由SEQ ID NO：212的氨基酸序列组成，以及所述轻链，其由SEQ ID NO：194的氨基酸序列组成；12)所述重链，其由SEQ ID NO：213的氨基酸序列组成，以及所述轻链，其由SEQ ID NO：195的氨基酸序列组成；13)所述重链，其由SEQ ID NO：214的氨基酸序列组成，以及所述轻链，其由SEQ ID NO：196的氨基酸序列组成；14)所述重链，其由SEQ ID NO：215的氨基酸序列组成，以及所述轻链，其由SEQ ID NO：197的氨基酸序列组成；15)所述重链，其由SEQ ID NO：216的氨基酸序列组成，以及所述轻链，其由SEQ ID NO：198的氨基酸序列组成；16)所述重链，其由SEQ ID NO：217的氨基酸序列组成，以及所述轻链，其由SEQ ID NO：199的氨基酸序列组成；17)所述重链，其由SEQ ID NO：218的氨基酸序列组成，以及所述轻链，其由SEQ ID NO：200的氨基酸序列组成；和18)所述重链，其由SEQ ID NO：219的氨基酸序列组成，以及所述轻链，其由SEQ ID NO：201的氨基酸序列组成。
- 一种特异性结合ITGA2蛋白的分离的抗体或其抗原结合片段部分，其中，所述的分离的抗体或其抗原结合片段部分具有选自以下至少一组的重链和轻链：1)所述重链包含由SEQ ID NO：19的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：19的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：19的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成，且所述轻链包含由SEQ ID NO：1的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：1的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、 至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：1的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成；2)所述重链包含由SEQ ID NO：20的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：20的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：20的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成，且所述轻链包含由SEQ ID NO：2的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：2的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：2的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成；3)所述重链包含由SEQ ID NO：21的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：21的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：21的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成，且所述轻链包含由SEQ ID NO：3的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：3的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：3的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成；4)所述重链包含由SEQ ID NO：22的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：22的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：22的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成，且所述轻链包含由SEQ ID NO：4的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：4的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：4的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成；5)所述重链包含由SEQ ID NO：23的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：23的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：23的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成，且所述轻链包含由SEQ ID NO：5的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：5的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：5的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成；6)所述重链包含由SEQ ID NO：24的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：24的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：24的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成，且所述轻链包含由SEQ ID NO：6的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：6的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：6的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成；7)所述重链包含由SEQ ID NO：25的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：25的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：25的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成，且所述轻链包含由SEQ ID NO：7的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：7的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：7的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成；8)所述重链包含由SEQ ID NO：26的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：26的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：26的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成，且所述轻链包含由SEQ ID NO：8的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：8的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：8的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成；9)所述重链包含由SEQ ID NO：27的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：27的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少 95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：27的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成，且所述轻链包含由SEQ ID NO：9的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：9的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：9的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成；10)所述重链包含由SEQ ID NO：28的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：28的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：28的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成，且所述轻链包含由SEQ ID NO：10的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：10的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：10的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成；11)所述重链包含由SEQ ID NO：29的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：29的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：29的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成，且所述轻链包含由SEQ ID NO：11的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：11的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：11的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成；12)所述重链包含由SEQ ID NO：30的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：30的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：30的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成，且所述轻链包含由SEQ ID NO：12的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：12的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：12的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成；13)所述重链包含由SEQ ID NO：31的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：31的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：31的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成，且所述轻链包含由SEQ ID NO：13的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：13的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：13的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成；14)所述重链包含由SEQ ID NO：32的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：32的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：32的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成，且所述轻链包含由SEQ ID NO：14的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：14的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：14的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成；15)所述重链包含由SEQ ID NO：33的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：33的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：33的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成，且所述轻链包含由SEQ ID NO：15的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：15的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：15的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成；16)所述重链包含由SEQ ID NO：34的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：34的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：34的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成，且所述轻链包含由SEQ ID NO：16的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：16的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、 至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：16的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成；17)所述重链包含由SEQ ID NO：35的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：35的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：35的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成，且所述轻链包含由SEQ ID NO：17的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：17的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：17的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成；和18)所述重链包含由SEQ ID NO：36的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：36的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：36的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成，且所述轻链包含由SEQ ID NO：18的核苷酸序列所编码的氨基酸序列，或包含与由SEQ ID NO：18的核苷酸序列所编码的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％相同性的氨基酸序列，或者由SEQ ID NO：18的核苷酸序列所编码的氨基酸序列组成。
- 权利要求1-6中任一项所述的分离的抗体或其抗原结合片段部分，其中所述抗体能够以小于1nM的EC50在体外结合ITGA2蛋白；和/或其中所述抗体能够以小于5nM的EC50结合HuCCT1细胞表面的ITGA2蛋白；和/或其中所述抗体是单克隆抗体、多克隆抗体、嵌合抗体、或人源化抗体。
- 一种分离的核酸分子，其编码权利要求1-7中任一项的抗体或其抗原结合片段部分；或者所述核酸分子包括选自以下任意一种所示的核苷酸序列或由此核苷酸序列组成：SEQ ID NOs:1-18，和/或所述核酸分子包括选自以下任意一种所示的核苷酸序列或由此核苷酸序列组成：SEQ ID NOs:19-36；或者所述核酸分子包括选自以下任意一种组合所示的核苷酸序列或由此核苷酸序列组成：SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:3和SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:4和SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:23、 SEQ ID NO:6和SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:7和SEQ ID NO:25、SEQ ID NO:8和SEQ ID NO:26、SEQ ID NO:9和SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:10和SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:11和SEQ ID NO:29、SEQ ID NO:12和SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:13和SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:14和SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:15和SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:16和SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:17和SEQ ID NO:35、以及SEQ ID NO:18和SEQ ID NO:36。
- 一种如下式的抗体药物缀合物：Ab-L-D，其中：符号“Ab”代表至少一种前述本发明的抗体或其抗原结合片段部分；符号“L”代表连接抗体部分和配偶体分子的连接子；和符号“D”代表配偶体分子；或者Ab-(L-D)p，其中：符号“Ab”代表至少一种前述本发明的抗体或其抗原结合片段部分；符号“L”代表连接抗体部分和配偶体分子的连接子；符号“D”代表配偶体分子；和符号“p”代表缀合至前述本发明的抗体或其抗原结合片段部分的连接子/配偶体分子(优选药物载荷物)的数量；可选地，p选自以下数值：1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、和8.0。
- 如权利要求9的抗体药物缀合物，其中所述连接子选自以下一种：vc、mc-GGFG、AcLysvc、mc、MalPeg6、m(H20)c及m(H20)cvc；和/或所述连接子是可切割的。
- 如权利要求9或10的抗体药物缀合物，其中所述配偶体分子为药物载荷物，所述药物载荷物为治疗性分子；可选地，所述药物载荷物选自以下一种：细胞毒性剂、细胞抑制剂、免疫调节剂和化学治疗剂；可选地，所述药物载荷物选自以下一种：MMAE、MMAF、DM1、DM4、Dxd、SN-38、Topotecan及其衍生物、Exatecan及其衍生物、Belotecan及其衍生物、Camptothecin、Calicheamicin和PBD；或者所述配偶体分子为标记分子；可选地，所述标记分子选自以下一种：放射性标记(例如同位素)、荧光标记(例如荧光染料)、化学物质、和可检测修饰的酶和标签。
- 药物组合物，其包含权利要求1-7中任一项的抗体或其抗原结合片段部分或者权利要求9-11中任一项的抗体药物缀合物、以及可选地药学上可接受的载体。
- 权利要求1-7中任一项的抗体或其抗原结合片段部分或者权利要求9-11中任一项的抗体药物缀合物在制备药物组合物中的用途；可选地，所述药物组合物用于在患者中治疗恶性肿瘤、预防和/或治疗恶性肿瘤转移或复发；可选地，所述药物组合物用于检测患者中恶性肿瘤的存在；可选地，所述药物组合物用于预后患者中恶性肿瘤复发或进展。
- 一种在患者中治疗恶性肿瘤、预防和/或治疗恶性肿瘤转移或复发的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的权利要求1-7中任一项的抗体或其抗原结合片段部分、权利要求9-11中任一项的抗体药物缀合物、或者权利要求16的药物组合物。
- 权利要求14的方法，其中所述恶性肿瘤选自以下组成的组：乳腺癌、大肠癌、皮肤癌、胰腺癌、前列腺癌、肝癌、肺癌、胃癌、白血病、胆管癌、宫颈癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、食管癌、头颈部癌、淋巴瘤、甲状腺髓质癌、非霍金奇淋巴瘤、卵巢癌、神经胶质瘤、黑素瘤、和膀胱癌；优选地，所述恶性肿瘤选自以下组成的组：结直肠癌、胆管癌，胰腺癌和皮肤癌。
- 权利要求14或15的方法，还包括给所述患者施用其它抗肿瘤治疗手段，例如施用化疗剂、靶向其它肿瘤特异性抗原的抗体或放疗。
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