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CN119255983A - (s)-1-((2',6-双(二氟甲基)-[2,4'-联吡啶]-5-基)氧基)-2,4-二甲基戊-2-胺及其盐的固体形式 - Google Patents

(s)-1-((2',6-双(二氟甲基)-[2,4'-联吡啶]-5-基)氧基)-2,4-二甲基戊-2-胺及其盐的固体形式 Download PDF

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CN119255983A
CN119255983A CN202380021558.5A CN202380021558A CN119255983A CN 119255983 A CN119255983 A CN 119255983A CN 202380021558 A CN202380021558 A CN 202380021558A CN 119255983 A CN119255983 A CN 119255983A
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oxy
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吴文学
赵芒柱
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Lexicon Pharmaceuticals Inc
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Abstract

本文公开了AAK1抑制剂(S)‑1‑((2',6‑双(二氟甲基)‑[2,4'‑联吡啶]‑5‑基)氧基)‑2,4‑二甲基戊‑2‑胺的盐及其固体形式，以及包含它们的药物制剂及其制备方法。

Description

(S)-1-((2',6-双(二氟甲基)-[2,4'-联吡啶]-5-基)氧基)- 2,4-二甲基戊-2-胺及其盐的固体形式
技术领域
本申请涉及(S)-1-((2',6-双(二氟甲基)-[2,4'-联吡啶]-5-基)氧基)-2,4-二甲基戊-2-胺、其药学上可接受的盐的固体形式、包含它们的组合物及其使用方法。
背景技术
衔接子相关激酶1 (AAK1)是丝氨酸/苏氨酸激酶Ark1/Prk1家族的成员。AAK1mRNA以两种剪接形式存在，称为短剪接形式和长剪接形式。长形式占主导地位，并且在脑和心脏中高度表达(Henderson和Conner, Mol. Biol. Cell. 2007, 18, 2698-2706)。AAK1在突触体制剂中富集，并且与培养细胞中的内吞结构共定位。AAK1调节网格蛋白包被的内吞作用，该过程在突触囊泡循环和受体介导的内吞作用中非常重要。AAK1与AP2复合物相关，后者将受体货物与网格蛋白外壳连接起来。网格蛋白与AAK1结合可刺激AAK1激酶活性(Conner等人, Traffic 2003, 4, 885-890；Jackson等人, J. Cell. Biol. 2003，163，231-236)。AAK1磷酸化AP-2的mu-2亚基，促进mu-2与货物受体上含有酪氨酸的分选基序结合(Ricotta等人, J. Cell Bio. 2002, 156, 791-795；Conner和Schmid, J. Cell Bio.2002, 156, 921-929)。Mu2磷酸化不是受体摄取所需要的，但磷酸化可增强内化的效率(Motely等人, Mol. Biol. Cell. 2006, 17, 5298-5308)。
AAK1已被确定为PC12细胞中Neuregulin-1/ErbB4信号传导的抑制剂。通过RNA干扰介导的基因沉默或用激酶抑制剂K252a (抑制AAK1激酶活性)治疗导致AAK1表达丧失，会导致神经调节蛋白-1诱导的神经突生长增强。这些治疗导致ErbB4表达增加以及ErbB4在质膜内或附近的积累(Kuai等人, Chemistry and Biology 2011, 18, 891-906)。NRG1和ErbB4是推定的精神分裂症易感基因(Buonanno, Brain Res. Bull. 2010, 83, 122-131)。这两个基因中的SNP与多种精神分裂症内表型相关(Greenwood等人, Am. J. Psychiatry 2011, 168, 930-946)。神经调节蛋白1和ErbB4 KO小鼠模型已表现出精神分裂症相关形态变化和行为表型(Jaaro-Peled等人, Schizophrenia Bulletin 2010, 36,301-313；Wen等, Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010, 107, 1211-1216)。此外，AAK1基因内含子的单核苷酸多态性与帕金森病(Parkinson’s disease)的发病年龄有关(Latourelle等人, BMC Med. Genet. 2009, 10, 98)。这些结果表明，抑制AAK1活性可能有助于治疗精神分裂症、精神分裂症的认知缺陷、帕金森病、神经性疼痛、躁郁症和阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)。
此外，使用Huh-7.5细胞的研究表明AAK1激酶抑制剂在治疗丙型肝炎(HCV)感染方面的潜在用途。使用RNA干扰介导的基因沉默减少AAK1蛋白、用激酶抑制剂舒尼替尼(一种有效的AAK1抑制剂)治疗以及Mu2 (AAK1底物)磷酸化位点突变体的过度表达全部导致HCV病毒体组装减少。此外，相同的治疗被证明会抑制HCV进入，这表明AAK1抑制剂可以破坏病毒生命周期的两个宿主依赖性阶段(Neveu等人, PLoS Pathog. 2012, 8, 1-16；Neveu等人, J. Virol. 2015年2月4日在线发表)。AAK1抑制剂可能对抗HIV和HBV也有用(参见例如，Boge 等人, J. Biol. Chem. 1998, 273, 15773-15778)。
文献中已经公开了许多AAK1抑制剂。例如参见，Hartz，R.A.等人, J.Med.Chem.，2021年8月12日;64(15):11090-11128。其中一个实例是特定的AAK1抑制剂(S)-1-((2',6-双(二氟甲基)-[2,4'-联吡啶]-5-基)氧基)-2,4-二甲基戊-2-胺，其已在小规模实验室中制备。参见，例如，美国专利号9,902,722。不幸的是，实验室环境下可用的合成方法很少适合大规模制造药学上可接受的材料。例如，需要最大限度减少潜在有害反应副产物的产生，并且最好避免使用有毒溶剂和试剂。此外，在克级规模上可行的反应条件在扩大规模时通常效率低下，甚至是危险的。
类似地，足以进行临床前测试的化合物的固体形式(例如，无定形形式)不一定适合大规模制造和储存。一些形式可能比其他形式更稳定。例如，一些形式在暴露于热或水分时可能更容易分解；其他形式可能转变为具有与原始形式不同的药理学特性(例如，生物利用度)的形式。一些可能具有导致配制困难的溶解度特征；其他形式可能更难在不含在施用于患者时可能会影响其安全性的杂质的情况下获得。因此，需要(S)-1-((2',6-双(二氟甲基)-[2,4'-联吡啶]-5-基)氧基)-2,4-二甲基戊-2-胺或其药学上可接受的盐的固体形式，其可以按商业上有用的数量制备，是稳定的，并且易于配制成安全且有效的剂型。
发明内容
本申请涉及衔接子相关激酶1 (AAK1)抑制剂(S)-1-((2',6-双(二氟甲基)-[2,4'-联吡啶]-5-基)氧基)-2,4-二甲基戊-2-胺(化合物J)及其盐的固体形式。
本发明的一个具体实施方案涵盖((S)-1-((2',6-双(二氟甲基)-[2,4'-联吡啶]-5-基)氧基)-2,4-二甲基戊-2-铵二氢磷酸盐(化合物K)的固体形式：
。
本发明的其他实施方案涵盖制备化合物K和包含其的药物组合物的方法。本发明还涵盖其用于治疗或控制疾病和病症(包括疼痛(例如，神经性疼痛)和病毒感染)的方法。
附图说明
图1提供了((S)-1-((2',6-双(二氟甲基)-[2,4'-联吡啶]-5-基)氧基)-2,4-二甲基戊-2-铵二氢磷酸盐(化合物K)的结晶固体形式I的代表性X射线粉末衍射(XRPD)图案。光谱是使用带有LYNXEYE检测器(铜Kα辐射)的Bruker X射线衍射仪获得的。
图2提供了化合物K的结晶固体形式的代表性差示扫描量热法(DSC)热分析图。所述热分析图是使用TA Instruments DSC Q2000仪器和在环境条件下填充的密封金坩埚获得的。进行了两次扫描。第一次扫描中熔融完成后，样品以大约-40 K/分钟的速度快速冷却至-50℃，然后记录第二次扫描。两次扫描中，加热速率均为10K/分钟。
图3提供了用于制备包含50 mg化合物K的片剂的工艺的流程图。
具体实施方式
本发明涉及(S)-1-((2',6-双(二氟甲基)-[2,4'-联吡啶]-5-基)氧基)-2,4-二甲基戊-2-胺(化合物J)：
及其药学上可接受的盐。具体的盐包括盐酸盐和磷酸盐。
5.1 定义
除非另有说明，否则短语“本发明的化合物”、“本公开的化合物”等是指本文公开的化合物。
除非另有说明，否则术语“包括(include)”与“包括但不限于(include, but arenot limited to)”具有相同的含义，并且术语“包括(includes)”与“包括但不限于(includes but is not limited to)”具有相同的含义。类似地，术语“例如”与术语“诸如但不限于”具有相同的含义。
除非另有说明，否则术语“管理(manage)”、“管理(managing)”和“管理(management)”包括防止已患有特定疾病或病症的患者的所述疾病或病症的复发，和/或延长已患有所述疾病或病症的患者处于缓解期的时间。这些术语涵盖调节疾病或病症的阈值、发展和/或持续时间，或改变患者对疾病或病症的反应方式。
除非另有说明，否则化合物的“治疗有效量”是指足以在治疗或控制疾病或疾患时提供治疗益处，或足以延迟或最大限度减少与疾病或疾患相关的一种或多种症状的量。化合物的“治疗有效量”意指单独或与其他疗法组合，在治疗或控制疾病或疾患中提供治疗益处的治疗剂的量。术语“治疗有效量”可以涵盖改善整体治疗、减少或避免疾病或疾患的症状或病因、或增强另一种治疗剂的治疗功效的量。
除非另有说明，否则术语“治疗”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”考虑在患者患有特定疾病或病症时采取的行动，所述行动可减轻疾病或病症的严重程度，或者延缓或减缓疾病或病症的进展。
除非另有说明，否则一系列名词前紧邻的一个或多个形容词应被解释为适用于每个名词。例如，短语“任选取代的烷基、芳基或杂芳基”与“任选取代的烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基”具有相同的含义。
5.2 盐和固体形式
本发明是大量研究和实验的结果，旨在发现AAK1抑制剂(S)-1-((2',6-双(二氟甲基)-[2,4'-联吡啶]-5-基)氧基)-2,4-二甲基戊-2-胺(化合物J)的热力学和化学稳定的药学上可接受的盐：
是否可以大的商业规模以高纯度制造。该研究进一步旨在发现是否可以在这样的条件下重复制备这些盐的任何热稳定的结晶固体形式，以及其中是否具有适合用于制造药物剂型的物理(例如，流动性、溶解度)性质。
首先，制备并研究了化合物J游离碱的结晶形式。然而，无论是它还是任何其他固体形式的游离碱，均未发现表现出足够的稳定性和溶解度性质以掺入药物剂型中。
然后，开发了实验室规模的反应条件，以允许通过将游离碱化合物J与1.05 –1.20当量的各种酸反应而制备的盐的形成和分离。虽然生产每种盐所需的具体条件(例如，溶剂、反应温度、冷却循环、过滤)不同，但已鉴定出12种潜在有用的结晶盐：盐酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、磷酸盐、硫酸盐、L-酒石酸盐、乙烷-1,2-二磺酸盐、(+)-(1S)-樟脑磺酸盐和R-(-)-扁桃酸盐。任何获得的结晶材料都通过XRPD、DSC和TGA进行表征。化学计量比通过HPCL确定。其中，确定了六种可能的主要候选者：
表1
广泛的进一步表征加上大规模制造、分离和纯化方法的发展导致发现，在所有测试的盐中，((S)-1-((2',6-双(二氟甲基)-[2,4'-联吡啶]-5-基)氧基)-2,4-二甲基戊烷-2-铵二氢磷酸盐(化合物K)是最期望的：
进一步的研究导致选择了这种盐的特定结晶形式，用于剂型的大规模制造。此结晶形式在本文中被称为形式I，其XRPD光谱与图1中所示的光谱基本上相同，衍射峰在约4.81、5.99、7.44、7.89、11.66、14.85、15.77、19.19、20.86、21.65、23.96、24.48或24.73度2θ中的一个或多个处。当在本文用于指代XPRD峰时，术语“约”意指± 0.2度2θ。
化合物K的结晶形式I的熔点为约184℃(参见图2)，如通过差示扫描量热法(DSC)(熔融吸热)测定。当提及温度时，术语“基本上”和“约”意指±2℃。
化合物K的结晶形式I是这种盐所发现的最稳定的形式：在40℃和75%相对湿度下储存长达四周后，其形式本身、形态和纯度都没有发生变化。此外，虽然形式I的熔点低于化合物J的盐酸盐(这是它的一种熔点为约247℃的形式)，但磷酸盐并未显示出伴随降解的迹象。相反，观察到形式I熔融，重结晶为另一种亚稳形式，所述亚稳形式的熔点为约172.5℃。形式I的水溶性(25℃时为26.8 mg/mL)进一步有利于其大规模制造和纯化。相比之下，化合物J的盐酸盐在25℃时测量的水性溶解度为2.9 mg/mL。
尽管溶解度较差，仍然制备了化合物J的盐酸盐的结晶形式。发现其熔点(分解)为约247℃。所述形式的XRPD光谱在约9.2、11.7、13.9、18.7、22.2、25.0和26.8度2θ处表现出峰。
化合物K的结晶形式I可由游离碱(S)-1-((2',6-双(二氟甲基)-[2,4'-联吡啶]-5-基)氧基)-2,4-二甲基戊-2-胺(化合物J)制备，而游离碱本身可通过本领域已知的方法来制备。参见例如，美国专利号9,902,722。
从广义上讲，化合物K可以按如下所示制备：
在这种方法中，化合物K是通过在足以形成化合物K的条件下使化合物J与磷酸在溶剂中接触来制备的。溶剂的实例包括水、甲醇、乙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、THF和2-甲基THF及其混合物。具体的溶剂是异丙醇。
在本发明的一些实施方案中，化合物J与磷酸在约0℃至约100℃或约50℃至约60℃的温度下接触。(当提及反应条件时，除非另有说明，否则术语“约”在用于指代温度时可解释为±10℃。)在一些实施方案中，化合物J与磷酸接触约0.5小时至约24小时或约2小时至约16小时。(当提及反应条件时，术语“约”在提及时间时可解释为±5%，除非另有说明。例如，“约2小时”与2小时±6分钟相同。)在一些实施方案中，相对于化合物J，使用约0.8至约1.2摩尔当量(例如，约1摩尔当量)的磷酸。(除非另有说明，否则，当提及摩尔当量或浓度时，术语“约”可解释为±5%。)在一些实施方案中，溶剂中化合物J的浓度为约2%至约25%。
在另一种方法中，化合物K由化合物S制备，如下所示：
这里，化合物S在足以形成化合物J的条件下用碱中和，化合物J在足以形成化合物K的条件下与磷酸接触。适用于中和的碱包括NaOH、KOH、Na2CO3和K2CO3。优选的碱是氢氧化钠。
化合物S与碱的中和可以在溶剂诸如水、水/MTBE、水/THF和水/2-MeTHF (优选溶剂为水/MTBE)中，在约0℃至约60℃(例如，约20℃至约40℃)的温度下进行。在本发明的一些实施方案中，中和进行约0.5小时至约24小时(例如，约1小时至约2小时)。在一些实施方案中，相对于化合物S，使用约0.8至约5摩尔当量的碱。在一些实施方案中，溶剂中化合物S的浓度为约2%至约25%。
以上所示第二步中化合物J暴露于磷酸通常在溶剂中进行，所述溶剂诸如水、甲醇、乙醇、正丁醇、异丙醇、异丁醇、叔丁醇、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、THF和2-甲基THF，或其混合物。优选的溶剂是异丙醇。
在一些实施方案中，化合物J暴露于磷酸在约0℃至约100℃(例如，约50℃至约60℃)的温度下进行。在一些实施方案中，化合物J暴露于磷酸进行约0.5小时至约24小时(例如，约7小时至约14小时)。在一些实施方案中，在步骤2中，相对于化合物J，使用约0.8至约1.2摩尔当量的磷酸。在一些实施方案中，溶剂中化合物J的浓度为约2%至约25%。
化合物S可以如下所示制备：
在一个实施方案中，化合物S是通过将化合物J在足以形成化合物S的条件下暴露于溶剂中的盐酸来制备的。在一些实施方案中，溶剂是水、IPA、水/IPA混合物、MeOH、MeOH/水、EtOH、EtOH/水、n-BuOH或n-BuOH/水。优选的溶剂是异丙醇。
将化合物J暴露于盐酸是在约0℃至约60℃(例如，约50℃至约60℃)的温度下进行的，持续约0.5小时至约24小时(例如，约4小时至约8小时)。相对于化合物J，通常使用约0.8至约1.2摩尔当量的盐酸。在一些实施方案中，溶剂中化合物J的浓度为约2%至约25%。
5.3 使用方法
本发明的一个实施方案涵盖体外和体内抑制衔接子相关激酶1 (AAK1)的方法，其包括使AAK1与本发明的化合物接触。
另一个实施方案涵盖治疗和控制由AAK1活性介导的疾病和病症的方法。由AAK1活性介导的疾病和病症是具有至少一种由AAK1活性影响的症状、严重程度或表现的疾病和病症。此类疾病和病症的实例据信包括阿尔茨海默病、躁郁症、疼痛、帕金森病、精神分裂症(包括精神分裂症的认知缺陷)和病毒感染。具体方法包括向有需要的患者(人或其他哺乳动物)施用治疗或预防有效量的AAK1抑制剂(例如，本文公开的化合物)。
本发明的另一个实施方案涵盖治疗或控制疾病或病症的方法，其包括向有需要的患者施用治疗或预防有效量的AAK1抑制剂，其中所述疾病或病症是阿尔茨海默病、躁郁症、疼痛、帕金森病、精神分裂症(包括精神分裂症的认知缺陷)或病毒感染。具体类型的疼痛包括慢性疼痛、急性疼痛和神经性疼痛。特定类型的神经性疼痛包括纤维肌痛和周围神经病变(例如，糖尿病神经病变)。
本发明部分涉及对抗(例如，治疗)冠状病毒感染的方法。冠状病毒是一组导致哺乳动物和鸟类疾病的相关病毒。冠状病毒可在人类中引起轻微到致命不等的呼吸道感染。轻微疾病包括一些普通感冒病例(具有其他可能病因，主要是鼻病毒)，而更致命的变种可导致严重急性呼吸道综合征(SARS)、中东呼吸综合征(MERS)和2019冠状病毒疾病(COVID-19)。
本发明的具体实施方案包括治疗感染以下病毒的患者：SARS-CoV2、HCoV NL63、MERS-CoV、CoV-229E、CoV-HKU1或与SARS-CoV2、HCoV NL63、MERS-CoV、CoV-229E或CoV-HKU1具有至少95%序列同源性的病毒。参见例如，2021年4月19日提交的国际申请号PCT/US21/27946。
当用于治疗或控制疾病或病症时，本发明的化合物优选作为包含一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物的一部分施用。
药物组合物或制剂可以单位剂量形式存在，所述单位剂量形式含有每单位剂量预定量的活性成分。本公开的化合物的约0.01至约250毫克/千克(“mg/kg”)体重/天，优选地约0.05至约100 mg/千克体重/天的剂量水平在单一疗法中是典型的，用于预防和治疗疾病的典型剂量水平。通常，本公开的药物组合物将每天施用约1至约5次，或者替代地，作为连续输注施用。此类施用可用作慢性疗法或急性疗法。可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将根据所治疗的疾患、疾患的严重程度、施用时间、施用途径、所用化合物的排泄速率、治疗持续时间以及患者的年龄、性别、体重和状况而变化。优选的单位剂量制剂是含有如本文上述的每日剂量或亚剂量，或其适当部分的活性成分的制剂。治疗可以从远低于化合物最佳剂量的小剂量开始。此后，以小的增量增加剂量，直至在环境下达到最佳效果。一般而言，最理想的是，以将通常提供有效结果而不会引起任何有害或不利副作用的浓度水平施用化合物。
本发明的化合物可以与一种或多种另外的治疗剂或预防剂组合施用。例如，当用于治疗疼痛时，可能的另外的药物包括免疫抑制剂和抗炎剂。
适用于本发明的方法和组合物的免疫抑制剂包括本领域已知的那些免疫抑制剂。实例包括氨基蝶呤、硫唑嘌呤、环孢菌素A、D-青霉胺、金盐、羟氯喹、来氟米特、甲氨蝶呤、米诺环素、雷帕霉素、柳氮磺吡啶、他克莫司(FK506)及其药学上可接受的盐。具体的免疫抑制剂是甲氨蝶呤。
其他实例包括抗TNF抗体，诸如阿达木单抗(adalimumab)、培赛利珠单抗(certolizumab pegol)、依那西普(etanercept)和英夫利昔单抗(infliximab)。其他包括白细胞介素-1阻断剂，诸如阿那白滞素(anakinra)。其他包括抗B细胞(CD20)抗体，诸如利妥昔单抗(rituximab)。其他药物包括T细胞活化阻断剂，诸如阿巴西普(abatacept)。
其他实例包括肌苷单磷酸脱氢酶抑制剂，诸如霉酚酸酯(CellCept®)和霉酚酸(Myfortic®)。
适用于本发明的方法和组合物的抗炎药物包括本领域中已知的那些药物。实例包括糖皮质激素和NSAID。
糖皮质激素的实例包括醛固酮、倍氯米松、倍他米松、可的松、脱氧皮质酮、地塞米松、氟氢可的松、氢化可的松、甲基泼尼松龙、泼尼松龙、泼尼松、曲安西龙(triamcinolone)及其药学上可接受的盐。
NSAID的实例包括水杨酸盐(例如，阿司匹林、阿莫昔林、贝诺酯、胆碱水杨酸镁、二氟尼柳、法斯拉胺(faislamine)、水杨酸甲酯、水杨酸镁、双水杨酸酯及其药学上可接受的盐)、芳基烷酸(例如，双氯芬酸、醋氯芬酸、阿西美辛、溴芬酸、依托度酸、吲哚美辛、萘丁美酮、舒林酸、托美丁及其药学上可接受的盐)、芳基丙酸(例如，布洛芬、卡洛芬、芬布芬、非诺洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、酮咯酸、洛索洛芬(loxoprofen)、萘普生、奥沙普秦、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)、舒洛芬及其药学上可接受的盐)、芳基邻氨基苯甲酸(例如，甲氯芬那酸、甲芬那酸及其药学上可接受的盐)、吡唑烷衍生物(例如，阿扎丙宗、安乃近(metamizole)、羟基保泰松(oxyphenbutazone)、保泰松(phenylbutazone)、磺吡酮及其药学上可接受的盐)、昔康类(oxicams) (例如，氯诺昔康、美洛昔康、吡罗昔康、替诺昔康及其药学上可接受的盐)、COX-2抑制剂(例如，塞来昔布、依托昔布、卢美昔布、帕瑞昔布、罗非昔布、伐地昔布及其药学上可接受的盐)和磺苯胺类(例如，尼美舒利(nimesulide)及其药学上可接受的盐)。
用于治疗疼痛(包括但不限于神经性疼痛和炎症性疼痛)的其他剂包括剂诸如普瑞巴林、利多卡因、度洛西汀、加巴喷丁(gabapentin)、卡马西平、辣椒素和其他血清素/去甲肾上腺素/多巴胺再摄取抑制剂以及阿片类药物(诸如奥施康定(oxycontin)、吗啡和可待因)。
在治疗由已知疾病或疾患(诸如糖尿病、感染(例如，带状疱疹或HIV感染)或癌症)引起的疼痛时，本发明的化合物可以与一种或多种针对潜在疾病或疾患的另外的治疗或预防剂组合施用。例如，当用于治疗糖尿病神经病变时，本发明的化合物可以与一种或多种抗糖尿病剂、抗高血糖剂、降血脂剂/降脂剂、抗肥胖剂、抗高血压剂和食欲抑制剂组合施用。抗糖尿病剂的实例包括双胍类(例如，二甲双胍、苯乙双胍)、葡萄糖苷酶抑制剂(例如，阿卡波糖、米格列醇)、胰岛素(包括胰岛素促泌剂和胰岛素增敏剂)、氯茴苯酸类(例如，瑞格列奈)、磺酰脲类(例如，格列美脲、格列本脲、格列齐特、氯磺丙脲(chlorpropamide)和格列吡嗪)、双胍/格列本脲组合(例如，Glucovance)、噻唑烷二酮类(例如，曲格列酮、罗格列酮和吡格列酮)、PPAR-α激动剂、PPAR-γ激动剂、PPAR α/γ双重激动剂、糖原磷酸化酶抑制剂、脂肪酸结合蛋白(aP2)抑制剂、胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)或其他GLP-1受体激动剂、二肽基肽酶IV (DPP4)抑制剂和钠-葡萄糖协同转运蛋白2 (SGLT2)抑制剂(例如，达格列净、卡格列净和LX-4211)。
5.4 药物组合物
药物制剂可适合通过任何适当途径施用，例如通过口服(包括经颊或舌下)、直肠、鼻腔、局部(包括经颊、舌下或透皮)、阴道或肠胃外(包括皮下、皮内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病变内、静脉内或皮内注射或输注)途径。此类制剂可以通过药学领域中已知的任何方法来制备，例如通过将活性成分与载体或赋形剂混合。优选口服施用或通过注射施用。
适合口服施用的药物制剂可以呈现为离散单位，诸如胶囊剂或片剂剂；粉剂或颗粒剂；水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂；可食用泡沫剂或发泡剂(whips)；或水包油液体乳剂或油包水乳剂。
例如，对于以片剂或胶囊形式口服施用，活性药物组分可以与口服、无毒的药学上可接受的惰性载体(诸如乙醇、甘油、水等)组合。粉剂是通过将化合物粉碎至合适的细度，并且与同样粉碎的药物载体(诸如可食用的碳水化合物，例如像淀粉或甘露醇)混合来制备的。还可以存在调味剂、防腐剂、分散剂和着色剂。
胶囊是通过制备如上所述的粉末混合物并且填充形成的明胶鞘来制成的。在填充操作之前，可以将助流剂和润滑剂(诸如胶体二氧化硅、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体聚乙二醇)添加到粉末混合物中。还可以添加诸如琼脂、碳酸钙或碳酸钠等崩解剂或增溶剂，以提高胶囊摄入时药物的可用性。
此外，当需要或必要时，还可以将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖(诸如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然和合成胶(诸如阿拉伯胶、黄蓍胶或海藻酸钠)、羧甲基纤维素、聚乙二醇等。这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。片剂是例如通过制备粉末混合物、制粒或压片、添加润滑剂和崩解剂并且压成片剂来配制的。通过将合适粉碎的化合物与如上所述的稀释剂或碱混合，并且任选地与粘合剂(诸如羧甲基纤维素、海藻酸盐、胶凝剂或聚乙烯吡咯烷酮)、溶解阻滞剂(solutionretardant) (诸如石蜡)、吸收加速剂(诸如季盐)和/或吸收剂(诸如膨润土、高岭土或磷酸二钙)混合来制备粉末混合物。可以通过用粘合剂(诸如糖浆、淀粉糊、阿卡迪亚粘液或纤维素或聚合物材料溶液)润湿并且挤压通过筛网来将粉末混合物制粒。作为制粒的替代方法，可以使粉末混合物通过压片机，并且结果是破碎成颗粒的不完美形成的碎块。可以通过添加硬脂酸、硬脂酸盐、滑石或矿物油来润滑颗粒，以防止粘附在片剂成型模具上。然后将润滑的混合物压制成片剂。本公开的化合物还可与自由流动的惰性载体组合并且直接压制成片剂，而不经过制粒或压片步骤。可以提供透明或不透明的保护包衣，其由虫胶的密封包衣、糖或聚合物材料的包衣和蜡的抛光包衣组成。可以向这些包衣中添加染料，以区分不同的单位剂量。
可以将诸如溶液、糖浆和酏剂等口服液体制成剂量单位形式，以便给定的量包含预定量的化合物。糖浆可以通过将化合物溶解在适当调味的水溶液中来制备，而酏剂则通过使用无毒媒介物来制备。还可以添加增溶剂和乳化剂诸如乙氧基化异硬脂醇类和聚氧乙烯山梨醇醚类、防腐剂、调味添加剂诸如薄荷油或天然甜味剂或糖精或其他人工甜味剂等。
如果适当，可将口服施用的剂量单位制剂微胶囊化。还可以制备制剂来延长或维持释放，例如像通过将颗粒材料包覆或包埋在聚合物、蜡等中。
式(I)化合物及其药学上可接受的盐还可以脂质体递送系统的形式施用，诸如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡。可由各种磷脂(诸如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱)形成脂质体。
式(I)化合物及其药学上可接受的盐还可以通过使用与化合物分子偶联的单克隆抗体作为单独的载体来递送。这些化合物还可以与可溶性聚合物偶联作为可靶向的药物载体。此类聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚，或用棕榈酰残基取代的聚氧化乙烯聚赖氨酸。此外，该化合物可以与一类可用于实现药物控制释放的可生物降解的聚合物偶联，例如聚乳酸、聚-ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。
适合透皮施用的药物制剂可以离散贴剂的形式存在，以便长时间与接受者的表皮保持紧密接触。例如，可以通过离子电渗疗法从贴剂中递送活性成分，如PharmaceuticalResearch 1986, 3(6), 318中一般所述。
适合局部施用的药物制剂可以配制为软膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、粉剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。
适合直肠施用的药物制剂可以栓剂或灌肠剂的形式存在。
适于鼻腔施用的其中载体为固体的药物制剂包括具有例如在约20微米至约500微米范围内的粒度的粗粉，其以进行鼻吸的方式，即通过经由鼻腔通道从放在鼻子近处的粉末的容器中快速吸入来施用。其中载体是用于作为鼻喷雾剂或滴鼻剂施用的液体的合适制剂包括活性成分的水溶液或油溶液。
适合通过吸入施用的药物制剂包括细颗粒粉尘或雾气，其可以通过各种类型的计量的、剂量加压的气雾剂、雾化器或吹入器生成。
适合阴道施用的药物制剂可以阴道栓剂、卫生棉条、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂的形式存在。
适用于肠胃外施用的药物制剂包括水性和非水性无菌注射溶液，其可能含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使得制剂与预期接受者的血液等渗的溶质；以及水性和非水性无菌悬浮液，其可能包括悬浮剂和增稠剂。制剂可存在于单位剂量或多剂量容器中，例如密封安瓿和小瓶，并且可存储于冷冻干燥(冻干)条件下，只需要在使用前即时添加无菌液体载体，例如注射用水。临时注射溶液和混悬液可由无菌粉末、颗粒和片剂制备。
应当理解，除了上面特别提到的成分之外，制剂还可以包括本领域中常规的与所讨论的制剂类型相关的其他剂，例如适合口服施用的那些制剂可以包括调味剂。
优选的制剂含有高纯度的活性药物成分(API)。为此，合成了包括下表2中所示的那些杂质的潜在杂质，并通过1H NMR和质谱进行了表征。
表2
表2中的化合物是在导致本发明方法的实验室规模开发工作的各个阶段观察到的。
本发明包括一种通过测试表1所列的一种或多种化合物的存在来测试化合物J或其药学上可接受的盐的纯度的方法。优选的方法包括使用质谱和/或HPLC测试一种或多种化合物的存在。
5.5 实施例
通过考虑下面提供的实施例可以理解本发明的各种实施方案。在这些实施例中，除非另有说明，否则所有温度均以摄氏度阐述并且所有份数和百分比均按重量计。试剂可从商业供应商处购买，并且无需进一步纯化即可使用，除非另有说明。(也可按照本领域技术人员已知的标准文献程序来制备试剂。)
除非另有说明，否则反应均在环境温度(或室温)下进行。反应通常通过HPLC进行测定，并且根据起始材料的消耗来判断终止。
化合物结构和纯度通过以下方法中的一种或多种来确认：质子核磁共振(1H NMR)光谱、13C NMR光谱、质谱、红外光谱、熔点、X射线晶体学、LC-MS和/或HPLC。化学位移以距离标准(例如，内部标准，诸如TMS)低场的百万分率(ppm，δ)为单位进行报告。或者，1H NMR化学位移参考本领域已知的氘代溶剂中残留质子的信号。峰多重性指定如下：s，单峰；d，二重峰；dd，双二重峰；t，三重峰；dt，双三重峰；q，四重峰；br，加宽；以及m，多重峰。耦合常数以赫兹(Hz)为单位。使用具有APCI或ESI电离的质谱仪获取质谱(MS)数据。
5.5.1 6-溴-2-(二甲氧基甲基)-3-氟吡啶(化合物L1)的合成
将HCl/MeOH溶液(10 mL 3.9 M溶液，0.05当量)装入SM2 (158.5 g，777 mmol，1当量)、MeOH (1585 mL，10V)和三甲氧基甲烷(166 g，15.6 mol，2.0当量)的混合物中。将所得混合物在60-65℃(回流)下陈化直至反应完成(3-6小时)，然后冷却至10-20℃。在50℃以下浓缩至2-3V并且用2-Me-THF (10V)稀释后，用10% K2CO3 (3V)淬灭反应。分离有机层并且在50℃以下浓缩至1-2V。将其用2-Me-THF (5V)冲涮，然后用更多的2-Me-THF (5V)稀释，得到化合物L1在 2-Me-THF中的溶液(845.2 g，99%纯度，21.7%测定，94.4%溶液产率)。LC-MS:m/z 250, 252, 220, 218 (M-OMe) 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.38 (dd, J = 3.5,8.6 Hz, 1H), 7.17-7.30 (m, 1H), 5.37-5.48 (m, 1H), 3.39 (s, 6H)。
5.5.2 4-氯-2-(二甲氧基甲基)吡啶(化合物L2)的合成
将HCl/MeOH (42.3 mL 3.9 M溶液，0.20当量)装入SM3 (117.3 g，819.5 mmol，1当量)、MeOH (1160 mL，10V)和三甲氧基甲烷(174 g，1.64 mol，2.0当量)的混合物中。将混合物加热至60-65℃(回流)直至反应完成(6-10小时)，然后冷却至10-20℃。在浓缩至3-5V并且用2-Me-THF (10V)稀释后，用10% K2CO3 (3V，pH 8-9)淬灭反应。分离有机层并且浓缩至1-2V，用2-Me-THF (5V x 2)冲涮，然后用2-Me-THF (5V)稀释，得到化合物L2在2-Me-THF中的溶液(588.5 g，99.18% HPLC纯度，22.3%测定，85.3%溶液产率)。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.42-8.57 (m, 1H), 7.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 2.1, 5.3Hz, 1H), 5.28-5.39 (m, 1H), 3.38 (s, 6H)。LC-MS m/z 187, 156 (M-OMe)。
5.5.3 2',6-双(二甲氧基甲基)-5-氟-2,4'-联吡啶磷酸盐(化合物L4-磷酸盐)的合成
L3的制备：将化合物L2在2-Me-THF (95.5 g，1.00当量，5-6V)、2-Me-THF(10V)、Pin2B2 (1.05当量)、KOAc (3.0当量)和Xphos (0.02当量)中的混合物通过用N2喷射脱气。添加Pd2(dba)3 (0.01当量)，并且将混合物再次通过用N2喷射脱气。将反应混合物加热至70-80℃并且搅拌直至L2的硼化完成(16-24小时)以产生L3，其直接用于下一步Suzuki偶联步骤。
经由L3和L1的Suzuki偶联制备L4：冷却至15-25℃后，依次添加化合物L1在2-Me-THF中的溶液(0.96当量，5-6V)、Na2CO3 (2.0当量 固体)和H2O (5V)。通过用N2喷射脱气后，将反应混合物在70-80℃下陈化直至Suzuki偶联完成(16-24小时)。冷却至15-25℃后，将反应混合物通过硅藻土垫(0.5X)过滤，并且用2-Me-THF (1-2V)冲洗滤饼。分离滤液中的有机层，浓缩至1-2V，用甲苯(10V)稀释并且用L-半胱氨酸/NaOH (pH>10) (5X，L-半胱氨酸/NaOH/H2O的比率：1/0.5/9)洗涤两次。然后将有机层用H2O (5X)洗涤并且浓缩至5V以得到化合物L4游离碱在甲苯中的甲苯溶液。通过在庚烷/MTBE中结晶获得L4游离碱的分析样品。1HNMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.66-8.77 (m, 1H), 8.06 (d, J =1.22 Hz, 1H), 7.94(dd, J = 1.77, 5.20 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 3.55, 8.56 Hz, 1H), 7.51-7.60 (m,1H), 5.63 (s, 1H), 5.44-5.48 (m, 1H), 3.54-3.60 (m, 6H), 3.43-3.49 (m, 6H);mp 41.8℃ (DSC峰); XRPD 2θ: 6.70, 7.61, 9.67, 13.56, 13.77, 13.99, 15.36,19.36, 20.71, 21.81, 23.10, 26.96, 27.72, 28.02, 29.36, 31.88, 32.04, 39.09。
L4磷酸盐的制备：将85% H3PO4 (基于化合物L4游离碱1.6当量)在MeOH (1-2V)中的溶液在2小时内添加到以上L4的甲苯溶液中，得到悬浮液。将悬浮液在45℃以下浓缩至3V，并且在2小时内添加正庚烷(10V)。将混合物在45℃以下浓缩至10V，并且将批次温度调节至15-25℃。搅拌6-8小时后，过滤混合物，并且用正庚烷(1-2V)冲洗滤饼。将湿饼在40℃下在减压下用轻微N2吹扫干燥，得到190.5 g L4-磷酸盐(93.2%产率)。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 8.63-8.72 (m, 1H), 8.24 (dd, J = 3.6, 8.7 Hz, 1H), 8.11 (d, J =1.1 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 1.8, 5.2 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.7, 9.9 Hz, 1H),5.58 (s, 1H), 5.36 (s, 1H), 3.43 (s, 6H), 3.35 (s, 6H)。LC-MS: [M+H]+ 323.2;mp. 124.2℃ (DSC峰); XRPD 2θ: 4.87, 7.35, 9.20, 12.76, 14.66, 15.06, 15.92,16.99, 19.56, 19.81, 20.26, 21.55, 22.12, 23.09, 23.39, 23.73, 25.61, 26.25,27.48, 27.73, 28.26, 29.55, 30.35, 31.10, 31.82, 34.13, 34.68, 36.04, 39.48。
5.5.4 5-氟-[2,4'-联吡啶]-2',6-二甲醛(化合物Q)的合成
将化合物L4-磷酸盐(177 g，111g L4游离碱= 1.0X)、1N HCl (1110 mL，10V)和甲苯(555 mL，5V)的混合物在15-25℃下搅拌0.5-1.0小时。分离出有机相并且将水层在55-60℃下搅拌2小时。将混合物在55-60℃下在减压(-0.08至-0.085 Mpa)下缓慢(3小时)浓缩以去除产生的MeOH，然后冷却至30-40℃。装入DCM (777V)并且用15% Na2CO3 (3.5-4.5X)将混合物的pH调节至5-7。分离各层并且用DCM (2V)萃取水层。将合并的有机层用H2O (5V)洗涤并且通过Na2SO4垫(1X)过滤。用DCM (2V)冲洗滤垫并且将合并的滤液浓缩至8-10V。用2VDCM喷雾洗涤反应器壁，然后在2.0-5.0小时内装入正庚烷(8-10V)。将混合物在正常大气压下在60℃以下浓缩至10-12V(上清液中残留的DCM≤40%)。将悬浮液在30-40℃下陈化1.0-2.0小时，在5-10℃下陈化6-8小时，并且过滤。将滤饼用1:4 DCM/正庚烷(1-2V)洗涤并且在40-50℃下在减压下干燥以得到80.19 g化合物Q (98%产率)。LC-MS: [M+H]+ 231; [M+H+H2O]+ 249; 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 10.27 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.91-9.00(m, 1H), 8.51-8.59 (m, 1H), 8.24-8.31 (m, 1H), 8.17(dd, J = 3.5, 8.7 Hz, 1H),7.77 (t, J = 9.0 Hz, 1H); mp. 150℃ (DSC峰)。
5.5.5 2',6-双(二氟甲基)-5-氟-2,4'-联吡啶(化合物H)的合成
将化合物Q (30.0 g，1.00X)和Et3N (0.044X)在无水DCM (KF ≤ 0.02%，20X)中的溶液冷却至0-5℃。在0-10℃下缓慢添加DAST (3.50X)，然后将混合物在20-25℃下陈化直至反应完成(约24小时)。将反应混合物在0-20℃下放入15% K2CO3 (28X)中淬灭两小时，并且在20-25℃下陈化0.5小时。分离有机层，冷却至10-20℃并且用1 M HCl (9.9-11.1X)在10-25℃下处理0.5-1小时。静置0.5小时后，将混合物通过硅藻土垫(约0.5X)过滤，随后是少量冲洗DCM (2.0-3.0X)。静置滤液，并且分离有机层，用H2O (10X)洗涤，并且通过硅胶垫过滤(约1.5X)。用DCM (5.0X – 6.0X，三次)洗涤二氧化硅垫，直到滤液级分中化合物H的纯度降低到<90%。将合并的滤液在30℃以下浓缩至约2-3V，然后与异丙醇在50℃下共蒸馏，直到残留DCM < 5.0% (所用IPA总共为6-7X)，最终体积为3-4V。将蒸馏残留物在55-60℃下陈化0.5小时，冷却至35-40℃，陈化0.5小时。在33-40℃(1-3小时)下缓慢添加水(9.0-10.0X)，并且将混合物搅拌0.5小时。在15-20℃下陈化后，将悬浮液过滤，并且依次用IPA/H2O (1:4，重量/重量，1X)、H2O (2X)洗涤滤饼。将湿饼在40-45℃下在减压下干燥直至KF <0.3%并且残留IPA < 0.1% (18-24小时)，得到30.15 g化合物H (82%产率)。熔点(mp) 75℃(DSC峰)。LC-MS: [M+H]+ 275.2; 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.71-8.89 (m, 1H),8.22 (s, 1H), 7.91-8.12 (m, 2H), 7.71 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.87(s, 1H), 6.82-7.05 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.73 (s, 1H)。
5.5.6 (S)-2-氨基-2,4-二甲基戊-1-醇苯甲酸盐(化合物D-苯甲酸盐)的合成
在0-10℃下将BF3.Et2O (200 g，2.0当量)缓慢添加到NaBH4 (53 g，2.0当量)在THF (1.0 L)中的混合物中。将反应混合物加热至15℃，然后在< 25℃下在1小时内添加(S)-(α)-甲基亮氨酸(100 g，1.0当量)。将混合物在20-25℃下陈化5-8小时，然后在25-30℃下放入10% NaOH水溶液(750 mL)中缓慢淬灭。将有机层分离，用15% NaCl水溶液(200mL)洗涤，然后用正庚烷(300 mL)稀释。将2N HCl (约300 mL)添加到混合物中，直至pH达到1-2。将有机层分离并且用1 N HCl (300 mL)萃取。将合并的水层用30% NaOH (约500 mL)碱化直至pH >13，然后用MTBE (500 mL x 3)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4(100-200 g)干燥，过滤，浓缩至约200 mL，然后用MTBE (200-500 mL)冲涮，直至浓缩物中的水分含量<0.5%。然后在45-50℃下将氨基醇D的溶液缓慢(5小时)添加到苯甲酸(93 g，1.1当量)在MTBE (500 mL)中的溶液中。搅拌1小时后，将混合物缓慢(5-8小时)冷却至20-25℃并且陈化5-8小时以得到悬浮液。将悬浮液过滤，滤饼用1/1 MTBE/正庚烷(150 mL)洗涤，并且在40-50℃下在减压下干燥，得到化合物D-苯甲酸盐，产率为92%。mp. 125.4℃(DSC峰); 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.88-7.99 (m, 2H), 7.27-7.46 (m, 3H),3.45-3.62 (m, 2H), 1.69-1.87 (m, 1H), 1.56-1.66 (m, 1H), 1.44-1.54 (m, 1H),1.29 (s, 3H), 1.00 (d, J = 6.60 Hz, 6H); XRPD 2θ: 6.67, 6.83, 12.84, 13.37,15.16, 16.95, 17.83, 19.90, 20.32, 21.23, 22.28, 23.70, 24.09, 24.42, 26.24,26.91, 27.49, 30.60, 32.64, 33.98, 34.98, 35.13。
5.5.7 (S)-1-((2',6-双(二氟甲基)-[2,4'-联吡啶]-5-基)氧基)-2,4-二甲基戊-2-胺盐酸盐(化合物S)的合成
将固体t-BuOK (基于化合物H，2.5-3.0当量)在15-20℃下分批装入化合物D-苯甲酸盐(基于化合物H，1.2当量)和THF (10.5-11.6X)的混合物中。将混合物升温至20-25℃，搅拌3-5小时，然后冷却至0-5℃。缓慢(约1小时)添加化合物H (1.00X)在THF (3.6-4.5X)中的溶液，同时保持批料温度低于20℃。将反应混合物在20-25℃下陈化直至反应完成(1-3小时)。添加MTBE (6X)，并且将混合物冷却至10-15℃。缓慢(1-3小时)添加H2O (9.0-11.0X)，同时保持批料温度低于25℃。分离各层并且用MTBE (2.2X)萃取水层。将合并的有机层在30℃以下在减压下浓缩至2-3V。游离碱化合物J：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.70-8.84 (m, 1H), 8.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.22 (br d, J =5.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J =8.8 Hz, 1H), 7.17-7.41 (m, 1H), 6.89-7.13 (m, 1H),3.82-3.95 (m, 2H), 1.74-1.88 (m, 1H), 1.55 (br s, 2H), 1.33-1.46 (m, 2H),1.12 (s, 3H), 0.93 (t, J = 7.1 Hz, 6H)。通过共蒸馏(6.0-6.5X)将溶剂交换为IPA至2-3V后，添加更多IPA (3.8-4.2X)，并且将混合物加热至50-60℃。缓慢(约1小时)添加35%HCl (0.44-0.47X)在IPA (1.3-1.5X)中的溶液，同时保持批料在50-60℃。将所得悬浮液在50-60℃下陈化1.0-2.0小时，在2.0-4.0小时内冷却至20-30℃，在20-30℃下搅拌1.0-2.0小时，然后过滤。滤饼用MTBE (3.5-4.0X)洗涤并且在40-50℃下在减压下干燥16-24小时以得到化合物S。LC-MS m/z 386.1; mp. 246.4℃ (DSC峰), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.81 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.51 (br s, 2H), 8.45 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.34 (s,1H), 8.24 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.56-7.87 (m, 1H),6.90-7.23 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 1.72-1.91 (m, 2H), 1.54-1.72 (m, 1H), 1.42(s, 3H), 0.86-1.00 (m, 6H)。
5.5.8 (S)-1-((2',6-双(二氟甲基)-[2,4'-联吡啶]-5-基)氧基)-2,4-二甲基戊-2-胺磷酸盐(化合物K)的合成
将化合物S (9.5 kg，1.0X)、MTBE (76.0 kg，8.0X)、水(50.0 kg，5.3X)的混合物用20% NaOH水溶液(0.95 kg NaOH固体在4.0 kg水中)在35-40℃下处理直至所有固体溶解(2.0-5.0小时)。将反应混合物冷却至20-25℃并且搅拌1.0-2.0小时。分离有机层，用水(46.5 kg，4.9X)洗涤，并且在≤30℃下在减压下浓缩至约25 L (2-3X)。在≤ 50℃下在减压下通过共蒸馏将溶剂交换为IPA (79.0 kg IPA，8.3X)，最终体积为29-38 L (3-4X)，然后用IPA (60 kg)稀释蒸馏残留物并且加热至50-60℃。在2.0-4.0小时内添加H3PO4 (2.8kg，0.29X)在IPA (5.0 kg，0.53X)中的溶液。添加更多IPA (22.0 kg，2.3X)并且将批料在50-60℃下搅拌2.0-4.0小时。在2.0-4.0小时内将批料冷却至15-20℃，然后在15-20℃下搅拌1.0-2.0小时。将所得悬浮液过滤，并且依次用IPA (27.0 kg，2.84X)和MTBE (31 kg，3.3X)洗涤滤饼。将湿饼在45-55℃下在减压下干燥17-24小时，得到化合物K。化合物K中化合物J与磷酸之间的盐比率确定为1:1 (分别使用UV和IC检测器的两种单独的HPLC方法)。化合物K的纯度通过HPLC为98.7-99.9面积%。化合物K的结晶性通过XRPD得到确认，并且通过DSC得到进一步支持。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.41(d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.88 (brd, H),7.47 (t, JH-C-F = 54 Hz, 1H), 7.04 (t, JH-C-F = 54 Hz, 1H), 4.03-4.29 (m, 2H),1.72-1.87 (m, 1H), 1.60-1.69 (m, 1H), 1.49-1.59 (m, 1H), 1.33 (s, 3H), 0.92(d, J = 6.6, 3H), 0.87 (d, J = 6.6, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 21.62,22.74, 24.61, 24.82, 44.69 54.57, 72.80, 110.53 (t, JC-F = 237 Hz), 113.84 (t,JC-F = 238 Hz), 116.68, 122.19, 125.03, 140.07 (t, J C-F = 22 Hz), 144.13,145.98, 150.52, 152.80 (t, JC-F = 25 Hz), 153.51. XRPD: 4.80, 5.99, 7.43,7.88, 9.57, 11.58, 14.84, 15.21, 15.75, 17.91, 18.83, 19.17, 20.41, 20.84,21.67, 23.23, 23.95, 24.41, 24.72, 25.27, 26.37, 30.14。
5.5.9 (S)-1-((2',6-双(二氟甲基)-[2,4'-联吡啶]-5-基)氧基)-2,4-二甲基戊-2-胺磷酸盐(化合物K)的合成
在50-60℃下向化合物J (9.14 g)在IPA (100 mL)中的溶液中添加化合物K种子(0.18 g)。在2-4小时内添加85%磷酸(2.87 g，1.05当量)在IPA (7 mL)中的溶液。将悬浮液陈化2-4小时，在2-4小时内冷却至15-20℃并且陈化1-2小时。将悬浮液过滤，并且用IPA(20 mL)洗涤滤饼，随后用MTBE (44 mL)洗涤。将湿饼在45-55℃下在减压下干燥17-24小时，得到11.3 g化合物K，98%产率。
化合物K种子形成：将IPA (1.0 mL)添加到化合物J (50.08 mg，0134 mmol，1.0当量)中，在环境温度下形成澄清溶液，然后添加磷酸(0.156 mL，1M在IPA中，0.156 mmol，1.20当量)。将混合物搅拌6小时以得到悬浮液，然后在60℃下陈化30 min。冷却至室温后，添加庚烷(0.5 mL)，并且将所得混合物搅拌1小时。将所得悬浮液过滤，并且用MTBE (0.5mL)洗涤滤饼，在45-48℃下在减压下干燥过夜，得到化合物K种子(59.28 mg，94.4%产率)。
盐比率、纯度、XRPD、DSC和TGA数据与实施例2中化合物K获得的数据基本相同。
5.5.10 片剂剂型
使用以下所示成分制备一批20,000片的包含10、20或50 mig化合物K的片剂：
表3
1 一mg化合物K相当于0.7973 mg游离碱(化合物J)。
2 根据供应商的分析证书、测定(重量%、HPLC)调整化合物K的数量以达到效力。硅化微晶纤维素和无水磷酸氢钙的比例相应调整。
3 Opadry II White以15%的固体分散在净化水中，以包覆核。准备50%的包衣预留以弥补薄膜包覆过程中的损失，并且以保证每片的用量。生产过程中会去除净化水。
图3显示了代表片剂制造的流程图。所有三种强度均使用相同的工艺；但是，压制/包覆流程图仅描绘了50 mg强度的工艺。如流程图所绘示，赋形剂等级、筛网大小和共混时间可以根据工艺要求和批料大小进行调整。参考图3，按照以下步骤制备化合物K的固体口服剂型：
1. 根据供应商的分析证书、测定(重量%、HPLC)调整化合物K的数量以达到效力。
2. 将化合物K、硅化微晶纤维素、无水磷酸氢钙、交联羧甲基纤维素钠筛入料箱共混器中并且共混。注意：根据步骤1中确定的化合物K效力调整硅化微晶纤维素和无水磷酸氢钙的成比例的量。
3. 将滑石和胶体二氧化硅筛入来自步骤2的共混物中并且共混。
4. 将氢化植物油筛入来自步骤3的共混物中并且共混。
5. 压制来自步骤4的共混物。
6. 随后将来自步骤5的片核用Opadry II White水性分散体包覆，重量增加大约4%。
7. 将来自步骤6的包衣片剂包装到用儿童防护盖感应密封的HDPE瓶中。
本文引用的每篇参考文献(例如，专利、专利申请和出版物)均以引用的方式整体并入本文。

Claims (12)

1.一种结晶化合物，所述化合物为((S)-1-((2',6-双(二氟甲基)-[2,4'-联吡啶]-5-基)氧基)-2,4-二甲基戊-2-铵二氢磷酸盐(化合物K)：
。
2.如权利要求1所述的结晶化合物，其XPRD图案包含在约4.81、5.99、7.44、7.89、11.66、14.85、15.77、19.19、20.86、21.65、23.96、24.48或24.73度2θ中的一个或多个处的峰。
3.如权利要求1所述的结晶化合物，其熔点为约184℃。
4.一种组合物，其包含活性药物成分(API)、赋形剂和润滑剂，其中所述API为结晶化合物，所述化合物为(S)-1-((2',6-双(二氟甲基)-[2,4'-联吡啶]-5-基)氧基)-2,4-二甲基戊-2-胺(化合物J)的药学上可接受的盐：
。
5.如权利要求4所述的组合物，其包含小于0.05 (例如，小于0.01、0.005或0.001)重量百分比的至少一种表2中所列的化合物。
6.一种包含如权利要求4所述的组合物的片剂。
7.如权利要求6所述的片剂，其被包覆。
8.如权利要求6所述的片剂，其包含10、20或50 mg的化合物J的药学上可接受的盐。
9.如权利要求4所述的组合物或如权利要求6所述的片剂，其中所述化合物J的药学上可接受的盐是化合物K。
10.一种治疗或控制患者疼痛的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的如权利要求1所述的化合物。
11.一种治疗或控制患者疼痛的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的如权利要求4所述的制剂。
12.如权利要求10或11所述的方法，其中所述疼痛是神经性疼痛。
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