[go: up one dir, main page]

CN119219603A - Sarm1酶活性抑制剂及其用途 - Google Patents

Sarm1酶活性抑制剂及其用途 Download PDF

Info

Publication number
CN119219603A
CN119219603A CN202310781783.0A CN202310781783A CN119219603A CN 119219603 A CN119219603 A CN 119219603A CN 202310781783 A CN202310781783 A CN 202310781783A CN 119219603 A CN119219603 A CN 119219603A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
pyridin
pharmaceutically acceptable
synthesis
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202310781783.0A
Other languages
English (en)
Inventor
牛德强
朱振东
凡明
郑紫华
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kehui Zhiyao Shenzhen New Drug Research Center Co ltd
Original Assignee
Kehui Zhiyao Shenzhen New Drug Research Center Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kehui Zhiyao Shenzhen New Drug Research Center Co ltd filed Critical Kehui Zhiyao Shenzhen New Drug Research Center Co ltd
Priority to CN202310781783.0A priority Critical patent/CN119219603A/zh
Priority to PCT/CN2024/100860 priority patent/WO2025002030A1/zh
Publication of CN119219603A publication Critical patent/CN119219603A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5355—Non-condensed oxazines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供了SARM1酶活性抑制剂在治疗神经退行性疾病或神经性疾病或病症中的用途，本发明特别提供了作为SARM1酶活性抑制剂的式(I)化合物及其药物组合物。

Description

SARM1酶活性抑制剂及其用途
技术领域
本申请涉及可用于抑制SARM1酶活性的化合物,和/或这些化合物在治疗和/或预防与SARM1酶活性相关的神经退行性或神经性疾病或病症中的用途。
背景技术
神经退行性疾病是一类可以严重危害人类的疾病，其可以造成破坏性伤害，如神经细胞死亡的渐进性疾病。作为首要的神经变性疾病，已经知道的有阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)、帕金森病(Parkinson’s disease)、肌萎缩性脊髓侧索硬化(ALS)、亨廷顿病(Hantington’s disease)等中枢神经疾病和如糖尿病等外围性神经疾病。其中大多数与衰老有关，实际上这些疾病的发作随着年龄的增加而增加，然而也存在发作于中年人甚至更年轻者身上的情况。
作为大脑结构和功能的研究结果，神经递质和神经营养因子的作用已逐步地阐明，但是有关神经变性的很多局部原因还不清楚。仅对帕金森病，阐明了该疾病与特殊的神经递质即多巴胺之间的关系，已用多巴胺的前体L-多巴作为减轻神经症状和恢复神经功能的药物。但是，L-多巴不能抑制神经变性的发展，而且随着病情的发展逐渐地丧失其作用，即多巴胺基的神经细胞变性和缺损。同样，阿尔茨海默病也是多种神经细胞如乙酰胆碱基神经细胞、一元胺基神经细胞等的变性和缺损引起的，作为治疗这种疾病的药物，胆碱酯酶抑制剂已投放市场或正在开发。不过，治疗帕金森病的L-多巴仍限于症候治疗，以暂时改善神经症状。
因此，至今对于神经退行性疾病而言，尤其缺乏有效的治疗药物。
研究发现，神经轴突损伤出现于多种神经退行性疾病、意外损伤等神经系统疾病中。轴突退化可引起周围神经系统结构坏死与功能紊乱，最终导致获得性或遗传性中枢神经系统退行性病变。
尽管目前还没有一套非常有效的药理学方法能够精确评估轴突退化所导致的发病率的权重，但是已经在组织病理学研究中发现，在阿尔兹海默病(Alzheimer’sdisease)、帕金森病(Parkinson’s disease)、多发性硬化症(multiple sclerosis)、肌萎缩性硬化症(amyotrophic lateral sclerosis)、外周神经病变(peripheral neuropathy)等多种神经病变早期观察到显著的轴突损伤降解，表明轴突退化在神经病变发生发展中有重要作用(Fischer等，Neuro-degenerative Diseases,2007年，4:431-442)。因此，通过减弱甚至阻断轴突退化，维持神经元结构和功能的完整可能是使多种神经系统疾病受益的治疗方案。
在缺乏针对神经退行性疾病的有效治疗药物的情况下，现有技术迫切需要研究开发新的化合物，尤其是化学小分子，包括对神经轴突变性有作用的化合物。
发明内容
本发明人经过长期研究，意外发现一类具有显著的SARM1酶活性抑制作用的化合物，并且发现所述化合物可改善轴突变性，并用于治疗或预防神经退行性疾病及其相关病症。
SARM1(Sterile alpha and TIR motif containing 1)蛋白由三个结构域组成，分别是氮端的ARM(Armadillo/HEAT repeat)结构域、两个串联的SAM(Sterile alphamotif)结构域和碳端TIR(Toll/Interleukin Receptor)结构域，此外在氮端还有一段线粒体定位信号肽。
已经知道，在野生型神经元中，轴突损伤诱导NAD+耗竭和轴突变性；敲除SARM1抑制轴突变性，且NAD+维持在正常水平，表明SARM1促进NAD+的消耗，加剧了轴突变性。
美国华盛顿大学医学院的Milbrandt课题组制备了SARM1的TIR结构域(SARM1-TIR)并发现它具有NAD+水解酶活性。进一步通过严格的大肠杆菌表达纯化实验和无细胞表达系统获得高纯度的SARM1-TIR，最终证明SARM1-TIR能够催化NAD+产生腺苷二磷酸核糖(Adenosine 5’-diphosphate ribose，ADPR)和环腺苷二磷酸核糖(Cyclic adenosine 5’-diphosphate ribose，cADPR)。
SARM1是一个多功能信号酶，能够催化多种底物NAD+、NADP+和NA等生成信号分子cADPR、ADPR和NAADP等。在多种神经退行性疾病中，SARM1被激活，导致NAD+耗竭，进而启动一个全新的细胞死亡机制；敲除SARM1能够抑制轴突变性和疾病进程，因此被认为是相关神经疾病的潜在药物靶点，包括TBI、AD、CIPN、ASL等。
本公开中，发明人制备了全长SARM1，用于NAD酶活性实验，并用来筛选和获得了本发明的具有酶活性抑制能力的化合物分子。
因此，基于上述发现，在第一方面，本发明提供了SARM1酶活性抑制剂在制备用于治疗或预防神经退行性疾病或神经性疾病或病症的药物中的用途。
在另一方面，本发明提供了SARM1酶活性抑制剂在制备用于治疗或预防轴突变性相关疾病或病症的药物中的用途。
特别地，本发明提供了可作为SARM1酶活性抑制剂的式(I)化合物：
或其外消旋体、对映异构体、非对映异构体，氘代物或其可药用盐，其中，
X1，X2，X3，X4，X5各自独立地选自CH或N；
Z代表-CH2-、-CH2(CH3)-或-O-；
代表单键或双键；
Y代表碳原子或氮原子；
R1独立选自H、卤素、C1-C3烷基、氰基、三氟甲基、氨基、羟基、甲氧基-C(O)NH2，优选H、F、Cl、甲基、氰基和-C(O)NH2；
R2独立选自H、卤素、C1-C3烷基、氰基、三氟甲基、氨基、羟基、甲氧基、C1-C3烷基-OC(O)-、C1-C3烷基-NHC(O)-，优选H、氰基、Cl、甲基和甲氧基；
M代表O或S；
L选自-CH2-CH2-、-CH2-、-O-和-CO-，其中所述一个或两个-CH2-可以任选地被-O-、-S-、-CO-或-NH-所替代；优选地，L选自-CH2-、-CH2-CH2-、-CH-O-、-O-和-CO-；
其中，X6，X7，X8各自独立地选自CH或N；
R3独立选自H、卤素、甲基、氰基、三氟甲基、硝基，优选H，F、Cl、Br、氰基、三氟甲基、硝基；
R4独立选自H、卤素、甲基、氰基、三氟甲基、硝基，优选H，F、Cl、Br、氰基、三氟甲基、硝基。
在一些优选的实施方案中，E选自 其中X6，X7，X8、R3和R4具有如上所述的定义。
在一些优选的实施方案中，所述式(I)化合物具有以下式(II)结构：
其中X1，X2，X3，X4，X5、L、Y、R1、R3和R4具有如上所述的定义。
在一些优选的实施方案中，本发明所述的化合物是选自以下的化合物，或其外消旋体、对映异构体、非对映异构体，氘代物或其可药用盐：
在本文中，当提及式(I)或式(II)化合物时，其还包括式(I)或式(II)化合物的可药用盐或其立体异构体。
本发明还涉及一种治疗或预防神经退行性疾病或与之相关的神经性疾病或病症的方法，包括向有此需要的对象给予本发明的作为SARM1酶活性抑制剂的化合物。特别地，本发明涉及一种治疗或预防轴突变性相关疾病或病症的方法，包括向有此需要的对象给予本发明的作为SARM1酶活性抑制剂的化合物。更特别地，本发明涉及一种SARM1酶活性抑制方法，包括向有此需要的对象给予本发明的化合物；更特别地，本发明涉及一种抑制轴突退化的方法，包括向有此需要的对象给予本发明的化合物。本发明的化合物或组合物可以有效量给予所需要的对象或患者。
相应地，本文还涉及本发明所述的化合物或者其可药用盐或立体异构体在制备用于治疗或预防神经退行性疾病或神经性疾病或病症中的应用。本文还涉及本发明所述的化合物或者其可药用盐或立体异构体在制备SARM1酶活性抑制剂中的应用。本文还涉及本发明所述的化合物或者其可药用盐或立体异构体在制备用于治疗或预防轴突变性相关疾病或病症中的应用。优选地，所述神经退行性疾病或神经性疾病或病症或轴突变性相关疾病或病症选自阿尔兹海默病(Alzheimer’sdisease)、帕金森病(Parkinson’s disease)、多发性硬化症(multiple sclerosis)、肌萎缩性硬化症(amyotrophic lateral sclerosis)、外周神经病变(peripheral neuropathy)。
具体实施方式
术语
在本文中，当提及具有特定结构式的“化合物”时，一般地还涵盖其可药用盐、立体异构体、非对映异构体、对映异构体、外消旋混合物和同位素衍生物。
本发明所述的可药用盐可使用例如以下的无机酸或有机酸而形成：“可药用盐”是指这样的盐，在合理的医学判断范围内，其适用于接触人和哺乳动物的组织，而没有不适当的毒性、刺激性、过敏反应等，称得上合理的受益/风险比。可以在本发明化合物的最终分离和纯化期间原位制备所述盐，或单独通过将游离碱或游离酸与合适的试剂反应制备所述盐。例如，游离碱可以与合适的酸反应。可药用的酸加成盐的示例是氨基(胺基)与无机酸(例如，盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或有机酸(例如，醋酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)形成的盐，或通过使用现有技术中的其他方法如离子交换形成的盐。其他可药用盐包括海藻酸钠、抗坏血酸盐、苯磺酸盐、己二酸盐、樟脑磺酸盐、天门冬氨酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、柠檬酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、苦味盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。
本发明的可药用盐可通过常规方法制备，例如通过将本发明的化合物溶解于与水可混溶的有机溶剂(例如甲醇、乙醇、丙酮和乙腈)，向其中添加过量的有机酸或无机酸水溶液，以使得盐从所得混合物中沉淀，从中除去溶剂和剩余的游离酸，然后分离所沉淀的盐。
本发明所述的“立体异构”分为构象异构和构型异构，构型异构还可分为顺反异构和旋光异构(即光学异构)，构象异构是指具有一定构型的有机物分子由于碳、碳单键的旋转或扭曲而使得分子各原子或原子团在空间产生不同的排列方式的一种立体异构现象，常见的有烷烃和环烷烃类化合物的结构，如环己烷结构中出现的椅式构象和船式构象。“立体异构体”是指当本发明化合物含有一个或多个不对称中心，因而可作为外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单一非对映异构体。本发明化合物有不对称中心，每个不对称中心会产生两个光学异构体，本发明的范围包括所有可能的光学异构体和非对映异构体混合物和纯的或部分纯的化合物。
在一些情况下，本发明所述的化合物可以以互变异构体形式存在，其通过一个或多个双键位移而具有不同的氢的连接点。例如，酮和它的烯醇形式是酮-烯醇互变异构体。酰胺和亚胺也可形成互变异构形式。各互变异构体及其混合物都包括在本发明的化合物中。所有化合物的对映异构体、非对映异构体、外消旋体、内消旋体、顺反异构体、互变异构体及其混合物等，均包括在本发明范围中。
当将本发明化合物可以与另外的SARM1酶活性抑制剂联用用于治疗或预防神经退行性疾病或相关的神经性疾病或病症，或者可以与另外的用于治疗或预防神经退行性疾病或相关的神经性疾病或病症的活性药物联用，用于治疗或预防神经退行性疾病或相关疾病或病症。
在本文中，波浪线表示一个基团或取代基与母体化合物相连接的位置。
本发明的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其可药用盐可作为活性成分通过口服或肠胃外施用，其有效量的范围为在哺乳动物包括人(体重约70kg)的情况下0.1至2000mg/kg体重/天、优选0.1至100mg/kg体重/天，并且每天以单次或分次剂量，或者遵循/不遵循预定时间施用。活性成分的剂量可根据多个相关因素(例如待治疗对象的情况、疾病类型和严重性、施用速率和医生意见)进行调整。在某些情况下，小于以上剂量的量可能是合适的。
本发明的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其可药用盐可以配制成药物组合物的形式。所述药物组合物可包含本发明的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其可药用盐，以及可药用载体。
可根据常规方法中的任何一种将本发明药物组合物配制成用于口服施用或肠胃外施用(包括肌内、静脉内和皮下途径、瘤内注射)的剂型，例如片剂、颗粒、粉末、胶囊、糖浆、乳剂、微乳剂、溶液或混悬液。
用于口服施用的本发明药物组合物可通过将活性成分与例如以下的可药用载体混合来制备：纤维素、硅酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸钙、玉米淀粉、乳糖、蔗糖、右旋糖、磷酸钙、硬脂酸、表面活性剂、助悬剂、明胶、滑石、乳化剂和稀释剂。在本发明的注射组合物中采用的载体的实例是水、甘油酯、盐溶液、醇、二醇、葡萄糖溶液、醚(例如，聚乙二醇400)、油、脂肪酸、脂肪酸酯、表面活性剂、助悬剂和乳化剂。
如果无另外说明，使用质谱、核磁、HPLC、蛋白化学、生物化学、重组DNA技术和药理的常规方法。在本申请中，如果无另外说明，可以使用“或”或“和”指“和/或”。
在说明书和权利要求书中，给定化学式或名称应涵盖所有立体和光学异构体及其中存在上述异构体的外消旋物。除非另外指明，否则所有手性(对映异构体和非对映异构体)和外消旋形式均在本发明范围内。所述化合物中可存在C＝C双键、C＝N双键、环系统等的许多几何异构体，且所有上述稳定异构体均涵盖于本发明内。
本发明化合物可以光学活性或外消旋形式加以分离。用于制备本发明化合物和其中制备的中间体的所有方法均视为本发明的部分。在制备对映异构体或非对映异构体产物时，其可通过常规方法(例如通过色谱或分段结晶)进行分离。应当理解的是，可存在的所有异构体形式均包括在本发明内。
除非另有定义，否则当取代基被标注为“任选取代”时，所述取代基选自例如以下取代基，诸如烷基、环烷基、芳基、杂环基、卤素、羟基、烷氧基、硝基、氰基、氧代、烷酰基、芳基氧基、烷酰基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷基硫基等。
本文使用的术语“烷基”或“亚烷基”意欲包括具有指定碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基团。本发明中的烷基优选C1-C12烷基、C1-C10烷基、C1-C8烷基，更优选C1-C6烷基，特别优选C1-C4烷基，尤其是C1-C3烷基。例如，“C1-C6烷基”表示具有1个至6个碳原子的烷基。烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基和异丙基)、丁基(例如正丁基、异丁基、叔丁基)和戊基(例如正戊基、异戊基、新戊基)。对于本发明中的C1-C12烷基而言，其中的1至4个-CH2-单元任选地被O原子、S原子或-NH-所替代。
术语“羰基”是指由碳和氧两种原子通过双键连接而成的有机官能团(C＝O或C(O))。
术语“芳香环”，意指芳香性的环结构。芳香碳环是指环成员均由碳原子构成的芳香性碳环结构。非芳香碳环是指环成员均由碳原子构成的非芳香性碳环结构。
“卤代”或“卤素”包括氟、氯、溴和碘；优选氟和氯。
术语“杂环”意指单环杂环烷基体系或二环杂环烷基体系，同时还可包括螺杂环或桥杂环烷基。单环杂环烷基指的是3-8元、且至少含一个选自O、N、S、P的杂原子的饱和或不饱和但不为芳香性的环状烷基体系。二环杂环烷基体系指的是一个杂环烷基与一个苯基、或一个环烷基、或一个环烯基、或一个杂环烷基、或一个杂芳基稠合。芳香杂环意指芳香性的杂环体系，非芳香杂环意指非芳香性的杂环体系。
当任何变量在化合物的任何组成或式中出现一次以上时，其每次出现时的定义均独立于其在其它每种情况下出现时的定义。因此，例如，如果显示基团取代有0-3个R，则所述基团可任选地取代有至多三个R基团，且在每次出现时R独立地选自R的定义。此外，取代基和/或变量的组合仅在上述组合可产生稳定的化合物时才容许存在。
本文使用的术语“有效量”意指将会引起例如研究人员或临床医师所寻求的组织、系统、动物或人的生物学或医学响应的药物或药剂(即本发明化合物)的量。此外，术语“治疗有效量”意指这样的量：与未接受上述量的相应受试者相比，所述量导致改善的治疗、治愈、预防或减轻疾病、病症或副作用，或降低在疾病或病症的进展速度。有效量可以一个或多个给药、施用或剂量给予且不意欲被特定的制剂或给药途径限制。该术语还包括在其范围内的增强正常生理机能的有效量。
本文使用的术语“治疗”包括导致改善病症、疾病、障碍等的任何效果，例如减轻、减少、调节、改善或消除，或改善其症状。
术语“药用”在本文中用于指如下那些化合物、物质、组合物和/或剂型：在合理医学判断的范围内，其适于与人类和动物的组织接触使用而无过高毒性、刺激性、过敏反应和/或其它问题或并发症，并与合理的益处/风险比相称。
本文使用的短语“可药用载体”意指药用物质、组合物或媒介物，诸如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、制造助剂(例如润滑剂、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌或硬脂酸)或溶剂包囊物质，其涉及将主题化合物从一个器官或身体的部分携带或运送至另一个器官或身体的部分。每种载体在与制剂的其它成分相容和对患者无害的意义上必须是“可接受的”。
术语“药物组合物”意指包含本发明化合物与至少一种其它药用载体的组合物。“药用载体”是指本领域中通常接受用于将生物活性剂递送至动物(具体为哺乳动物)的介质，包括(即)佐剂、赋形剂或媒介物，诸如稀释剂、防腐剂、填充剂、流动调控剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、增甜剂、矫味剂、芳香剂、抗细菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分散剂，这取决于给药模式和剂型的性质。
本发明的化合物或药物组合物在给药后可以使疾病、症状或情况得到改善，尤指其严重度得到改善，延迟发病，减缓病情进展，或减少病情持续时间。无论固定给药或临时给药、持续给药或断续给药，可以归因于或与给药有关的情况。
给药途径
本发明化合物或药物组合物的适合的给药途径包括但不限于口服、静脉注射、直肠、气雾剂、非肠道给药、眼部给药、肺部给药、经皮给药、阴道给药、耳道给药、鼻腔给药及局部给药。此外，仅作举例说明，肠道外给药，包括肌肉注射、皮下注射、静脉注射、髓内注射、心室注射、腹膜内注射、淋巴管内注射、及鼻内注射。
在一些实施方案中，本发明中的化合物的给药方式是局部给药。在另一些具体的实施方案中，本发明的化合物可通过植入给药(例如皮下或肌肉)或通过肌肉注射。此外，在另一些具体的实施方案中，本发明的化合物通过靶向给药系统来给药。
在本发明的药物组合物中，可以根据本领域技术人员认识范围内的诸多因素来调配药用载体。这些因素包括，但不限于：所调配活性剂的类型和性质；含有活性剂的组合物所要给药的受试者；组合物的预期给药途径；及所靶向的治疗适应症。药用载体包括水性和非水性液体介质及各种固体和半固体剂型。
上述载体可包括除活性剂外的诸多不同成分和添加剂，上述其它成分出于本领域技术人员公知的各种原因包括于制剂中，例如稳定活性剂、粘合剂等。关于合适的药用载体和载体选择中所涉及的因素的描述可参见多个容易获得的来源，例如Allen L.V.Jr.etal.Remington:The Science and Practice of Pharmacy(2Volumes),22nd Edition(2012),Pharmaceutical Press。
所述化合物通常以与根据预期给药形式(例如口服片剂、胶囊剂、酏剂和糖浆剂)适当地选择且与常规药学实践相符合的合适药物稀释剂、赋形剂或载体(在本文中统称为药物载体)的混合物形式进行给药。
虽然本发明化合物可单独给药，但优选以药物制剂(组合物)的形式给予所述化合物。
试剂盒/产品包装
为了用于上述适应症的治疗，试剂盒/产品包装也在此进行描述。这些试剂盒可以由输送器、药包或容器盒组成，容器盒可被划分成多格，以容纳一种或多种容器，如管形瓶、试管及类似物等，每个容器中包含所述方法中的单独一种成分。合适的容器包括瓶子，管形瓶，注射器和试管等。容器由可接受的玻璃或塑料等材料制作而成。
举例来讲，容器可装有一种或多种在此所述的化合物，化合物可能以药物组分形式存在，也可能与在本文中所述的其它成分组成混合物体存在。容器可有一个无菌输出口(例如容器可为静脉输液包或瓶，瓶塞可被皮下注射器针头刺破)。这样的试剂盒可带有一种化合物，及本文中所述的使用方法的说明、标签或操作说明。
一个典型的试剂盒可包括一种或多种容器，为适应商业推广和使用者对化合物使用的需求，每个容器装有一种或多种材料(如试剂，也可以是浓缩的母液，和/或器械)。这些材料包括但不局限于缓冲液，稀释液，滤器，针头，注射器，输送器，包，容器，瓶和/或试管，附有内容清单和/或使用说明书，内置包装也附有说明书。整套的说明都要包括在内。
本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分数、比率、比例、或份数按重量计。
本发明中的重量体积百分比中的单位是本领域技术人员所熟知的，例如是指在100毫升的溶液中溶质的重量。除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
在本发明使用的术语中，“神经退行性疾病”与“神经变性疾病”具有相同的含义；“轴突退化”与“轴突变性”具有相同的含义。本领域技术人员能够理解，所述术语具有通常理解的含义。
本文包括实施例中提供的描述，其并非旨在限制任何权利要求的范围。提供以下非限制性实施例以进一步说明本发明。根据本公开，本领域技术人员将理解，在不脱离本教导的精神和范围的情况下，可以对所公开的具体实施方案进行许多改变并仍然能获得相同或相似的结果。
除非另有说明，所有材料/试剂均从商业供应商处获得，无需进一步纯化即可使用。实验过程中通过LC-MS和/或薄层色谱(TLC)在硅胶60F254(0.2mm)预涂玻璃背衬上监测反应，并使用紫外光观察。下述实施例化合物的结构通过核磁共振(NMR)和/或质谱(MS)来表征。
1HNMR(400MHz)波谱通过Bruker波谱仪上在室温下记录，TMS或残留溶剂峰作为内标。化学位移值或峰型倍数在(δ)中给出，耦合常数(J)以赫兹(Hz)为单位的绝对值给出。1HNMR谱中的多重性缩写如下：s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、br或宽峰(加宽)。
制备型HPLC纯化过程在Shimadzu LC-6AD上进行。所有纯化工作均使用Shim-packPREP-DDS(H)KIT色谱柱完成。流动相为水(含0.1％ HCO2H)和乙腈；所有使用的试剂均为HPLC级。流速为10ml/min。
LC-MS在Agilent 1260infinityⅡ上进行；流动相：A：水(0.1％三氟乙酸)，B：ACN；3.5分钟跑柱；立柱：YMC-Triart C18 50*3mm,3um；流速：1.8ml/min；烤箱温度：40℃；梯度：5-100(ACN％)。
制备型TLC在WhatmanLK6F Silica Gel 60A尺寸20x20cm平板上进行，厚度为500μm。
以下实施例旨在说明本发明的实施方式，而非以任何方式对其进行限制。
中间体BB1的合成路线
第一步：化合物BB1-C 3-(4-氯苄基)-2-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在-60℃氮气保护下向含有化合物BB1-A 2-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(4g,21.6mmol)的四氢呋喃(60mL)溶液中缓慢加入LiHMDS(21.6ml,21.6mmol)，
-60℃下反应1小时后，缓慢滴加含化合物BB1-B 4-氯苄溴(4.44g,21.6mmol)的四氢呋喃溶液(10mL)，反应液在-60℃下反应2小时后升至室温继续搅拌反应18小时。TLC监测反应完全。反应液加到饱和氯化铵溶液(50mL)中淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得粗品经制备薄层层析分离纯化(洗脱液:10-15％乙酸乙酯的石油醚溶液)得到无色油状化合物BB1-C 3-(4-氯苄基)-2-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.7g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30–7.27(m,2H),7.15(d,J＝8.4Hz,2H),3.69(ddd,J＝11.2,8.7,2.7Hz,1H),3.59–3.51(m,1H),3.23(dd,J＝13.6,3.9Hz,1H),2.83–2.74(m,1H),2.68(t,J＝6.8Hz,1H),2.06–1.99(m,1H),1.71–1.65(m,1H),1.55(s,9H).
第二步：化合物BB1 3-(4-氯苄基)吡咯烷-2-酮
室温下将化合物BB1-C 3-(4-氯苄基)-2-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.7g，5.488mmol)加入到4M盐酸-二氧六环(20mL)溶液中，搅拌反应1小时。TLC监测反应完全。减压浓缩得到白色固体化合物BB1 3-(4-氯苄基)吡咯烷-2-酮(1.15g)。LC_MS:(ES+):m/z210.06[M+H]+
中间体BB2的合成路线
第一步：化合物BB2 1-(4-(吡啶-4-基)苯基)吡咯烷-2-酮
向含有化合物BB2-A 1-(4-溴苯基)吡咯烷-2-酮(2.5g,10.41mmol)，化合物BB2-B吡啶-4-硼酸(1.92g,15.62mmol),碳酸钠(2.76g,26.03mmol)的乙腈(50ml)和水(10ml)溶液中加入Pd(PPh3)4(1.2g,1.04mmol)，反应体系氮气置换3次，加热至90℃反应18小时。TLC监测反应完全。反应液冷却至室温，加乙酸乙酯和水萃取，合并有机相,无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析分离纯化(洗脱液:0％-0.047％甲醇的二氯甲烷溶液)得到黄色固体化合物BB21-(4-(吡啶-4-基)苯基)吡咯烷-2-酮(1.9g)。
LC_MS:(ES+):m/z 239.05[M+H]+.
中间体BB3的合成路线
第一步：化合物BB3-C 3-(4-氯苄基)-2-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯
此步的合成参照中间体BB1第一步的合成过程。
LC_MS:(ES+):m/z 324.13[M+H]+.
第二步：化合物BB3 3-(4-氯苄基)哌啶-2-酮
此步的合成参照中间体BB1第二步的合成过程。
LC_MS:(ES+):m/z 224.10[M+H]+.
实施例1：化合物1的合成路线
第一步：化合物1-C 1-(4-溴苯基)-3-(4-氯苄基)吡咯烷-2-酮
取化合物1-A 1-(4-溴苯基)吡咯烷-2-酮(100mg,0.42mmol)溶于无水四氢呋喃(4mL)中，体系氮气保护降温至-65℃，然后控制在-65℃滴加LDA(2M in THF,0.46ml)。反应在半小时内缓慢升温至-30℃，然后再降至-65℃，加入化合物1-B 4-氯苄溴(257mg,1.25mmol)的THF(1mL)溶液。反应缓慢恢复室温，继续反应1小时。点板监测反应结束，饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭，乙酸乙酯(10mLx2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20mL)反洗1次，干燥旋干，粗品经硅胶柱层析(用含6.7～16.7％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱)分离纯化得到白色固体化合物1-C 1-(4-溴苯基)-3-(4-氯苄基)吡咯烷-2-酮(108mg)。
LC_MS:(ES+):m/z 364.0[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.53-7.46(m,4H),7.28-7.26(m,2H),7.18-7.16(m,2H),3.76-3.56(m,2H),3.25-3.21(m,1H),2.91-2.77(m,2H),2.22-2.15(m,1H),1.88-1.80(m,1H).
第二步：化合物1 3-(4氯苄基)-1-(4-(吡啶-4基)苯基)吡咯烷-2-酮
取化合物1-C 1-(4-溴苯基)-3-(4-氯苄基)吡咯烷-2-酮(50mg,0.137mmol),化合物1-D吡啶-4-硼酸(21mg,0.164mmol),碳酸钠(29mg,0.27mmol)和四三苯基膦钯(16mg,0.014mmol)于10毫升反应瓶中，然后加入dioxane(1mL)和H2O(0.5mL)。体系氮气置换三次，90℃反应过夜。冷却至室温，点板监测反应结束，
加水淬灭，乙酸乙酯(10mLx2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20mL)反洗1次，干燥旋干，粗品经Pre-TLC(用含4％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)分离纯化得到白色固体化合物13-(4氯苄基)-1-(4-(吡啶-4基)苯基)吡咯烷-2-酮(30.4mg)。
LC_MS:(ES+):m/z 363.5[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.66(d,J＝5.2Hz,2H),7.79-7.76(m,2H),7.69-7.67(m,2H),7.55(d,J＝6.4Hz,2H),7.29-7.27(m,2H),7.20-7.18(m,2H),3.80-3.65(m,2H),3.29-3.24(m,1H),2.98-2.91(m,1H),2.86-2.81(m,1H),2.27-2.19(m,1H),1.92-1.82(m,1H).
实施例2：化合物2的合成路线
第一步：化合物2-C 3-溴-1-(4-(吡啶-4-基)苯基)吡咯烷-2-酮
在冰浴下向化合物2-A 4-(吡啶-4-基)苯胺(50mg,0.294mmol)和K3PO4(32mg,0.147mmol)的乙腈(2mL)混合物中加入化合物2-B 2,4-二溴丁酰氯(78mg,0.294mmol)。移除冰浴，反应液在室温下搅拌1h，然后加入50％NaOH水溶液(0.6mL)。反应液搅拌过夜。将反应液过滤，滤饼用乙腈洗涤，得到的滤液蒸干。所得粗品经硅胶柱层析(用含20～30％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱)分离纯化得到黄色固体化合物2-C 3-溴-1-(4-(吡啶-4-基)苯基)吡咯烷-2-酮(20mg)。
LC_MS:(ES+):m/z 317.00[M+H]+.
第二步：化合物2 3-(4-氯苯氧基)-1-(4-(吡啶-4-基)苯基)吡咯烷-2-酮
将化合物2-C 3-溴-1-(4-(吡啶-4-基)苯基)吡咯烷-2-酮(20mg,0.063mmol)，化合物2-D 4-氯苯酚(9mg,0.063mmol)和Cs2CO3(41mg,0.126mmol)乙腈(2mL)溶液加热至60℃，并搅拌5h。反应完全后将反应液蒸干，加入CH2Cl2/MeOH(V/V＝20/1)混合溶剂20mL，充分溶解后，过滤并蒸干滤液。粗产品用Prep-TLC纯化(洗脱液:CH2Cl2/MeOH＝20/1)，得到黄色固体化合物2 3-(4-氯苯氧基)-1-(4-(吡啶-4-基)苯基)吡咯烷-2-酮(11mg)。
LC_MS:(ES+):m/z 365.40[M+H]+.
实施例3：化合物3的合成路线
第一步：化合物3-B N-(4-溴苯基)羟胺
向含有化合物3-A 1-溴-4-硝基苯(1.0g，4.95mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入铑炭(100mg)，反应液冷至0℃，分批加入水合肼(309.77mg,4.95mmol,80％wt)，滴加温度保持在25℃以下。反应液升至室温，搅拌反应2小时。TLC监测反应完全。反应液通过硅藻土过滤，减压浓缩得到粗品化合物3-B N-(4-溴苯基)羟胺(930.78mg)，所得粗品未经进一步纯化，直接用于下一步。
LC_MS:(ES+):m/z 187.96[M+H]+.
第二步：化合物3-D 2-(4-溴苯基)异噁唑啉-3-酮
向含有化合物3-B N-(4-溴苯基)羟胺N-(4-溴苯基)羟胺(930.78mg,4.95mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入碳酸钾(684.46mg,4.95mmol)和化合物3-C 3-氯丙酰氯(628.51mg,4.95mmol)。反应液在25℃下搅拌反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液加水(20mL)稀释，乙酸乙酯(20mLx2)萃取。合并有机层，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。剩余物经硅胶柱层析(洗脱液:25％乙酸乙酯的石油醚溶液)分离纯化得到黄色固体化合物3-D 2-(4-溴苯基)异噁唑啉-3-酮(680mg)。
LC_MS:(ES+):m/z 241.97[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64–7.58(m,2H),7.53–7.47(m,2H),4.56(t,J＝8.0Hz,2H),3.04(t,J＝8.0Hz,2H).
第三步：化合物3-F 2-(4-(吡啶-4-基)苯基)异恶唑烷-3-酮
向含有化合物3-D 2-(4-溴苯基)异噁唑啉-3-酮(200mg,0.826mmol)，化合物3-E吡啶-4-硼酸(152.44mg,1.24mmol),碳酸钠(262.67mg,2.48mmol)的1,4-二氧六环(5ml)和水(1ml)溶液中加入Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(67.45mg,0.0826mmol)，反应体系氮气置换3次，加热至85℃反应18小时。TLC监测反应完全。反应液加水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)萃取，合并有机相,无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析(洗脱液:0％-0.047％甲醇的二氯甲烷溶液)分离纯化得到黄色固体化合物3-F 2-(4-(吡啶-4-基)苯基)异恶唑烷-3-酮(150mg)。
LC_MS:(ES+):m/z 241.10[M+H]+.
第四步：化合物3 4-(4-氯苄基)-2-(4-(吡啶-4-基)苯基)异恶唑烷-3-酮
在氮气保护-78℃下向含有化合物3-F 2-(4-(吡啶-4-基)苯基)异恶唑烷-3-酮(50mg,0.208mmol)的四氢呋喃(2.5ml)溶液中缓慢加入LDA(208ul,0.416mmol)，反应1小时后，加入化合物3-G 4-氯苄溴(42.74mg,0.208mmol)，反应液在-78℃下反应搅拌2小时。TLC监测反应完全。反应液加到饱和氯化铵溶液(10ml)中淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得粗品经制备薄层层析(洗脱液:0.047％甲醇的二氯甲烷溶液)分离纯化得到黄色固体化合物34-(4-氯苄基)-2-(4-(吡啶-4-基)苯基)异恶唑烷-3-酮(8mg)。
LC_MS:(ES+):m/z 365.50[M+H]+.
实施例4：化合物4的合成路线
第一步：化合物4-C 1-(4-(吡啶-4-基)苯基)吡咯烷-2-酮
氮气氛围下，将化合物4-A 4-(4-溴苯基)吡啶(120mg,0.5mmol)、化合物4-B吡咯烷-2-酮(60mg,0.75mmol)、碘化亚铜(10mg,0.05mmol)、磷酸钾(212mg,1mmol)和(1R,2R)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(14mg,0.1mmol)分散在1,4二氧六环(1mL)中。反应混合物在100℃条件下搅拌16小时。LCMS检测原料反应完全，有目标质谱被检测到。TLC检测有主要点产生。将反应液旋干后，加入二氯甲烷(20mL)，依次用水(15mL)，饱和氯化铵溶液(20mL),饱和食盐水(20mL)洗涤反应液，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗产品通过制备硅胶板分离纯化(DCM:MeOH＝20:1),真空干燥得白色固体化合物4-C 1-(4-(吡啶-4-基)苯基)吡咯烷-2-酮(80mg)。
LC-MS:(ES+):m/z 239.11[M+H]+.
第二步：化合物4 3-(1-(4-氯苯基)乙基)-1-(4-(吡啶-4-基)苯基)吡咯烷-2-酮
-78℃条件下将化合物4-C 1-(4-(吡啶-4-基)苯基)吡咯烷-2-酮(26mg,0.1mmol)溶于2ml四氢呋喃，滴加二异丙基胺基锂(0.1ml,2N),半小时后，滴加化合物4-D 1-(1-溴乙基)-4-氯苯(26mg,0.12mmol)的四氢呋喃溶液。反应继续在低温下搅拌1小时，LCMS检测原料反应完全,有目标质谱被检测到，TLC检测有主要点产生。加入饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭反应，二氯甲烷(10mLx3)萃取，依次用水(15mL),饱和氯化铵溶液(20mL),饱和食盐水(20mL)洗涤反应液,旋蒸除去反应溶剂，粗产品通过制备硅胶板纯化(DCM:MeOH＝20:1),真空干燥得黄色固体化合物4 3-(1-(4-氯苯基)乙基)-1-(4-(吡啶-4-基)苯基)吡咯烷-2-酮(10mg)。LC-MS:(ES+):m/z 377.13[M+H]+.
实施例5：化合物5的合成路线
第一步：化合物5-C 3-(4-氯苯基)-N-(4-(吡啶-4-基)苯基)丙酰胺
冰浴下，将化合物5-A 3-(4-氯苯基)丙酸(184mg,1mmol)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(210mg,1.1mmol)和N,N-二异丙基乙胺(387mg,3mmol)混合物溶于5ml二氯甲烷，搅拌15分钟后，加入化合物5-B 4-(4-吡啶)苯胺(170mg,1mmol)。反应混合物室温下搅拌2小时。LCMS检测原料反应完全，有目标质谱被检测到。TLC检测有主要点产生。将反应液中加入二氯甲烷(20mL)，依次用水(15mL)，饱和氯化铵溶液(20mL),饱和食盐水(20mL)洗涤反应液，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗产品通过柱分离纯化,真空干燥得白色固体化合物5-C3-(4-氯苯基)-N-(4-(吡啶-4-基)苯基)丙酰胺(250mg)。
LC-MS:(ES+):m/z 337.1[M+H]+.
第二步：化合物5 2-(4-氯苄基)-3-羟基-N-(4-吡啶-4-苯基)丙酰胺
冰浴下将化合物5-C 3-(4-氯苯基)-N-(4-(吡啶-4-基)苯基)丙酰胺(34mg,0.1mmol)溶于1ml四氢呋喃，小心加入氢化钠(60％wt，9mg,0.22mmol),搅拌0.5小时后，加入过量的多聚甲醛。反应混合物可升到室温继续搅拌2小时。LCMS检测体系有产物生产。加入饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭反应，二氯甲烷(10mLx3)萃取，依次用水(15mL),饱和氯化铵溶液(20mL),饱和食盐水(20mL)洗涤反应液,旋蒸除去反应溶剂，粗产品通过制备HPLC分离纯化得到黄色固体化合物5 2-(4-氯苄基)-3-羟基-N-(4-吡啶-4-苯基)丙酰胺(1mg)。
LC-MS:(ES+):m/z 349.05[M+H]+.
实施例6：化合物6的合成路线
第一步：化合物6-C 2-溴-5-(吡啶-4-基)吡啶
室温氮气氛围下向含有化合物6-A 2-溴-5-碘吡啶(1.0g,3.53mmol)，化合物6-B吡啶-4-硼酸(434mg,3.53mmol)和碳酸钾(976mg,7.06mmol)的1,4-二氧六环(15ml)-水(3mL)悬混液中加入[1,1-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(25.9mg,0.035mmol)，反应混合物氮气置换三次，85℃下搅拌反应12小时。TLC显示反应完全。反应混合物冷至室温，分配于水(20mL)中，乙酸乙酯(10mL x 3)萃取。合并有机层，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得粗品经制备TLC(用含5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)分离纯化得到白色固体化合物6-C 2-溴-5-(吡啶-4-基)吡啶(490mg)。
LC_MS:(ES+):m/z 234.95,236.95[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.88–8.85(m,1H),8.70(dd,J＝4.5,1.7Hz,2H),8.20(dd,J＝8.3,2.7Hz,1H),7.85–7.82(m,1H),7.82–7.79(m,2H).
第二步：化合物6 1-([3,4'-联吡啶]-6-基)-3-(4-氯苄基)吡咯啉-2-酮
室温氮气氛围下向含有化合物6-C 2-溴-5-(吡啶-4-基)吡啶(170mg,0.723mmol)，化合物6-D(BB1)3-(4-氯苄基)吡咯啉-2-酮(150mg,0.723mmol)，(1R,2R)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(21mg,0.145mmol)和磷酸钾(307mg,1.446mmol)的1,4-二氧六环(5mL)悬混液中加入碘化亚铜(14mg,0.073mmol)，反应混合物氮气置换三次，100℃下搅拌反应12小时。TLC显示反应完全。反应混合物冷至室温，分配于水(20mL)中，乙酸乙酯(10mLx 3)萃取。合并有机层，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得粗品经制备TLC(用含9％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)分离纯化得到白色固体化合物6 1-([3,4'-联吡啶]-6-基)-3-(4-氯苄基)吡咯啉-2-酮(209mg)。
LC_MS:(ES+):m/z 364.10[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.87(d,J＝2.5Hz,1H),8.75(m,2H),8.45(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),8.01(d,J＝4.4Hz,2H),7.89(d,J＝8.8Hz,1H),7.30(t,J＝5.4Hz,2H),7.21(d,J＝8.4Hz,2H),3.83(dd,J＝16.8,8.6Hz,1H),3.75(td,J＝9.1,3.1Hz,1H),3.29(dd,J＝13.7,4.2Hz,1H),2.99(qd,J＝8.9,4.2Hz,1H),2.87(dd,J＝13.7,8.9Hz,1H),2.35–2.26(m,1H),1.95(ddd,J＝18.0,12.8,8.8Hz,1H).
实施例7：化合物7的合成路线
第一步：化合物7-C 5-溴-2,4'-联吡啶
此步的合成以化合物7-A 2,5-二溴吡啶为原料参照实施例6第一步的合成过程。
LC_MS:(ES+):m/z 234.95,236.95[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.82(d,J＝2.3Hz,1H),8.76(d,J＝6.1Hz,2H),7.98(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.91(dd,J＝4.7,1.5Hz,2H),7.74(d,J＝8.4Hz,1H).
第二步：化合物7 1-([2,4'-联吡啶]-5-)-3-(4-氯苄基)吡咯啉-2-酮
此步的合成参照实施例6第二步的合成过程。
LC_MS:(ES+):m/z 364.10[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.74(m,2H),8.67(d,J＝2.1Hz,1H),8.61(d,J＝8.8Hz,1H),8.00(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),7.56(m,2H),7.32–7.29(m,2H),7.21(d,J＝8.4Hz,2H),4.13(ddd,J＝11.4,8.8,2.8Hz,1H),3.92(ddd,J＝11.2,8.9,7.4Hz,1H),3.31(dd,J＝13.8,4.3Hz,1H),3.02(ddd,J＝18.3,9.3,4.4Hz,1H),2.83(dd,J＝13.8,9.2Hz,1H),2.23(tdd,J＝10.3,7.5,2.8Hz,1H),1.92–1.83(m,1H).
实施例8：化合物8的合成路线
第一步：化合物8-C 3-溴-6-(吡啶-4-基)哒嗪
此步的合成以化合物8-A 3,6-二溴哒嗪为原料参照实施例6第一步的合成过程。
LC_MS:(ES+):m/z 235.90[M+H]+.
第二步：化合物8 3-(4-氯苄基)-1-(6-(吡啶-4-基)哒嗪-3-基)吡咯烷-2-酮
此步的合成参照实施例6第二步的合成过程。
LC_MS:(ES+):m/z 241.10[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.87(d,J＝9.4Hz,2H),7.96(d,J＝9.4Hz,2H),7.32–7.29(m,2H),7.23–7.18(m,4H),4.32(ddd,J＝11.6,8.7,2.9Hz,1H),4.08(ddd,J＝11.5,9.0,7.4Hz,1H),3.30(dd,J＝13.8,4.5Hz,1H),3.04(qd,J＝9.1,4.5Hz,1H),2.84(dd,J＝13.9,9.1Hz,1H),2.36–2.24(m,1H),1.93(dq,J＝12.8,9.1Hz,1H).实施例9：化合物9的合成路线
第一步：化合物9-B(E)-1-(4-溴苯基)-3-(二甲基氨基)-2-丙烯-1-酮
称取化合物9-A(1g,5.02mmol)置于25mL反应管中，加入2mL DMF-DMA溶剂，加热到80℃反应8h。反应结束，冷却至室温，将反应液倒入冰水中，待固体析出，过滤，取滤饼，用石油醚重结晶，过滤，并干燥滤饼，得到黄色固体化合物9-B(E)-1-(4-溴苯基)-3-(二甲基氨基)-2-丙烯-1-酮(1.0g)，直接下一步。
第二步：化合物9-C 4-(4-溴苯基)嘧啶
取化合物9-B(E)-1-(4-溴苯基)-3-(二甲基氨基)-2-丙烯-1-酮(100mg,393.50umol),置于10mL反应管，室温下，依次加入醋酸甲脒(49.2mg,472.20umol)，甲醇钠(150uL,5.4M的甲醇溶液)，乙醇(1.5mL)，加热到70℃反应过夜。反应结束，冷却至室温，加入适量水，真空除去大量有机溶剂，乙酸乙酯(10mLx3)萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，经制备型硅胶薄层层析(用含5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)分离纯化得到黄色化合物9-C 4-(4-溴苯基)嘧啶(50mg)。
LC_MS:(ES+):m/z 236.85[M+H]+.
第三步：化合物9 3-(4-氯苄基)-1-(4-(嘧啶-4-基)苯基)吡咯烷-2-酮
此步的合成参照实施例6第二步的合成过程。
LC_MS:(ES+):m/z 364.10[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.22(d,J＝1.3Hz,1H),8.84(d,J＝5.4Hz,1H),8.28-8.24(m,2H),8.09(dd,J＝5.4,1.4Hz,1H),7.91-7.86(m,2H),7.39-7.30(m,4H),3.81-3.75(m,2H),3.16-3.11(m,1H),3.02-2.97(m,1H),2.76(dd,J＝13.6,9.3Hz,1H),2.12-2.06(m,1H),1.82-1.76(m,1H).
实施例10：化合物10的合成路线
第一步：化合物10-C 1-(4-溴-3-甲基苯基)吡咯烷-2-酮
冰浴条件下向化合物10-A 4-溴-3-甲基苯胺(500mg,2.72mmol)和三乙胺(554mg，5.54mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中滴加化合物10-B 4-氯丁酰氯(383mg,2.72mmol)，搅拌1小时。反应结束后将反应液用水(20mLx2)洗涤。有机层浓缩，溶于四氢呋喃(10mL)中，冰浴条件下加入钠氢(163mg，4.08mmol)。搅拌2小时，反应结束后，将反应液倒入到饱和氯化铵溶液(20mL)中，乙酸乙酯(15mLx2)萃取，合并有机层，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析(用含25％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱)分离纯化得到白色固体化合物10-C 1-(4-溴-3-甲基苯基)吡咯烷-2-酮(330mg)。
LC_MS:(ES+):m/z 254.1[M+H]+.
第二步：化合物10-E 1-(4-溴-3-甲基苯基)-3-(4-氯苄基)吡咯烷-2-酮
-78℃下向化合物10-C 1-(4-溴-3-甲基苯基)吡咯烷-2-酮(100mg,0.418mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液中加入二异丙基氨基锂(0.418ml,0.836mmol)。反应混合物在-78℃下搅拌反应1小时。滴加化合物10-D 4-氯苄溴(86mg，0.418mmol)的四氢呋喃溶液，继续在-78℃下搅拌反应2小时，反应结束后将反应液倒入到饱和氯化铵(20mL)溶液中，静置分液，收集有机相，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析(用含25％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱)分离纯化得到淡黄色固体化合物10-E 1-(4-溴-3-甲基苯基)-3-(4-氯苄基)吡咯烷-2-酮(80mg，50％)。
LC_MS:(ES+):m/z 378.1[M+H]+.
第三步：化合物10 3-(4-氯苄基)-1-(3-甲基-4-(吡啶-4-基)苯基)吡咯烷-2-酮
将化合物10-E 1-(4-溴-3-甲基苯基)-3-(4-氯苄基)吡咯烷-2-酮(80mg,0.212mmol)，化合物10-F吡啶-4-硼酸(52mg，0.424mmol)，四三苯基膦钯(2.5mg，2μmol)，碳酸钾(50mg，0.424mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液升温至85℃，氮气保护搅拌反应16小时。反应结束后加水(20mL)稀释，乙酸乙酯(10mLx2)萃取，合并有机层，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析(用含25％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱)分离纯化得到白色固体化合物10 3-(4-氯苄基)-1-(3-甲基-4-(吡啶-4-基)苯基)吡咯烷-2-酮(20mg)。LC_MS:(ES+):m/z 377.1[M+H]+.
实施例11：化合物11的合成路线
第一步：化合物11-C 1-(4-溴-2-氯苯基)吡咯烷-2-酮
此步的合成以化合物10-A 4-溴-2-氯苯胺为原料参照实施例10第一步的合成过程。
LC_MS:(ES+):m/z 274.02[M+H]+.
第二步：化合物11-E 1-(4-溴-2-氯苯基)-3-(4-氯苄基)吡咯烷-2-酮
此步的合成参照实施例10第二步的合成过程。
LC_MS:(ES+):m/z 398.10[M+H]+.
第三步：化合物11 3-(4-氯苄基)-1-(2-氯-4-(吡啶-4-基)苯基)吡咯烷-2-酮
此步的合成参照实施例10第三步的合成过程
LC_MS:(ES+):m/z 397.10[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71-8.66(m,2H),8.02(d,J＝2.1Hz,1H),7.85(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),7.80-7.76(m,2H),7.53(d,J＝8.2Hz,1H),7.44-7.31(m,4H),3.73-3.65(m,1H),3.56(td,J＝8.8,3.0Hz,1H),3.10(dd,J＝13.7,4.4Hz,1H),2.92(qd,J＝9.0,4.4Hz,1H),2.76(dd,J＝13.6,9.2Hz,1H),2.23-2.10(m,1H),1.86(dq,J＝12.4,8.6Hz,1H)。
实施例12：化合物12的合成路线
第一步：化合物12 3-(4-氯苯基)-1-(4-(吡啶-4-基)苯基)吡咯烷-2-硫酮
向含有化合物1 3-(4-氯苯基)-1-(4-(吡啶-4-基)苯基)吡咯烷-2-酮(50mg,137.80umol)的甲苯(2mL)溶液中加入劳森试剂(167.2mg,413.39umol)。反应液在100℃下搅拌反应12小时。TLC监测反应完全。浓缩反应液，加入乙酸乙酯稀释，过滤，浓缩母液所得剩余物经制备薄层层析分离纯化(洗脱液:5％甲醇的二氯甲烷溶液)得到化合物12 3-(4-氯苯基)-1-(4-(吡啶-4-基)苯基)吡咯烷-2-硫酮(16.1mg)。
LC_MS:(ES+):m/z 379.10[M+H]+.
实施例13：化合物13的合成路线
第一步：化合物13-C 1-(2-氯乙基)-3-(4-(吡啶-4-基)苯基)脲
冰浴下向化合物13-A 4-(吡啶-4-基)苯胺(500mg,2.94mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中滴加化合物13-B氯乙基异氰酸酯(308mg,2.94mmol)。反应混合物在冰浴下搅拌反应1小时。反应结束后将反应液用水(20mL)稀释，二氯甲烷(20mLx2)萃取。合并有机层，减压浓缩，剩余物经柱层析分离纯化(洗脱液:50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到白色固体化合物13-C 1-(2-氯乙基)-3-(4-(吡啶-4-基)苯基)脲(360mg)。
LC_MS:(ES+):m/z 276.1[M+H]+.
第二步：化合物13-D 1-(4-(吡啶-4-基)苯基)咪唑啉-2-酮
冰浴下向化合物13-C 1-(2-氯乙基)-3-(4-(吡啶-4-基)苯基)脲(360mg,1.31mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入氢化钠(104mg,2.62mmol)。反应混合物在冰浴下搅拌反应3小时。反应结束后过滤，收集滤饼，干燥，得到淡黄色固体化合物13-D 1-(4-(吡啶-4-基)苯基)咪唑啉-2-酮(300mg)。
LC_MS:(ES+):m/z 240.1[M+H]+.
第三步：化合物13 1-(4-氯苄基)-3-(4-(吡啶-4-基)苯基)咪唑啉-2-酮
冰浴条件下向化合物13-D 1-(4-(吡啶-4-基)苯基)咪唑啉-2-酮(50mg,209μmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液中加入氢化钠(17.5mg,314μmol)。搅拌30分钟后加入化合物13-E 4-氯苄溴(47mg,230μmol)。反应混合物在冰浴下搅拌反应3小时。反应结束后将反应液用水(10mL)稀释，过滤，收集滤饼。用四氢呋喃(1mL)打浆2小时，过滤，收集滤饼，干燥得到黄色固体化合物13 1-(4-氯苄基)-3-(4-(吡啶-4-基)苯基)咪唑啉-2-酮(30mg)。
LC_MS:(ES+):m/z 364.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.66–8.60(m,2H),7.75–7.69(m,2H),7.69–7.62(m,2H),7.55–7.49(m,2H),7.37–7.30(m,2H),7.28(d,J＝2.3Hz,2H),4.47(s,2H),3.91–3.82(m,2H),3.44–3.36(m,2H).
实施例14：化合物14的合成路线
第一步：化合物14 3-(4-氯苄基)-1-(4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基)吡咯烷-2-酮
此步的合成以化合物14-A 3-甲基吡啶-4-硼酸为原料参照实施例1第二步的合成过程。
LC_MS:(ES+):m/z 377.15[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(s,1H),8.48(d,J＝5.0Hz,1H),7.76–7.71(m,2H),7.40–7.35(m,2H),7.33–7.29(m,2H),7.22(d,J＝8.4Hz,2H),7.16(d,J＝5.0Hz,1H),3.80(dd,J＝16.8,8.5Hz,1H),3.70(td,J＝9.1,3.1Hz,1H),3.28(dd,J＝13.7,4.1Hz,1H),2.96(ddd,J＝17.6,8.9,4.1Hz,1H),2.86(dd,J＝13.7,8.9Hz,1H),2.32(s,3H),2.27–2.21(m,1H),1.93–1.85(m,1H).
实施例15：化合物15的合成路线
第一步：化合物15 3-(4-氟苄基)-1-(4-(吡啶-4-基)苯基)吡咯烷-2-酮
此步的合成以化合物15-A 4-氟苄溴为原料参照实施例3第四步的合成过程。LC_MS:(ES+):m/z 347.45[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.67(d,J＝5.1Hz,2H),7.79(d,J＝8.8Hz,2H),7.69(d,J＝8.8Hz,2H),7.54(d,J＝6.0Hz,2H),7.23(dd,J＝8.5,5.5Hz,2H),7.02(t,J＝8.7Hz,2H),3.79(dt,J＝15.9,8.0Hz,1H),3.68(td,J＝9.1,3.3Hz,1H),3.28(dd,J＝13.6,4.0Hz,1H),2.96(ddd,J＝17.5,8.8,4.1Hz,1H),2.86(dd,J＝13.6,8.9Hz,1H),2.30–2.19(m,1H),1.89(dd,J＝8.7,4.1Hz,1H).
实施例16：化合物16的合成路线
第一步：化合物16 3-(4-氯-3-氟苄基)-1-(4-(吡啶-4-基)苯基)吡咯烷-2-酮
此步的合成以化合物16-A 3-氟-4-氯苄溴为原料参照实施例3第四步的合成过程。
LC_MS:(ES+):m/z 381.05[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.67(d,J＝5.7Hz,2H),7.79(d,J＝8.7Hz,2H),7.69(d,J＝8.7Hz,2H),7.53(d,J＝5.9Hz,2H),7.35(t,J＝7.9Hz,1H),7.09(dd,J＝9.9,1.5Hz,1H),7.01(d,J＝8.2Hz,1H),3.82(dd,J＝16.7,8.9Hz,1H),3.74(td,J＝9.1,2.7Hz,1H),3.29(dd,J＝13.8,4.2Hz,1H),3.01–2.92(m,1H),2.85(dd,J＝13.8,9.0Hz,1H),2.31–2.23(m,1H),1.92–1.83(m,1H).
实施例17：化合物17的合成路线
第一步：化合物17 3-(4-甲基苄基)-1-(4-(吡啶-4-基)苯基)吡咯烷-2-酮
此步的合成以化合物17-A 4-甲基苄溴为原料参照实施例3第四步的合成过程。
LC_MS:(ES+):m/z 343.50[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.67(d,J＝6.0Hz,2H),7.79(d,J＝8.8Hz,2H),7.69(d,J＝8.8Hz,2H),7.54(dd,J＝4.7,1.5Hz,2H),7.20–7.10(m,4H),3.77(dt,J＝15.8,7.9Hz,1H),3.69(td,J＝9.1,3.4Hz,1H),3.30(dd,J＝13.7,4.1Hz,1H),2.96(ddd,J＝17.8,9.0,4.1Hz,1H),2.81(dd,J＝13.7,9.3Hz,1H),2.35(s,3H),2.28–2.19(m,1H),1.91–1.86(m,1H).
实施例18：化合物18的合成路线
第一步：化合物18 3-(4-三氟甲基苄基)-1-(4-(吡啶-4-基)苯基)吡咯烷-2-酮
此步的合成以化合物18-A 4-三氟甲基苄溴为原料参照实施例3第四步的合成过程。
LC_MS:(ES+):m/z 397.50[M+H]+.
实施例19：化合物19的合成路线
第一步：化合物19 3-(4-氰基苄基)-1-(4-(吡啶-4-基)苯基)吡咯烷-2-酮
此步的合成以化合物19-A 4-氰基苄溴为原料参照实施例3第四步的合成过程。
LC_MS:(ES+):m/z 354.20[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.68(d,J＝5.1Hz,2H),7.79(d,J＝8.6Hz,2H),7.70(d,J＝8.6Hz,2H),7.64(d,J＝8.0Hz,2H),7.56(d,J＝5.5Hz,2H),7.40(d,J＝8.1Hz,2H),3.82(dd,J＝16.7,8.8Hz,1H),3.73(td,J＝9.1,2.6Hz,1H),3.38(dd,J＝13.1,3.7Hz,1H),3.06–2.90(m,2H),2.31–2.23(m,1H),1.91(dd,J＝10.7,7.2Hz,1H).
实施例20：化合物20的合成路线
第一步：化合物20-C 2-溴-5-(吡啶-4-基)吡嗪
此步的合成以化合物20-A 2,5-二溴吡嗪为原料参照实施例6第一步的合成过程。
LC_MS:(ES+):m/z 235.95[M+H]+.
第二步：化合物20 3-(4-氯苄基)-1-(5-(吡啶-4-yl)吡嗪-2-基)吡咯烷-2-酮
此步的合成参照实施例6第二步的合成过程。
LC_MS:(ES+):m/z 365.10[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.88(s,1H),8.83(s,1H),7.94(s,2H),7.42–7.12(m,6H),4.13–4.01(m,1H),3.95–3.81(m,1H),3.31(dd,J＝13.9,4.3Hz,1H),3.04(qd,J＝9.3,4.1Hz,1H),2.85(dd,J＝13.9,9.1Hz,1H),2.27(dt,J＝14.8,6.0Hz,1H),1.96–1.88(m,1H).
实施例21：化合物21的合成路线
第一步：化合物21-C 2-溴-5-(吡啶-4-基)苯腈
此步的合成以化合物21-A 2-溴-5-碘苯腈为原料参照实施例6第一步的合成过程。
LC_MS:(ES+):m/z 259.02[M+H]+.
第二步：化合物21 2-(3-(4-氯苄基)-2-吡咯烷酮-1-基)-5-(吡啶-4-基)苯腈
此步的合成参照实施例6第二步的合成过程。
LC_MS:(ES+):m/z 388.20[M+H]+.
实施例22：化合物22的合成路线
第一步：化合物22-B 3-(4-氯苄基)-3-苯硒基-1-(4-(4-吡啶-4-基)苯基)吡咯烷-2-酮
氮气氛围下，将化合物化合物22-A 3-(4-氯苄基)-1-(4-(吡啶-4-基)苯基)吡咯烷-2-酮(180mg,0.5mmol)分散在2mL四氢呋喃中，-50℃条件下，滴加二异丙基胺基锂(0.4mL,2N)，0.5小时后，滴加化合物溴化苯硒(140mg,0.6mmol)的四氢呋喃溶液。反应继续在低温下搅拌1小时，LCMS检测有目标质谱被检测到，TLC检测有主要点产生。加入饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭反应，二氯甲烷(10mLx3)萃取，依次用水(15mL)，饱和氯化铵溶液(20mL),饱和食盐水(20mL)洗涤反应液,旋蒸除去反应溶剂，粗产品通过制备硅胶板纯化(DCM:MeOH＝20:1)，真空干燥得白色固体化合物22-B 3-(4-氯苄基)-3-苯硒基-1-(4-(4-吡啶-4-基)苯基)吡咯烷-2-酮(40mg)。
LC_MS:(ES+):m/z 519.05[M+H]+.
第二步：化合物22 3-(4-氯苄基)-1-(4-吡啶-4-基)苯基)-1,5-二氢-2H-吡咯-2-酮
-78℃下将化合物22-B 3-(4-氯苄基)-3-苯硒基-1-(4-(4-吡啶-4-基)苯基)吡咯烷-2-酮(40mg,0.1mmol)溶于2mL二氯甲烷中，滴加双氧水(0.1ml,30％wt)，0.5小时后，滴加一滴吡啶(15mg,0.2mmol)。反应继续在低温下搅拌0.5小时，然后可以升至室温搅拌。LCMS检测有目标质谱被检测到。加入饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭反应，二氯甲烷(10mLx3)萃取，依次用水(15mL),饱和氯化铵溶液(20mL),饱和食盐水(20mL)洗涤反应液,旋蒸除去反应溶剂，粗产品通过反相制备柱纯化，冻干得到白色固体化合物22 3-(4-氯苄基)-1-(4-吡啶-4-基)苯基)-1,5-二氢-2H-吡咯-2-酮(5mg)。
LC_MS:(ES+):m/z 361.50[M+H]+.
实施例23：化合物23的合成路线
第一步：化合物23-C 1-(2-溴嘧啶-5-基)吡咯烷-2-酮
此步的合成以化合物23-A 2-溴嘧啶-5-胺为原料参照实施例10第一步的合成过程。
LC_MS:(ES+):m/z 241.90[M+H]+.
第二步：化合物23-E 1-(2-溴嘧啶-5-基)-3-(4-氯苄基)吡咯烷-2-酮
此步的合成参照实施例10第二步的合成过程。
LC_MS:(ES+):m/z 241.05[M+H]+.
第三步：化合物23 3-(4-氯苄基)-1-(2-(吡啶-4-基)嘧啶-5-基)吡咯烷-2-酮
此步的合成参照实施例10第三步的合成过程。
LC_MS:(ES+):m/z 365.10[M+H]+.
实施例24：化合物24的合成路线
第一步：化合物24 3-苄基-1-(4-(吡啶-4-基)苯基)吡咯烷-2-酮
此步的合成以化合物24-A苄溴为原料参照实施例3第四步的合成过程。LC_MS:(ES+):m/z 329.20[M+H]+.
实施例25：化合物25的合成路线
第一步：化合物25 3-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-1-(4-(吡啶-4-基)苯基)吡咯烷-2-酮
此步的合成以化合物25-A 5-(溴甲基)-2-氯吡啶为原料参照实施例3第四步的合成过程。
LC_MS:(ES+):m/z 364.11[M+H]+.
实施例26：化合物26的合成路线
第一步：化合物26 3-(3-氯苄基)-1-(4-(吡啶-4-基)苯基)吡咯烷-2-酮
此步的合成以化合物26-A 3-氯苄溴为原料参照实施例3第四步的合成过程。LC_MS:(ES+):m/z 363.11[M+H]+.
实施例27：化合物27的合成路线
第一步：化合物27 3-(4-氯苯乙基)-1-(4-(吡啶-4-基)苯基)吡咯烷-2-酮
此步的合成以化合物27-A 1-(2-溴乙基)-4-氯苯为原料参照实施例3第四步的合成过程。
LC_MS:(ES+):m/z 377.13[M+H]+.
实施例28：化合物28的合成路线
第一步：化合物28 3-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-1-(4-(吡啶-4-基)苯基)吡咯烷-2-酮
此步的合成以化合物28-A 2-溴甲基-5-氯吡啶为原料参照实施例3第四步的合成过程。
LC_MS:(ES+):m/z 364.11[M+H]+.
实施例29：化合物29的合成路线
第一步：化合物29 3-((5-氯噻吩-2-基)甲基)-1-(4-(吡啶-4-基)苯基)吡咯烷-2-酮
此步的合成以化合物29-A 2-(溴甲基)-5-氯噻吩为原料参照实施例3第四步的合成过程。
LC_MS:(ES+):m/z 369.10[M+H]+.
实施例30：化合物30的合成路线
第一步：化合物30 3-(3,4-二氟苄基)-1-(4-(吡啶-4-基)苯基)吡咯烷-2-酮
此步的合成以化合物30-A 3,4-二氟苄溴为原料参照实施例3第四步的合成过程。
LC_MS:(ES+):m/z 364.15[M+H]+.
实施例31：化合物31的合成路线
第一步：化合物31 3-(4-溴苄基)-1-(4-(吡啶-4-基)苯基)吡咯烷-2-酮
此步的合成以化合物31-A 4-溴苄溴为原料参照实施例3第四步的合成过程。LC_MS:(ES+):m/z 407.08[M+H]+.
实施例32：化合物32的合成路线
第一步：化合物32 3-(4-硝基苄基)-1-(4-(吡啶-4-基)苯基)吡咯烷-2-酮
此步的合成以化合物32-A 4-硝基苄溴为原料参照实施例3第四步的合成过程。
LC_MS:(ES+):m/z 374.15[M+H]+.
实施例33：化合物33的合成路线
第一步：化合物33 3-(3,5-二氟苄基)-1-(4-(吡啶-4-基)苯基)吡咯烷-2-酮
此步的合成以化合物33-A 3,5-二氟苄溴为原料参照实施例3第四步的合成过程。
LC_MS:(ES+):m/z 365.15[M+H]+.
实施例34：化合物34的合成路线
第一步：化合物34 3-(4-氯苄基)-1-(4-(3-氯吡啶-4-基)苯基)吡咯烷-2-酮
此步的合成以化合物34-A 3-氯吡啶-4-硼酸为原料参照实施例1第二步的合成过程。
LC_MS:(ES+):m/z 397.12[M+H]+.
实施例35：化合物35的合成路线
第一步：化合物35 3-(4-氯苄基)-1-(4-(3-氟吡啶-4-基)苯基)吡咯烷-2-酮
此步的合成以化合物35-A 3-氟吡啶-4-硼酸为原料参照实施例1第二步的合成过程。
LC_MS:(ES+):m/z 381.11[M+H]+.
实施例36：化合物36的合成路线
第一步：化合物36 3-(4-氯苄基)-1-(4-(3-氰基吡啶-4-基)苯基)吡咯烷-2-酮
此步的合成以化合物36-A 3-氰基吡啶-4-硼酸为原料参照实施例1第二步的合成过程。
LC_MS:(ES+):m/z 388.11[M+H]+.
实施例37：化合物37的合成路线
第一步：化合物37 3-(4-氯苄基)-1-(4-(烟酰胺吡啶-4-基)苯基)吡咯烷-2-酮
向含有化合物36 3-(4-氯苄基)-1-(4-(3-氰基吡啶-4-基)苯基)吡咯烷-2-酮(50mg,128.91umol)的1,4-二氧六环(1mL)/水(1mL)中加入碳酸钠(40.99mg,386.73umol)，反应液在80℃下反应3小时。LCMS监测反应完全。反应液冷至室温，减压浓缩，剩余物经制备薄层层析分离纯化(洗脱液:10％甲醇的二氯甲烷溶液)得到黄色固体化合物37 3-(4-氯苄基)-1-(4-(烟酰胺吡啶-4-基)苯基)吡咯烷-2-酮(20mg)。
LC_MS:(ES+):m/z 406.12[M+H]+.
实施例38：化合物38的合成路线
第一步：化合物38 3-(4-氯苄基)-1-(4-(吡啶-4-基)苯基)哌啶-2-酮
向含有中间体BB3 3-(4-氯苄基)哌啶-2-酮(47.78mg,213.59umol)和化合物38-A4-(4-溴苯基)吡啶(50mg,213.59umol)的二氧六环(3mL)溶液中加入Pd2(dba)3(19.6mg,21.359umol)，Xant-Phos(12.4mg,21.359umol)和碳酸铯(208.77mg,640.76umol)。反应液在100℃下反应3小时。LCMS监测反应完全。反应液冷至室温，过滤，减压浓缩，剩余物经制备薄层层析分离纯化(洗脱液:5％甲醇的二氯甲烷溶液)得到黄色固体化合物38 3-(4-氯苄基)-1-(4-(吡啶-4-基)苯基)哌啶-2-酮(60mg)。
LC_MS:(ES+):m/z 377.12[M+H]+.
实施例39：化合物39的合成路线
第一步：化合物39-C 4-(4-溴-3-甲氧基苯基)吡啶
此步的合成以化合物39-A 1-溴-4-碘-2-甲氧基苯为原料参照实施例1第二步的合成过程。
LC_MS:(ES+):m/z 264.00[M+H]+.
第二步：化合物39 3-(4-氯苄基)-1-(2-甲氧基-4-(吡啶-4-基)苯基)哌啶-2-酮
此步的合成以化合物39-C 4-(4-溴-3-甲氧基苯基)吡啶为原料参照实施例38第一步的合成过程。
LC_MS:(ES+):m/z 407.14[M+H]+.
实施例40：化合物40的合成路线
第一步：化合物40-B 2-(4-溴苯基)-1,2-氧氮-3-酮
此步的合成以化合物40-A 4-氯丁酰氯为原料参照实施例3第二步的合成过程。
LC_MS:(ES+):m/z 256.02[M+H]+.
第二步：化合物40-D 2-(4-(吡啶-4-基)苯基)-1,2-氧氮-3-酮
此步的合成以化合物40-B 2-(4-溴苯基)-1,2-氧氮-3-酮为原料参照实施例3第三步的合成过程。
LC_MS:(ES+):m/z 255.11[M+H]+.
第三步：化合物40 4-(4-氯苄基)-2-(4-(吡啶-4-基)苯基)-1,2-氧氮-3-酮
此步的合成以化合物40-D 2-(4-(吡啶-4-基)苯基)-1,2-氧氮-3-酮为原料参照实施例3第四步的合成过程。
LC_MS:(ES+):m/z 379.11[M+H]+.
实施例41：化合物41的合成路线
第一步：化合物41 3-(2,4-二氟苄基)-1-(4-(吡啶-4-基)苯基)吡咯烷-2-酮
此步的合成以化合物41-A 2,4-二氟苄溴为原料参照实施例3第四步的合成过程。
LC_MS:(ES+):m/z 365.15[M+H]+.
实施例42：化合物42的合成路线
第一步：化合物42 3-(4-氯-2-氟苄基)-1-(4-(吡啶-4-基)苯基)吡咯烷-2-酮
此步的合成以化合物42-A 4-氯-2-氟苄溴为原料参照实施例3第四步的合成过程。
LC_MS:(ES+):m/z 365.15[M+H]+.
实施例43：化合物43的合成路线
第一步：化合物43-C(E)-1-(4-溴苯基)-3-(4-氯亚苄基)吡咯烷-2,5-二酮
称取化合物43-A N-(4-溴苯基)马来酰亚胺(250mg,0.99mmol)，化合物43-B(154mg,1.10mmol)溶于10mL无水乙醇中，在室温中加入三苯基膦(274mg,1.05mmol)，该反应于室温反应过夜。反应结束，过滤，用乙醇洗涤2次，取滤渣真空干燥，即得到化合物43-C(E)-1-(4-溴苯基)-3-(4-氯亚苄基)吡咯烷-2,5-二酮(240mg)。
LC_MS:(ES+):m/z 377.90[M+H]+.
第二步：化合物43-E(E)-3-(4-4-氯亚苄基)-1-(4-(吡啶-4-基)苯基)吡咯烷-2,5-二酮
此步的合成以化合物43-C(E)-1-(4-溴苯基)-3-(4-氯亚苄基)吡咯烷-2,5-二酮为原料参照实施例3第三步的合成过程。
LC_MS:(ES+):m/z 375.15[M+H]+.
第三步：化合物43 3-(4-氯苄基)-1-(4-(吡啶-4-基)苯基)吡咯烷-2,5-酮
称取化合物43-E(E)-3-(4-4-氯亚苄基)-1-(4-(吡啶-4-基)苯基)吡咯烷-2,5-二酮(12mg)，加入2mL无水乙醇，2mL四氢呋喃，2mg Pd/C，氢气置换3次。室温反应过夜，经制备型薄层色谱分离，经pre-HPLC分离纯化得到化合物43 3-(4-氯苄基)-1-(4-(吡啶-4-基)苯基)吡咯烷-2,5-酮(3mg)。
LC_MS:(ES+):m/z 377.05[M+H]+
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.71(d,J＝5.1Hz,2H),7.77-7.72(m,2H),7.54-7.50(m,2H),7.36(dt,J＝8.3,3.4Hz,4H),7.20(d,J＝8.1Hz,2H),3.37(dt,J＝8.7,4.4Hz,1H),3.26(dd,J＝13.9,4.6Hz,1H),3.11(dd,J＝14.0,8.0Hz,1H),2.96(dd,J＝18.5,9.2Hz,1H),2.66(dd,J＝18.5,4.9Hz,1H).
化合物44-52的合成路线
以下化合物的合成路线如下，参照实施例3第四步的合成方法,使用相对应的试剂合成:
生物活性测试实施例：
生物活性实施例1：SARM1酶的制备
测试化合物的准备：
测试化合物的储备液浓度为200uM或10mM(在DMSO中)，在体外SARM1酶测定和抑制剂筛选时，进一步稀释到所需的化合物浓度。
SARM1蛋白的表达纯化
(1)质粒构建
采用PCR扩增SARM1蛋白的基因序列，将PCR扩增产物构建到pcDNA3.1-HIS-C质粒中，上述构建由优宝生物(湖南，中国)完成。
(2)质粒转染
用DMEM将HEK293细胞培养于10cm皿中，次日将细胞用15μgpcDNA3.1-SARM1-HIS-C表达质粒转染。
(3)细胞收集和蛋白质提取
转染48小时后收集细胞，通过diginotin裂解的方式获得细胞中表达的SARM1蛋白，用于体外活性测定实验。具体如下：
用trypsin-EDTA将细胞消化下来，然后1000rpm离心5分钟，加入PBS洗一次，然后用含有100μM diginotin的PBS将细胞重悬，0.6mL PBS/10cm细胞，裂解5分钟。取细胞加入台盼蓝显微镜下观察，90％以上的细胞已经被裂解。将5000rpm离心10分钟，收集SARM1蛋白的上清。
生物活性实施例2：抑制SARM1酶活性的体外生物化学测试(IC50):
首先将200μM的化合物加入到含有0.05μg/ml SARM1的50mM Tris-HCl(pH 7.5)溶液中，然后取一半加入等体积含有0.05μg/ml SARM1的50mM Tris-HCl(pH 7.5)溶液混合，以此类推将药物稀释6次，终浓度分别为200、100、50、25、12.5、6.25、3.125μM，或200、50、12.5、3.125、0.78、0.195、0.049μM，不加入抑制剂的为对照组，在室温孵育10分钟。
然后50μM NAD、50μM PC6作为底物和50μM NMN作为激活剂加入与抑制剂的孵育后的SARM1蛋白中，常温下反应30分钟。其中，各组分的浓度为反应体系中的终浓度。
在反应过程中，通过酶标仪检测PC6荧光波谱动力学，其中检测激发波长和发射波长分别为390nm和520nm。最终采用反应速率表示蛋白的活性并计算半数抑制浓度，反应速率越高表明蛋白活性越强，化合物的抑制效率越低。
化合物抑制SARM1 NAD酶活性的剂量曲线采用上述方法。
下表1中提供了这些化合物在测定中的IC50区间：
抑制SARM1酶活性的IC50区间：A<1μM；B:1-10μM；C:10-30μM
表1
生物活性实施例3：轴突变性指数
小鼠DRG外植体培养
从二月龄的C57BL/6雄性小鼠中将背根神经节解剖出来，放入装有预冷HBSS缓冲液的35mm培养皿中。使用手术刀去掉每个背根神经节多余的组织并剖成2-3个植块，种于100ng/mL Matrigel(康宁)包被的96孔板的孔中，加入100μL DRG培养基(含有2％ B-27(Gibco)、1％ GlutaMax(Gibco)和10ng/mL NGF(MCE)的Neurobasal培养基(Gibco))后置于37度培养箱培养一周，第四天换液一次，第八天进行实验。
轴突沃勒变性测定
轴突变性指数的定义和测量原理可参照现有技术文献中报道的方法(Gerdts J,Sasaki Y,Vohra B,Marasa J,Milbrandt J.Image-based screening identifies novelroles for IkappaB kinase and glycogen synthase kinase 3in axonaldegeneration.JBiol Chem.2011Aug 12；286(32):28011-8)。在本发明中，具体测定方法如下：
取10mM待测化合物0.1μL溶于100μL DRG培养基中，配制成含10μM待测化合物的新培养基。吸取96孔板中的培养基并加入含待测化合物的新培养基，在37度培养箱与背根神经节植块孵育2小时进行保护。孵育后，使用玻璃电极在组织块附近区域切断轴突，在0小时和24小时用显微镜(奥林巴斯)的20倍镜拍摄同一区域轴突的明场照片。使用内部开发的脚本进行轴突完整性的评估。其中，按保护程度(A)：>50％和(B)：20％-50％分类，结果列于下表2中。
结果表明，下列化合物在浓度为10μM时，在外植体轴突沃勒变性测定中均表现出有效的神经保护效果。
表2
化合物编号 轴突沃勒变性保护程度
1 A
3 B
6 A
7 A
8 A
15 B
17 A
20 B
21 B

Claims (9)

1.式(I)化合物：
或其外消旋体、对映异构体、非对映异构体、氘代物或其可药用盐，
其中，
X1，X2，X3，X4，X5各自独立地选自CH或N；
Z代表-CH2-、-CH2(CH3)-或-O-；
代表单键或双键；
Y代表碳原子或氮原子；
R1独立选自H、卤素、C1-C3烷基、氰基、三氟甲基、氨基、羟基、甲氧基-C(O)NH2，优选H、F、Cl、甲基、氰基和-C(O)NH2；
R2独立选自H、卤素、C1-C3烷基、氰基、三氟甲基、氨基、羟基、甲氧基、C1-C3烷基-OC(O)-、C1-C3烷基-NHC(O)-，优选H、氰基、Cl、甲基和甲氧基；
M代表O或S；
L选自-CH2-CH2-、-CH2-、-O-，-S-、-NH-和-CO-，其中所述-CH2-CH2-中的一个-CH2-可以任选地被-O-、-S-、-CO-或-NH-所替代；优选地，L选自-CH2-、-CH2-CH2-、-CH-O-、-O-和-CO-；
E选自
其中，X6，X7，X8各自独立地选自CH或N；
R3独立选自H、卤素、甲基、氰基、三氟甲基、硝基，优选H，F、Cl、Br、氰基、三氟甲基、硝基；
R4独立选自H、卤素、甲基、氰基、三氟甲基、硝基，优选H，F、Cl、Br、氰基、三氟甲基、硝基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其外消旋体、对映异构体、非对映异构体、氘代物或其可药用盐，其中E选自
其中X6，X7，X8、R3和R4如权利要求1中所定义。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其外消旋体、对映异构体、非对映异构体、氘代物或其可药用盐，其中所述式(I)化合物具有以下式(II)结构：
其中X1，X2，X3，X4，X5、L、Y、R1、R3和R4如权利要求1中所定义。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其外消旋体、对映异构体、非对映异构体、氘代物或其可药用盐，其中所述化合物选自下述化合物：
5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物或其外消旋体、对映异构体、非对映异构体、氘代物或其可药用盐在制备用于治疗或预防神经退行性疾病或神经性疾病或病症的药物中的用途。
6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物或其外消旋体、对映异构体、非对映异构体、氘代物或其可药用盐在制备SARM1酶活性抑制剂中的用途。
7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物或其外消旋体、对映异构体、非对映异构体、氘代物或其可药用盐在制备用于治疗或预防轴突变性相关疾病或病症的药物中的用途。
8.根据权利要求5至7中任一项所述的用途，其中所述神经退行性疾病或神经性疾病或病症或轴突变性相关疾病或病症选自阿尔兹海默病(Alzheimer’sdisease)、帕金森病(Parkinson’s disease)、多发性硬化症(multiple sclerosis)、肌萎缩性硬化症(amyotrophic lateral sclerosis)、外周神经病变(peripheral neuropathy)。
9.一种药物组合物，包含根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其外消旋体、对映异构体、非对映异构体、氘代物或其可药用盐，以及可药用载体。
CN202310781783.0A 2023-06-28 2023-06-28 Sarm1酶活性抑制剂及其用途 Pending CN119219603A (zh)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202310781783.0A CN119219603A (zh) 2023-06-28 2023-06-28 Sarm1酶活性抑制剂及其用途
PCT/CN2024/100860 WO2025002030A1 (zh) 2023-06-28 2024-06-24 Sarm1酶活性抑制剂及其用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202310781783.0A CN119219603A (zh) 2023-06-28 2023-06-28 Sarm1酶活性抑制剂及其用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN119219603A true CN119219603A (zh) 2024-12-31

Family

ID=93937427

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202310781783.0A Pending CN119219603A (zh) 2023-06-28 2023-06-28 Sarm1酶活性抑制剂及其用途

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN119219603A (zh)
WO (1) WO2025002030A1 (zh)

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1934081A (zh) * 2004-03-17 2007-03-21 辉瑞产品公司 新型(亚)苄基－内酰胺衍生物
US9079880B2 (en) * 2010-07-07 2015-07-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Rho kinase inhibitors
CN106061964B (zh) * 2014-01-20 2019-10-25 豪夫迈·罗氏有限公司 能够刺激神经发生的n-苯基-内酰胺衍生物及其在神经性病症的治疗中的用途
JP6779214B2 (ja) * 2015-01-09 2020-11-04 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｒｏｃｋ阻害剤としての環状ウレア
JP6987792B2 (ja) * 2016-05-27 2022-01-05 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company Ｒｏｃｋ阻害剤としてのトリアゾロンおよびテトラゾロン
EP4192828A1 (en) * 2020-08-04 2023-06-14 Nura Bio, Inc. Substituted pyridine derivatives as sarm1 inhibitors
TWI786777B (zh) * 2020-08-24 2022-12-11 美商達薩瑪治療公司 Sarm1之抑制劑

Also Published As

Publication number Publication date
WO2025002030A1 (zh) 2025-01-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4656838B2 (ja) Ｇｓｋ−３の阻害剤として有用なヘテロアリール化合物
EP2857404B1 (en) IMIDAZO[1,2-b]PYRIDAZINE DERIVATIVES AS KINASE INHIBITORS
DE60214198T2 (de) Isoxazolyl-pyrimidines als inhibitoren von src- und lck-protein-kinasen
EP1474147B1 (en) Pyrimidine-based compounds useful as gsk-3 inhibitors
EP1392684B1 (en) Thiazole compounds useful as inhibitors of protein kinases
EP1399440B1 (en) 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)benzisoxazoles as protein kinase inhibitors
DE69826841T2 (de) Phthalazines mit angiogenesis-hemmender wirkung
US7244735B2 (en) Heterocyclic protein kinase inhibitors and uses thereof
US20060142572A1 (en) Inhibitors of ERK protein kinase and uses thereof
JP2021524468A (ja) フェニル置換ジヒドロナフチリジン化合物及びその使用
US20240043403A1 (en) Heteroaryl carboxamide compound
CN116472270A (zh) Cdk抑制剂
US7501415B2 (en) Selective inhibitors of ERK protein kinase and uses thereof
EP3686197B1 (en) 2-substituted pyrazole amino-4-substituted amino-5-pyrimidine formamide compound, composition, and application thereof
CN119219603A (zh) Sarm1酶活性抑制剂及其用途
US20240368168A1 (en) Sarm1 enzyme activity inhibitor and application thereof
WO2009064274A1 (en) Enantiomerically enriched imidazoazepinone compounds
CN119661547A (zh) 作为sarm1酶活性抑制剂的三环吡啶类化合物及其应用
US20090197867A1 (en) Enantiomerically enriched imidazoazepinone compounds
HK1207374B (zh) 作為激酶抑制劑的咪唑並[1，2-b]噠嗪衍生物
HK1065540B (zh) 做為src和lck蛋白激酶抑制劑的異惡唑基嘧啶
HK1065033B (zh) 用作蛋白激酶抑制劑的噻唑化合物

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination