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CN119176821A - 取代的杂环化合物 - Google Patents

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CN119176821A
CN119176821A CN202310737614.7A CN202310737614A CN119176821A CN 119176821 A CN119176821 A CN 119176821A CN 202310737614 A CN202310737614 A CN 202310737614A CN 119176821 A CN119176821 A CN 119176821A
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piperidin
shp2
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pyrazin
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CN202310737614.7A
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段小伟
张凯
孙永亮
陈曦
李海州
崔先杰
许新合
刘希杰
孙颖慧
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Capital Pharmaceutical Holdings Beijing Co ltd
Original Assignee
Capital Pharmaceutical Holdings Beijing Co ltd
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Abstract

本申请涉及式I所示取代的炔基杂环化合物。本发明涉及具有抑制活性的取代的炔基杂环化合物、其制备方法、其药物组合物，还涉及这类化合物及其药物组合物的用途，例如治疗癌症。在制备过程中，通过碘代、胺化、上保护、偶联、脱保护、闭环反应等反应，得到式I化合物。

Description

取代的杂环化合物
技术领域
本发明一般性涉及新的具有SHP2抑制活性的取代的烯基杂环化合物、其制备方法、其药物组合物，还涉及这类化合物及其药物组合物治疗受益于SHP2酶抑制的疾病的用途，例如治疗癌症。
背景技术
癌症是严重威胁人类健康及生命一类疾重大疾病，尤其是癌症近几年的发病率及死亡率呈快速上升趋势，己超越心血管疾病成为人类健康的头号杀手。肿瘤的增殖、凋亡、转移等与细胞内外的一系列信号传导通路中某个环节的异常密切相关。在这些信号传导途径中，蛋白的磷酸化和去磷酸化至关重要，这个可逆的过程受到激酶和磷酸酶的共同调控。蛋白质酪氨酸激酶(PTK)的磷酸化和蛋白质酪氨酸磷酸酶(PTP)的去磷酸化即是这样一对可逆过程，它们之间保持动态平衡以维持细胞的正常生理功能。反之异常的磷酸化能导致癌症、炎症、糖尿病和其它疾病的产生。
SHP2蛋白是由ptpn11基因编码的一种非受体型蛋白质酪氨酸磷酸酶，广泛表达于各组织，参与胚胎发育、新陈代谢、免疫反应以及肿瘤发生等重要的生理病理过程。
SHP2蛋白由N末端的两个串联SH2结构域(N-SH2和C-SH2)，PTP催化结构域和具有调节作用的C末端尾部组成。SH2结构域是一个构象开关，可以介导SHP2蛋白与含磷酸酪氨酸的激活剂(例如胰岛素受体底物1-IRS1和GRB2相关结合蛋白1-GAB1)的相互作用以及SH2结构域与PTP催化结构域的分子内相互作用。在未受刺激的情况下，SHP2结构域与PTP结构域结合，封闭催化活性位点，使SHP2磷酸酶活性处于自抑制状态。当SH2结构域结合激活剂，抑制性分子内相互作用解除，SHP2磷酸酶处于开放构象，允许SHP2底物定位至催化活性位点并发挥磷酸酶功能。SHP2的这种活性转换的特性，使得各种关于SHP2的突变都有可能破坏SHP2自抑制状态，导致SHP2蛋白磷酸酶活性过度激活，进而引发癌变。实验和临床数据均证实，SHP2在大多数癌症中起到了促进作用，作为第一个被发现的促进癌症发展的酪氨酸磷酸酶，其在癌症领域得到了极大地关注，它的磷酸酶活性在细胞内信号调控中起到了重要作用。
SHP2参与调控由细胞因子、生长因子和激素激活的细胞信号转导途径，包括RAS/ERK，JAK/STAT，PI3K/AKT与NF-κB信号通路，进而调控细胞增殖、分化、细胞周期维持和迁移等生理功能。同时，SHP2还介导了MEK等激酶被抑制之后的代偿性激活途径，从而促进肿瘤耐药的发生。作为PD-1受体的下游分子，SHP2还参与T细胞抑制性信号的传导。已有研究表明，SHP2是PD-1信号传导的下游分子，它不仅抑制T细胞活化而且促进T细胞的失能。因此，靶向SHP2可恢复或增强T细胞介导的抗肿瘤免疫功能。另外SHP2可以通过失活信号转导及转录激活因子STAT1抑制IFN-γ介导的免疫反应。
近年来，SHP2激活突变和高表达在白血病、实体瘤、黑色素瘤、恶性胶质瘤、肺癌、乳腺癌和努男综合症中陆续被发现，与肿瘤的发生、发展和预后密切相关。目前，SHP2已被研究用作临床肿瘤的靶分子。传统SHP2抑制剂(例如II-B08、PHPS1)作用机制均为与SHP2的PTP催化结构域结合，阻止酪氨酸磷酸化的底物进入催化位点，从而抑制SHP2的磷酸酶活性。然而，由于各种磷酸酶PTP催化结构域高度保守、极性和带电环境，使得SHP2传统抑制剂在特异性与生物利用度方面具有较大的缺陷，限制了其临床应用。因此，开发具有高特异性、高安全性、细胞膜渗透性强的SHP2抑制剂是决定SHP2是否可以成为新型肿瘤干预靶点的关键，SHP2蛋白变构抑制剂成为目前研究的主要方向。
发明内容
在一个方面，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、或互变异构体，
其中，
A环为苯环或者5-6元杂芳环，所述苯环和杂芳环可任选地被卤素、-CN、-OH、-NH2、C1-6烷基、或者-O-C1-6烷基取代
X1和X2各自独立地为-CHR1-、-NR2-、-O-、或者-S-，
R1为H、卤素、-CN、-OH、-NH2、C1-6烷基、或者-O-C1-6烷基，
R2选自H或者C1-6烷基。
在一些实施方式中，X1和X2各自独立地为-CHR1-、-NR2-、或者-O-，R1和R2如以上所述。
在一些实施方式中，R1为H或者NH2。
在一些实施方式中，本发明提供以下化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、或互变异构体：
另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含本发明化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、或互变异构体，并任选地包含药学上可接受的辅料。
另一方面，本发明提供治疗与SHP2相关的疾病的方法，其包括对需要该治疗的哺乳动物，优选人类，给予治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、或互变异构体、或其药物组合物。
另一方面，本发明提供本发明化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、或互变异构体、或其药物组合物、或者上述任其一与SHP2抑制剂或KRAS抑制剂或EGFR抑制剂联合在制备治疗与SHP2和/或KRAS和/或EGFR相关的疾病的药物中的用途。
在本发明的部分实施方式中，所述与SHP2和/或KRAS和/或EGFR相关的疾病为白血病、黑色素瘤、恶性胶质瘤、肺癌、乳腺癌或努男综合症。
另一方面，SHP2在KRAS的上游起作用，Hana Algul团队(Mutant KRAS-drivencancers depend on PTPN11/SHP2phosphatase，Nature Medicine2018)证实了SHP2小分子抑制剂对侵袭性KRAS肿瘤如胰腺导管腺癌(PDAC)和非小细胞肺癌(NSCLC)有显著疗效，蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2已成为侵袭性KRAS肿瘤的关键药物靶标，此外，Schneeberger，V.E.团队(Inhibition of Shp2 suppresses mutant EGFR-induced lung tumors intransgenic mouse model of lung adenocarcmoma.Onco target 2015)证实了在EGFR突变的非小细胞肺癌中，SHP2可促进RAS-RAF-MEK-ERK信号传导。因此，单独使用本发明的SHP2小分子抑制剂、或者与现有技术中KRAS抑制剂(AMG510等)、EGFR抑制剂(Iressa、Tarceva等)进行联用，均能够有效抑制肿瘤的发生和进展。
另一方面，在具有类似空间或电子性质的官能团中经常发现生物活性相似性。在药物分子中起相同生物学作用的结构称为生物电子等排体，电子等排体结构通过使用另一种官能团替代药物中原有的官能团，而不影响药物的主要生物活性。例如OH、NH2、F、SH等一价原子或基团的替换，羧基可以被磷酸酯、四唑取代等等。
某些化学术语
本发明所述的“化合物”包括所有立体异构体、几何异构体、互变异构体和同位素。本发明化合物可以是不对称的，例如，具有一个或多个立体异构体。除非另有说明，所有立体异构体都包括，如对映异构体和非对映异构体。本发明的含有不对称碳原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。
本发明化合物还包括互变异构体形式。互变异构体形式来源于一个单键与相邻的双键交换并一起伴随一个质子的迁移。
本发明还包括所有同位素的原子，无论是在中间体或最后的化合物。同位素的原子包括具有相同的原子数，但不同质量数。例如，氢的同位素包括氚和氘。
本文单独或组合使用的术语“稠”或“稠环”是指两个或更多个环共享一个或更多个键的环状结构。
本文单独或组合使用的术语“螺”或“螺环”是指两个或更多个环共享一个或更多个原子的环状结构。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，优选氟、氯或溴。
术语“烷基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的饱和烃基团，如C1-20烷基，优选为C1-6烷基，例如甲基、乙基、丙基(例如正丙基和异丙基)、丁基(例如正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)、戊基(例如正戊基、异戊基、新戊基)、正己基、2-甲基己基等。所述烷基可以是非取代的或是被取代的，所述的取代基包括但不限于烷基、烷基氧基、氰基、羧基、芳基、杂芳基、氨基、卤素、磺酰基、亚磺酰基、磷酰基和羟基。
术语“C1-6烷基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的饱和的脂肪烃基团，其通过单键与分子的其余部分连接，其具有1-6个碳原子。所述烷基可以是非取代的或是被一个或多个选自烷基、烷氧基、氨基、卤素和羟基的取代基所取代。非取代的烷基的非限制性实例包括但不限于诸如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔-丁基、正-戊基、2-甲基丁基、新戊基、正己基、2-甲基己基等。
术语“芳基”是指具有完全共轭的π电子体系的全碳单环或稠合环，其具有6-14个碳原子，优选具有6-12个碳原子，最优选具有6个碳原子。芳基可以是非取代的或被一个或多个取代基所取代，所述取代基的实例包括但不限于烷基、烷基氧基、芳基、芳烷基、氨基、卤素、羟基、磺酰基、亚磺酰基、磷酰基和杂脂环基。非取代的芳基的非限制性实例包括但不限于苯基、萘基和蒽基。
术语“杂芳基”、“杂芳环”是指5-12个环原子的单环或稠合环，具有5、6、7、8、9、10、11或12个环原子，其中含有1、2、3或4个选自N、O、S的环原子，其余环原子为C，且具有完全共轭的π-电子体系。杂芳基可以是非取代的或取代的，所述的取代基包括但不限于烷基、烷基氧基、芳基、芳烷基、氨基、卤素、羟基、氰基、硝基、羰基和杂脂环基。非取代的杂芳基的非限制性实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、恶唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、三嗪基。
本发明的化合物或其盐可以作为活性物质单独给药，优选以其药物组合物的形式给药。
“药物组合物”是指一种或多种本发明的化合物或其盐与在本领域中通常接受的用于将生物活性化合物输送至有机体(例如人)的载体的制剂。药物组合物的目的是有利于对有机体给予本发明的化合物。
术语“药学上可接受的载体”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些载体。“药学上可接受的载体”是指与活性成份一同给药的、有利于活性成份给药的惰性物质，包括但不限于被美国食品药品管理局许可为可接受的用于人或动物(例如家畜)的任何助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味增强剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、崩解剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。所述载体的非限制性实例包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖和各类淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。
以纯的形式或以适宜的药物组合物形式的本发明化合物或其药物可接受的盐的给药可通过提供类似用途的药剂的任何可接受的给药模式来进行。本发明的药物组合物可通过将本发明的化合物与适宜的药物可接受的载剂、稀释剂或赋形剂组合而制备。本发明的药物组合物可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等等。
给予本发明化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、透黏膜、经肠给药，或者局部、经皮、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。优选的给药途径是口服给药。
本发明的药物组合物可以采用本领域周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。
在优选的实施方案中，药物组合物是口服形式。对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的载体混合，来配制该药物组合物。这些载体能使本发明的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，用于对患者的口服给药。
可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备固体口服药物组合物。例如，可通过下述方法获得：将所述的活性化合物与固体赋形剂混合，任选地碾磨所得的混合物，如果需要则加入其它合适的辅剂，然后将该混合物加工成颗粒，得到了片剂或糖衣剂的核心。适合的辅料包括但不限于：粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂或矫味剂等。如微晶纤维素、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶溶液、蔗糖和淀粉糊；滑石、淀粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸；乳糖、蔗糖、淀粉、甘露糖醇、山梨糖醇或磷酸二钙；二氧化硅；交联羧甲基纤维素钠、预交化淀粉、淀粉羟乙酸钠、藻酸、玉米淀粉、马铃薯淀粉、甲基纤维素、琼脂、羧甲基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮等。可以根据通常药物实践中公知的方法任选地对糖衣剂的核心进行包衣，尤其使用肠溶包衣。
药物组合物还可适用于肠胃外给药，如合适的单位剂型的无菌溶液剂、混悬剂或冻干产品。能够使用适当的赋形剂，例如填充剂、缓冲剂或表面活性剂。
本发明再一方面涉及通式I至通式VI的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型、代谢物等在治疗受益于SHP2抑制的疾病的药物中的用途。所述的受益于SHP2抑制的疾病选自癌症。
本发明提供的取代的炔基杂环类化合物具有非常好的SHP2抑制活性，有望成为高效的SHP2抑制剂类药物。
具体实施方式
下面的具体实施例，其目的是使本领域的技术人员能更清楚地理解和实施本发明。它们不应该被认为是对本发明范围的限制，而只是本发明的示例性说明和典型代表。本领域技术人员应该理解：还有形成本发明化合物的其它合成途径，下面提供的是非限制性的实施例。
凡涉及易氧化或易水解的原料的所有操作都在氮气保护下进行。除非另有说明，本发明使用的原料都是市场上直接买到未经进一步纯化直接使用的。
柱层析色谱采用青岛化工有限公司生产的硅胶(200-300目)。薄层色谱采用E.Merck公司生产的预制板(硅胶60PF254，0.25毫米)。手性化合物分离和对映体过量值(ee)测定使用Agilent LC 1200 series(柱子：CHIRALPAK AD-H，x 250毫米，5微米，30℃)。核磁共振色谱(NMR)使用Varian VNMRS-400核磁共振仪测定；液质联用(LC/MS)使用FINNIGAN Thermo LCQ Advantage MAX，Agilent LC 1200 series(柱子：Waters SymmetryC18，x 50毫米，5微米，35℃)，采用ESI(+)离子模式。
实验部分
实验部分
中间体1：(R)-N-((S)-4，6-二氢螺[环戊二烯并[d]噻唑-5，4′-哌啶]-6-基)-2-甲 基丙烷-2-亚磺酰胺三氟乙酸盐
目标化合物按照专利CN113493440A中实施例8中的方法合成。
中间体2：6-氯-3-碘-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡嗪
目标化合物按照专利WO2019167000中第237页制备178中相同的方法合成。
中间体3：(R)-N-((S)-1′-(3-碘-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并 [4，3-b]吡嗪-6-基)-4，6-二氢螺[环戊二烯并[d]噻唑-5，4′-哌啶]-6-基)-2-甲基丙烷-2- 亚磺酰胺
将中间体1(412mg)、二异丙基乙基胺(1mL)、中间体2(411mg)和正丁醇(5mL)依次加入封管中，充入氮气后加热至120℃搅拌2小时，冷却至室温，减压浓缩除去有机溶剂，残留物通过硅胶柱色谱分离(二氯甲烷∶甲醇，30∶1)得目标产物(2.82g)。MS m/z[LC-MS]：688.14[M+1]。
中间体4：9-碘-5-氯-7-(4-甲氧基苄基)-7H-咪唑并[1，2-c]吡唑并[4，3-e]嘧啶
步骤1：3-碘-4，6-二氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
将4，6-二氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(4.0g)和N-碘代丁二酰亚胺(5.72g)加入乙腈(25mL)中，加热至100℃微波反应25分钟，降至室温，减压浓缩并用硅胶柱色谱分离(石油醚∶乙酸乙酯，8∶1)得目标产物(5.4g)。MS m/z[LC-MS]：314.87[M+1]。
步骤2：3-典-6-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
将3-碘-4，6-二氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(1.2g)和浓氨水(25％-28％，2mL)加入乙腈(20mL)中，室温搅拌过夜，减压浓缩后用硅胶柱色谱分离(石油醚∶乙酸乙酯，3∶1)得目标产物(1.1g)。MS m/z[LC-MS]：295.92[M+1]。
步骤3：3-碘-6-氯-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
将3-碘-6-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(1.1g)和碳酸钾(1.3g)加入N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，然后滴加4-甲氧基苄氯(0.5mL)，室温搅拌2小时。反应液倒入150mL水中，用二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后用硅胶柱色谱分离(石油醚∶乙酸乙酯，4∶1)得目标产物(0.90g)。MS m/z[LC-MS]：415.98[M+1]。
步骤4：9-碘-5-氯-7-(4-甲氧基苄基)-7H-咪唑并[1，2-c]吡唑并[4，3-e]嘧啶
将3-碘-6-氯-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(700mg)和氯乙醛(2mL)加入乙腈(20mL)中，加热至100℃封管反应5小时，倒入水中，用饱和碳酸钠水溶液调pH值到9～10，用二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后用硅胶柱色谱分离(石油醚∶乙酸乙酯，8∶1)得目标产物(460mg)。MS m/z[LC-MS]：439.98[M+1]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.097(1H，d，J＝1.6Hz)，7.629(1H，d，J＝1.6Hz)，7.261(2H，d，J＝8.4Hz)，6.898(2H，d，J＝8.4Hz)，5.381(2H，s)，3.72(3H，s)。
中间体5：(S)-5-氟-1，3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-1-胺二盐酸盐
目标化合物按照专利WO2019183367A1中中间体BX的方法合成。
中间体6：(S)-(5-氟-1′-(9-碘-7-(4-甲氧基苄基)-7H-咪唑并[1，2-c]吡唑并[4， 3-e]嘧啶-5-基)-1，3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-1-基)氨基甲酸叔丁酯
步骤1：(S)-5-氟-1′-(9-碘-7-(4-甲氧基苄基)-7H-咪唑并[1，2-c]吡唑并[4，3-e]嘧啶-5-基)-1，3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-1-胺
参照中间体3的方法，用中间体4和中间体5为原料，得目标产物。MS m/z[LC-MS]：624.14[M+1]。
步骤2：(S)-(5-氟-1′-(9-碘-7-(4-甲氧基苄基)-7H-咪唑并[1，2-c]吡唑并[4，3-e]嘧啶啶-5-基)-1，3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-1-基)氨基甲酸叔丁酯
将(S)-5-氟-1′-(9-碘-7-(4-甲氧基苄基)-7H-咪唑并[1，2-c]吡唑并[4，3-e]嘧啶-5-基)-1，3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-1-胺(187mg)加入二氯甲烷(3mL)中，再加入二异丙基乙基胺(0.2mL)，冰水浴冷却下滴加二碳酸二叔丁酯(130mg)，滴加完毕后升至室温搅拌4小时，减压浓缩除去有机溶剂，残留物通过硅胶柱色谱分离(石油醚∶乙酸乙酯，4∶1)得目标产物(200mg)。MS m/z[LC-MS]：724.19[M+1]。
中间体7：(S)-(5-氟-1′-(3-碘-1-(((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并 [3，4-b]吡嗪-6-基)-1，2-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-1-基)氨基甲酸叔丁酯
步骤1：(S)-5-氟-1′-(3-碘-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡嗪-6-基)-1，3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-1-胺
参照中间体3的方法，用中间体2和中间体5为原料，得目标产物。MS m/z[LC-MS]：595.15[M+1]。
步骤2：(S)-(5-氟-1′-(3-碘-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)-1，3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-1-基)氨基甲酸叔丁酯
参照中间体6中步骤2的方法，用(S)-5-氟-1′-(3-碘-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡嗪-6-基)-1，3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-1-胺为原料，得目标产物。MS m/z[LC-MS]：695.20[M+1]。
中间体8：(S)-(5-氟-1′-(3-碘-5-(((三异丙基硅基)氧)甲基)-1-((2-(三甲基硅 基)乙氢基)甲基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡嗪-6-基)-1，3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-1-基)氨基 甲酸叔丁酯
起始中间体(6-氯-3-碘-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡嗪-5-基)甲醇按照专利WO2019167000中第237页制备179中相同的方法合成。
步骤1：6-氯-3-碘-5-(((三异丙基硅基)氧)甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡嗪
将中间体(6-氯-3-碘-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡嗪-5-基)甲醇(2.28g)、三异丙基氯化硅(1.49g)和咪唑(693mg)加入二氯甲烷(40mL)中，室温搅拌过夜，反应液用水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物通过硅胶柱色谱分离(石油醚∶乙酸乙酯，5∶1)得目标产物(2.75g)。MS m/z[LC-MS]：597.14[M+1]。
步骤2：(S)-5-氟-1′-(3-碘-5-(((三异丙基硅基)氧)甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡嗪-6-基)-1，3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-1-胺
将6-氯-3-碘-5-(((三异丙基硅基)氧)甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡嗪(596mg)加入正丁醇(10mL)中，再加入中间体5(293mg)和二异丙基乙基胺(1mL)，加热至120℃搅拌2小时，冷却至室温，减压浓缩除去有机溶剂，残留物通过硅胶柱色谱分离(二氯甲烷∶甲醇，15∶1)得目标产物(475mg)。MS m/z[LC-MS]：781.3[M+1]。
步骤3：(S)-(5-氟-1′-(3-碘-5-(((三异丙基硅基)氧)甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡嗪-6-基)-1，3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-1-基)氨基甲酸叔丁酯
将(S)-5-氟-1′-(3-碘-5-(((三异丙基硅基)氧)甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡嗪-6-基)-1，3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-1-胺(470mg)加入二氯甲烷(5mL)中，再加入二异丙基乙基胺(0.5mL)，冰水浴冷却下滴加二碳酸二叔丁酯(262mg)，滴加完毕后升至室温搅拌4小时，减压浓缩除去有机溶剂，残留物通过硅胶柱色谱分离(石油醚∶乙酸乙酯，8∶1)得目标产物(490mg)。MS m/z[LC-MS]：881.35[M+1]。
中间体9：(R)-3H-螺[苯并呋喃-2，4′-哌啶]-3-胺二盐酸盐
目标化合物按照专利WO2019183367A1中中间体CB的方法合成。
中间体10：：(R)-(1′-(3-碘-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4，3- b]吡嗪-6-基)-3H-螺[苯并呋喃-2，4′-哌啶]-3-基)氨基甲酸叔丁酯
步骤1：(R)-1′-(3-碘-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡嗪-6-基)-3H-螺[苯并呋喃-2，4′-哌啶]-3-胺
参照中间体3的方法，用中间体2和中间体9为原料，得目标产物。MS m/z[LC-MS]：579.14[M+1]。
步骤2：(R)-(1′-(3-碘-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡嗪-6-基)-3H-螺[苯并呋喃-2，4′-哌啶]-3-基)氨基甲酸叔丁酯
参照中间体6中步骤2的方法，用(R)-1′-(3-碘-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡嗪-6-基)-3H-螺[苯并呋喃-2，4′-哌啶]-3-胺为原料，得目标产物。MS m/z[LC-MS]：679.19[M+1]。
中间体11：(S)-6-氟-13-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-1-胺二盐酸盐
目标化合物按照专利WO2019183367A1中中间体Y的方法合成。
中间体12：(S)-(5-氟-1′-(3-碘-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并 [3，4-b]吡嗪-6-基)-1，3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-3-基)氨基甲酸叔丁酯
步骤1：(S)-6-氟-1′-(3-碘-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡嗪-6-基)-1，3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-1-胺
参照中间体3的方法，用中间体2和中间体11为原料，得目标产物。MS m/z[LC-MS]：595.15[M+1]。
步骤2：(S)-(5-氟-1′-(3-碘-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)-1，3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-3-基)氨基甲酸叔丁酯
参照中间体6中步骤2的方法，用(S)-6-氟-1′-(3-碘-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡嗪-6-基)-1，3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-1-胺为原料，得目标产物。MS m/z[LC-MS]：695.20[M+1]。
中间体13：(R)-(1′-(9-碘-7-(4-甲氧基苄基)-7H-咪唑并[1，2-c]吡唑并[4，3-e] 嘧啶-5-基)-3H-螺[苯并呋喃-2，4′-哌啶]-3-基)氨基甲酸叔丁酯
步骤1：(R)-1′-(9-碘-7-(4-甲氧基苄基)-7H-咪唑并[1，2-c]吡唑并[4，3-e]嘧啶-5-基)-3H-螺[苯并呋喃-2，4′-哌啶]-3-胺
参照中间体3的方法，用中间体4和中间体9为原料，得目标产物。MS m/z[LC-MS]：608.13[M+1]。
步骤2：(R)-(1′-(9-碘-7-(4-甲氧基苄基)-7H-咪唑并[1，2-c]吡唑并[4，3-e]嘧啶-5-基)-3H-螺[苯并呋喃-2，4′-哌啶]-3-基)氨基甲酸叔丁酯
参照中间体6中步骤2的方法，用(R)-1′-(9-碘-7-(4-甲氧基苄基)-7H-咪唑并[1，2-c]吡唑并[4，3-e]嘧啶-5-基)-3H-螺[苯并呋喃-2，4′-哌啶]-3-胺为原料，得目标产物。MS m/z[LC-MS]：708.18[M+1]。
中间体14：(S)-(5-氟-1′-(9-碘-7-(4-甲氧基苄基)-7H-咪唑并[1，2-c]吡唑并 [4，3-e]嘧啶-5-基)-1，3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-3-基)氨基甲酸叔丁酯
步骤1：(S)-6-氟-1′-(9-碘-7-(4-甲氧基苄基)-7H-咪唑并[1，2-c]吡唑并[4，3-e]嘧啶-5-基)-1，3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-1-胺
参照中间体3的方法，用中间体4和中间体11为原料，得目标产物。MS m/z[LC-MS]：624.14[M+1]。
步骤2：(S)-(5-氟-1′-(9-碘-7-(4-甲氧基苄基)-7H-咪唑并[1，2-c]吡唑并[4，3-e]嘧啶啶-5-基)-1，3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-3-基)氨基甲酸叔丁酯
参照中间体6中步骤2的方法，用(S)-6-氟-1′-(9-碘-7-(4-甲氧基苄基)-7H-咪唑并[1，2-c]吡唑并[4，3-e]嘧啶-5-基)-1，3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-1-胺为原料，得目标产物。MS m/z[LC-MS]：724.19[M+1]。
中间体15：(R)-6-氟-3H-螺[苯并呋喃-2，4′-哌啶]-3-胺二盐酸盐
目标化合物按照专利WO2019183367A1中中间体FI的方法合成。
中间体16：：(R)-(6-氟-1′-(3-碘-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并 [4，3-b]吡嗪-6-基)-3H-螺[苯并呋喃-2，4′-哌啶]-3-基)氨基甲酸叔丁酯
步骤1：(R)-6-氟-1′-(3-碘-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡嗪-6-基)-3H-螺[苯并呋喃-2，4′-哌啶]-3-胺
参照中间体3的方法，用中间体2和中间体15为原料，得目标产物。MS m/z[LC-MS]：597.13[M+1]。
步骤2：(R)-(6-氟-1′-(3-碘-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡嗪-6-基)-3H-螺[苯并呋喃-2，4′-哌啶]-3-基)氨基甲酸叔丁酯
参照中间体6中步骤2的方法，用(R)-6-氟-1′-(3-碘-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡嗪-6-基)-3H-螺[苯并呋喃-2，4′-哌啶]-3-胺为原料，得目标产物。MS m/z[LC-MS]：697.18[M+1]。
中间体17：(R)-5-氟-3H-螺[苯并呋喃-2，4′-哌啶]-3-胺二盐酸盐
目标化合物按照专利WO2019183367A1中中间体FD的方法合成。
中间体18：：(R)-(5-氟-1′-(3-碘-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并 [4.3-b]吡嗪-6-基)-3H-螺[苯并呋喃-2，4′-哌啶]-3-基)氨基甲酸叔丁酯
步骤1：(R)-5-氟-1′-(3-碘-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡嗪-6-基)-3H-螺[苯并呋喃-2，4′-哌啶]-3-胺
参照中间体3的方法，用中间体2和中间体17为原料，得目标产物。MS m/z[LC-MS]：597.13[M+1]。
步骤2：(R)-(5-氟-1′-(3-碘-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡嗪-6-基)-3H-螺[苯并呋喃-2，4′-哌啶]-3-基)氨基甲酸叔丁酯
参照中间体6中步骤2的方法，用(R)-5-氟-1′-(3-碘-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡嗪-6-基)-3H-螺[苯并呋喃-2，4′-哌啶]-3-胺为原料，得目标产物。MS m/z[LC-MS]：697.18[M+1]。
实施例1：(S)-1′-(2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)- 4，6-二氢螺[环戊二烯并[d]噻唑-5，4′-哌啶]-6-胺
步骤1：(R)-N-((S)-1′-(3-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)-4，6-二氢螺[环戊二烯并[d]噻唑-5，4′-哌啶]-6-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
氮气保护下，将中间体3(137mg)、2-(3，6-二氢-2H-比喃-4-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(50mg)、碳酸钠(64mg)、四(三苯基膦)钯(12mg)和二氧六环/水10∶1混合溶剂(10mL)的混合物加热至80℃搅拌过夜。冷却到室温，倒入水中，用二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离(二氯甲烷∶甲醇，30∶1)得目标产物(88mg)。MS m/z[LC-MS]：644.29[M+1]。
步骤2：(S)-1′-(3-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)-4，6-二氢螺[环戊二烯并[d]噻唑-5，4′-哌啶]-6-胺
将(R)-N-((S)-1′-(3-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)-4，6-二氢螺[环戊二烯并[d]噻唑-5，4′-哌啶]-6-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(85mg)溶于二氯甲烷(1mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，室温搅拌1小时，减压浓缩除去溶剂，加入10％碳酸钠水溶液(10mL)，用二氯甲烷萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用薄层硅胶色谱分离(二氯甲烷∶甲醇，10∶1)得目标产物(35mg)。MS m/z[LC-MS]：410.18[M+1]。1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ＝9.15(s，1H)，8.33(s，1H)，7.19(s，1H)，4.54-4.62(m，1H)，4.41-4.51(m，2H)，4.34-4.38(m，2H)，3.94(t，J＝5.6Hz，2H)，3.34-3.47(m，2H)，3.21(d，J＝16.0Hz，1H)，3.05(d，J＝16.0Hz，1H)，2.64-2.70(m，2H)，1.76-2.02(m，4H)。
实施例2：(S)-1′-(9-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-7H-咪唑并[1，2-c]吡唑并[4，3- e]嘧啶-5-基)-5-氟-1，3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-1-胺
步骤1：(S)-(1′-(9-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-7-(4-甲氧基苄基)-7H-咪唑并[1，2-c]吡唑并[4，3-e]嘧啶-5-基)-5-氟-1，3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-1-基)氨基甲酸叔丁酯
参照实施例1中步骤1的方法，用中间体6为原料，得目标产物。MS m/z[LC-MS]：680.34[M+1]。
步骤2：(S)-1′-(9-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-7H-咪唑并[1，2-c]吡唑并[4，3-e]嘧啶-5-基)-5-氟-1，3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-1-胺
参照实施例1中步骤2的方法，用(S)-(1′-(9-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-7-(4-甲氧基苄基)-7H-咪唑并[1，2-c]吡唑并[4，3-e]嘧啶-5-基)-5-氟-1，3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-1-基)氨基甲酸叔丁酯为原料，得目标产物。MS m/z[LC-MS]：460.23[M+1]。1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ＝7.74-7.78(m，1H)，7.71(d，J＝1.6Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.8Hz，4.8Hz，1H)，7.44(d，J＝1.6Hz，1H)，7.08(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，7.02(td，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，4.44(q，J＝2.4Hz，2H)，4.30(s，1H)，3.97(t，J＝5.6Hz，2H)，3.76-3.88(m，2H)，3.29-3.37(m，2H)，3.17(d，J＝16.0Hz，1H)，3.07(d，J＝16.0Hz，1H)，2.70-2.74(m，2H)，1.99-2.13(m，2H)，1.66-1.78(m，2H)。
实施例3：(S)-1′-(3-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)- 5-氟-1，3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-1-胺
步骤1：(S)-(1′-(3-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)-5-氟-1，3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-1-基)氨基甲酸叔丁酯
参照实施例1中步骤1的方法，用中间体7为原料，得目标产物。MS m/z[LC-MS]：651.35[M+1]。
步骤2：(S)-1′-(3-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)-5-氟-1，3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-1-胺
参照实施例1中步骤2的方法，用(S)-(1′-(3-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)-5-氟-1，3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-1-基)氨基甲酸叔丁酯为原料，得目标产物。MS m/z[LC-MS]：421.22[M+1]。1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.32(s，1H)，7.47(dd，J＝8.8Hz，4.8Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.10(dd，J＝8.8Hz，2.0Hz，1H)，7.04(td，J＝8.8Hz，2.0Hz，1H)，4.42-4.49(m，1H)，4.32-4.39(m，3H)，4.28(s，1H)，3.94(t，J＝5.6Hz，2H)，3.31-3.42(m，2H)，3.19(d，J＝16.8Hz，1H)，3.13(d，J＝16.8Hz，1H)，2.64-2.69(m，2H)，1.76-1.91(m，2H)，1.60-1.74(m，2H)。
实施例4：(S)-(6-(1-氨基-5-氟-1，3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-(3，6-二 氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-5-基)甲醇
步骤1：(S)-(1′-(3-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5-(((三异丙基硅基)氧)甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡嗪-6-基)-5-氟-1，3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-1-基)氨基甲酸叔丁酯
参照实施例1中步骤1的方法，用中间体8为原料，得目标产物。MS m/z[LC-MS]：837.49[M+1]。
步骤2：(S)-(6-(1-氨基-5-氟-1，3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-5-基)甲醇
将(S)-(1′-(3-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5-(((三异丙基硅基)氧)甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡嗪-6-基)-5-氟-1，3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-1-基)氨基甲酸叔丁酯溶于四氢呋喃溶液(0.1M)中用四丁基氟化铵(2.5eq)于室温下搅拌2小时，减压浓缩除去溶剂后再参照实施例1中步骤2的方法反应和处理，得目标产物。MS m/z[LC-MS]：451.23[M+1]。1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ＝7.49(dd，J＝8.8Hz，4.8Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.11(dd，J＝8.8Hz，2.0Hz，1H)，7.05(td，J＝8.8Hz，2.0Hz，1H)，4.78(s，2H)，4.60(s，1H)，4.36-4.40(m，2H)，3.96(t，J＝5.6Hz，2H)，3.75-3.82(m，1H)，3.66-3.74(m，1H)，3.20-3.28(m，2H)，3.14(s，2H)，2.67-2.73(m，2H)，1.90-2.07(m，2H)，1.73-1.80(m，1H)，1.62-1.70(m，1H)。
实施例5：(R)-1′-(3-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)- 3H-螺[苯并呋喃-2，4′-哌啶]-3-胺
步骤1：(R)-(1′-(3-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)-3H-螺[苯并呋喃-2，4′-哌啶]-3-基)氨基甲酸叔丁酯
参照实施例1中步骤1的方法，用中间体10为原料，得目标产物。MS m/z[LC-MS]：635.34[M+1]。
步骤2：(R)-1′-(3-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)-3H-螺[苯并呋喃-2，4′-哌啶]-3-胺
参照实施例1中步骤2的方法，用(R)-(1′-(3-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)-3H-螺[苯并呋喃-2，4′-哌啶]-3-基)氨基甲酸叔丁酯为原料，得目标产物。MS m/z[LC-MS]：405.20[M+1]。1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.24(s，1H)，7.32(d，J＝7.2Hz，1H)，7.23-7.26(m，1H)，7.21(t，J＝7.6Hz，1H)，6.92(t，J＝7.6Hz，1H)，6.82(d，J＝7.6Hz，1H)，4.36-4.44(m，3H)，4.25-4.32(m，1H)，4.12(s，1H)，3.98(t，J＝6.0Hz，2H)，3.53-3.61(m，2H)，2.70-2.77(m，2H)，1.87-2.02(m，3H)，1.75-1.82(m，1H)。
实施例6：(S)-1′-(3-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)- 6-氟-1，3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-1-胺
步骤1：(S)-(1′-(3-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)-5-氟-1，3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-3-基)氨基甲酸叔丁酯
参照实施例1中步骤1的方法，用中间体12为原料，得目标产物。MS m/z[LC-MS]：651.35[M+1]。
步骤2：(S)-1′-(3-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)-6-氟-1，3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-1-胺
参照实施例1中步骤2的方法，用(S)-(1′-(3-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)-5-氟-1，3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-3-基)氨基甲酸叔丁酯为原料，得目标产物。MS m/z[LC-MS]：421.22[M+1]。1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.28(s，1H)，7.15-7.21(m，2H)，7.08(dd，J＝8.8Hz，2.0Hz，1H)，6.88-6.93(m，1H)，4.34-4.42(m，4H)，3.92-3.95(m，3H)，3.24-3.34(m，2H)，3.13(d，J＝15.6Hz，1H)，2.76(d，J＝15.6Hz，1H)，2.64-2.68(m，2H)，1.86-1.94(m，1H)，1.74-1.82(m，1H)，1.59-1.65(m，1H)，1.37-1.44(m，1H)。
实施例7：(R)-1′-(9-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-7H-咪唑并[1，2-c]吡唑并[43- e]嘧啶-5-基)-3H-螺[苯并呋喃-2，4′-哌啶]-3-胺
步骤1：(R)-(1′-(9-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-7-(4-甲氧基苄基)-7H-咪唑并[1，2-c]吡唑并[4，3-e]嘧啶-5-基)-3H-螺[苯并呋喃-2，4′-哌啶]-3-基)氨基甲酸叔丁酯
参照实施例1中步骤1的方法，用中间体13为原料，得目标产物。MS m/z[LC-MS]：664.32[M+1]。
步骤2：(R)-1′-(9-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-7H-咪唑并[1，2-c]吡唑并[4，3-e]嘧啶-5-基)-3H-螺[苯并呋喃-2，4′-哌啶]-3-胺
参照实施例1中步骤2的方法，用(R)-(1′-(9-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-7-(4-甲氧基苄基)-7H-咪唑并[1，2-c]吡唑并[4，3-e]嘧啶-5-基)-3H-螺[苯并呋喃-2，4′-哌啶]-3-基)氨基甲酸叔丁酯为原料，得目标产物。MS m/z[LC-MS]：444.21[M+1]。1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ＝7.74-7.80(m，2H)，7.44(s，1H)，7.41(d，J＝7.2Hz，1H)，7.20(t，J＝8.0Hz，1H)，6.91(t，J＝7.2Hz，1H)，6.81(d，J＝8.0Hz，1H)，4.44(q，J＝2.8Hz，2H)，4.22(s，1H)，3.97(t，J＝5.6Hz，2H)，3.77-3.86(m，2H)，3.44-3.58(m，2H)，2.70-2.75(m，2H)，2.00-2.30(m，3H)，1.87-1.93(m，1H)。
实施例8：(S)-1′-(9-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-7H-咪唑并[1，2-c]吡唑并[4，3- e]嘧啶-5-基)-6-氟-1，3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-1-胺
步骤1：(S)-(1′-(9-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-7-(4-甲氧基苄基)-7H-咪唑并[1，2-c]吡唑并[4，3-e]嘧啶-5-基)-5-氟-1，3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]3-基)氨基甲酸叔丁酯
参照实施例1中步骤1的方法，用中间体14为原料，得目标产物。MS m/z[LC-MS]：680.34[M+1]。
步骤2：(S)-1′-(9-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-7H-咪唑并[1，2-c]吡唑并[4，3-e]嘧啶-5-基)-6-氟-1，3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-1-胺
参照实施例1中步骤2的方法，用(S)-(1′-(9-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-7-(4-甲氧基苄基)-7H-咪唑并[1，2-c]吡唑并[4，3-e]嘧啶-5-基)-5-氟-1，3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-3-基)氨基甲酸叔丁酯为原料，得目标产物。MS m/z[LC-MS]：460.23[M+1]。1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ＝7.75(s，1H)，7.71(d，J＝1.6Hz，1H)，7.42(d，J＝1.6Hz，1H)，7.22(dd，J＝8.4Hz，5.2Hz，1H)，7.13(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，6.91-6.96(m，1H)，4.43(q，J＝2.4Hz，2H)，4.07(s，1H)，3.96(t，J＝6.0Hz，2H)，3.78-3.84(m，2H)，3.22-3.32(m，2H)，3.13(d，J＝16.0Hz，1H)，2.81(d，J＝16.0Hz，1H)，2.69-2.75(m，2H)，1.99-2.14(m，2H)，1.67-1.73(m，1H)，1.50-1.56(m，1H)。
实施例9：(R)-1′-(3-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)- 6-氟-3H-螺[苯并呋喃-2，4′-哌啶]-3-胺
步骤1：(R)-(1′-(3-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)-6-氟-3H-螺[苯并呋喃2，4′-哌啶]3-基)氨基甲酸叔丁酯
参照实施例1中步骤1的方法，用中间体16为原料，得目标产物。MS m/z[LC-MS]：653.33[M+1]。
步骤2：(R)-1′-(3-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)-6-氟-3H-螺[苯并呋喃-2，4′-哌啶]-3-胺
参照实施例1中步骤2的方法，用(R)-(1′-(3-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)-6-氟-3H-螺[苯并呋喃-2，4′-哌啶]-3-基)氨基甲酸叔丁酯为原料，得目标产物。MS m/z[LC-MS]：423.19[M+1]。
实施例10：(R)-1′-(3-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6- 基)-5-氟-3H-螺[苯并呋喃-2，4′-哌啶]3-胺
步骤1：(R)-(1′-(3-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)-5-氟-3H-螺[苯并呋喃-2，4′-哌啶]-3-基)氨基甲酸叔丁酯
参照实施例1中步骤1的方法，用中间体18为原料，得目标产物。MS m/z[LC-MS]：653.33[M+1]。
步骤2：(R)-1′-(3-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)-5-氟-3H-螺[苯并呋喃-2，4′-哌啶]-3-胺
参照实施例1中步骤2的方法，用(R)-(1′-(3-(3，6-一二氢-2H-吡喃-4-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)-5-氟-3H-螺[苯并呋喃-2，4′-哌啶]-3-基)氨基甲酸叔丁酯为原料，得目标产物。MS m/z[LC-MS]：423.19[M+1]。
生物测试
化合物时SHP2的体外酶学活性抑制作用的测定
本专利中SHP2的酶学活性检测采用快速荧光法进行，使用DiFMUP作为替代底物进行反应并且优化建立了高通量的筛选平台。化合物对SHP2的抑制活性的检测在此平台进行操作。具体方法如下：将终浓度1nM的SHP2与2.5μM的二磷酸化的IRS 1肽段(序列：H2N-LN(pY)IDLDLV(dPEG8)LST(pY)ASINFQK-amide)混合物在23℃预孵育30分钟。将化合物从0.2mM开始用100％DMSO进行5倍的梯度稀释(共7个浓度)，每个浓度取2μL的化合物加入48μL的反应缓冲液(60mM HEPES，pH 7.2，75mMNaCl，75mM KCl，1mM EDTA，0.05％Tween 20，5mMDTT)中进行稀释混匀。取5μL稀释后的化合物加入黑色384孔板中(OptiPlate-384，货号6007270，购买于PerkinElmer)，然后加入10μL的预孵育的SHP2和IRS1肽段混合液，离心混匀，23℃孵育30分钟。加入5μL替代底物DiFMUP(终浓度50μM，货号D6567，购买于Invitrogen)加入反应中并在23℃下孵育60分钟。然后通过加入5μL160μMbpV(Phen)溶液(SC-22137，购买于Santa)终止反应。反应终止后立即使用酶标仪(Perkin-Elmer)分别在340nm和450nm的激发和发射波长检测测荧光信号，数据使用GraphPad Prism软件计算得到该化合物的IC50值。经检测发现，本发明实施例中的具体化合物均具备很强的SHP2体外酶学抑制活性，IC50值位于1nM至10nM的区间，例举部分化合物的活性见表1：
表1.实施例中部分化合物对SHP2酶抑制活性
实施例 IC50(nM)
1 7.56
2 2.56
3 2.69
4 4.60
5 6.14
6 5.28
7 9.82
8 4.24
化合物时SHP2阳性细胞增殖抑制作用的测定
人非小细胞肺癌细胞系NCI-H358细胞使用RPMI-1640培养基(货号C11875500BT，购买于Biological Industries)加10％的胎牛血清(FBS，货号04-001-1ACS，购买于Biological Industries，BI)和1％青霉素/链霉素双抗(P/S，货号15070-063，购买于Gibco)进行培养，培养条件为37℃，5％CO2。进行化合物检测的前一天，将NCI-H358细胞以2000个细胞/195μL/孔的浓度铺于196孔板(货号3917，购买于Corning)中。24小时后将化合物从10mM开始用100％DMSO进行3倍的梯度稀释(共10个浓度)，然后每个浓度取2μL的化合物加入48μL的不合血清和双抗的培养基中进行稀释。稀释后的化合物每个浓度取5μL加入铺好的细胞悬液中，将化合物与细胞在细胞培养箱中共孵育72小时(3天)，吸尽培养基后加入25μL的Cell-Titer Glo(G7570，购买于Promega)试剂再次孵育5-10分钟。之后在Envision上读取荧光值，数据使用GraphPad Prism软件计算得到该化合物对细胞增殖的抑制的IC50值。人急性成髓细胞白血病细胞系Kasumi-1细胞使用RPMI-1640培养基(货号C11875500BT，购买于Biological Industries)加20％的胎牛血清(FBS，货号04-001-1ACS，购买于Biological Industries，BI)和1％青霉素/链霉素双抗(P/S，货号15070-063，购买于Gibco)进行培养，培养条件为37℃，5％CO2。进行化合物检测的前一天，将Kasumi-1细胞以3000个细胞/195μL/孔乙的浓度铺于196孔板(货号3599，购买于Corning)中。24小时后将化合物从10mM开始用100％DMSO进行3倍的梯度稀释(共10个浓度)，然后每个浓度取2μL的化合物加入48μL的不含血清和双抗的培养基中进行稀释。稀释后的化合物每个浓度取5μL加入铺好的细胞悬液中，将化合物与细胞在细胞培养箱中共孵育72小时(3天)，加入35μL的Cell-Titer Blue(G8082，购买于Promega)试剂再次孵育4小时。之后在Flexstation III上读取荧光值(560nm激发，590nm检测)，数据使用GraphPad Prism软件计算得到该化合物对细胞增殖的抑制的IC50值。经检测发现，本发明实施例中的具体化合物均具备很强的对细胞增殖的抑制活性，IC50值位于10nM至1μM的区间，部分化合物检测结果见表2。
表2.实施例化合物对细胞(NCI-H358)增殖抑制活性
实施例 IC50(nM)
1 54.0
2 19.4
3 46.2
4 20.5
5 51.5
6 48.6
8 12.9
化合物在SD大鼠体内的药代动力学数据的测定
雄性SD大鼠来源于北京维通利华实验动物技术有限公司，将大鼠分组，每组3只，分别口服灌胃待测样品的混悬液(5mg/kg，混悬剂为20％EtOH，40％PEG400，40％H2O)。动物在实验前禁食过夜，禁食时间从给药前10小时至给药后4小时。分别于给药后0.25、0.5、1、2、4、6、8、和24小时采血。使用小动物麻醉机经异氟烷麻醉后通过眼底静脉丛采取0.3mL全血，放于肝素抗凝管中，样品于4℃、4000rpm离心5min，血浆转移至离心管中，并放于-80℃保存直到分析。血浆中样品使用蛋白质沉淀法萃取，萃取液通过LC/MS分析。部分化合物检测结果见表2。
表3.实施例化合物的药代动力学参数
表3列出了本发明实施例化合物在SD大鼠体内的药代动力学数据。数据表明本发明提供的化合物具有相对较好的体内代谢水平。
化合物对CYP450亚型3A4抑制性的测定
通过液相色谱-串联质谱仪(LC-MS/MS)分析方法检测测试物及阳性对照对混合人肝微粒体CYP450酶的主要亚型CYP3A4代谢产物的相对活性，计算阳性对照品及测试物对混合人肝微粒体细胞色素P450酶的抑制作用IC50值，评估测试物对CYP450酶的主要亚型CYP3A4的体外抑制作用。
实验分为阳性对照组和测试物组。阳性对照或测试物与人肝微粒体和CYP3A4酶的探针底物共同孵育，其中包括人肝微粒体(0.05mg/mL)、NADPH(1.5mM)、PBS缓冲液(100mM，pH＝7.4)、探针底物(咪达唑仑4μM或睾酮40μM)和抑制剂(测试物终浓度为0、1、2.5、5.0、10.0、25.0μM；阳性对照酮康唑终浓度为0、0.0025、0.005、0.01、0.025、0.05、0.1、0.25μM。)，孵育总体积为100μL。具体操作步骤如下：
2.1肝微粒体稀释液制备
将20mg/mL的人肝微粒体原液置于冰上融化，使用PBS缓冲液(100mM，pH＝7.4)稀释40倍，制成0.5mg/mL的肝微粒体稀释液。
2.2配制混合孵育液配制
使用PBS缓冲液(100mM，pH＝7.4)配制含有肝微粒体稀释液和底物溶液(咪达唑仑或睾酮)的混合孵育液。
2.3将混合孵育液置于37℃、100rpm的恒温振荡器中预孵育5分钟。
2.4预孵育后分别加入不同浓度的测试物工作液或阳性对照酮康唑工作液(测试物终浓度为0、1、2.5、5.0、10.0、25.0μM；阳性对照酮康唑终浓度为0、0.0025、0.005、0.01、0.025、0.05、0.1、0.25μM。)，涡旋混匀后加入NADPH(终浓度1.5mM)启动反应，继续置于37℃、100rpm的恒温振荡器中，孵育总体积为100μL，孵育体系中有机溶剂浓度在1％以内，孵育一定时间后(探针底物为咪达唑仑的溶液孵育10分钟，探针底物为睾酮的溶液孵育15分钟)加入150μL冰内标液终止反应，涡旋震荡后于12000rpm离心10分钟，取上清液200μL通过UPLC-MS/MS进样分析，由MassLynx V4.1 SCN962软件计算各代谢产物和内标普萘洛尔的峰面积，再使用Excel软件计算每个代谢物的峰面积比(代谢物峰面积/内标峰面积)。阳性对照组和测试物的抑制IC50值由Excel直接计算两个浓度点得出，或通过Graphpad Prism(版本6.01)软件计算得出。
表4.实施例化合物对CYP450酶主要亚型亚型3A4的抑制
表4列出了本发明实施例化合物对CYP450酶主要亚型3A4的抑制作用IC50值(睾酮为底物)。数据表明本发明提供的化合物对CYP450酶主要亚型3A4的抑制作用非常微弱，有利于规避潜在的药物间相互作用风险，提高临床用药的安全性。
化合物时hERG抑制作用的测定
使用膜片钳放大器系统(Multiclamp 700B Amplifier)(AXON)，奥林巴斯(Olympus IX51/71/73)显微镜，MP285微操纵器。
稳转hERG的HEK293细胞系购自英杰(Invitrogen)公司。细胞在含有85％DMEM，10％胎牛血清，0.1mM非必需氨基酸，25mM HEPES缓冲液，100U/mL青霉素-链霉素，5μg/mL杀稻瘟菌素，400μg/mL G418遗传霉素的培养基中生长。
每周传代三次，使用TrypLE Express消化细胞，保持约40％-80％的融合度。检测前，以每个直径为6厘米培养皿5×105个细胞的密度接种细胞，1μg/mL多西环素诱导48小时。
化合物的溶液测试浓度为10，1，0.1μM，分别经1000倍稀释，DMSO的最终浓度在0.1％范围内。
调节操纵器，使电极尖端移向细胞表面，形成高位封阻。补偿液界电位和快电容，并吸破细胞膜形成全细胞记录模式。将膜电位设置为-60mV，以确保未打开hERG通道。使用放大器上的Cslow来消除容量电流的峰值。设置保持电压为-90mV，持续500ms。漏电流测试在-80mV下进行500ms。将+30mV去极化4.8秒，激活hERG通道，再将电压恢复到-50mV作用5.2秒，观察尾电流。
峰电流抑制＝[1-(尾电流峰值抑制剂-尾电流峰值阳性对照)/(尾电流峰值空白-尾电流峰值阳性对照)]×100％。
表5.实施例化合物对hERG的抑制活性
实施例 抑制率@1μM 抑制率@3μM 抑制率@10μM
2 4.44％±4.53％ / 63.59％±1.28％
3 27.23％±1.88％ / 87.82％±0.43％
表5列出了本发明实施例化合物在不同浓度下对hERG的抑制率数据。这表明本发明提供的化合物对hERG的抑制活性相对较低，可能具有相对较低的心脏毒性。
工业实用性
本发明的化合物可以抑制SHP2蛋白酶活性以提供抗肿瘤作用。
援引加入
本说明书中提到的所有出版物和专利申请都通过援引加入本文，其程度如同具体和单独地指出将各单独的出版物或专利申请援引加入。

Claims (7)

1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、或互变异构体，
其中，
A环为苯环或者5-6元杂芳环，所述苯环和杂芳环可任选地被卤素、-CN、-OH、-NH2、C1-6烷基、或者-O-C1-6烷基取代
X1和X2各自独立地为-CHR1-、-NR2-、-O-、或者-S-，
R1为H、卤素、-CN、-OH、-NH2、C1-6烷基、或者-O-C1-6烷基，
R2选自H或者C1-6烷基。
在一些实施方式中，X1和X2各自独立地为-CHR1-、-NR2-、或者-O-，R1和R2如以上所述。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、或互变异构体，其中X1和X2各自独立地为-CHR1-、-NR2-、或者-O-，R1和R2如权利要求1所述。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、或互变异构体，其中R1为H或者NH2。
4.以下化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、或互变异构体：
5.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、或互变异构体，并任选地包含药学上可接受的辅料。
6.权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、或互变异构体、或者权利要求5所述的药物组合物、或者权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、或互变异构体、或者权利要求5所述的药物组合物与SHP2抑制剂或KRAS抑制剂或EGFR抑制剂联合在制备治疗与SHP2和/或KRAS和/或EGFR相关的疾病的药物中的用途。
7.根据权利要求6所述的用途，其中所述与SHP2和/或KRAS和/或EGFR相关的疾病为白血病、黑色素瘤、恶性胶质瘤、肺癌、乳腺癌或努男综合症。
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