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CN119255817A - 包含抗ctla4和抗pd1的混合抗体的药物组合物及其治疗用途 - Google Patents

包含抗ctla4和抗pd1的混合抗体的药物组合物及其治疗用途 Download PDF

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CN119255817A
CN119255817A CN202380042841.6A CN202380042841A CN119255817A CN 119255817 A CN119255817 A CN 119255817A CN 202380042841 A CN202380042841 A CN 202380042841A CN 119255817 A CN119255817 A CN 119255817A
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antibody
seq
ctla4
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light chain
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房良华
汪华媛
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Qilu Pharmaceutical Co Ltd
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Qilu Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

提供包含抗CTLA4和抗PD1的混合抗体联合化疗药物，例如卡铂/顺铂和依托泊苷治疗小细胞肺癌的用途。

Description

包含抗CTLA4和抗PD1的混合抗体的药物组合物及其治疗用途 技术领域
本公开涉及癌症，特别是小细胞肺癌的治疗，包括免疫治疗和联合治疗。更具体地，本公开涉及包含抗CTLA4和抗PD1的混合抗体的药物组合物治疗小细胞肺癌的用途。
背景技术
根据GLOBOCAN 2020年数据，在全球范围内，肺癌占癌症发病率第二位，发病例数为220万，死亡发病率首位，全球肺癌死亡人数为180万。在中国，发病率和死亡率均居于首位，新发肺癌病例数和死亡例数分别为82万和71万。
小细胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)约占所有肺癌患者的15％，发病时约2/3的SCLC患者处于广泛期(extensive-stage SCLC，ES-SCLC)。中国每年约有11万例新发小细胞肺癌患者，其中，年新发广泛期小细胞肺癌6万余例。
ES-SCLC对化疗敏感，客观反应率高达40-70％，但是缓解持续时间短，中位PFS＜6个月，mOS＜12个月，五年生存率不超过6％，预后极差。虽然在化疗基础上联合使用免疫治疗，可以延长ES-SCLC的总生存，但疗效仍然欠佳。目前，中国已上市的用于一线治疗广泛期小细胞肺癌的免疫抑制剂包括阿替利珠单抗、度伐利尤单抗、斯鲁利单抗，但阿替利珠单抗和度伐利尤单抗价格昂贵，药物可及性较差，药物经济学分析显示：阿替利珠单抗联合化疗或度伐利尤单抗联合化疗对比单纯化疗一线治疗ES-SCLC并不具有成本效果优势，中国国内可及的一线治疗ES-SCLC药物仍较少，急需研发疗效更好的药物，丰富治疗格局，延长患者的生存期。
ZPML265是一种混合抗体药物制剂，属于双靶点免疫(简称双免)治疗药物，由靶向人CTLA4的重组人源化IgG1单克隆抗体和靶向人PD1的重组人源化IgG4单克隆抗体组成，这两种不同的抗体由单一宿主细胞产生。该混合抗体可同时特异性地结合CTLA4和PD1，从而阻断CTLA-4与B7-1/B7-2以及PD-1与PD-L1两条免疫检查点信号通路，解除两条通路对T淋巴细胞的抑制作用，恢复其功能活性和抗肿瘤免疫反应，进而使机体达到抗击和杀伤肿瘤的目的。
尽管在化疗的基础上联合抗PD-(L)1的免疫治疗可以延长ES-SCLC的总生存，但疗效仍然欠佳，仍有非常迫切的临床需求，期望更多更好的药物为广大晚期SCLC患者带来更长的生存获益。
发明概述
本公开所要解决的技术问题是，提供一种免疫疗法，以填补国际上还未有双靶点免疫(双免) 治疗药物用于小细胞肺癌的临床空白，从而解决此类未被满足的临床需求。
本公开提供了一种用于治疗小细胞肺癌的，包含有效量的抗CTLA4和抗PD1的混合抗体的药物组合物。
在一些实施方案中，所述药物组合物还包含药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，所述药物组合物还包含额外的治疗剂，包括但不限于化学治疗剂(化疗药物)、细胞毒性剂、放射性治疗剂、癌症疫苗、减瘤剂、靶向性抗癌剂、抗血管生成剂、生物反应修饰剂、细胞因子、激素、抗转移剂和免疫治疗剂。
在一些实施方案中，所述额外的治疗剂为化疗药物，优选卡铂/顺铂和依托泊苷的组合。
因此，本公开还优选地提供了一种用于治疗小细胞肺癌的药物组合物，其含有有效量的抗CTLA4和抗PD1的混合抗体和化疗药物。
本公开还特别优选地提供了一种用于治疗小细胞肺癌的药物组合物，其含有有效量的抗CTLA4和抗PD1的混合抗体、卡铂/顺铂和依托泊苷。
在一些实施方案中，所述混合抗体是由同时含有编码抗CTLA4和抗PD1两种不同抗体的核酸的单一宿主细胞产生的，其中，抗CTLA4抗体重链HCDR1、HCDR2和HCDR3的序列分别为SEQ ID NO：1、2、3所示，抗CTLA4抗体轻链LCDR1、LCDR2和LCDR3的序列分别为SEQ ID NO：4、5、6所示，抗PD1抗体重链HCDR1、HCDR2和HCDR3的序列分别为SEQ ID NO：9、10、11所示，抗PD1抗体轻链LCDR1、LCDR2和LCDR3的序列分别为SEQ ID NO：12、13、14所示。
在一些实施方案中，抗CTLA4抗体的重链可变区序列为SEQ ID NO：7所示，抗CTLA4抗体的轻链可变区序列为SEQ ID NO：8所示，抗PD1抗体的重链可变区序列为SEQ ID NO：15所示，抗PD1抗体的轻链可变区序列为SEQ ID NO：16所示。
在一些实施方案中，抗CTLA4抗体的重链序列为SEQ ID NO：17所示，抗CTLA4抗体的轻链序列为SEQ ID NO：18所示，抗PD1抗体的重链序列为SEQ ID NO：19所示，抗PD1抗体的轻链序列为SEQ ID NO：20所示。
优选地，所述小细胞肺癌为广泛期小细胞肺癌。
其中，所述混合抗体的给药剂量为5mg/kg，每三周给药一次，第1天静脉输注给药，21天为一周期。
以及，化疗药物卡铂的剂量为目标AUC 5mg/min/mL，或顺铂剂量为75mg/m2，第1天静脉输注给药；依托泊苷剂量为100mg/m2，第1、2、3天静脉输注给药，21天为一周期。
进一步地，4-6个治疗周期后，混合抗体仍采用3周给药一次的维持治疗，剂量为5mg/kg，第1天静脉输注给药，21天为一周期，直至疾病进展。
同时，本公开还提供了一种治疗小细胞肺癌的方法，所述方法包括给予受试者药物组合物，所述药物组合物为前述的包含有效量的抗CTLA4和抗PD1的混合抗体。
本公开还优选地提供了一种治疗小细胞肺癌的方法，所述方法包括给予受试者药物组合物，所述药物组合物为前述的包含有效量的抗CTLA4和抗PD1的混合抗体和化疗药物。
本公开还特别优选地提供了一种治疗小细胞肺癌的方法，所述方法包括给予受试者药物组合物，所述药物组合物为前述的包含有效量的抗CTLA4和抗PD1的混合抗体、卡铂/顺铂和依托泊苷。
本公开的混合抗体作为单药的一项I期临床研究结果显示，入组的26例小细胞肺癌患者的疗效确切，安全性良好。同时，基于已开展的本公开的混合抗体联合化疗在小细胞肺癌的临床研究也初步显示了协同的抗肿瘤作用，展现了较优的临床疗效。因此，本公开所提供的混合抗体或混合抗体与化疗药物(例如卡铂/顺铂+依托泊苷)的联用方案，对于内科治疗广泛期小细胞肺癌，预期安全性可控，患者依从性良好，并能在很大程度上填补国际上尚未有双靶点免疫治疗药物在小细胞肺癌获批的空白，解决未被满足的迫切临床需求。
具体实施方式
术语
本说明书中提及的所有公布、专利和专利申请都以引用的方式并入本文，所述引用的程度就如同已特定地和个别地指示将各个别公布、专利或专利申请以引用的方式并入一般。
在下文详细描述本公开前，应理解本公开不限于本文中描述的特定方法学、方案和试剂，因为这些可以变化。还应理解本文中使用的术语仅为了描述具体实施方案，而并不意图限制本公开的范围。除非另外定义，本文中使用的所有技术和科学术语与本公开所属领域中普通技术人员通常的理解具有相同的含义。
本文所公开的某些实施方案包含了数值范围，并且本公开的某些方面可采用范围的方式描述。除非另有说明，应当理解数值范围或者以范围描述的方式仅是出于简洁、便利的目的，并不应当认为是对本公开的范围的严格限定。因此，采用范围方式的描述应当被认为具体地公开了所有可能的子范围以及在该范围内的所有可能的具体数值点，正如这些子范围和数值点在本文中已经明确写出。不论所述数值的宽窄，上述原则均同等适用。当采用范围描述时，该范围包括范围的端点。
当涉及可测量值比如量、暂时持续时间等时，术语“约”是指包括指定值的±20％、或在某些情况下±10％、或在某些情况下±5％、或在某些情况下±1％、或在某些情况下±0.1％的变化。
本文所用氨基酸三字母代码和单字母代码如J.Biol.Chem，243，p3558(1968)中所述。
本文所用的术语“抗体”，典型是指包含通过共价二硫键和非共价相互作用保持在一起的两条重(H)多肽链(HC)和两条轻(L)多肽链(LC)的Y型四聚蛋白。天然IgG抗体即具有这样的结构。每条轻链由一个可变结构域(VL)和一个恒定结构域(CL)组成。每条重链包含一个可变结 构域(VH)和恒定区(CH)。
本领域已知五个主要类别的抗体：IgA，IgD，IgE，IgG和IgM，对应的重链恒定结构域分别被称为α，δ，ε，γ和μ，IgG和IgA可以进一步分为不同的亚类，例如IgG可分为IgG1，IgG2，IgG3，IgG4，IgA可分为IgA1和IgA2。来自任何脊椎动物物种的抗体的轻链基于其恒定结构域的氨基酸序列可以被分配到两种明显相异的类型之一，称为κ和λ。
术语“可变区”或“可变结构域”显示出从一种抗体到另一种抗体的氨基酸组成的显著变化，并且主要负责抗原识别和结合。每个轻链/重链对的可变区形成抗体结合位点，使得完整的IgG抗体具有两个结合位点(即它是二价的)。重链的可变区(VH)和轻链的可变区(VL)结构域各包含具有极端变异性的三个区域，被称为高变区(HVR)，或更通常地，被称为互补决定区(CDR)，VH和VL各有4个骨架区FR(或称为框架区)，分别用FR1，FR2，FR3，FR4表示。因此，CDR和FR序列通常出现在重链可变结构域(VH)(或轻链可变结构域(VL))的以下序列中：FR1-HCDR1(LCDR1)-FR2-HCDR2(LCDR2)-FR3-HCDR3(LCDR3)-FR4。
广义上的“抗体”的类型可包括如多克隆抗体(polyclonal antibodies)、单克隆抗体、嵌合抗体、人源化抗体及灵长类化抗体、CDR移植抗体(CDR-grafted antibody)、人类抗体(包括重组产生的人类抗体)、重组产生的抗体、胞内抗体、多特异性抗体、双特异性抗体、单链抗体、单价抗体、多价抗体、单域抗体、纳米抗体、合成抗体(包括突变蛋白及其变体)等等。
术语“单克隆抗体”(或称“单抗”)指由单一细胞克隆产生的基本均质、仅针对某一特定抗原表位的抗体。单克隆抗体可以使用本领域中已知的多种技术制备，包括杂交瘤技术、重组技术、噬菌体展示技术、转基因动物、合成技术或上述技术的组合等。
需说明的是，本公开的抗体可变区的CDR和FR的划分是根据Kabat定义确定的。而其他命名和编号系统，例如Chothia、IMGT或AHo等，也是本领域技术人员已知的。因此，以本公开的抗体序列为基础，包含任何命名系统衍生的一种或多种CDR的人源化抗体均明确地保持在本公开的范围内。
术语“抗原”是指被抗体或抗体结合片段识别并特异性结合的物质，广义上，抗原可以包括所选靶标的任何免疫原性片段或决定簇，包括单表位、多表位、单结构域、多结构域、或完整的胞外结构域(ECD)或蛋白质。
术语“多肽”、“肽”和“蛋白质”在本文中可互换使用以指任何长度的氨基酸的聚合物。聚合物可以是直链、环状或支链的，它可以包含修饰的氨基酸，特别是保守修饰的氨基酸，并且它可以被非氨基酸中断。该术语还包括例如已经通过糖基化、脂化、乙酰化、磷酸化、甲基化等改性的氨基酸聚合物。
本文所使用的术语“混合抗体”，是指含有来自已经用编码至少两种具有不同结合特异性的不同抗体(任选地为全长灵长类IgG抗体)的DNA转染的宿主细胞(任选地为来自单一宿主细胞系的细胞)所产生的有限数量的主要抗体种类，任选地不超过两种、三种、四种、五种、六种、七种、八种、九种或十种。在一些实施方案中，可以将编码至少两种不同重链(HC)和至少两种不同轻链(LC)的DNA引入同一宿主细胞中，例如，宿主细胞可以用编码至少两种但不超过四种具有不同结合特异性的不同抗体的DNA转染。在一些实施方案中，可以使编码HC和LC的所有转染DNA的序列突变，从而改变抗体的氨基酸序列，使得不利于非同源HC/LC配对，并且非常有利于同源HC/LC配对。在将两种不同的HC引入宿主细胞的情况下，可任选地改变两种不同HC中的一种或两种，使得不利于异源二聚体的形成。在一些实施方案中，仅改变一条重链以阻止异源二聚体形成。在一些实施方案中，在将仅编码两种不同抗体的DNA引入宿主细胞的情况下，由所述DNA编码的抗体中的仅一种包含一个或多个配偶体定向改变，使得有利于同源HC/LC配对，而另一种抗体不包含此类改变。在一些实施方案中，宿主细胞仅产生两种主要抗体种类，其中每种HC主要与其同源LC配对，并且大多数抗体是含有两条具有相同氨基酸序列的重链和两条具有相同氨基酸序列的轻链的四聚体(参见PCT/US2017/030676)。
术语“药物组合物”是指包含一种、两种或多种活性成分的制剂或制剂的组合形式，其允许包含在其中的活性成分以生物学活性有效的形式存在，并且不包含对施用所述制剂的受试者具有不可接受的毒性的另外的成分。当“药物组合物”以含有不同的、两种以上活性成分的单独制剂的组合形式存在时，可以同时、依次、分别或间隔给药，其目的是发挥多种活性成分的生物活性，共同用于治疗疾病。
术语“药用载体”或“药学上可接受的载体”指与治疗剂一起施用的稀释剂、佐剂(例如弗氏佐剂(完全和不完全的))、赋形剂或媒介物。
术语“有效量”指包含本公开的活性成分的药物制剂的剂量，其以单一或多次剂量施用患者后，在治疗的患者中产生预期效果。有效量可以由作为本领域技术人员的主治医师通过考虑以下多种因素来容易地确定：诸如人种差异；体重、年龄和健康状况；涉及的具体疾病；疾病的严重程度；个体患者的应答；施用的具体抗体；施用模式；施用制剂的生物利用率特征；选择的给药方案；和任何伴随疗法的使用。
术语“宿主细胞”、“宿主细胞系”和“宿主细胞培养物”可交换地使用且是指其中引入外源核酸的细胞，包括这种细胞的后代。宿主细胞包括“转化体”和“转化的细胞”，其包括初级转化的细胞和来源于其的后代，而不考虑传代的数目。后代在核酸含量上可能与亲本细胞不完全相同，而是可以包含突变。本文中包括与在最初转化的细胞中筛选或选择的具有相同功能或生物学活性的突变体后代。
本文所用的术语“转染”是指将外源核酸引入真核细胞。转染可以通过本领域已知的各种手段来实现，包括电穿孔、显微注射、脂质体融合等。
术语“核酸分子编码”、“编码DNA序列”和“编码DNA”是指沿着脱氧核糖核酸链的脱氧核糖核苷酸的顺序。这些脱氧核糖核苷酸的顺序决定了沿着多肽(蛋白质)链的氨基酸的顺序。因此，核酸序列编码氨基酸序列。
生产和纯化抗体和抗原结合片段的方法在现有技术中熟知和能找到，如《冷泉港的抗体实验技术指南》，5-8章和15章。本公开工程化的抗体或其抗原结合片段可用常规方法制备和纯化。比如，编码重链和轻链的cDNA序列，可以克隆并重组至表达载体。重组的免疫球蛋白表达载体可以稳定地转染CHO细胞。通过表达与人源抗原特异性结合的抗体得到稳定的克隆。阳性的克隆在生物反应器的无血清培养基中扩大培养以生产抗体。分泌了抗体的培养液可以用常规技术纯化、收集。抗体可用常规方法进行过滤浓缩。可溶的混合物和多聚体，也可以用常规方法去除，比如分子筛、离子交换。
本文所用的术语“个体”或“受试者”是指任何动物，例如哺乳动物或有袋动物。本公开的个体包括但不限于人类、非人类灵长类动物(例如食蟹猴或恒河猴或其他类型的猕猴)、小鼠、猪、马、驴、牛、绵羊、大鼠和任何种类的家禽。
本文所用的术语“疾病”或“病症”或“紊乱”等是指任何损害或干扰细胞、组织或器官的正常功能的改变或失调。例如，所述的“疾病”包括但不限于：肿瘤、病原体感染、自身免疫性疾病、T细胞功能障碍性疾病、或免疫耐受能力缺陷(如移植排斥)等。
本文所用的术语“肿瘤”指的是一种以细胞或组织的病理性增生为特征的疾病，及其随后的迁移或侵袭其他组织或器官。肿瘤生长通常是不受控制的和进行性的，不诱导或抑制正常细胞增殖。肿瘤包括“癌症”，泛指所有恶性肿瘤。
本文所用的术语“治疗”是指在试图改变个人或处理细胞引起的疾病过程中的临床干预，既可以进行预防也可以在临床病理过程干预。治疗效果包括但不限于，防止疾病的发生或复发、减轻症状、减少任何疾病直接或间接的病理后果、防止转移、减慢疾病的进展速度、改善或缓解病情、缓解或改善预后等。
本文所用的术语“联合”涉及提供至少两种或两种以上不同的疗法以实现指定治疗效果的治疗方案，所述疗法既可以是物理性的，例如放疗，也可以是化学性的，例如给予受试者药物，所述药物也包括联合用药物。“联合用药物”指包含各自具有活性成分的两种或两种以上药物制剂的组合，在施用于受试者时需要联合使用。活性成分可以混合在一起形成单一的给药单元，也可分别独立成为给药单元，分别使用；在施用时，不同的药物制剂可以基本上同步地，同时地或顺次地给予。
总生存期(OS)是指受试者从开始研究治疗起至任何原因所致死亡之间的时间。截至分析截止日(Cut-off)尚在随访的患者以截止分析日期作为删失时间，失访的受试者将以和他们最后一次取得联系的日期作为删失时间。
无进展生存期(PFS)指受试者从开始研究治疗起至首次影像学评价为疾病进展或任何原因的死亡(以先发生者为准)之间的时间。
客观缓解率(ORR)定义为研究期间经过确认的最佳ORR，包含了完全缓解(CR)和部分缓解(PR)的病例。根据RECIST v1.1，首次出现PR或CR时，在≥4周时需要进行额外的影像学检查病灶进行确认。
疾病控制率(DCR)指最佳疗效评价为“CR+PR+SD”的病例数的百分比。
完全缓解(CR)：所有靶病灶消失，全部病理淋巴结(包括靶结节和非靶结节)短直径必须减少至＜10mm。
部分缓解(PR)：靶病灶直径之和比基线水平减少至少30％。
疾病进展(PD)：以整个实验研究过程中所有测量的靶病灶直径之和的最小值为参照，直径和相对增加至少20％(如果基线测量值最小就以基线值为参照)；除此之外，必须满足直径和的绝对值增加至少5mm(出现一个或多个新病灶也视为疾病进展)。
疾病稳定(SD)：靶病灶减小的程度没达到PR，增加的程度也没达到PD水平，介于两者之间，研究时可以直径之和的最小值作为参考。
缓解持续时间(DOR)定义为自肿瘤首次评估为CR或PR(以先记录为准)开始到首次评估为PD或死亡之间的时间。
治疗期间不良事件(TEAE)指治疗期间出现的不良事件。
治疗相关不良事件(TRAE)指治疗期间出现的与研究药物相关的不良事件。
严重不良事件(SAE)指受试者接受试验用药品后出现死亡、危及生命、永久或者严重的残疾或者功能丧失、受试者需要住院治疗或者延长住院时间，以及先天性异常或者出生缺陷等不良医学事件。
实施例
下面结合具体实施例，进一步阐述本公开。应理解，这些实施例仅用于说明本公开而不用于限制本公开的范围。
实施例1混合抗体ZPML265的获得
制备由单一宿主细胞系产生的混合抗体(参见PCT/US2017/030676)，该混合抗体中包含两种 活性成分，分别是靶向人CTLA4的重组人源化IgG1单克隆抗体和靶向人PD1的重组人源化IgG4单克隆抗体。该混合抗体可同时特异性地结合人CTLA4和PD1。通过单一宿主细胞系同时表达两种抗体后，收集、纯化，并与药学上可接受的载体组合后形成单一的混合抗体药物制剂ZPML265。抗CTLA4抗体和抗PD1抗体各自的氨基酸序列如下表1所示。
表1混合抗体ZPML265各组成成分的氨基酸序列
实施例2 ZPML265单药治疗广泛期小细胞肺癌的有效性和安全性
给药：
在中国开展的一项I期临床研究中，入组了26例经病理确认的广泛期小细胞肺癌患者，患者在 18周岁以上，美国东部肿瘤协作组(ECOG)体力状况评分为0或1，预期生存期≥3个月，首次使用试验用药品前重要器官的功能水平：
1)中性粒细胞绝对计数≥1.5×109/L；
2)血小板≥75×109/L；
3)血红蛋白≥90g/L；
4)血清白蛋白≥30g/L；
5)谷丙转氨酶(AST)和谷草转氨酶(ALT)≤2.5×正常参考值上限(ULN)(肝癌或存在肝转移者，允许≤5×ULN)；
6)总胆红素≤1.5×ULN(吉尔伯特综合征者允许≤3×ULN)；
7)国际标准化比值(INR)≤1.5；活化部分凝血活酶时间(APTT)≤1.5×ULN；
8)血清肌酐≤1.5×ULN，如果受试者肌酐水平＞1.5×ULN，则需肌酐清除率(CrCl)≥50mL/min(根据Cockcroft-Gault公式计算)；
9)心脏左室射血分数(LVEF)＞50％。
给药方案：ZPML265剂量为5mg/kg，每三周一次，静脉输注给药。
有效性结果：
ZPML265单药治疗26例广泛期小细胞肺癌中获得的疗效数据：确认的ORR为23.1％，DCR为34.6％。既往接受过≥1线治疗且未接受过免疫治疗的SCLC 12例，其中3例受试者最佳疗效评估结果为PR，2例为SD。确认的ORR为25.0％，确认的DCR为41.7％。既往接受过≥1线治疗且接受过免疫治疗的SCLC 11例，2例受试者最佳疗效评估结果为PR，1例为SD。确认的ORR为18.2％，确认的DCR为27.3％。该研究显示出ZPML265单药在SCLC治疗中有前景的治疗效果。
安全性结果：
安全性数据汇总了609例接受ZPML265治疗的受试者数据。截至2022年5月31日，546(89.7％)例患者发生了TEAE，451(74.1％)例患者发生了与ZPML265有关的TEAE。分别有187(30.7％)和156(25.6％)例患者中报告了≥3级TEAE和SAE，102(16.7％)和75(12.3％)例患者中报告了与ZPML265有关的≥3级TEAE和与ZPML265有关的SAE。
其中，发生率≥10％的TRAE包括：皮疹(17.6％)、瘙痒(12.3％)、甲状腺功能减退症(11.3％)、甲状腺功能亢进症(10.3％)、贫血(10％)和天门冬氨酸氨基转移酶升高(10％)。≥3级的TRAE发生率为16.7％，发生率≥1％的TRAE包括贫血(2.3％)、天门冬氨酸氨基转移酶升高(1.1％)和丙氨酸氨基转移酶升高(1.0％)。
与ZPML265单药治疗相对比的是，另一项汇总了2664例Nivolumab联合Ipilimumab的Meta分析显示，总的治疗相关严重不良事件发生率为29.6％，≥3级TRAE发生率为39.9％，高于ZPML265单药治疗的相关数据。
从已有数据可知，治疗安全性可接受，与其他免疫治疗药物相比，未发现新的安全性信号。
结论：
总体上，ZPML265单药治疗广泛期小细胞肺癌显示出了有前景的治疗效果，安全性方面，TRAE发生率与抗PD-(L)1单药类似，低于Nivolumab+Ipilimumab的双免药物联合治疗，即，在保证药物有效性的同时安全性要优于现有技术中已有的临床方案。
实施例3一项评价ZPML265联合卡铂和依托泊苷一线治疗广泛期小细胞肺癌的II期临床研究
ZPML265联合卡铂和依托泊苷一线治疗广泛期小细胞肺癌的II期临床研究中，入选经组织学或细胞学证实的广泛期小细胞肺癌的患者。患者年龄≥18周岁且≤75岁，男女不限。ECOG体力状况评分0-1。预期生存期≥12周。首次使用试验药物前重要器官的功能水平必须符合下列要求：
1)血常规(获得实验室检查前14天内未输血、未使用造血刺激因子类药物纠正)：白细胞计数≥3.0×109/L；中性粒细胞绝对计数≥1.5×109/L；血小板≥100×109/L；血红蛋白≥90g/L；
2)肝功能：无肝转移受试者天门冬氨酸氨基转移酶≤2.5×ULN；丙氨酸肝氨基转移酶≤2.5×ULN，肝转移受试者其ALT、AST≤5×ULN；血清总胆红素≤1.5×ULN(若为Gilbert综合征，则总胆红素≤3.0mg/dL)；
3)肾功能：血清肌酐≤1.5×ULN或肌酐清除率≥50mL/min；
4)凝血功能：国际标准化比率≤1.5×ULN，活化部分凝血活酶时间≤1.5×ULN(仅适用于目前没有接受抗凝治疗的患者，对于目前正在接受抗凝治疗的患者应接受稳定剂量的抗凝剂治疗)；
5)其他：脂肪酶≤1.5×ULN(若脂肪酶＞1.5×ULN无临床或影像学证实胰腺炎的情况可以入组)；淀粉酶≤1.5×ULN(若淀粉酶＞1.5×ULN无临床或影像学证实胰腺炎的情况可以入组)；碱性磷酸酶≤2.5×ULN，肝转移或骨转移受试者，ALP≤5×ULN。
给药方案：
ZPML265剂量为5mg/kg，每三周给药一次，静脉输注给药。
卡铂剂量为目标AUC 5mg/min/mL，第1天静脉输注给药，依托泊苷剂量为100mg/m2，第1、2、3天静脉输注给药，21天为一周期，给药4-6周期。
有效性结果：
ZPML265单药联合化疗治疗40例广泛期小细胞肺癌患者，疗效分析基于39例可评估患者，截至2023年1月16日，确认的ORR为89.7％(35/39)，35例(92.1％)受试者最佳总体肿瘤评估为PR，3例(7.7％)受试者最佳总体肿瘤评估为SD，1例(2.6％)为PD，总体DCR为97.4％(38/39)，3个月的PFS率为94.8％，中位PFS为5.7月(95％可信区间：5.4-7.1月)。
目前ZPML265联合化疗的ORR优于同类研究(阿替利珠单抗对比化疗ORR：60.2％，度伐利尤单抗对比化疗ORR：68％)中PD-(L)1抑制剂+化疗数据。
安全性结果：
40例受试者均接受至少一剂ZPML265治疗，截至2023年1月16日，ZPML265中位治疗持续时间为25.64周(范围：3.0-38.9周)，进入安全性分析集的40例受试者(100％)均发生了至少一例TEAE，其中80％的患者发生了与ZPML265相关的不良事件。发生率≥30％的TRAE是贫血(45％)、血小板计数降低(35.0％)、中性粒细胞计数降低(30.0％)、白细胞计数降低(30.0％)、恶心(30.0％)。其中，15例(37.5％)患者出现≥3级TEAE，其中发生率≥10％的TRAE是中性粒细胞计数降低(20.0％)和血小板计数降低(10.0％)。未出现导致死亡的TRAE。
未发生导致ZPML265或化疗永久停药的TEAE。
安全性数据与单靶点免疫(单免)药物联合化疗数据是可比的，常见不良事件为血液学毒性，为化疗药物依托泊苷及卡铂的常见毒性。3-4级事件发生率为90％，与ASTRUM-005研究中斯鲁利单抗发生率类似(82.5％)。
结论：
总体上，ZPML265联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌显示出了有前景的治疗效果，安全性方面，3-4级TRAE发生率与抗PD-)L)1单药类似，即，在保证药物有效性的同时安全性与现有技术中已有的临床方案是可比的。
实施例4评价ZPML265联合卡铂/顺铂和依托泊苷一线治疗广泛期小细胞肺癌的III期临床研究
ZPML265联合卡铂/顺铂和依托泊苷一线治疗广泛期小细胞肺癌的III期临床研究中，入选经组织学或细胞学证实的广泛期小细胞肺癌的患者。患者年龄18-75岁，男女不限。ECOG体力状况评分0-1。预期生存期≥12周。首次使用试验药物前重要器官的功能水平必须符合下列要求：
(1)血常规(筛选期实验室检查前14天内未输血、未使用造血刺激因子类药物纠正)：
a)白细胞计数(white blood cell，WBC)≥4.0×109/L；
b)绝对中性粒细胞计数(absolute neutrophil count，ANC)≥2.0×109L；
c)血小板(platelet，PLT)≥100×109/L；
d)血红蛋白含量(hemoglobin，HGB)≥9.0g/dL；
(2)肝功能：无肝转移患者天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate transferase，AST)≤2.5×ULN；丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT)≤2.5×ULN，肝转移患者其ALT、AST≤5×ULN；血清总胆红素(total bilirubin，TBIL)≤1.5×ULN(除外Gilbert综合征总胆红素≤3.0mg/dL)；
(3)肾功能：血清肌酐≤1.5×ULN或肌酐清除率(creatinine clearance rate，CrCl)≥50mL/minute，且尿蛋白＜2+。如尿蛋白2+，则需额外检测24小时尿蛋白定量或采集随机尿样评估尿蛋白/肌酐比值，如24小时尿蛋白定量＜1g或尿蛋白/肌酐比值＜2，则可以入组；
(4)凝血功能：国际标准化比率(international normalized ratio，INR)≤1.5×ULN，活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)≤1.5×ULN(仅适用于目前没有接受抗凝治疗的患者，对于目前正在接受抗凝治疗的患者应接受稳定剂量的抗凝剂治疗)；
(5)其他：碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)≤2.5×ULN，肝转移或骨转移患者，ALP≤5×ULN。
给药方案：
1)试验组：ZPML265+卡铂/顺铂+依托泊苷：
强化治疗期21天为一个治疗周期，持续治疗4-6周期；
ZPML265，5mg/kg，第1天(D1)，静脉(IV)输注，Q3W；
卡铂AUC 5或顺铂75mg/m2，D1，IV输注，Q3W；
依托泊苷100mg/m2，D1，2，3，IV输注，Q3W；
未出现疾病进展的患者接受ZPML265单药维持治疗，5mg/kg，D1，IV输注，Q3W。
2)对照组：阿得贝利单抗+卡铂+依托泊苷：
强化治疗期21天为一个治疗周期，持续治疗4-6周期；
阿得贝利单抗，20mg/kg，D1，IV输注，Q3W；
卡铂AUC 5，D1，IV输注，Q3W；
依托泊苷100mg/m2，D1，2，3，IV输注，Q3W；
未出现疾病进展的患者接受阿得贝利单抗单药维持治疗，20mg/kg，D1，IV输注，Q3W。
另外，在疾病进展后，对于试验组患者，如研究者认为继续使用ZPML265治疗患者仍有可能存在临床获益，可在二线化疗的基础上，联合应用ZPML265治疗。即，患者可以选择进入如下二线治疗：
试验组：化疗+ZPML265，21天为一个治疗周期
对照组：化疗，21天为一个治疗周期
化疗方案根据最新CSCO指南进行选择。
上文所述的本公开的实施方案仅为示例性的，任何本领域技术人员都可以认识到或者可以确定无数的特定化合物、材料和操作的等价物，而不需要进行超出常规的试验。所有这些等价物都是在本公开范围之内的，并且被权利要求所包含。

Claims (17)

  1. 一种用于治疗小细胞肺癌的药物组合物，其含有有效量的抗CTLA4和抗PD1的混合抗体和化疗药物，所述混合抗体是由同时含有编码抗CTLA4和抗PD1两种不同抗体的核酸的单一宿主细胞产生的，其中，抗CTLA4抗体重链HCDR1、HCDR2和HCDR3的序列分别为SEQ ID NO：1、2、3所示，抗CTLA4抗体轻链LCDR1、LCDR2和LCDR3的序列分别为SEQ ID NO：4、5、6所示，抗PD1抗体重链HCDR1、HCDR2和HCDR3的序列分别为SEQ ID NO：9、10、11所示，抗PD1抗体轻链LCDR1、LCDR2和LCDR3的序列分别为SEQ ID NO：12、13、14所示。
  2. 如权利要求1所述的药物组合物，其中，抗CTLA4抗体的重链可变区序列为SEQ ID NO：7所示，抗CTLA4抗体的轻链可变区序列为SEQ ID NO：8所示，抗PD1抗体的重链可变区序列为SEQ ID NO：15所示，抗PD1抗体的轻链可变区序列为SEQ ID NO：16所示。
  3. 如权利要求1所述的药物组合物，其中，抗CTLA4抗体的重链序列为SEQ ID NO：17所示，抗CTLA4抗体的轻链序列为SEQ ID NO：18所示，抗PD1抗体的重链序列为SEQ ID NO：19所示，抗PD1抗体的轻链序列为SEQ ID NO：20所示。
  4. 如权利要求1-3任一所述的药物组合物，所述小细胞肺癌为广泛期小细胞肺癌。
  5. 如权利要求4所述的药物组合物，所述化疗药物为卡铂/顺铂和依托泊苷。
  6. 如权利要求5所述的药物组合物，治疗期中：混合抗体的给药剂量为5mg/kg，每三周给药一次，第1天静脉输注给药，21天为一周期。
  7. 如权利要求5所述的药物组合物，治疗期中：卡铂剂量为目标AUC 5mg/min/mL，或顺铂剂量为75mg/m2，第1天静脉输注给药；依托泊苷剂量为100mg/m2，第1、2、3天静脉输注给药，21天为一周期。
  8. 如权利要求6或7所述的药物组合物，在4-6个治疗期后，继续混合抗体维持治疗，混合抗体的给药剂量为5mg/kg，第1天静脉输注给药，每三周给药一次，直至疾病进展。
  9. 一种治疗小细胞肺癌的方法，所述方法包括给予受试者包含有效量的抗CTLA4和抗PD1的混合抗体和化疗药物的药物组合物，所述混合抗体是由同时含有编码抗CTLA4和抗PD1两种不同抗体的核酸的单一宿主细胞产生的，其中，抗CTLA4抗体重链HCDR1、HCDR2和HCDR3的序列分别为SEQ ID NO：1、2、3所示，抗CTLA4抗体轻链LCDR1、LCDR2和LCDR3的序列分别为SEQ ID NO：4、5、6所示，抗PD1抗体重链HCDR1、HCDR2和HCDR3的序列分别为SEQ ID NO：9、10、11所示，抗PD1抗体轻链LCDR1、LCDR2和LCDR3的序列分别为SEQ ID NO：12、13、14所示。
  10. 如权利要求9所述的方法，其中，抗CTLA4抗体的重链可变区序列为SEQ ID NO：7所示，抗CTLA4抗体的轻链可变区序列为SEQ ID NO：8所示，抗PD1抗体的重链可变区序列为SEQ ID NO：15所示，抗PD1抗体的轻链可变区序列为SEQ ID NO：16所示。
  11. 如权利要求9所述的方法，其中，抗CTLA4抗体的重链序列为SEQ ID NO：17所示，抗CTLA4抗体的轻链序列为SEQ ID NO：18所示，抗PD1抗体的重链序列为SEQ ID NO：19所示，抗PD1抗体的轻链序列为SEQ ID NO：20所示。
  12. 如权利要求9-11任一所述的方法，所述小细胞肺癌为广泛期小细胞肺癌。
  13. 如权利要求12所述的方法，所述化疗药物为卡铂/顺铂和依托泊苷。
  14. 如权利要求13所述的方法，治疗期中：混合抗体的给药剂量为5mg/kg，每三周给药一次，第1天静脉输注给药，21天为一周期。
  15. 如权利要求13所述的方法，治疗期中：卡铂剂量为目标AUC 5mg/min/mL，或顺铂剂量为75mg/m2，第1天静脉输注给药；依托泊苷剂量为100mg/m2，第1、2、3天静脉输注给药，21天为一周期。
  16. 如权利要求14或15所述的方法，在4-6个治疗期后，继续混合抗体维持治疗，混合抗体的给药剂量为5mg/kg，第1天静脉输注给药，每三周给药一次，直至疾病进展。
  17. 一种用于治疗广泛期小细胞肺癌的药物组合物，其含有有效量的抗CTLA4和抗PD1的混合抗体，所述混合抗体是由同时含有编码抗CTLA4和抗PD1两种不同抗体的核酸的单一宿主细胞产生的，其中，抗CTLA4抗体的重链序列为SEQ ID NO：17所示，抗CTLA4抗体的轻链序列为SEQ ID NO：18所示，抗PD1抗体的重链序列为SEQ ID NO：19所示，抗PD1抗体的轻链序列为SEQ ID NO：20所示。
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