CN119235779A - 一种包含芳基丙酸类化合物的滴眼液 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种包含芳基丙酸类化合物的滴眼液。本发明将洛索洛芬钠在体内转化的活性代谢物即式Ⅰ化合物及其盐作为有效成分，并通过制剂手段制备成滴眼剂直接滴眼给药，有效解决了前药直接给药时，仅部分能转化成活性代谢物而生物利用度低的问题。相比式Ⅰ化合物其盐的溶解度高，稳定性好，其作为活性成分制备的滴眼液显著提高了稳定性、可以长期储存。且滴眼液的副作用小，安全且疗效可靠，适用于治疗治疗外眼部及前眼部的炎症、干眼症、手术后眼部疼痛；原料易得，成本低，可以实现工业化大规模生产，具有显著的经济效益。

Description

一种包含芳基丙酸类化合物的滴眼液

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种包含芳基丙酸类化合物的滴眼液。

背景技术

非甾体类抗炎药(NSAIDs)具有抗炎、抗过敏、止痛等作用，局部应用可预防和治疗多种原因导致的眼部炎症性疾病，且不良反应少，临床应用比糖皮质激素更安全。目前已上市的非甾体抗炎药滴眼剂有NSAIDs包括0.1％的普拉洛芬滴眼液、0.1％的双氯芬酸钠滴眼液、0.5％及0.4％的酮咯酸氨丁三醇滴眼液、0.03％的氟比洛芬钠滴眼液、0.1％的奈帕芬胺、溴芬酸钠、吲哚美辛等滴眼液等。

但这些常用的NSAIDs滴眼液有多种不良反应，而这些角膜毒性以及眼部副作用可能与局部使用滴眼液中的活性成分密切相关。另外，NSAIDs滴眼液慎用于如糖尿病、自身免疫性疾病、眼表疾病或眼部手术后早期角膜病变等。因此，临床上非常需要安全、疗效好、眼内穿透力强、性质稳定的新品种眼科外用非甾体抗炎药。

洛索洛芬钠(Loxoprofen Sodium)是第一个丙酸类前体型非甾体抗炎药，最早由日本第一三共株式会社研制，于1986年在日本首先上市。该药是一个前体药物，本身没有活性，口服给药后，洛索洛芬以游离酸的形式被吸收，在体内可生物转化为具有3个手性中心的羟基代谢物，理论上生成8个立体异构体，其中具有药理活性的是反式羟基形式(如式Ⅰ化合物)。

其特点主要体现在口服30分钟血浆浓度即达峰值、毒副作用小、临床效果好。与此同时，其适应症也十分广泛，对慢性风湿性关节炎、变形性关节炎、腰痛、肩周炎、颈肩炎及术后、外伤有很好的镇痛消炎作用。目前，上市药物的剂型分别为片剂、胶囊、细粒、贴剂、凝胶剂。广州奥博医药科技有限公司申报了2.2类新药洛索洛芬钠滴眼液，并于2020年2月申请了新药临床试验申请(受理号CXHL2000030)，已获得临床默示许可，目前正在进行临床二期试验。其申请专利CN106880590A公开了一种前体型非甾体抗炎药滴眼液及其制备方法，即洛索洛芬钠滴眼液，洛索洛芬钠需通过毛细血管进入体循环，经代谢生成起效活性代谢物后随血液返回靶部位再发挥作用，在体内系统暴露量低，消除缓慢，生物利用度低。

发明内容

目前，滴眼液面临的问题是活性物质的低生物利用度(<5％)，同时，当以前药洛索洛芬的形式给药时，前药在眼内仅有部分转化成活性代谢物来发挥药效，进一步降低了生物利用度。

本发明将洛索洛芬的反式羟基活性代谢物(式Ⅰ化合物及其盐)为有效成分直接用作滴眼液，并通过有效地制剂手段延长药物在角膜的滞留时间，降低给药频率，同时可以改善角膜的渗透性，使有效成分更多地进入眼内而直接发挥抗炎和镇痛作用，进而取得良好的治疗效果。

实现上述发明目的的解决方案是：

本发明提供了一种包含芳基丙酸类化合物的滴眼液，具体涉及一种以式Ⅰ化合物及其盐为有效成分的抗炎镇痛滴眼液。

本发明提供一种包含芳基丙酸类化合物的滴眼液，其包含：

(a)式Ⅰ化合物及其盐

(b)眼用制剂辅料；其中式I所示化合物的含量为0.05～1.0wt％；

所述盐选自如下形式：

式II所示的式Ⅰ化合物钠盐；

式III所示的式Ⅰ化合物二乙胺盐；

式IV所示的式Ⅰ化合物氨丁三醇盐；

式V所示的式Ⅰ化合物乙醇胺盐；

式VI所示的式Ⅰ化合物L-赖氨酸盐；

式VII所示的式Ⅰ化合物L-精氨酸盐；

式VIII所示的式Ⅰ化合物三乙醇胺盐；

式IX所示的式Ⅰ化合物N-甲基葡萄糖胺盐；

式X所示的式Ⅰ化合物1-(2-羟乙基)-吡咯烷盐；式XI所示的式Ⅰ化合物镁盐；

式XII所示的式Ⅰ化合物钙盐；

式XIII所示的式Ⅰ化合物叔丁胺盐；

式XIV所示的式Ⅰ化合物哌嗪盐：

根据本发明实施方案，所述盐优选自如下形式：

式III所示的式Ⅰ化合物二乙胺盐；

式IV所示的式Ⅰ化合物氨丁三醇盐；

式V所示的式Ⅰ化合物乙醇胺盐；

式VI所示的式Ⅰ化合物L-赖氨酸盐；

式VII所示的式Ⅰ化合物L-精氨酸盐；

式VIII所示的式Ⅰ化合物三乙醇胺盐；

式IX所示的式Ⅰ化合物N-甲基葡萄糖胺盐。

根据本发明实施方案，所述眼用制剂辅料包括金属离子络合剂、增稠剂、抑菌剂、渗透压调节剂、pH调节剂。

根据本发明实施方案，所述金属离子络合剂选自依地酸二钠、依地酸钙钠、二羟乙基甘氨酸、乙二醇-双(β-氨基乙醚)-N,N,N',N'-四乙酸和五(羧甲基)二亚乙基三胺、氨基三乙酸、葡萄糖酸钠、柠檬酸钠、酒石酸中的至少一种；所述金属离子络合剂的含量为0.01～0.1wt％。

根据本发明实施方案，所述增稠剂选自玻璃酸钠、羟丙甲纤维素、聚山梨醇酯20、卡波姆、黄原胶、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚丙烯酸钠、微晶纤维素、聚维酮、甘油、海藻酸钠、泊洛沙姆、右旋糖酐、聚卡波菲中的至少一种；所述增稠剂的含量为0.01～0.1wt％。

根据本发明实施方案，抑菌剂选自苯扎氯铵、羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯、羟苯丁酯、苯扎溴铵、山梨酸、三氯叔丁醇、硼酸中的一种或多种；所述抑菌剂的含量为0.01～0.02wt％。

根据本发明实施方案，所述渗透压调节剂选自氯化钠、氯化钾、硼酸、硼砂、甘油、丙二醇、甘露醇、硫酸钠、硫酸钾、硝酸钠、硝酸钾、葡萄糖、山梨醇、色甘酸钠中的至少一种；所述渗透压调节剂的含量0.5-2.0wt％。

根据本发明实施方案，所述pH调节剂选自自磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、硼酸、硼砂、盐酸、磷酸、醋酸、醋酸钠、枸掾酸、枸橼酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠、酒石酸、酒石酸钠中的至少一种；pH调节剂用于调节滴眼液的pH为6.0～8.0。

本发明还提供一种所述滴眼液在制备预防或治疗眼科疾病药物中的应用。具体涉及一种滴眼液在制备治疗外眼部及前眼部的炎症、干眼症、手术后眼部疼痛药物中的应用。

其中，外眼部及前眼部的炎症包括结膜炎、角膜炎、巩膜炎、眼睑炎、浅层巩膜炎、虹膜睫状体炎、术后炎症中的至少一种。

本发明有益效果：

与现有技术相比，本发明将洛索洛芬钠在体内转化的活性代谢物即式Ⅰ化合物及其盐为有效成分，并通过制剂手段制备成滴眼剂直接滴眼给药，有效解决了前药直接给药时，仅部分能转化成活性代谢物而生物利用度低的问题。相比式Ⅰ化合物其盐的溶解度高，稳定性好，其作为活性成分制备的滴眼液显著提高了稳定性、可以长期储存。且滴眼液的副作用小，安全且疗效可靠，适用于治疗治疗外眼部及前眼部的炎症、干眼症、手术后眼部疼痛；原料易得，成本低，可以实现工业化大规模生产，具有显著的经济效益。

具体实施方式

为了使本公开的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合具体实施例对本公开的具体实施方式做详细的说明。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本公开，但是本公开还可以采用其他不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本公开内涵的情况下做类似推广，因此本公开不受下面公开的具体实施例的限制。

实施例1式Ⅰ化合物的制备

本发明式Ⅰ化合物的制备方法参考专利：ZL201610435178.8一种制备洛索洛芬活性代谢物的方法。

实施例2式Ⅰ化合物盐的水中溶解度

称取式Ⅰ化合物游离酸、式Ⅰ化合物钠盐、二乙胺盐、氨丁三醇盐、乙醇胺盐、L-赖氨酸盐、L-精氨酸盐、三乙醇胺盐、N-甲基葡萄糖胺盐、1-(2-羟乙基)-吡咯烷盐、镁盐、钙盐、叔丁胺盐各20mg，用中国药典2015版凡例溶解度测试方法，将样品分别加入适量25℃水中，每隔5分钟强力振摇30秒，观察30分钟内溶解情况；至无目视可见的溶质颗粒时，即视为完全溶解。极易溶解系指溶质1g(ml)能在溶剂不到1ml中溶解；易溶系指溶质1g(ml)能在溶剂1～不到10ml中溶解；溶解系指溶质1g(ml)能在溶剂10～不到30ml中溶解；略溶系指溶质1g(ml)能在溶剂30～不到10Oml中溶解；微溶系指溶质lg(ml)能在溶剂100～不到1000ml中溶解；极微溶解系指溶质1g(ml)能在溶剂1000～不到10000ml中溶解；几乎不溶或不溶系指溶质1g(ml)在溶剂10000ml中不能完全溶解。结果如表1所示：

表1溶解度测试

名称	溶解度(以游离酸计)	药典溶解性
			游离酸	约1.00mg/mL	微溶
钠盐	大于92.78mg/mL	易溶
			二乙胺盐	大于78.02mg/mL	易溶
氨丁三醇盐	大于67.88mg/mL	易溶
			乙醇胺盐	大于81.06mg/mL	易溶
L-赖氨酸盐	大于63.57mg/mL	易溶
			L-精氨酸盐	大于59.53mg/mL	易溶
三乙醇胺盐	大于63.09mg/mL	易溶
			N-甲基葡萄糖胺盐	大于56.55mg/mL	易溶
1-(2-羟乙基)-吡咯烷盐	大于69.00mg/mL	易溶
			镁盐	大于96.72mg/mL	易溶
钙盐	大于93.82mg/mL	易溶
			叔丁胺盐	大于78.02mg/mL	易溶

由上可知，将洛索洛芬活性代谢物(即游离酸)制备新的盐型后，溶解度提高了大约60～100倍，该理化性质的提高，有助于制备溶液型制剂。

实施例3式Ⅰ化合物盐的稳定性研究

将式Ⅰ化合物的盐与式Ⅰ化合物游离酸进行影响因素试验、加速稳定性试验，方法参见中国药典2015版。

第一、影响因素试验：

1)高温试验：取式Ⅰ化合物盐和式Ⅰ化合物游离酸，在60℃下放置10天，于第10天取样，测定各项指标与0时样品比较，结果见下表。

2)高湿试验：取式Ⅰ化合物盐和式Ⅰ化合物游离酸，在RH75％下放置10天，于第10天取样，测定各项指标与0天样品比较，结果见下表。

3)强光照射试验：取式Ⅰ化合物盐和式Ⅰ化合物游离酸，在照度为(4500±500)Lux条件下放置10天，于第10天取样，测定各项指标与0时样品比较，结果如表2所示：

表2化合物稳定性

结果表明，相比式Ⅰ化合物游离酸，式Ⅰ化合物各种盐型固体，包括结晶态和无定形态，在影响因素实验条件下，其稳定性均表现良好。

第二、加速稳定性试验

取式Ⅰ化合物盐和式Ⅰ化合物游离酸，在恒温恒湿箱中进行6个月加速稳定性试验。条件是：40℃/75％相对湿度(RH)，分别于1、2、3、6个月取样，用高效液相法进行纯度和杂质检验和加速稳定性后的PXRD表征，结果如表3所示：

表3化合物加速稳定性

结果表明，相比式Ⅰ化合物钠盐等强碱盐，式Ⅰ化合物二乙胺盐、氨丁三醇盐、乙醇胺盐、L-赖氨酸盐、L-精氨酸盐、三乙醇胺盐、N-甲基葡萄糖胺盐固体在加速实验条件下的稳定性更好，而式Ⅰ化合物游离酸不稳定。

实施例4

表4滴眼液的原料及配比情况

制备工艺：

(1)称取处方量的主药、金属离子络合剂、增稠剂、抑菌剂、渗透压调节剂和pH调节剂加入到适量注射用水中，搅拌至完全溶解；

(2)调节(1)中溶液的pH值至6～8，调节渗透压摩尔浓度为260～320mOsmol/kg，用注射用水定容至500ml；

(3)将(2)中滴眼液在A级洁净区中经0.22μm滤芯终端过滤后，于“吹-灌-封”一体机进行灌装密封，装量为0.4～0.8ml；

(4)冷却至4℃并保持1～3h，即得。

实施例5样品稳定性：

取上述处方1～8滴眼液，置于密封安中，于温度40℃±2℃、RH75％±5％的条件下避光放置6个月，分别于第1、3、6个月分别取样检查，结果与0天样品比较，结果如表5所示：

表5处方1～8滴眼液的稳定性测试结果

结果表明，处方2-8制备的含式Ⅰ化合物盐的滴眼液，在40℃±2℃、RH75％±5％的条件下放置6个月，滴眼液的含量均无显著性变化，滴眼液的总杂也均较低，符合限度要求，稳定性良好。而处方1制备的式Ⅰ化合物钠盐滴眼液在40℃±2℃、RH75％±5％的条件下放置6个月，滴眼液的含量明显降低，滴眼液的总杂也明显增多，表明其在长期放置的情况下稳定性不好。

实施例6眼部刺激性试验：

健康新西兰白兔，分别于测试前24h裂隙灯下观察眼睑、角膜，结膜等组织，确定无任何眼部病变后再开始试验，采用兔左右眼自身对照，其中右眼给予受试化合物(处方2-8)。

采用多次给药刺激性实验，具体方法为：每次给药50μl，一日3次，连用7日，左眼给予同频次等量的生理盐水作为对照。

每次点药后观察兔眼有无频繁眨眼、畏光、流泪等眼部刺激症状，遵循Draize眼刺激性评分原则进行眼刺激性评分，结果如表6所示：：

评分标准：

眼部刺激反应分值标准：

分值	0-1	2-3	4-6	7-9
					评价	无刺激	轻度刺激	中度刺激	强度刺激

表6处方2～8对兔眼的刺激性评分

根据实验结果，处方2、处方8给药组，有家兔出现轻微的充血症状，但眼部刺激反应平均积分未超过1分。其余处方给药组，均无明显刺激症状，说明本发明制备的滴眼液多次给药对兔眼无刺激，具有良好的生物相容性。

Claims (10)

1.一种包含芳基丙酸类化合物的滴眼液，其特征在于，其包含：

(a)式Ⅰ化合物及其盐

(b)眼用制剂辅料；其中式I所示化合物的含量为0.05～1.0wt％；所述盐选自如下形式：

式II所示的式Ⅰ化合物钠盐；

式III所示的式Ⅰ化合物二乙胺盐；

式IV所示的式Ⅰ化合物氨丁三醇盐；

式V所示的式Ⅰ化合物乙醇胺盐；

式VI所示的式Ⅰ化合物L-赖氨酸盐；

式VII所示的式Ⅰ化合物L-精氨酸盐；

式VIII所示的式Ⅰ化合物三乙醇胺盐；

式IX所示的式Ⅰ化合物N-甲基葡萄糖胺盐；

式X所示的式Ⅰ化合物1-(2-羟乙基)-吡咯烷盐；

式XI所示的式Ⅰ化合物镁盐；

式XII所示的式Ⅰ化合物钙盐；

式XIII所示的式Ⅰ化合物叔丁胺盐；

式XIV所示的式Ⅰ化合物哌嗪盐：

2.根据权利要求1所述的滴眼液，其特征在于，所述盐选自如下形式：

式III所示的式Ⅰ化合物二乙胺盐；

式IV所示的式Ⅰ化合物氨丁三醇盐；

式V所示的式Ⅰ化合物乙醇胺盐；

式VI所示的式Ⅰ化合物L-赖氨酸盐；

式VII所示的式Ⅰ化合物L-精氨酸盐；

式VIII所示的式Ⅰ化合物三乙醇胺盐；

式IX所示的式Ⅰ化合物N-甲基葡萄糖胺盐。

3.根据权利要求2所述的滴眼液，其特征在于，所述眼用制剂辅料包括金属离子络合剂、增稠剂、抑菌剂、渗透压调节剂、pH调节剂。

4.根据权利要求2所述的眼用制剂，其特征在于，所述金属离子络合剂选自依地酸二钠、依地酸钙钠、二羟乙基甘氨酸、乙二醇-双(β-氨基乙醚)-N,N,N',N'-四乙酸和五(羧甲基)二亚乙基三胺、氨基三乙酸、葡萄糖酸钠、柠檬酸钠、酒石酸中的至少一种；所述金属离子络合剂的含量为0.01～0.1wt％。

5.根据权利要求2所述的眼用制剂，其特征在于，所述增稠剂选自玻璃酸钠、羟丙甲纤维素、聚山梨醇酯20、卡波姆、黄原胶、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚丙烯酸钠、微晶纤维素、聚维酮、甘油、海藻酸钠、泊洛沙姆、右旋糖酐、聚卡波菲中的至少一种；所述增稠剂的含量为0.01～0.1wt％。

6.根据权利要求2所述的包含芳基丙酸类化合物的滴眼液，其特征在于，抑菌剂选自苯扎氯铵、羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯、羟苯丁酯、苯扎溴铵、山梨酸、三氯叔丁醇、硼酸中的一种或多种；所述抑菌剂的含量为0.01～0.02wt％。

7.根据权利要求2所述的滴眼液，其特征在于，所述渗透压调节剂选自氯化钠、氯化钾、硼酸、硼砂、甘油、丙二醇、甘露醇、硫酸钠、硫酸钾、硝酸钠、硝酸钾、葡萄糖、山梨醇、色甘酸钠中的至少一种；所述渗透压调节剂的含量0.5-2.0wt％。

8.根据权利要求2所述的滴眼液，其特征在于，所述pH调节剂选自自磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、硼酸、硼砂、盐酸、磷酸、醋酸、醋酸钠、枸掾酸、枸橼酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠、酒石酸、酒石酸钠中的至少一种；pH调节剂用于调节滴眼液的pH为6.0～8.0。

9.权利要求1～8任意一项所述滴眼液在制备预防或治疗眼科疾病药物中的应用。

10.权利要求1～8任意一项所述滴眼液在制备治疗外眼部及前眼部的炎症、干眼症、手术后眼部疼痛药物中的应用；所述外眼部及前眼部的炎症包括结膜炎、角膜炎、巩膜炎、眼睑炎、浅层巩膜炎、虹膜睫状体炎、术后炎症中的至少一种。