CN119235792A - 一种兽用抗病毒药粉及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及兽药领域，具体公开了一种兽用抗病毒药粉及其制备方法，按重量份计，该抗病毒药粉包含以下原料：辅料60～68份、纳米药物28～34份和复配促进剂4～7份，其中纳米药物的包封率≥80.0％，载药量≥5.0％，此发明通过静电吸附将带负电荷的海藻多糖吸附于带正电荷的壳聚糖表面，再与三聚磷酸钠聚合得到了装载阿糖腺苷的纳米药物，提高了抗病毒药物在动物体内的抗病毒活性，减少用药量的同时减轻了对动物本身的毒性；还通过复配促进剂提高纳米药物在生物体内的递送和稳定性。
Description
技术领域
本发明属于兽药领域，具体涉及一种兽用抗病毒药粉及其制备方法。
背景技术
畜禽集约化养殖是当下畜牧业的主要趋势，这种密集性养殖的生产方式降低了生产成本，但是也带来了大规模病毒性疾病暴发的风险。兽用抗病毒药物在临床上主要通过抑制病毒复制或增强宿主免疫力来发挥作用，常见的兽用抗病毒药物包括干扰素、阿糖腺苷、利巴韦林、阿昔洛韦和泛昔洛韦等。在治疗畜禽疾病时，养殖主体因缺乏专业知识，当经济和时间成本较高时，一般采用“宁过无缺”的策略对疑似患病畜禽预防性地使用药物，这些兽用抗病毒药物虽然在防治动物病毒感染方面发挥着强效作用，但是长期使用抗病毒药物可能会导致病毒变异和耐药性问题，如果耐药性问题进一步发展，养殖主体会失去有效治疗和预防动物疾病的手段；并且这些抗病毒药物在家禽和家畜的不合理应用还可能会影响人类健康。
为了减少抗病毒药物的使用，以确保其在各个层面的安全性和有效性，许多国家鼓励研发替代药物，我国大力支持发展中药型兽药以替代化学型兽用抗病毒药物，如专利CN104383068B公开了一种高效抗病毒、抑菌的中兽药，采用纯天然中草药，通过组分配合使用达到抗病毒的功效，并且对畜禽机体无任何毒副作用。以及专利CN111544570B公开了一种添加抗菌肽的抗病毒制剂及其制备方法，该抗病毒制剂能够治疗蓝耳病和鸡传染性法氏囊病，通过往中药中添加抗菌肽提高抗病毒疗效，且不影响食品安全。但是上述两者都存在中药起效慢的局限性，进而使得其在面对强传染性、发病快的病毒时抗病毒效果不显著。
因此，市面上亟需一种起效快、用量省的兽用抗病毒药物。
发明内容
针对现有技术中存在的问题，本发明将抗病毒成分制成纳米药物提高其在动物体内的抗病毒活性，此纳米药物中起抗病毒活性的有海藻多糖和阿糖腺苷；同时通过复配促进剂提高了纳米药物在生物体内的递送和稳定性，得到了一种起效快、用药量少、对动物毒性低的兽用抗病毒药粉。
为实现上述目的，本发明所采用的技术方案是：
本发明第一方面提供了一种兽用抗病毒药粉，按重量份计，包含以下原料：辅料60～68份、纳米药物28～34份和复配促进剂4～7份；其中，所述纳米药物的包封率≥80.0％，载药量≥5.0％。
在一些实施方式中，所述纳米药物的制备步骤如下：
S1、在室温下将壳聚糖溶于醋酸溶液，搅拌至无固体后调节pH至4.6～5.4，加入阿糖腺苷，搅拌10～15min，然后加入EDC和NHS搅拌100～150min，搅拌结束后加入无水乙醇直至无沉淀析出，离心取上清液，冷冻干燥得到壳聚糖药物复合物；
S2、往步骤S1得到的壳聚糖药物复合物中加入海藻多糖溶液，室温下搅拌25～35min，加入三聚磷酸钠溶液，继续搅拌25～35min，加入泊洛沙姆188，继续搅拌50～70min，离心取下沉淀，冷冻干燥，即得到所述纳米药物。
对于畜禽而言，口服给药是大多数药物的首选应用形式，但是药物口服吸收效率受到药物理化性质和服药者生理因素影响。由于病毒和动物细胞均不具有细胞壁，在开发抗病毒药物时无法像抗菌药物一样针对细胞壁作为靶点进行研究，导致大部分抗病毒药物不能完全识别作用对象，为了达到药效，一般药物使用量较大，难以避免对动物细胞产生毒性。
阿糖腺苷为嘌呤核苷同系物，能通过抑制病毒DNA多聚酶而阻断病毒合成，兽医临床上主要用于防治仔猪伪狂犬病、单纯疱疹病毒引起的角膜炎以及母牛乳头病毒损伤和马疱疹病毒。本发明提供的纳米药物可以提高阿糖腺苷在动物体内的抗病毒活性，同时减小对动物本身的毒性，具体原理如下：
第一方面，海藻多糖具有一定的抗病毒功效，但是海藻多糖分子量大，含有大量极性基团，难以透过胃肠道粘膜吸收进入血液循环，并且其在体内容易因代谢失活而失去抗病毒效果，本发明基于静电吸附原理，将带负电荷的海藻多糖吸附于带正电荷的壳聚糖表面，再通过与三聚磷酸钠聚合制备含有海藻多糖的纳米药物，延长了海藻多糖的作用时间，进而提高了海藻多糖的抗病毒活性；
第二方面，由于药物分子在通过跨细胞/细胞间机制运输时，细胞旁通路受到紧密连接(TJs)、粘附连接和相邻上皮细胞之间的桥粒蛋白质复合物的限制，本发明的纳米药物的纳米结构可以触发TJs的开放，促进药物通过上皮细胞间运输，并且该纳米药物的结构小，有利于增加药物在病毒聚集区的浓度；
第三方面，本发明的纳米药物中的壳聚糖增加了其在胃肠道的粘液层的停留时间；并且海藻多糖含有的硫酸基不仅可以降低粘液交联的程度，还可以在粘蛋白内形成二硫键，从而增强纳米药物的粘附能力，两者协同增加了药物渗透性。
在一些实施方式中，步骤S1中，所述壳聚糖和阿糖腺苷的质量比为1：(0.03～0.07)。
在一些实施方式中，步骤S2中，所述海藻多糖溶液的浓度为0.3～0.8mg/mL、三聚磷酸钠溶液的浓度为0.1～0.3mg/mL。
在一些实施方式中，所述步骤S1中壳聚糖与步骤S2中海藻多糖溶液的比例为1mg：(0.2～0.3)mL。
在一些实施方式中，所述步骤S1中壳聚糖与步骤S2中三聚磷酸钠溶液的比例为1mg：(0.45～0.55)mL。
本发明在制备纳米药物的过程中，通过对原料用量的特定选择，确保纳米药物中阿糖腺苷的包封率和载药量。
在一些实施方式中，所述复配促进剂包含吐温-20和烷基糖苷。
在一些实施方式中，所述吐温-20和烷基糖苷的质量比为(0.33～0.45)：1。
由于本发明的纳米药物含有三聚磷酸钠，可能会在酶触发下会发生电荷反转，导致纳米药物在生物体内的稳定性降低，使得其容易造成解体，无法有效发挥纳米结构的作用。本发明通过复配促进剂提高纳米药物的递送和稳定性，其中吐温-20可以降低酶之间的疏水性相互作用，从而减少酶在纳米药物表面的吸附，提高纳米药物的稳定性；而烷基糖苷能够瞬时可逆地松开细胞间的紧密连接和改变黏膜的黏度，促进药物通过生物膜渗透的同时减轻吐温-20对黏膜细胞膜结构及成分的溶解。
在一些实施方式中，所述辅料包含葡萄糖、氯化钠和硫酸钠。
在一些实施方式中，所述葡萄糖、氯化钠和硫酸钠的质量比为1：(1.2～1.6)：(0.2～0.4)。
本发明第二方面提供了一种兽用抗病毒药粉的制备方法，包含以下步骤：将辅料、纳米药物和复配促进剂混合即得到所述兽用抗病毒药粉。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
1.本发明提供了一种阿糖腺苷类兽用抗病毒药粉，通过将抗病毒成分制成纳米药物提高阿糖腺苷在动物体内的抗病毒活性，减少用药量，进而减小对动物本身的毒性；同时通过复配促进剂提高纳米药物在生物体内的递送和稳定性。
2.本发明提供的纳米药物中，起抗病毒活性的有海藻多糖和阿糖腺苷，通过静电吸附原理，将带负电荷的海藻多糖吸附于带正电荷的壳聚糖表面，再与三聚磷酸钠聚合制成纳米药物，提高了海藻多糖在生物体内的活性以及阿糖腺苷的包封率和载药量。
具体实施方式
以下将结合具体实施方案来说明本发明。需要说明的是，下面的实施例为本发明的示例，仅用来说明本发明，而不用来限制本发明。在不偏离本发明主旨或范围的情况下，可进行本发明构思内的其他组合和各种改良。需要说明的是，下述制备例中出现的“离心”、“冷冻干燥”等后处理步骤属于本领域技术人员的常规操作，根据实际操作自行选择。
为了方便本领域技术人员实施本发明，现对实施例和对比例的部分原料厂家进行如下说明：
壳聚糖、海藻多糖、泊洛沙姆188和吐温-20均可购自任意厂家；
烷基糖苷购自江苏万淇生物科技股份有限公司，型号为APG0810。
制备例1
纳米药物A的制备步骤如下：
S1、在室温下将2g壳聚糖溶于1000mL浓度为1.5wt％的醋酸溶液，搅拌至无固体后用10wt％NaOH溶液调节pH至5，加入0.1g阿糖腺苷，搅拌15min，然后加入1.4gEDC和0.8gNHS搅拌120min，搅拌结束后加入无水乙醇直至无沉淀析出，离心取上清液，冷冻干燥得到壳聚糖药物复合物；
S2、往步骤S1得到的壳聚糖药物复合物中加入500mL浓度为0.5mg/mL的海藻多糖溶液，室温下搅拌30min，加入1000mL浓度为0.2mg/mL的三聚磷酸钠溶液，继续搅拌30min，加入15g泊洛沙姆188，继续搅拌60min，离心取下沉淀，冷冻干燥，即得到纳米药物A。
制备例2
纳米药物B的制备步骤如下：
本制备例与制备例1的不同之处在于：步骤S2的海藻多糖溶液用量为380mL。
制备例3
纳米药物C的制备步骤如下：
本制备例与制备例1的不同之处在于：步骤S2的海藻多糖溶液用量为620mL。
制备例4
纳米药物D的制备步骤如下：
本制备例与制备例1的不同之处在于：步骤S2的三聚磷酸钠溶液的浓度为0.05mg/mL。
制备例5
纳米药物E的制备步骤如下：
本制备例与制备例1的不同之处在于：步骤S2的三聚磷酸钠溶液的浓度为0.35mg/mL。
根据药典2020版中的微粒制剂指导原则，对制备例提供的纳米药物进行包封率及载药量测定，结果见表1。
表1纳米药物的包封率及载药量
| 纳米药物 | A | B | C | D | E |
| 包封率％ | 85.8 | 80.8 | 82.7 | 80.3 | 83.1 |
| 载药量％ | 6.6 | 5.3 | 5.9 | 5.0 | 6.2 |
实施例1
一种兽用抗病毒药粉，按重量份计，包含以下原料：葡萄糖23份、氯化钠33份、硫酸钠8份、纳米药物A 31份、吐温-20 1.5份和烷基糖苷3.5份。
本实施例中兽用抗病毒药粉的制备方法具体如下：将葡萄糖、氯化钠、硫酸钠、纳米药物A、吐温-20和烷基糖苷混合均匀即得到兽用抗病毒药粉。
实施例2
一种兽用抗病毒药粉，按重量份计，包含以下原料：葡萄糖20份、氯化钠34份、硫酸钠6份、纳米药物A 28份、吐温-20 1份和烷基糖苷3份。
本实施例中兽用抗病毒药粉的制备方法具体如下：将葡萄糖、氯化钠、硫酸钠、纳米药物A、吐温-20和烷基糖苷混合均匀即得到兽用抗病毒药粉。
实施例3
一种兽用抗病毒药粉，按重量份计，包含以下原料：葡萄糖25份、氯化钠35份、硫酸钠8份、纳米药物A 34份、吐温-20 2.1份和烷基糖苷4.9份。
本实施例中兽用抗病毒药粉的制备方法具体如下：将葡萄糖、氯化钠、硫酸钠、纳米药物A、吐温-20和烷基糖苷混合均匀即得到兽用抗病毒药粉。
实施例4
本实施例提供了一种兽用抗病毒药粉及其制备方法，具体实施方式同实施例1，区别在于：原料中纳米药物A由同等份的纳米药物B替代。
实施例5
本实施例提供了一种兽用抗病毒药粉及其制备方法，具体实施方式同实施例1，区别在于：原料中纳米药物A由同等份的纳米药物C替代。
实施例6
本实施例提供了一种兽用抗病毒药粉及其制备方法，具体实施方式同实施例1，区别在于：原料中纳米药物A由同等份的纳米药物D替代。
实施例7
本实施例提供了一种兽用抗病毒药粉及其制备方法，具体实施方式同实施例1，区别在于：原料中纳米药物A由同等份的纳米药物E替代。
实施例8
本实施例提供了一种兽用抗病毒药粉及其制备方法，具体实施方式同实施例1，区别在于：原料中吐温-20由同等份的烷基糖苷替代。
实施例9
本实施例提供了一种兽用抗病毒药粉及其制备方法，具体实施方式同实施例1，区别在于：原料中烷基糖苷由同等份的吐温-20替代。
对比例1
本对比例提供了一种兽用抗病毒药粉，原料与实施例1的区别在于：用阿糖腺苷替代纳米药物A，其中阿糖腺苷的用量＝31重量份的纳米药物A×纳米药物A的载药量(6.6％)。
本对比例中兽用抗病毒药粉的制备方法具体如下：将葡萄糖、氯化钠、硫酸钠、阿糖腺苷、吐温-20和烷基糖苷混合均匀即得到兽用抗病毒药粉。
性能测试
猪伪狂犬病病毒(PorcinePseudorabiesVirus，PRV)体内感染模型建立及分组：
20只10周龄仔猪随机分为10组饲养，每组2只，注射1mL104 TCID50(半数组织培养感染剂量)病毒液，严格隔离饲养，连续饲养3周，得到染病仔猪。
1.稳定性测试
将10组染病仔猪分别对应实施例1～9和对比例1，喂食相同质量的抗病毒药粉，喂食1h后抽取肠道内容物，取相同质量的肠道内容物分别置于相同尺寸的培养皿上，观察其中的纳米药物的形貌有无解体，稳定性判定等级如下：0～10％解体，稳定性优秀；10～30％解体，稳定性良好；30～50％解体，稳定性一般；≥50％，稳定性差。
2.抗病毒测试
采集染病仔猪的血浆，测定血浆病毒载量T0，将10组染病仔猪对应实施例1～9和对比例1喂食相同质量的抗病毒药粉，喂食4h后采集施药后的血浆，测定血浆病毒载量T1，计算血浆中病毒载量的减少率，公式为[1-(T1/T0)]×100％。
上述测试结果具体见表1。
表1性能测试结果
| 稳定性 | 病毒载量减少率(％) | |
| 实施例1 | 优秀 | 87.3 |
| 实施例2 | 优秀 | 86.1 |
| 实施例3 | 优秀 | 86.8 |
| 实施例4 | 良好 | 75.4 |
| 实施例5 | 良好 | 73.2 |
| 实施例6 | 良好 | 76.9 |
| 实施例7 | 良好 | 78.0 |
| 实施例8 | 差 | 79.5 |
| 实施例9 | 一般 | 80.7 |
| 对比例1 | 良好 | 74.3 |
由表1数据可知，实施例1-3的兽用抗病毒药粉中的纳米药物在染病仔猪体内拥有较高的稳定性和抗病毒活性；相较于实施例1，实施例4～5抗病毒药粉中的纳米药物在制备时改变了海藻多糖溶液的用量，实施例6～7则改变了三聚磷酸钠溶液的浓度，由表1数据可知，这些制备工艺的改变不利于纳米药物的包封及载药，并且结合表1的病毒载量减少率可知，这些变化也会降低药物的稳定性和抗病毒活性。相较于实施例1，实施例8～9采用了单一的促进剂，不利于保持纳米药物在染病仔猪体内的稳定，也对抗病毒效果有一定的抑制。相较于实施例1，对比例1直接采用了阿糖腺苷，在相同的用药量下，将阿糖腺苷制成纳米药物明显提高了其抗病毒活性。
以上所述的实施例和对比例并未对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述揭示的技术内容作出些许更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围。
Claims (10)
1.一种兽用抗病毒药粉，其特征在于，按重量份计，包含以下原料：辅料60～68份、纳米药物28～34份和复配促进剂4～7份；其中，所述纳米药物的包封率≥80.0％，载药量≥5.0％。
2.根据权利要求1所述的兽用抗病毒药粉，其特征在于，所述纳米药物的制备步骤如下：
S1、在室温下将壳聚糖溶于醋酸溶液，搅拌至无固体后调节pH至4.6～5.4，加入阿糖腺苷，搅拌10～15min，然后加入EDC和NHS搅拌100～150min，搅拌结束后加入无水乙醇直至无沉淀析出，离心取上清液，冷冻干燥得到壳聚糖药物复合物；
S2、往步骤S1得到的壳聚糖药物复合物中加入海藻多糖溶液，室温下搅拌25～35min，加入三聚磷酸钠溶液，继续搅拌25～35min，加入泊洛沙姆188，继续搅拌50～70min，离心取下沉淀，冷冻干燥，即得到所述纳米药物。
3.根据权利要求2所述的兽用抗病毒药粉，其特征在于，步骤S1中，所述壳聚糖和阿糖腺苷的质量比为1：(0.03～0.07)。
4.根据权利要求2所述的兽用抗病毒药粉，其特征在于，步骤S2中，所述海藻多糖溶液的浓度为0.3～0.8mg/mL、三聚磷酸钠溶液的浓度为0.1～0.3mg/mL。
5.根据权利要求4所述的兽用抗病毒药粉，其特征在于，所述步骤S1中壳聚糖与步骤S2中海藻多糖溶液的比例为1mg：(0.2～0.3)mL。
6.根据权利要求1所述的兽用抗病毒药粉，其特征在于，所述复配促进剂包含吐温-20和烷基糖苷。
7.根据权利要求6所述的兽用抗病毒药粉，其特征在于，所述吐温-20和烷基糖苷的质量比为(0.33～0.45)：1。
8.根据权利要求1所述的兽用抗病毒药粉，其特征在于，所述辅料包含葡萄糖、氯化钠和硫酸钠。
9.根据权利要求8所述的兽用抗病毒药粉，其特征在于，所述葡萄糖、氯化钠和硫酸钠的质量比为1：(1.2～1.6)：(0.2～0.4)。
10.一种权利要求1-9任一项所述的兽用抗病毒药粉的制备方法，其特征在于，具体包含以下步骤：将辅料、纳米药物和复配促进剂混合即得到所述兽用抗病毒药粉。
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