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CN119300839A - 包含gos和hmo的营养组合物 - Google Patents

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CN119300839A
CN119300839A CN202380041751.5A CN202380041751A CN119300839A CN 119300839 A CN119300839 A CN 119300839A CN 202380041751 A CN202380041751 A CN 202380041751A CN 119300839 A CN119300839 A CN 119300839A
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CN
China
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nutritional composition
combination
composition
infant
mixture
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Application number
CN202380041751.5A
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L·费里埃
G·贝尔贡泽利德贡达
I·扬科维奇
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Societe des Produits Nestle SA
Original Assignee
Societe des Produits Nestle SA
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Abstract

本发明涉及低聚半乳糖(GOS)和人乳低聚糖(HMO)的混合物的组合，或包含该组合的营养组合物。该组合或组合物用于治疗和/或预防婴儿、幼儿和/或儿童的压力和/或心境障碍。该HMO的混合物由或基本上由2'‑岩藻糖基乳糖(2'FL)和二岩藻糖基乳糖(DFL)或乳糖‑N‑四糖(LNT)和6'‑唾液酸乳糖(6'SL)组成。本发明还涉及低聚半乳糖(GOS)和人乳低聚糖(HMO)的混合物的组合或包含该组合的组合物用于治疗和/或预防婴儿、幼儿和/或儿童的压力和/或心境障碍的用途，其中该HMO的混合物由或基本上由2'‑岩藻糖基乳糖(2'FL)和二岩藻糖基乳糖(DFL)或乳糖‑N‑四糖(LNT)和6'‑唾液酸乳糖(6'SL)组成。

Description

包含GOS和HMO的营养组合物
技术领域
本发明涉及特别用于治疗和/或预防婴儿、幼儿和/或儿童的压力和/或心境障碍的低聚半乳糖(GOS)和人乳低聚糖(HMO)的混合物的组合或包含该组合的组合物，其中HMO的混合物由或基本上由2'-岩藻糖基乳糖(2'FL)和二岩藻糖基乳糖(DFL)或乳糖-N-四糖(LNT)和6'-唾液酸乳糖(6'SL)组成。本发明还涉及低聚半乳糖(GOS)和人乳低聚糖(HMO)的混合物的组合或包含该组合的组合物用于治疗和/或预防婴儿、幼儿和/或儿童的压力和/或心境障碍的用途，其中该HMO的混合物由或基本上由2'-岩藻糖基乳糖(2'FL)和二岩藻糖基乳糖(DFL)或乳糖-N-四糖(LNT)和6'-唾液酸乳糖(6'SL)组成。
背景技术
婴儿及儿童经常暴露于心理压力，诸如社会情况的变化(例如，护理提供者或学校的变化、新增家庭成员、医学病症或疾病)。当压力极端时，延长的暴露可能导致反适应的生理和行为反应，诸如焦虑或痛苦、对疼痛刺激的敏感性提高、抑郁和神经元发育或神经元功能受损。由于对神经元发育的潜在副作用，药物干预可能不适用于婴儿及儿童。需要治疗或预防压力的营养解决方案(即非药物解决方案)。
γ-氨基丁酸(GABA)是主要的抑制性神经递质。它存在于中枢神经系统(CNS)中，但也大量存在于如甲壳类动物、植物的食物中，并且由特定细菌天然产生。因此，GABA天然存在于肠道中。
几种肠道菌群已被证明能合成GABA(Wiley et al.,2021,Mod.TrendsPsychiatry,32:74-79)。有临床和临床前证据表明外源性GABA在缓解压力和促进放松感觉方面的作用(Abdou et al.,2006,BioFactors,26:201-208)。在临床前研究中，产生GABA的益生菌已被证明能缓解由压力触发的肠道不适(Pokusaeva et al.,2016,Neurogastroenterol.Motil.,29:e12904)。
没有营养解决方案已被证明或可用于天然增加由暴露于该营养解决方案的婴儿、幼儿和/或儿童的微生物群合成的GABA，特别是在治疗和/或预防压力和/或心境障碍方面，例如在将肠脑轴中的双向传输途径的功能性保持在或恢复至健康水平方面。
因此，需要提供能够治疗和/或预防压力和/或心境障碍，例如将肠脑轴中的双向传输途径的功能性保持在或恢复至健康水平的营养解决方案。
发明内容
本发明人令人惊讶地发现，低聚半乳糖(GOS)和人乳低聚糖(HMO)的混合物的新型组合可以有利地用于治疗和/或预防压力和/或心境障碍，因为该组合显示婴儿、幼儿和/或儿童的肠道微生物群增加了γ-氨基丁酸(GABA)的生物合成。本发明人已发现，这些特定组合在增加由婴儿、幼儿和/或儿童的肠道微生物群进行的γ-氨基丁酸(GABA)的生物合成方面特别有效。因此，本发明提供了一种增加对压力缓解和放松具有已知益处的代谢物(即GABA)的产生的方法。HMO的混合物由或基本上由2'-FL和DFL或LNT和6'-SL组成。GOS和HMO的混合物的组合对由微生物群进行的GABA的生物合成的影响先前是未知的。该组合在将肠脑轴中的双向传输途径的敏感性恢复到正常水平方面特别有效。
在基于本发明的实验中，GOS与2'-FL和DFL或LNT和6'-SL的组合导致由微生物群进行的GABA的生物合成增加。因此，该实验表明该组合在促进GABA的生物合成中所起到的作用。
因此，在第一方面，本发明提供了一种低聚半乳糖(GOS)和人乳低聚糖(HMO)的混合物的组合，其中HMO的混合物由或基本上由2'-岩藻糖基乳糖(2'FL)和二岩藻糖基乳糖(DFL)或乳糖-N-四糖(LNT)和6'-唾液酸乳糖(6'SL)组成。
另一方面，本发明提供了营养组合物，该营养组合物包含低聚半乳糖(GOS)和人乳低聚糖(HMO)的混合物的组合，其中HMO的混合物由或基本上由2'-岩藻糖基乳糖(2'FL)和二岩藻糖基乳糖(DFL)或乳糖-N-四糖(LNT)和6'-唾液酸乳糖(6'SL)组成。该营养组合物特别用于婴儿配方食品、一段婴儿配方食品、较大或二段婴儿配方食品、成长乳、婴孩食品、婴儿谷物组合物、适用于婴儿、幼儿和/或儿童的强化剂或适用于婴儿、幼儿和/或儿童的补充剂。
另一方面，本发明提供了一种用于治疗和/或预防婴儿、幼儿和/或儿童的压力和/或心境障碍的低聚半乳糖(GOS)和人乳低聚糖(HMO)的混合物的组合，其中HMO的混合物由或基本上由2'-岩藻糖基乳糖(2'FL)和二岩藻糖基乳糖(DFL)或乳糖-N-四糖(LNT)和6'-唾液酸乳糖(6'SL)组成。适当地，该组合通过增加由婴儿、幼儿和/或儿童的肠道微生物群产生的γ-氨基丁酸(GABA)来治疗压力和/或心境障碍。
另一方面，本发明提供了一种用于将婴儿、幼儿和/或儿童的肠脑轴中的双向传输途径的功能性保持在或恢复至健康水平的低聚半乳糖(GOS)和人乳低聚糖(HMO)的混合物的组合，其中HMO的混合物由或基本上由2'-岩藻糖基乳糖(2'FL)和二岩藻糖基乳糖(DFL)或乳糖-N-四糖(LNT)和6'-唾液酸乳糖(6'SL)组成。
另一方面，本发明提供了一种低聚半乳糖(GOS)和人乳低聚糖(HMO)的混合物的组合，该组合用于增加由婴儿、幼儿和/或儿童的肠道微生物群产生的γ-氨基丁酸(GABA)，其中HMO的混合物由或基本上由2'-岩藻糖基乳糖(2'FL)和二岩藻糖基乳糖(DFL)或乳糖-N-四糖(LNT)和6'-唾液酸乳糖(6'SL)组成。
另一方面，本发明提供了一种用于治疗和/或预防婴儿、幼儿和/或儿童的压力和/或心境障碍的营养组合物，该营养组合物包含低聚半乳糖(GOS)和人乳低聚糖(HMO)的混合物的组合，其中HMO的混合物由或基本上由2'-岩藻糖基乳糖(2'FL)和二岩藻糖基乳糖(DFL)或乳糖-N-四糖(LNT)和6'-唾液酸乳糖(6'SL)组成。适当地，该组合物通过增加由婴儿、幼儿和/或儿童的肠道微生物群产生的γ-氨基丁酸(GABA)来治疗压力和/或心境障碍。
另一方面，本发明提供了一种用于将婴儿、幼儿和/或儿童的肠脑轴中的双向传输途径的功能性保持在或恢复至健康水平的营养组合物，该营养组合物包含低聚半乳糖(GOS)和人乳低聚糖(HMO)的混合物的组合，其中HMO的混合物由或基本上由2'-岩藻糖基乳糖(2'FL)和二岩藻糖基乳糖(DFL)或乳糖-N-四糖(LNT)和6'-唾液酸乳糖(6'SL)组成。
另一方面，本发明提供了一种用于增加由婴儿、幼儿和/或儿童的肠道微生物群产生的γ-氨基丁酸(GABA)的营养组合物，该营养组合物包含低聚半乳糖(GOS)和人乳低聚糖(HMO)的混合物的组合，其中HMO的混合物由或基本上由2'-岩藻糖基乳糖(2'FL)和二岩藻糖基乳糖(DFL)或乳糖-N-四糖(LNT)和6'-唾液酸乳糖(6'SL)组成。
在此外一个方面，本发明提供了一种用于治疗和/或预防婴儿、幼儿和/或儿童的压力和/或心境障碍的方法，该方法包括将根据本发明的组合或根据本发明的营养组合物施用于婴儿、幼儿和/或儿童。
在此外一个方面，本发明提供了一种用于将婴儿、幼儿和/或儿童的肠脑轴中的双向传输途径的功能性保持在或恢复至健康水平的方法，该方法包括将根据本发明的组合或根据本发明的营养组合物施用于婴儿、幼儿和/或儿童。
在此外一个方面，本发明提供了一种用于增加由婴儿、幼儿和/或儿童的肠道微生物群产生的γ-氨基丁酸(GABA)的方法，该方法包括将根据本发明的组合或根据本发明的营养组合物施用于婴儿、幼儿和/或儿童。
在此外一个方面，本发明提供了根据本发明的组合或根据本发明的营养组合物用于治疗和/或预防婴儿、幼儿和/或儿童的压力和/或心境障碍的用途。适当地，该组合通过增加由婴儿、幼儿和/或儿童的肠道微生物群产生的γ-氨基丁酸(GABA)来治疗压力和/或心境障碍。
另一方面，本发明提供了根据本发明的组合或根据本发明的营养组合物用于将婴儿、幼儿和/或儿童的肠脑轴中的双向传输途径的功能性保持在或恢复至健康水平的用途。
另一方面，本发明提供了根据本发明的组合或根据本发明的营养组合物用于增加由婴儿、幼儿和/或儿童的肠道微生物群产生的γ-氨基丁酸(GABA)的用途。
附图说明
图1：以在由学步儿童的微生物群发酵补充有GOS、2'FL/DFL、LNT/6'SL、GOS+2'FL/DFL或GOS+LNT/6'SL的消化乳基质24小时后的峰面积表示的GABA的相对丰度。点表示单个值，线在中值，框是25/75百分位数，并且晶须在最小/最大范围。不同的字母代表显著的差异。
图2：以在由学步儿童的微生物群发酵补充有GOS、2'FL/DFL、LNT/6'SL、GOS+2'FL/DFL或GOS+LNT/6'SL的消化乳基质24小时后的GABA值与在发酵单独的消化乳基质后获得的GABA值之间的比率的以2为底的对数表示的GABA的相对丰度。点表示单个值，线在中值，框是25/75百分位数，并且晶须在最小/最大范围。不同的字母代表显著的差异。
具体实施方式
定义
术语“婴儿”是指年龄在12个月以下的儿童。表述“幼儿”是指年龄介于一岁和小于三岁之间的儿童，也称为学步儿童。表述“儿童”是指介于三岁和七岁之间的儿童。优选地，表述“儿童”是指介于三岁和五岁之间的儿童。
“剖腹产出生的婴儿、幼儿或儿童”是指通过剖腹产术分娩的婴儿、幼儿或儿童。这意味着该婴儿、幼儿或儿童不是经阴道分娩的。
“阴道娩出婴儿、幼儿或儿童”是指经阴道分娩而不是通过剖腹产术分娩的婴儿、幼儿或儿童。
“早产儿”或“未足月儿”是指不足月出生的婴儿、幼儿或儿童。通常，其是指在妊娠满37周之前出生的婴儿、幼儿或儿童。
“低出生体重婴儿”是指由于早产或胎儿生长受限，体重低于2500g(5.5磅)的新生婴儿。因此其涵盖：
-出生时体重为1500g至2500g的婴儿、幼儿或儿童(通常称为“低出生体重儿”或LBW)
-出生时体重为1000g至1500g的婴儿、幼儿或儿童(称为“极低出生体重儿”或VLBW)
-出生时体重不足1000g的婴儿、幼儿或儿童(称为“超低出生体重儿”或ELBW)。
“小于胎龄出生的婴儿(SGA)”是指出生体重低于相同胎龄婴儿的第10个百分位数的婴儿。因此，其涵盖出生体重低于相同胎龄婴儿的第10个百分位数的婴儿、幼儿或儿童。
表述“营养组合物”是指供给个体养分的组合物。这种营养组合物通常为口服或非肠道施用，并且其通常包括脂质或脂肪源以及蛋白质源。也可包含碳水化合物源。在一个实施方案中，本发明的营养组合物是合成营养组合物。
在一个具体实施方案中，本发明的组合或组合物是“合成组合”或“合成营养组合物”。表述“合成组合或合成营养组合物”是指采用化学和/或生物方法获得的混合物，该混合物的化学性质可能与哺乳动物乳中天然存在的混合物相同(即，合成组合或合成组合物不是母乳)。
如本文所用，表述“婴儿配方食品”是指旨在专用于供给在生命的头几个月期间的婴儿营养，而且本身满足这类人的多种营养需求的食料(符合欧盟委员会2006年12月22日颁发的针对婴儿配方食品和较大婴儿配方食品的第91/321/EEC 2006/141/EC号指令中第2(c)条的规定)。也是指旨在用于婴儿的营养组合物，并且如在食品法典委员会(法典STAN72-1981)和婴儿特殊品(包括针对特殊医学目的的食物)中所定义。表述“婴儿配方食品”既涵盖“一段婴儿配方食品(starter infant formula)”，也涵盖“二段婴儿配方食品(follow-up formula)”或“较大婴儿配方食品(follow-on formula)”。
“二段婴儿配方食品”或“较大婴儿配方食品”从第6个月开始给予。婴儿配方食品构成了这类人逐渐多样化饮食中的主要液体元素。
表述“婴孩食物”是指旨在专用于供给在生命的头一年期间的婴儿或幼儿营养的食料。
表述“婴儿谷物组合物”是指旨在专用于供给在生命的头一年期间的婴儿或幼儿营养的食料。
表述“成长乳”(或GUM)是指通常添加有维生素和矿物质的乳基饮料，其旨在用于幼儿或儿童。
术语“强化剂”是指适用于强化人乳、婴儿配方食品、成长乳或用其它营养物质强化的人母乳或者与它们混合的液体或固体营养组合物。因此，本发明的强化剂可在溶解于人母乳、婴儿配方食品、成长乳或用其它营养物质强化强化的人母乳中之后施用，或者它可作为独立组合物施用。当作为独立组合物施用时，本发明的乳强化剂也可被鉴定为“补充剂”。在一个实施方案中，本发明的乳强化剂是补充剂。
表述“离乳期”是指在婴儿或幼儿的饮食中逐步用其它食物替代母乳期间的时期。
表述“天龄/周龄/月龄/年龄”和“出生后的天数/周数/月数/年数”可互换使用。
“母乳”应理解为母亲的乳汁或初乳。
“低聚糖”为含有少量(通常三份至十份)普通糖(单糖)的糖类聚合物。
术语“低聚半乳糖”是指具有益生元活性的一类非消化性纤维。GOS通过乳糖的酶转化形成。GOS通常包含通过连续的转半乳糖基化反应产生的半乳糖单元链，具有末端葡萄糖单元，尽管末端半乳糖单元可以替代地存在。GOS的聚合度的范围通常为2个至8个单体单元。此类GOS含有β-(1→2)、β-(1→3)、β-(1→4)或β-(1→6)连接的半乳糖部分，并且可以具有3个至8个半乳糖单元的聚合度。因此，术语GOS优选地是指包含至少三个半乳糖单元的低聚糖，更优选地是指包含至少四个半乳糖单元的低聚糖，优选地具有3个至8个半乳糖单元的聚合度。
术语“HMO”是指人乳低聚糖。这些碳水化合物高度耐受酶促水解，这表明其表现的重要功能可能不与其热值直接相关。本领域已特别指出，这些碳水化合物在婴儿和幼儿的早期发育(诸如，免疫系统的成熟)过程中发挥关键作用。在人乳中发现了许多不同种类的HMO。每种单独的低聚糖都基于葡萄糖、半乳糖、唾液酸(N-乙酰神经氨酸)、岩藻糖和/或N-乙酰基葡糖胺与这些分子间各式各样的键的组合，因此人乳含有大量种类各不相同的低聚糖，迄今已鉴定出逾130种此类结构。几乎所有低聚糖的还原端都有乳糖分子，且非还原端的末端位置都由唾液酸和/或岩藻糖(如果有的话)占据。HMO可以呈酸性(例如，含带电唾液酸的低聚糖)或呈中性(例如，岩藻糖基化低聚糖)。
“岩藻糖基化低聚糖”是具有岩藻糖残基的低聚糖。这种低聚糖呈中性。一些示例为2'FL(2'-岩藻糖基乳糖)、3-FL(3-岩藻糖基乳糖)、二岩藻糖基乳糖(DFL)、乳糖二岩藻四糖(LDFT)、乳糖-N-岩藻五糖(例如，乳糖-N-岩藻五糖I、乳糖-N-岩藻五糖II、乳糖-N-岩藻五糖III、乳糖-N-岩藻五糖V)、乳糖-N-岩藻六糖、乳糖-N-二岩藻六糖I、岩藻糖基乳糖-N-六糖、岩藻糖基乳糖-N-新六糖、二岩藻糖基乳糖-N-六糖I、二岩藻糖基乳糖-N-新六糖II以及它们的任意组合。
表述“N-乙酰化低聚糖”涵盖“N-乙酰基-乳糖胺”和“含N-乙酰基-乳糖胺的低聚糖”两者。这种低聚糖是具有N-乙酰基-氨基乳糖苷残基的中性低聚糖。合适的示例为LNT(乳糖-N-四糖)、对-乳糖-N-新六糖(对-LNnH)、LNnT(乳糖-N-新四糖)以及它们的任意组合。其它示例为乳糖-N-六糖、乳糖-N-新六糖、对-乳糖-N-六糖、对-乳糖-N-新六糖、乳糖-N-八糖、乳糖-N-新八糖、异-乳糖-N-八糖、对-乳糖-N-八糖和乳糖-N-十糖。
“HMO前体”是干涉制造HMO的关键化合物，诸如唾液酸和/或岩藻糖。
“唾液酸化低聚糖”是含带电唾液酸的低聚糖，即具有唾液酸残基的低聚糖。这种低聚糖呈酸性。一些示例为3-SL(3'唾液酸乳糖)和6'SL(6'唾液酸乳糖)。
本发明的组合或营养组合物可为固体形式(例如，粉末)或液体形式。各种成分(例如低聚糖)的量在组合物为固体形式(例如粉末)时可按照基于干重计g/100g组合物来表示，或者在组合物是指液体形式时表示为g/L组合物的浓度(后者还涵盖可由粉末在液体(诸如乳、水……)中重构之后获得的液体组合物，例如重构的婴儿配方食品或较大/二段婴儿配方食品或成长乳或婴儿谷物产品或任何其它被设计用于为婴儿提供营养的配制物)。
术语“益生元”是指通过选择地刺激健康细菌(诸如，人类结肠中的双歧杆菌)的生长和/或其活性，而对宿主产生有利作用的非消化性碳水化合物(Gibson GR,RoberfroidMB.Dietary modulation of the human colonic microbiota:introducing the conceptof prebiotics.J Nutr.1995；125:1401-12)。
术语“益生菌”是指对宿主的健康或良好状态具有有益效果的微生物细胞制剂或微生物细胞组分。(Salminen S,Ouwehand A.Benno Y.等人，“Probiotics:how shouldthey be defined”Trends Food Sci.Technol.1999:10107-10)。微生物细胞一般为细菌或酵母。
术语“cfu”应理解为菌落形成单位。
“γ-氨基丁酸”或“GABA”通常已知为中枢神经系统中的抑制性神经递质，并且其抑制神经元活性的功能涉及例如使海马体中的神经元网络同步。
“治疗”是指以改善或稳定正在治疗的个人的结果或解决潜在营养需要为目的来解决医学病症或疾病。因此，治疗包括通过解决正在治疗的个人的营养需要而进行的医学病症或疾病的膳食或营养管理。治疗包括与医学病症或疾病相关的症状的消除、减轻或改善。
“预防”是指减少医学病症或疾病的发病或复发风险。因此设想了一级预防和二级预防两者。“一级预防”是指在发病之前预防医学病症或疾病，并且“二级预防”是指在首次发病之后预防医学病症或疾病的再次发作。因此，预防包括通过解决正在治疗的个体的营养需要而进行的医学病症或疾病的膳食或营养预防。预防包括消除或最小化发展医学病症或疾病的风险以及降低发展与医学病症或疾病相关的症状的风险。
术语“压力”是指情绪或心理紧张的状态。压力可由不利的或苛刻的环境引起。
术语“抗压能力”是指当面临压力时成功适应的能力。因此，个体可以避免与压力相关的症状。
术语“心境”是指响应于生活环境而改变的不同强度的积极或消极情绪状态(Polak et al.,(2015)Nutrition for brain health and cognitive performance,95-122)。像情绪一样，心境是情感状态或“感觉”，并且具有不同的方面，诸如警觉/疲劳、焦虑和压力。心境可以在持续时间和描述触发的能力方面与情绪区分开。心境通常是无差别的，变化缓慢，可持续数天至数周，并且是“无对象的”，因为人们可能不知道心境的原因或来源(J.A.Russell,(2003,Psychological review,110:145-172)。情绪具有清楚的焦点(即，不言自明的原因)并且持续时间短，即数秒到数分钟。心境和情绪是紧密联系的，通常不良心境伴有消极情绪，并且良好心境伴有积极情绪。
术语“心境障碍”是指描述显著和严重心境变化的一类疾病。心境障碍包括：焦虑障碍、抑郁、双相性精神障碍和SAD(季节性情感障碍)。在一些实施方案中，心境障碍是焦虑障碍或抑郁。在一些实施方案中，心境障碍是焦虑。在一些实施方案中，心境障碍是抑郁。
术语“焦虑”是指不安的感觉，诸如担心、紧张不安或恐惧，其可以是轻微或严重的，特别是对将要发生或未来可能发生的事情。
术语“焦虑障碍”是指关于日常情况的强烈、过度和持续的担心和恐惧的病症。这些症状会妨碍日常活动，诸如学业和人际关系。有几种类型的焦虑障碍，包括广泛性焦虑障碍、分离焦虑障碍、惊恐障碍、社交焦虑障碍和各种与恐惧症相关的障碍。
术语“抑郁”(也称为重性抑郁障碍)是指情绪持续低落的病症(感到悲伤、易激惹、空虚或丧失愉快感/兴趣)。这些症状会妨碍日常活动，诸如学业和人际关系。
术语“双相性精神障碍”是指引起极端情绪波动的病症，包括情绪高涨(躁狂)和情绪低落(抑郁)。躁狂的特征在于欣快、活动过度、过度膨胀的自负和不切实际的乐观。
“促进放松”是指增强放松的感觉，例如增加平静感。
“增加由婴儿、幼儿和/或儿童的肠道微生物群产生的γ-氨基丁酸(GABA)”是指与由未施用本发明的组合或营养组合物的婴儿、幼儿或儿童的肠道微生物群进行的GABA的生物合成相比，增强由施用本发明的组合或营养组合物的婴儿、幼儿或儿童的肠道微生物群进行的GABA的生物合成。
“将肠脑轴中的双向传输途径的功能性保持在健康水平”是指将婴儿、幼儿或儿童的肠脑轴中的双向传输途径保持在正常水平，即健康婴儿、幼儿或儿童的那些水平。
“将肠脑轴中的双向传输途径的功能性恢复至健康水平”是指将患有肠脑轴中的传输途径的医学病症、疾病或调节异常的婴儿、幼儿或儿童的肠脑轴中的双向传输途径改变至正常水平，即至健康婴儿、幼儿或儿童的那些水平。
术语“有效量”优选地是指组合或组合物的量，该量提供足够量的GOS和HMO的混合物的组合以在个体中产生期望的治疗或预防结果。可以以一个或多个剂量将有效量施用于个体以实现期望的治疗或预防结果。
除非另外指明，否则所有百分比均按重量计。
另外，在本发明的上下文中，术语“包含”或“包括”不排除其它可能的要素。本发明的组合物(包括本文所述的多个实施方案)可包含下列要素、由或基本上由下列要素组成：本文所述的本发明的基本要素和必要限制，以及本文所述的或视需求而定的任何另外的或任选的成分、组分或限制。给定元素的“基本上由……组成”是指元素的含量为95重量％至100重量％，优选97重量％至100重量％，更优选99重量％至100重量％，最优选99.5重量％至100重量％，诸如99.9重量％至100重量％。
应当理解，对本文所述的目前优选的实施方案作出的各种变化和修改对于本领域的技术人员将为显而易见的。可在不脱离本发明的实质和范围并在不减少所伴随的优点的情况下作出这些变化和修改。因此，此类变化和修改旨在由所附权利要求书涵盖。
用途
在一个方面，本发明提供了一种用于治疗和/或预防婴儿、幼儿和/或儿童的压力和/或心境障碍的低聚半乳糖(GOS)和人乳低聚糖(HMO)的混合物的组合，其中HMO的混合物由或基本上由2'-岩藻糖基乳糖(2'FL)和二岩藻糖基乳糖(DFL)或乳糖-N-四糖(LNT)和6'-唾液酸乳糖(6'SL)组成。
组合可为营养组合物的形式。
因此，另一方面，本发明提供了一种用于治疗和/或预防婴儿、幼儿和/或儿童的压力和/或心境障碍的营养组合物，该营养组合物包含低聚半乳糖(GOS)和人乳低聚糖(HMO)的混合物的组合，其中HMO的混合物由或基本上由2'-岩藻糖基乳糖(2'FL)和二岩藻糖基乳糖(DFL)或乳糖-N-四糖(LNT)和6'-唾液酸乳糖(6'SL)组成。
有临床和临床前证据表明外源性GABA在缓解压力和促进放松感觉方面的作用(Abdou et al.,2006,BioFactors,26:201-208)。在临床前研究中，产生GABA的益生菌已被证明能缓解由压力触发的肠道不适(Pokusaeva et al.,2016,Neurogastroenterol.Motil.,29:e12904)。Hepsomali等人综述了口服GABA施用对压力的效果。(Hepsomali et al.,(2020),Front.Neurosci.,14:923)。GABA已被证明能减少人的唾液皮质醇(Kanehira T et al.,(2011),J Nutr Sci Vitaminol(Tokyo),57:9-15)。然而，先前没有营养解决方案被证明能天然增加由暴露于营养解决方案的婴儿和/或幼儿和/或儿童的微生物群合成的GABA。
治疗包括与医学病症或疾病相关的症状的消除、减轻或改善。
在一些实施方案中，治疗改善了婴儿、幼儿和/或儿童的抗压能力。
可以被消除、减轻或改善的压力症状包括焦虑、痛苦、抑郁、对疼痛刺激的敏感性提高以及神经元发育或神经元功能受损。适当地，治疗可降低唾液中皮质醇的量，该量是压力的量度(Jessop DS,Turner-Cobb JM,(2008),Stress,11:1-14；Bi et al.,(2020),JAnim Physiol Anim Nutr(Berl).,104:590-596；Kanehira T et al.,(2011),J Nutr SciVitaminol(Tokyo),57:9-15)。
在一些实施方案中，心境障碍是焦虑障碍或抑郁。
可以被消除、减轻或改善的焦虑障碍症状包括发现难以集中、睡眠困难、易激惹、哭泣、感到紧张、坐立不安或食欲不振。适当地，治疗可降低儿童行为检核表(Children'sBehaviour Checklist,CB CL)(也称为Achenbach实证评估系统(Achenbach System ofEmpirically Based Assessment,ASEBA))中的焦虑分量表得分，该量表是用于评估儿童的问题行为和能力的工具(Achenbach 1991；Achenbach and Rescorla 2000)。
可以被消除、减轻或改善的抑郁症状包括发现难以集中、睡眠困难、易激惹、哭泣、焦虑、坐立不安、食欲不振或感觉悲伤、伤心、空虚或无望。
适当地，根据本发明的组合或组合物通过促进婴儿、幼儿和/或儿童放松来治疗压力和/或心境障碍。
适当地，根据本发明的组合或组合物通过增加由婴儿、幼儿和/或儿童的肠道微生物群产生的γ-氨基丁酸(GABA)来治疗压力和/或心境障碍。许多种类的乳杆菌和双歧杆菌，包括青春双歧杆菌，能够合成和分泌已知参与减少压力、焦虑和抑郁的强效抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)。
因此，另一方面，本发明提供了一种低聚半乳糖(GOS)和人乳低聚糖(HMO)的混合物的组合，该组合用于增加由婴儿、幼儿和/或儿童的肠道微生物群产生的γ-氨基丁酸(GABA)，其中HMO的混合物由或基本上由2'-岩藻糖基乳糖(2'FL)和二岩藻糖基乳糖(DFL)或乳糖-N-四糖(LNT)和6'-唾液酸乳糖(6'SL)组成。
另一方面，本发明提供了一种用于增加由婴儿、幼儿和/或儿童的肠道微生物群产生的γ-氨基丁酸(GABA)的营养组合物，该营养组合物包含低聚半乳糖(GOS)和人乳低聚糖(HMO)的混合物的组合，其中HMO的混合物由或基本上由2'-岩藻糖基乳糖(2'FL)和二岩藻糖基乳糖(DFL)或乳糖-N-四糖(LNT)和6'-唾液酸乳糖(6'SL)组成。
适当地，由婴儿、幼儿和/或儿童的肠道微生物群进行的GABA的生物合成从1.1倍增加至20倍，诸如增加了1.2倍至11倍，优选4倍至11倍。适当地，由婴儿、幼儿和/或儿童的肠道微生物群进行的GABA的生物合成增加了至少1.1倍，诸如1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、15倍或20倍。
适当地，根据本发明的组合或组合物的GABA值与对应的乳对照物的GABA值之间的比率的以2为底的对数从0.2增加至5，适当地从0.25增加至3.8。
由婴儿、幼儿和/或儿童的肠道微生物群分泌的GABA的量(即GABA生物合成)可通过本领域中已知的方法测量。例如，可以使用本文公开的方法(参见实施例2)。适当地，可将来自喂予本发明的组合或营养组合物的婴儿、幼儿或儿童的新鲜粪便样本中GABA的量与来自未暴露于本发明的组合或营养组合物的婴儿、幼儿或儿童的样本进行比较(Altaib etal.,(2021),Microorganisms,9:378)。
肠脑轴由中枢神经系统(CNS)和肠神经系统(ENS)之间的双向通讯组成，将大脑的情绪和认知中心与外周肠功能联系起来。自主神经系统、下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴和胃肠(GI)道内的神经都连接肠道和大脑，允许大脑影响肠活动，包括功能性免疫效应细胞的活动；并且肠道影响心境、认知能力和精神健康。最近的研究进展已经描述了肠道微生物群在影响这些相互作用中的重要性。微生物群和肠脑轴之间的这种相互作用似乎是双向的，即涉及通过神经、内分泌、免疫和体液连接(例如通过迷走神经)从肠道微生物群到大脑和从大脑到肠道微生物群的信号传递。在临床实践中，微生物群-GBA相互作用的证据来自生态失调与中枢神经系统障碍(即自闭症、焦虑-抑郁行为)和功能性肠胃疾病的关联。
临床、流行病学和免疫学证据表明肠道微生物群影响肠脑轴(即，精神状态、情绪调节、神经肌肉功能和HPA的调节)。例如，几种心境障碍(诸如焦虑障碍、抑郁和自闭症谱系障碍)现在与功能性GI紊乱具有良好建立的联系，并且GI疾病(例如，肠易激综合征)通常涉及与肠道微生物组的改变相关的心理并存病。
不受理论的束缚，通过改变微生物群以增加GABA的生物合成，除其它影响外，根据本发明的组合可能能够影响下丘脑室旁核、杏仁核的中央核和终纹的床核中的神经传递。所有这三个区域都涉及与焦虑和心境相关的情绪的处理。
因此，在一些实施方案中，根据本发明的组合或营养组合物将婴儿、幼儿和/或儿童的肠脑轴中的双向传输途径的功能性保持在或恢复至健康水平。
另一方面，本发明提供了一种用于将婴儿、幼儿和/或儿童的肠脑轴中的双向传输途径的功能性保持在或恢复至健康水平的低聚半乳糖(GOS)和人乳低聚糖(HMO)的混合物的组合，其中HMO的混合物由或基本上由2'-岩藻糖基乳糖(2'FL)和二岩藻糖基乳糖(DFL)或乳糖-N-四糖(LNT)和6'-唾液酸乳糖(6'SL)组成。
另一方面，本发明提供了一种用于将婴儿、幼儿和/或儿童的肠脑轴中的双向传输途径的功能性保持在或恢复至健康水平的营养组合物，该营养组合物包含低聚半乳糖(GOS)和人乳低聚糖(HMO)的混合物的组合，其中HMO的混合物由或基本上由2'-岩藻糖基乳糖(2'FL)和二岩藻糖基乳糖(DFL)或乳糖-N-四糖(LNT)和6'-唾液酸乳糖(6'SL)组成。
在此外一个方面，本发明提供了一种用于治疗和/或预防婴儿、幼儿和/或儿童的压力和/或心境障碍的方法，该方法包括将根据本发明的组合或根据本发明的营养组合物施用于婴儿、幼儿和/或儿童。
在此外一个方面，本发明提供了一种用于将婴儿、幼儿和/或儿童的肠脑轴中的双向传输途径的功能性保持在或恢复至健康水平的方法，该方法包括将根据本发明的组合或根据本发明的营养组合物施用于婴儿、幼儿和/或儿童。
在此外一个方面，本发明提供了一种用于增加由婴儿、幼儿和/或儿童的肠道微生物群产生的γ-氨基丁酸(GABA)的方法，该方法包括将根据本发明的组合或根据本发明的营养组合物施用于婴儿、幼儿和/或儿童。
在一些实施方案中，用于增加由肠道微生物群产生的γ-氨基丁酸(GABA)的方法是非治疗性的。
在本发明的方法和用途的一些实施方案中，将根据本发明的组合或组合物以有效量施用于婴儿、幼儿和/或儿童。
在此外一个方面，本发明提供了根据本发明的组合或根据本发明的营养组合物用于治疗和/或预防婴儿、幼儿和/或儿童的压力和/或心境障碍的用途。适当地，该组合通过增加由婴儿、幼儿和/或儿童的肠道微生物群产生的γ-氨基丁酸(GABA)来治疗压力和/或心境障碍。
另一方面，本发明提供了根据本发明的组合或根据本发明的营养组合物用于将婴儿、幼儿和/或儿童的肠脑轴中的双向传输途径的功能性保持在或恢复至健康水平的用途。
另一方面，本发明提供了根据本发明的组合或根据本发明的营养组合物用于增加由婴儿、幼儿和/或儿童的肠道微生物群产生的γ-氨基丁酸(GABA)的用途。
在一些实施方案中，根据本发明的用途或方法是非治疗性的。适当地，该用途或方法用于增加由婴儿、幼儿和/或儿童的肠道微生物群产生的γ-氨基丁酸(GABA)；用于促进婴儿、幼儿和/或儿童的放松；用于促进婴儿、幼儿和/或儿童的平静；或用于改善婴儿、幼儿和/或儿童的心境。
在本发明的方法和用途的一些实施方案中，根据本发明的组合或组合物用于治疗压力和/或心境障碍。
在本发明的方法和用途的一些实施方案中，根据本发明的组合或组合物用于预防压力和/或心境障碍。
在本发明的方法和用途的一些实施方案中，根据本发明的组合或组合物用于治疗和/或预防压力。
在本发明的方法和用途的一些实施方案中，根据本发明的组合或组合物用于治疗和/或预防心境障碍。
目标群体
在本发明的方法和用途的一些实施方案中，将该组合或组合物施用于婴儿。
在本发明的方法和用途的一些实施方案中，将该组合或组合物施用于幼儿。
在本发明的方法和用途的一些实施方案中，将该组合或组合物施用于儿童。
在本发明的一个实施方案中，婴儿或幼儿的年龄范围为0个月至36个月。
在另一个实施方案中，婴儿或幼儿的年龄范围为0个月至24个月，例如18个月。
在又一个实施方案中，婴儿的年龄范围为0个月至12个月，例如9或6个月。
在一些实施方案中，幼儿的年龄范围为一岁至三岁，例如2岁。
在一些实施方案中，儿童的年龄范围为三岁至七岁。在一些优选的实施方案中，儿童的年龄范围为三岁至五岁，例如四岁。
一些特定的婴儿、幼儿和儿童群体特别需要能够治疗和/或预防压力和/或心境障碍的组合物。此类婴儿、幼儿和儿童为例如早产婴儿、低出生体重婴儿和/或生长迟缓的婴儿、幼儿和儿童。实际上，此类个体通常经历不良医学病症，并且需要比足月婴儿和经历正常发育的婴儿显著更频繁的医学干预。遗憾的是，许多此类医学干预对于婴儿或幼儿是痛苦的，因此面临反复的压力和/或心境障碍。对于此类婴儿，用能够治疗和/或预防压力和/或心境障碍的营养组合物补充医学干预是特别有利的。
根据本发明的营养组合物在婴儿、幼儿和/或儿童中使用。婴儿、幼儿和/或儿童可为足月儿或早产儿。在一个具体实施方案中，本发明的营养组合物用于早产、具有低出生体重和/或小于胎龄出生(SGA)的婴儿、幼儿和/或儿童。在一个具体实施方案中，本发明的营养组合物用于早产婴儿、低出生体重婴儿和/或小于胎龄出生的婴儿(SGA)。
本发明的营养组合物可还用于剖腹产出生或经阴道分娩的婴儿、幼儿或儿童。
在一些实施方案中，根据本发明的组合物可用于离乳期之前和/或离乳期期间中。营养组合物的施用(或给予或喂食)年龄和持续时间可根据需要而确定。
营养组合物可例如在婴儿出生后立即提供。本发明的组合物可还在婴儿的生命的头1周期间、或在生命的头2周期间、或在生命的头3周期间、或在生命的头1个月期间、或在生命的头2个月期间、或在生命的头3个月期间、或在生命的头4个月期间、或在生命的头6个月期间、或在生命的头8个月期间、或在生命的头10个月期间、或在生命的头1年期间、或在生命的头2年期间、或甚至更长时间内给予。在本发明的一些特别有利的实施方案中，营养组合物在婴儿出生后头4、6或12个月内给予(或施用于)所述婴儿。在一些其它实施方案中，本发明的营养组合物在出生之后几天(例如，1天、2天、3天、5天、10天、15天、20天...)、或几周(例如，1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周...)或几个月(例如，1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月...)给予。这可以尤其指婴儿是早产儿的情况，但这并不是必需的。
在一个实施方案中，将本发明的组合物作为母乳的补充组合物给予婴儿或幼儿。在一些实施方案中，婴儿或幼儿在至少头2周、头1个月、头2个月、头4个月或头6个月期间接收母乳。在一个实施方案中，本发明的营养组合物在用母乳提供营养的这段时间之后给予婴儿或幼儿，或者在用母乳提供营养这段时间内与母乳一起给予婴儿或幼儿。在另一个实施方案中，在至少一段时间期间(例如，在生命的第1个月、第2个月或第4个月之后)，在至少1个月、2个月、4个月或6个月期间，将该组合物作为唯一或主要的营养组合物给予婴儿或幼儿。
组合
在一个实施方案中，低聚糖的混合物由或基本上由2'FL和DFL组成。
在本发明的一个实施方案中，2'FL以0.005g/L至8g/L组合或组合物的量存在于组合或营养组合物中。在一些实施方案中，2'FL的量可为0.01g/L至3g/L，诸如0.04g/L至2g/L或0.05g/L至1.5g/L或0.09g/L至1.2g/L。在一个具体实施方案中，2'FL的量为1g/L。在另一个具体实施方案中，2'FL的量为0.2g/L。
2'FL可以基于干重计0.004g/100g至6.8g/100g组合或组合物的量存在于组合或营养组合物中，2'FL可以0.008g/100g至2.4g/100g诸如0.03g/100g至1.6g/100g或0.04g/100g至1.2g/100g或0.07g/100g至1.0g/100g的量存在。在一个具体实施方案中，2'FL以0.8g/100g的量存在。在另一个具体实施方案中，2'FL以0.16g/100g的量存在。
在另一个具体实施方案中，2'FL的量为5g/L至500g/L、10g/L至400g/L、40g/L至300g/L、60g/L至200g/L、80g/L至180g/L、100g/L至150g/L或110g/L至130g/L。在一个具体实施方案中，2'-FL的量为120g/L。当营养组合物为补充剂或强化剂的形式时，此类量是特别足够的。
当补充剂或强化剂为粉末形式时，2'FL优选地以每份0.05g至5g、0.1g至4.5g、0.15g至4g、0.2g至3.5g、0.25g至3g、0.3g至2.5g、0.35g至2g、0.4g至1.5g、0.45g至1g、0.5g至0.75g、例如0.6g的量提供于本发明的营养组合物中。
在一些实施方案中，DFL的量为0.0005g/L至0.5g/L组合或组合物，诸如0.001g/L至0.3g/L组合或组合物、或0.002g/L至0.2g/L组合或组合物、或0.01g/L至0.25g/L组合或组合物、或0.015g/L至0.2g/L组合或组合物、或0.025g/L至0.19g/L组合或组合物、或0.075g/L至0.165g/L组合或组合物。在一个具体实施方案中，DFL的量为0.1g/L。在另一个具体实施方案中，DFL的量为0.025g/L或0.026g/L。在一个实施方案中，DFL的量大于0.01g/L并且任选地小于0.1g/L或大于0.02g/L和小于0.08g/L。在一个实施方案中，DFL以至少0.01g/L、至少0.025g/L、至少0.026g/L、至少0.05g/L、至少0.07g/L、至少0.08g/L、至少0.1g/L、至少0.125g/L、至少0.15g/L、至少0.15g/L或至少0.2g/L的量存在。
在一些实施方案中，DFL以基于干重计0.0004g/100g至0.38g/100g组合或组合物的总量存在于组合或组合物中。DFL的量可为0.0008g/100g至0.23g/100g，诸如0.0015g/100g至0.15g/100g、或0.008g/100g至0.19g/100g、或0.012g/100g至0.15g/100g、或0.015g/100g至0.15g/100g、或0.019g/100g至0.15g/100g。在一个具体实施方案中，DFL的量为0.0075g/100g或0.078g/100g。在另一个具体实施方案中，DFL的量为0.02g/100g。在一个具体实施方案中，DFL的量为至少0.001g/100g、至少0.002g/100g、至少0.005g/100g、至少0.01g/100g、至少0.02g/100g、至少0.025g/100g、至少0.04g/100g、至少0.05g/100g、至少0.075g/100g、至少0.09g/100g、至少0.1g/100g、至少0.15g/100g、至少0.2g/100g或至少0.3g/100g。
在一个具体实施方案中，DFL以一定量提供于本发明的组合或营养组合物中，该量使得组合或营养组合物的正常食用将向消耗其的婴儿、幼儿或儿童提供每天0.003g至3.9g，优选0.006g至3g或0.05g至3g或0.1g至3g，例如1.1g至2.8g的总日剂量。
在一个具体实施方案中，DFL以一定量提供于本发明的组合或营养组合物中，该量使得一份组合或营养组合物将向消耗其的婴儿、幼儿或儿童提供每份0.003g至3.9g，优选0.006g至3g或0.05g至2.5g或0.1g至2g，例如0.02g至0.07g的总剂量。
在本发明的特定方面，组合或营养组合物为包含HMO混合物的婴儿配方食品，该HMO混合物由或基本上由2'-FL和DFL组成，其中：
-2'-FL的量为1g/L至2g/L组合物，优选1.3g/L组合物，和/或基于干重计，其量为0.8g/100g至1.5g/100g组合物，优选1g/100g组合物；并且/或者
-DFL的量为0.1g/L至0.3g/L组合物，优选0.2g/L组合物，和/或基于干重计，其量为0.08g/100g至0.2g/100g组合物，优选0.2g/100g组合物。
在本发明的另一个特定方面，组合或营养组合物为补充剂或强化剂，并且包含由或基本上由2'-FL和DFL组成的HMO混合物，其中：
-2'-FL的量为100g/L至110g/L组合物，优选105g/L组合物；并且/或者
-DFL的量为10g/L至20g/L组合物，优选15g/L组合物。
在特定方面，2'-FL和DFL以5:1至14:1，诸如5:1至12:1、5:1至10:1、6:1至10:1或8:1至10:1的2'-FL:DFL比率存在于HMO混合物中。在特别有利的实施方案中，该比率为9:1或约9:1。
可通过色谱技术或过滤技术从天然来源(诸如动物乳)中分离出2'-FL和DFL。另选地，可使用特定岩藻糖基转移酶和/或岩藻糖苷酶，通过生物技术手段，通过使用基于酶(重组酶或天然酶)的发酵技术或微生物发酵技术来制备HMO。在后一种情况下，微生物可表达其天然酶和底物，或者可经工程化以产生相应的底物和酶。可使用单一微生物培养物和/或混合培养物。2'-FL和DFL的形成可由起始于任意聚合度(DP)的受体底物(从DP＝1开始)引发。另选地，可以通过由乳糖和游离岩藻糖化学合成来制备2'-FL和DFL。2'-FL和DFL也可例如从丹麦的Glycom A/S或德国的Jennewein GmBH商购获得。2'FL可以如例如“Large-scalesynthesis of H-antigen oligosaccharides by expressing Helicobacter pylorialpha1,2-fucosyltransferase in metabolically engineered Escherichia colicells“(Drouillard S,Driguez H,Samain E.Angew Chem Int Ed Engl.2006Mar 3；45(11):1778-80)中所述进行合成或得自商业来源。
在本发明的一个实施方案中，组合或营养组合物包含由或基本上由2'FL和DFL组成的HMO的混合物。应当理解，当在本发明的上下文中使用表述“由或基本上由2'FL和DFL组成的HMO的混合物”时，此类表述不包括在混合物中存在不同于2'FL和DFL的HMO。特别地，混合物不含N-乙酰化低聚糖、唾液酸化低聚糖、除2'-FL和DFL以外的岩藻糖基化低聚糖，以及HMO的前体(诸如唾液酸或岩藻糖)。在一些实施方案中，组合或营养组合物不含N-乙酰化低聚糖、唾液酸化低聚糖、除2'-FL和DFL以外的岩藻糖基化低聚糖，以及HMO的前体(诸如唾液酸或岩藻糖)。
在一个实施方案中，低聚糖的混合物由或基本上由LNT和6'SL组成。
在本发明的一个实施方案中，LNT以0.005g/L至3g/L组合物的量存在于组合或营养组合物中。在一些实施方案中，LNT的量可为0.01g/L至1.5g/L组合物，诸如0.04g/L至1.2g/L或0.05g/L至1g/L或0.09g/L至0.8g/L组合物。在一个具体实施方案中，LNT的量为0.5g/L组合物。在另一个具体实施方案中，LNT的量为0.1g/L组合物。
LNT可以基于干重计0.004g/100g至2.3g/100g组合物的量存在于组合或营养组合物中，LNT可以0.008g/100g至1.2g/100g组合物诸如0.03g/100g至0.9g/100g或0.04g/100g至0.8g/100g或0.07g/100g至0.6g/100g组合物的量存在。在一个具体实施方案中，LNT以0.38g/100g组合物的量存在。在另一个具体实施方案中，LNT以0.08g/100g组合物的量存在。
在本发明的另一个实施方案中，组合或营养组合物可包含0.005g/L至5g/L的6'SL，或0.008g/L至2.5g/L或0.01g/L至1g/L或0.03g/L至0.7g/L，例如0.04g/L或0.5g/L的LNT。
根据本发明的营养组合物可包含基于干重计每100g组合物0.004g至3.8g的LNT，例如基于干重计每100g组合物0.006g至1.9g或0.008g至0.8g或0.023g至0.5g或0.031g至0.4g，例如基于干重计每100g组合物0.18g或0.04g的LNT。
在一个具体实施方案中，LNT以一定量提供于本发明的营养组合物中，使得营养组合物的正常食用将向消耗其的婴儿或幼儿(相应的儿童)提供每天0.003g至3.9g，优选0.006g至2g或0.02g至1.6g或0.03g至1.3g，例如0.05g至1g的总日剂量。
LNT可采用酶转移法，即使用糖基转移酶将供体部分的糖单元转移到受体部分来化学合成，如例如美国专利号5,288,637和WO 96/10086中所述。
6'SL的形成可由起始于任意聚合度(DP)的受体底物(从DP＝1开始)引发。另选地，6'SL可通过由乳糖和游离N'-乙酰神经氨酸(唾液酸)的化学合成来产生。
在本发明的一个实施方案中，6'SL以0.005/L至5g/L组合物的量存在于组合或营养组合物中。在一些实施方案中，6'SL的量可为0.08g/L至2.5g/L组合物，诸如0.01g/L至1g/L组合物或0.03g/L至0.07g/L组合物或0.04g/L至0.5g/L组合物。在一个具体实施方案中，6'SL的量为0.24g/L组合物。在另一个具体实施方案中，6'SL的量为0.05g/L组合物。
6'SL可以基于干重计0.004g/100g至3.8g/100g组合物的量存在于组合或营养组合物中，6'SL可以0.006g/100g至1.9g/100g组合物诸如0.008g/100g至0.8g/100g或0.23g/100g至0.5g/100g或0.031g/100g至0.4g/100g组合物的量存在。在一个具体实施方案中，6'SL以0.18g/100g组合物的量存在。在另一个具体实施方案中，6'SL以0.04g/100g组合物的量存在。
在一个具体方面，根据本发明的组合物或营养组合物中包含的6'SL和LNT通常以6'SL:LNT为3:1至1:3诸如2:1至1:2或2:1至1:1的比率存在。在一个特别有利的实施方案中，该比率为2:1或约2.1，优选地该比率为1:1或约1:1。
在本发明的一个具体方面，组合或营养组合物包含6'SL和LNT，其中：
-6'SL的量为0.005g/L至5g/L组合物，和/或基于干重计，其量为0.004g/100g至3.8g/100g组合物；并且/或者
-LNT的量为0.005g/L至3g/L组合物，和/或基于干重计，其量为0.004g/100g至2.3g/100g组合物。
在本发明的一个具体方面，组合或营养组合物包含6'SL和LNT，其中：
-6'SL的量为0.008g/L至2.5g/L组合物，和/或基于干重计，其量为0.006g/100g至1.9g/100g组合物；并且/或者
-LNT的量为0.01g/L至1.5g/L组合物，和/或基于干重计，其量为0.008g/100g至1.2g/100g组合物。
在另一个具体实施方案中，本发明的组合或营养组合物包含6'SL和LNT，其中：
-6'SL的量为0.01g/L至1g/L组合物，和/或基于干重计，其量为0.008g/100g组合物至0.8g/100g组合物；并且/或者
-LNT的量为0.04g/L至1.2g/L组合物，和/或基于干重计，其量为0.03g/100g至0.9g/100g组合物。
在另一个具体实施方案中，本发明的组合或营养组合物包含6'SL和LNT，其中：
-6'SL的量为0.03g/L至0.7g/L组合物，和/或基于干重计，其量为0.023g/100g至0.5g/100g组合物；并且/或者
-LNT的量为0.05g/L至1g/L组合物，和/或基于干重计，其量为0.04g/100g至0.8g/100g组合物。
在另一个具体实施方案中，本发明的组合或营养组合物包含6'SL和LNT，其中：
-6'SL的量为0.04g/L至0.5g/L组合物，和/或基于干重计，其量为0.031g/100g至0.4g/100g组合物；并且/或者
-LNT的量为0.09g/L至0.8g/L组合物，和/或基于干重计，其量为0.07g/100g至0.6g/100g组合物。
在一个具体的实施方案中，本发明的组合或营养组合物包含6'SL和LNT，其中：
-6'SL的量为0.24g/L组合物或0.05g/L组合物，和/或基于干重计，其量为0.18g/100g组合物或0.04g/100g组合物；并且/或者
-LNT的量为0.5g/L组合物或0.1g/L组合物，和/或基于干重计，其量为0.38g/100g组合物或0.08g/100g组合物。
在一个具体实施方案中，6'SL以一定量提供于本发明的组合或营养组合物中，该量使得营养组合物或成长乳的正常食用将向消耗其的婴儿、幼儿或儿童提供每天0.003g至6.5g，优选0.005g至3.3g或0.006g至1.3g或0.02g至0.9g，例如0.024g至0.7g的总日剂量。
在一个具体实施方案中，LNT以一定量提供于本发明的营养组合物或成长乳中，该量使得营养组合物或成长乳的正常食用将向消耗其的婴儿、幼儿或儿童提供每天0.003g至3.9g，优选0.006g至2g或0.02g至1.6g或0.03g至1.3g，例如0.05g至1g的总日剂量。
在本发明的一个实施方案中，组合或营养组合物包含由或基本上由LNT和6'SL组成的HMO的混合物。应当理解，当在本发明的上下文中使用表述“由或基本上由LNT和6'SL组成的HMO的混合物”时，此类表述不包括在混合物中存在不同于LNT和6'SL的HMO。特别地，混合物不含N-乙酰化低聚糖、唾液酸化低聚糖、除LNT和6'SL以外的岩藻糖基化低聚糖，以及HMO的前体(诸如唾液酸或岩藻糖)。在一些实施方案中，组合或营养组合物不含N-乙酰化低聚糖、唾液酸化低聚糖、除LNT和6'SL以外的岩藻糖基化低聚糖，以及HMO的前体(诸如唾液酸或岩藻糖)。
在本发明的一个优选的实施方案中，HMO混合物可以0.15g/L至15g/L组合物，诸如0.5g/L至10g/L或0.75g/L至7.5g/L或1g/L至5g/L或1g/L至2g/L组合物的量存在。在一个具体实施方案中，HMO混合物的量为1.5g/L组合物。在一个具体实施方案中，HMO混合物的量为2g/L组合物。当营养组合物呈完全营养的形式(诸如婴儿配方食品)或在成长乳的情况下，此类量特别足够。
在其中组合或营养组合物呈粉末形式的情况下，基于干重计，HMO混合物可以优选地以0.11g/100g至11g/100g组合物，诸如基于干重计，以0.4g/100g至7.5g/100g或0.6g/L至6g/L或0.8g/100g至3.8g/100g或0.8g/100g至1.5g/100g组合物的量存在。在一个具体实施方案中，基于干重计，HMO混合物的量为1.1g/100g组合物。当组合或营养组合物呈完全营养的形式(诸如婴儿配方食品)或在成长乳的情况下，此类量特别足够。
在另一个具体实施方案中，HMO混合物的量为5g/L至500g/L、10g/L至400g/L、40g/L至300g/L、60g/L至200g/L、80g/L至180g/L、100g/L至150g/L或110g/L至130g/L组合物。在一个具体实施方案中，HMO混合物的量为120g/L。当营养组合物为补充剂或强化剂的形式时，此类量是特别足够的。
当补充剂或强化剂为粉末形式时，HMO混合物优选地以每份0.05g至5g、0.1g至4.5g、0.15g至4g、0.2g至3.5g、0.25g至3g、0.3g至2.5g、0.35g至2g、0.4g至1.5g、0.45g至1g、0.5g至0.75g、例如0.6g的量提供于本发明的营养组合物中。
在本发明的优选实施方案中，营养组合物是合成营养组合物。
在本发明的优选实施方案中，组合或营养组合物的HMO混合物由2'-岩藻糖基乳糖(2'-FL)和二岩藻糖基乳糖(DFL)或乳糖-N-四糖(LNT)和6'-唾液酸乳糖(6'-SL)组成。
在本发明的优选实施方案中，在组合中或在(合成)营养组合物中，由HMO混合物提供的HMO表示组合或(合成的)营养组合物中HMO总量的95重量％至100重量％，优选97重量％至100重量％，更优选99重量％至100重量％，最优选99.5重量％至100重量％，诸如99.9重量％至100重量％，该HMO混合物由或基本上由2'-岩藻糖基乳糖(2'-FL)和二岩藻糖基乳糖(DFL)或乳糖-N-四糖(LNT)和6'-唾液酸乳糖(6'-SL)组成。
在本发明的优选实施方案中，组合或(合成)营养组合物不包含除由2'-岩藻糖基乳糖(2'-FL)和二岩藻糖基乳糖(DFL)或乳糖-N-四糖(LNT)和6'-唾液酸乳糖(6'-SL)组成的HMO混合物提供的HMO以外的任何其它HMO。
在一个实施方案中，HMO混合物以一定量提供于本发明的组合或营养组合物中，使得营养组合物的正常食用将为消耗其的婴儿或幼儿(相应的儿童)提供每天0.1g至10g，诸如0.2g至9g、0.3g至8g、0.4g至7g、0.5g至6g、0.6g至5g、0.8g至3g、0.9g至2g或1g至1.5g的总日剂量。
当GOS、2'FL和DFL组合时，所有三种低聚糖被认为负责例如治疗和/或预防压力和/或心境障碍的效果。
当GOS、LNT和6'SL组合时，所有三种低聚糖被认为负责例如治疗和/或预防压力和/或心境障碍的效果。
如本文所述的HMO的混合物与GOS结合地使用。
在一个具体实施方案中，GOS以一定量提供于本发明的组合或营养组合物中，使得一份组合或营养组合物将向消耗其的婴儿、幼儿或儿童提供0.003g至3.9g的总剂量，优选每份0.006g至3g或0.05g至2.5g或0.1g至2g或0.2g至1.5g，例如0.36g至1.22g。适当地，GOS以一定量提供于本发明的组合或营养组合物中，使得一份组合或营养组合物将向消耗其的婴儿、幼儿或儿童提供每份0.001g、0.005g、0.01g、0.005g、0.1g、0.5g、1g、1.5g、2g、2.5g、3g、3.5g或4g的总剂量，或由此形成的任何范围。
其它成分
根据本发明的营养组合物还可包含其它类型的低聚糖(即，除上文所提及的人乳低聚糖之外)和/或其纤维和/或其前体。其它低聚糖和/或其纤维和/或前体可选自包含以下项的列表：HMO、低聚果糖(FOS)、菊粉、低聚木糖(XOS)、聚右旋糖以及它们的任意组合。它们的量可介于组合物的0重量％和10重量％之间。在一个具体实施方案中，营养组合物或成长乳还可含有至少一种BMO(牛乳低聚糖)。
可被包含在根据本发明的组合或营养组合物中的附加HMO可选自由以下项组成的组：3-FL(3-岩藻糖基乳糖)、乳糖二岩藻四糖(LDFT)、乳糖-N-岩藻五糖(例如乳糖-N-岩藻五糖I、乳糖-N-岩藻五糖II、乳糖-N-岩藻五糖III、乳糖-N-岩藻五糖V)、乳糖-N-岩藻六糖、乳糖-N-二岩藻六糖I、岩藻糖基乳糖-N-六糖、岩藻糖基乳糖-N-新六糖、二岩藻糖基乳糖-N-六糖I、二岩藻糖基乳糖-N-新六糖II、对-乳糖-N-新六糖(对-LNnH)、LNnT(乳糖-N-新四糖)、乳糖-N-六糖、乳糖-N-新六糖、对-乳糖-N-六糖、对-乳糖-N-新六糖、乳糖-N-八糖、乳糖-N-新八糖、异-乳糖-N-八糖、对-乳糖-N-八糖、乳糖-N-十糖、3-SL(3'唾液酸乳糖)以及它们的任意组合。
在一些实施方案中，根据本发明的组合或营养组合物包含至少一种附加HMO。在其它实施方案中，根据本发明的组合或营养组合物不含任何另外的HMO。
本发明的营养组合物可还包含至少一种益生菌(或益生菌菌株)，诸如益生细菌菌株。
最常用的益生微生物主要是以下属的大部分细菌和酵母：乳酸杆菌属菌种(Lactobacillus spp.)、链球菌属菌种(Streptococcus spp.)、肠球菌属菌种(Enterococcus spp.)、双歧杆菌属菌种(Bifidobacterium spp.)和酵母属菌种(Saccharomyces spp.)。
在一些具体实施方案中，益生菌为益生细菌菌株。在一些具体实施方案中，其具体为双歧杆菌和/或乳酸杆菌。
合适的益生细菌菌株包括得自芬兰瓦利奥公司(Valio Oy,Finland)的商标为LGG的鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)ATCC 53103、鼠李糖乳杆菌CGMCC 1.3724、副干酪乳杆菌(Lactobacillus paracasei)CNCM I-2116、约氏乳杆菌(Lactobacillusjohnsonii)CNCM I-1225、新西兰BLIS科技有限公司(BLIS Technologies Limited,NewZealand)以商品名KI2销售的唾液链球菌(Streptococcus salivarius)DSM 13084、丹麦克里斯蒂安汉森公司(Christian Hansen company,Denmark)以商标Bb 12特别销售的乳酸双歧杆菌(Bifidobacterium lactis)CNCM 1-3446、日本森永乳业株式会社(Morinaga MilkIndustry Co.Ltd.,Japan)以商标BB536销售的长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)ATCC BAA-999、丹尼斯克公司(Danisco)以商标Bb-03销售的短双歧杆菌(Bifidobacteriumbreve)、森永(Morinaga)以商标M-16V销售的短双歧杆菌、宝洁公司(Procter&GambIe Co.)以商标Bifantis销售的婴儿双歧杆菌(Bifidobacteriuminfantis)，以及加拿大Rosell生物研究所(Institut Rosell-Lallemand)以商标R0070销售的短双歧杆菌。
根据本发明的营养组合物基于干重每g组合物可含有10e3至10e12 cfu的益生菌菌株、更优选介于10e7和10e12 cfu之间、诸如介于10e8和10e10cfu之间的益生菌菌株。
在一个实施方案中，益生菌是活的。在另一个实施方案中，益生菌是非复制的或失活的。在一些其它实施方案中，可同时存在活的益生菌和失活的益生菌。还可添加益生菌组分和代谢物。
根据本发明的营养组合物可为例如婴儿配方食品、一段婴儿配方食品、较大或二段婴儿配方食品、成长乳、婴孩食物、婴儿谷物组合物、强化剂(诸如人乳强化剂)或补充剂。在一些具体实施方案中，本发明的组合物为旨在针对前4月龄或6月龄的婴儿配方食品、强化剂或补充剂。在一个优选的实施方案中，本发明的营养组合物是婴儿配方食品。
在一些其它实施方案中，本发明的营养组合物是强化剂。强化剂可为母乳强化剂(例如，人乳强化剂)或配方食品强化剂(诸如婴儿配方食品强化剂或较大婴儿配方食品/二段婴儿配方食品强化剂)。
当营养组合物是补充剂时，其可以单位剂量的形式提供。在此类情况下，特别有用的是，根据待施用给婴儿或幼儿的日剂量来限定2'FL和任选其它低聚糖的量，诸如上文所述。
当营养组合物是补充剂时，其可包含2'-FL，并且在赋形剂的顶层不包含获得稳定营养组合物所必需的其它附加营养物质。
本发明的营养组合物可为固体(例如粉末)、液体或凝胶形式。在一个特定实施方案中，营养组合物为包含2'-岩藻糖基乳糖(2'-FL)的补充剂，其中补充剂为粉末形式并且以小袋提供，优选地小袋具有0.1g/小袋至20g/小袋，例如1g/小袋至10g/小袋的2'-岩藻糖基乳糖(2'-FL)，或者以糖浆形式提供，优选地糖浆具有5g/100mL至75g/100mL(5％至75％(w/v))的总固体浓度。当补充剂为粉末形式时，其可包含载体。然而，优选的是补充剂不含载体。当补充剂为糖浆形式时，HMO优选溶解或悬浮于用柠檬酸盐酸化的水中。
根据本发明的营养组合物通常含有蛋白质源。蛋白质的量可为1.6g/100kcal至3g/100kcal。在一些实施方案中，特别是当组合物旨在用于早产婴儿时，蛋白质的量可介于2.4g/100kcal和4g/100kcal之间或超过3.6g/100kcal。在一些其它的实施方案中，蛋白质的量可低于2.0g/100kcal，例如为1.8g/100kcal至2g/100kcal，或者量低于1.8g/100kcal。
可使用基于乳清、酪蛋白以及它们的混合物的蛋白质源，也可使用基于大豆的蛋白质源。就所关注的乳清蛋白质而言，蛋白质源可基于酸乳清或甜乳清或其混合物，并且可包含任何所需比例的α-乳白蛋白和β-乳球蛋白。
在一些有利的实施方案中，蛋白质源以乳清为主(即超过50％的蛋白质来自乳清蛋白质，诸如60％或70％)。
该蛋白质可为完整的或水解的，或为完整蛋白质和水解蛋白质的混合物。所谓的术语“完整的”是指蛋白质的主要部分是完整的，即分子结构未发生改变，例如至少80％的蛋白质未发生改变，诸如至少85％的蛋白质未发生改变，优选至少90％的蛋白质未发生改变，甚至更优选至少95％的蛋白质未发生改变，诸如至少98％的蛋白质未发生改变。在一个具体实施方案中，100％的蛋白质未发生改变。
术语“水解的”是指在本发明的上下文中，蛋白质已被水解或分解成其组成氨基酸。该蛋白质可以是完全水解或部分水解的。例如，对于被认为处于发生牛乳变应性风险的婴儿或幼儿而言，提供部分水解的蛋白质(水解程度介于2％和20％之间)可能是可取的。如果需要水解的蛋白质，则可根据需要并且如本领域已知的那样进行水解过程。例如，可通过在一个或多个步骤中对乳清级分进行酶法水解来制备乳清蛋白质水解产物。如果用作原料的乳清级分基本上不含乳糖，则发现该蛋白质在水解过程期间经受少得多的赖氨酸封闭(lysine blockage)。这使得能够将赖氨酸封闭的程度从约15重量％的总赖氨酸减少至小于约10重量％的赖氨酸；例如约7重量％的赖氨酸，这大大地改善蛋白质源的营养质量。
在本发明的一个实施方案中，至少70％的蛋白质被水解，优选至少80％的蛋白质被水解，诸如至少85％的蛋白质被水解，甚至更优选至少90％的蛋白质被水解，诸如至少95％的蛋白质被水解，特别地至少98％的蛋白质被水解。在一个具体实施方案中，100％的蛋白质被水解。
在一个具体实施方案中，营养组合物的蛋白质是水解的、完全水解的或部分水解的。蛋白质的水解程度(DH)可为介于8和40之间、或介于20和60之间、或介于20和80之间，或超过10、20、40、60、80或90。
另选地，蛋白质组分可替换为混合物或合成氨基酸，例如用于早产或低出生体重婴儿。
在一个具体实施方案中，根据本发明的营养组合物或成长乳是低变应原组合物。在另一个具体实施方案中，根据本发明的组合物是低变应原营养组合物或成长乳。
根据本发明的营养组合物通常含有碳水化合物源。这在本发明的营养组合物为婴儿配方食品的情况下是特别优选的。在这种情况下，可使用通常存在于婴儿配方食品中的任何碳水化合物源，诸如乳糖、蔗糖(sucrose)、糖精(saccharose)、麦芽糖糊精、淀粉以及它们的混合物，但是优选的碳水化合物源之一是乳糖。
根据本发明的营养组合物通常含有脂质源。这在本发明的营养组合物为婴儿配方食品的情况下为特别相关的。在这种情况下，脂质源可为适合用于婴儿配方食品的任何脂质或脂肪。一些合适的脂肪源包括棕榈油、结构化甘油三酯油、高油酸葵花油和高油酸红花油、中链甘油三酯油。也可添加必需脂肪酸亚油酸和α-亚麻酸，以及少量含有大量预先形成的花生四烯酸和二十二碳六烯酸的油，诸如鱼油或微生物油。脂肪源中n-6脂肪酸与n-3脂肪酸的比率可为约5:1至约15:1，例如约8:1至约10:1。
本发明的营养组合物可还含有被认为是日常饮食所必需的且以营养显著量的所必需的所有维生素和矿物质。已确定某些维生素和矿物质的最低需求。矿物质、维生素和任选地存在于本发明组合物中的其它营养物质的示例包括维生素A、维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素B12、维生素E、维生素K、维生素C、维生素D、叶酸、肌醇、烟酸、生物素、泛酸、胆碱、钙、磷、碘、铁、镁、铜、锌、锰、氯、钾、钠、硒、铬、钼、牛磺酸和左旋肉碱。矿物质通常呈盐形式添加。特定矿物质和其它维生素的存在和量将根据目标群体而有所不同。
如有必要，本发明的营养组合物可含有乳化剂和稳定剂，诸如大豆、卵磷脂、柠檬酸甘油单酯和柠檬酸甘油二酯等。
本发明的营养组合物可还含有可能具有有益效果的其它物质，诸如乳铁蛋白、核苷酸、核苷等。
本发明的营养组合物可还含有类胡萝卜素。在本发明的一些具体实施方案中，本发明的营养组合物不包含任何类胡萝卜素。
根据本发明的营养组合物可以任何合适的方式制备。现将以举例的方式描述组合物。
例如，可通过将蛋白质源、碳水化合物源和脂肪源以适当的比例共混在一起来制备配方食品诸如婴儿配方食品。如果使用，则乳化剂可在此时加入。可在此时添加维生素和矿物质，但其通常在稍后添加以避免热降解。在共混之前，可先将任何亲脂性维生素、乳化剂等溶解于脂肪源中。然后可混入水(优选经受反渗透的水)，以形成液体混合物。水温适宜地在约50℃至约80℃的范围内以有助于分散成分。可使用可商购获得的液化剂来形成液体混合物。尤其是如果最终产物是液体形式，则可在此阶段加入岩藻糖基化低聚糖和N-乙酰化低聚糖。如果最终产物为粉末，可根据需要同样在此阶段添加这些成分。
然后，例如以两个阶段对液体混合物进行均质化。
然后，可对液体混合物进行热处理以减少细菌载量，例如通过将液体混合物快速加热至约80℃至约150℃的范围内的温度持续介于约5秒和约5分钟之间的持续时间。这可通过蒸汽注入、高压灭菌器或热交换器(例如，板式热交换器)来进行。
然后，例如通过急速冷却将液体混合物冷却至介于约60℃至约85℃之间。然后再次例如分两个阶段对液体混合物进行均质化，其中第一阶段的压力为介于约10MPa至约30MPa，并且第二阶段的压力为介于约2MPa至约10MPa之间。然后可将均质化的混合物进一步冷却以添加任何热敏组分，诸如维生素和矿物质。此时便利地调节均质化的混合物的pH和固体含量。
如果最终产物将为粉末，则将该均质化的混合物转移至合适的干燥装置，诸如喷雾干燥器或冷冻干燥器且将其转化为粉末。该粉末的水分含量应小于约5重量％。还可以或作为替代在此阶段加入岩藻糖基化低聚糖和N-乙酰化低聚糖，方法是通过将其与益生菌菌株(如果使用)干混，或通过以晶体的糖浆形式与益生菌菌株共混，然后对混合物进行喷雾干燥或冷冻干燥。
如果优选液体组合物，可对该均质化的混合物进行灭菌，然后在无菌条件下将其填充至合适的容器中或者先将其填充至容器中并且然后进行蒸馏。
在另一个实施方案中，本发明的组合物可为补充剂。补充剂可以是例如片剂、胶囊、锭剂或液体的形式。补充剂可还含有保护性亲水胶体(诸如胶类、蛋白质、改性淀粉)、粘结剂、成膜剂、包囊剂/材料、壁/壳材料、基质化合物、包衣、乳化剂、表面活性剂、增溶剂(油类、脂肪类、蜡类、卵磷脂类等)、吸附剂、载体、填充剂、共化合物、分散剂、润湿剂、加工助剂(溶剂)、流动剂、掩味剂、增重剂、胶凝剂和凝胶形成剂。补充剂可还含有常规的药物添加剂和佐剂、赋形剂和稀释剂，包括但不限于：水、任何来源的明胶、植物胶、木素磺酸盐、滑石、糖类、淀粉、阿拉伯树胶、植物油、聚亚烷基二醇、风味剂、防腐剂、稳定剂、乳化剂、缓冲剂、润滑剂、着色剂、润湿剂、填充剂等。
另外，补充剂可含有适用于口服或非肠道施用的有机或无机载体材料，以及维生素、矿物质痕量元素和根据政府机构(诸如USRDA)推荐的其它微量营养素。
实施例
实施例1
下表1给出了根据本发明的婴儿配方食品的组成的实施例。该组合物仅以例证的方式给出。
表1：实施例1的婴儿配方食品的组成
实施例2
方法
体外消化和发酵
根据标准化的INFOGEST 2.0方法，乳基质(标准乳较大婴儿配方)经历口服、胃和小肠消化程序(Brodkorb et al.,Nature Protocols,14:991–1014(2019))。然后在包含以下项的反应器中实现体外发酵24小时：
-10％的消化乳基质
-包含源于从3名年龄为3.2岁至3.3岁的健康学步儿童回收的新鲜粪便样本的微生物群的80％发酵培养基
-由以下项组成的10％的测试成分
○仅缓冲液
○最终浓度为2g/L的低聚半乳糖
○最终浓度为2g/L的2'FL和DFL的共混物(比率9:1)
○最终浓度为2g/L的LNT和6'SL的共混物(比率2:1)，
○(i)GOS和(ii)2'FL和DFL的共混物(比率9:1)的组合，两者的最终浓度均为2g/L
○(i)GOS和(ii)LNT和6'SL的共混物(比率2:1)的组合，两者的最终浓度均为2g/L
每种组合进行了三次平行测试。24小时后，收集发酵培养基以用于代谢组学分析。
代谢组学
使用联接到Thermo Q Exactive HF MS的Thermo Scientific Vanquish LC进行非靶向LC-MS/MS。电喷雾电离接口用作电离源。以负离子模式和正离子模式执行分析。使用由Doneanu等人(Waters application note(2011)https://www.waters.com/webassets/ cms/library/docs/720004042en.pdf)描述的协议的略微修改的版本执行UPLC。使用Compound Discoverer 3.1(Thermo Scientific)提取峰面积。除了通过CompoundDiscoverer 3.1进行的自动化合物提取之外，使用Skyline 21.1(MacCoss Lab Software)进行被包含在内部库中的化合物的手动提取。
对于每种共混物B，我们计算log2(GABA(B)/GABA(乳))，即共混物的GABA值与乳的GABA值之间的比率的以2为底的对数。
统计学分析
使用具有随机截距的混合线性模型来评估共混物对每种代谢物水平的效应。
使用边际和条件R2评估拟合优度。边际R2(边际决定系数)表示由固定效应解释的方差，而条件R2被解释为由整个模型解释的方差，包括固定效应和随机效应两者。此外，我们检查了每个模型的标准化残差以检查数据中的异常值是否是可能值得关注的。
集群间方差与总方差的比率被称为组内相关系数(ICC)，通常在0.6和0.8之间。这也可解释为在相同集群(供体)内的观察值之间的相关性。
将用Kenward-Roger方法近似计算的P值用于确定哪些共混物与结果显著相关联。
结果
在GOS、2'FL和DFL的共混物或LNT和6'SL的共混物的存在下，将微生物组暴露于消化乳基质不触发对GABA丰度的任何影响(图1)。相反地，与单个成分相比，包含GOS加HMO(2'FL/DFL或LNT/6'SL)的共混物的存在强效增加了由微生物群合成的GABA(图2)。暴露于GOS+2'FL/DFL时分泌的GABA的量高于暴露于GOS+LNT/6'SL时分泌的GABA的量。

Claims (24)

1.用于治疗和/或预防婴儿、幼儿和/或儿童的压力和/或心境障碍的低聚半乳糖(GOS)和人乳低聚糖(HMO)的混合物的组合，其中所述HMO的混合物由或基本上由2'-岩藻糖基乳糖(2'FL)和二岩藻糖基乳糖(DFL)或乳糖-N-四糖(LNT)和6'-唾液酸乳糖(6'SL)组成。
2.用于治疗和/或预防婴儿、幼儿和/或儿童的压力和/或心境障碍的营养组合物，所述营养组合物包含低聚半乳糖(GOS)和人乳低聚糖(HMO)的混合物的组合，其中所述HMO的混合物由或基本上由2'-岩藻糖基乳糖(2'FL)和二岩藻糖基乳糖(DFL)或乳糖-N-四糖(LNT)和6'-唾液酸乳糖(6'SL)组成。
3.根据权利要求1所述的用于所述用途的组合或根据权利要求2所述的用于所述用途的营养组合物，其中所述组合或营养组合物将肠脑轴中的双向传输途径的功能性保持在或恢复至健康水平。
4.根据权利要求1或3所述的用于所述用途的组合或根据权利要求2或3所述的用于所述用途的营养组合物，其中所述组合或所述营养组合物增加由所述婴儿、幼儿和/或儿童的肠道微生物群产生的γ-氨基丁酸(GABA)，并由此治疗所述婴儿、幼儿和/或儿童的压力和/或心境障碍。
5.根据权利要求1、3或4中任一项所述的用于所述用途的组合，或根据权利要求2至4中任一项所述的用于所述用途的营养组合物，其中所述心境障碍是焦虑或抑郁。
6.根据权利要求2至5中任一项所述的用于所述用途的营养组合物，其中所述GOS以2.4g/L或基于干重计1.1g/100g至2.8g/100g组合物的量存在。
7.根据权利要求1或3至5中任一项所述的用于所述用途的组合，或根据权利要求2至6中任一项所述的用于所述用途的营养组合物，其中所述HMO的混合物由或基本上由2'FL和DFL组成。
8.根据权利要求7所述的用于所述用途的组合或营养组合物，其中按重量计2'-FL与DFL的比率为6:1至10:1。
9.根据权利要求1或3至5中任一项所述的用于所述用途的组合，或根据权利要求2至6中任一项所述的用于所述用途的营养组合物，其中所述HMO的混合物由或基本上由LNT和6'SL组成。
10.根据权利要求9所述的用于所述用途的组合或营养组合物，其中按重量计LNT与6'-SL的比率为2:1至1:1。
11.根据权利要求2至10中任一项所述的用于所述用途的营养组合物，其中：
(i)a)2'FL以0.005g/L至8g/L或者基于干重计0.004g/100g至6.8g/100g组合物的量存在；并且/或者
b)其中DFL以0.1g/L至0.3g/L或者基于干重计0.08g/100g至0.2g/100g组合物的量存在；或者
(ii)a)LNT以0.005g/L至3g/L或者基于干重计0.004g/100g至2.3g/100g组合物的量存在；并且/或者
b)6'SL以0.005g/L至5g/L或者基于干重计0.004g/100g至3.8g/100g组合物的量存在。
12.根据权利要求2至11中任一项所述的营养组合物，其中所述营养组合物还包含蛋白质源、碳水化合物源和脂质源。
13.根据权利要求2至12中任一项所述的营养组合物，其中所述营养组合物还包含至少一种益生菌，所述益生菌的量为103cfu/g至1012cfu/g所述组合物(干重)。
14.根据权利要求2至13中任一项所述的营养组合物，其中所述营养组合物为婴儿配方食品、一段婴儿配方食品、较大或二段婴儿配方食品、成长乳、婴孩食品、婴儿谷物组合物、强化剂或补充剂。
15.根据权利要求1或3至5或7至10中任一项所述的用于所述用途的组合，或根据权利要求2至14中任一项所述的用于所述用途的营养组合物，其中婴儿是早产婴儿、低出生体重婴儿和/或小于胎龄出生的婴儿(SGA)。
16.用于治疗和/或预防婴儿、幼儿和/或儿童的压力和/或心境障碍的方法，所述方法包括将有效量的如权利要求1或3至5或7至10或15中任一项所定义的所述组合或有效量的如权利要求2至15中任一项所定义的所述营养组合物施用于婴儿、幼儿和/或儿童。
17.用于将婴儿、幼儿和/或儿童的肠脑轴中的双向传输途径的功能性保持在或恢复至健康水平的方法，所述方法包括将有效量的如权利要求1或3至5或7至10或15中任一项所定义的所述组合或有效量的如权利要求2至15中任一项所定义的所述营养组合物施用于婴儿、幼儿和/或儿童。
18.用于增加由婴儿、幼儿和/或儿童的肠道微生物群产生的γ-氨基丁酸(GABA)的方法，所述方法包括将有效量的如权利要求1或3至5或7至10或15中任一项所定义的所述组合或有效量的如权利要求2至15中任一项所定义的所述营养组合物施用于婴儿、幼儿和/或儿童。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述方法是非治疗性的。
20.营养组合物，所述营养组合物包含低聚半乳糖(GOS)和人乳低聚糖(HMO)的混合物的组合，其中所述HMO的混合物由或基本上由2'-岩藻糖基乳糖(2'-FL)和二岩藻糖基乳糖(DFL)或乳糖-N-四糖(LNT)和6'-唾液酸乳糖(6'-SL)组成，其中所述营养组合物为婴儿配方食品、一段婴儿配方食品、较大或二段婴儿配方食品、成长乳、婴孩食品、婴儿谷物组合物、适用于婴儿、幼儿和/或儿童的强化剂或适用于婴儿、幼儿和/或儿童的补充剂。
21.根据权利要求20所述的营养组合物，其中所述HMO的混合物由或基本上由2'-FL和DFL组成。
22.根据权利要求21所述的营养组合物，其中按重量计2'-FL与DFL的比率为6:1至10:1。
23.根据权利要求20所述的营养组合物，其中所述HMO的混合物由或基本上由LNT和6'-SL组成。
24.根据权利要求23所述的组合或组合物，其中按重量计LNT与6'-SL的比率为2:1至1:1。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5180674A (en) 1990-04-16 1993-01-19 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Saccharide compositions, methods and apparatus for their synthesis
US5545553A (en) 1994-09-26 1996-08-13 The Rockefeller University Glycosyltransferases for biosynthesis of oligosaccharides, and genes encoding them
NL2007268C2 (en) * 2011-08-16 2013-02-19 Friesland Brands Bv Nutritional compositions comprising human milk oligosaccharides and uses thereof.
US10779550B2 (en) * 2012-12-18 2020-09-22 Abbott Laboratories Human milk oligosaccharides to ameliorate symptoms of stress
TW201437635A (zh) 2013-03-12 2014-10-01 Nestec Sa 選擇用於患憂鬱症個體之療法之分析及方法
US10835545B2 (en) 2015-10-28 2020-11-17 Glycom A/S Synthetic composition and method for modulating brain function and behaviour
ES2950489T3 (es) 2015-10-28 2023-10-10 Glycom As Composición sintética y método para modular los trastornos de la emoción y del ánimo
WO2018206434A1 (en) * 2017-05-09 2018-11-15 Nestec S.A. Synergistic production of butyrate associated with the complexity of hmos blend for use in infants or young children for health purposes
US20210268005A1 (en) * 2018-06-25 2021-09-02 Societe Des Produits Nestle S.A. Composition comprising human milk oligosaccharides for use in improving, enhancing, promoting or modulating a gabaergic function in the central nervous system
EP4151097A1 (en) * 2019-06-04 2023-03-22 N.V. Nutricia Nutritional composition comprising 2'fucosyllactose and dietary butyrate

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