CN119331778A - 一种用于辅助治疗糖尿病的乳酸菌组合物及复合乳酸菌益生菌剂和应用 - Google Patents
一种用于辅助治疗糖尿病的乳酸菌组合物及复合乳酸菌益生菌剂和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种用于辅助治疗糖尿病的乳酸菌组合物及复合乳酸菌益生菌剂和应用，属于功能微生物技术领域。本发明提供的乳酸菌组合物，是将8种特定乳酸菌菌株复配得到，对血糖偏高人群和糖尿病人具有降血糖、降血脂、降低胰岛素水平的作用，同时还具有调节胃肠道紊乱的功效。因此本发明基于所述乳酸菌组合物制备的复合乳酸菌益生菌剂对血糖偏高人群及Ⅱ型糖尿病患者有良好的血糖控制效果。同时，所述复合乳酸菌益生菌剂无副作用，可实现安全防治的目的。
Description
技术领域
本发明属于功能微生物技术领域，具体涉及一种用于辅助治疗糖尿病的乳酸菌组合物及复合乳酸菌益生菌剂和应用。
背景技术
糖尿病患者近二十年大幅增加，被喻为“富贵病”严重威胁着人们的健康。其中Ⅱ(2或二)型糖尿病(T2D)是糖尿病中常见的一种类型，通常是由于环境因素和遗传因素共同作用导致的一类糖代谢方面的疾病，主要特征是胰岛素分泌不足以及胰岛素抵抗。当前临床针对Ⅱ型糖尿病的治疗主要以控制饮食、药物治疗等方式为主，可控制患者血糖水平，降低并发症风险。然而，适用于Ⅱ型糖尿病的常用的较好的降血糖药物--二甲双胍，虽能改善胰岛素抵抗，减轻体重。但二甲双胍也有一定的副作用，常见的会引起胃肠道反应，患者会出现恶心、腹痛、食欲不振、纳差等症状，此外，患者还可能出现肝功能损坏及肾脏功能的改变。部分患者会出现腹泻、便秘症状，对Ⅱ型糖尿病患者的胃肠道功能甚至造成雪上加霜的结果，往往难以获得满意的治疗效果。其他的一些常用降糖药(如钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂，即SGLT2抑制剂)这类药物机理是从尿中排出糖份，往往降血糖效果不明显。同时如格列净系列，其副作用是引起泌尿系统和生殖系统感染。也可能会引起一些对肝脏的刺激的问题，或者是肾脏的代谢等方面都会有一定的影响，从而造成人体体感不适。
在临床上，越来越多的研究发现Ⅱ型糖尿病的发生、进展与胃肠道功能紊乱等也有密切关联，因而，改善体内菌群，调节胃肠道功能成为调理、辅助治疗糖尿病的一种可能手段。微生组公司(Pendulum Therapeutics)推出了首款益生菌特医食品，是通过促进肠道菌群丰富度来协助改善血糖与糖化血红蛋白水平。目前国内还没有类似的替代产品。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种针对血糖偏高人群或糖尿病人辅助治疗的乳酸菌组合物，在无毒副作用的同时还能降低血糖、血脂和胰岛素水平，同时具有调节胃肠功能紊乱的问题。
本发明提供了一种乳酸菌组合物，包括活菌数比为(10～30)：(8～16)：(5～12)：(3～9)：(1～5)：(1～5)：(0.5～2.5)：(0.5～2.5)的植物乳植杆菌(Lactiplantibacillusplantarum)菌株Lp-G18、动物双歧杆菌乳亚种(Bifidobacterium animalissubsp.lactis)菌株BL-G101、干酪乳杆菌(Lacticaseibacillus casei)菌株LC-G11、嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)菌株LA-G80、约氏乳杆菌(Lactobacillusjohnsonii)菌株LJ-G55、罗伊氏乳杆菌(Limosilactobacillus reuteri)菌株LR-G100、长双歧杆菌长亚种(Bifidobacterium longum subsp.longum)菌株BL-G301和两歧双歧杆菌(Bifidobacterium bifidum)菌株BB-G90；
所述植物乳植杆菌菌株Lp-G18的保藏编号为CCTCC NO：M 2013690；
所述动物双歧杆菌乳亚种菌株BL-G101的保藏编号为CCTCC NO：M2013336；
所述干酪乳杆菌菌株LC-G11的保藏编号为CCTCC NO：M 2013196；
所述嗜酸乳杆菌菌株LA-G80的保藏编号为CCTCC NO：M 2013337；
所述约氏乳杆菌菌株LJ-G55的保藏编号为CCTCC NO：M 2017116；
所述罗伊氏乳杆菌菌株LR-G100的保藏编号为CCTCC NO：M 2013692；
所述长双歧杆菌长亚种菌株BL-G301的保藏编号为CCTCC NO：M2013689；
所述两歧双歧杆菌菌株BB-G90的保藏编号为CCTCC NO：M 2013194。
优选的，所述植物乳植杆菌菌株Lp-G18、动物双歧杆菌乳亚种菌株BL-G101、干酪乳杆菌菌株LC-G11、嗜酸乳杆菌菌株LA-G80、约氏乳杆菌菌株LJ-G55、罗伊氏乳杆菌菌株LR-G100、长双歧杆菌长亚种菌株BL-G301和两歧双歧杆菌菌株BB-G90的活菌数比为(12～24)：(10～15)：(6～10)：(4～8)：(1～4)：(1～4)：(0.5～2.0)：(0.5～2.0)。
本发明提供了一种复合乳酸菌益生菌剂，以益生菌剂的质量为100％计，包括以下质量百分含量的组分：所述乳酸菌组合物的菌粉33％～57％、填充剂20％～30％、低聚糖15％～25％、L-阿拉伯糖0～20％和余量的清凉剂。
优选的，包括以下质量百分含量的组分：所述乳酸菌组合物33％～50％、填充剂20％～30％、低聚糖20％～25％、L-阿拉伯糖0～18％和余量的清凉剂。
优选的，所述填充剂包括抗性糊精；
所述清凉剂包括木糖醇。
优选的，所述低聚糖包括以下至少一种成分：低聚异麦芽糖、低聚果糖、菊粉和低聚木糖；
当所述复合乳酸菌益生菌剂包括低聚异麦芽糖时，所述低聚异麦芽糖占复合乳酸菌益生菌剂的质量百分含量为10％～12.5％；
当所述复合乳酸菌益生菌剂包括低聚果糖时，所述低聚果糖占复合乳酸菌益生菌剂的质量百分含量为4.5％～5.625％；
当所述复合乳酸菌益生菌剂包括菊粉时，所述菊粉占复合乳酸菌益生菌剂的质量百分含量为3％～3.75％；
所述复合乳酸菌益生菌剂包括低聚木糖时，所述低聚木糖占复合乳酸菌益生菌剂的质量百分含量为2.5％～3.12％。
优选的，所述乳酸菌组合物的活菌浓度不低于100亿CFU/g。
本发明提供了所述乳酸菌组合物或所述复合乳酸菌益生菌剂在制备降血糖、降血压和降低胰岛素水平中至少一项的产品中的应用。
本发明提供了所述乳酸菌组合物或所述复合乳酸菌益生菌剂联合SGLT2抑制剂在制备降血糖、降血压和降低胰岛素水平中至少一项的产品中的应用。
优选的，所述降血糖、降血压和降低胰岛素水平的人群包括血糖偏高人群或Ⅱ型糖尿病患者。
本发明提供了一种乳酸菌组合物，包括活菌数比为(10～30)：(8～16)：(5～12)：(3～9)：(1～5)：(1～5)：(0.5～2.5)：(0.5～2.5)的植物乳植杆菌菌株Lp-G18、动物双歧杆菌乳亚种菌株BL-G101、干酪乳杆菌菌株LC-G11、嗜酸乳杆菌菌株LA-G80、约氏乳杆菌菌株LJ-G55、罗伊氏乳杆菌菌株LR-G100、长双歧杆菌长亚种菌株BL-G301和两歧双歧杆菌菌株BB-G90。本发明以8种肠道益生菌菌株复配，动物双歧杆菌乳亚种菌株BL-G101、长双歧杆菌长亚种菌株BL-G301、两歧双歧杆菌BB-G90以及嗜酸乳杆菌菌株LA-G80均具有促进维生素合成，调节脂肪代谢和多糖代谢，减少脂肪沉积，避免胰岛素抵抗，减少血糖升高；同时嗜酸乳杆菌菌株LA-G80和植物乳植杆菌菌株Lp-G18以及干酪乳杆菌菌株LC-G11具有发酵生产多种活性成分，有利于促进机体代谢，发挥降糖、降脂肪、提高机体免疫力的作用；两歧双歧杆菌BB-G90和罗伊氏乳杆菌菌株LR-G100均具有调节肠道菌群失衡，降低肠道感染风险的作用，同时后者还具有维持胰岛素正常分泌和发挥功效；约氏乳杆菌菌株LJ-G55具有抑制白色念珠菌有害菌的繁殖，提高肠道代谢率，促进肠道对多余养分的排出，阻止脂肪、胆固醇的吸收，防止因肥胖导致的血糖升高。本发明提供的乳酸菌组合物协同作用，通过胞外蛋白酶、肽酶、菌体成分、发酵过程可能产生的血管紧张素Ⅰ转换酶(ACE)，γ-氨基丁酸，(GABA)等也包括菌体本身可能促进机体对部分可以调节血压的矿物质的吸收(膳食钾、镁、膳食钙等有降压作用)；产生的细菌素、抗炎因子等有利于机体炎症的修复。体内菌群的增加，减少内毒素，使得肠道通透性合理，减少炎症因子及有毒有害因子进入机体，最终导致胰腺β(贝塔)细胞的损伤得以减少和受损修复，从而有效降低胰岛素及血糖浓度，使得向健康方向发展。同时所述乳酸菌组合物具有良好的安全性，对肝脏、肾脏等没有明显的损伤副作用。
本发明还提供了一种复合乳酸菌益生菌剂，以益生菌剂为100％计，包括以下质量百分含量的组分：所述乳酸菌组合物的菌粉33％～57％、填充剂20％～30％、低聚糖15％～25％、L-阿拉伯糖0～20％和余量的清凉剂。本发明通过动物水平和临床患者的验证，所述益生菌剂对血糖偏高人群或Ⅱ型糖尿病患者均具有良好的降低血糖作用，同时还能降低血脂含量和胰岛素水平，同时改善受试人群的肠道功能，升高白蛋白水平。同时所述益生菌剂还具有改善胃肠功能紊乱的问题，能够辅助治疗便秘、慢性腹泻等症状。
附图说明
图1为调理诊治前后血糖水平变化总体结果；
图2为调理诊治前后血压水平变化总体结果；
图3为调理诊治前后谷丙转氨酶和谷草转氨酶水平变化总体结果；
图4为调理诊治前后血红蛋白和血尿素氮水平变化总体结果；
图5为调理诊治前后肌酐和胰岛素水平变化总体结果；
图6为A组调理诊治前后血糖水平变化结果；
图7为A组调理诊治前后血压水平变化结果；
图8为A组调理诊治前后谷丙转氨酶和谷草转氨酶水平变化结果；
图9为A组调理诊治前后血红蛋白和血尿素氮水平变化结果；
图10为A组调理诊治前后肌酐和胰岛素水平变化结果；
图11为B组调理诊治前后血糖水平变化结果；
图12为B组调理诊治前后血压水平变化结果；
图13为B组调理诊治前后谷丙转氨酶和谷草转氨酶水平变化结果；
图14为B组调理诊治前后血红蛋白和血尿素氮水平变化结果；
图15为B组调理诊治前后肌酐和胰岛素水平变化结果。
生物材料保藏信息
植物乳植杆菌(Lactiplantibacillusplantarum)菌株Lp-G18，保藏于中国典型培养物保藏中心，单位简称为CCTCC，地址为中国武汉，武汉大学，保藏时间为2013年12月23日，保藏编号为CCTCC NO：M 2013690；
动物双歧杆菌乳亚种(Bifidobacterium animalis subsp.lactis)菌株BL-G101，保藏于中国典型培养物保藏中心，单位简称为CCTCC，地址为中国武汉，武汉大学，保藏时间为2013年07月16日，保藏编号为CCTCC NO：M 2013336；
干酪乳杆菌(Lacticaseibacillus casei)菌株LC-G11，保藏于中国典型培养物保藏中心，单位简称为CCTCC，地址为中国武汉，武汉大学，保藏时间为2013年5月9日，保藏编号为CCTCC NO：M 2013196；
嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)菌株LA-G80，保藏于中国典型培养物保藏中心，单位简称为CCTCC，地址为中国武汉，武汉大学，保藏时间为2013年7月16日，保藏编号为CCTCC NO：M 2013337
约氏乳杆菌(Lactobacillusjohnsonii)菌株LJ-G55，保藏于中国典型培养物保藏中心，单位简称为CCTCC，地址为中国武汉，武汉大学，保藏时间为2017年3月15日，保藏编号为CCTCC NO：M 2017116
罗伊氏乳杆菌(Limosilactobacillus reuteri)菌株LR-G100，保藏于中国典型培养物保藏中心，单位简称为CCTCC，地址为中国武汉，武汉大学，保藏时间为2013年12月23日，保藏编号为CCTCC NO：M 2013692
长双歧杆菌长亚种(Bifidobacterium longum subsp.longum)菌株BL-G301，保藏于中国典型培养物保藏中心，单位简称为CCTCC，地址为中国武汉，武汉大学，保藏时间为2013年12月23日，保藏编号为CCTCC NO：M 2013689
两歧双歧杆菌(Bifidobacterium bifidum)菌株BB-G90，保藏于中国典型培养物保藏中心，单位简称为CCTCC，地址为中国武汉，武汉大学，保藏时间为2013年5月9日，保藏编号为CCTCC NO：M 2013194。
具体实施方式
本发明提供了一种乳酸菌组合物，包括活菌数比为(10～30)：(8～16)：(5～12)：(3～9)：(1～5)：(1～5)：(0.5～2.5)：(0.5～2.5)的植物乳植杆菌菌株Lp-G18、动物双歧杆菌乳亚种菌株BL-G101、干酪乳杆菌菌株LC-G11、嗜酸乳杆菌菌株LA-G80、约氏乳杆菌菌株LJ-G55、罗伊氏乳杆菌菌株LR-G100、长双歧杆菌长亚种菌株BL-G301和两歧双歧杆菌菌株BB-G90；所述植物乳植杆菌菌株Lp-G18的保藏编号为CCTCC NO：M 2013690；所述动物双歧杆菌乳亚种菌株BL-G101的保藏编号为CCTCC NO：M 2013336；所述干酪乳杆菌菌株LC-G11的保藏编号为CCTCC NO：M 2013196；所述嗜酸乳杆菌菌株LA-G80的保藏编号为CCTCC NO：M2013337；所述约氏乳杆菌菌株LJ-G55的保藏编号为CCTCC NO：M 2017116；所述罗伊氏乳杆菌菌株LR-G100的保藏编号为CCTCC NO：M 2013692；所述长双歧杆菌长亚种菌株BL-G301的保藏编号为CCTCC NO：M 2013689；所述两歧双歧杆菌菌株BB-G90的保藏编号为CCTCCNO：M2013194。
在本发明中，植物乳植杆菌菌株Lp-G18、动物双歧杆菌乳亚种菌株BL-G101、干酪乳杆菌菌株LC-G11、嗜酸乳杆菌菌株LA-G80、约氏乳杆菌菌株LJ-G55、罗伊氏乳杆菌菌株LR-G100、长双歧杆菌长亚种菌株BL-G301和两歧双歧杆菌菌株BB-G90的活菌数比优选为(12～24)：(10～15)：(6～10)：(4～8)：(1～4)：(1～4)：(0.5～2.0)：(0.5～2.0)，可以为(15～20)：(11～13)：(7～9)：(5～6)：(2～3)：(2～3)：(1～1.5)：(1～1.5)，也可以为：18：12：8：5：2：2：1.5：1.5。
在本发明中，动物双歧杆菌乳亚种菌株BL-G101是双歧杆菌的一种，属于益生菌。它能够抑制人体肠道的腐败菌，增强肠道屏障功能，缓解慢性炎症。并且还可以在肠道中参与合成维生素的工作，对于人体健康的意义非常重要。其次，动物双歧杆菌乳亚种菌株BL-G101还能够促进食物吸收以及降解，有预防骨软骨病以及缺铁性贫血的作用。再次，动物双歧杆菌乳亚种菌株BL-G101还可以提高人体免疫力，有抗肿瘤的效果。另外，动物双歧杆菌乳亚种菌株BL-G101能够促进人体对乳糖的分解利用和增加吸收效果。众所周知，动物双歧杆菌乳亚种菌株BL-G101在人体肠道内可以合成多种维生素，如维生素B1、维生素B2、维生素B6、尼克酸、泛酸、叶酸、维生素B12、维生素K和生物素等物质。动物双歧杆菌乳亚种的摄入，其自身及产生的维生素可能作用于调控IGF-1的信号通路的基因位点上。IGF-1具有类似胰岛素的代谢活性，如促合成代谢，降低血糖等；这使得摄入乳双歧杆菌后可上调碳水化合物的代谢水平。同样，摄取后，脂质代谢会通过上调脂肪酸β氧化而增加。因此，动物双歧杆菌乳亚种菌株BL-G101能以积极的方式调节能量代谢，增加能量消耗并避免脂肪沉积。胰岛素抵抗会导致体重增加。而动物双歧杆菌乳亚种菌株BL-G101及其自身及产生的维生素的摄入可以减少了胰岛素抵抗，调控了胰岛素敏感性，避免了脂肪沉积。而肥胖会导致血糖升高，然后导致糖尿病。所以减少脂肪沉积，有利于减少肥胖的发生，从而减少血糖升高。
所述长双歧杆菌长亚种菌株BL-G301是双歧杆菌的一种，属于益生菌。它可以调节肠道微生物组成，促进整体肠道健康。同样也可以促进消化健康。它可使人体内炎症因子C-反应蛋白(CRP)水平显著下降；超氧化物歧化酶(SOD)明显上升；机体细胞总抗氧化能力(TAC)显著上升。长双歧杆菌长亚种菌株BL-G301有很强的B2和B6的生成能力。维生素B2则是帮助脂肪燃烧成为热能的维生素，糖尿病患者无法充分燃烧代谢糖质时，便须燃烧脂肪，因此也需要大量维生素B2补充。维生素B6可在肠道合成但因不易存留于人体必须每天摄取。而长双歧杆菌长亚种菌株BL-G301在人体肠道内定植后，可持续不断地产生维生素B6。维生素B6参与脂肪和糖代谢。维生素B6能防止阻碍胰岛素的物质生成，使胰岛素充分发挥功能，更不能缺少。长双歧杆菌长亚种菌株BL-G301可增加丁酸的产生，进而降低p-CS和IS浓度，同时丁酸可以促进餐后胰岛素分泌、降低血糖值。
所述两歧双歧杆菌菌株BB-G90是双歧杆菌的一种，属于肠道内有益菌的一种。两歧双歧杆菌菌株BB-G90通常能够起到缓解便秘的作用。能改善肠道菌群失调，有助于改善胃肠道菌群紊乱的现象，保持肠道菌群平衡。两歧双歧杆菌菌株BB-G90对于急慢性胃肠炎，胃肠功能紊乱，消化不良，长期应用抗生素引起的便秘，腹泻等都有一定效果。增强免疫力，促进消化，对胃粘膜有辅助保护功能，辅助降血脂等。同时，两歧双歧杆菌菌株BB-G90生成B1能力较强。维生素B1是将体内糖质转换成热能不可缺少的物质，糖尿病患者糖质代谢不佳，血糖过高，需要较多维生素B1和其他所有维生素。
所述嗜酸乳杆菌菌株LA-G80可以利用食物营养成分提升鸟氨酸、血清素、4-氨基丁酸、瓜氨酸等。其中，鸟氨酸可以提高体内的激素水平，有利于维持机体各组织器官的正常生理功能，同时还可以促进机体新陈代谢，能起到一定的抗衰老作用。也会参与机体的新陈代谢，可以提高机体的免疫功能，预防疾病。瓜氨酸可以帮助调节血糖浓度，这对于糖尿病患者尤其重要，它有利平衡正常的血糖水平。通过血清素的作用可影响进食行为和饱腹感，从而阻止过多的能量摄入和脂肪沉积。γ－氨基丁酸是在人脑能量代谢过程中起重要作用的活性氨基酸，它具有激活脑内葡萄糖代谢、促进乙酰胆碱合成、降血氨毒素、抗惊厥、降血压、改善脑机能、精神安定、促进生长激素分泌等多种生理功能。
所述植物乳植杆菌菌株Lp-G18是乳杆菌的一种，属于益生菌。它可以显著降低血清炎症细胞因子TNF-α水平和明显提高血清抗炎细胞因子IL-10水平。同时，植物乳植杆菌菌株Lp-G18可以利用食物营养成分提升泛酸、核黄素、犬尿氨酸含量。其中，泛酸参与糖、脂肪和蛋白质的代谢过程，是免疫系统的重要组成成分，能够促进免疫细胞的增殖和分化，提高机体的免疫力。核黄素主要有促进体内的细胞再生的功效。适当补充核黄素，有利于糖尿病人的健康；犬尿氨酸参与新陈代谢和有利组织修复。
所述干酪乳杆菌菌株LC-G11是乳酸杆菌的一种，可以利用食物营养成分提升鸟氨酸、瓜氨酸等。鸟氨酸可以提高体内的激素水平，有利于维持机体各组织器官的正常生理功能，同时还可以促进机体新陈代谢，能起到一定的抗衰老作用。也会参与机体的新陈代谢，可以提高机体的免疫功能，预防疾病。瓜氨酸可以帮助调节血糖浓度，这对于糖尿病患者尤其重要，它有利平衡正常的血糖水平。
所述罗伊氏乳杆菌菌株LR-G100是机体内正常存在的一种细菌，可以抑制有害菌群在肠道进行生长、繁殖等活动，从而预防肠道感染。人体小肠中有大量罗伊氏乳杆菌存在，它有助于改善肠道菌群的分布，增强免疫反应，提高免疫力，减少肠道炎症。罗伊氏乳杆菌菌株LR-G100的粘附性很好。能够阻止幽门螺杆菌在人肠道粘膜上定植，抑制幽门螺杆菌感染。罗伊氏乳杆菌菌株LR-G100既具有抑菌作用，又不抑制胃肠道中的有益菌群。罗伊氏乳杆菌菌株LR-G100能合成并分泌罗伊氏菌素，它是一种为非蛋白质类广谱抗菌物质，可有效抑制有害菌的生长，且对人和动物无害。此外，罗伊氏乳杆菌菌株LR-G100还含有一特定成分，能有效地抑制口腔有害细菌，减少病从口入，减少病菌带入人体，减少肠道感染及肠道异常地机会，从而减少有害因子进入人体，减少胰腺β细胞损伤机会，使得胰岛素能正常分泌和发挥功效。
所述约氏乳杆菌菌株LJ-G55是乳杆菌中的一种，属于益生菌，能定植于肠道，具有抑制白色念珠菌生长，抑制白色念珠菌生物膜形成减少体内有害菌。约氏乳杆菌菌株LJ-G55的补充能稳定肠道菌群结构，维持好菌多坏菌少的肠道生态状况，进而刺激粘膜强化免疫系统。健康胃肠，调整菌群，促进营养吸收。防治急性腹泻、胀气、肠燥症。促进肠内毒素的排出，延缓老化。约氏乳杆菌菌株LJ-G55还广泛存在于抗过敏益生菌当中。约氏乳杆菌菌株LJ-G55能提升肠道代谢率，增加肠道蠕动，缩短食物在肠道的再吸收时间，促进多余营养成分的及时排出。约氏乳杆菌菌株LJ-G55还能阻断脂肪、胆固醇吸收，增加脂肪细胞燃烧代谢，并产生血清素，帮助控制体重，改善易胖体质等，因而可以防止肥胖导致血糖的升高。一些乳酸菌可以抑制有害菌的生长，进一步促进其它有益菌的成长，如促进嗜酸乳杆菌生长，进而产生瓜氨酸可以帮助调节血糖浓度，以及产生血清素增使人加饱腹感，从而阻止过多的能量摄入和脂肪沉积。再进一步的防止肥胖导致血糖的升高。从总的方面来说，一方面，体内益生菌菌群的增加，减少内毒素，使得肠道通透性合理，减少炎症因子及有毒有害因子进入机体，最终导致胰腺β细胞的损伤得以减少和受损修复，从而有效降低胰岛素及血糖浓度，使得向健康方向发展。另一方面，益生菌将乳糖酵解成乳酸，对钙、铁、锌、铬、硒等的吸收有良好的促进作用。同时益生菌生长繁殖的过程，可在体内产生短链脂肪酸，改善金属离子如钙、铁、锌、铬等的代谢吸收。有益菌产生的氨基酸，也可使锌、铬、钙等形成配位键化合物，促进吸收。而铬作为重要的血糖调节剂，可以控制血糖和治疗糖尿病。锌也是高血糖及糖尿病人需及时补充的。因为维生素B6参与脂肪和糖代谢，维生素B6能防止阻碍胰岛素的物质生成使胰岛素充分发功能。而大量补充维生素B6时，需要增加锌的摄入，使维生素B6能更好的参与糖代谢和使胰岛素充分发挥功能。
在本发明一个实施例中，开展了不同的植物乳杆菌菌株和嗜酸乳杆菌菌株的发酵产物种类和含量的差异，筛选出对于降血糖、降血脂，辅助治疗糖尿病的菌株，同时本发明将不同的植物乳杆菌菌株和嗜酸乳杆菌菌株与其他6种菌株进行复配，得到6种不同乳酸菌组合物，动物实验表明，植物乳植杆菌菌株Lp-G18和嗜酸乳杆菌菌株LA-G80与其他6种菌株进行复配在降血糖方面更加具有优势。这表明，本发明提供的乳酸菌组合物中8种菌株在降血糖方面具有协同增效的作用。
在本发明中，所述乳酸菌组合物的制备方法，优选包括以下步骤：将活化的植物乳植杆菌菌株Lp-G18、动物双歧杆菌乳亚种菌株BL-G101、干酪乳杆菌菌株LC-G11、嗜酸乳杆菌菌株LA-G80、约氏乳杆菌菌株LJ-G55、罗伊氏乳杆菌菌株LR-G100、长双歧杆菌长亚种菌株BL-G301和两歧双歧杆菌菌株BB-G90分别接种于灭菌后的培养基中进行扩大培养，从培养液中收集各菌体，将各种菌体按照活菌数配比进行混合，得到乳酸菌组合物。所述植物乳植杆菌菌株Lp-G18的扩大培养用培养基优选包括质量百分含量的葡萄糖5％～6％、蛋白胨1％～1.2％、牛肉浸粉0.8％、酵母膏、1.2％～1.5％、无水乙酸钠0.5％、吐温-80 0.1％、七水硫酸镁0.025％、一水硫酸锰0.005％、柠檬酸氢二铵0.2％、磷酸氢二钾0.2％，其余为水。所述动物双歧杆菌乳亚种菌株BL-G101的扩大培养用培养基优选包括质量百分含量的葡萄糖3％～3.5％、蛋白胨0.8％～1％、酵母粉1.5％～2％、无水乙酸钠0.5％、吐温-80 0.1％、七水硫酸镁0.025％、一水硫酸锰0.005％、柠檬酸氢二铵0.2％、磷酸氢二钾0.2％、L-半胱氨酸盐酸盐0.05％，其余为水。所述干酪乳杆菌菌株LC-G11的扩大培养用培养基优选包括质量百分含量的葡萄糖4～5％、牛肉浸粉0.8％、蛋白胨0.8～1％、酵母膏0.8～1％、无水乙酸钠0.5％、吐温-800.1％、七水硫酸镁0.025％、一水硫酸锰0.005％、柠檬酸氢二铵0.1％、磷酸氢二钾0.2％，其余为水。所述嗜酸乳杆菌菌株LA-G80的扩大培养用培养基优选包括以下质量百分含量的葡萄糖3％～4％、牛肉浸粉0.8％～1％、蛋白胨0.8％～1％、酵母膏0.8％～1.2％、无水乙酸钠0.5％、吐温-80 0.1％、七水硫酸镁0.025％、一水硫酸锰0.005％、柠檬酸氢二铵0.2％、磷酸氢二钾0.2％、L-半胱氨酸盐酸盐0.05％、碳酸钙0.4％～0.5％，其余为水。所述约氏乳杆菌菌株LJ-G55的扩大培养用培养基优选包括质量百分含量的葡萄糖2.5％～3％、牛肉浸粉0.5％～0.8％、大豆蛋白胨0.5％～0.8％、蛋白胨0.4％～0.5％、酵母膏0.6％～0.8％、无水乙酸钠0.5％、吐温-80 0.1％、七水硫酸镁0.025％、一水硫酸锰0.005％、柠檬酸氢二铵0.2％、磷酸氢二钾0.2％，其余为水。所述罗伊氏乳杆菌菌株LR-G100的扩大培养用培养基优选包括质量百分含量的葡萄糖3％～3.5％、牛肉浸粉0.8％～1％、大豆蛋白胨0.8％～1％、蛋白胨0.8％～1％、酵母膏1.8％～2％、无水乙酸钠0.6％、吐温-80 0.1％、七水硫酸镁0.05％、一水硫酸锰0.0075％、柠檬酸氢二铵0.15％、磷酸氢二钾0.3％、L-半胱氨酸盐酸盐0.05％，其余为水。所述长双歧杆菌长亚种菌株BL-G301的扩大培养用培养基优选包括质量百分比的组分：乳糖1.5％～2％、低聚半乳糖0.5％、牛肉浸粉0.8％～1％、蛋白胨0.8％～1％、酵母膏0.8％～1％、无水乙酸钠0.5％、吐温-800.1％、七水硫酸镁0.06％、一水硫酸锰0.02％、柠檬酸氢二铵0.2％、磷酸氢二钾0.2％、L-半胱氨酸盐酸盐0.1％、氯化钙0.1％，其余为水。所述两歧双歧杆菌菌株BB-G90的扩大培养用培养基优选包括质量百分含量的组分：乳糖2％～2.5％、牛肉浸粉0.8％～1％、蛋白胨0.8％～1％、大豆蛋白胨0.15％～0.2％、酵母膏0.8％～1％、无水乙酸钠0.5％、吐温-800.1％、七水硫酸镁0.06％、一水硫酸锰0.02％、柠檬酸氢二铵0.2％、磷酸氢二钾0.2％、L-半胱氨酸盐酸盐0.1％、氯化钙0.1％，其余为水。所述扩大培养的温度优选为36～39℃，可以为37～38℃。所述扩大培养的时间优选为8～20h，可以为10～14h。
本发明提供了一种复合乳酸菌益生菌剂，以益生菌剂为100％计，包括以下质量百分含量的组分：所述乳酸菌组合物的菌粉33％～57％、填充剂20％～30％、低聚糖15％～25％、L-阿拉伯糖0～20％和余量的清凉剂。
在本发明中，所述复合乳酸菌益生菌剂优选包括以下质量百分含量的组分：所述乳酸菌组合物的菌粉33％～50％、填充剂20％～30％、低聚糖20％～25％、L-阿拉伯糖0～18％和余量的清凉剂，可以为所述乳酸菌组合物的菌粉33％～42％、填充剂22％～30％、低聚糖23％～25％、L-阿拉伯糖2％～15％和余量的清凉剂，也可以为所述乳酸菌组合物的菌粉33％、抗性糊精30％、低聚糖25％和清凉剂12％，或者为所述乳酸菌组合物的菌粉33％、抗性糊精25％、低聚糖23％、L-阿拉伯糖7％和清凉剂12％。所述乳酸菌组合物的活菌浓度优选不低于100亿CFU/g(或不低于每毫升100亿CFU)，可以为110亿CFU/g、120亿CFU/g、130亿CFU/g、140亿CFU/g、150亿CFU/g、160亿CFU/g、170亿CFU/g、180亿CFU/g、200亿CFU/g、220亿CFU/g、240亿CFU/g和250亿CFU/g。所述填充剂优选包括抗性糊精；所述填充剂不发挥药理作用，主要是改善物料性能、增溶、增重、降低物料成本的作用。所述低聚糖优选包括以下至少一种成分：低聚异麦芽糖、低聚果糖、菊粉和低聚木糖。所述低聚异麦芽糖的聚合度优选为2～8，可以为3、4、5、6和7。所述低聚果糖的聚合度优选为2～7，可以为3、4、5、6。所述低聚木糖的聚合度优选为2～12，可以为3、4、5、6、7、8、9、10和11。低聚异麦芽糖、低聚果糖和低聚木糖进一步优选含量90％以上的粉末。当所述复合乳酸菌益生菌剂包括低聚异麦芽糖时，所述低聚异麦芽糖占复合乳酸菌益生菌剂的质量百分含量优选为10％～12.5％；可以为11％。当所述复合乳酸菌益生菌剂包括低聚果糖时，所述低聚果糖占复合乳酸菌益生菌剂的质量百分含量优选为4.5％～5.625％；可以为5.2％。当所述复合乳酸菌益生菌剂包括菊粉时，所述菊粉占复合乳酸菌益生菌剂的质量百分含量优选为3％～3.75％，可以为3.5％。所述复合乳酸菌益生菌剂包括低聚木糖时，所述低聚木糖占复合乳酸菌益生菌剂的质量百分含量优选为2.5％～3.12％，可以为2.8％。所述低聚糖作为益生菌的营养成分，同时不增加高糖食物对人体的刺激。所述清凉剂优选包括木糖醇。所述清凉剂的作用是改善口感。所述L-阿拉伯糖的作用是有利餐后血糖升高减少。
在本发明中，所述复合乳酸菌益生菌剂的形态优选包括以下至少一种：粉剂、颗粒剂、胶囊和口服液。当复合乳酸菌益生菌剂的形态为固体时，所述复合乳酸菌益生菌剂的规格优选为2～5g/包，可以为3～4g/包。当复合乳酸菌益生菌剂的形态为液体时，所述复合乳酸菌益生菌剂的规格优选为2～5mL/瓶，可以为3～4mL/瓶。所述复合乳酸菌益生菌剂的服用方法直接口服或冲泡服用。每天服用量不超过71包或71瓶。所述复合乳酸菌益生菌剂不适合婴幼儿食用。所述婴幼儿的年龄为0～3岁。
在本发明中，所述复合乳酸菌益生菌剂的制备方法，优选包括以下步骤：
将各菌株的种子液分别接种于灭菌的扩大培养基进行扩大培养发酵，收集菌体，将所述菌体和营养成分混合，低温冷冻干燥，得到复合乳酸菌益生菌剂。
在本发明中，将低温冷冻干燥后的菌粉测定活菌数，按照配比混合，分装。分装时每包复合乳酸菌益生菌剂的规格优选为3～5g，具体每种菌株的添加量为植物杆菌LP-G18120～180亿/包，乳双歧杆BL-G101100～120亿/包，干酪乳杆菌LC-G150～60亿/包，嗜酸乳杆菌LA-G8020～25亿/包，约氏乳杆菌LJ-G5515～20亿/包，罗伊氏乳杆菌LR-G10015～20亿/包，两歧双歧杆菌BB-G9010～15亿/包，长双歧杆菌长亚种BL-G30110亿/包)。所述营养成分的质量分数优选为低聚异麦芽糖12.5％、低聚果糖5.625％、菊粉3.75％、低聚木糖3.125％，木糖醇12％。并将它们混合均匀，备用。称取抗性糊精，使整个物料的质量比达到100％。上述制备过程优选在以下净化环境下进行：不低于D级的空气净化标准，且温度在15～24℃，湿度在15～35％的条件下。
本发明提供了所述乳酸菌组合物或所述复合乳酸菌益生菌剂在制备降血糖、降血压和降低胰岛素水平中至少一项疾病的产品中的应用。
本发明提供了所述乳酸菌组合物或所述复合乳酸菌益生菌剂联合SGLT2抑制剂在制备降血糖、降血压和降低胰岛素水平中至少一项疾病的产品中的应用。
在本发明中，所述疾病的人群优选包括血糖偏高人群或Ⅱ型糖尿病患者。血糖偏高人群是指人群的空腹血糖含量为6.2～8.2mmol/L。所述产品优选包括以下至少一种：药物、食物、食品添加剂和保健品。
在本发明中，所述乳酸菌组合物或所述复合乳酸菌益生菌剂在Ⅱ型糖尿病患者的治疗中，有助于更好的血糖、血脂水平的控制，同时还可改善患者的肠道功能，向健康方向降低患者收缩压、向健康方向降低血清胰岛素的功能。而且所述乳酸菌组合物或所述复合乳酸菌益生菌剂对患者的便秘、慢性腹泻等肠道功能紊乱症状有所改善，且均与治疗前水平对比存在差异统计意义。肝脏和肾脏检测指标结果表明，所述乳酸菌组合物或所述复合乳酸菌益生菌剂对肝脏和肾脏具有良好的安全性(如降低谷丙转氨酶活性)，不会产生肾毒性和肝损伤等不利后果。
下面结合实施例对本发明提供的一种用于辅助治疗糖尿病的乳酸菌组合物及其益生菌剂和应用进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
不同植物乳杆菌菌株的筛选试验
1.植物乳杆菌菌株的来源说明
植物乳杆菌菌株LP-1来源为传统泡菜；
植物乳杆菌菌株Lp-G18的来源为新疆维吾尔自治区伊犁地区自然发酵酸牛奶，保藏编号为CCTCC NO：M 2013690。
植物乳杆菌菌株ZJUFT17的来源为酸面团，浙江大学提供，保藏编号为CCTCC NO:M2017342。
2.发酵培养
将活化的不同植物乳杆菌菌株接种于灭菌后的同种食物性培养基中，在37±1℃下发酵培养12h后，收集发酵液。采用质谱仪检测的方法分别对发酵液中一些成分进行检测，结果见表1。
表1不同植物乳杆菌菌株的发酵产物检测结果
由表1结果可见，同一属的不同的菌株在针对相同物料发酵作用时，产生的物质以及物质的量是不尽相同的。主要关注对降血糖有帮助或间接有帮助的物质，从表1来看，苯丙氨酸、瓜氨酸、泛酸、维生素B6、核黄素等对糖尿病有较明显的直接帮助和作用，而尿苷、黄苷、犬尿氨酸、酪氨酸等多起间接作用。经过综合评价认为，植物乳杆菌菌株LP-G18是对血糖帮助有优势的菌株。
实施例2
不同嗜酸乳杆菌菌株的筛选试验
1.不同嗜酸乳杆菌菌株的来源
嗜酸乳杆菌菌株LA1的来源为上海健康成人肠道排泄物；
嗜酸乳杆菌菌株LA2的来源为江苏健康成人肠道排泄物；
嗜酸乳杆菌菌株LA-G80的来源为广西壮族自治区巴马地区健康老人排泄物，保藏编号为CCTCC NO：M 2013690。
2.发酵培养
将活化的不同嗜酸乳杆菌菌株按照接种量2％接种至灭菌后的培养基中，在36～38℃下发酵培养24h，收集发酵液。采用质谱仪检测的方法对所述发酵液中代谢产物进行检测，结果见表2。
表2不同嗜酸乳杆菌菌株发酵产物的检测结果
由表2可见，同一属的不同嗜酸乳杆菌菌株在针对相同物料发酵作用时，产生的代谢产物及其含量是不尽相同的。主要关注对降血糖有帮助或间接有帮助的物质，从表2来看，苯丙氨酸、瓜氨酸、泛酸、维生素B6、3-氨基丙酸等对糖尿病有较明显的直接帮助和作用，而血清素、乳酸、甘胺酰谷氨酰胺、鸟氨酸、4-氨基丁酸、甲酰酪氨酸等多起间接作用。经过综合评价认为，嗜酸乳杆菌菌株LA-G80是相对对血糖帮助有优势的菌株。
实施例3
一种复合乳酸菌益生菌剂的制备方法
1.益生菌剂的组成如下：乳酸菌组合物的质量百分含量为33％、抗性糊精30％，低聚糖25％和木糖醇12％。每包益生菌剂规格为3g。
乳酸菌组合物中包括以下具体菌株：植物乳杆菌LP-G18、乳双歧杆BL-G101、干酪乳杆菌LC-G11、嗜酸乳杆菌LA-G80、约氏乳杆菌LJ-G55、罗伊氏乳杆菌LR-G100、两歧双歧杆菌BB-G90和长双歧杆菌长亚种BL-G301，活菌数比例为18：12：8：5：2：2：1.5：1.5。所述植物乳杆菌LP-G18在每包益生菌剂中的活菌数为180亿CFU。
25％的低聚糖中包括以下质量分数的组分：低聚异麦芽糖12.5％、低聚果糖5.625％、菊粉3.75％和低聚木糖3.125％。
2.制备方法
将活化的各菌株的种子液接种于灭菌后的培养基中进行扩大培养，得到的培养液离心收集菌体，得到各菌株的菌体。将各菌株的菌体和抗性糊精、低聚糖和木糖醇进行混合，经冷冻干燥得到益生菌剂。
对比例1
一种复合乳酸菌益生菌剂1的制备方法
1.益生菌剂的组成如下：乳酸菌组合物的质量百分含量为33％、抗性糊精30％、低聚糖25％和木糖醇12％。
乳酸菌组合物包括以下菌株组成：植物乳杆菌ZJUFT17、乳双歧杆BL-G101、干酪乳杆菌LC-G11、嗜酸乳杆菌LA1、约氏乳杆菌LJ-G55、罗伊氏乳杆菌LR-G100、两歧双歧杆菌BB-G90、长双歧杆菌长亚种BL-G301，活菌数比例为18：12：8：5：2：2：1.5：1.5。所述植物乳杆菌ZJUFT17在每包益生菌剂中的活菌数为180亿CFU。每包益生菌剂规格为3g。
25％的低聚糖包括以下质量分数的组分：低聚异麦芽糖12.5％、低聚果糖5.625％、菊粉3.75％和低聚木糖3.125％。
2.制备方法按照实施例3的方法制备得到益生菌剂1。
对比例2
一种复合乳酸菌益生菌剂2的制备方法
1.益生菌剂的组成如下：乳酸菌组合物的质量百分含量为33％、抗性糊精30％、低聚糖25％和木糖醇12％。每包益生菌剂的规格为3g。
乳酸菌组合物包括以下含量菌株组成：植物乳杆菌1、乳双歧杆BL-G101、干酪乳杆菌LC-G11、嗜酸乳杆菌LA1、约氏乳杆菌LJ-G55、罗伊氏乳杆菌LR-G100、两歧双歧杆菌BB-G90、长双歧杆菌长亚种BL-G301，活菌数比例为18：12：8：5：2：2：1.5：1.5。所述植物乳杆菌1在每包益生菌剂中的活菌数为180亿CFU。
25％的低聚糖包括以下质量分数的组成：低聚异麦芽糖12.5％、低聚果糖5.625％、菊粉3.75％和低聚木糖3.125％。
2.制备方法按照实施例3的方法制备得到益生菌剂2。
对比例3
一种复合乳酸菌益生菌剂3的制备方法
1.益生菌剂的组成如下：乳酸菌组合物的质量百分含量为33％、抗性糊精30％、低聚糖25％和木糖醇12％。
乳酸菌组合物包括以下菌株组成：植物乳杆菌1、乳双歧杆BL-G101、干酪乳杆菌LC-G11、嗜酸乳杆菌LA-G80、约氏乳杆菌LJ-G55、罗伊氏乳杆菌LR-G100、两歧双歧杆菌BB-G90和长双歧杆菌长亚种BL-G301，活菌数比例为18：12：8：5：2：2：1.5：1.5。所述植物乳杆菌1在每包益生菌剂中的活菌数为180亿CFU。每包益生菌剂的规格为3g。
25％的低聚糖包括以下质量分数的组分：低聚异麦芽糖12.5％、低聚果糖5.625％、菊粉3.75％、低聚木糖3.125％。
2.制备方法按照实施例3的方法制备得到益生菌剂3。
对比例4
一种复合乳酸菌益生菌剂4的制备方法
1.益生菌剂的组成如下：乳酸菌组合物的质量百分含量为33％、抗性糊精30％、低聚糖25％和木糖醇，12％。每包益生菌剂的规格为3g。
乳酸菌组合物包括以下菌株的组成：植物杆菌LP-G18、乳双歧杆BL-G101、干酪乳杆菌LC-G11、嗜酸乳杆菌LA1、约氏乳杆菌LJ-G55、罗伊氏乳杆菌LR-G100、两歧双歧杆菌BB-G90、长双歧杆菌长亚种BL-G301，活菌数比例为18：12：8：5：2：2：1.5：1.5。所述植物乳杆菌LP-G18在每包益生菌剂中的活菌数为180亿CFU。
25％低聚糖包括以下质量分数的成分：低聚异麦芽糖12.5％、低聚果糖5.625％、菊粉3.75％和低聚木糖3.125％。
2.制备方法按照实施例3的方法制备得到益生菌剂4。
对比例5
一种复合乳酸菌益生菌剂5的制备方法
1.益生菌剂的组成如下：乳酸菌组合物的质量百分含量为33％、抗性糊精、30％、低聚糖25％和木糖醇12％。每包益生菌剂的规格为3g。
乳酸菌组合物包括以下菌株的组成：植物杆菌LP-G18、乳双歧杆BL-G101、干酪乳杆菌LC-G11、嗜酸乳杆菌LA-G80、约氏乳杆菌LJ-G55、罗伊氏乳杆菌LR-G100、两歧双歧杆菌BB-G90、短双歧杆菌，活菌数比例为18：12：8：5：2：2：1.5：1.5。所述植物乳杆菌LP-G18在每包益生菌剂中的活菌数为180亿CFU。
低聚糖25％包括以下质量分数的成分：低聚异麦芽糖12.5％、低聚果糖5.625％、菊粉3.75％和低聚木糖3.125％。
2.制备方法按照实施例3的方法制备得到益生菌剂5。
实施例4
大鼠动物实验
选择健康大鼠100只(雄性)，体重180～200g，饲养1周，禁食24h，尾静脉注射1％四氧嘧啶0.45mL/100g，造型后72h，禁食4-5小时，自眼眶静脉丛采血测血糖值。剔除造型后血糖低于160mg/dl和高于400mg/dl的大鼠，剩余的即为造模成功的糖尿病动物模型。
随机选1个模型对照组(血糖160～240mg/dl，240～320mg/dl，320～400mg/dl间大鼠各4只)和4个方案组(每组所选大鼠，血糖160～240mg/dl，240～320mg/dl，320～400mg/dl间大鼠各4只)。方案组给予不同受试样品(不同方案组配方中保持所配活菌数相当)。模型对照组给予溶剂，一日一次，连续给药15d，于末次给药后1h取血测定血糖含量。比较各组动物血糖降低的绝对平均值(即实验前后血糖的差值平均值)。
表3不同益生菌剂给药前后血糖降低情况
| 对照组 | 对比例1 | 对比例2 | 对比例3 | 实施例3 | 对比例4 | 对比例5 | |
| 160～240mg/dl | -23.2 | 15.4 | 16.8 | 17.2 | 18.7 | 17.0 | 16.9 |
| 240～320mg/dl | -25.8 | 14.6 | 15.1 | 16.5 | 17.4 | 16.4 | 15.0 |
| 320～400mg/dl | -32.3 | 13.1 | 14.4 | 15.3 | 17.1 | 15.6 | 14.2 |
从表3大鼠实验数据情况来看，实施例3制备的益生菌剂为最有效果的配方，因此考虑后续人体实验配方中采用该配伍。
从上述动物实验数据来看，除了传统的认为现有的作用机制可能包括以下途径：(1)益生菌可与肠道黏膜形成生物免疫屏障，维持肠道菌群平衡，从而改善糖代谢。(2)益生菌可降低胰岛素抵抗，修复胰腺B细胞的氧化损伤，从而调节血糖。(3)益生菌通过肠粘膜表面的黏附物质附着在肠粘膜上，形成生物保护屏障，释放相关免疫因子，从而增强机体的免疫功能，进而改善血糖。(4)益生菌可能通过降低慢性的以及低度的炎症来降低氧化应激。缓解炎症的产生，从而使得胰腺B细胞的功能趋于正常(5)益生菌可以增加自主神经活性，调节糖脂代谢相关酶的活性，缓解血糖变化。(6)益生菌能产生细菌素等物质，保护胰岛细胞，促进胰岛功能，抑制a-葡萄糖苷酶，在调节血糖中起重要作用。(7)益生菌增殖过程中产生的多肽可通过脑肠轴抑制突触后神经元的活性，改善糖代谢外。同时还可能的机制是益生菌能够分解相关食物，并产生相应的诸如瓜氨酸、苯丙氨酸、泛酸、维生素B6、核黄素、烟酸等物质，而这些物质对于在帮助调节血糖浓度、参与糖代谢、有利于糖代谢、减少相关并发症，防止影响体内的生物氧化进程而发生代谢的障碍等方面都有着有利健康的影响。
同时，可以发现不同菌株的组合，他们的效果是不尽相同的，在已有的上述几组配方的动物实验中，实施例3的乳酸菌组合物制备的益生菌剂为最有效果的配方。
实施例5
复合乳酸菌益生菌剂临床应用试验
选择江苏地区6家医院2021年08月～2022年10月收集的血糖轻度升高(空腹血糖6.2～8.2mmol/L)及Ⅱ型糖尿病患者32例，分为研究A组与研究B组(各组人数相同且男、女人数也相等)，A组单纯控制饮食(减少糖分和升糖指数高的食物摄入)+益生菌(实施例3制备的复合乳酸菌益生菌剂，每天两次，早晚饭后各一袋)调理治疗8周，B组口服SGLT2抑制剂类药物(药物遵医嘱)三个月以上血糖仍偏高人群(空腹血糖6.5mmol/L以上)，再加用复合乳酸菌益生菌产品(实施例3制备的复合乳酸菌益生菌剂，每天两次，早晚饭后各一袋)辅助治疗8周，对两组治疗前后的血糖水平(常规的葡萄糖氧化酶法)、转氨酶水平(通过常规的生化法测定谷丙转氨酶，常规的吸光法测定谷草转氨酶酶活性)、糖化血红蛋白(常规的离子交换高压液相色谱法)以及胃肠功能指标等变化进行分析比较。结果见表4和表5。
表4两组患者中FPG、2hFPG、HbAlc水平
表5治疗前后患者胃肠功能紊乱改善结果
表4结果显示，治疗前两组患者FPG、2hFPG、HbAlc水平对比存在差异统计意义(P>0.05)，研究A组血糖水平轻度升高；经复合乳酸菌益生菌产品8周治疗后两组患者FPG、2hFPG、HbAlc水平均有不同程度降低，且均与治疗前水平对比存在差异统计意义(P<0.05)，同时治疗后各水平间对比两组不存在差异统计意义(P>0.05)。
表4、表5结果显示，治疗前后两组患者糖化血红蛋白(HbA1c)、胃肠功能水平存在差异统计意义(P<0.05)。经复合乳酸菌益生菌产品TM8周治疗后两组患者便秘、慢性腹泻等肠道功能紊乱症状明显改善，与治疗前水平对比存在差异统计意义(P<0.05)。对应的，患者血液的收缩压，血液中谷草转氨酶活性、血清胰岛素等也进一步向健康方向降低。
结论：复合乳酸菌益生菌产品在Ⅱ型糖尿病患者的辅助治疗中，有助于更好的血糖、血脂水平的控制，同时还可改善患者的肠道功能，控制糖化血红蛋白(HbA1c)，有利于患者提高营养评分、保持良好的免疫功能。两组治疗前后胃肠功能改善情况比较。治疗前两组患者的便秘、慢性腹泻等肠胃功能紊乱水平对比不存在差异统计意义；经益生菌8周辅助治疗后两组患者的便秘、慢性腹泻等肠道功能紊乱症状有所改善，且均与治疗前水平对比存在差异统计意义。
2.对A组和B组患者人员在治疗前后分别填写调查表，其中包括患者姓名、年龄、性别、已知的血糖偏高史。就诊时间，用药情况等等。检测和记录患者的血压(收缩压与舒张压)、血糖(早餐前、早餐后、午餐前、午餐后、晚餐前、晚餐后、睡前)、糖化血红蛋白、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、血尿素氮、肌酐、胰岛素等18个参数，在调理整治前后数据的变化。同时咨询并统计受诊人员过程前后体感及排便状况。结果见图1～图15。
结果分析
从总体情况来看，A和B组患者早餐前血糖、早餐后血糖、午餐前血糖明显下降。晚饭后、睡前血糖也有所下降，但晚饭前血糖也有所升高。其中午餐前血糖、谷丙转氨酶变化最为明显，统计显示达到20％以上。收缩压、舒张压总体有所下降。收缩压、舒张压分别由平均由调理诊治前的131.8mmHg、80.5mmHg降低到调理诊治后的125mmHg、76mmHg。对于通常2型糖尿病嫌疑人员胰岛素水平偏高的情况有所改善，平均7％以上。糖化血红蛋白有明显变化，呈下降趋势，具体从偏高的7.69％降低到6.90％，说明血糖控制较理想，且趋向于正常的4％～6％。谷丙转氨酶、谷草转氨酶、呈下降趋势；通常，谷丙转氨酶是反映肝脏受损伤的最敏感指标。谷丙转氨酶呈下降趋势说明肝功能良好。谷草转氨酶呈下降趋势。谷草转氨酶主要分布在心肌当中，其次是肝脏、骨骼肌和肾脏等组织当中，临床一般常作为心肌梗死和心肌炎辅助的检查。谷草转氨酶正常值是0～40U/L，当谷草转氨酶明显升高，反映肝脏损伤时，提示肝脏损伤比较严重。同时AST/ALT数值有所上升(从原来的0.842上升到0.924，仍小于正常的数值1(上升不足9％，并不显著)。肌酐值有明显变化，呈下降趋势，具体血肌酐的正常值是在30-110μmol/L范围内。肌酐值是肾功能的经典指标，数据的适当下降，说明肾功能的减退有所缓解。甚至可以预判患者无尿毒症的倾向。即总体有利于肾健康。BUN的正常值是3.2～7.1mmol/L，统计平均数据为使用前与使用后没有显著变化。
A组数据统计分析如下：
1、早餐前血糖、早餐后血糖、午餐前、午餐后、晚饭前、睡前血糖也有所下降。其中上午变化明显，餐前趋于稳定。
2、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、变化最为明显，统计显示达到20％以上。
3、收缩压、舒张压总体有所下降。从收缩压/舒张压由134/82.1mmHg调整至125/75.5mmHg，较为明显。
4、对于通常(Ⅱ)二型糖尿病嫌疑人员胰岛素水平偏高的情况有所改善。平均下降约15％。下降速率不如B组。
5、糖化血红蛋白有明显变化。呈下降趋势。从偏高的7.775％降低到6.706％.说明血糖控制较理想。且趋向于正常的4％～6％。
6、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、呈下降趋势；其中谷丙转氨酶是反映肝脏受损伤的最敏感指标。数据说明肝功能良好或为恢复中。同时发现，AST/ALT数值有所上升(从原来的0.877上升到0.951，仍小于正常的数值1(上升不足9％，并不显著)。
7、肌酐值有明显变化。呈下降趋势。血肌酐的正常值是在30～110μmol/L。肌酐值是肾功能的经典指标，数据的适当下降，至少说明肾功能的减退有所缓解。甚至可以预判患者无尿毒症的倾向。总的来说是有利于肾健康。
8、BUN的正常值是3.2～7.1mmol/L，统计平均数据，使用前为4.94mmol/L，使用后为5.24mmol/L，没有显著变化，同时是使用后，更趋近于正常值的中位数。说明无器质性的肾功能损害。但应关注，防止持续提升。单纯的血尿素氮升高，可能是食物引起。
研究组B数据，统计分析如下：
1、益生菌与促进葡萄糖通过尿液排出体外的降糖药联合用于患者后，早餐前血糖、早餐后血糖、午餐前血糖、睡前血糖也有所下降。
2、收缩压稍有下降、舒张压总体变化不明显。
3、午餐后、晚饭前血糖有所上升。与单纯使用益生菌对血糖轻度偏高人员的效果有所不同。或许是对糖尿病患者(血糖严重偏高者)效果还不够明显造成。
4、对于通常(Ⅱ)二型糖尿病人员胰岛素水平偏高的情况有显著改善。胰岛素的正常值空腹是在4.03～23.46pmol/mL每毫升。(或是5-20mU/L)。平均下降22％以上。可能是益生菌与药物一起使用，有加成作用。但8周后数值仍然总体偏高与轻度偏高人群。可能原始数值较高。但按其趋势，将有机会超之。
5、糖化血红蛋白有下降趋势(7.53～7.28)，但不如单纯使用益生菌对血糖轻度偏高人员的明显。
6、谷丙转氨酶呈下降趋势、而谷丙转氨酶是反映肝脏受损伤的最敏感指标。数据说明肝功能良好或为恢复中。但同时谷草转氨酶呈上升趋势；AST/ALT数值有所上升(从原来的0.748上升到0.87，仍小于正常的数值1同时比值上升较快(超过15％)，较为显著。可能是用药的副作用引起(如二甲双胍就可能引起肝肾功能改变)。
7、肌酐值有明显变化。呈上升趋势.血肌酐的正常值是在30～110umol/L.肌酐值是肾功能的经典指标，数据的上升，说明肾功能的减退。可能是药物引起。如二甲双胍类的药物，可能导致肝肾受损。
8、BUN的正常值是3.2～7.1mmol/L，统计平均数据，使用前为5.1mmol/L，使用后为5.16mmol/L，没有显著变化。虽说数据升高可能意味着肾功能损害。但同时是使用后，更趋近于正常值的中位数。说明无器质性的肾功能损害。但应给予关注，防止持续升高。单纯的血尿素氮升高，可能是药物、食物等引起。结合肌酐值的升高，需多多关注。防止出现肾功能下降和出现肾功能衰竭。
对比A、B组结果可见：
1)对于血糖水平轻度升高，有向糖尿病发展倾向者(A组)，参与人员的收缩压、舒张压总体有所下降。向更健康的数据发展。而B组参与人员没有同样的明显的效果。
2)对于血糖水平轻度升高，有向糖尿病发展倾向者(A组)，参与人员的晚餐前血糖有所下降。而B组参与人员的晚餐前血糖有所上升。晚饭后A组血糖也有所下降。而B组基本持平。
3)B组胰岛素水平平均下降8％以上。但数值仍然总体偏高与A组人群。A组人员胰岛素水平平均下降约7％
4)A、B组糖化血红蛋白均有下降趋势。但B组不如A组单纯使用益生菌的对血糖轻度偏高人员的下降明显。
5)A、B组人员在调理诊治后，早餐前血糖、早餐后血糖、午餐前血糖、睡前血糖也有所下降。
6)A、B组人员在调理诊治后，谷丙转氨酶呈下降趋势、而谷草转氨酶A组有下降趋势，B组呈上升趋势,可能B组人群使用药物产生的影响。
7)A、B组人员在调理诊治后，肌酐值有明显变化。呈下降趋势。肌酐值是肾功能的经典指标，数据的适当下降，说明肾功能的减退有所缓解。甚至可以预判患者无尿毒症的倾向。
8)BUN的正常值是3.2～7.1mmol/L，统计平均数据，使用前为4.94mmol/L，使用后为5.24mmol/L，相互没有显著变化，但同时使用后，更趋近于正常值的中位数。说明无器质性的肾功能损害，甚至肾功能得到有效提升。
结论
1、复合乳酸菌益生菌剂有助于血糖水平轻度升高，有向糖尿病发展倾向者(A组)的收缩压、舒张压总体有所下降，趋向于更健康的水平。对口服促进葡萄糖通过尿液排出体外的降糖药(SGLT2抑制剂)，三个月以上血糖依旧偏高者血压的影响较小
2、复合乳酸菌益生菌剂有助于相关人员的早餐前血糖、早餐后血糖、午餐前血糖、睡前血糖也有所下降。对于血糖水平轻度升高，有向糖尿病发展倾向者(A组)效果明显。有助于其晚饭后血糖也的下降。
3、复合乳酸菌益生菌剂有助于相关人员胰岛素水平下降。总体平均下降7％以上。
4、复合乳酸菌益生菌剂有助于相关人员糖化血红蛋白(HbA1c)均有下降趋势。且对于血糖水平轻度升高，有向糖尿病发展倾向者(A组)效果明显。约为14％。对于B组约3％。二者差距明显，且两指标均好于某国外品牌产品。
5、复合乳酸菌益生菌剂有助于相关人员谷丙转氨酶(ALT)呈显著下降趋势。对血糖水平轻度升高，有向糖尿病发展倾向者谷草转氨酶(AST)也有明显下降趋势(统计显示分别下降约29％和23％)对口服促进葡萄糖通过尿液排出体外的降糖药(SGLT2抑制剂)，三个月以上血糖依旧偏高者，与SGLT2抑制剂同用时，谷丙转氨酶也呈下降趋势。(下降约6％)谷草转氨酶有上升趋势。(上升约9％)可能与使用药物产生的影响有关。长期使用可能会导致谷草转氨酶(AST)/谷丙转氨酶(ALT)的比值将超过1。通常在医学及临床上，当谷草转氨酶明显升高，反映肝脏损伤时，提示肝脏损伤比较严重。如果谷草转氨酶升高的程度大于谷丙转氨酶升高的程度，谷草转氨酶与谷丙转氨酶的比值就会大于1，说明肝脏有广泛的实质性的损伤，且预后不佳。实验应用案例明显不在此列。
6、复合乳酸菌益生菌剂有助于相关人员在调理诊治后，肌酐(Cr)值有明显变化，呈下降趋势。血尿素氮(BUN)的值使用后，使用后，有所上升和更趋近于正常值的中位数。说明无器质性的肾功能损害。甚至肾功能得到有效提升。
总结：
1)复合乳酸菌益生菌产品。有助于相关人员的血糖控制。具体的是早餐前血糖、早餐后血糖、午餐前血糖、睡前血糖也有所下降。且对于血糖水平轻度偏高的效果明显，且有助于其晚饭后血糖下降。
2)复合乳酸菌益生菌产品。有助于相关人员胰岛素水平下降。总体平均下降14％以上。
3)复合乳酸菌益生菌产品。有助于相关人员糖化血红蛋白(HbA1c)有下降趋势。且对于血糖水平轻度升高，有向糖尿病发展倾向者(A组)效果明显。
4)复合乳酸菌益生菌产品。有助于相关人员谷丙转氨酶(ALT)呈下降趋势。对血糖水平轻度升高，有向糖尿病发展倾向者谷草转氨酶(AST)也有明显下降趋势。但无谷丙转氨酶(ALT)显著(本实验统计显示分别下降约29％，23％)对口服促进葡萄糖通过尿液排出体外的降糖药(SGLT2抑制剂)，三个月以上血糖依旧偏高者，与SGLT2抑制剂同用时，谷丙转氨酶也呈下降趋势,但谷草转氨酶(AST)有所上升。估计是药物副作用的影响。
5)复合乳酸菌益生菌产品。有助于相关人员在调理诊治后，肌酐(Cr)值有呈下降趋势。血尿素氮(BUN)的值在使用后，有所上升和更趋近于正常值的中位数。
6)复合乳酸菌益生菌产品。有助于血糖轻度偏高人群血压有所下降和趋向于更健康的水平。
综上，上述复合乳酸菌益生菌剂有助于相关人员的血糖控制(尤其是空腹及上午)、糖化血红蛋白(HbA1c)有下降趋势。结合血糖参数的变化，初步判定胰岛素呈健康式下降。除降糖外的效果外还有辅助降压、保护肾脏，有利于肾功能的健康、减轻肝脏负担和保护肝的功能。尤其是对于对于血糖水平轻度升高，有向糖尿病发展倾向者。同时，对于胃、肠道功能紊乱有所改善。因此，上述复合乳酸菌益生菌产品是良好的调理、干预和辅助治疗(Ⅱ)二型糖尿病的产品。具有市场推广价值。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种乳酸菌组合物，其特征在于，包括活菌数比为(10～30)：(8～16)：(5～12)：(3～9)：(1～5)：(1～5)：(0.5～2.5)：(0.5～2.5)植物乳植杆菌(Lactiplantibacillusplantarum)菌株Lp-G18、动物双歧杆菌乳亚种(Bifidobacterium animalissubsp.lactis)菌株BL-G101、干酪乳杆菌(Lacticaseibacillus casei)菌株LC-G11、嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)菌株LA-G80、约氏乳杆菌(Lactobacillusjohnsonii)菌株LJ-G55、罗伊氏乳杆菌(Limosilactobacillus reuteri)菌株LR-G100、长双歧杆菌长亚种(Bifidobacterium longum subsp.longum)菌株BL-G301和两歧双歧杆菌(Bifidobacterium bifidum)菌株BB-G90；
所述植物乳植杆菌菌株Lp-G18的保藏编号为CCTCC NO：M 2013690；
所述动物双歧杆菌乳亚种菌株BL-G101的保藏编号为CCTCC NO：M2013336；
所述干酪乳杆菌菌株LC-G11的保藏编号为CCTCC NO：M 2013196；
所述嗜酸乳杆菌菌株LA-G80的保藏编号为CCTCC NO：M 2013337；
所述约氏乳杆菌菌株LJ-G55的保藏编号为CCTCC NO：M 2017116；
所述罗伊氏乳杆菌菌株LR-G100的保藏编号为CCTCC NO：M 2013692；
所述长双歧杆菌长亚种菌株BL-G301的保藏编号为CCTCC NO：M2013689；
所述两歧双歧杆菌菌株BB-G90的保藏编号为CCTCC NO：M 2013194。
2.根据权利要求1所述乳酸菌组合物，其特征在于，所述植物乳植杆菌菌株Lp-G18、动物双歧杆菌乳亚种菌株BL-G101、干酪乳杆菌菌株LC-G11、嗜酸乳杆菌菌株LA-G80、约氏乳杆菌菌株LJ-G55、罗伊氏乳杆菌菌株LR-G100、长双歧杆菌长亚种菌株BL-G301和两歧双歧杆菌菌株BB-G90的活菌数比为(12～24)：(10～15)：(6～10)：(4～8)：(1～4)：(1～4)：(0.5～2.0)：(0.5～2.0)。
3.一种复合乳酸菌益生菌剂，其特征在于，以益生菌剂的质量为100％计，包括以下质量百分含量的组分：权利要求1或2所述乳酸菌组合物的菌粉33％～57％、填充剂20％～30％、低聚糖15％～25％、L-阿拉伯糖0～20％和余量的清凉剂。
4.根据权利要求3所述复合乳酸菌益生菌剂，其特征在于，包括以下质量百分含量的组分：
所述乳酸菌组合物的菌粉33％～50％、填充剂20％～30％、低聚糖20％～25％、L-阿拉伯糖0～18％和余量的清凉剂。
5.根据权利要求3或4所述复合乳酸菌益生菌剂，其特征在于，所述填充剂包括抗性糊精；
所述清凉剂包括木糖醇。
6.根据权利要求3或4所述复合乳酸菌益生菌剂，其特征在于，所述低聚糖包括以下至少一种成分：低聚异麦芽糖、低聚果糖、菊粉和低聚木糖；
当所述复合乳酸菌益生菌剂包括低聚异麦芽糖时，所述低聚异麦芽糖占复合乳酸菌益生菌剂的质量百分含量为10％～12.5％；
当所述复合乳酸菌益生菌剂包括低聚果糖时，所述低聚果糖占复合乳酸菌益生菌剂的质量百分含量为4.5％～5.625％；
当所述复合乳酸菌益生菌剂包括菊粉时，所述菊粉占复合乳酸菌益生菌剂的质量百分含量为3％～3.75％；
所述复合乳酸菌益生菌剂包括低聚木糖时，所述低聚木糖占复合乳酸菌益生菌剂的质量百分含量为2.5％～3.12％。
7.根据权利要求3或4所述复合乳酸菌益生菌剂，其特征在于，所述乳酸菌组合物的活菌浓度不低于100亿CFU/g。
8.权利要求1或2所述乳酸菌组合物或权利要求3～7中任意一项所述复合乳酸菌益生菌剂在制备降血糖、降血压和降低胰岛素水平中至少一项的产品中的应用。
9.权利要求1或2所述乳酸菌组合物或权利要求3～7中任意一项所述复合乳酸菌益生菌剂联合SGLT2抑制剂在制备降血糖、降血压和降低胰岛素水平中至少一项的产品中的应用。
10.根据权利要求8或9所述应用，其特征在于，所述降血糖、降血压和降低胰岛素水平的人群包括血糖偏高人群或Ⅱ型糖尿病患者。
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