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CN119137101A - 化合物、组合物和方法 - Google Patents

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CN119137101A
CN119137101A CN202380036937.1A CN202380036937A CN119137101A CN 119137101 A CN119137101 A CN 119137101A CN 202380036937 A CN202380036937 A CN 202380036937A CN 119137101 A CN119137101 A CN 119137101A
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CN
China
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alkyl
cycloalkyl
heterocyclyl
aryl
heteroaryl
Prior art date
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Pending
Application number
CN202380036937.1A
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English (en)
Inventor
L·A·奥赫
A·L·巴格达萨里安
C·布赫
R·A·克雷格二世
J·德比森特菲达尔戈
A·A·埃斯特拉达
B·M·福克斯
B·J·霍夫曼
K·W·雷克萨
T·宫本
M·奥西波夫
A·托图姆卡拉
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nico Therapy Co ltd
Original Assignee
Nico Therapy Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

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Abstract

本公开大体涉及含有无菌α和TIR基序的1(SARM1)蛋白的小分子抑制剂或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药，其制备方法和中间体，以及其使用方法。

Description

化合物、组合物和方法
相关申请的交叉引用
本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2022年3月2日提交的美国临时申请第63/315,944号和2022年5月25日提交的美国临时申请第63/345,869号的权益，所述临时申请的内容特此通过引用整体并入。
技术领域
本公开大体涉及含有无菌α和TIR基序的1(SARM1)蛋白的小分子调节剂和其作为治疗剂的用途。
背景技术
神经变性疾病是一类进行性神经病症，其中神经细胞功能障碍并且最终死亡。神经变性疾病患者的神经元变性可表现为多种症状，包括情绪和行为的变化、烦躁、感觉障碍、运动和认知困难，以及记忆力丧失，所述症状可能进展为无法移动或说话、失智，并且最终死亡。
轴突变性已被确定为大多数神经变性疾病的重要病理学。轴突易受机械损伤(瓦勒(Wallerian)变性)和疾病(瓦勒样变性)的影响。
在健康轴突中，SARM1的N末端与TIR域相互作用，防止TIR二聚化和后续NAD+的酶裂解。然而，在神经元损伤或疾病条件下，SARM1的N末端-TIR域相互作用遭破坏，使TIR多聚化发生，接着发生NAD+的快速丧失和相关轴突变性。
发明内容
本文提供了可用于治疗和/或预防至少部分地由SARM1介导的疾病的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药。
在某些实施方案中，提供了抑制SARM1的化合物。
在另一个实施方案中，提供了一种药物组合物，其包含如本文所述的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药，以及药学上可接受的载体。
在另一个实施方案中，提供了一种用于治疗至少部分地由SARM1介导的疾病或疾患的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药。
本公开也提供了组合物，包括药物组合物；药盒，其包括所述化合物，或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药；使用(或施用)和制备所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药的方法；以及其中间体。
本公开进一步提供了化合物，或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药，或其组合物，其用于治疗至少部分地由SARM1介导的疾病、病症或疾患的方法中。
此外，本公开提供了所述化合物，或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药，或其组合物在制造用于治疗至少部分地由SARM1介导的疾病、病症或疾患的药剂中的用途。
本文的描述阐述了本技术的示例性实施方案。然而，应当认识到，此描述不旨在限制本公开的范围，而是作为示例性实施方案的描述提供。
1.定义
不在两个字母或符号之间的破折号(“-”)用于指示取代基的连接点。例如，-C(O)NH2是经由碳原子连接。在化学基团的前端或末端处的破折号是出于方便的目的；可在具有或不具有一个或多个破折号的情况下描绘化学基团而不会丢失其普通含义。穿过结构中的线所画的波浪线或虚线指示基团的指定连接点。除非在化学上或在结构上需要，否则化学基团所书写或命名的次序不指示或暗示方向性或立体化学。
前缀“Cu-v”指示以下基团具有u至v个碳原子。例如，“C1-6烷基”指示所述烷基具有1至6个碳原子。
本文中提及“约”某一值或参数包括(并且描述)针对所述值或参数本身的实施方案。在某些实施方案中，术语“约”包括指示量±10％。在其他实施方案中，术语“约”包括指示量±5％。在某些其他实施方案中，术语“约”包括指示量±1％。此外，术语“约X”包括“X”的描述。此外，除非上下文另外明确规定，否则单数形式“一”和“所述”包括复数个参考物。因此，例如，提及“化合物”包括多个此类化合物，并且提及“测定”包括提及本领域技术人员已知的一种或多种测定和其等同物。
“烷基”是指无支链或支链饱和烃链。如本文所用，烷基具有1至20个碳原子(即C1-20烷基)、1至12个碳原子(即C1-12烷基)、1至8个碳原子(即C1-8烷基)、1至6个碳原子(即C1-6烷基)或1至4个碳原子(即C1-4烷基)。烷基的实例包括例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基和3-甲基戊基。当具有特定数目个碳的烷基残基以化学名称命名或通过分子式识别时，可涵盖具有所述数目个碳的所有位置异构体；因此，例如，“丁基”包括正丁基(即-(CH2)3CH3)、仲丁基(即-CH(CH3)CH2CH3)、异丁基(即-CH2CH(CH3)2)和叔丁基(即-C(CH3)3)；并且“丙基”包括正丙基(即-(CH2)2CH3)和异丙基(即-CH(CH3)2)。
可使用某些常用的替代化学名称。例如，二价基团如二价“烷基”基团、二价“芳基”基团、二价杂芳基基团等也可分别称为“亚烷基(al kylene)”基团或“亚烷基(alkylenyl)”基团(例如，亚甲基、亚乙基和亚丙基)、“亚芳基(arylene)”基团或“亚芳基(arylenyl)”基团(例如，亚苯基或亚萘基或对于亚杂芳基的喹啉基)。此外，除非另外明确指示，否则在基团的组合在本文中被称为一个部分(例如芳基烷基或芳烷基)时，最后提及的基团含有所述部分连接至分子的其余部分所使用的原子。
“烯基”是指含有至少一个(例如，1-3个或1个)碳碳双键并且具有2至20个碳原子(即C2-20烯基)、2至12个碳原子(即C2-12烯基)、2至8个碳原子(即C2-8烯基)、2至6个碳原子(即C2-6烯基)或2至4个碳原子(即C2-4烯基)的烷基。烯基的实例包括例如乙烯基、丙烯基、丁二烯基(包括1,2-丁二烯基和1,3-丁二烯基)。
“炔基”是指含有至少一个(例如，1-3个或1个)碳碳三键并且具有2至20个碳原子(即C2-20炔基)、2至12个碳原子(即C2-12炔基)、2至8个碳原子(即C2-8炔基)、2至6个碳原子(即C2-6炔基)或2至4个碳原子(即C2-4炔基)的烷基。术语“炔基”也包括具有一个三键和一个双键的那些基团。
“烷氧基”是指基团“烷基-O-”。烷氧基的实例包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基和1,2-二甲基丁氧基。
“烷氧基烷基”是指基团“烷基-O-烷基”。
“烷硫基”是指基团“烷基-S-”。“烷基亚磺酰基”是指基团“烷基-S(O)-”。“烷基磺酰基”是指基团“烷基-S(O)2-”。“烷基磺酰基烷基”是指-烷基-S(O)2-烷基。
“酰基”是指基团-C(O)Ry，其中Ry为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；其各自可任选地被取代，如本文所定义。酰基的实例包括例如甲酰基、乙酰基、环己基羰基、环己基甲基-羰基和苯甲酰基。
“酰氨基”是指以下两者：指代基团-C(O)NRyRz的“C-酰氨基”基团和指代基团-NRyC(O)Rz的“N-酰氨基”基团，其中Ry和Rz独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；其各自可任选地被取代，如本文所定义，或Ry和Rz一起形成环烷基或杂环基；其各自可任选地被取代，如本文所定义。
“氨基”是指基团-NRyRz，其中Ry和Rz独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；其各自可任选地被取代，如本文所定义。
“甲脒基”是指-C(NRy)(NRz 2)，其中Ry和Rz独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；其各自可任选地被取代，如本文所定义。
“芳基”是指具有单个环(例如，单环)或多个环(例如，双环或三环)的包括稠合系统的芳族碳环基。如本文所用，芳基具有6至20个环碳原子(即C6-20芳基)、6至12个碳环原子(即C6-12芳基)或6至10个碳环原子(即C6-10芳基)。芳基的实例包括例如苯基、萘基、芴基和蒽基。然而，芳基不以任何方式涵盖下文所定义的杂芳基或与其重叠。如果一个或多个芳基与杂芳基稠合，则不论连接点如何，所得环系统为杂芳基。如果一个或多个芳基与杂环基稠合，则不论连接点如何，所得环系统为杂环基。如果一个或多个芳基与环烷基稠合，则不论连接点如何，所得环系统为环烷基。
“芳基烷基”或“芳烷基”是指基团“芳基-烷基-”。
“氨甲酰基”是指以下两者：指代基团-O-C(O)NRyRz的“O-氨甲酰基”基团和指代基团-NRyC(O)ORz的“N-氨甲酰基”基团，其中Ry和Rz独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；其各自可任选地被取代，如本文所定义。
“羧基酯”或“酯”是指-OC(O)Rx和-C(O)ORx两者，其中Rx是烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；其各自可任选地被取代，如本文所定义。
“氰基烷基”是指如上所定义的烷基，其中一个或多个(例如，1或2个)氢原子被氰基(-CN)基团代替。
“环烷基”是指具有单个环或多个环(包括稠合、桥连和螺环系统)的饱和或部分不饱和环状烷基。术语“环烷基”包括环烯基(即，具有至少一个双键的环状基团)和具有至少一个sp3碳原子(即至少一个非芳族环)的碳环稠合环系统。如本文所用，环烷基具有3至20个环碳原子(即C3-20环烷基)、3至14个环碳原子(即C3-12环烷基)、3至12个环碳原子(即C3-12环烷基)、3至10个环碳原子(即C3-10环烷基)、3至8个环碳原子(即C3-8环烷基)或3至6个环碳原子(即C3-6环烷基)。单环基团包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环基团包括例如双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基、降冰片基、十氢萘基、7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚基等。此外，术语环烷基旨在涵盖可稠合至芳基环的任何非芳族环，不论与分子其余部分的连接如何。又另外，在同一碳原子上存在两个取代位置时环烷基也包括“螺环烷基”，例如螺[2.5]辛烷基、螺[4.5]十二烷基或螺[5.5]十一烷基。
“环烷基烷基”是指基团“环烷基-烷基-”。
“亚氨基”是指基团-C(NRy)Rz，其中Ry和Rz各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；其各自可任选地被取代，如本文所定义。
“酰亚胺基”是指基团-C(O)NRyC(O)Rz，其中Ry和Rz各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；其各自可任选地被取代，如本文所定义。
“卤素”或“卤基”是指占据元素周期表第VIIA族的原子，例如氟、氯、溴或碘。
“卤烷基”是指如上所定义的无支链或支链烷基，其中一个或多个(例如，1至6个或1至3个)氢原子被卤素代替。例如，在残基被多于一个卤素取代的情况下，其可通过使用对应于所连接的卤素部分的数目的前缀来指代。二卤烷基和三卤烷基是指被两个(“二”)或三个(“三”)卤基取代的烷基，所述卤基可为但不一定是相同的卤素。卤烷基的实例包括例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基等。
“卤烷氧基”是指如上所定义的烷氧基，其中一个或多个(例如，1至6个或1至3个)氢原子被卤素代替。
“卤烷氧基烷基”是指如上所定义的烷氧基烷基，其中一个或多个(例如，1至6个或1至3个)氢原子被卤素代替。
“羟基烷基”是指如上所定义的烷基，其中一个或多个(例如，1至6个或1至3个)氢原子被羟基代替。
“杂烷基”是指其中碳原子(和任何相关联氢原子)中的一者或多者(不包括任何末端碳原子)各自独立地被相同或不同杂原子基团代替的烷基，条件是与分子其余部分的连接点是经由碳原子。术语“杂烷基”包括具有碳和杂原子的无支链或支链饱和链。举例来说，1、2或3个碳原子可独立地被相同或不同的杂原子基团代替。杂原子基团包括但不限于-NRy-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-等，其中Ry为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；其各自可任选地被取代，如本文所定义。杂烷基的实例包括例如醚(例如，-CH2OCH3、-CH(CH3)OCH3、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2OCH2CH2OCH3等)、硫醚(例如，-CH2SCH3、-CH(CH3)SCH3、-CH2CH2SCH3、-CH2CH2SCH2CH2SCH3等)、砜(例如，-CH2S(O)2CH3、-CH(CH3)S(O)2CH3、-CH2CH2S(O)2CH3、-CH2CH2S(O)2CH2CH2OCH3等)和胺(例如，-CH2NR yCH3、-CH(CH3)NRyCH3、-CH2CH2NRyCH3、-CH2CH2NRyCH2CH2NR yCH3等，其中Ry为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；其各自可任选地被取代，如本文所定义)。如本文所用，杂烷基包括2至10个碳原子、2至8个碳原子或2至4个碳原子；和1至3个杂原子、1至2个杂原子或1个杂原子。
“杂芳基”是指具有单个环、多个环或多个稠合环的芳族基团，其中一个或多个环杂原子独立地选自氮、氧和硫。如本文所用，杂芳基包括1至20个环碳原子(即C1-20杂芳基)、3至12个环碳原子(即C3-12杂芳基)或3至8个碳环原子(即C3-8杂芳基)，以及独立地选自氮、氧和硫的1至5个环杂原子、1至4个环杂原子、1至3个环杂原子、1至2个环杂原子或1个环杂原子。在某些情况下，杂芳基包括5-10元环系统、5-7元环系统或5-6元环系统，各自独立地具有独立地选自氮、氧和硫的1至4个环杂原子、1至3个环杂原子、1至2个环杂原子或1个环杂原子。杂芳基的实例包括例如吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻吩基(benzothienyl/benzothioph enyl)、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、异喹啉基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、噁唑基、1-氧化吡啶基、1-氧化嘧啶基、1-氧化吡嗪基、1-氧化哒嗪基、吩嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基和三嗪基。稠合杂芳基环的实例包括但不限于苯并[d]噻唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并[d]咪唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基和咪唑并[1,5-a]吡啶基，其中杂芳基可经由稠合系统的任一个环结合。含有至少一个杂原子的具有单个或多个稠环的任何芳环被视为杂芳基，不论与分子其余部分的连接如何(即，经由稠环中的任一者)。杂芳基不涵盖如上文所定义的芳基或与其重叠。
“杂芳基烷基”是指基团“杂芳基-烷基-”。
“杂环基”是指饱和或部分不饱和环状烷基，其中一个或多个环杂原子独立地选自氮、氧和硫。术语“杂环基”包括杂环烯基(即，具有至少一个双键的杂环基)、桥联杂环基、稠合杂环基和螺杂环基。杂环基可为单环或多环(其中多环可为稠环、桥联环或螺环)，并且可包含一个或多个(例如，1至3个)氧代(＝O)部分或N-氧化物(-O-)部分。含有至少一个杂原子的任何非芳环被视为杂环基，不论连接如何(即，可经由碳原子或杂原子结合)。此外，术语杂环基旨在涵盖含有至少一个杂原子的任何非芳族环，所述环可与环烷基、芳基或杂芳基环稠合，不论与分子其余部分的连接如何。如本文所用，杂环基具有2至20个环碳原子(即C2-20杂环基)、2至12个环碳原子(即C2-12杂环基)、2至10个环碳原子(即C2-10杂环基)、2至8个环碳原子(即C2-8杂环基)、3至12个环碳原子(即C3-12杂环基)、3至8个环碳原子(即C3-8杂环基)或3至6个环碳原子(即C3-6杂环基)；具有独立地选自氮、硫或氧的1至5个环杂原子、1至4个环杂原子、1至3个环杂原子、1至2个环杂原子或1个环杂原子。杂环基的实例包括例如氮杂环丁烷基、氮杂卓基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并[b][1,4]二氧杂环庚烷基、1,4-苯并二噁烷基、苯并吡喃基、苯并二氧杂环己烯基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃酮基、二氧戊环基、二氢吡喃基、氢吡喃基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、呋喃酮基、咪唑啉基、咪唑烷基、吲哚啉基、吲嗪基、异吲哚啉基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、环氧乙基、氧杂环丁烷基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、三噻烷基、四氢喹啉基、噻吩基(thiophenyl)(即，噻吩基(thienyl))、硫代吗啉基、噻吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基和1,1-二氧代-硫代吗啉基。当同一碳原子上存在两个取代位置时，术语“杂环基”也包括“螺杂环基”。螺杂环基环的实例包括例如双环和三环系统，例如氧杂双环[2.2.2]辛基、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛基和6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚基。稠合杂环基环的实例包括但不限于1,2,3,4-四氢异喹啉基、4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶基、吲哚啉基和异吲哚啉基，其中杂环基可经由稠合系统的任一个环结合。
“杂环基烷基”是指基团“杂环基-烷基-”。
“肟”是指基团-CRy(＝NOH)，其中Ry为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；其各自可任选地被取代，如本文所定义。
“磺酰基”是指基团-S(O)2Ry，其中Ry为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；其各自可任选地被取代，如本文所定义。磺酰基的实例为甲基磺酰基、乙基磺酰基、苯基磺酰基和甲苯磺酰基。
“亚磺酰基”是指基团-S(O)Ry，其中Ry为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；其各自可任选地被取代，如本文所定义。亚磺酰基的实例是甲亚磺酰基、乙亚磺酰基、苯亚磺酰基和甲苯亚磺酰基。
“磺酰胺基”是指基团-SO2NRyRz和-NRySO2Rz，其中Ry和Rz各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；其各自可任选地被取代，如本文所定义。
术语“任选的”或“任选地”意指随后所描述的事件或情形可能发生或可能不发生，并且所述描述包括其中所述事件或情形发生的情况和其中所述事件或情形不发生的情况。此外，术语“任选地被取代”是指指定原子或基团上的任何一个或多个(例如，1至5个或1至3个)氢原子可被除氢以外的部分代替或可不被代替。
本文所使用的术语“被取代”意指以上基团(即，烷基、烯基、炔基、亚烷基、烷氧基、卤烷基、卤烷氧基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基和/或杂烷基)中的任一者，其中至少一个(例如，1至5个或1至3个)氢原子被与非氢原子结合的键代替，所述非氢原子例如但不限于烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、酰基、酰氨基、氨基、甲脒基、芳基、芳烷基、叠氮基、氨甲酰基、羧基、羧基酯、氰基、环烷基、环烷基烷基、胍基、卤基、卤烷基、卤烷氧基、羟基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、-NHNH2、＝NN H2、亚氨基、酰亚胺基、羟基、氧代基、肟、硝基、磺酰基、亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、硫氰酸酯、-S(O)OH、-S(O)2OH、磺酰胺基、硫醇、硫代基、N-氧化物或-Si(Ry)3，其中每个Ry独立地为氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基。
在某些实施方案中，“被取代”包括以上烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基中的任一者，其中一个或多个(例如，1至5个或1至3个)氢原子独立地被氘、卤基、氰基、硝基、叠氮基、氧代基、烷基、烯基、炔基、卤烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NRgRh、-NRgC(O)Rh、-NRgC(O)NRgRh、-NRgC(O)ORh、-NRgS(O)1-2Rh、-C(O)Rg、-C(O)ORg、-OC(O)ORg、-OC(O)Rg、-C(O)NRgRh、-OC(O)NRgRh、-ORg、-SRg、-S(O)Rg、-S(O)2Rg、-OS(O)1-2Rg、-S(O)1-2ORg、-NRgS(O)1-2NRgRh、＝NSO2Rg、＝NORg、-S(O)1-2NRgRh、-SF5、-SCF3或-OCF3代替。在某些实施方案中，“被取代”也意指以上基团中的任一者，其中一个或多个(例如，1至5个或1至3个)氢原子被-C(O)Rg、-C(O)ORg、-C(O)NRgRh、-CH2SO2Rg或-CH2SO2NRgRh代替。在前文中，Rg和Rh为相同或不同的并且独立地为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、硫烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、卤烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和/或杂芳基烷基。在某些实施方案中，“被取代”也意指以上基团中的任一者，其中一个或多个(例如，1至5个或1至3个)氢原子被结合以下基团的键代替：氨基、氰基、羟基、亚氨基、硝基、氧代基、硫代基、卤基、烷基、烷氧基、烷基氨基、硫烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、卤烷基、杂环基、N-杂环基、杂环基烷基、杂芳基和/或杂芳基烷基，或者Rg和Rh和Ri中的两者连同它们所连接的原子一起形成任选地被氧代基、卤基取代的杂环基环、或任选地被氧代基、卤基、氨基、羟基或烷氧基取代的烷基。
通过无限地用所附接的其他取代基定义取代基(例如，具有被取代的烷基的被取代的芳基，所述被取代的烷基本身经被取代的芳基取代，所述被取代的芳基进一步经被取代的杂烷基取代等)达到的聚合物或类似无限结构不旨在包括在本文中。除非另外指出，否则本文所描述的化合物中的连续取代的最大数目为三。例如，用两个其他被取代的芳基连续取代被取代的芳基限于经(经(被取代的芳基)取代的芳基)取代的芳基。类似地，以上定义不旨在包括不允许的取代模式(例如，被5个氟取代的甲基或具有两个相邻氧环原子的杂芳基)。此类不允许的取代模式是本领域技术人员众所周知的。当用于修饰化学基团时，术语“被取代”可描述本文所定义的其他化学基团。
在某些实施方案中，如本文所用，短语“一个或多个”是指一个至五个。在某些实施方案中，如本文所用，短语“一个或多个”是指一个至三个。
本文所给出的任何化合物或结构也旨在表示所述化合物的未经标记的形式以及经同位素标记的形式。这些形式的化合物也可称为“同位素富集的类似物”。除了一个或多个原子被具有所选原子质量或质量数的原子代替以外，经同位素标记的化合物具有本文所描绘的结构。可并入所公开化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，分别例如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I和125I。本公开的经各种同位素标记的化合物，例如将例如3H和14C的放射性同位素并入的化合物。此类经同位素标记的化合物可用于代谢研究、反应动力学研究、检测或成像技术(例如正电子发射断层摄影法(PET)或单光子发射计算机断层摄影法(SPECT)，包括药物或底物组织分布测定)或可用于患者的放射性治疗。
术语“同位素富集的类似物”包括本文所述化合物的“氘化类似物，”其中一个或多个氢被氘(例如碳原子上的氢)代替。此类化合物表现出增加的代谢抗性，并且因此可用于增加任何化合物施用于哺乳动物(特别是人类)时的半衰期。参见例如Foster,“DeuteriumIsotope Ef fects in Studies of Drug Metabolism,”Trends Pharmacol.Sci.5(12):524-527(1984)。此类化合物是利用本领域中众所周知的手段来合成，例如通过采用其中一个或多个氢已被氘代替的起始材料。
本公开的经氘标记或取代的治疗性化合物可具有改进的DMPK(药物代谢和药物动力学)性质，关于分布、代谢和排泄(ADME)。用较重同位素例如氘取代可得到由更大代谢稳定性而产生的某些治疗优势，例如增加的体内半衰期、降低的剂量需求和/或改进的治疗指数。经18F、3H或11C标记的化合物可用于PET或SPECT或其他成像研究。本公开的经同位素标记的化合物和其前药通常可通过进行方案中或下述的实施例和制备中所公开的程序，通过容易获得的经同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备。应理解，在此情况下氘被视为本文所述化合物中的取代基。
可由同位素富集因子来定义这种较重同位素(特别是氘)的浓度。在本公开的化合物中，未特别指定为特定同位素的任何原子意在表示所述原子的任何稳定同位素。除非另外陈述，否则当位置经特别指定为“H”或“氢”时，所述位置应理解为具有氢在其天然丰度同位素组成中。因此，在本公开的化合物中，特别指定为氘(D)的任何原子意在表示氘。
在许多情况下，本公开的化合物能够由于氨基和/或羧基或与其类似基团的存在而形成酸盐和/或碱盐。
也提供了本文所述化合物的药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、氘化类似物、立体异构体、立体异构体混合物和前药。“药学上可接受”或“生理学上可接受”是指可用于制备适合于兽医或人类医药用途的药物组合物的化合物、盐、组合物、剂型和其他物质。
所给出的化合物的术语“药学上可接受的盐”是指保留所给出的化合物的生物学有效性和特性并且在生物学上或其他方面并非不合需要的盐。“药学上可接受的盐”或“生理学上可接受的盐”包括例如与无机酸所成的盐和与有机酸所成的盐。此外，如果本文所述化合物以酸加成盐形式获得，则可通过使酸盐溶液碱化获得游离碱。反之，如果产物为游离碱，则可根据从碱化合物制备酸加成盐的常规程序，通过将所述游离碱溶解于适合有机溶剂中并且用酸处理所述溶液来产生加成盐，特别是药学上可接受的加成盐。本领域技术人员将认识到可用于制备无毒性药学上可接受的加成盐的各种合成方法。药学上可接受的酸加成盐可从无机酸或有机酸制备。衍生自无机酸的盐包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等的盐。衍生自有机酸的盐包括例如乙酸、丙酸、葡萄糖酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、丁二酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等的盐。同样，药学上可接受的碱加成盐可由无机碱或有机碱制备。仅举例来说，衍生自无机碱的盐包括钠盐、钾盐、锂盐、铝盐、铵盐、钙盐和镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于伯、仲和叔胺的盐，所述胺例如烷基胺(即NH2(烷基))、二烷基胺(即HN(烷基)2)、三烷基胺(即N(烷基)3)、被取代的烷基胺(即NH2(被取代的烷基))、二(被取代的烷基)胺(即HN(被取代的烷基)2)、三(被取代的烷基)胺(即N(被取代的烷基)3)、烯基胺(即NH2(烯基))、二烯基胺(即HN(烯基)2)、三烯基胺(即N(烯基)3)、被取代的烯基胺(即NH2(被取代的烯基))、二(被取代的烯基)胺(即HN(被取代的烯基)2)、三(被取代的烯基)胺(即N(被取代的烯基)3、单环烷基胺、二环烷基胺或三环烷基胺(即NH2(环烷基)、HN(环烷基)2、N(环烷基)3)、单芳基胺、二芳基胺或三芳基胺(即NH2(芳基)、HN(芳基)2、N(芳基)3)或混合胺等。仅举例来说，适合胺的特定实例包括异丙胺、三甲基胺、二乙基胺、三(异丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、哌嗪、哌啶、吗啉、N-乙基哌啶等。
化合物中的一些以互变异构体的形式存在。互变异构体彼此处于平衡状态。例如，含酰胺化合物可与亚氨酸互变异构体平衡存在。不论显示哪种互变异构体并且不论互变异构体之间的平衡性质如何，本领域普通技术人员将理解，化合物包含酰胺和亚氨酸互变异构体两者。因此，含酰胺化合物应理解为包括其亚氨酸互变异构体。同样，含亚氨酸化合物应理解为包括其酰胺互变异构体。
本公开的化合物或其药学上可接受的盐包括不对称中心，并且因此可产生对映异构体、非对映异构体和其他立体异构形式，其就绝对立体化学而言可定义为氨基酸的(R)-或(S)-或为(D)-或(L)-。本公开意在包括所有此类可能异构体，以及其外消旋和光学纯形式。光学活性(+)和(-)、(R)-和(S)-或(D)-和(L)-异构体可使用手性合成子或手性试剂来制备，或使用常规技术(例如色谱法和/或分步结晶)来拆分。用于个别对映异构体的制备/分离的常规技术包括由适合光学纯前体手性合成或使用例如手性高压液相色谱法(HPLC)对外消旋物(或盐或衍生物的外消旋物)进行拆分。当本文所述的化合物含有烯系双键或其他几何不对称中心时，并且除非另外规定，否则旨在化合物包括E几何异构体和Z几何异构体两者。
“立体异构体”是指由相同键所键合的相同原子构成但具有不可互换的不同三维结构的化合物。本公开涵盖各种立体异构体或其混合物并且包括“对映异构体”，对映异构体是指其分子互为不可重叠镜像的两种立体异构体。
“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子但彼此不为镜像的立体异构体。
本文所描绘的化合物的相对中心是在图形上使用“粗键”样式(粗体或并行线)表示，并且绝对立体化学是使用楔形键(粗体或并行线)表示。
“前药”意指当向哺乳动物受试者施用此前药时根据本文所述的结构而体内释放出活性母药的任何化合物。通过以使修饰可在体内裂解从而释放母化合物的方式来修饰存在于本文所述的化合物中的官能团，来制备本文所述的化合物的前药。可通过以使修饰可以常规操纵或在体内裂解从而释放母化合物的方式来修饰存在于化合物中的官能团，来制备前药。前药包括本文所述的化合物，其中本文所述的化合物的羟基、氨基、羧基或硫氢基键合至可在体内裂解从而分别再生出自由羟基、氨基或硫氢基的任何基团。前药的实例包括但不限于本文所述的化合物的羟基官能团的酯(例如，乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)、酰胺、胍、氨甲酸酯(例如，N,N-二甲基氨基羰基)等。前药的制备、选择和使用论述于T.Higuchi和V.Stella,“Pro-drugs as Novel Delivery Systems,”A.C.S.SymposiumSeries的第14卷；“Design of Prodrugs,”H.Bundgaard编,Elsevier,1985；和Bioreversible Carriers in Drug Design,Edward B.Roche编,AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press,1987中，其各自特此通过引用整体并入。
2.化合物
本文提供了作为SARM1的抑制剂的化合物。在某些实施方案中，提供了一种式I化合物：
或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、互变异构体、立体异构体混合物，其中：
X1、X2、X3和X4中的每一者独立地为N或CR6；条件是X1、X2、X3和X4中的不多于两者为N；
R为叔丁基、被一个至五个R8取代的C1-6烷基、-NR2R3、-O-R7、C3-10环烷基或杂环基；其中所述C3-10环烷基或杂环基独立地任选地被一个至五个Z1取代；
R1为卤基、氰基、-NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-N(R11)2、-OR11、-SR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-C(O)N(R11)2、-NR11C(O)R11、-NR11S(O)R11、-NR11S(O)2R11、-S(O)N(R11)2、-S(O)2N(R11)2、-NR11C(O)N(R11)2、-NR11S(O)N(R11)2、-NR11S(O)2N(R11)2、-OC(O)N(R11)2或-NR11C(O)OR11；其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1取代；
R2为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1取代；
R3为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1取代；
或R2和R3一起形成杂环基，其可进一步独立地任选地被一个至五个Z1取代；
R4为氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-N(R11)2、-OR11、-SR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-C(O)N(R11)2、-NR11C(O)R11、-NR11S(O)R11、-NR11S(O)2R11、-S(O)N(R11)2、-S(O)2N(R11)2、-NR11C(O)N(R11)2、-NR11S(O)N(R11)2、-NR11S(O)2N(R11)2、-OC(O)N(R11)2或-NR11C(O)OR11；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1取代；
R5为氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-N(R11)2、-OR11、-SR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-C(O)N(R11)2、-NR11C(O)R11、-NR11S(O)R11、-NR11S(O)2R11、-S(O)N(R11)2、-S(O)2N(R11)2、-NR11C(O)N(R11)2、-NR11S(O)N(R11)2、-NR11S(O)2N(R11)2、-OC(O)N(R11)2或-NR11C(O)OR11；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1取代；
每个R6独立地为氢、卤基、氰基、-NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-N(R11)2、-OR11、-SR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-C(O)N(R11)2、-NR11C(O)R11、-NR11S(O)R11、-NR11S(O)2R11、-S(O)N(R11)2、-S(O)2N(R11)2、-NR11C(O)N(R11)2、-NR11S(O)N(R11)2、-NR11S(O)2N(R11)2、-OC(O)N(R11)2或-NR11C(O)OR11；其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1取代；
R7为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1取代；
每个R8独立地为卤基、氰基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-N(R11)2、-OR11、-SR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-C(O)N(R11)2、-NR11C(O)R11、-NR11S(O)R11、-NR11S(O)2R11、-S(O)N(R11)2、-S(O)2N(R11)2、-NR11C(O)N(R11)2、-NR11S(O)N(R11)2、-NR11S(O)2N(R11)2、-OC(O)N(R11)2或-NR11C(O)OR11；其中所述C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1取代；
每个R11独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1a取代；
每个Z1独立地为卤基、氰基、-NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-N(R12)2、-OR12、-SR12、-C(O)R12、-C(O)OR12、-S(O)R12、-S(O)2R12、-C(O)N(R12)2、-NR12C(O)R12、-NR12S(O)R12、-NR12S(O)2R12、-S(O)N(R12)2、-S(O)2N(R12)2、-NR12C(O)N(R12)2、-NR12S(O)N(R12)2、-NR12S(O)2N(R12)2、-OC(O)N(R12)2或-NR12C(O)OR12；其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1a取代；
每个R12独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1b取代；
每个Z1a独立地为卤基、氰基、-NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-N(R13)2、-OR13、-SR13、-C(O)R13、-C(O)OR13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-C(O)N(R13)2、-NR13C(O)R13、-NR13S(O)R13、-NR13S(O)2R13、-S(O)N(R13)2、-S(O)2N(R13)2、-NR13C(O)N(R13)2、-NR13S(O)N(R13)2、-NR13S(O)2N(R13)2、-OC(O)N(R13)2或-NR13C(O)OR13；其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1b取代；
每个R13独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1b取代；
每个Z1b独立地为卤基、氰基、-OH、-SH、-NH2、-NO2、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-L-C1-6烷基、-L-C2-6烯基、-L-C2-6炔基、-L-C1-6卤烷基、-L-C3-10环烷基、-L-杂环基、-L-芳基或-L-杂芳基；并且
每个L独立地为-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(C1-6烷基)-、-N(C2-6烯基)-、-N(C2-6炔基)-、-N(C1-6卤烷基)-、-N(C3-10环烷基)-、-N(杂环基)-、-N(芳基)-、-N(杂芳基)-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-C(O)N(C1-6烷基)-、-C(O)N(C2-6烯基)-、-C(O)N(C2-6炔基)-、-C(O)N(C1-6卤烷基)-、-C(O)N(C3-10环烷基)-、-C(O)N(杂环基)-、-C(O)N(芳基)-、-C(O)N(杂芳基)-、-NHC(O)-、-NHC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHS(O)-或-S(O)2NH-；
其中Z1b和L的每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步独立地任选地被一个至五个卤基、氰基、-OH、-SH、-NH2、-NO2、-SF5、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷氧基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代。
在某些实施方案中，所述化合物不为N-[3-[6-乙氧基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-哒嗪基]-4-甲基苯基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-甲酰胺(CAS号1887220-28-1)、(3R)-1-[2-[4-(4-乙酰基苯基)-1-哌嗪基]-2-氧代乙基]-N-[4-羟基-3-(2-吡啶基)苯基]-3-吡咯烷甲酰胺(CAS号947607-02-5)、2,3-二氢-5-甲氧基-N-[4-甲基-3-(2-吡啶基)苯基]-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-甲酰胺(CAS号1349207-35-7)、N-[3-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-4-甲氧基苯基]六氢-1,3-二甲基-4,6-二氧代-2-硫代-5-嘧啶甲酰胺(CAS号102767-13-5)、1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-[4-甲基-3-(2-吡啶基)苯基]-环丙烷甲酰胺(CAS号945235-04-1)、N-[4-[(4-丙基-1-哌嗪基)羰基]-3-(2-吡啶基)苯基]环丙烷甲酰胺(CAS号2736488-37-0)、4,4'-(((2-(吡啶-2-基)-1,4-亚苯基)双(氮烷二基))双(羰基))双(环己烷-1-甲酸)二丁酯(CAS号1443361-68-9)、N-[3-(2-氨基-4-嘧啶基)-4-氟苯基]-1-吡咯烷甲酰胺(CAS号2080411-18-1)、N-[3-(3-氨基-1,2,4-三嗪-5-基)-4-氟苯基]-1-吡咯烷甲酰胺(CAS号2080411-25-0)、rel-N-[3,4-二氟-5-[6-[[(3aR,6aS)-八氢-2-[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]环戊烷并[c]吡咯-5-基]氨基]-3-哒嗪基]苯基]-1-羟基环丁烷甲酰胺(CAS号2850202-28-5)、rel-N-[3,4-二氟-5-[6-[[(3aR,6aS)-八氢-2-[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]环戊烷并[c]吡咯-5-基]氨基]-3-哒嗪基]苯基]-3,3-二氟环丁烷甲酰胺(CAS号2850202-29-6)、rel-N-[3,4-二氟-5-[6-[[(3aR,6aS)-八氢-2-[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]环戊烷并[c]吡咯-5-基]氨基]-3-哒嗪基]苯基]-1-氟环丙烷甲酰胺(CAS号2850202-27-4)或rel-N-[3,4-二氟-5-[6-[[(3aR,6aS)-八氢-2-[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]环戊烷并[c]吡咯-5-基]氨基]-3-哒嗪基]苯基]-1-(三氟甲基)环丙烷甲酰胺(CAS号2850202-26-3)。
在某些实施方案中，当X2为N，R1为甲基，R4为氢或氟，并且R5为氢时，则X1和X3都不为C-吗啉基。换句话说，在某些实施方案中，当X2为N，R1为甲基，R4为氢或氟，并且R5为氢时，则X1和X3都不为CR6，其中R6为吗啉基。
在某些实施方案中，当R为-O-R7时，则R1为甲基。
在某些实施方案中，当R为被取代的C1-6烷基时，则R1为被取代或未被取代的C1-6烷基。
在某些实施方案中，当R为被取代或未被取代的杂环基时，所述被取代或未被取代的杂环基不为被取代或未被取代的吡啶-2(1H)-酮基。
在某些实施方案中，部分不为4,5-二乙基-6-羟基嘧啶-2-基或4,5-二乙基-1,6-二氢-6-氧代-2-嘧啶基。
在某些实施方案中，提供了一种式I化合物：
或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、互变异构体、立体异构体混合物，其中：
X1、X2、X3和X4中的每一者独立地为N或CR6；条件是X1、X2、X3和X4中的不多于两者为N；
R为叔丁基、被一个至五个R8取代的C1-6烷基、-NR2R3、-O-R7、C3-10环烷基或杂环基；并且所述C3-10环烷基或杂环基独立地任选地被一个至五个Z1取代；
R1为卤基、氰基、-NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-N(R11)2、-OR11、-SR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-C(O)N(R11)2、-NR11C(O)R11、-NR11S(O)R11、-NR11S(O)2R11、-S(O)N(R11)2、-S(O)2N(R11)2、-NR11C(O)N(R11)2、-NR11S(O)N(R11)2、-NR11S(O)2N(R11)2、-OC(O)N(R11)2或-NR11C(O)OR11；其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1取代；
R2为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1取代；
R3为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1取代；
或R2和R3一起形成杂环基，其可进一步独立地任选地被一个至五个Z1取代；
R4为氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-N(R11)2、-OR11、-SR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-C(O)N(R11)2、-NR11C(O)R11、-NR11S(O)R11、-NR11S(O)2R11、-S(O)N(R11)2、-S(O)2N(R11)2、-NR11C(O)N(R11)2、-NR11S(O)N(R11)2、-NR11S(O)2N(R11)2、-OC(O)N(R11)2或-NR11C(O)OR11；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1取代；
R5为氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-N(R11)2、-OR11、-SR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-C(O)N(R11)2、-NR11C(O)R11、-NR11S(O)R11、-NR11S(O)2R11、-S(O)N(R11)2、-S(O)2N(R11)2、-NR11C(O)N(R11)2、-NR11S(O)N(R11)2、-NR11S(O)2N(R11)2、-OC(O)N(R11)2或-NR11C(O)OR11；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1取代；
每个R6独立地为氢、卤基、氰基、-NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-N(R11)2、-OR11、-SR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-C(O)N(R11)2、-NR11C(O)R11、-NR11S(O)R11、-NR11S(O)2R11、-S(O)N(R11)2、-S(O)2N(R11)2、-NR11C(O)N(R11)2、-NR11S(O)N(R11)2、-NR11S(O)2N(R11)2、-OC(O)N(R11)2或-NR11C(O)OR11；其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1取代；
R7为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1取代；
每个R8独立地为卤基、氰基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-N(R11)2、-OR11、-SR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-C(O)N(R11)2、-NR11C(O)R11、-NR11S(O)R11、-NR11S(O)2R11、-S(O)N(R11)2、-S(O)2N(R11)2、-NR11C(O)N(R11)2、-NR11S(O)N(R11)2、-NR11S(O)2N(R11)2、-OC(O)N(R11)2或-NR11C(O)OR11；其中所述C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1取代；
每个R11独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1a取代；
每个Z1独立地为卤基、氰基、-NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-N(R12)2、-OR12、-SR12、-C(O)R12、-C(O)OR12、-S(O)R12、-S(O)2R12、-C(O)N(R12)2、-NR12C(O)R12、-NR12S(O)R12、-NR12S(O)2R12、-S(O)N(R12)2、-S(O)2N(R12)2、-NR12C(O)N(R12)2、-NR12S(O)N(R12)2、-NR12S(O)2N(R12)2、-OC(O)N(R12)2或-NR12C(O)OR12；其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1a取代；
每个R12独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1b取代；
每个Z1a独立地为卤基、氰基、-NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-N(R13)2、-OR13、-SR13、-C(O)R13、-C(O)OR13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-C(O)N(R13)2、-NR13C(O)R13、-NR13S(O)R13、-NR13S(O)2R13、-S(O)N(R13)2、-S(O)2N(R13)2、-NR13C(O)N(R13)2、-NR13S(O)N(R13)2、-NR13S(O)2N(R13)2、-OC(O)N(R13)2或-NR13C(O)OR13；其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1b取代；
每个R13独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1b取代；
每个Z1b独立地为卤基、氰基、-OH、-SH、-NH2、-NO2、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-L-C1-6烷基、-L-C2-6烯基、-L-C2-6炔基、-L-C1-6卤烷基、-L-C3-10环烷基、-L-杂环基、-L-芳基或-L-杂芳基；并且
每个L独立地为-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(C1-6烷基)-、-N(C2-6烯基)-、-N(C2-6炔基)-、-N(C1-6卤烷基)-、-N(C3-10环烷基)-、-N(杂环基)-、-N(芳基)-、-N(杂芳基)-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-C(O)N(C1-6烷基)-、-C(O)N(C2-6烯基)-、-C(O)N(C2-6炔基)-、-C(O)N(C1-6卤烷基)-、-C(O)N(C3-10环烷基)-、-C(O)N(杂环基)-、-C(O)N(芳基)-、-C(O)N(杂芳基)-、-NHC(O)-、-NHC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHS(O)-或-S(O)2NH-；
其中Z1b和L的每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步独立地任选地被一个至五个卤基、氰基、-OH、-SH、-NH2、-NO2、-SF5、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷氧基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代；
条件是：
i)所述化合物不为N-[3-[6-乙氧基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-哒嗪基]-4-甲基苯基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-甲酰胺、(3R)-1-[2-[4-(4-乙酰基苯基)-1-哌嗪基]-2-氧代乙基]-N-[4-羟基-3-(2-吡啶基)苯基]-3-吡咯烷甲酰胺、2,3-二氢-5-甲氧基-N-[4-甲基-3-(2-吡啶基)苯基]-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-甲酰胺、N-[3-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-4-甲氧基苯基]六氢-1,3-二甲基-4,6-二氧代-2-硫代-5-嘧啶甲酰胺、(3R,5aS,6R,8aS,9S,11R,11aR)-N-[4-氯-3-(2-吡啶基)苯基]八氢-3,6,9-三甲基-3,11-环氧基-3H,11H-呋喃并[3,4-j]-1,2-苯并二氧杂环庚烷-9-甲酰胺、1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-[4-甲基-3-(2-吡啶基)苯基]-环丙烷甲酰胺、N-[4-[(4-丙基-1-哌嗪基)羰基]-3-(2-吡啶基)苯基]-环丙烷甲酰胺、4,4'-(((2-(吡啶-2-基)-1,4-亚苯基)双(氮烷二基))双(羰基))双(环己烷-1-甲酸)二丁酯、N-[3-(2-氨基-4-嘧啶基)-4-氟苯基]-1-吡咯烷甲酰胺、N-[3-(3-氨基-1,2,4-三嗪-5-基)-4-氟苯基]-1-吡咯烷甲酰胺、2-[4-甲基-6-(4-吗啉基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-[(4-吗啉基羰基)氨基]苯磺酸、N-[4-氟-3-[2-[3-(羟甲基)苯基]-6-(4-吗啉基)-4-嘧啶基]苯基]-1-哌嗪甲酰胺、2,3-二氢-5-甲氧基-N-[4-甲基-3-(2-吡啶基)苯基]-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-甲酰胺、rel-N-[3,4-二氟-5-[6-[[(3aR,6aS)-八氢-2-[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]环戊烷并[c]吡咯-5-基]氨基]-3-哒嗪基]苯基]-1-羟基环丁烷甲酰胺、rel-N-[3,4-二氟-5-[6-[[(3aR,6aS)-八氢-2-[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]环戊烷并[c]吡咯-5-基]氨基]-3-哒嗪基]苯基]-3,3-二氟环丁烷甲酰胺、rel-N-[3,4-二氟-5-[6-[[(3aR,6aS)-八氢-2-[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]环戊烷并[c]吡咯-5-基]氨基]-3-哒嗪基]苯基]-1-氟环丙烷甲酰胺或rel-N-[3,4-二氟-5-[6-[[(3aR,6aS)-八氢-2-[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]环戊烷并[c]吡咯-5-基]氨基]-3-哒嗪基]苯基]-1-(三氟甲基)环丙烷甲酰胺；
ii)当X2为N，R1为甲基，R4为氢或氟，并且R5为氢时，则X1和X3都不为C-吗啉基；
iii)当R为-O-R7时，则R1为甲基；
iv)当R为被取代的C1-6烷基时，则R1为被取代或未被取代的C1-6烷基；并且
v)当R为被取代或未被取代的杂环基时，所述被取代或未被取代的杂环基不为被取代或未被取代的吡啶-2(1H)-酮基。
在某些实施方案中，提供了一种式I化合物：
或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、互变异构体、立体异构体混合物，其中：
X1、X2、X3和X4中的每一者独立地为N或CR6；条件是X1、X2、X3和X4中的不多于两者为N；
R为叔丁基、C1-6烷基、-NR2R3、-O-R7、C3-10环烷基或杂环基；其中所述C1-6烷基被一个至五个R8取代，并且所述C3-10环烷基或杂环基独立地任选地被一个至五个Z1取代；
R1为卤基、氰基、-NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-N(R11)2、-OR11、-SR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-C(O)N(R11)2、-NR11C(O)R11、-NR11S(O)R11、-NR11S(O)2R11、-S(O)N(R11)2、-S(O)2N(R11)2、-NR11C(O)N(R11)2、-NR11S(O)N(R11)2、-NR11S(O)2N(R11)2、-OC(O)N(R11)2或-NR11C(O)OR11；其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1取代；
R2为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1取代；
R3为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1取代；
或R2和R3一起形成杂环基，其可进一步独立地任选地被一个至五个Z1取代；
R4为氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-N(R11)2、-OR11、-SR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-C(O)N(R11)2、-NR11C(O)R11、-NR11S(O)R11、-NR11S(O)2R11、-S(O)N(R11)2、-S(O)2N(R11)2、-NR11C(O)N(R11)2、-NR11S(O)N(R11)2、-NR11S(O)2N(R11)2、-OC(O)N(R11)2或-NR11C(O)OR11；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1取代；
R5为氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-N(R11)2、-OR11、-SR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-C(O)N(R11)2、-NR11C(O)R11、-NR11S(O)R11、-NR11S(O)2R11、-S(O)N(R11)2、-S(O)2N(R11)2、-NR11C(O)N(R11)2、-NR11S(O)N(R11)2、-NR11S(O)2N(R11)2、-OC(O)N(R11)2或-NR11C(O)OR11；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1取代；
每个R6独立地为氢、卤基、氰基、-NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-N(R11)2、-OR11、-SR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-C(O)N(R11)2、-NR11C(O)R11、-NR11S(O)R11、-NR11S(O)2R11、-S(O)N(R11)2、-S(O)2N(R11)2、-NR11C(O)N(R11)2、-NR11S(O)N(R11)2、-NR11S(O)2N(R11)2、-OC(O)N(R11)2或-NR11C(O)OR11；其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1取代；
R7为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1取代；
每个R8独立地为卤基、氰基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-N(R11)2、-OR11、-SR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-C(O)N(R11)2、-NR11C(O)R11、-NR11S(O)R11、-NR11S(O)2R11、-S(O)N(R11)2、-S(O)2N(R11)2、-NR11C(O)N(R11)2、-NR11S(O)N(R11)2、-NR11S(O)2N(R11)2、-OC(O)N(R11)2或-NR11C(O)OR11；其中所述C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1取代；
每个R11独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1a取代；
每个Z1独立地为卤基、氰基、-NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-N(R12)2、-OR12、-SR12、-C(O)R12、-C(O)OR12、-S(O)R12、-S(O)2R12、-C(O)N(R12)2、-NR12C(O)R12、-NR12S(O)R12、-NR12S(O)2R12、-S(O)N(R12)2、-S(O)2N(R12)2、-NR12C(O)N(R12)2、-NR12S(O)N(R12)2、-NR12S(O)2N(R12)2、-OC(O)N(R12)2或-NR12C(O)OR12；其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1a取代；
每个R12独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1b取代；
每个Z1a独立地为卤基、氰基、-NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-N(R13)2、-OR13、-SR13、-C(O)R13、-C(O)OR13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-C(O)N(R13)2、-NR13C(O)R13、-NR13S(O)R13、-NR13S(O)2R13、-S(O)N(R13)2、-S(O)2N(R13)2、-NR13C(O)N(R13)2、-NR13S(O)N(R13)2、-NR13S(O)2N(R13)2、-OC(O)N(R13)2或-NR13C(O)OR13；其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1b取代；
每个R13独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1b取代；
每个Z1b独立地为卤基、氰基、-OH、-SH、-NH2、-NO2、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-L-C1-6烷基、-L-C2-6烯基、-L-C2-6炔基、-L-C1-6卤烷基、-L-C3-10环烷基、-L-杂环基、-L-芳基或-L-杂芳基；并且
每个L独立地为-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(C1-6烷基)-、-N(C2-6烯基)-、-N(C2-6炔基)-、-N(C1-6卤烷基)-、-N(C3-10环烷基)-、-N(杂环基)-、-N(芳基)-、-N(杂芳基)-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-C(O)N(C1-6烷基)-、-C(O)N(C2-6烯基)-、-C(O)N(C2-6炔基)-、-C(O)N(C1-6卤烷基)-、-C(O)N(C3-10环烷基)-、-C(O)N(杂环基)-、-C(O)N(芳基)-、-C(O)N(杂芳基)-、-NHC(O)-、-NHC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHS(O)-或-S(O)2NH-；
其中Z1b和L的每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步独立地任选地被一个至五个卤基、氰基、-OH、-SH、-NH2、-NO2、-SF5、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷氧基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代；
条件是：
i)所述化合物不为N-[3-[6-乙氧基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-哒嗪基]-4-甲基苯基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-甲酰胺、(3R)-1-[2-[4-(4-乙酰基苯基)-1-哌嗪基]-2-氧代乙基]-N-[4-羟基-3-(2-吡啶基)苯基]-3-吡咯烷甲酰胺、2,3-二氢-5-甲氧基-N-[4-甲基-3-(2-吡啶基)苯基]-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-甲酰胺、N-[3-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-4-甲氧基苯基]六氢-1,3-二甲基-4,6-二氧代-2-硫代-5-嘧啶甲酰胺、(3R,5aS,6R,8aS,9S,11R,11aR)-N-[4-氯-3-(2-吡啶基)苯基]八氢-3,6,9-三甲基-3,11-环氧基-3H,11H-呋喃并[3,4-j]-1,2-苯并二氧杂环庚烷-9-甲酰胺、1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-[4-甲基-3-(2-吡啶基)苯基]-环丙烷甲酰胺、N-[4-[(4-丙基-1-哌嗪基)羰基]-3-(2-吡啶基)苯基]-环丙烷甲酰胺、4,4'-(((2-(吡啶-2-基)-1,4-亚苯基)双(氮烷二基))双(羰基))双(环己烷-1-甲酸)二丁酯、N-[3-(2-氨基-4-嘧啶基)-4-氟苯基]-1-吡咯烷甲酰胺、N-[3-(3-氨基-1,2,4-三嗪-5-基)-4-氟苯基]-1-吡咯烷甲酰胺、2-[4-甲基-6-(4-吗啉基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-[(4-吗啉基羰基)氨基]苯磺酸、N-[4-氟-3-[2-[3-(羟甲基)苯基]-6-(4-吗啉基)-4-嘧啶基]苯基]-1-哌嗪甲酰胺或2,3-二氢-5-甲氧基-N-[4-甲基-3-(2-吡啶基)苯基]-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
ii)当X2为N，R1为甲基，R4为氢或氟，并且R5为氢时，则X1和X3都不为C-吗啉基；
iii)当R为-O-R7时，则R1为甲基；
iv)当R为被取代的C1-6烷基时，则R1为被取代或未被取代的C1-6烷基；并且
v)当R为被取代或未被取代的杂环基时，被取代或未被取代的杂环基不为被取代或未被取代的吡啶-2(1H)-酮基。
在某些实施方案中，R为叔丁基、被一个至五个R8取代的C1-6烷基、C3-10环烷基或杂环基；其中C3-10环烷基或杂环基独立地任选地被一个至五个Z1取代。
在某些实施方案中，R为叔丁基或被一个至五个R8取代的C1-6烷基。
在某些实施方案中，R为叔丁基。
在某些实施方案中，R为被一个至五个R8取代的C1-6烷基。
在某些实施方案中，每个R8独立地为卤基、C3-10环烷基、杂环基或-OR11。在某些实施方案中，每个R8独立地为卤基、C3-10环烷基、杂环基或-OH。
在某些实施方案中，R为C3-10环烷基或杂环基；其中所述C3-10环烷基或杂环基独立地任选地被一个至五个Z1取代。
在某些实施方案中，R为任选地被一个至五个Z1取代的C3-10环烷基。
在某些实施方案中，R为任选地被一个至五个Z1取代的杂环基。
在某些实施方案中，所述化合物由式II表示：
其中X1、X2、X3、X4、R1、R2、R3、R4和R5中的每一者独立地如本文所定义。
在某些实施方案中，提供了一种式II化合物：
或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、互变异构体、立体异构体混合物，其中：
X1、X2、X3和X4中的每一者独立地为N或CR6；条件是X1、X2、X3和X4中的不多于两者为N；
R1为卤基、氰基、-NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-N(R11)2、-OR11、-SR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-C(O)N(R11)2、-NR11C(O)R11、-NR11S(O)R11、-NR11S(O)2R11、-S(O)N(R11)2、-S(O)2N(R11)2、-NR11C(O)N(R11)2、-NR11S(O)N(R11)2、-NR11S(O)2N(R11)2、-OC(O)N(R11)2或-NR11C(O)OR11；其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1取代；
R2为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1取代；
R3为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1取代；
或R2和R3一起形成杂环基，其可进一步独立地任选地被一个至五个Z1取代；
R4为氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-N(R11)2、-OR11、-SR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-C(O)N(R11)2、-NR11C(O)R11、-NR11S(O)R11、-NR11S(O)2R11、-S(O)N(R11)2、-S(O)2N(R11)2、-NR11C(O)N(R11)2、-NR11S(O)N(R11)2、-NR11S(O)2N(R11)2、-OC(O)N(R11)2或-NR11C(O)OR11；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1取代；
R5为氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-N(R11)2、-OR11、-SR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-C(O)N(R11)2、-NR11C(O)R11、-NR11S(O)R11、-NR11S(O)2R11、-S(O)N(R11)2、-S(O)2N(R11)2、-NR11C(O)N(R11)2、-NR11S(O)N(R11)2、-NR11S(O)2N(R11)2、-OC(O)N(R11)2或-NR11C(O)OR11；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1取代；
每个R6独立地为氢、卤基、氰基、-NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-N(R11)2、-OR11、-SR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-C(O)N(R11)2、-NR11C(O)R11、-NR11S(O)R11、-NR11S(O)2R11、-S(O)N(R11)2、-S(O)2N(R11)2、-NR11C(O)N(R11)2、-NR11S(O)N(R11)2、-NR11S(O)2N(R11)2、-OC(O)N(R11)2或-NR11C(O)OR11；其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1取代；
每个R11独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1a取代；
每个Z1独立地为卤基、氰基、-NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-N(R12)2、-OR12、-SR12、-C(O)R12、-C(O)OR12、-S(O)R12、-S(O)2R12、-C(O)N(R12)2、-NR12C(O)R12、-NR12S(O)R12、-NR12S(O)2R12、-S(O)N(R12)2、-S(O)2N(R12)2、-NR12C(O)N(R12)2、-NR12S(O)N(R12)2、-NR12S(O)2N(R12)2、-OC(O)N(R12)2或-NR12C(O)OR12；其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1a取代；
每个R12独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1b取代；
每个Z1a独立地为卤基、氰基、-NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-N(R13)2、-OR13、-SR13、-C(O)R13、-C(O)OR13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-C(O)N(R13)2、-NR13C(O)R13、-NR13S(O)R13、-NR13S(O)2R13、-S(O)N(R13)2、-S(O)2N(R13)2、-NR13C(O)N(R13)2、-NR13S(O)N(R13)2、-NR13S(O)2N(R13)2、-OC(O)N(R13)2或-NR13C(O)OR13；其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1b取代；
每个R13独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1b取代；
每个Z1b独立地为卤基、氰基、-OH、-SH、-NH2、-NO2、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-L-C1-6烷基、-L-C2-6烯基、-L-C2-6炔基、-L-C1-6卤烷基、-L-C3-10环烷基、-L-杂环基、-L-芳基或-L-杂芳基；并且
每个L独立地为-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(C1-6烷基)-、-N(C2-6烯基)-、-N(C2-6炔基)-、-N(C1-6卤烷基)-、-N(C3-10环烷基)-、-N(杂环基)-、-N(芳基)-、-N(杂芳基)-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-C(O)N(C1-6烷基)-、-C(O)N(C2-6烯基)-、-C(O)N(C2-6炔基)-、-C(O)N(C1-6卤烷基)-、-C(O)N(C3-10环烷基)-、-C(O)N(杂环基)-、-C(O)N(芳基)-、-C(O)N(杂芳基)-、-NHC(O)-、-NHC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHS(O)-或-S(O)2NH-；
其中Z1b和L的每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步独立地任选地被一个至五个卤基、氰基、-OH、-SH、-NH2、-NO2、-SF5、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷氧基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代；
条件是所述化合物不为N-[3-(2-氨基-4-嘧啶基)-4-氟苯基]-1-吡咯烷甲酰胺、N-[3-(3-氨基-1,2,4-三嗪-5-基)-4-氟苯基]-1-吡咯烷甲酰胺、2-[4-甲基-6-(4-吗啉基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-[(4-吗啉基羰基)氨基]苯磺酸、N-[4-氟-3-[2-[3-(羟甲基)苯基]-6-(4-吗啉基)-4-嘧啶基]苯基]-1-哌嗪甲酰胺或2,3-二氢-5-甲氧基-N-[4-甲基-3-(2-吡啶基)苯基]-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-甲酰胺，并且当X2为N，R1为甲基，R4为氢并且R5为氢时，则X1和X3为C-吗啉基。
在某些实施方案中，所述化合物由式III表示：
其中X1、X2、X3、X4、R1、R4、R5和R7中的每一者独立地如本文所定义。
在某些实施方案中，R7为C1-6烷基。
在某些实施方案中，X1为N。
在某些实施方案中，X2、X3和X4为CR6。
在某些实施方案中，X2为N。
在某些实施方案中，X1、X3和X4为CR6。
在某些实施方案中，X3为N。
在某些实施方案中，X1、X2和X4为CR6。
在某些实施方案中，X4为N。
在某些实施方案中，X1、X2和X3为CR6。
在某些实施方案中，X1和X3为N。
在某些实施方案中，X2和X4为CR6。
在某些实施方案中，X1和X4为N。
在某些实施方案中，X2和X3为CR6。
在某些实施方案中，X2和X4为N。
在某些实施方案中，X1和X3为CR6。
在某些实施方案中，X3和X4为N。
在某些实施方案中，X1和X2为CR6。
在某些实施方案中，R4为氢、氟、氯、溴、氰基或甲基。
在某些实施方案中，R4为氢。
在某些实施方案中，R5为氢或氟。
在某些实施方案中，R5为氢、氟或氯。
在某些实施方案中，R4和R5为氢。在某些实施方案中，所述化合物由式IA表示：
其中每个R、R1和R6独立地如本文所定义。
在某些实施方案中，所述化合物由式IIA表示：
其中每个R1、R2、R3和R6独立地如本文所定义。
在某些实施方案中，所述化合物由式IIIA表示：
其中每个R1、R6和R7独立地如本文所定义。
在某些实施方案中，所述化合物由式IIB表示：
其中R1、R2、R3和R6中的每一者独立地如本文所定义。
在某些实施方案中，所述化合物由式IIB-1表示：
其中R1、R2、R3和R6中的每一者独立地如本文所定义。
在某些实施方案中，所述化合物由式IIB-2表示：
其中R1、R2、R3和R6中的每一者独立地如本文所定义。
在某些实施方案中，所述化合物由式IIC表示：
其中R1、R2、R3和R6中的每一者独立地如本文所定义。
在某些实施方案中，所述化合物由式IID表示：
其中R1、R2、R3和R6中的每一者独立地如本文所定义。
在某些实施方案中，所述化合物由式IIE表示：
其中R1、R2、R3和R6中的每一者独立地如本文所定义。
在某些实施方案中，所述化合物由式IIE表示：
其中R1、R2、R3和R6中的每一者独立地如本文所定义。
在某些实施方案中，所述化合物由式IIE表示：
其中R1、R2、R3和R6中的每一者独立地如本文所定义。
在某些实施方案中，提供了一种式IV化合物：
或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、互变异构体、立体异构体混合物，其中：
R1为氢、卤基、氰基、-NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-N(R11)2、-OR11、-SR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-C(O)N(R11)2、-NR11C(O)R11、-NR11S(O)R11、-NR11S(O)2R11、-S(O)N(R11)2、-S(O)2N(R11)2、-NR11C(O)N(R11)2、-NR11S(O)N(R11)2、-NR11S(O)2N(R11)2、-OC(O)N(R11)2或-NR11C(O)OR11；其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1取代；
R2为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1取代；
R3为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1取代；
或R2和R3一起形成杂环基，其可进一步独立地任选地被一个至五个Z1取代；
R4为氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-N(R11)2、-OR11、-SR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-C(O)N(R11)2、-NR11C(O)R11、-NR11S(O)R11、-NR11S(O)2R11、-S(O)N(R11)2、-S(O)2N(R11)2、-NR11C(O)N(R11)2、-NR11S(O)N(R11)2、-NR11S(O)2N(R11)2、-OC(O)N(R11)2或-NR11C(O)OR11；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1取代；
R5为氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-N(R11)2、-OR11、-SR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-C(O)N(R11)2、-NR11C(O)R11、-NR11S(O)R11、-NR11S(O)2R11、-S(O)N(R11)2、-S(O)2N(R11)2、-NR11C(O)N(R11)2、-NR11S(O)N(R11)2、-NR11S(O)2N(R11)2、-OC(O)N(R11)2或-NR11C(O)OR11；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1取代；
每个R6独立地为氢、卤基、氰基、-NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-N(R11)2、-OR11、-SR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-C(O)N(R11)2、-NR11C(O)R11、-NR11S(O)R11、-NR11S(O)2R11、-S(O)N(R11)2、-S(O)2N(R11)2、-NR11C(O)N(R11)2、-NR11S(O)N(R11)2、-NR11S(O)2N(R11)2、-OC(O)N(R11)2或-NR11C(O)OR11；其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1取代；
每个R11独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1a取代；
每个Z1独立地为卤基、氰基、-NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-N(R12)2、-OR12、-SR12、-C(O)R12、-C(O)OR12、-S(O)R12、-S(O)2R12、-C(O)N(R12)2、-NR12C(O)R12、-NR12S(O)R12、-NR12S(O)2R12、-S(O)N(R12)2、-S(O)2N(R12)2、-NR12C(O)N(R12)2、-NR12S(O)N(R12)2、-NR12S(O)2N(R12)2、-OC(O)N(R12)2或-NR12C(O)OR12；其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1a取代；
每个R12独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1b取代；
每个Z1a独立地为卤基、氰基、-NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-N(R13)2、-OR13、-SR13、-C(O)R13、-C(O)OR13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-C(O)N(R13)2、-NR13C(O)R13、-NR13S(O)R13、-NR13S(O)2R13、-S(O)N(R13)2、-S(O)2N(R13)2、-NR13C(O)N(R13)2、-NR13S(O)N(R13)2、-NR13S(O)2N(R13)2、-OC(O)N(R13)2或-NR13C(O)OR13；其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1b取代；
每个R13独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1b取代；
每个Z1b独立地为卤基、氰基、-OH、-SH、-NH2、-NO2、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-L-C1-6烷基、-L-C2-6烯基、-L-C2-6炔基、-L-C1-6卤烷基、-L-C3-10环烷基、-L-杂环基、-L-芳基或-L-杂芳基；并且
每个L独立地为-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(C1-6烷基)-、-N(C2-6烯基)-、-N(C2-6炔基)-、-N(C1-6卤烷基)-、-N(C3-10环烷基)-、-N(杂环基)-、-N(芳基)-、-N(杂芳基)-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-C(O)N(C1-6烷基)-、-C(O)N(C2-6烯基)-、-C(O)N(C2-6炔基)-、-C(O)N(C1-6卤烷基)-、-C(O)N(C3-10环烷基)-、-C(O)N(杂环基)-、-C(O)N(芳基)-、-C(O)N(杂芳基)-、-NHC(O)-、-NHC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHS(O)-或-S(O)2NH-；
其中Z1b和L的每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步独立地任选地被一个至五个卤基、氰基、-OH、-SH、-NH2、-NO2、-SF5、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷氧基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代；
条件是：
a)部分不为并且
b)所述化合物不为N-[3-[4-[3-(羟甲基)苯基]-6-(4-吗啉基)-2-嘧啶基]苯基]-1-哌嗪甲酰胺、N-[3-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-2-嘧啶基]苯基]-4-吗啉甲酰胺、N-[3-乙基-5-(2-嘧啶基)苯基]-7,8-二氢-4-(2-甲基苯基)-2-(3-吡啶基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酰胺或5-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基][2-[3-[(4-吗啉基羰基)氨基]苯基]-4-嘧啶基]氨基]-1H-吲唑-1-甲酸1,1-二甲基乙酯。
在某些实施方案中，每个R6独立地为氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、-O-C1-6烷基或-O-C1-6卤烷基。
在某些实施方案中，每个R6独立地为氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基或-O-C1-6烷基。
在某些实施方案中，每个R6独立地为氢、氟、氯、氰基、甲基、乙基、三氟甲基、环丙基、甲氧基、2-甲氧基乙氧基甲基、氟甲氧基或二氟甲氧基。
在某些实施方案中，每个R6独立地为氢、氟、氯、氰基、甲基、乙基、三氟甲基、环丙基或甲氧基。
在某些实施方案中，每个R6独立地为氢、氟、氰基、甲基、三氟甲基、环丙基或甲氧基。
在某些实施方案中，R6不为羟基。
在某些实施方案中，R1为卤基、氰基、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基或-OR11；其中所述C1-6烷基、C3-10环烷基或芳基任选地被一个至五个Z1取代。
在某些实施方案中，R1为卤基、氰基、C1-6烷基、C3-10环烷基或-OR11；其中所述C1-6烷基或C3-10环烷基任选地被一个至五个Z1取代。
在某些实施方案中，R1为氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、异丙基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CN、-OCF3、任选地被甲基取代的环丙基、或苯基。
在某些实施方案中，R1为氟、氯、氰基、甲基、乙基、-CF3、-CH2CN、-OCF3或环丙基。
在某些实施方案中，R1为氟、氯、氰基、甲基、乙基、异丙基、-CHF2、-CF3、-CH2CN、-OCF3、任选地被甲基取代的环丙基、或苯基。
在某些实施方案中，R为被一个至五个R8取代的C1-6烷基。在某些实施方案中，R为被一个至五个R8取代的C1-2烷基。
在某些实施方案中，每个R8独立地为卤基、C3-10环烷基、杂环基或-OR11。在某些实施方案中，每个R8独立地为卤基、C3-10环烷基、杂环基或-OH。
在某些实施方案中，R为：
在某些实施方案中，R为任选地被一个至五个Z1取代的C3-10环烷基。在某些实施方案中，R为任选地被一个至五个Z1取代的C3-7环烷基。
在某些实施方案中，R为：
其中每一者独立地任选地被一个至五个Z1取代。
在某些实施方案中，R为：
其中每一者独立地任选地被一个至五个Z1取代。
在某些实施方案中，每个Z1独立地为卤基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基或羟基。
在某些实施方案中，R为：
在某些实施方案中，R为：
在某些实施方案中，R为：
在某些实施方案中，R为任选地被一个至五个Z1取代的杂环基。在某些实施方案中，所述杂环基经由碳原子键结至酰胺的羰基部分。
在某些实施方案中，R为任选地被一个至五个Z1取代的4至7元杂环基。
在某些实施方案中，R为：
其中每一者独立地任选地被一个至五个Z1取代。
在某些实施方案中，R为：
其中每一者独立地任选地被一个至五个Z1取代。
在某些实施方案中，每个Z1独立地为C1-6烷基、C1-6卤烷基、-OR11、-C(O)R11、C3-10环烷基、芳基或杂芳基。
在某些实施方案中，每个Z1独立地为C1-6卤烷基。
在某些实施方案中，R为：
在某些实施方案中，R为：
在某些实施方案中，R为-O-R7，其中R7为任选地被一个至五个Z1取代的C1-6烷基。
在某些实施方案中，Z1独立地为C3-10环烷基或芳基。
在某些实施方案中，R或部分为：
在某些实施方案中，本文所述的式的R或部分为： 其中每一者独立地任选地被一个至五个Z1取代。
在某些实施方案中，R2和R3一起形成杂环基，其可进一步独立地任选地被一个至五个Z1取代。
在某些实施方案中，R2和R3一起形成杂环基，其可进一步独立地任选地被卤基、-OH、-C(O)O-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6卤烷基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、芳基或杂芳基取代；其中所述C1-6烷基或杂芳基任选地被一个至五个Z1a取代。
在某些实施方案中，R2和R3一起形成杂环基，其可进一步独立地任选地被C1-6烷基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、-OH、-O-C1-6烷基、-O-C1-6卤烷基、芳基或-C(O)O-C1-6烷基取代。
在某些实施方案中，所述化合物由式IIF表示：
其中环A为4-15元杂环基，其可进一步独立地任选地被一个至五个Z1取代，并且每个R1和R6独立地如本文所定义。
在某些实施方案中，所述化合物由式IIG表示：
其中环A为4-15元杂环基，其可进一步独立地任选地被一个至五个Z1取代，并且每个R1和R6独立地如本文所定义。
在某些实施方案中，所述化合物由式IIG-1表示：
其中环A为4-15元杂环基，其可进一步独立地任选地被一个至五个Z1取代，并且每个R1和R6独立地如本文所定义。
在某些实施方案中，所述化合物由式IIG-2表示：
其中环A为4-15元杂环基，其可进一步独立地任选地被一个至五个Z1取代，并且每个R1和R6独立地如本文所定义。
在某些实施方案中，所述化合物由式IIH表示：
其中环A为4-15元杂环基，其可进一步独立地任选地被一个至五个Z1取代，并且每个R1和R6独立地如本文所定义。
在某些实施方案中，所述化合物由式IIJ表示：
其中环A为4-15元杂环基，其可进一步独立地任选地被一个至五个Z1取代，并且每个R1和R6独立地如本文所定义。
在某些实施方案中，所述化合物由式IIK表示：
其中环A为4-15元杂环基，其可进一步独立地任选地被一个至五个Z1取代，并且每个R1和R6独立地如本文所定义。
在某些实施方案中，所述化合物由式IIK表示：
其中环A为4-15元杂环基，其可进一步独立地任选地被一个至五个Z1取代，并且每个R1和R6独立地如本文所定义。
在某些实施方案中，所述化合物由式IIK表示：
其中环A为4-15元杂环基，其可进一步独立地任选地被一个至五个Z1取代，并且每个R1和R6独立地如本文所定义。
在某些实施方案中，本文所述的式的R、部分或环A为：
其中每一者独立地任选地被一个至五个Z1取代。
在某些实施方案中，本文所述的式的R、部分或环A为： 其中每一者独立地任选地被一个至五个Z1取代。
在某些实施方案中，每个Z1独立地为卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、杂芳基、-OR12或-C(O)OR12；其中每个C1-6烷基、C1-6卤烷基、杂芳基独立地任选地被一个至五个羟基、甲氧基或甲基取代。
在某些实施方案中，每个Z1独立地为卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、杂芳基、C1-6烷氧基或-C(O)O-C1-6烷基；其中每个C1-6烷基、C1-6卤烷基、杂芳基独立地任选地被一个至五个羟基、甲氧基或甲基取代。
在某些实施方案中，本文所述的式的R、部分或环A为：
在某些实施方案中，本文所述的式的R、部分或环A为：
在某些实施方案中，本文所述的式的R、部分或环A为：
在某些实施方案中，提供了一种选自表1的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、前药、立体异构体或立体异构体混合物：
表1
在某些实施方案中，提供了一种选自表2的化合物或其药学上可接受的盐。
表2
3.方法
“治疗(treatment/treating)”是一种用于获得有利或所需结果(包括临床结果)的途径。有利或所需临床结果可包括以下中的一者或多者：a)抑制疾病或疾患(例如，减少由疾病或疾患产生的一种或多种症状和/或减轻疾病或疾患的程度)；b)减缓或停滞与疾病或疾患相关的一种或多种临床症状的发展(例如，使疾病或疾患稳定，预防或延迟疾病或疾患的恶化或进展和/或预防或延迟疾病或疾患的扩散(例如，转移))；和/或c)减轻疾病，即使临床症状消退(例如，改善疾病状态，提供所述疾病或疾患的部分或总体缓解，增强另一药物疗法的作用，延迟疾病的进展，提高生活质量和/或延长存活期)。
“预防(prevention/preventing)”意指引起所述疾病或疾患的临床症状不发展的任何疾病或疾患的治疗。在某些实施方案中，化合物可向处于所述疾病或疾患的风险或具有所述疾病或疾患的家族史的受试者(包括人类)施用。
“受试者”是指已成为或将成为治疗、观察或实验的对象的动物，例如哺乳动物(包括人类)。本文所述的方法可适用于人类疗法和/或兽医学应用。在某些实施方案中，所述受试者为哺乳动物。在某些实施方案中，所述受试者为人类。
术语“治疗有效量”或“有效量”的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药意指当向受试者施用时足以实现治疗以提供治疗效益(例如改善症状或减缓疾病进展)的量。例如，治疗有效量可为足以减轻如本文所描述的疾病或疾患的症状的量。治疗有效量可根据待治疗的受试者和疾病或疾患、受试者的体重和年龄、疾病或疾患的严重程度和施用方式而变化，其可容易地由本领域普通技术人员确定。
本文中所描述的方法可应用于体内或离体细胞群体。“体内”意指在活的个体内，如在动物或人类内。在这种情况下，可在个体中在治疗学上使用本文中所描述的方法。“离体”意指在活的个体外部。离体细胞群体的实例包括体外细胞培养物和生物样本，包括从个体获得的流体或组织样本。此类样本可利用本领域中众所周知的方法获得。示例性生物流体样本包括血液、脑脊髓液、尿液和唾液。在这种情况下，本文中所描述的化合物和组合物可用于多种目的，包括治疗性和实验性目的。例如，可离体使用本文中所描述的化合物和组合物以测定就本公开的化合物针对既定适应症、细胞类型、个体和其他参数的最佳施用时程和/或剂量。从此类用途搜集的信息可用于实验性目的或临床中以设定体内治疗方案。本文中所描述的化合物和组合物可能适合的其他离体用途描述于下文中或将对本领域技术人员变得显而易见。所述化合物可进一步经表征以检查在人类或非人类受试者中的安全性或耐受剂量。此类特性可使用本领域技术人员通常已知的方法检查。
在某些实施方案中，提供了抑制含有无菌α和TIR基序的1(SARM1)蛋白的活性的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药。在某些实施方案中，本文提供的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药抑制SARM1。
在本文提供的某些方法、用途和组合物中，所述化合物是式I化合物：
或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、互变异构体、立体异构体混合物，其中：
X1、X2、X3和X4中的每一者独立地为N或CR6；条件是X1、X2、X3和X4中的不多于两者为N；
R为C1-6烷基、-NR2R3、-O-R7、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述C1-6烷基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1取代；
R1为氢、卤基、氰基、-NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-N(R11)2、-OR11、-SR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-C(O)N(R11)2、-NR11C(O)R11、-NR11S(O)R11、-NR11S(O)2R11、-S(O)N(R11)2、-S(O)2N(R11)2、-NR11C(O)N(R11)2、-NR11S(O)N(R11)2、-NR11S(O)2N(R11)2、-OC(O)N(R11)2或-NR 11C(O)OR11；其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1取代；
R2为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1取代；
R3为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1取代；
或R2和R3一起形成杂环基，其可进一步独立地任选地被一个至五个Z1取代；
R4为氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-N(R11)2、-OR11、-SR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-C(O)N(R11)2、-NR11C(O)R11、-NR11S(O)R11、-NR11S(O)2R11、-S(O)N(R11)2、-S(O)2N(R11)2、-NR11C(O)N(R11)2、-NR11S(O)N(R11)2、-NR11S(O)2N(R11)2、-OC(O)N(R11)2或-NR11C(O)OR11；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1取代；
R5为氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-N(R11)2、-OR11、-SR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-C(O)N(R11)2、-NR11C(O)R11、-NR11S(O)R11、-NR11S(O)2R11、-S(O)N(R11)2、-S(O)2N(R11)2、-NR11C(O)N(R11)2、-NR11S(O)N(R11)2、-NR11S(O)2N(R11)2、-OC(O)N(R11)2或-NR11C(O)OR11；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1取代；
每个R6独立地为氢、卤基、氰基、-NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-N(R11)2、-OR11、-SR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-C(O)N(R11)2、-NR11C(O)R11、-NR11S(O)R11、-NR11S(O)2R11、-S(O)N(R11)2、-S(O)2N(R11)2、-NR11C(O)N(R11)2、-NR11S(O)N(R11)2、-NR11S(O)2N(R11)2、-OC(O)N(R11)2或-NR11C(O)OR11；其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1取代；
R7为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1取代；
每个R8独立地为卤基、氰基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-N(R11)2、-OR11、-SR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-C(O)N(R11)2、-NR11C(O)R11、-NR11S(O)R11、-NR11S(O)2R11、-S(O)N(R11)2、-S(O)2N(R11)2、-NR11C(O)N(R11)2、-NR11S(O)N(R11)2、-NR11S(O)2N(R11)2、-OC(O)N(R11)2或-NR11C(O)OR11；其中所述C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1取代；
每个R11独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1a取代；
每个Z1独立地为卤基、氰基、-NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-N(R12)2、-OR12、-SR12、-C(O)R12、-C(O)OR12、-S(O)R12、-S(O)2R12、-C(O)N(R12)2、-NR12C(O)R12、-NR12S(O)R12、-NR12S(O)2R12、-S(O)N(R12)2、-S(O)2N(R12)2、-NR12C(O)N(R12)2、-NR12S(O)N(R12)2、-NR12S(O)2N(R12)2、-OC(O)N(R12)2或-NR12C(O)OR12；其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1a取代；
每个R12独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1b取代；
每个Z1a独立地为卤基、氰基、-NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-N(R13)2、-OR13、-SR13、-C(O)R13、-C(O)OR13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-C(O)N(R13)2、-NR13C(O)R13、-NR13S(O)R13、-NR13S(O)2R13、-S(O)N(R13)2、-S(O)2N(R13)2、-NR13C(O)N(R13)2、-NR13S(O)N(R13)2、-NR13S(O)2N(R13)2、-OC(O)N(R13)2或-NR13C(O)OR13；其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1b取代；
每个R13独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1b取代；
每个Z1b独立地为卤基、氰基、-OH、-SH、-NH2、-NO2、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-L-C1-6烷基、-L-C2-6烯基、-L-C2-6炔基、-L-C1-6卤烷基、-L-C3-10环烷基、-L-杂环基、-L-芳基或-L-杂芳基；并且
每个L独立地为-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(C1-6烷基)-、-N(C2-6烯基)-、-N(C2-6炔基)-、-N(C1-6卤烷基)-、-N(C3-10环烷基)-、-N(杂环基)-、-N(芳基)-、-N(杂芳基)-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-C(O)N(C1-6烷基)-、-C(O)N(C2-6烯基)-、-C(O)N(C2-6炔基)-、-C(O)N(C1-6卤烷基)-、-C(O)N(C3-10环烷基)-、-C(O)N(杂环基)-、-C(O)N(芳基)-、-C(O)N(杂芳基)-、-NHC(O)-、-NHC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHS(O)-或-S(O)2NH-；
其中Z1b和L的每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步独立地任选地被一个至五个卤基、氰基、-OH、-SH、-NH2、-NO2、-SF5、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷氧基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代。
在本文提供的某些方法、用途和组合物中，所述化合物是式II化合物，或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、互变异构体、立体异构体混合物，其中：
或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、互变异构体、立体异构体混合物，其中：
X1、X2、X3和X4中的每一者独立地为N或CR6；条件是X1、X2、X3和X4中的不多于两者为N；
R1为卤基、氰基、-NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-N(R11)2、-OR11、-SR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-C(O)N(R11)2、-NR11C(O)R11、-NR11S(O)R11、-NR11S(O)2R11、-S(O)N(R11)2、-S(O)2N(R11)2、-NR11C(O)N(R11)2、-NR11S(O)N(R11)2、-NR11S(O)2N(R11)2、-OC(O)N(R11)2或-NR11C(O)OR11；其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1取代；
R2为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1取代；
R3为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1取代；
或R2和R3一起形成杂环基，其可进一步独立地任选地被一个至五个Z1取代；
R4为氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-N(R11)2、-OR11、-SR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-C(O)N(R11)2、-NR11C(O)R11、-NR11S(O)R11、-NR11S(O)2R11、-S(O)N(R11)2、-S(O)2N(R11)2、-NR11C(O)N(R11)2、-NR11S(O)N(R11)2、-NR11S(O)2N(R11)2、-OC(O)N(R11)2或-NR11C(O)OR11；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1取代；
R5为氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-N(R11)2、-OR11、-SR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-C(O)N(R11)2、-NR11C(O)R11、-NR11S(O)R11、-NR11S(O)2R11、-S(O)N(R11)2、-S(O)2N(R11)2、-NR11C(O)N(R11)2、-NR11S(O)N(R11)2、-NR11S(O)2N(R11)2、-OC(O)N(R11)2或-NR11C(O)OR11；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1取代；
每个R6独立地为氢、卤基、氰基、-NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-N(R11)2、-OR11、-SR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-C(O)N(R11)2、-NR11C(O)R11、-NR11S(O)R11、-NR11S(O)2R11、-S(O)N(R11)2、-S(O)2N(R11)2、-NR11C(O)N(R11)2、-NR11S(O)N(R11)2、-NR11S(O)2N(R11)2、-OC(O)N(R11)2或-NR11C(O)OR11；其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1取代；
每个R11独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1a取代；
每个Z1独立地为卤基、氰基、-NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-N(R12)2、-OR12、-SR12、-C(O)R12、-C(O)OR12、-S(O)R12、-S(O)2R12、-C(O)N(R12)2、-NR12C(O)R12、-NR12S(O)R12、-NR12S(O)2R12、-S(O)N(R12)2、-S(O)2N(R12)2、-NR12C(O)N(R12)2、-NR12S(O)N(R12)2、-NR12S(O)2N(R12)2、-OC(O)N(R12)2或-NR12C(O)OR12；其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1a取代；
每个R12独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1b取代；
每个Z1a独立地为卤基、氰基、-NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-N(R13)2、-OR13、-SR13、-C(O)R13、-C(O)OR13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-C(O)N(R13)2、-NR13C(O)R13、-NR13S(O)R13、-NR13S(O)2R13、-S(O)N(R13)2、-S(O)2N(R13)2、-NR13C(O)N(R13)2、-NR13S(O)N(R13)2、-NR13S(O)2N(R13)2、-OC(O)N(R13)2或-NR13C(O)OR13；其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1b取代；
每个R13独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1b取代；
每个Z1b独立地为卤基、氰基、-OH、-SH、-NH2、-NO2、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-L-C1-6烷基、-L-C2-6烯基、-L-C2-6炔基、-L-C1-6卤烷基、-L-C3-10环烷基、-L-杂环基、-L-芳基或-L-杂芳基；并且
每个L独立地为-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(C1-6烷基)-、-N(C2-6烯基)-、-N(C2-6炔基)-、-N(C1-6卤烷基)-、-N(C3-10环烷基)-、-N(杂环基)-、-N(芳基)-、-N(杂芳基)-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-C(O)N(C1-6烷基)-、-C(O)N(C2-6烯基)-、-C(O)N(C2-6炔基)-、-C(O)N(C1-6卤烷基)-、-C(O)N(C3-10环烷基)-、-C(O)N(杂环基)-、-C(O)N(芳基)-、-C(O)N(杂芳基)-、-NHC(O)-、-NHC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHS(O)-或-S(O)2NH-；
其中Z1b和L的每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步独立地任选地被一个至五个卤基、氰基、-OH、-SH、-NH2、-NO2、-SF5、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷氧基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代；
在某些实施方案中，所述化合物不为N-[3-(2-氨基-4-嘧啶基)-4-氟苯基]-1-吡咯烷甲酰胺。
在某些实施方案中，所述化合物不为N-[3-(3-氨基-1,2,4-三嗪-5-基)-4-氟苯基]-1-吡咯烷甲酰胺。
在某些实施方案中，所述化合物不为2-[4-甲基-6-(4-吗啉基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-[(4-吗啉基羰基)氨基]苯磺酸。
在某些实施方案中，所述化合物不为N-[4-氟-3-[2-[3-(羟甲基)苯基]-6-(4-吗啉基)-4-嘧啶基]苯基]-1-哌嗪甲酰胺。
在某些实施方案中，所述化合物不为或2,3-二氢-5-甲氧基-N-[4-甲基-3-(2-吡啶基)苯基]-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-甲酰胺。
在某些实施方案中，当X2为N，R1为甲基，R4为氢，并且R5为氢时，则X1和X3都不为C-吗啉基。
在某些实施方案中，提供了一种抑制SARM1活性的方法，所述方法包括使细胞与有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药接触。所述抑制可在体外或体内。
在某些实施方案中，提供了一种如本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药，其用于抑制SARM1活性(例如，体外或体内)。
在某些实施方案中，本公开提供了如本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药在制造用于抑制SARM1活性(例如，体外或体内)的药剂中的用途。
在某些实施方案中，提供了一种如本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药，其用于抑制SARM1的NADase活性。在某些实施方案中，提供了一种在有需要的受试者中抑制SARM1 NADase活性和/或治疗神经变性或神经系统疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药。
在某些实施方案中，提供了一种用于治疗至少部分地由SARM1介导的疾病或疾患的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药。
在某些实施方案中，提供了一种治疗有需要的受试者的轴突变性的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药。在某些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药抑制轴突变性，包括由NAD+的减少或耗竭引起的轴突变性。在某些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药预防轴突损伤远端的轴突变性。
在某些实施方案中，提供了一种用于治疗周围神经系统神经元或其一部分变性的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药。
在某些实施方案中，提供了一种用于治疗中枢神经系统神经元或其一部分变性的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药。
在某些实施方案中，所述治疗包括减少神经变性的一种或多种症状或特征。
在某些实施方案中，提供了一种用于抑制轴突变性的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药。
在某些实施方案中，提供了一种用于治疗神经变性或神经系统疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药。
在某些实施方案中，提供了一种用于治疗与轴突变性、轴突损害、轴突病变、脱髓鞘疾病、脑桥中央髓鞘溶解、神经损伤疾病或病症、代谢性疾病、线粒体疾病、代谢性轴突变性、由创伤性轴突损伤(TAI)引起的轴突损害(参见Ziogas等人,J.Neuroscience,2018,38(16):4031-4032和WO2020191257)、脑白质病或脑白质营养不良的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药。
在某些实施方案中，提供了一种如本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药，其用于治疗有需要的受试者的至少部分地由SARM1介导的疾病或疾患。
在某些实施方案中，提供了一种如本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药，其用于抑制有需要的受试者的轴突变性。
在某些实施方案中，本公开提供了如本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药在制造用于抑制有需要的受试者的轴突变性的药剂中的用途。
在某些实施方案中，本公开提供了如本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药在制造用于治疗神经变性或神经系统疾病或病症的药剂中的用途，所述疾病或病症例如与轴突变性、轴突损害、轴突病变、脱髓鞘疾病、脑桥中央髓鞘溶解、神经损伤疾病或病症、代谢性疾病、线粒体疾病、代谢性轴突变性、由创伤性轴突损伤(TAI)引起的轴突损害、脑白质病或脑白质营养不良相关的疾病或病症。
在某些实施方案中，所述疾病或疾患是急性疾患。在某些实施方案中，所述疾病或疾患是慢性疾患。
在某些实施方案中，所述疾病或疾患的特征为中枢神经系统、周围神经系统、视神经、颅神经或其组合中的轴突变性。
在某些实施方案中，所述疾病或疾患是或包含对中枢神经系统的急性损伤，例如但不限于对脊髓的损伤和/或创伤性脑损伤(TBI)。在某些实施方案中，所述疾病或疾患是或包含对中枢神经系统的慢性损伤，例如但不限于对脊髓的损伤、创伤性脑损伤(TBI)和/或创伤性轴突损伤(TAI)。在某些实施方案中，所述疾病或疾患是或包含慢性创伤性脑病(CTE)。
在某些实施方案中，所述疾病或疾患是影响中枢神经系统的慢性疾患，例如但不限于帕金森病(Parkinson's disease)(参见例如Sajadi,A.等人,Curr.Biology.2004,14,326-330；和Hasbani,D.M.等人,Exp.Neurology.2006,202,93-99)、肌萎缩性侧索硬化(参见例如White,M.A.等人,Acta Neuropath.Comm.2019,7(1),166)、多发性硬化、亨廷顿病(Huntington disease)或阿尔茨海默病(Alzheimer's disease)。
在某些实施方案中，所述疾病或疾患是急性周围神经病变。在某些实施方案中，所述疾病或疾患是化疗诱发的周围神经病变(CIPN)。参见例如Geisler,S.等人,Brain.2016,139,3092-3108；Turkiew,E.等人,J.Peripher.Nerv.Syst.2017,22,162-171；Geisler,S.等人,JCI Insight.2019,4(17),e129920；和Cetinkaya-Fisgin,A.等人,Sci.Rep.2020,21889。化疗诱发的周围神经病变(CIPN)是急性周围神经病变的一个实例，其可与各种药物相关，所述药物例如但不限于沙利度胺(thalidomide)、埃博霉素(epothilone)(例如，伊沙匹隆(ixabepilone))、紫杉烷(例如，太平洋紫杉醇和多西他赛(docetaxel))、长春花生物碱(例如，长春碱(vinblastine)、长春瑞宾(vinorelbine)、长春新碱(vincristine)和长春地辛(vindesine))、蛋白酶体抑制剂(例如，硼替佐米(bortezomib))或基于铂的药物(例如，顺铂(cisplatin)、奥沙利铂(oxaliplatin)和卡铂(carboplatin))。
在某些实施方案中，所述疾病或疾患是影响周围神经系统的慢性疾病，例如但不限于糖尿病神经病变、HIV神经病变、夏科-马里-图思病(Charcot Marie Tooth disease)或肌萎缩性侧索硬化。
在某些实施方案中，所述疾病或疾患是青光眼(参见例如Ko,K.W.等人,J.CellBio.2020,219(8),e201912047)。
在某些实施方案中，所述疾病或疾患是影响视神经的急性疾患，例如但不限于糖尿病性视神经病变、急性视神经病变(AON)或急性闭角型青光眼。
在某些实施方案中，所述疾病或疾患是影响视神经的慢性疾患，例如但不限于糖尿病性视神经病变、勒伯(Leber)先天性黑蒙、勒伯遗传性视神经病变(LHON)、原发性开角型青光眼或常染色体显性视神经萎缩。
在某些实施方案中，所述疾病或疾患与视网膜变性相关。在某些实施方案中，所述疾病或疾患是勒伯先天性黑蒙，例如勒伯先天性黑蒙9型(LCA9)(参见例如Sasaki,Y.等人,eLife.2020,9,e62027)。
在某些实施方案中，如本文所述的一种或多种化合物和/或组合物可用于例如治疗一种或多种选自由神经病变或轴突病变组成的组的神经变性疾病、病症或疾患。在某些实施方案中，如本文所述的一种或多种化合物和/或组合物可用于例如治疗与轴突变性相关的神经病变或轴突病变。在某些实施方案中，与轴突变性相关的神经病变是一种遗传性或先天性神经病变或轴突病变。在某些实施方案中，与轴突变性相关的神经病变由从头或体细胞突变引起。在某些实施方案中，与轴突变性相关的神经病变选自本文所含的列表。在某些实施方案中，神经病变或轴突病变与轴突变性相关，包括但不限于帕金森病、阿尔茨海默病、疱疹感染、糖尿病、肌萎缩性侧索硬化、脱髓鞘疾病、局部缺血、中风、化学损伤、热损伤或AIDS。
在某些实施方案中，如本文所述的一种或多种化合物或组合物的特征为，当施用于受试者群体时，减少神经变性的一个或多个症状或特征。例如，在某些实施方案中，相关症状或特征可选自由以下组成的组：神经元破坏的程度、速率和/或时间。在某些实施方案中，神经元破坏可为或包含轴突变性、突触丧失、树突丧失、突触密度丧失、树突树状化丧失、轴突分支丧失、神经元密度丧失、髓鞘形成丧失、神经元细胞体丧失、突触增强丧失、动作电位增强丧失、细胞骨架稳定性丧失、轴突运输丧失、离子通道合成和转换损失、神经递质合成丧失、神经递质释放和再摄取能力丧失、轴突电位传播丧失、神经元过度兴奋性和/或神经元低兴奋性。在某些实施方案中，神经元破坏的特征为不能维持适当的静息神经元膜电位。在某些实施方案中，神经元破坏的特征为出现包涵体、斑块和/或神经原纤维缠结。在某些实施方案中，神经元破坏的特征为出现应激颗粒。在某些实施方案中，神经元破坏的特征为半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶(Caspase)家族的一个或多个成员在细胞内活化。在某些实施方案中，神经元破坏的特征为神经元经历程序性细胞死亡(例如细胞凋亡、细胞焦亡、铁细胞凋亡和/或坏死)和/或炎症。
在某些实施方案中，所述神经变性或神经系统疾病或病症与轴突变性、轴突损害、轴突病变、脱髓鞘疾病、脑桥中央髓鞘溶解、神经损伤疾病或病症、代谢性疾病、线粒体疾病、代谢性轴突变性、由脑白质病引起的轴突损害或脑白质营养不良相关。在某些实施方案中，所述神经变性或神经系统疾病或病症是脊髓损伤、中风、多发性硬化、进行性多灶性脑白质病、先天性髓鞘不足、脑脊髓炎、急性播散性脑脊髓炎、中枢脑桥髓鞘溶解、渗透性低钠血症、缺氧脱髓鞘、缺血性脱髓鞘、肾上腺脑白质营养不良、亚历山大病(Alexander'sdisease)、尼曼-皮克病(Niemann-Pick disease)、Pelizaeus Merzbacher病、脑室周围白质软化、球状细胞性脑白质营养不良(克拉伯病(Krabbe'sdisease))、瓦勒变性、视神经炎、横贯性脊髓炎、肌萎缩性侧索硬化(ALS，卢格氏病(Lou Gehrig's disease))、亨廷顿病、阿尔茨海默病、帕金森病、泰-萨克斯病(Tay-Sacks disease)、戈谢病(Gaucher's disease)、霍勒综合征(Hurler Syndrome)、创伤性脑损伤(TBI)、创伤性轴突损伤(TAI)、放射后损伤、化疗的神经系统并发症(例如，化疗诱发的周围神经病变，CIPN)、神经病变、急性缺血性视神经病变、维生素B12缺乏症、孤立性维生素E缺乏综合征、巴森-肯兹维格综合征(Bassen-Kornzweig syndrome)、视网膜变性、青光眼、色素性视网膜炎、创伤性视神经损伤、勒伯遗传性视神经萎缩(神经病变)、勒伯先天性黑蒙(例如，勒伯先天性黑蒙9型(LCA9))、视神经脊髓炎、异染性脑白质营养不良、急性出血性脑白质炎、三叉神经痛、贝尔氏麻痹(Bell'spalsy)、脑缺血、多系统萎缩、外伤性青光眼、热带痉挛性轻瘫的人类T淋巴病毒1(HTLV-1)相关脊髓病、西尼罗病毒性脑病(west Nile virus encephalopathy)、拉克罗斯病毒性脑炎(La Crosse virus encephalitis)、布尼亚病毒性脑炎(Bunyavirus encephalitis)、小儿病毒性脑炎、原发性震颤、夏科-马里-图思病、运动神经元疾病、脊髓性肌萎缩(SMA)、遗传性感觉和自主神经病变(HSAN)、肾上腺髓质神经病、进行性超核性麻痹(PSP)、弗里德里希共济失调(Friedrich'sataxia)、遗传性共济失调、噪声引起的听力损失、先天性听力损失、路易体痴呆(Lewy Body Dementia)、额颞叶痴呆、淀粉样变性、糖尿病神经病变、HIV神经病变、肠神经病变和轴突病变、格林-巴利综合征(Guillain-Barre syndrome)、严重急性运动轴突神经病变(AMAN)、克雅病(Creutzfeldt-Jakob disease)、传染性海绵状脑病、脊髓小脑共济失调、子痫前症、遗传性痉挛性截瘫、痉挛性偏瘫、家族性痉挛性截瘫、法国殖民病(French settlement disease)、Strumpell-Lorrain病或非酒精性脂肪肝炎(NASH)。
在某些实施方案中，本公开提供了用于治疗涉及轴突变性或轴突病变的神经变性或神经疾病或病症的SARM1活性抑制剂。本公开也提供了使用SARM1活性抑制剂来治疗、预防或改善轴突变性、轴突病变和涉及轴突变性的神经变性或神经疾病或病症的方法。在某些实施方案中，本公开提供了一种用于抑制轴突变性的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药。
在某些实施方案中，本公开提供了治疗与轴突变性、轴突损害、轴突病变、脱髓鞘疾病、脑桥中央髓鞘溶解、神经损伤疾病或病症、代谢性疾病、线粒体疾病、代谢性轴突变性、由脑白质病引起的轴突损害或脑白质营养不良的方法。
在某些实施方案中，神经病变和轴突病变包括涉及神经元和/或支持细胞的任何疾病或疾患，例如神经胶质细胞、肌肉细胞或成纤维细胞，并且特别是涉及轴突损害的那些疾病或疾患。轴突损害可由创伤性损伤或由疾病、疾患或暴露于有毒分子或药物引起的非机械损伤引起。此类损害的结果可为轴突的变性或功能障碍以及功能性神经元活性丧失。产生或与此种轴突损害相关的疾病和疾患是大量神经性疾病和疾患之一。此类神经病变可包括周围神经病变、中枢神经病变或其组合。此外，周围神经性表现可由主要集中在中枢神经系统的疾病产生，而中枢神经系统表现可由基本上周围或全身性疾病产生。
在某些实施方案中，周围神经病变可能涉及对周围神经的损害和/或可能由神经疾病引起或作为系统性疾病的结果。一些此类疾病包括糖尿病、尿毒症、例如AIDS或麻风病的传染病、营养缺乏、例如动脉粥样硬化的血管或胶原病症，或例如系统性红斑狼疮的自身免疫性疾病、硬皮病、结节病、类风湿性关节炎和结节性多动脉炎。在某些实施方案中，周围神经变性是由对神经的创伤性(机械)损害以及对神经的化学或热损害引起的。此类损伤周围神经的疾患包括压迫或卡压损伤，例如青光眼、腕管综合征、直接创伤、穿透性损伤、挫伤、骨折或脱臼；涉及浅神经(尺骨、桡神经或腓神经)的压力，其可能是由于长期使用拐杖或长时间停留在一个位置引起的，或由肿瘤；神经内出血；局部缺血；暴露于寒冷或辐射或某些药物或有毒物质如除草剂或杀虫剂引起的。特别地，神经损害可由细胞毒性抗癌剂如紫杉醇、顺铂(cisplatinin)、蛋白酶体抑制剂或长春花生物碱如长春新碱引起的化学损伤引起。此类周围神经病变的典型症状包括虚弱、麻木、感觉异常(异常感觉如灼烧、发痒、刺痛或刺痛感)以及手臂、手、腿和/或脚的疼痛。在某些实施方案中，神经病变与线粒体功能障碍相关。此类神经病变可表现出能量水平下降，即NAD和ATP水平下降。
在某些实施方案中，周围神经病变是一种代谢和内分泌神经病变，其包括与代谢性全身性疾病相关的广谱周围神经病症。这些疾病包括例如糖尿病、低血糖、尿毒症、甲状腺功能减退、肝衰竭、红细胞增多症、淀粉样变性、肢端肥大症、卟啉症、脂质/糖脂代谢紊乱、营养/维生素缺乏或线粒体紊乱。这些疾病的共同标志是由于代谢途径失调导致髓鞘和轴突的结构或功能改变，从而累及周围神经。
在某些实施方案中，神经病变包括视神经病变如青光眼、视网膜神经节变性如与视网膜色素变性和视网膜外神经病变相关的那些、视神经神经炎和/或变性，包括与多发性硬化相关的那些、对视神经的创伤性损伤，其可包括例如肿瘤切除期间的损伤、遗传性视神经病变如Kjer病和勒伯遗传性视神经病变(LHON)、缺血性视神经病变如继发于巨细胞动脉炎的那些、代谢性视神经病变如神经变性疾病，包括勒伯神经病变、营养缺乏如维生素B12或叶酸缺乏、以及例如由乙胺丁醇或氰化物引起的毒性、由药物不良反应引起的神经病变和由维生素缺乏引起的神经病变。缺血性视神经病变也包括非动脉性前部缺血性视神经病变。
在某些实施方案中，与中枢神经系统中的神经病变或轴突病变相关的神经变性疾病包括多种疾病。此类疾病包括涉及以下各者的那些：进行性痴呆，例如阿尔茨海默病、老年痴呆、匹克症(Pick's disease)和亨廷顿病；影响肌肉功能的中枢神经系统疾病，例如帕金森病；运动神经元疾病和进行性共济失调，例如肌萎缩性侧索硬化；脱髓鞘疾病，例如多发性硬化；病毒性脑炎，例如由肠道病毒、虫媒病毒和单纯疱疹病毒引起的那些；以及朊病毒病(prion disease)。机械损伤如青光眼或对头部和脊椎的创伤性损伤也会导致大脑和脊髓的神经损伤和变性。此外，局部缺血和中风以及例如营养缺乏和化学毒性(例如化学治疗剂)的疾患可导致中枢神经系统神经病变。
在某些实施方案中，本公开提供了一种治疗与轴突变性相关的神经病变或轴突病变的方法。在某些实施方案中，与轴突变性相关的神经病变或轴突病变可为多种神经病变或轴突病变中的任一者，例如遗传性或先天性的或与帕金森病、阿尔茨海默病、疱疹感染、糖尿病、肌萎缩性侧索硬化、脱髓鞘疾病、局部缺血或中风、化学损伤、热损伤和AIDS相关的那些。此外，上述未提及的神经变性疾病以及上述疾病的子集也可用本公开的方法进行治疗。此类疾病子集可包括帕金森病或阿尔茨海默病。
在某些实施方案中，本发明方法包括向需要的受试者施用有效量的本文所述的化合物和/或组合物(例如，式I化合物)。在一些此类实施方案中，所述受试者有患上以轴突变性为特征的疾患的风险。在某些实施方案中，所述受试者患有以轴突变性为特征的疾患。在某些实施方案中，所述受试者被诊断患有以轴突变性为特征的疾患。在某些实施方案中，所述受试者有患上以轴突变性为特征的疾患的风险。在某些实施方案中，例如，基于受试者的基因型、与轴突变性相关的疾患的诊断和/或暴露于诱发轴突变性的剂和/或条件，将所述受试者鉴定为具有轴突变性的风险。
在某些实施方案中，所述受试者有患上神经变性病症的风险。在某些实施方案中，所述受试者是老年人。在某些实施方案中，已知受试者具有神经变性的遗传风险因素。在某些实施方案中，所述受试者有神经变性疾病家族史。在某些实施方案中，所述受试者表达神经变性的已知遗传风险因子的一个或多个拷贝。在某些实施方案中，所述受试者来自神经变性发生率高的群体。在某些实施方案中，所述受试者在9号染色体开放阅读框72中具有六核苷酸重复扩增。在某些实施方案中，所述受试者具有ApoE4等位基因的一个或多个拷贝。
在某些实施方案中，神经变性疾病、病症或疾患可为或包含创伤性神经元损伤。在某些实施方案中，创伤性神经元损伤是钝器创伤、闭合性头部损伤、开放性头部损伤、暴露于震荡和/或爆炸力、脑腔或身体神经支配区域的穿透性损伤。在某些实施方案中，创伤性神经元损伤是一种导致轴突变形、拉伸、挤压或撕裂的力。在某些实施方案中，所述疾病或病症是创伤性脑损伤(TBI)。
在某些实施方案中，所述受试者已经从事或从事被确定为神经元变性风险因素的活动，例如接触性运动或具有高机会发生创伤性神经元损伤或TBI的职业。
在某些实施方案中，提供了一种治疗神经变性疾病、病症或疾患的方法，所述方法包括向有需要的患者施用如本文所述的化合物和DLK抑制剂或NAMPT抑制剂中的一者或多者。在某些实施方案中，提供了一种组合疗法，其包含如本文所述的化合物和DLK抑制剂和/或NAMPT抑制剂。在某些实施方案中，提供了一种组合疗法，其包含如本文所述的化合物、DLK抑制剂和一种或多种额外的治疗剂。在某些实施方案中，提供了一种组合疗法，其包含如本文所述的化合物、NAMPT抑制剂和一种或多种额外的治疗剂。在某些实施方案中，提供了一种组合疗法，其包含如本文所述的化合物、DLK抑制剂、NAMPT抑制剂和一种或多种额外的治疗剂。
在某些实施方案中，所述DLK抑制剂是小分子、多肽、肽片段、核酸(例如，siRNA、反义寡核苷酸、微RNA或适配体)、抗体、显性阴性抑制剂或核酶。在某些实施方案中，所述DLK抑制剂是小分子。在某些实施方案中，所述DLK抑制剂是siRNA。在某些实施方案中，所述DLK抑制剂是反义寡核苷酸。在某些实施方案中，所述DLK抑制剂是多肽。在某些实施方案中，DLK抑制剂是肽片段。在某些实施方案中，DLK抑制剂是核酸。在某些实施方案中，DLK抑制剂是反义寡核苷酸。
示例性DLK抑制剂提供于WO2013174780、WO2014111496、WO2014177524、WO2014177060、WO2015091889、WO2016142310、US20180057507、WO2018107072、WO2019241244、WO2020168111和CN104387391A中，其特此通过引用整体并入。
在某些实施方案中，所述NAMPT抑制剂是小分子、多肽、肽片段、核酸(例如，siRNA、反义寡核苷酸、微RNA或适配体)、抗体、显性阴性抑制剂或核酶。在某些实施方案中，所述NAMPT抑制剂是小分子。在一些实施方案中，所述NAMPT抑制剂是siRNA。在一些实施方案中，所述NAMPT抑制剂是反义寡核苷酸。在某些实施方案中，所述NAMPT抑制剂是多肽。在一些实施方案中，NAMPT抑制剂是肽片段。在某些实施方案中，NAMPT抑制剂是核酸。在一些实施方案中，NAMPT抑制剂是反义寡核苷酸。
在某些实施方案中，NAMPT抑制剂防止烟碱酰胺单核苷酸(NMN)的形成。在某些实施方案中，NAMPT的抑制会抑制哺乳动物NAD+补救途径。
在某些实施方案中，所提供的组合物包含如本文所述的化合物，经配制用于与DLK抑制剂和/或NAMPT抑制剂组合施用于受试者。
在某些实施方案中，所提供的组合物包含如本文所述的化合物，用于与DLK抑制剂和/或NAMPT抑制剂组合使用。在某些实施方案中，此类组合物是包括至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
在某些实施方案中，所述受试者可为已经接受、正在接受或已经被开具与周围神经病变相关的化学疗法的受试者。化学治疗剂的实例包括但不限于沙利度胺、埃博霉素(例如，伊沙匹隆)、紫杉烷(例如，太平洋紫杉醇和多西他赛)、长春花生物碱(例如，长春碱、长春瑞宾、长春新碱和长春地辛)、蛋白酶体抑制剂(例如，硼替佐米)、基于铂的药物(例如，顺铂、奥沙利铂和卡铂)。
在某些实施方案中，如本文所述的SARM1抑制可与一种或多种其他疗法组合使用，以治疗相关疾病、病症或疾患。在某些实施方案中，与作为单一疗法施用时相比，在组合疗法中使用时改变了SARM1抑制剂的给药；替代地或另外，与如本文所述的SARM1抑制组合施用的疗法是根据与单独施用或与除SARM1抑制之外的一种或多种疗法组合施用时其方案或草案不同的方案或草案施用的。在某些实施方案中，包含额外的治疗剂、所述额外的治疗剂与所提供的化合物的组合物可协同作用。在某些实施方案中，组合方案中使用的一种或两种疗法以比其用作单一疗法时低的水平或少的频率施用。
在某些实施方案中，本文提供的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药、或组合物与NAD+或NAD+前体(例如，烟碱酰胺核糖(NR)、烟碱酸(NA)、烟碱酸核糖(NaR)、烟碱酰胺(NAM)、烟碱酰胺单核苷酸(NMN)、烟碱酸单核苷酸(NaMN)、色氨酸(TRP)、烟碱酸腺嘌呤二核苷酸(NAAD)或维生素B3)组合施用。
在某些实施方案中，提供了一种如本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药，其用于抑制含有无菌α和TIR基序的蛋白1(SARM1)的活性(例如，体外或体内)。
在某些实施方案中，本公开提供了如本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药在制造用于抑制含有无菌α和TIR基序的蛋白1(SARM1)的活性(例如，体外或体内)和补充性轴突NAD+水平的药剂中的用途。
轴突变性与各种类型的神经变性疾病相关，被认为是疾病进展的重要指示和这些疾病的治疗性治疗的有趣靶标。类似地，在创伤性脑损伤和周围神经病变患者中也观察到轴突变性。
在某些实施方案中，提供了一种用于治疗至少部分地由SARM1介导的疾病或疾患的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药与NAD+或NAD+前体(例如，NR、NA、NaR、NAM、NMN、NaMN、TRP、NAAD或维生素B3)的组合。
在某些实施方案中，本公开提供了如本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药与NAD+或NAD+前体(例如，NR、NA、NaR、NAM、NMN、NaMN、TRP、NAAD或维生素B3)的组合在制造用于治疗或预防有需要的受试者的神经变性疾病的药剂中的用途。
在某些实施方案中，提供了一种用于治疗由SARM1活性引起的任何疾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药与NAD+或NAD+前体(例如，NR、NA、NaR、NAM、NMN、NaMN、TRP、NAAD或维生素B3)的组合。
在某些实施方案中，所述疾病或疾患可为中枢神经系统的疾病或疾患，并且/或可由病原体或创伤性损伤引起或与其相关。应当理解，根据广泛类别的疾病、病症和疾患定义的这些一般实施方案不是相互排斥的。
在某些实施方案中，提供了一种用于治疗神经变性疾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药与NAD+或NAD+前体(例如，NR、NA、NaR、NAM、NMN、NaMN、TRP、NAAD或维生素B3)的组合。
其他实施方案包括本文公开的化合物在疗法中的用途。
4.药盒
本文也提供了药盒，其包括本公开的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药，以及合适的包装。在某些实施方案中，药盒还包括使用说明。在一个方面，药盒包括本公开的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药和用于所述化合物在治疗适应症(包括本文所述的疾病或疾患)中的标签和/或说明。
本文也提供了制品，其在合适的容器中包括本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药。所述容器可为小瓶、罐子、安瓿、预加载的注射器或静脉袋。
5.药物组合物和施用模式
本文提供的化合物通常以药物组合物的形式施用。因此，本文也提供了药物组合物，其包含一种或多种本文所述的化合物或药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物或其前药，以及一种或多种选自载体、佐剂和赋形剂的药学上可接受的媒介物。合适的药学上可接受的媒介物可包括例如惰性固体稀释剂和填充剂、稀释剂，包括无菌水溶液和各种有机溶剂、渗透增强剂、增溶剂和佐剂。此类组合物是以医药学领域众所周知的方式制备的。参见例如Remington'sPharmaceutical Sciences,Mace Publishing Co.,Philadelphia,Pa.第17版(1985)；和Modern Pharmaceutics,Marcel Dekker,Inc.第3版(G.S.Banker和C.T.Rhodes编)。
所述药物组合物可以单个剂量或多个剂量施用。所述药物组合物可通过各种方法施用，包括例如直肠、口腔、鼻内和透皮途径。在某些实施方案中，所述药物组合物可通过动脉内注射、静脉内、腹膜内、胃肠外、肌肉内、皮下、经口、局部或作为吸入剂施用。
一种施用模式是胃肠外施用，例如通过注射施用。本文所述的药物组合物可结合用于通过注射施用的形式包括例如具有芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油的水性或油悬浮液或乳液，以及酏剂、甘露糖醇、右旋糖或无菌水溶液和类似的药物媒介物。
口服施用可为本文所述化合物的另一种施用途径。施用可经由例如胶囊或肠溶包衣片剂。在制备包括至少一种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药的药物组合物时，活性成分通常经赋形剂稀释和/或封闭在此种载体内，所述载体可为胶囊、小药囊、纸或其他容器的形式。当赋形剂用作稀释剂时，它可为固体、半固体或液体物质的形式，其充当活性成分的媒介物、载体或介质。因此，所述组合物可为片剂、丸剂、粉末、糖锭、小药囊、药包、酏剂、悬浮液、乳液、溶液、糖浆、气雾剂(呈固体或液体介质)、含有例如高达按重量计10％的活性化合物的软膏、软明胶和硬明胶胶囊、无菌注射溶液和无菌包装粉末的形式。
合适的赋形剂的一些实例包括例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、黄芪胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、无菌水、糖浆和甲基纤维素。制剂可另外包括润滑剂，如滑石粉、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂，如羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯；甜味剂；和调味剂。
包括本文所述的至少一种化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药的组合物可通过采用本领域中已知的程序配制，以便在施用于受试者后提供活性成分的快速、持续或延迟释放。用于口服施用的控释药物递送系统包括渗透泵系统和含有聚合物包衣储器或药物-聚合物基质制剂的溶解系统。用于本文公开的方法中的另一种制剂使用透皮递送装置(“贴剂”)。此类透皮贴剂可用于提供本文所述的化合物以受控量的连续或不连续输注。用于递送医药剂的透皮贴剂的构造和用途是本领域中众所周知的。此类贴剂可构造用于连续、脉动或按需递送医药剂。
为了制备固体组合物如片剂，可将主要活性成分与药物赋形剂混合以形成含有本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药的均匀混合物的固体预配制组合物。当称这些预配制组合物为均匀的时，活性成分可均匀地分散在整个组合物中，使得组合物可容易地细分为同等有效的单位剂型，例如片剂、丸剂和胶囊。
本文所述的化合物的片剂或丸剂可被包衣或以其他方式复合，以提供可提供延长作用的优点的剂型，或保护其免受胃的酸性条件的影响。例如，片剂或丸剂可包括内部剂量和外部剂量组分，后者是在前者之上的外壳形式。这两种组分可通过肠溶层分离，所述肠溶层用于抵抗胃中的崩解，并且允许内部组分完整地进入十二指肠或延迟释放。多种材料可用于此类肠溶层或包衣，此类材料包括多种聚合酸以及聚合酸与例如虫胶、鲸蜡醇和乙酸纤维素的物质的混合物。
用于吸入或吹入的组合物可包括在药学上可接受的水性或有机溶剂或其混合物中的溶液和悬浮液，以及粉末。液体或固体组合物可含有如本文所述的适合药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，所述组合物是通过口腔或鼻腔呼吸途径施用以用于局部或全身作用。在其他实施方案中，在药学上可接受的溶剂中的组合物可通过使用惰性气体雾化。雾化溶液可直接从雾化装置吸入，或者雾化装置可连接到面罩吸入器或间歇正压呼吸器上。在一个实施方案中，溶液、悬浮液或粉末组合物可从以适当方式递送制剂的装置经口或经鼻施用。
药物组合物或制剂中的化合物的量可在本领域技术人员使用的全部范围内变化。通常，制剂将含有基于总制剂的约0.01-99.99wt％的本公开的化合物，其余为一种或多种合适的药物赋形剂。在一个实施方案中，所述化合物以约1-80wt％的水平存在。代表性药物制剂描述如下。
制剂实施例1-片剂制剂
将以下成分充分混合并压制成单刻线片剂。
制剂实施例2-胶囊制剂
将以下成分充分混合并装入硬壳明胶胶囊中
制剂实施例3-悬浮液制剂将以下成分混合以形成用于口服施用的悬浮液。
成分 量
本公开的化合物 1.0g
反丁烯二酸 0.5g
氯化钠 2.0g
对羟基苯甲酸甲酯 0.15g
对羟基苯甲酸丙酯 0.05g
砂糖 25.0g
山梨糖醇(70％溶液) 13.00g
Veegum K(Vanderbilt Co.) 1.0g
调味剂 0.035mL
着色剂 0.5mg
蒸馏水 补足至100mL
制剂实施例4-可注射制剂将以下成分混合以形成可注射制剂。
成分 量
本公开的化合物 0.2mg-20mg
乙酸钠缓冲溶液，0.4M 2.0mL
HCl(1N)或NaOH(1N) 补足至适合pH
水(蒸馏的、无菌的) 补足至20mL
制剂实施例5-栓剂制剂
通过将本公开的化合物与H-15(饱和植物脂肪酸的甘油三酯；Riches-Nelson,Inc.,New York)混合来制备总重量为2.5g的栓剂，并且具有以下组成：
6.给药
本申请的化合物对任何特定受试者的特定剂量水平将取决于多种因素，包括所用特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、施用途径和排泄率、药物组合和接受疗法的受试者的特定疾病的严重程度。例如，剂量可表示为每千克受试者体重的本文所述的化合物的毫克数(mg/kg)。在约0.1与150mg/kg之间的剂量可为适当的。在某些实施方案中，约0.1至100mg/kg可为适当的。在其他实施方案中，在0.5与60mg/kg之间的剂量可为适当的。在某些实施方案中，每天约0.0001至约100mg/kg体重、约0.001至约50mg化合物/kg体重或约0.01至约10mg化合物/kg体重的剂量可为适当的。当调整体型相差很大的受试者之间的剂量时，根据受试者的体重进行归一化是特别有用的，例如当在儿童和成人中使用所述药物时，或者当将非人类受试者如狗的有效剂量转换为适合于人类受试者的剂量时。
7.化合物的合成
化合物可使用本文中所公开的方法和其常规修改(鉴于本文中的公开内容和本领域中众所周知的方法其将为显而易见的)来制备。除本文中的教导内容之外，也可使用常规且众所周知的合成方法。本文中所描述的典型化合物的合成可如以下实施例中所描述来实现。如果可获得，则试剂和起始材料可商购自例如Sigma Aldrich或其他化学品供应商。
应当理解，除非另有说明，否则在给出典型或优选的工艺条件(即，反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)的情况下，也可使用其他工艺条件。最佳反应条件可随所用特定反应物或溶剂而变化，但此类条件可由本领域技术人员通过常规优化程序来确定。
此外，常规保护基(“PG”)对于防止某些官能团经历非所需反应而言可能是必需的。适用于各种官能团的保护基以及适用于对特定官能团进行保护和脱保护的条件是本领域中众所周知的。例如，许多保护基描述于Wuts,P.G.M.,Greene,T.W.和Greene,T.W.(2006).Gr eene's protective groups in organic synthesis.Hoboken,N.J.,Wiley-Interscience，和其中所引用的参考文献中。例如，醇的保护基，例如羟基，包括甲硅烷基醚(包括三甲基甲硅烷基(TMS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、三异丙基甲硅氧基甲基(TOM)和三异丙基甲硅烷基(TIPS)醚)，其可通过酸或氟离子如NaF、TBAF(四正丁基氟化铵)、HF-Py或HF-NEt3去除。醇的其他保护基包括通过酸或碱去除的乙酰基、通过酸或碱去除的苯甲酰基、通过氢化去除的苄基、通过酸去除的甲氧基乙氧基甲基醚、通过酸去除的二甲氧基三苯甲基、通过酸去除的甲氧基甲基醚、通过酸去除的四氢吡喃基或四氢呋喃基、以及通过酸去除的三苯甲基。胺的保护基的实例包括通过氢解去除的羰苄氧基、通过氢解去除的对甲氧基苄基羰基、通过浓强酸(例如HCl或CF 3COOH)或通过加热至大于约80℃去除的叔丁氧基羰基、通过碱如哌啶去除的9-芴基甲氧羰基、通过用碱处理去除的乙酰基、通过用碱处理去除的苯甲酰基、通过氢解去除的苄基、通过酸和温和加热去除的氨甲酸酯基团、通过氢解去除的对甲氧基苄基、通过氢解去除的3,4-二甲氧基苄基、通过硝酸铈(IV)铵去除的对甲氧基苯基、通过浓酸(例如HBr或H2SO4)和强还原剂(液氨中的钠或萘钠)去除的对甲苯磺酰基、通过在乙酸存在下通过锌插入去除的troc(氯甲酸三氯乙酯)和通过碘化钐或氢化三丁基锡去除的磺酰胺(硝基苯磺酰基和邻硝基苯磺酰基)。
此外，本公开的化合物可含有一个或多个手性中心。因此，如果需要，此类化合物可制备或分离为纯立体异构体，即作为单独的对映异构体或非对映异构体，或作为富含立体异构体的混合物。除非另有说明，否则所有此类立体异构体(和富集的混合物)都包括在本公开的范围内。纯立体异构体(或富集的混合物)可使用例如本领域中众所周知的光学活性起始材料或立体选择性试剂制备。或者，此类化合物的外消旋混合物可使用例如手性柱色谱法、手性拆分剂等分离。
用于以下反应的起始材料通常是已知的化合物，或者可通过已知的程序或其明显的修改来制备。例如，许多起始材料可从商业供应商获得，例如Aldrich Chemical Co.(Milwaukee,Wisconsin,USA)、Bachem(Torrance,California,USA)、Emka-Chemce或Sigma(St.Louis,Missouri,USA)。其他可通过程序或其明显的修改来制备，例如以下的标准参考文献中所述：Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis,第1-15卷(JohnWiley,and Sons,1991)、Rodd's Chemistry of Carbon Compounds,第1-5卷和增刊(Elsevier Science Publishers,1989)organic Reactions,第1-40卷(John Wiley,andSons,1991)、March'sAdvanced Organic Chemistry,(John Wiley,and Sons,第5版,2001)和Larock's Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.,1989)。
一般合成
方案I示出了可用于合成本文所述化合物(例如，式I)的一般方法，其中每个X1、X2、X3、X4、R、R1、R4和R5各自独立地如本文所定义，LG是离去基(例如，卤基、烷氧基、-OCCl3、咪唑基、4-硝基苄氧基-O-、-S-C1-6烷基、-Sn(C1-6烷基)3等)，并且每个R50独立地为-OH、-O-烷基，或连同它们所连接的硼原子一起形成环状硼酸酯。
方案I
在方案I中，式I化合物可通过使化合物I-1与化合物I-2在适合偶联反应条件下接触，接着在需要时任选的官能化或脱保护来制备。或者，式I化合物可通过使化合物I-3与化合物I-4在适合偶联反应条件下，例如在钯催化剂(例如，Pd(dppf)Cl2)和碱的存在下接触，接着在需要时任选的官能化或脱保护来制备。每个反应完成后，可通过常规技术如中和、萃取、沉淀、色谱法、过滤等回收并且任选地纯化中间体或最终化合物中的每一者。
由方案I中概述的步骤提供的化合物或任何中间体的进一步衍生化提供了额外的式I化合物。应当理解，方案I中所示的化合物或中间体中的任一者可使用传统方法制备或从商业来源购得。此外，通过方案I中概述的方法获得的任何中间体或任何产物可在任何步骤衍生以提供各种式I化合物。在某些实施方案中，如在方案I中使用的化合物或中间体的各种取代基如关于式I所定义。
方案II示出了可用于合成本文所述化合物(例如，式II)的一般方法，其中每个X1、X2、X3、X4、R1、R2、R3、R4和R5各自独立地如本文所定义，LG是离去基(例如，卤基、烷氧基、-OCCl3、咪唑基、4-硝基苄氧基-O-、-S-C1-6烷基、-Sn(C1-6烷基)3等)，并且每个R50独立地为-OH、-O-烷基，或连同它们所连接的硼原子一起形成环状硼酸酯。
方案II
在方案II中，式II化合物可通过使化合物I-1与化合物II-2在适合偶联反应条件下接触，接着在需要时任选的官能化或脱保护来制备。或者，式II化合物可通过使化合物II-3与化合物II-4或其盐在适合偶联反应条件下接触，接着在需要时任选的官能化或脱保护来制备。或者，式II化合物可通过使化合物II-5与化合物I-4在适合偶联反应条件下，例如在钯催化剂(例如，Pd(dppf)Cl2)和碱的存在下接触，接着在需要时任选的官能化或脱保护来制备。每个反应完成后，可通过常规技术如中和、萃取、沉淀、色谱法、过滤等回收并且任选地纯化中间体或最终化合物中的每一者。
由方案II中概述的步骤提供的化合物或任何中间体的进一步衍生化提供了额外的式II化合物。应当理解，方案I中所示的化合物或中间体中的任一者可使用传统方法制备或从商业来源购得。此外，通过方案II中概述的方法获得的任何中间体或任何产物可在任何步骤衍生以提供各种式II化合物。在某些实施方案中，如在方案I中使用的化合物或中间体的各种取代基如关于式II所定义。
例如，化合物I-1和II-5可根据如方案II中描述的类似程序根据以下方案III制备，其中每个X1、X2、X3、X4、R1、R2、R3、R4和R5各自独立地如本文所定义，X是离去基(例如，卤基、Sn(C1-6烷基)3等)，并且每个R50独立地为-OH、-O-烷基，或连同它们所连接的硼原子一起形成环状硼酸酯。
方案III
方案IV示出了可用于合成本文所述化合物(例如，式II和式III)的一般方法，其中每个X1、X2、X3、X4、R1、R2、R3、R4、R5和R7各自独立地如本文所定义，每个LG独立地为离去基(例如，卤基、烷氧基、-OCCl3、咪唑基、4-硝基苄氧基-O-、-S-C1-6烷基、-Sn(C1-6烷基)3等)。
方案IV
在方案IV中，式II化合物可通过使化合物I-1与化合物IV-2在适合偶联反应条件下接触以提供酰化中间体，接着使所述酰化中间体与化合物II-4或其盐接触来制备。式III化合物可通过使化合物I-1与化合物IV-2在适合偶联反应条件下接触以提供酰化中间体，接着使所述酰化中间体与化合物IV-3接触来制备。
在某些实施方案中，所述酰化中间体是式IV-1化合物：
其中X1、X2、X3、X4、R1、R4、R5和LG各自独立地如本文所定义。
每个反应完成后，可通过常规技术如中和、萃取、沉淀、色谱法、过滤等回收并且任选地纯化中间体或最终化合物中的每一者。
应当理解，方案II、III或IV中所示的化合物或中间体中的任一者可使用传统方法制备或从商业来源购得。此外，通过方案II或III中概述的方法获得的任何中间体或任何产物可在任何步骤衍生以提供各种式I化合物。在某些实施方案中，如在方案II、III或IV中使用的化合物或中间体的各种取代基如关于式I所定义。
在某些实施方案中，提供了一种用于提供式I化合物的方法，所述方法包括：
1)使式I-1化合物：
与式IV-2化合物：
在足以提供酰化中间体的条件下接触；以及
2)使酰化中间体与式H-R化合物在足以提供式I化合物的条件下接触；其中X1、X2、X3、X4、R、R1、R4和R5各自独立地如本文所定义，并且每个LG独立地为离去基。在某些实施方案中，每个LG独立地选自卤基、烷氧基、-OCCl3、咪唑基、4-硝基苄氧基-O-和-S-C1-6烷基。
在某些实施方案中，所述式H-R化合物是-O-R7，其中R7如本文所定义。
在某些实施方案中，所述式H-R化合物是-NR2R3，其中R2和R3各自独立地如本文所定义。
在某些实施方案中，所述酰化中间体是式IV-1化合物。
在某些实施方案中，提供了一种用于提供式I化合物的方法，所述方法包括使式I-1化合物：
与式I-2化合物：
在足以提供式I化合物的条件下接触；其中X1、X2、X3、X4、R、R1、R4和R5各自独立地如本文所定义，并且LG是离去基。在某些实施方案中，LG为卤基、烷氧基、-OCCl3、咪唑基、4-硝基苄氧基-O-和-S-C1-6烷基。
在某些实施方案中，提供了一种用于提供式I化合物的方法，所述方法包括使式I-3化合物：
与式I-4化合物：
在足以提供式I化合物的条件下接触；其中X1、X2、X3、X4、R、R1、R4和R5各自独立地如本文所定义，LG是离去基，并且每个R50独立地为-OH、C1-6烷氧基，或两个R50连同它们所连接的硼原子一起形成环状硼酸酯。在某些实施方案中，LG为卤基、-S-C1-6烷基或-Sn(C1-6烷基)3。
实施例
包括以下实施例以展示本公开的具体实施方案。本领域技术人员应当理解，在下面的实施例中公开的技术代表了在本公开的实践中起良好作用的技术，并且因此可被认为构成其实践的特定模式。然而，根据本公开，本领域技术人员应当理解，在不偏离本公开的精神和范围的情况下，可在所公开的具体实施方案中进行许多改变，并且仍然获得类似或相似的结果。
一般实验方法
所有使用的溶剂都是市售的，其不经进一步纯化即使用。反应通常使用无水溶剂在氮气的惰性气氛下进行。
NMR光谱：1H核磁共振(NMR)光谱是使用在300MHz下操作的配备有BBFO 300MHz探针的Bruker Avance III或在400MHz下操作的以下仪器之一进行：配备有探针DUAL 400MHzS1的Bruker Avance 400仪器、配备有探针6S1 400MHz 5mm 1H-13C ID的Bruker Avance400仪器、具有配备有直接探针Broadband BBFO 5mm的nanobay的Bruker Avance III 400仪器、配备有Bruker 400BBO探针的Bruker Mercury Plus 400NMR光谱仪。所有氘化溶剂通常含有0.03％至0.05％v/v的四甲基硅烷，其被用作参考信号(1H和13C都设定为δ0.00)。在某些情况下，1H核磁共振(NMR)光谱是使用在400MHz下操作的Bruker Advance 400仪器在大致室温下使用所述溶剂进行的，除非另有说明。在所有情况下，NMR数据与所提出的结构一致。特征性化学位移(δ)以百万分率为单位，使用常规缩写来指定主峰：例如s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；dd，双重峰的双重峰；dt，三重峰的双重峰；br，宽峰。
薄层色谱法：在使用薄层色谱法(TLC)的情况下，它是指使用硅胶F254(Merck)板的硅胶TLC，Rf是在TLC板上化合物行进的距离除以溶剂行进的距离。柱色谱法是使用自动快速色谱系统在硅胶筒上进行的，或在反相色谱法的情况下在C18筒上进行的。或者，薄层色谱法(TLC)是在来自Mancherey-Nagel的(硅胶60F254)上进行，并且通常使用UV来使斑点显影。在一些情况下，也采用了额外的显影方法。在这些情况下，将TLC板用碘(通过向10g硅胶中添加大约1g I2并且充分混合而产生)、茚三酮(可从Aldrich商购)或Magic Stain(通过在450mL水和50mL浓H2SO4中充分混合25g(NH4)6Mo7O24.4H2O、5g(NH4)2Ce(IV)(NO3)6而产生)成像，以使化合物显影。
液相色谱-质谱法和HPLC分析：HPLC分析是在Shimadzu 20AB HPLC系统上进行，所述系统具有光电二极管阵列检测器和Luna-C18(2)2.0×50mm，5μm柱，流速为1.2mL/min，其中梯度溶剂流动相A(MPA，H2O+0.037％(v/v)TFA)：流动相B(MPB，ACN+0.018％(v/v)TFA)(0.01min，10％ MPB；4min，80％ MPB；4,9min，80％ MPB；4.92min，10％ MPB；5.5min，10％MPB)。LCMS是在220和254nm下检测或使用蒸发光散射(ELSD)检测以及正电喷雾电离(MS)。半制备型HPLC是通过酸性或中性条件进行。酸性：Luna C18 100×30mm，5μm；MPA：HCl/H2O＝0.04％，或甲酸/H2O＝0.2％(v/v)；MPB：ACN。中性：Waters Xbridge 150×25，5μm；MPA：10mM NH4HCO3的H2O溶液；MPB：ACN。两种条件下的梯度：10％ MPB至80％ MPB，经12min，流速为20mL/min，然后100％MPB，经2min，10％ MPB，经2min，UV检测器。SFC分析是在Thar分析SFC系统上进行，使用UV/Vis检测器和一系列手性柱，包括AD、AS-H、OJ、OD、AY和IC，4.6×100mm，3μm柱，流速为4mL/min，其中梯度溶剂流动相A(MPA，CO2)：流动相B(MPB,MeOH+0.05％(v/v)IPA)(0.01min，10％ MPB；3min，40％ MPB；3.5min，40％ MPB；3.56-5min，10％MPB)。SFC制备型是在Thar 80制备型SFC系统上进行，使用UV/Vis检测器和一系列手性制备柱，包括AD-H、AS-H、OJ-H、OD-H、AY-H和IC-H，30×250mm，5μm柱，流速为65mL/min，其中梯度溶剂流动相A(MPA，CO2)：流动相B(MPB，MeOH+0.1％(v/v)NH3H2O)(0.01min，10％ MPB；5min，40％ MPB；6min，40％ MPB；6.1-10min，10％ MPB)。LC-MS数据也使用配备有PDA检测器并耦合到Waters单四极质谱仪的UPLC-MS AcquityTM系统收集，所述质谱仪以交替的正和负电喷雾电离模式操作。所使用的柱为Cortecs UPLC C18，1.6μm，2.1×50mm。应用线性梯度，经2.0min在95％ A(A：0.1％甲酸水溶液)开始，并且在95％ B(B：含0.1％甲酸的MeCN)结束，总运行时间为2.5min。柱温度为40℃，并且流速为0.8mL/min。
中间体1
甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷
甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)(吡啶-2-基)甲酮：在25℃下，在N2下，向N-(3-甲基环己基)甲吡啶酰胺(20g，91.62mmol)于1,1,2,2-四氯乙烷(300mL)中的混合物中添加AgOAc(45.88g，274.86mmol)、苯醌(4.95g，45.81mmol)、Na3PO4(45g，274.86mmol)、1,2,3,4,5-五氟-6-碘-苯(269g，916.20mmol)和Pd(OAc)2(2.06g，9.16mmol)。将混合物在145℃下搅拌12h。经由硅藻土垫过滤反应混合物并且在减压下浓缩滤液。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝5:1至1:1)纯化，得到标题化合物。LCMS:m/z＝217.10[M+H]+。
3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷：在25℃下，在N2下，向(3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)(吡啶-2-基)甲酮(2.7g，12.48mmol)于EtOH(50mL)中的混合物中添加NaOH(4.99g，124.84mmol)。将混合物在90℃下搅拌4h。在减压(水泵，低于35℃)下浓缩反应混合物，以得到含有产物、NaOH和酸的钠盐的混合物。将所述混合物在DCM(20mL)中搅拌并经由硅藻土垫过滤。在减压(水泵，低于35℃)下浓缩滤液。将后处理程序重复2–3次或直到浓缩的残余物不含固体，以得到呈顺式和反式异构体的约10:1混合物的标题化合物。LCMS:m/z＝112.2[M+H]+。
中间体2
反-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷
N-(顺-3-甲基环己基)甲吡啶酰胺：将N-(反-3-甲基环己基)甲吡啶酰胺和N-(顺-3-甲基环己基)甲吡啶酰胺的混合物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 250×100mm×15μm；流动相：A：10mM TFA水溶液，B：MeCN；A中的B：40％-70％，经20min)纯化，以得到分离的顺式和反式异构体。在减压下浓缩第一洗脱峰，用饱和NaHCO3水溶液调整至pH＝7-8并用DCM(3×500mL)萃取。将经合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈无色油状的标题化合物。LCMS:m/z＝219.2[M+H]+。
(反-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)(吡啶-2-基)甲酮在25℃下，在N2下，向N-(顺-3-甲基环己基)甲吡啶酰胺(10g，27.49mmol)于1,1,2,2-四氯乙烷(300mL)中的混合物中添加AgOAc(22.94g，137.43mmol)、苯醌(2.48g，22.90mmol)、Na3PO4(22.53g，137.43mmol)、1,2,3,4,5-五氟-6-碘-苯(134.66g，458.10mmol)和Pd(OAc)2(2.06g，9.16mmol)。将混合物在145℃下搅拌12h。经由硅藻土垫过滤反应混合物并且在减压下浓缩滤液。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝5:1至1:1)纯化以得到呈棕色油状的标题化合物。LCMS:m/z＝217.0[M+H]+。
反-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷：在25℃下，在N2下，向(反-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)(吡啶-2-基)甲酮(1.2g，5.55mmol)于EtOH(15mL)中的混合物中添加NaOH(2.22g，55.48mmol)。将混合物在90℃下搅拌4h。在减压(水泵，低于35℃)下浓缩反应混合物，以得到含有产物、NaOH和酸的钠盐的混合物。将所述混合物在DCM(20mL)中搅拌并经由硅藻土垫过滤。在减压(水泵，低于35℃)下浓缩滤液。将后处理程序重复2–3次或直到浓缩的残余物不含固体，以得到呈棕色浆液的标题化合物作为游离碱。添加TFA并且将混合物在20℃下搅拌0.5h，之后在减压下浓缩以得到TFA盐。LCMS:m/z＝112.2[M+H]+。
中间体3
顺-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷
N-(反-3-甲基环己基)甲吡啶酰胺：将N-(反-3-甲基环己基)甲吡啶酰胺和N-(顺-3-甲基环己基)甲吡啶酰胺的混合物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 250×100mm×15μm；流动相：A：10mM TFA水溶液，B：MeCN；A中的B：40％-70％，经20min)纯化，以得到分离的顺式和反式异构体。在减压下浓缩第二洗脱峰，用饱和NaHCO3水溶液调整至pH＝7-8并用DCM(3×300mL)萃取。将经合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈无色油状的标题化合物。LCMS:m/z＝219.2[M+H]+。
(顺-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)(吡啶-2-基)甲酮在25℃下，在N2下，向N-(反-3-甲基环己基)甲吡啶酰胺(6g，27.49mmol)于1,1,2,2-四氯乙烷(200mL)中的混合物中添加AgOAc(13.76g，82.46mmol)、苯醌(1.49g，13.74mmol)、Na3PO4(13.52g，82.46mmol)、1,2,3,4,5-五氟-6-碘-苯(80.80g，274.86mmol)和Pd(OAc)2(1.23g，5.50mmol)。将混合物在145℃下搅拌12h。经由硅藻土垫过滤反应混合物并且在减压下浓缩滤液。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝5:1至1:1)纯化以得到呈棕色油状的标题化合物。LCMS:m/z＝217.0[M+H]+。
顺-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷：在25℃下，在N2下，向(顺-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)(吡啶-2-基)甲酮(2.4g，11.1mmol)于EtOH(30mL)中的混合物中添加NaOH(4.44g，111mmol)。将混合物在90℃下搅拌4h。在减压(水泵，低于35℃)下浓缩反应混合物，以得到含有产物、NaOH和酸的钠盐的混合物。将所述混合物在DCM(20mL)中搅拌并经由硅藻土垫过滤。在减压(水泵，低于35℃)下浓缩滤液。将后处理程序重复2–3次或直到浓缩的残余物不含固体，得到标题化合物作为游离碱。添加TFA并且将混合物在20℃下搅拌0.5h，之后在减压下浓缩以得到TFA盐。LCMS:m/z＝112.2[M+H]+。
中间体4
2-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷
(2-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)(吡啶-2-基)甲酮：在25℃下，在N2下，向N-(4-甲基环己基)甲吡啶酰胺(5g，22.90mmol)于1,2-二氯乙烷(50mL)中的混合物中添加AgOAc(11.47g，68.71mmol)、苯醌(1.24g，11.45mmol)、Na3PO4(11.27g，68.71mmol)、1,2,3,4,5-五氟-6-碘-苯(67.33g，229.05mmol)和Pd(OAc)2(514mg，2.29mmol)。将混合物在140℃下搅拌12h。过滤混合物并且在减压下浓缩滤液。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝10:1至1:1)纯化，得到标题化合物。LCMS:m/z＝217.2[M+H]+。
2-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷：在25℃下，在N2下，向(2-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)(吡啶-2-基)甲酮(1g，4.62mmol)于EtOH(15mL)中的混合物中添加NaOH(1.85g，46.24mmol)。将混合物在90℃下搅拌12h。在减压下浓缩反应混合物。将所得残余物在DCM(10mL)中成浆，过滤并且在减压下浓缩滤液。将后处理程序重复2–3次，得到标题化合物。LCMS:m/z＝112.2[M+H]+。
中间体5
反-3-甲氧基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷
N-(顺-3-甲氧基环己基)甲吡啶酰胺：在0℃下，在N2下，向3-甲氧基环己胺(7.9g，47.69mmol)于DCM(150mL)中的溶液中添加吡啶-2-甲酸(7.04g，57.23mmol)、TEA(14.48g，143.06mmol)、DMAP(583mg，4.77mmol)和EDCI(13.71g，71.53mmol)。将混合物在25℃下搅拌12h。经由硅藻土垫过滤混合物。将滤液用H2O(100mL)稀释，将有机层分离，用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝1:1至0:1)纯化，得到标题化合物。LCMS:m/z＝235.2[M+H]+。
(反-3-甲氧基-6-氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)(吡啶-2-基)甲酮：在25℃下，在N2下，向N-(3-甲氧基环己基)吡啶-2-甲酰胺(5.1g，21.77mmol)于1,1,2,2-四氯乙烷(150mL)中的溶液中添加Na3PO4(10.71g，65.30mmol)、BQ(1.18g，10.88mmol)、AgOAc(10.90g，65.30mmol)、1,2,3,4,5-五氟-6-碘-苯(63.99g，217.68mmol)和Pd(OAc)2(489mg，2.18mmol)。将混合物在140℃下搅拌12h。经由硅藻土垫过滤混合物并且在减压下浓缩滤液。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝1:1至0:1)纯化，得到标题化合物。LCMS:m/z＝233.1[M+H]+。
反-3-甲氧基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷：在25℃下，在N2下，向(反-3-甲氧基-6-氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)(吡啶-2-基)甲酮(100mg，0.43mmol)于EtOH(2mL)中的溶液中添加NaOH(172mg，4.31mmol)。将混合物在90℃下搅拌12h。在减压下浓缩反应混合物。将反应混合物用DCM(10mL)成浆，然后经由硅藻土垫过滤，在减压下浓缩滤液，得到标题化合物。LCMS:m/z＝128.2[M+H]+。
中间体6
3-甲基-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-2-酮
3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3,6-二甲酸6-苄酯3-叔丁酯：在0℃下，在N2下，向3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸叔丁酯(500mg，2.52mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加TEA(510mg，5.04mmol)，接着滴加CbzCl(559mg，3.28mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌2h。将反应混合物用H2O(10mL)稀释并用EtOAc(3×10mL)萃取。将经合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝1:0至1:1)纯化，得到标题化合物。LCMS:m/z＝233.1[M-Boc+H]+。
2-氧代-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3,6-二甲酸6-苄酯3-叔丁酯：在0℃下，在N2下，向3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3,6-二甲酸6-苄酯3-叔丁酯(2.1g，6.32mmol)于EtOAc(12mL)和H2O(4mL)中的溶液中添加RuCl3(655mg，3.16mmol)和NaIO4(4.05g，18.95mmol)。将混合物在20℃下搅拌2h。将反应混合物用H2O(20mL)稀释并用EtOAc(3×15mL)萃取。将经合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝10:1至3:1)纯化，得到标题化合物。LCMS:m/z＝247.0[M-Boc+H]+。
2-氧代-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸苄酯：在20℃下，向2-氧代-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3,6-二甲酸6-苄酯3-叔丁酯(1.4g，4.04mmol)于EtOAc(5mL)中的溶液中添加HCl/EtOAc(12mL，4M)。将混合物在20℃下搅拌1h，然后在减压下浓缩，得到标题化合物。LCMS:m/z＝247.0[M+H]+。
3-甲基-2-氧代-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸苄酯：在0℃下，在N2下，向2-氧代-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸苄酯(700mg，2.84mmol)于THF(8mL)中的溶液中添加NaH(159mg，3.98mmol，60％纯度)和MeI(605mg，4.26mmol，0.26mL)。将混合物在20℃下搅拌2h。将反应混合物通过添加H2O(10mL)来淬灭并用EtOAc(3×10mL)萃取。将经合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝1:0至0:1)纯化，得到标题化合物。LCMS:m/z＝261.0[M+H]+。
3-甲基-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-2-酮：在N2下，向3-甲基-2-氧代-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸苄酯(450mg，1.73mmol)于MeOH(8mL)中的溶液中添加Pd/C(450mg，10％于碳上)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫若干次。将混合物在20℃下在H2(15psi)下搅拌2h。经由硅藻土垫过滤反应混合物并且在减压下浓缩滤液，得到标题化合物。LCMS:m/z＝127.0[M+H]+。
中间体7
2,3,4,5-四氢-2,5-甲桥苯并[f][1,4]氧氮杂卓
4,5-二氢-2,5-甲桥苯并[f][1,4]氧氮杂卓-3(2H)-酮：在20℃下，在N2下，向4-氨基苯并二氢吡喃-2-甲酸乙酯盐酸盐(900mg，3.49mmol)于甲苯(30mL)中的混合物中添加TEA(1.06g，10.48mmol)。将反应混合物在110℃下搅拌16h。在减压下浓缩混合物，并且将所得残余物用H2O(10mL)稀释并用EtOAc(3×10mL)萃取。将经合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将所得残余物用MTBE湿磨，通过过滤收集，并且在减压下干燥固体，得到标题化合物。LCMS:m/z＝176.1[M+H]+。
2,3,4,5-四氢-2,5-甲桥苯并[f][1,4]氧氮杂卓：在0℃下，在N2下，向4,5-二氢-2,5-甲桥苯并[f][1,4]氧氮杂卓-3(2H)-酮(395mg，2.25mmol)于THF(15mL)中的混合物中添加LiAlH4(428mg，11.27mmol)。将混合物在70℃下搅拌16h。将混合物用Na2SO4·10H2O淬灭直到鼓泡停止，并且搅拌30min。经由硅藻土垫过滤混合物并且在减压下浓缩滤液，得到标题化合物。LCMS:m/z＝162.2[M+H]+。
中间体8
顺-3-氟-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷三氟乙酸酯
反-3-(苄氧基)-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁酯：在0℃下，向反-3-(苄氧基)-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷(5.8g，28.53mmol)于1,4-二噁烷(20mL)中的溶液中添加NaOH(50mL，2M)水溶液和Boc2O(12.45g，57.06mmol)。将混合物在20℃下搅拌12h。将反应混合物用H2O(50mL)稀释并用MTBE(3×50mL)萃取。将经合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE:MTBE＝100:1至3:1)纯化，得到标题化合物。LCMS:m/z＝248.2[M-tBu+H]+。
反-3-羟基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁酯：在25℃下，在Ar下，向反-3-(苄氧基)-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁酯(3.55g，11.70mmol)于MeOH(50mL)中的溶液中添加Pd/C(2g，10％于碳上)。将悬浮液脱气并用H2吹扫三次。将混合物在30℃下在H2(50psi)下搅拌12h。经由硅藻土垫过滤反应混合物并且在减压下浓缩滤液，得到标题化合物。LCMS:m/z＝158.2[M-tBu+H]+。
顺-3-氟-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁酯：在0℃下，在N2下，向反-3-羟基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁酯(110mg，0.09mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加DAST(166mg，0.19mmol)。将混合物在0℃下搅拌2h。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液调整至pH＝7-8并用DCM(3×5mL)萃取。将经合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到标题化合物。LCMS:m/z＝160.2[M-tBu+H]+。
顺-3-氟-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷三氟乙酸酯：在20℃下，向顺-3-氟-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁酯(30mg，0.14mmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加TFA(1.54g，14mmol，1mL)。将混合物在20℃下搅拌2h。在减压下浓缩反应混合物，得到标题化合物。将所述物质直接用于下一步骤。
中间体9
反-3-(二氟甲氧基)-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷三氟乙酸酯
反-3-(二氟甲氧基)-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁酯：在20℃下，向反-3-羟基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁酯(100mg，0.47mmol)于DCM(1.5mL)和H2O(1.5mL)中的溶液中添加KHF2(220mg，2.81mmol)和(溴二氟甲基)三甲基硅烷(286mg，1.41mmol)。将混合物在20℃下搅拌12h。将反应混合物用H2O(3mL)稀释并用DCM(3×5mL)萃取。将经合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到标题化合物。LCMS:m/z＝208.1[M-tBu]+。
反-3-(二氟甲氧基)-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷三氟乙酸酯：在20℃下，向反-3-(二氟甲氧基)-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁酯(75mg，0.28mmol)于DCM(1.5mL)中的溶液中添加TFA(2.3g，20.26mmol，1.50mL)。将混合物在20℃下搅拌2h。在减压下浓缩反应混合物，得到标题化合物。LCMS:m/z＝164.2[M+H]+。
中间体10
顺-3-甲氧基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷
N-(反-3-甲氧基环己基)甲吡啶酰胺：在0℃下，在N2下，向反-3-甲氧基环己胺盐酸盐(2g，12.07mmol)和吡啶甲酸(1.78g，14.49mmol)于DCM(50mL)中的混合物中添加TEA(1.83g，18.11mmol)、DMAP(147.49mg，1.21mmol)和EDCI(3.47g，18.11mmol)。将混合物在25℃下搅拌16h。将反应混合物用H2O(20mL)稀释，分离有机层并且将水层用DCM(3×10mL)萃取。将经合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝5:1至3:1)纯化，得到标题化合物。LCMS:m/z＝235.1[M+H]+。
(顺-3-甲氧基-6-氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)(吡啶-2-基)甲酮：在25℃下，在N2下，向N-((1S,3S)-3-甲氧基环己基)甲吡啶酰胺(1.6g，6.83mmol)于1,1,2,2-四氯乙烷(50mL)中的混合物中添加AgOAc(3.42g，20.49mmol)、苯醌(369mg，3.41mmol)、Na3PO4(3.36g，20.49mmol)、1,2,3,4,5-五氟-6-碘-苯(20.07g，68.29mmol)和Pd(OAc)2(307mg，1.37mmol)。将混合物在140℃下搅拌12h。经由硅藻土垫过滤反应混合物并且在减压下浓缩滤液。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝5:1至1:1)纯化，得到标题化合物。LCMS:m/z＝232.9[M+H]+。
顺-3-甲氧基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷：在25℃下，向(顺-3-甲氧基-6-氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)(吡啶-2-基)甲酮(270mg，1.16mmol)于EtOH(5mL)中的混合物中添加NaOH(465mg，11.62mmol)。将混合物在90℃下搅拌4h，之后在减压下浓缩。将所得残余物在DCM(20mL)中成浆，过滤并且在减压下浓缩滤液。将后处理重复三次，得到标题化合物。将所述物质直接用于下一步骤。
中间体11
反-1,6,7-三甲基-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷盐酸盐
反-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3,7-二甲酸3-叔丁酯7-乙酯：在80℃下，在N2下，向5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(10g，54.57mmol)和Rh(OAc)2(603mg，2.73mmol)于DCE(300mL)中的混合物中滴加DCE(200mL)中的2-重氮乙酸乙酯(18.68g，163.71mmol)，并在80℃下搅拌16h。经由硅藻土垫过滤混合物并且在减压下浓缩滤液。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝10:1至8:1)纯化，得到标题化合物。
反-7-(羟甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸叔丁酯：在0℃下，在N2下，向反-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3,7-二甲酸3-叔丁酯7-乙酯(3g，11.14mmol)于DCM(60mL)中的混合物中添加DIBAL-H(22.28mmol，1M于甲苯中，22.28mL)，并在25℃下搅拌16h。将混合物用H2O(20mL)稀释，添加酒石酸钾钠(10g)并且将混合物搅拌30min。经由硅藻土垫过滤混合物并且将滤液用DCM(3×20mL)萃取。将经合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝3:1至1:1)纯化，得到标题化合物。
反-7-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸叔丁酯：在0℃下，在N2下，向反-7-(羟甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸叔丁酯(562mg，2.47mmol)和TEA(500mg，4.95mmol，0.69mL)于DCM(10mL)中的混合物中添加MsCl(312mg，2.72mmol，0.21mL)，并在25℃下搅拌30min。将混合物倒入水(15mL)中并用DCM(3×5mL)萃取。将经合并的有机层用饱和NaHCO3(5mL)水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到标题化合物。
反-7-甲基-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸叔丁酯：在0℃下，在N2下，向反-7-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸叔丁酯(559mg，1.83mmol)于THF(15mL)中的混合物中添加LiBHEt3(3.66mmol，1M于THF中，3.66mL)，并在25℃下搅拌16h。将混合物倒入饱和NH4Cl(15mL)水溶液中并用EtOAc(3×5mL)萃取。将经合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝7:1至5:1)纯化，得到标题化合物。
反-7-甲基-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷盐酸盐：将反-7-甲基-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸叔丁酯(60mg，0.28mmol)于HCl/EtOAc(20mmol，4M，5mL)中的溶液在25℃下搅拌2h。在减压下浓缩混合物，得到标题化合物。
中间体12
反-6-氮杂双环[3.1.1]庚-3-醇
N-(顺-3-(苄氧基)环己基)甲吡啶酰胺：在0℃下，在N2下，向顺-3-(苄氧基)环己胺盐酸盐(61.5g，254.39mmol)和吡啶甲酸(37.58g，305.27mmol)于EtOAc(400mL)中的混合物中添加TEA(102.97g，1.02mol，141.63mL)，接着添加T3P(242.82g，381.58mmol，EtOAc中的50％溶液)。将混合物在25℃下搅拌12h。将反应混合物用H2O(1L)稀释并用EtOAc(3×300mL)萃取。将经合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝3:1至1:1)纯化，得到标题化合物。LCMS:m/z＝311.0[M+H]+。
(反-3-(苄氧基)-6-氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)(吡啶-2-基)甲酮：在20℃下，在N2下，向N-(顺-3-(苄氧基)环己基)甲吡啶酰胺(39g，125.58mmol)于1,1,2,2-四氯乙烷(500mL)中的溶液中添加苯醌(6.79g，62.79mmol)、AgOAc(62.79g，376.74mmol)、Na3PO4(61.62g，376.74mmol)、1,2,3,4,5-五氟-6-碘-苯(369.33g，1.26mol)和Pd(OAc)2(2.81g，12.48mmol)。将混合物在140℃下搅拌12h。经由硅藻土垫过滤反应混合物并且在减压下浓缩滤液。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc)纯化，得到标题化合物。将所述物质直接用于下一步骤。
反-3-(苄氧基)-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷：在20℃下，在N2下，向(反-3-(苄氧基)-6-氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)(吡啶-2-基)甲酮(13g，42.16mmol)于EtOH(130mL)中的混合物中添加NaOH(16.86g，421.57mmol)。将混合物在90℃下搅拌12h。将反应混合物在减压下浓缩，在DCM(100mL)中成浆，经由硅藻土垫过滤并且在减压下浓缩滤液。将此后处理重复2-3次，得到标题化合物。LCMS:m/z＝204.3[M+H]+。
反-6-氮杂双环[3.1.1]庚-3-醇：在25℃下，在N2下，向反-3-(苄氧基)-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷(200mg，0.98mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中添加Pd/C(50mg，10％纯度)。将悬浮液脱气并用H2吹扫3次。将混合物在30℃下在H2(50psi)下搅拌12h。经由硅藻土垫过滤混合物并且在减压下浓缩滤液，得到标题化合物。LCMS:m/z＝114.2[M+H]+。
中间体13
4-氟-5,6,7,8-四氢-5,8-环亚氨基异喹啉盐酸盐
二乙基氨甲酸5-氟吡啶-3-基酯：在0℃下，向5-氟吡啶-3-醇(40g，353.70mmol)于甲苯(400mL)中的混合物中添加TEA(42.95g，424.44mmol)并搅拌0.5h，然后在0℃下在N2下向混合物中添加甲苯(120mL)中的二乙基氨基甲酰氯(57.55g，424.44mmol)。将混合物在120℃下搅拌2h。过滤反应混合物并且在减压下浓缩滤液。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝5:1至1:1)纯化，得到标题化合物。LCMS:m/z＝213.0[M+H]+。
二乙基氨甲酸5-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-3-基酯：在-78℃下，在N2下，向二乙基氨甲酸5-氟吡啶-3-基酯(10g，47.12mmol)于THF(100mL)中的混合物中滴加LDA(25.92mL，2M于THF中)。将混合物在-78℃下搅拌30min，然后在-78℃下向混合物中添加氯(三乙基)硅烷(7.81g，51.83mmol，8.82mL)。将反应混合物在25℃下再搅拌2h。将反应混合物倒入饱和NH4Cl(50mL)水溶液中并用EtOAc(3×30mL)萃取。将经合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE:MTBE＝10:1至3:1)纯化，得到标题化合物。LCMS:m/z＝327.1[M+H]+。
5-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-3-醇：在0℃下，在N2下，向二乙基氨甲酸5-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-3-基酯(2g，6.13mmol)于THF(40mL)中的混合物中添加LiAlH4(581mg，15.31mmol)。将混合物在25℃下搅拌2h。在0℃下，向反应混合物中添加Na2SO4.10H2O，经由硅藻土垫过滤混合物。在减压下浓缩滤液。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝2:1至1:1)纯化，得到标题化合物。LCMS:m/z＝228.0[M+H]+。
三氟甲基磺酸5-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-3-基酯：在0℃下，在N2下，向5-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-3-醇(1.4g，6.16mmol)于吡啶(20mL)中的混合物中添加Tf2O(3.82g，13.54mmol)。将混合物在25℃下搅拌12h。将反应混合物用H2O(20mL)稀释并用EtOAc(3×20mL)萃取。将经合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝5:1至1:1)纯化，得到标题化合物。LCMS:m/z＝360.0[M+H]+。
4-氟-5,8-二氢-5,8-环亚氨基异喹啉-9-甲酸叔丁酯：在25℃下，在N2下，向三氟甲基磺酸5-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-3-基酯(1.15g，3.20mmol)于MeCN(25mL)中的混合物中添加CsF(972mg，6.40mmol)和1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(2.67g，16.00mmol)。将混合物在25℃下搅拌4h。将反应混合物用H2O(10mL)稀释并用EtOAc(3×15mL)萃取。将经合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝3:1至1:1)纯化，得到标题化合物。LCMS:m/z＝263.0[M+H]+。
4-氟-5,6,7,8-四氢-5,8-环亚氨基异喹啉-9-甲酸叔丁酯：在H2下，向4-氟-5,8-二氢-5,8-环亚氨基异喹啉-9-甲酸叔丁酯(750mg，2.86mmol)于EtOAc(10mL)中的溶液中添加Pd/C(300mg，10％纯度)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫若干次。将混合物在25℃下在H2(30psi)下搅拌12h。经由硅藻土垫过滤反应混合物。在减压下浓缩滤液，得到标题化合物。LCMS:m/z＝265.1[M+H]+。
4-氟-5,6,7,8-四氢-5,8-环亚氨基异喹啉盐酸盐：在25℃下，在N2下，向4-氟-5,6,7,8-四氢-5,8-环亚氨基异喹啉-9-甲酸叔丁酯(700mg，2.65mmol)于EtOAc(2mL)中的混合物中添加HCl/EtOAc(10mL，4M)。将混合物在25℃下搅拌2h。在减压下浓缩反应混合物，得到标题化合物。将所述物质直接用于下一步骤。
中间体14
4-甲基-3-(吡啶-2-基)苯胺
4-甲基-3-(吡啶-2-基)苯胺：在25℃下，在N2下，向4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯胺(20g，85.80mmol)于DMF(200mL)和H2O(20mL)中的溶液中添加2-溴吡啶(20.34g，128.70mmol)、K2CO3(35.58g，257.38mmol)和Pd(PPh3)4(9.92g，8.58mmol)。将混合物在100℃下搅拌16h。经由硅藻土垫过滤反应混合物，将滤液用H2O(200mL)稀释并用EtOAc(3×100mL)萃取。将经合并的有机层用盐水(3×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过1M HCl调整至pH＝3并用EtOAc(3×50mL)萃取。丢弃有机层，将水相用饱和NaHCO3水溶液调整至pH＝7–8，然后用EtOAc(3×50mL)萃取。将经合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝4:1至1:1)纯化，得到标题化合物。LCMS:m/z＝185.0[M+H]+。
中间体15
3-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基苯胺
3-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基苯胺：在25℃下，在N2下，向4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯胺(5g，21.45mmol)和2-溴-5-氟-吡啶(5.66g，32.17mmol)于DMF(50mL)和H2O(5mL)中的混合物中添加K2CO3(8.89g，64.35mmol)和Pd(PPh3)4(2.48g，2.14mmol)。将混合物在100℃下搅拌12h。将反应混合物用H2O(100mL)稀释并用EtOAc(3×50mL)萃取。将经合并的有机层用盐水(2×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE:MTBE＝10:1至1:1)纯化，得到标题化合物。LCMS:m/z＝203.0[M+H]+。
中间体16
3-(吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯胺
3-(吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯胺：在20℃下，在N2下，向3-溴-4-(三氟甲基)苯胺(400mg，1.67mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(736mg，2.00mmol)和Pd(PPh3)4(192mg，0.16mmol)。将混合物在110℃下搅拌12h。将反应混合物用H2O(10mL)稀释并用EtOAc(3×5mL)萃取。将经合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝10:1至1:1)纯化，得到标题化合物。LCMS:m/z＝239.1[M+H]+。
中间体17
2-(4-氨基-2-(吡啶-2-基)苯基)乙腈
2-(4-氨基-2-(吡啶-2-基)苯基)乙腈：在20℃下，在N2下，向2-(4-氨基-2-溴苯基)乙腈(210mg，0.99mmol)和2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(440mg，1.19mmol)于DMF(8mL)中的混合物中添加Pd(PPh3)4(115mg，0.10mmol)。将混合物在130℃下搅拌12h。将混合物用H2O(10mL)稀释并用EtOAc(3×10mL)萃取。将经合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝3:1至1:1)纯化，得到标题化合物。LCMS:m/z＝210.1[M+H]+。
中间体18
N-(4-乙基-3-(5-氟吡啶-2-基)苯基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
N-(4-乙基-3-(5-氟吡啶-2-基)苯基)-1H-咪唑-1-甲酰胺：在25℃下，在N2下，向3-溴-4-乙基-苯胺(200mg，1.00mmol)和三丁基-(5-氟-2-吡啶基)锡烷(463mg，1.20mmol)于DMF(4mL)中的混合物中添加Pd(t-Bu3P)2(51mg，0.10mmol)。将混合物在110℃下搅拌12h。将反应混合物用H2O(10mL)稀释并用EtOAc(3×5mL)萃取。将经合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝100:1至3:1)纯化，得到标题化合物。LCMS:m/z＝217.1[M+H]+。
中间体19
3-(3-甲氧基吡啶-2-基)-4-甲基苯胺
3-(3-甲氧基吡啶-2-基)-4-甲基苯胺：在25℃下，在N2下，向4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯胺(1g，4.29mmol)和2-氯-3-甲氧基吡啶(924mg，6.43mmol)于1,4-二噁烷(10mL)和H2O(1mL)中的混合物中添加K2CO3(1.78g，12.87mmol)和Pd(dppf)Cl2(314mg，0.43mmol)。将混合物在100℃下搅拌12h。将反应混合物用H2O(15mL)稀释并用EtOAc(3×10mL)萃取。将经合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝10:1至1:1)纯化，得到标题化合物。LCMS:m/z＝215.1[M+H]+。
中间体20
4-乙基-3-(吡啶-2-基)苯胺
4-乙基-3-(吡啶-2-基)苯胺：在20℃下，在N2下，向3-溴-4-乙基苯胺(200mg，1mmol)和2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(441.61mg，1.20mmol)于DMF(4mL)中的混合物中添加Pd(t-Bu3P)2(51.09mg，0.1mmol)。将混合物在110℃下搅拌16h。将反应混合物用H2O(15mL)稀释并用EtOAc(3×10mL)萃取。将经合并的有机层用盐水(3×5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝10:1至3:1)纯化，得到标题化合物。LCMS:m/z＝199.0[M+H]+。
中间体21
4-氨基-2-(吡啶-2-基)苯甲腈
4-氨基-2-(吡啶-2-基)苯甲腈：在25℃下，在N2下，向4-氨基-2-溴-苯甲腈(1g，5.08mmol)和三丁基(2-吡啶基)锡烷(2.24g，6.09mmol)于DMF(20mL)中的溶液中添加Pd(t-Bu3P)2(259mg，0.51mmol)。将混合物在100℃下搅拌12h，然后用H2O(30mL)稀释并用EtOAc(4×10mL)萃取。将经合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝10:1至1:1)纯化，得到标题化合物。LCMS:m/z＝196.2[M+H]+。
中间体22
3-(3-环丙基吡啶-2-基)-4-甲基苯胺
3-(3-环丙基吡啶-2-基)-4-甲基苯胺：在N2下，向4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯胺和2-氯-3-环丙基-吡啶于1,4-二噁烷(10mL)和H2O(1mL)中的溶液中添加K2CO3(1.35g，9.77mmol)和Pd(dppf)Cl2(238mg，3.20mmol)。将混合物在100℃下搅拌12h。将反应混合物用H2O(10mL)稀释并用EtOAc(3×10mL)萃取。将有机层合并，用盐水(10mL)洗涤，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝10:1至1:1)纯化，得到标题化合物。LCMS:m/z＝225.2[M+H]+。
中间体23
2-(5-氨基-2-甲基苯基)烟碱甲腈
2-(5-氨基-2-甲基苯基)烟碱甲腈：在25℃下，在N2下，向4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯胺(1g，4.29mmol)和2-氯烟碱甲腈(892mg，6.43mmol)于1,4-二噁烷(10mL)和H2O(1mL)中的混合物中添加K2CO3(1.78g，12.87mmol)和Pd(dppf)Cl2(314mg，0.43mmol)。将混合物在100℃下搅拌12h。将混合物用H2O(10mL)稀释并用EtOAc(3×15mL)萃取。将经合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝3:1至1:1)纯化，得到标题化合物。LCMS:m/z＝210.1[M+H]+。
中间体24
4-环丙基-3-(吡啶-2-基)苯胺
4-环丙基-3-(吡啶-2-基)苯胺：在25℃下，在N2下，向3-溴-4-环丙基-苯胺(440mg，2.07mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加三丁基(2-吡啶基)锡烷(914mg，2.48mmol)和Pd(t-Bu3P)2(106mg，0.21mmol)。将混合物在110℃下搅拌12h。将反应混合物用H2O(20mL)稀释并用EtOAc(3×15mL)萃取。将经合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝5:1至1:2)纯化，得到标题化合物。LCMS:m/z＝211.1[M+H]+。
中间体25
4-氯-3-(5-氟吡啶-2-基)苯胺
2-(2-氯-5-硝基苯基)-5-氟吡啶：在20℃下，在N2下，向(2-氯-5-硝基苯基)硼酸(1g，4.97mmol)于DMF(15mL)和H2O(1.5mL)中的溶液中添加2-溴-5-氟吡啶(1.31g，7.45mmol)、K2CO3(1.37g，9.93mmol)和Pd(PPh3)4(574mg，0.45mmol)。将混合物在100℃下搅拌12h。将反应混合物用H2O(30mL)稀释并用EtOAc(3×20mL)萃取。将经合并的有机层用盐水(2×10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝1:1至0:1)纯化，得到标题化合物。LCMS:m/z＝253.0,255.1[M+H]+。
4-氯-3-(5-氟吡啶-2-基)苯胺：在20℃下，向2-(2-氯-5-硝基苯基)-5-氟吡啶(1g，3.95mmol)于EtOH(5mL)和H2O(1mL)中的溶液中添加NH4Cl(423mg，7.92mmol)和Fe粉(1.10g，19.79mmol)。将混合物在70℃下搅拌1h。经由硅藻土垫过滤反应。将滤液用H2O(5mL)稀释并用EtOAc(3×5mL)萃取。将经合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝100:1至3:1)纯化，得到标题化合物。LCMS:m/z＝223.1,225.1[M+H]+。
中间体26
4-环丙基-3-(5-氟吡啶-2-基)苯胺
4-环丙基-3-(5-氟吡啶-2-基)苯胺：在20℃下，在N2下，向5-氟-2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(3.06g，7.92mmol)于DMF(8mL)中的溶液中添加3-溴-4-环丙基苯胺(1.3g，6.60mmol)和Pd(t-Bu3P)2(337mg，0.66mmol)。将混合物在100℃下搅拌16h。将反应混合物用H2O(20mL)稀释并用EtOAc(3×10mL)萃取。将经合并的有机层用盐水(2×10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝7:3至1:1)纯化，得到标题化合物。LCMS:m/z＝229.0[M+H]+。
中间体27
N-(3-(5-氟吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯基)-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺
N-(3-(5-氟吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯基)-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺：在25℃下，在N2下，向3-溴-4-(三氟甲基)苯胺(3.00g，12.50mmol)于DMF(50mL)中的溶液中添加三丁基-(5-氟-2-吡啶基)锡烷(5.79g，15.00mmol)、Pd(t-Bu3P)2(639mg，1.25mmol)。将混合物在110℃下搅拌12h。将反应混合物用H2O(100mL)稀释并用EtOAc(3×50mL)萃取。将经合并的有机层用盐水(2×30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝10:1至3:1)纯化，得到标题化合物。LCMS:m/z＝257.0[M+H]+。
中间体28
6-(5-氨基-2-甲基苯基)吡啶甲腈
6-(5-氨基-2-甲基苯基)吡啶甲腈：在25℃下，在N2下，向4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯胺(1g，4.29mmol)于1,4-二噁烷(25mL)和H2O(2.5mL)中的溶液中添加6-溴吡啶-2-甲腈(0.94g，5.15mmol)、K2CO3(1.19g，8.58mmol)和Pd(dppf)Cl2(314mg，0.43mmol)。将混合物在100℃下搅拌4h。经由硅藻土垫过滤反应混合物。在减压下浓缩滤液。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝5:1至0:1)纯化，得到标题化合物。LCMS:m/z＝210[M+H]+。
中间体29
(1S,4S)-N-(4-甲基-3-(吡啶-2-基)苯基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-
甲酰胺盐酸盐
(1S,4S)-5-((4-甲基-3-(吡啶-2-基)苯基)氨甲酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯：在-20℃下，在N2下，经10min向CDI(370mg，2.28mmol)于DCM(10mL)中的溶液中滴加4-甲基-3-嘧啶-2-基-苯胺(350mg，0.27mmol)于DCM(10mL)中的溶液。将混合物在20℃下搅拌2h。然后将(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(250mg，1.26mmol)和TEA(383mg，3.78mmol)于DCM(2mL)中的混合物添加到反应溶液中。将混合物在50℃下再搅拌0.5h。将反应混合物用H2O(10mL)稀释并用DCM(3×5mL)萃取，将有机层合并，用盐水(5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝1:2至0:1)纯化，得到标题化合物。LCMS:m/z＝409.3[M+H]+。
(1S,4S)-N-(4-甲基-3-(吡啶-2-基)苯基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺盐酸盐：向(1S,4S)-5-((4-甲基-3-(吡啶-2-基)苯基)氨甲酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(500.00mg，1.22mmol)于EtOAc(5mL)中的溶液中添加HCl/EtOAc(10mL，4M于EtOAc中)，将溶液在25℃下搅拌1h。在减压下浓缩反应混合物，得到标题化合物。LCMS:m/z＝309.1[M+H]+。
中间体30
(1R,4R)-N-(4-甲基-3-(吡啶-2-基)苯基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺盐酸盐
(1R,4R)-5-((4-甲基-3-(吡啶-2-基)苯基)氨甲酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯：在-20℃下，在N2下，经10min向CDI(370mg，2.28mmol)于DCM(10mL)中的溶液中滴加4-甲基-3-(吡啶-2-基)苯胺(350mg，1.9mmol)于DCM(10mL)中的溶液。将混合物在20℃下搅拌2h。然后将(1R,4R)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(214mg，1.08mmol)和TEA(383mg，3.78mmol)于DCM(2mL)中的混合物添加到反应溶液中。将混合物在50℃下再搅拌2h。将反应混合物用H2O(5mL)稀释并用DCM(3×5mL)萃取，将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝1:2至0:1)纯化，得到标题化合物。LCMS:m/z＝409.3[M+H]+。
(1R,4R)-N-(4-甲基-3-(吡啶-2-基)苯基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺盐酸盐：向(1R,4R)-5-((4-甲基-3-(吡啶-2-基)苯基)氨甲酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(500mg，1.22mmol)于EtOAc(5mL)中的溶液中添加HCl/EtOAc(10mL，4M于EtOAc中)，将混合物在25℃下搅拌1h。在减压下浓缩反应混合物，得到标题化合物。LCMS:m/z＝309.1[M+H]+。
中间体31
N-[4-甲基-3-(2-吡啶基)苯基]-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺三氟乙酸酯
6-((4-甲基-3-(吡啶-2-基)苯基)氨甲酰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸叔丁酯：在-20℃下，在N2下，经30min向CDI(2g，1.31mmol)于DCM(100mL)中的溶液中滴加4-甲基-3-(吡啶-2-基)苯胺(2g，10.86mmol)于DCM(100mL)中的溶液。将混合物在20℃下搅拌2h。然后将3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸叔丁酯(1.57g，7.90mmol)和TEA(2.18g，21.56mmol)于DCM(10mL)中的混合物添加到反应溶液中。将混合物在50℃下搅拌2h。将反应混合物用H2O(20mL)稀释并用DCM(3×10mL)萃取。将有机层合并，用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝5:1至0:1)纯化，得到标题化合物。LCMS:m/z＝409.2[M+H]+。
N-[4-甲基-3-(2-吡啶基)苯基]-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺三氟乙酸酯：在25℃下，向6-((4-甲基-3-(吡啶-2-基)苯基)氨甲酰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸叔丁酯(300mg，0.73mmol)于DCM(3mL)中的混合物中添加TFA(1mL)。将混合物在25℃下搅拌12h。在减压下浓缩混合物，得到标题化合物。LCMS:m/z＝309.2[M+H]+。
中间体32
N-[4-甲基-3-(2-吡啶基)苯基]咪唑-1-甲酰胺
N-[4-甲基-3-(2-吡啶基)苯基]咪唑-1-甲酰胺向4-甲基-3-(2-吡啶基)苯胺(125.0mg，0.68mmol)于DCM(6.8mL)中的溶液中添加CDI(132.02mg，0.81mmol)。将此在室温下搅拌12小时。将反应混合物浓缩，然后向所得残余物中添加乙醚，接着浓缩，得到标题化合物。将所述物质直接用于以下步骤。
中间体33
N-(2-氟-4-甲基-5-(吡啶-2-基)苯基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺三氟乙酸酯
2-氟-4-甲基-5-(吡啶-2-基)苯胺：在20℃下，在N2下，向5-溴-2-氟-4-甲基苯胺(3g，14.70mmol)于DMF(100mL)中的溶液中添加2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(6.50g，17.64mmol)、Pd(PPh3)4(1.70g，1.47mmol)。将混合物在110℃下搅拌12h。经由硅藻土垫过滤反应。将滤液用H2O(100mL)稀释并用EtOAc(3×100mL)萃取。将经合并的有机层用盐水(2×60mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝20:1至3:1)纯化，得到标题化合物。LCMS:m/z＝203.2[M+H]+。
6-((2-氟-4-甲基-5-(吡啶-2-基)苯基)氨甲酰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸叔丁酯：：在-20℃下，在N2下，经10min向CDI(289mg，1.78mmol)于DCM(10mL)中的溶液中滴加2-氟-4-甲基-5-(吡啶-2-基)苯胺(300mg，1.48mmol)于DCM(5mL)中的溶液。将混合物在20℃下搅拌2h。然后将3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸叔丁酯(535mg，2.70mmol)和TEA(190mg，1.89mmol)于DCM(10mL)中的混合物添加到反应溶液中。将混合物在50℃下搅拌2h，之后在减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝100:1至1:1)纯化，得到标题化合物。LCMS:m/z＝427.2[M+H]+。
N-(2-氟-4-甲基-5-(吡啶-2-基)苯基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺三氟乙酸酯：在25℃下，向6-((2-氟-4-甲基-5-(吡啶-2-基)苯基)氨甲酰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸叔丁酯(200mg，0.47mmol)于DCM(4mL)中的溶液中添加TFA(2.31g，20.26mmol，1.5mL)。将混合物在25℃下搅拌2h。在减压下浓缩反应以得到标题化合物。LCMS:m/z＝327.2[M+H]+。
中间体34
反-3-甲基-N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺
在0℃下，在N2下，向三光气(127mg，0.43mmol)于THF(20mL)中的混合物中添加TEA(260mg，2.57mmol)和4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯胺(200mg，0.86mmol)。将混合物在20℃下搅拌1h。然后将反-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷(129mg，1.16mmol)和TEA(260mg，2.57mmol)添加到反应溶液中。将反应溶液在20℃下搅拌1h。将反应溶液用H2O(10mL)稀释并用EtOAc(3×10mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝5:1至3:1)纯化，得到标题化合物。LCMS:m/z＝371.2[M+H]+。
中间体35
顺-3-甲基-N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺
在0℃下，在N2下，向三光气(32mg，0.10mmol)于THF(1.5mL)中的混合物中添加TEA(65mg，0.64mmol)和4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯胺(50mg，0.21mmol)。将混合物在20℃下搅拌1h。然后将顺-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷三氟乙酸酯(56mg，0.25mmol)和TEA(39mg，0.39mmol)添加到反应溶液中。将反应溶液在20℃下搅拌1h。将反应溶液用H2O(2mL)稀释并用EtOAc(3×2mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过制备型TLC(SiO2，PE:EtOAc＝1:1)纯化，得到标题化合物。LCMS:m/z＝371.2[M+H]+。
中间体36
4-甲基-3-(嘧啶-2-基)苯胺
在25℃下，在N2下，向2-溴嘧啶(2g，12.58mmol)、4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯胺(3.52g，15.10mmol)于1,4-二噁烷(40mL)和H2O(4mL)中的溶液中添加K2CO3(5.22g，37.74mmol)和Pd(dppf)Cl2(920mg，1.26mmol)。将混合物在100℃下搅拌12h。将反应混合物用H2O(60mL)稀释并用EtOAc(3×10mL)萃取。将经合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝10:1至1:1)纯化，得到标题化合物。LCMS＝186.1[M+H]+。
中间体37
4-甲基-3-(吡嗪-2-基)苯胺
在25℃下，在N2下，向4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯胺(1g，4.29mmol)和2-氯吡嗪(409mg，3.57mmol)于1,4-二噁烷(20mL)和H2O(2mL)中的溶液中添加K2CO3(1.48g，10.72mmol)和Pd(dppf)Cl2(261mg，0.35mmol)。将混合物在100℃下搅拌12h。将反应混合物用H2O(30mL)稀释并用EtOAc(3×10mL)萃取。将经合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝10:1至1:1)纯化，得到标题化合物。LCMS＝186.1[M+H]+。
中间体38
4-甲基-3-(哒嗪-3-基)苯胺
在25℃下，在N2下，向4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯胺(800mg，3.43mmol)于1,4-二噁烷(30mL)和H2O(6mL)中的溶液中添加3-溴哒嗪(818mg，5.15mmol)、Pd(dppf)Cl2(251mg，0.34mmol)和K2CO3(949mg，6.86mmol)。将混合物在105℃下搅拌12h。经由硅藻土垫过滤反应混合物并且在减压下浓缩滤液。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝10:1至0:1)纯化，得到标题化合物。LCMS:m/z＝186.0[M+H]+。
中间体39
3-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基苯胺
在25℃下，在N2下，向4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯胺(1g，4.29mmol)和2-溴-5-氟嘧啶(1.14g，6.43mmol)于DMF(20mL)和H2O(2mL)中的混合物中添加K2CO3(1.78g，12.87mmol)和Pd(PPh3)4(496mg，0.43mmol)。将混合物在100℃下搅拌12h。将反应混合物用H2O(30mL)稀释并用EtOAc(3×10mL)萃取。将经合并的有机层用盐水(3×10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝10:1至2:1)纯化，得到标题化合物。LCMS:m/z＝204.1[M+H]+。
中间体40
3-氟-4-甲基-5-(吡啶-2-基)苯胺
3-氯-5-氟-4-甲基苯胺：在25℃下，在N2下，向4-溴-3-氯-5-氟苯胺(1g，4.46mmol)和2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼杂己环(503mg，4.01mmol)于1,4-二噁烷(20mL)和H2O(2mL)中的混合物中添加K2CO3(1.54g，11.14mmol)和Pd(dppf)Cl2(326mg，0.45mmol)。将混合物在100℃下搅拌16h。将混合物用H2O(15mL)稀释并用EtOAc(3×10mL)萃取。将经合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝10:1至1:1)纯化，得到标题化合物。LCMS:m/z＝160.1[M+H]+。
3-氟-4-甲基-5-(吡啶-2-基)苯胺：在25℃下，在N2下，向3-氯-5-氟-4-甲基苯胺(300mg，1.88mmol)和三丁基(2-吡啶基)锡烷(1.04g，2.82mmol)于DMF(5mL)中的混合物中添加Pd(t-Bu3P)2(96mg，0.19mmol)。将混合物在110℃下搅拌16h。将所得残余物用H2O(5mL)稀释并用EtOAc(3×5mL)萃取。将经合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝10:1至1:1)纯化，得到标题化合物。LCMS:m/z＝203.3[M+H]+。
中间体41
顺-6-((4-甲基-3-(吡啶-2-基)苯基)氨甲酰基)-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-2-甲酸
反-4-(甲吡啶酰氨基)环己烷甲酸甲酯：在0℃下，在N2下，向反-4-氨基环己烷甲酸甲酯盐酸盐(10g，51.63mmol)于DCM(200mL)中的溶液中添加吡啶-2-甲酸(7.63g，61.96mmol)、EDCI(14.85g，77.44mmol)和DMAP(631mg，5.16mmol)。将混合物在20℃下搅拌12h，用H2O(100mL)稀释并用DCM(3×80mL)萃取。将经合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝5:1至0:1)纯化，得到标题化合物。LCMS:m/z＝263.1[M+H]+。
顺-6-吡啶甲酰基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-2-甲酸甲酯：在25℃下，在N2下，向反-4-(甲吡啶酰氨基)环己烷甲酸甲酯(3g，11.44mmol)于1,1,2,2-四氯乙烷(90mL)中的溶液中添加1,2,3,4,5-五氟-6-碘-苯(33.62g，114.37mmol)、Na3PO4(5.63g，34.31mmol)、苯醌(618mg，5.72mmol)、AgOAc(5.73g，34.31mmol)和Pd(OAc)2(514mg，2.29mmol)。将混合物在140℃下搅拌12h。经由硅藻土垫过滤反应混合物并且在减压下浓缩滤液。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝5:1至0:1)纯化，得到标题化合物。LCMS:m/z＝261.1[M+H]+。
顺-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-2-甲酸：在25℃下，向顺-6-(吡啶-2-羰基)-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-2-甲酸甲酯(1.6g，6.15mmol)于EtOH(20mL)中的溶液中添加NaOH(2.46g，61.47mmol)。将混合物在90℃下搅拌12h。在减压下浓缩反应混合物。将所得残余物用2M HCl调整至pH＝7，并且将混合物冻干，得到标题化合物。LCMS:m/z＝142.1[M+H]+。
顺-6-((4-甲基-3-(吡啶-2-基)苯基)氨甲酰基)-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-2-甲酸：在-20℃下，在N2下，向CDI(211mg，1.30mmol)于DCM(5mL)中的溶液中滴加DCM(5mL)中的4-甲基-3-(吡啶-2-基)苯胺(200mg，1.09mmol)。将混合物在-20℃下搅拌1h。然后添加THF(2mL)中的顺-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-2-甲酸(152mg，1.08mmol)和TEA(218mg，2.16mmol)。将混合物在30℃下搅拌12h，然后在减压下浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150×40mm×10μm；流动相：A：10mM NH4HCO3水溶液，B：MeCN；A中的B％：1％-30％，经8min)纯化，得到标题化合物。LCMS:m/z＝352.2[M+H]+。
中间体42
2,4-二甲基-5-(吡啶-2-基)苯胺
在20℃下，在N2下，向5-溴-2,4-二甲基-苯胺(300mg，1.50mmol)和三丁基(2-吡啶基)锡烷(717mg，1.95mmol)于DMF(2mL)中的混合物中添加Pd(t-Bu3P)2(77mg，149.94mmol)。将混合物在110℃下搅拌12h。将反应混合物用H2O(10mL)稀释并用EtOAc(3×10mL)萃取。将经合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝3:1至1:1)纯化，得到标题化合物。LCMS:m/z＝199.2[M+H]+。
中间体43
3-氯-4-甲基-5-(吡啶-2-基)苯胺
3,5-二氯-4-甲基苯胺：在20℃下，在N2下，向1,3-二氯-2-甲基-5-硝基苯(1g，4.85mmol)于EtOH(10mL)和H2O(2mL)中的溶液中添加NH4Cl(519mg，9.71mmol)和Fe(1.36g，24.27mmol)。将混合物在70℃下搅拌1h。经由硅藻土垫过滤反应混合物。在减压下浓缩滤液，用H2O(10mL)稀释并用EtOAc(3×10mL)萃取。将经合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝100:1至9:1)纯化，得到标题化合物。LCMS:m/z＝176.2[M+H]+。
3-氯-4-甲基-5-(吡啶-2-基)苯胺：在20℃下，在N2下，向2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(669mg，1.82mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加3,5-二氯-4-甲基苯胺(400mg，2.27mmol)和Pd(t-Bu3P)2(116mg，0.23mmol)。将混合物在110℃下搅拌12h。经由硅藻土垫过滤反应混合物。将滤液用H2O(10mL)稀释并用EtOAc(3×10mL)萃取。将经合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝1:1至2:3)纯化，得到标题化合物。LCMS:m/z＝219.1[M+H]+。
中间体44
4-氯-3-(哒嗪-3-基)苯胺
在25℃下，在N2下，向4-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯胺(200mg，0.78mmol)和3-溴哒嗪(150mg，0.94mmol)于1,4-二噁烷(3mL)中的溶液中添加K3PO4(418mg，1.97mmol)和氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)钯(II)(62mg，0.07mmol)。将混合物在80℃下搅拌12h。将反应混合物用H2O(5mL)稀释并用EtOAc(3×5mL)萃取。将经合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过制备型TLC(SiO2，DCM:MeOH＝10:1)纯化，得到标题化合物。LCMS＝206.2[M+H]+。
中间体45
3-溴-4-甲基-5-(吡啶-2-基)苯胺
在20℃下，在N2下，向2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(3.78g，10.27mmol)于DMF(20mL)中的溶液中添加3,5-二溴-4-甲基苯胺(3.40g，12.83mmol)和Pd(PPh3)4(1.48g，1.28mmol)。将混合物在110℃下搅拌12h。经由硅藻土垫过滤反应混合物。将滤液用H2O(50mL)稀释并用EtOAc(3×20mL)萃取。将经合并的有机层用盐水(2×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝1:1至1:2)纯化，得到标题化合物。LCMS:m/z＝263.1,265.0[M+H]+。
中间体46
反-3-乙氧基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷三氟乙酸酯
反-3-乙氧基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁酯：在20℃下，在N2下，向反-3-羟基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁酯(50mg，0.23mmol)于MeCN(2mL)中的溶液中添加碘乙烷(0.59mg，3.75mmol)和Ag2O(136mg，0.59mmol)。将混合物在80℃下搅拌12h。在减压下浓缩反应混合物以，得到粗标题化合物。LCMS:m/z＝186.2[M-t-Bu+H]+。
反-3-乙氧基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷三氟乙酸酯：在20℃下，在N2下，向反-3-羟基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁酯(50mg，0.21mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(1mL)。将混合物在20℃下搅拌2h。在减压下浓缩反应混合物，得到标题化合物。LCMS:m/z＝142.2[M+H]+。
中间体47
N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺
向含有三光气(636mg，2.1mmol)的干燥圆底烧瓶中添加DCM(5mL)并且将所得溶液冷却至0℃。滴加4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯胺(500mg，2.1mmol)和三乙胺(0.9mL，6.4mmol)于DCM(5mL)中的溶液。使反应混合物经2h从0℃升温至室温，接着在真空中浓缩反应混合物。将所得残余物溶于DCM(10.8mL)中，并且向所述混合物中添加6-氮杂双环[3.1.1]庚烷盐酸盐(315mg，2.4mmol)，接着添加三乙胺(0.9mL，6.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4h。将反应冷却至0℃并且逐滴用饱和NaHCO3(10mL)水溶液淬灭。将反应用DCM(3x 20mL)萃取，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。向粗产物中添加乙醚，并且通过过滤收集固体，得到标题化合物，其直接用于下一步骤。LCMS:m/z＝357.2[M+H]+。
中间体48
3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷三氟乙酸酯
3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁酯：在20℃下，在N2下，向3-碘-1-甲基-1H-吡唑(2.31g，11.10mmol)于甲苯(15mL)中的溶液中添加3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁酯(2.00g，10.09mmol)、t-BuONa(1.94g，20.18mmol)、Xphos(962mg，2.02mmol)和Pd2(dba)3(924mg，1.01mmol)。将混合物在110℃下搅拌12h，经由硅藻土垫过滤并且在减压下浓缩滤液。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝1:2至1:4)纯化，得到标题化合物。LCMS:m/z＝279.2[M+H]+。
3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷三氟乙酸酯：在20℃下，在N2下，向3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁酯(300mg，1.08mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(5mL)。将混合物在20℃下搅拌2h。在减压下浓缩反应混合物，得到标题化合物。LCMS:m/z＝179.2[M+H]+。
中间体49
2-(5-氨基-2-甲基-苯基)-5-氟-嘧啶-4-甲腈
2-氯-5-氟嘧啶-4-甲腈：在0℃下，向2,4-二氯-5-氟-嘧啶(5g，29.95mmol)和DABCO(336mg，2.99mmol)于DMF(50mL)和H2O(10mL)中的溶液中添加NaCN(1.61g，32.94mmol)。将混合物在0℃下搅拌1h。将反应混合物用H2O(10mL)稀释并用EtOAc(3×10mL)萃取。将经合并的有机层用盐水(3×10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(PE:EtOAc＝1:0至0:1)纯化，得到标题化合物。
2-(5-氨基-2-甲基苯基)-5-氟嘧啶-4-甲腈：在20℃下，在N2下，向4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯胺(500mg，2.14mmol)于1,4-二噁烷(5mL)和H2O(0.5mL)中的混合物中添加2-氯-5-氟-嘧啶-4-甲腈(675mg，4.29mmol)、Pd(dppf)Cl2(156mg，0.22mmol)和K2CO3(889mg，6.43mmol)。将反应加热至100℃并搅拌2h。将反应用H2O(5mL)稀释并用EtOAc(3×5mL)萃取。将经合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶色谱法(PE:EtOAc＝3:1至0:1)纯化，并且通过制备型TLC(SiO2，PE:EtOAc＝1:1)进一步纯化，得到标题化合物。LCMS:m/z＝229.2[M+H]+。
中间体50
2,3-二氟-5-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基苯胺
2,3-二氟-5-(5-氟嘧啶-2-基)苯胺：在20℃下，在N2下，向2,3-二氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯胺(500mg，1.96mmol)于1,4-二噁烷(10mL)和H2O(1mL)中的溶液中添加2-溴-5-氟-嘧啶(416mg，2.35mmol)、K2CO3(541mg，3.92mmol)和Pd(dppf)Cl2(143mg，0.20mmol)。将混合物在100℃下搅拌5h。经由硅藻土垫过滤反应混合物并且在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝10:1至1:1)纯化，得到标题化合物。LCMS:m/z＝226.1[M+H]+。
2,3-二氟-5-(5-氟嘧啶-2-基)-4-碘苯胺：在0℃下，在N2下，向2,3-二氟-5-(5-氟嘧啶-2-基)苯胺(270mg，1.20mmol)于MeCN(10mL)中的溶液中添加NIS(270mg，1.2mmol)。将混合物升温至20℃并搅拌12h。将反应混合物用H2O(10mL)稀释并用EtOAc(3×15mL)萃取。将经合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝10:1至1:1)纯化，得到标题化合物。LCMS:m/z＝352.0[M+H]+。
2,3-二氟-5-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基苯胺：在20℃下，在N2下，向2,3-二氟-5-(5-氟嘧啶-2-基)-4-碘-苯胺(120mg，0.34mmol)于1,4-二噁烷(2mL)和H2O(0.2mL)中的溶液中添加2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼杂己环(172mg，0.68mmol，50％纯度)、K2CO3(142mg，1.03mmol)和Pd(dppf)Cl2(251mg，0.34mmol)。将混合物在100℃下加热并搅拌3h。经由硅藻土垫过滤反应混合物并且在减压下浓缩滤液。将残余物通过制备型TLC(SiO2，PE:EtOAc＝5:1)纯化，得到标题化合物。LCMS:m/z＝240.2[M+H]+。
中间体51
4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-(5-氟嘧啶-2-基)苯胺
叔丁基((2-碘-4-硝基苄基)氧基)二甲基硅烷：向(2-碘-4-硝基-苯基)甲醇(1g，3.58mmol)和TBSCl(648mg，4.30mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加咪唑(293mg，4.30mmol)。将混合物在20℃下搅拌1h。将反应混合物用H2O(10mL)稀释并用DCM(3×10mL)萃取。将经合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝10:1至3:1)纯化，得到标题化合物。
叔丁基二甲基((4-硝基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苄基)氧基)硅烷：在20℃下，在N2下，向叔丁基((2-碘-4-硝基苄基)氧基)二甲基硅烷(1g，2.54mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(1.29g，5.09mmol)于1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中添加KOAc(749mg，7.63mmol)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(208mg，0.25mmol)。将混合物加热至100℃并搅拌3h。将反应混合物过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝100:1至10:1)纯化，得到标题化合物。LCMS:m/z＝394.2[M+H]+。
2-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-硝基苯基)-5-氟嘧啶：在20℃下，在N2下，向叔丁基二甲基((4-硝基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苄基)氧基)硅烷(400mg，1.02mmol)和2-溴-5-氟-嘧啶(216mg，1.22mmol)于1,4-二噁烷(5mL)和H2O(0.5mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2(74mg，0.10mmol)和K2CO3(281mg，2.03mmol)。将混合物加热至100℃并搅拌3h。将反应混合物用H2O(10mL)稀释并用EtOAc(3×10mL)萃取。将经合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝10:1至5:1)纯化，得到标题化合物。LCMS:m/z＝364.1[M+H]+。
4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-(5-氟嘧啶-2-基)苯胺：在20℃下，向2-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-硝基苯基)-5-氟嘧啶(1.5g，4.13mmol)于EtOH(15mL)和H2O(15mL)中的溶液中添加NH4Cl(1.10g，20.64mmol)和Fe(1.15g，20.64mmol)。然后将混合物在90℃下加热并搅拌1h。将反应混合物用H2O(20mL)稀释并用EtOAc(3×10mL)萃取。将经合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝10:1至3:1)纯化，得到标题化合物。LCMS:m/z＝334.1[M+H]+。
中间体53
2-氟-4-甲基-5-(1,3,5-三嗪-2-基)苯胺
4-氟-2-甲基-5-硝基苯甲亚氨酸甲酯盐酸盐：将4-氟-2-甲基-5-硝基-苯甲腈(1g，5.55mmol)于HCl/MeOH(15mL)中的溶液在20℃下搅拌16h。在减压下浓缩混合物。将残余物用MTBE(10mL)成浆，过滤并且在减压下干燥滤饼，得到标题化合物。LCMS:m/z＝213.1[M+H]+。
2-(4-氟-2-甲基-5-硝基苯基)-1,3,5-三嗪：在20℃下，在N2下，向4-氟-2-甲基-5-硝基苯甲亚氨酸甲酯盐酸盐(500mg，2.36mmol)于EtOH(10mL)中的溶液中添加1,3,5-三嗪(210mg，2.59mmol)和AcOH(283mg，4.71mmol)。将混合物加热至80℃并搅拌16h。在减压下浓缩混合物并且将残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝5:1)纯化，得到标题化合物。LCMS:m/z＝235.1[M+H]+。
2-氟-4-甲基-5-(1,3,5-三嗪-2-基)苯胺：在20℃下，向2-(4-氟-2-甲基-5-硝基苯基)-1,3,5-三嗪(100mg，0.43mmol)于EtOH(4mL)和H2O(1mL)中的溶液中添加Fe(119mg，2.14mmol)和NH4Cl(114mg，2.14mmol)。将混合物加热至80℃并搅拌2h。在减压下浓缩反应混合物并且将粗产物用DCM:MeOH(V1:V2＝10:1)成浆。然后在减压下浓缩滤液，得到标题化合物。LCMS:m/z＝205.2[M+H]+。
中间体54
1-(3-(2-氨基乙氧基)吡啶-2-基)乙酮
(2-((2-乙酰基吡啶-3-基)氧基)乙基)氨甲酸叔丁酯：在25℃下，在N2下，向1-(3-羟基吡啶-2-基)乙酮(2g，14.58mmol)于DMF(25mL)中的溶液中添加K2CO3(4.03g，29.17mmol)。将混合物在25℃下搅拌0.5h，然后在25℃下将(2-溴乙基)氨甲酸叔丁酯(3.6g，16.04mmol)添加到溶液中。将混合物加热至70℃并搅拌12.5h。然后将反应混合物用H2O(75mL)稀释并用EtOAc(3×50mL)萃取。将经合并的有机层用盐水(75mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝3:1至1:2)纯化，得到标题化合物。LCMS:m/z＝281.2[M+H]+。
1-(3-(2-氨基乙氧基)吡啶-2-基)乙酮盐酸盐：将(2-((2-乙酰基吡啶-3-基)氧基)乙基)氨甲酸叔丁酯(3.2g，11.42mmol)于HCl/EtOAc(4M，90mL)中的溶液在20℃下搅拌2h。在减压下浓缩反应混合物，得到标题化合物。LCMS:m/z＝181.1[M+H]+。
5-甲基-2,3,4,5-四氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂卓：在25℃下，在N2下，向1-(3-(2-氨基乙氧基)-2-吡啶基)乙酮盐酸盐(1g，4.62mmol)于MeOH(15mL)中的溶液中添加TEA(934mg，9.23mmol)和AcOH(554mg，9.23mmol)并搅拌2h。然后将反应冷却至0℃并且在N2下添加NaBH3CN(580mg，9.23mmol)。将混合物升温至25℃并搅拌1h。将反应混合物用饱和Na2CO3水溶液调整至pH＝7并用EtOAc(3×15mL)萃取。将经合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到标题化合物。将所得粗物质直接用于下一步骤。LCMS:m/z＝165.2[M+H]+。
中间体55
(2S,4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-甲酸
(2S,4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-甲酸：在25℃下，在N2下，向(2S,4S)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲酯(410mg，1.38mmol)于THF(4mL)和H2O(1mL)中的溶液中添加LiOH(132mg，5.52mmol)并且将混合物搅拌6h。将反应混合物用H2O(3mL)稀释，用2N HCl调整至pH约5–6并用EtOAc(3×5mL)萃取。将经合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝10:1至1:1)纯化，得到标题化合物。
中间体56
反-1-(甲氧基甲基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷
(反-1-(羟甲基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)(吡啶-2-基)甲酮：在0℃下，在N2下，向反-3-甲基-6-吡啶甲酰基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-1-甲酸甲酯(1g，3.65mmol)和CaCl2(1.62g，14.58mmol)于MeOH(30mL)中的溶液中添加NaBH4(828mg，21.87mmol)。然后将反应升温至20℃并搅拌1h。将反应用饱和NH4Cl(20mL)水溶液淬灭并用EtOAc(3×15mL)萃取。将经合并的有机层用盐水(3×5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝3:1至1:1)纯化，得到标题化合物。LCMS:m/z＝247.2[M+H]+。
(反-1-(甲氧基甲基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)(吡啶-2-基)甲酮：在0℃下，向(反-1-(羟甲基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)(吡啶-2-基)甲酮(600mg，2.44mmol)于DMF(12mL)中的溶液中添加NaH(146mg，3.65mmol，矿物油中的60％)。将反应混合物升温至20℃并搅拌0.5h。然后将反应冷却至0℃并且添加MeI(692mg，4.87mmol)。将混合物升温至20℃并搅拌2h。将反应通过饱和NH4Cl(5mL)水溶液淬灭并用EtOAc(3×5mL)萃取。将经合并的有机层用盐水(3×2mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝5:1至1:1)纯化，得到标题化合物。LCMS:m/z＝261.2[M+H]+。
反-1-(甲氧基甲基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷：在25℃下，在N2下，向(反-1-(甲氧基甲基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)(吡啶-2-基)甲酮(450mg，1.73mmol)于EtOH(10mL)中的溶液中添加NaOH(692mg，17.29mmol)。将混合物加热至90℃并搅拌16h。然后在减压(水泵，低于35℃)下浓缩反应混合物以得到粗产物。将粗物质在DCM(20mL)中搅拌，经由硅藻土垫过滤，并在减压(水泵，低于35℃)下浓缩。如果残余物仍含有固体，则重复上述程序直到没有固体剩余(2–3次)，得到标题化合物。LCMS:m/z＝156.2[M+H]+。
中间体57和58
(顺-1-(1-甲氧基乙基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)(吡啶-2-基)甲酮和(顺-1-(1-甲氧基乙基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)(吡啶-2-基)甲酮
顺-3-甲基-6-吡啶甲酰基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-1-甲酸：在20℃下，向顺-3-甲基-6-吡啶甲酰基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-1-甲酸甲酯(2g，7.29mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中添加NaOH(437mg，10.94mmol)于H2O(4mL)中的溶液并且将反应混合物搅拌3h。将反应混合物通过添加2M HCl调整至pH＝3。将所得混合物用EtOAc(3×10mL)萃取。将经合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到标题化合物。LCMS:m/z＝261.2[M+H]+。
顺-N-甲氧基-N,3-二甲基-6-吡啶甲酰基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-1-甲酰胺：在20℃下，在N2下，向顺-3-甲基-6-吡啶甲酰基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-1-甲酸(1.7g，6.53mmol)于DMF(20mL)中的溶液中添加N,O-二甲基羟胺盐酸盐(701mg，7.18mmol)、HATU(2.73g，7.18mmol)和DIEA(2.53g，19.59mmol)并且将混合物搅拌3h。将混合物用H2O(50mL)稀释并用EtOAc(3×20mL)萃取。将有机层合并，用盐水(3×10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝10:1至3:1)纯化，得到标题化合物。LCMS:m/z＝304.2[M+H]+。
1-(顺-3-甲基-6-吡啶甲酰基-6-氮杂双环[3.1.1]庚-1-基)乙-1-酮：在–78℃下，在N2下，向顺-N-甲氧基-N,3-二甲基-6-(吡啶-2-羰基)-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-1-甲酰胺(1.7g，5.60mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加MeLi(2.7M于THF中，2.70mL)。将反应混合物在–78℃下搅拌2h。将混合物通过添加饱和NH4Cl(20mL)水溶液淬灭并用EtOAc(3×10mL)萃取。将经合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝5:1至1:1)纯化，得到标题化合物。LCMS:m/z＝259.2[M+H]+。
(顺-1-(1-羟乙基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)(吡啶-2-基)甲酮和(顺-1-(1-羟乙基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)(吡啶-2-基)甲酮：在0℃下，向1-(顺-3-甲基-6-吡啶甲酰基-6-氮杂双环[3.1.1]庚-1-基)乙-1-酮(750mg，2.90mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加NaBH4(220mg，5.81mmol)并且将混合物搅拌2h。在0℃下，将混合物通过添加饱和NH4Cl(10mL)水溶液淬灭。在减压下浓缩反应混合物以去除有机物并且用EtOAc(3×10mL)萃取水层。将经合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到呈4种非对映异构体的混合物的标题化合物。LCMS:m/z＝261.2[M+H]+。
(顺-1-(1-甲氧基乙基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)(吡啶-2-基)甲酮和(顺-1-(1-甲氧基乙基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)(吡啶-2-基)甲酮：在0℃下，在N2下，向(顺-1-(1-羟乙基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)(吡啶-2-基)甲酮和(顺-1-(1-羟乙基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)(吡啶-2-基)甲酮(700mg，2.69mmol)于DMF(8mL)中的溶液中添加NaH(161mg，4.03mmol，矿物油中的60％)。将混合物在0℃下搅拌0.5h，然后添加MeI(763mg，5.38mmol)并再搅拌2h。将混合物通过添加饱和NH4Cl(30mL)水溶液淬灭并用EtOAc(3×10mL)萃取。将经合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝3:1至1:1)纯化，得到(顺-1-(1-甲氧基乙基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)(吡啶-2-基)甲酮，中间体57作为对映异构体的第一洗脱混合物和中间体58，其呈作为对映异构体的第二洗脱混合物的(顺-1-(1-甲氧基乙基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)(吡啶-2-基)甲酮和未反应的(顺-1-(1-羟乙基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)(吡啶-2-基)甲酮LCMS:m/z＝275.1[M+H]+的混合物。
中间体59
顺-1-(1-甲氧基乙基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷和1-(顺-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚-1-基)乙-1-醇
顺-1-(1-甲氧基乙基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷和1-(顺-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚-1-基)乙-1-醇：在0℃下，在N2下，向中间体58，(顺-1-(1-甲氧基乙基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)(吡啶-2-基)甲酮和(顺-1-(1-羟乙基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)(吡啶-2-基)甲酮(400mg，1.46mmol)于THF(10mL)中的混合物中添加MeMgBr(3M于Et2O中，2.43mL)。将混合物升温至20℃并搅拌7h。将反应通过添加饱和NH4Cl(1mL)水溶液淬灭并在减压下浓缩。将所得残余物用DCM(20mL)成浆，过滤并且在减压下浓缩滤液，得到标题化合物LCMS:m/z＝170.3[M+H]+和LCMS:m/z＝156.2[M+H]+的混合物。
中间体60
顺-1-(1-甲氧基乙基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷
顺-1-(1-甲氧基乙基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷：在0℃下，在N2下，向(顺-1-(1-甲氧基乙基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)(吡啶-2-基)甲酮，中间体57(250mg，0.91mmol)于THF(10mL)中的混合物中添加MeMgBr(3M于Et2O中，1.52mL)。将混合物升温至20℃并搅拌7h。将反应通过添加饱和NH4Cl(1mL)水溶液淬灭并在减压下浓缩。将残余物用DCM(20mL)成浆，过滤并且在减压下浓缩滤液，得到标题化合物。LCMS:m/z＝170.3[M+H]+。
中间体61和62
(顺-1-(1-羟乙基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)(吡啶-2-基)甲酮和(顺-1-(1-羟乙基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)(吡啶-2-基)甲酮
在-30℃下，向1-(顺-3-甲基-6-吡啶甲酰基-6-氮杂双环[3.1.1]庚-1-基)乙-1-酮(5.5g，21.29mmol)于MeOH(100mL)中的溶液中分批添加NaBH4(1.61g，42.58mmol)。将混合物在0℃下搅拌2h，之后通过添加饱和NH4Cl(100mL)淬灭。在减压下浓缩混合物以去除MeOH并且将剩余水相用EtOAc(3×10mL)萃取。将经合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝3:1至1:1)纯化，得到(顺-1-(1-羟乙基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)(吡啶-2-基)甲酮中间体61作为第一洗脱异构体LCMS:m/z＝261.3[M+H]+和(顺-1-(1-羟乙基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)(吡啶-2-基)甲酮中间体62作为第二洗脱异构体。LCMS:m/z＝261.3[M+H]+。
中间体64
2-(顺-3-甲基-6-吡啶甲酰基-6-氮杂双环[3.1.1]庚-1-基)-2-氧代乙酸甲酯
(5R,7R)-7-甲基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮和(5S,7S)-7-甲基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮：在20℃下，在N2下，向(R)-3-甲基环己-1-酮和(S)-3-甲基环己-1-酮(50g，445.76mmol，54.59mL)于EtOH(250mL)和H2O(250mL)中的混合物中添加(NH4)2CO3(128.49g，1.34mol)和KCN(43.54g，669mmol)。将混合物加热至65℃并搅拌3h。过滤反应混合物，并且将滤饼用H2O洗涤并在减压下干燥。在20℃下，将粗产物用EtOH湿磨30min，过滤，并且在减压下干燥固体，得到标题化合物。LCMS:m/z＝183.2[M+H]+。
(1R,3R)-1-氨基-3-甲基环己烷-1-甲酸和(1S,3S)-1-氨基-3-甲基环己烷-1-甲酸：在25℃下，向(5R,7R)-7-甲基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮和(5S,7S)-7-甲基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮(78.5g，430.80mmol)于H2O(1000mL)中的溶液中添加Ba(OH)2(738g，4.31mol)。将混合物在5L高压釜中在140℃下加热12h。将反应冷却至0℃并且用3M H2SO4将pH调整至pH＝3。经由硅藻土垫过滤混合物并且在减压下浓缩滤液，得到标题化合物。LCMS:m/z＝158.2[M+H]+。
(1R,3R)-1-氨基-3-甲基环己烷-1-甲酸甲酯盐酸盐和(1S,3S)-1-氨基-3-甲基环己烷-1-甲酸甲酯盐酸盐：在0℃下，在N2下，向(1R,3R)-1-氨基-3-甲基环己烷-1-甲酸和(1S,3S)-1-氨基-3-甲基环己烷-1-甲酸(60g，382mmol)于MeOH(600mL)中的混合物中添加SOCl2(227g，1.91mol，138.43mL)。将混合物在75℃下加热12h。在减压下浓缩反应混合物，得到标题化合物。LCMS:m/z＝172.2[M+H]+。
(1R,3R)-3-甲基-1-(甲吡啶酰氨基)环己烷-1-甲酸甲酯(1S,3S)-3-甲基-1-(甲吡啶酰氨基)环己烷-1-甲酸甲酯：在0℃下，在N2下，向(1R,3R)-1-氨基-3-甲基环己烷-1-甲酸甲酯盐酸盐和(1S,3S)-1-氨基-3-甲基环己烷-1-甲酸甲酯盐酸盐(24g，140mmol)和吡啶甲酸(25.88g，210mmol)于DCM(300mL)中的溶液中添加DIEA(54.34g，420mmol，73.24mL)、DMAP(1.71g，14mmol)和EDCI(40.30g，210mmol)。将混合物升温至25℃并搅拌16h。将反应混合物用H2O(200mL)稀释并用DCM(3×200mL)萃取。将经合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝10:1至3:1)纯化，得到标题化合物。LCMS:m/z＝277.2[M+H]+。
2-(顺-3-甲基-6-吡啶甲酰基-6-氮杂双环[3.1.1]庚-1-基)-2-氧代乙酸甲酯：在25℃下，在N2下，向(1R,3R)-3-甲基-1-(甲吡啶酰氨基)环己烷-1-甲酸甲酯和(1S,3S)-3-甲基-1-(甲吡啶酰氨基)环己烷-1-甲酸甲酯(19g，68.76mmol)于1,1,2,2-四氯乙烷(900mL)中的溶液中添加Na3PO4(33.82g，206mmol，33.82mL)、1,2,3,4,5-五氟-6-碘-苯(202.12g，688mmol)、AgOAc(34.43g，206mmol，10.56mL)、BQ(3.72g，34mmol，7.74mL)和Pd(OAc)2(3.09g，13.75mmol)。将混合物加热至145℃并搅拌16h，然后经由硅藻土垫过滤反应混合物。在减压下浓缩滤液并且将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝10:1至3:1)纯化，得到标题化合物。LCMS:m/z＝275.2[M+H]+。
中间体67
3-氯-5-(二氟甲氧基)哒嗪
6-氯哒嗪-4-醇：在20℃下，向3,5-二氯哒嗪(5g，33.56mmol)于1,4-二噁烷(20mL)和H2O(20mL)中的溶液中添加NaOH(2g，50mmol)。将混合物加热至100℃并搅拌12h。将反应混合物通过在0℃下添加稀HCl调整至pH＝4。经由硅藻土垫过滤反应混合物并且在减压下浓缩滤液。将粗产物用DCM:MeOH＝10:1(20mL)成浆。过滤混合物并且在减压下干燥滤饼，得到标题化合物。LCMS:m/z＝131.3,133.3[M+H]+。
3-氯-5-(二氟甲氧基)哒嗪：在25℃下，向6-氯哒嗪-4-醇(500mg，3.83mmol)于DMF(12mL)和H2O(4mL)中的溶液中添加2-氯-2,2-二氟-乙酸钠(1.34g，8.81mmol)和K2CO3(1.32g，9.58mmol)。将混合物加热至110℃并搅拌12h。经由硅藻土垫过滤反应混合物，并且将滤液用H2O(10mL)稀释并用EtOAc(3×5mL)萃取。将经合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝10:1至1:1)纯化，得到标题化合物。LCMS:m/z＝181.1,183.2[M+H]+。
中间体68
3-甲基硫烷基-6-(三氟甲基)-1,2,4-三嗪和3-甲基硫烷基-5-(三氟甲基)-1,2,4-三嗪
向经搅拌的NaOAc(5.75g，70.12mmol)于H2O(50mL)中的溶液中添加3,3-二溴-1,1,1-三氟-丙-2-酮(20.43g，75.73mmol)。将溶液加热至80℃并搅拌30min，然后使其冷却至20℃，之后添加固体(Z)-[氨基(肼)亚甲基]-甲基-锍盐酸盐(5g，35.06mmol)。将混合物在20℃下搅拌12h。然后将反应溶液用EtOAc(3×40ml)萃取并且将经合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝100:1至10:1)纯化，得到标题化合物。LCMS:m/z＝196.1[M+H]+。
中间体69
4-甲基-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-三嗪-3-基)苯胺和4-甲基-3-[6-(三氟甲基)-1,2,4-三嗪-3-基]苯胺
在25℃下，在N2下，向3-甲基硫烷基-5-(三氟甲基)-1,2,4-三嗪和3-甲基硫烷基-6-(三氟甲基)-1,2,4-三嗪(2g，10.25mmol)和(5-氨基-2-甲基-苯基)硼酸(1.86g，12.30mmol)于1,4-二噁烷(20mL)中的混合物中添加Pd(PPh3)4(378mg，1.02mmol)和噻吩-2-羰基氧铜；水合物(4.71g，22.54mmol)。将混合物加热至100℃并搅拌12h。在减压下浓缩反应混合物并且将粗产物通过制备型HPLC(Waters Xbridge Prep OBD C18 150×40mm×10μm；流动相：A：10mM NH4HCO3水溶液，B：MeCN；A中的B％：25％-55％，8min)纯化，得到标题化合物。LCMS:m/z＝255.1[M+H]+。
中间体70
3-氯-5-(氟甲氧基)哒嗪
在25℃下，在N2下，向6-氯哒嗪-4-醇(500mg，3.83mmol)于DMF(6mL)中的溶液中添加氟(碘)甲烷(1.41g，8.81mmol)和K2CO3(1.32g，9.58mmol)。将混合物加热至110℃并搅拌2h。然后经由硅藻土垫过滤反应混合物，将滤液用H2O(20mL)稀释并用EtOAc(3×15mL)萃取。将经合并的有机层用盐水(2×10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝10:1至1:1)纯化，得到标题化合物。LCMS:m/z＝163.1[M+H]+。
中间体72
顺-1-((二氟甲氧基)甲基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷
(顺-1-((二氟甲氧基)甲基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)(吡啶-2-基)甲酮：在25℃下，在N2下，向(顺-1-(羟甲基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)(吡啶-2-基)甲酮(450mg，1.83mmol)于DCM(7.5mL)和H2O(7.5mL)中的混合物中添加KHF2(1.14g，14.62mmol)并且将反应搅拌10min。然后将(溴二氟甲基)三甲基硅烷(1.11g，5.48mmol)添加到反应混合物中并搅拌12h。将反应混合物用H2O(10mL)稀释并用DCM(3×5mL)萃取。将经合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝5:1至3:1)纯化，得到标题化合物。LCMS:m/z＝297.1[M+H]+。
顺-1-((二氟甲氧基)甲基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷：在0℃下，在N2下，向(顺-1-((二氟甲氧基)甲基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)(吡啶-2-基)甲酮(130mg，0.44mol)于THF(5mL)中的混合物中添加MeMgBr(3M于THF中，0.73mL)。将混合物升温至25℃并搅拌1h。将反应通过添加饱和NH4Cl(1mL)水溶液淬灭并在减压下浓缩。然后将反应用DCM(10mL)稀释，过滤并且在减压下浓缩滤液，得到标题化合物。LCMS:m/z＝192.2[M+H]+。
实施例1
(1S,4S)-5-((4-甲基-3-(吡啶-2-基)苯基)氨甲酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸甲酯
在0℃下，在N2下，向(1S,4S)-N-(4-甲基-3-(吡啶-2-基)苯基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺盐酸盐(100mg，0.26mmol)于DCM(2mL)中的混合物中添加TEA(80mg，0.79mmol)和氯甲酸甲酯(27mg，0.29mmol)。将混合物在25℃下搅拌0.5h。将反应混合物用H2O(5mL)稀释并用DCM(3×3mL)萃取。将经合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过制备型TLC(SiO2，PE:EtOAc＝0:1)纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.67-8.61(m,1H),7.72(td,J＝2.0,7.6Hz,1H),7.42-7.33(m,3H),7.25-7.21(m,1H),7.17(d,J＝8.8Hz,1H),6.51(s,1H),4.75-4.50(m,2H),3.73-3.64(m,3H),3.56-3.33(m,4H),2.29(s,3H),1.82(br s,2H)。LCMS:m/z＝367.2[M+H]+。
实施例2
N-(4-甲基-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-(1,1,1-三氟丙-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺
在0℃下，在N2下，向N-(4-甲基-3-(吡啶-2-基)苯基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺三氟乙酸酯(300mg，0.56mmol)和DIEA(361mg，2.80mmol)于THF(5mL)中的混合物中添加粗1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酸三氟丙-2-基酯(328mg，0.67mmol)。将混合物在25℃下搅拌2h。将反应混合物用H2O(5mL)稀释并用EtOAc(3×5mL)萃取。将经合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC(柱：WatersXbridge BEH C18 100×30mm×10μm；流动相：A：10mM NH4HCO3水溶液，B：MeCN；A中的B％：25％-50％，10min)纯化，得到呈对映异构体混合物的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.68(d,J＝4.8Hz,1H),7.74(td,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.47(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),7.42(d,J＝7.6Hz,1H),7.33(d,J＝2.0Hz,1H),7.27-7.23(m,1H),7.21(d,J＝8.4Hz,1H),6.20(s,1H),4.21-4.14(m,2H),3.68-3.57(m,1H),3.55-3.45(m,1H),3.28-3.16(m,1H),3.10(d,J＝10.0Hz,1H),2.86(d,J＝10.4Hz,1H),2.61-2.51(m,1H),2.32(s,3H),1.57(d,J＝8.0Hz,1H),1.22(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS:m/z＝405.2[M+H]+。
实施例3
N-(2-氟-4-甲基-5-(吡啶-2-基)苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺
在0℃下，向N-(2-氟-4-甲基-5-(吡啶-2-基)苯基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺三氟乙酸酯(100mg，0.23mmol)和DIEA(147mg，1.14mmol)于THF(2mL)中的溶液中添加三氟甲基磺酸2,2,2-三氟乙基酯(63mg，0.30mmol)。将混合物在25℃下搅拌12h。在减压下浓缩混合物。将所得残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex C1875×30mm×3μm；流动相：A：10mM NH4HCO3水溶液；B：MeCN；A中的B％：25％-60％，8min)纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.66(br d,J＝4.8Hz,1H),8.13(d,J＝8.4Hz,1H),7.73(td,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),7.25-7.22(m,1H),7.00(d,J＝12.0Hz,1H),6.20(br s,1H),4.24(d,J＝6.0Hz,2H),3.45(d,J＝10.4Hz,2H),3.23-3.14(m,4H),2.62-2.56(m,1H),2.32(s,3H),1.78(d,J＝8.0Hz,1H)。LCMS:m/z＝409.1[M+H]+。
实施例4
N-(4-甲基-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺
在0℃下，在N2下，向N-(4-甲基-3-(吡啶-2-基)苯基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺三氟乙酸酯(300mg，0.56mmol)和三氟甲基磺酸2,2,2-三氟乙基酯(156mg，0.67mmol)于THF(5mL)中的混合物中添加DIEA(217mg，1.68mmol)。将混合物在25℃下搅拌2h。将反应混合物用H2O(10mL)稀释并用EtOAc(3×5mL)萃取。将经合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex C18 80×40mm×3μm；流动相：A：10mM NH4HCO3水溶液，B：MeCN；A中的B％：25％-45％，8min)纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.69(br d,J＝4.8Hz,1H),7.75(t,J＝7.2Hz,1H),7.49-7.40(m,2H),7.35(d,J＝2.0Hz,1H),7.27-7.19(m,2H),6.14(s,1H),4.18(d,J＝6.0Hz,2H),3.45-3.42(m,2H),3.25-3.09(m,4H),2.55(q,J＝6.4Hz,1H),2.32(s,3H),1.76(d,J＝8.4Hz,1H)。LCMS:m/z＝391.2[M+H]+。
实施例5
3-(2,2-二氟乙基)-N-(4-甲基-3-(吡啶-2-基)苯基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺
在0℃下，在N2下，向N-(4-甲基-3-(吡啶-2-基)苯基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺三氟乙酸酯(200mg，0.37mmol)和DIEA(144.56mg，1.12mmol)于THF(5mL)中的混合物中添加三氟甲基磺酸2,2-二氟乙基酯(95.80mg，0.45mmol)。将混合物在25℃下搅拌2h。将反应混合物用H2O(5mL)稀释并用EtOAc(3×5mL)萃取。将经合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex LunaC18 75×30mm×3μm；流动相：A：10mM FA水溶液，B：MeCN；A中的B：5％-25％，8min)纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.68(br d,J＝4.8Hz,1H),7.75(td,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.49-7.41(m,2H),7.36(d,J＝2.4Hz,1H),7.26-7.20(m,2H),6.16(s,1H),5.82(tt,J＝4.4,56.0Hz,1H),4.18(d,J＝6Hz,2H),3.78-3.01(m,4H),2.94(td,J＝3.6,14.8Hz,2H),2.57-2.47(m,1H),2.32(s,3H),1.81(d,J＝8.4Hz,1H)。LCMS:m/z＝373.2[M+H]+。
实施例6
3-环丁基-N-(4-甲基-3-(吡啶-2-基)苯基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺
在25℃下，在N2下，向环丁酮(57mg，0.81mmol)和N-(4-甲基-3-(吡啶-2-基)苯基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺(100mg，0.32mmol)于MeOH(2mL)中的混合物中添加AcOH(58mg，0.97mmol)。将混合物在25℃下搅拌30min，然后将NaBH3CN(41mg，0.65mmol)添加到混合物中并在25℃下搅拌12h。将混合物用饱和Na2CO3水溶液调整至pH＝7-8并用EtOAc(3×5mL)萃取。将经合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge BEH C18 100×30mm×10μm；流动相：A：10mM NH4HCO3水溶液，B：MeCN；A中的B％：25％-55％，8min)纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.68(d,J＝4.8Hz,1H),7.74(td,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.47(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),7.43(d,J＝7.6Hz,1H),7.35(d,J＝2.4Hz,1H),7.26-7.23(m,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),6.18(br s,1H),4.19(d,J＝5.6Hz,2H),3.15-3.03(m,3H),2.82(d,J＝11.2Hz,2H),2.49-2.42(m,1H),2.32(s,3H),2.00-1.92(m,2H),1.92-1.84(m,3H),1.69-1.60(m,2H)。LCMS:m/z＝363.3[M+H]+。
实施例7
3-乙基-N-(4-甲基-3-(吡啶-2-基)苯基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺
在0℃下，在N2下，向N-[4-甲基-3-(2-吡啶基)苯基]-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺三氟乙酸酯(300mg，0.97mmol)和DIEA(377mg，2.92mmol)于THF(5mL)中的混合物中添加碘乙烷(182mg，1.17mmol)。将混合物在25℃下搅拌2h。将反应混合物用H2O(5mL)稀释并用EtOAc(3×3mL)萃取。将经合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex C18 80×40mm×3μm；流动相：A：10mMNH4HCO3水溶液，B：MeCN；A中的B％：30％-50％，经8min)纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.68(d,J＝4.8Hz,1H),7.73(td,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.51-7.39(m,2H),7.36(d,J＝2.0Hz,1H),7.26-7.22(m,1H),7.20(d,J＝8.4Hz,1H),6.18(s,1H),4.19(br d,J＝5.6Hz,2H),3.11-2.88(m,4H),2.56(q,J＝7.2Hz,2H),2.44(q,J＝6.4Hz,1H),2.31(s,3H),1.89(d,J＝7.6Hz,1H),1.04(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS:m/z＝337.2[M+H]+。
实施例8
N-[4-甲基-3-(2-吡啶基)苯基]-11-氮杂三环[6.2.1.02,7]十一-2,4,6-三烯-11-甲酰胺
将[4-甲基-3-(2-吡啶基)苯基]咪唑-1-甲酰胺(40.0mg，0.14mmol)悬浮于THF(1.4mL)中并用11-氮杂三环[6.2.1.0,2,7]十一-2,4,6-三烯盐酸盐(78.33mg，0.43mmol)处理。将反应混合物在65℃下搅拌0.5h，随后浓缩至干。将粗反应混合物通过柱色谱法20–70％ EtOAc/己烷纯化，得到标题化合物。LCMS:m/z＝356.2[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.66(d,J＝4.3Hz,1H),7.72(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.43–7.40(m,3H),7.28–7.24(m,3H),7.17(dt,J＝5.8,3.1Hz,3H),6.76(s,1H),5.21(t,J＝2.0Hz,2H),2.31(s,3H),2.24–2.21(m,2H),1.39–1.35(m,2H)。
实施例9
6-[[4-甲基-3-(2-吡啶基)苯基]氨甲酰基]-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-1-甲酸甲酯
在-20℃下，向4-甲基-3-(2-吡啶基)苯胺(50.0mg，0.3mmol)于THF(2.7mL)中的溶液中添加CDI(52.8mg，0.3mmol)。使其经0.5h升温至室温。然后添加6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-1-甲酸三氟乙酸甲酯(73.0mg，0.3mmol)和TEA(0.08mL，0.5mmol)于0.5mL DCM中的溶液并且将反应混合物在50℃下加热0.5h。浓缩反应混合物并且通过反相HPLC纯化，得到呈对映异构体混合物的标题化合物。LCMS:m/z＝366.2。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.95(s,1H),8.75(dd,J＝5.1,0.9Hz,1H),7.89(t,J＝7.3Hz,1H),7.57–7.50(m,3H),7.38(t,J＝6.4Hz,1H),7.23(d,J＝8.2Hz,1H),4.18–4.15(m,1H),3.85(s,3H),2.65–2.61(m,2H),2.43–2.37(m,1H),2.34(s,3H),1.99–1.96(m,2H),1.85–1.80(m,1H),1.75(d,J＝8.7Hz,1H),1.67–1.61(m,1H)。
实施例10
反-3-甲基-N-(4-甲基-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺
在-20℃下，在N2下，经10min向CDI(53mg，0.325mmol)于DCM(2mL)中的溶液中滴加4-甲基-3-(2-吡啶基)苯胺(50mg，0.27mmol)于DCM(2mL)中的溶液。将混合物在20℃下搅拌1h。然后在25℃下，将反-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷(59mg，0.53mmol)和TEA(65mg，0.65mmol)于DCM(2mL)中的混合物添加到上述溶液中。将混合物在25℃下搅拌12h。将反应混合物用H2O(2mL)稀释并用DCM(3×3mL)萃取。将经合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex C18 75×30mm×3μm；流动相：A：10mM NH4HCO3水溶液，B：MeCN；A中的B：25％-55％，8min)纯化，得到标题产物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.68(d,J＝4.4Hz,1H),7.73(td,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.50(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),7.43(d,J＝7.8Hz,1H),7.37(d,J＝2.4Hz,1H),7.26-7.22(m,1H),7.21(d,J＝8.4Hz,1H),6.05(s,1H),4.20(d,J＝6.0Hz,2H),2.39-2.35(m,1H),2.32-2.26(m,4H),1.93(br d,J＝8.6Hz,4H),1.67(d,J＝8.6Hz,1H),0.98(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS:m/z＝322.2[M+H]+。
实施例11
顺-3-甲基-N-(4-甲基-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺
在-20℃下，在N2下，向CDI(211mg，1.30mmol)于DCM(6mL)中的混合物中滴加4-甲基-3-(2-吡啶基)苯胺(200mg，1.09mmol)于DCM(6mL)中的溶液。将混合物在-20℃下搅拌1h。然后在25℃下，将顺-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷(80mg，0.72mmol)和TEA(218mg，2.16mmol)于DCM(3mL)中的混合物添加到上述混合物中。将混合物在50℃下搅拌0.5h。将反应混合物用H2O(5mL)稀释并用EtOAc(3×3mL)萃取。将经合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex C18 80×40mm×3μm；流动相：A：10mM NH4HCO3水溶液，B：MeCN；A中的B％：25％-55％，8min)纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.69(d,J＝4.4Hz,1H),7.74(td,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.48(dd,J＝2.4,8.0Hz,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),7.39-7.37(m,1H),7.26-7.19(m,2H),6.09(s,1H),4.24-4.15(m,2H),2.67-2.53(m,3H),2.32(s,3H),2.14-2.00(m,1H),1.39-1.29(m,2H),1.07(d,J＝8.4Hz,1H),1.03(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS:m/z＝322.2[M+H]+。
如表1中所示的以下化合物是或可以是经由与上述类似的程序制备。实施例12是由具有未知立体化学的市售胺制备。仅获得一个外消旋物，但不知道最终化合物是顺式还是反式异构体。
实施例47、48和49
顺-2-甲基-N-(4-甲基-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺(47)和(1R,2S,5R)-2-甲基-N-(4-甲基-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺和(1S,2R,5S)-2-甲基-N-(4-甲基-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺(48和49)
2-甲基-N-(4-甲基-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺：在-20℃下，在N2下，经10min向CDI(52mg，0.32mmol)于DCM(2mL)中的混合物中滴加4-甲基-3-(2-吡啶基)苯胺(50mg，0.27mmol)于DCM(2mL)中的溶液。将混合物在-20℃下搅拌2h。然后在25℃下添加2-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷(20mg，0.18mmol)和TEA(54mg，0.54mmol)于CH2Cl2(2mL)中的混合物。将所述混合物在50℃下搅拌0.5h，然后在减压下浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge BEH C18 100×30mm×10μm；流动相：A：NH4HCO3水溶液，B：MeCN；A中的B％：30％-60％，经10min洗脱)纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.68(d,J＝4.4Hz,1H),7.75-7.71(m,1H),7.52-7.40(m,2H),7.36(d,J＝2.4Hz,1H),7.26-7.18(m,2H),6.00(s,1H),4.33-4.23(m,1H),4.13-4.10(m,1H),2.75-2.66(m,1H),2.41-2.26(m,4H),2.13-1.97(m,2H),1.79-1.68(m,1H),1.54-1.45(m,1H),1.28(d,J＝8.4Hz,1H),1.18(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS:m/z＝322.0[M+H]+。
顺-2-甲基-N-(4-甲基-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺、(1R,2S,5R)-2-甲基-N-(4-甲基-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺和(1S,2R,5S)-2-甲基-N-(4-甲基-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺：2-甲基-N-(4-甲基-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺是通过SFC(仪器：pre-SFC-2；柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm×30mm，10μm)；流动相：0.1％NH3H2O IPA；梯度：B％＝5％等度洗脱模式；流速：3.4mL/min；波长：220nm；柱温度：35℃；系统背压：1800psi，3min)分离，得到：
顺-2-甲基-N-(4-甲基-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺(47)作为第一洗脱峰，分离为对映异构体混合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.68(d,J＝4.4Hz,1H),7.78-7.70(m,1H),7.49-7.42(m,2H),7.38(d,J＝2.0Hz,1H),7.26-7.19(m,2H),6.02(s,1H),4.21(br d,J＝2.8Hz,1H),3.92(br d,J＝3.2Hz,1H),2.56-2.50(m,1H),2.38-2.34(m,1H),2.32(s,3H),1.91-1.84(m,1H),1.60(d,J＝8.8Hz,1H),1.55-1.44(m,1H),1.21(d,J＝6.4Hz,2H),0.91(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS:m/z＝322.2[M+H]+。
反-2-甲基-N-(4-甲基-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺(48)作为第二洗脱峰。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.67(d,J＝4.4Hz,1H),7.74-7.70(m,1H),7.46-7.41(m,2H),7.37(d,J＝2.4Hz,1H),7.24-7.17(m,2H),6.13(s,1H),4.27-4.24(m,1H),4.13-4.09(m,1H),2.70-2.64(m,1H),2.30(s,4H),2.09-2.01(m,2H),1.75-1.68(m,1H),1.53-1.45(m,1H),1.27-1.25(m,1H),1.16(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS:m/z＝322.2[M+H]+。
反-2-甲基-N-(4-甲基-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺(49)作为第三洗脱峰。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.66(d,J＝4.4Hz,1H),7.73-7.69(m,1H),7.44-7.40(m,2H),7.37(d,J＝2.4Hz,1H),7.24-7.16(m,2H),6.19(s,1H),4.26-4.23(m,1H),4.11-4.08(m,1H),2.68-2.63(m,1H),2.3(s,4H),2.06-2.01(m,2H),1.74-1.67(m,1H),1.52-1.42(m,1H),1.17(d,J＝8.4Hz,1H),1.15(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS:m/z＝322.2[M+H]+。
实施例50
反-N-(3-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基苯基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺
在20℃下，在N2下，向反-3-甲基-N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺(30mg，0.81mmol)于1,4-二噁烷(1mL)和H2O(0.2mL)中的溶液中添加2-溴-5-氟嘧啶(20mg，0.112mmol)、K2CO3(33mg，0.2mmol)和Pd(dppf)Cl2(5mg，0.08mmol)。将混合物在100℃下搅拌12h。在减压下浓缩反应混合物并且将所得残余物通过制备型HPLC(Phenomenex C 18 100×30mm×10μm；流动相A：10mM NH4HCO3水溶液，B：MeCN；A中的B％：B％：20％-50％，经8min)纯化，得到标题化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.69(s,2H),7.72(d,J＝2.4Hz,1H),7.63(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),7.23(d,J＝8.4Hz,1H),6.00(s,1H),4.21(d,J＝6.0Hz,2H),2.49(s,3H),2.41-2.38(m,1H),2.34-2.25(m,1H),1.95(br d,J＝8.4Hz,4H),1.69(d,J＝8.4Hz,1H),0.99(d,J＝6.4Hz,3H)。LCMS:m/z＝341.2[M+H]+。
实施例51
顺-N-(3-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基苯基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺
在20℃下，在N2下，向顺-3-甲基-N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺(40mg，0.11mmol)和2-溴-5-氟嘧啶(23mg，0.13mmol)于1,4-二噁烷(2mL)和H2O(0.2mL)中的混合物中添加K2CO3(45mg，0.32mmol)和Pd(dppf)Cl2(8mg，0.01mmol)。将混合物在100℃下搅拌16h。将反应混合物用H2O(2mL)稀释并用EtOAc(3×5mL)萃取。在减压下浓缩经合并的有机层并且将所得残余物通过制备型HPLC(Waters Xbridge BEH C18 100×30mm×10μm；流动相：A：10mM NH4HCO3水溶液，B：MeCN；A中的B％：35％-65％，经8min)纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.69(s,2H),7.73(d,J＝2.4Hz,1H),7.62(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),7.23(d,J＝8.4Hz,1H),6.11(s,1H),4.22-4.19(m,2H),2.67-2.54(m,3H),2.49(s,3H),2.15-2.01(m,1H),1.38-1.31(m,2H),1.08(d,J＝8.4Hz,1H),1.04(d,J＝6.4Hz,3H)。LCMS:m/z＝341.2[M+H]+。
实施例52
N-(4-甲基-3-(嘧啶-2-基)苯基)-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺
在-20℃下，在N2下，经5min向CDI(52mg，0.32mmol)于DCM(2mL)中的溶液中滴加4-甲基-3-嘧啶-2-基-苯胺(50mg，0.27mmol)于DCM(0.5mL)中的溶液。将混合物在20℃下搅拌12h，之后添加6-氮杂双环[3.1.1]庚烷(35mg，0.36mmol)和TEA(54mg，0.54mmol)于THF(2mL)中的混合物。将所述混合物在25℃下再搅拌12h，然后在减压下浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC(Phenomenex C 18100×30mm×3μm；流动相A：10mM NH4HCO3水溶液，B：MeCN；A中的B％：20％-50％，经10min)纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.85(d,J＝5.2Hz,2H),7.71-7.65(m,2H),7.26-7.20(m,2H),6.12(s,1H),4.22(d,J＝6.4Hz,2H),2.58-2.53(m,1H),2.52(s,3H),2.45-2.34(m,2H),2.02-1.89(m,1H),1.81-1.72(m,3H),1.50(d,J＝8.4Hz,1H)。LCMS＝309.2[M+H]+。
实施例53
N-(4-甲基-3-(吡嗪-2-基)苯基)-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺
在-20℃下，在N2下，经5min向CDI(52mg，0.32mmol)于DCM(2mL)中的溶液中滴加4-甲基-3-吡嗪-2-基-苯胺(50mg，0.27mmol)于DCM(0.5mL)中的溶液。将混合物在20℃下搅拌12h，之后添加6-氮杂双环[3.1.1]庚烷(42mg，0.43mmol)和TEA(65mg，0.64mmol)于DCM(2mL)中的混合物。将所述混合物在25℃下搅拌4h并在减压下浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC(Phenomenex C 18 100×30mm×3μm；流动相A：10mM NH4HCO3水溶液，B：MeCN；A中的B％：15％-45％，经10min)纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.75(d,J＝1.2Hz,1H),8.67-8.64(m,1H),8.53(d,J＝2.4Hz,1H),7.52-7.46(m,2H),7.25(d,J＝8.4Hz,1H),6.12(s,1H),4.24(d,J＝6.0Hz,2H),2.58-2.56(m,1H),2.46-2.37(m,2H),2.35(s,3H),2.02-1.92(m,1H),1.82-1.72(m,3H),1.52(d,J＝8.4Hz,1H)。LCMS＝309.2[M+H]+。
实施例54
N-(4-甲基-3-(哒嗪-3-基)苯基)-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺
在-20℃下，在N2下，经5min向CDI(52mg，0.32mmol)于DCM(2mL)中的溶液中滴加4-甲基-3-哒嗪-3-基-苯胺(50mg，0.27mmol)于DCM(2mL)中的溶液。将混合物在25℃下搅拌12h，之后在20℃下添加6-氮杂双环[3.1.1]庚烷(21mg，0.21mmol)和TEA(36mg，0.36mmol)于THF(2mL)中的混合物。将所述混合物在40℃下搅拌3h。在减压下浓缩反应混合物并且将所得残余物通过制备型HPLC(Waters Xbridge Prep OBD C18 150×40mm×10μm；流动相：A：10mM NH4HCO3水溶液，B：MeCN；A中的B％：15％-45％，经8min)纯化，得到标题化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ9.18(dd,J＝2.0,5.2Hz,1H),7.62-7.64(m,1H),7.56-7.51(m,2H),7.47(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),7.25(d,J＝8.4Hz,1H),6.14(s,1H),4.24(br d,J＝6.0Hz,2H),2.59-2.50(m,1H),2.43-2.36(m,2H),2.34(s,3H),2.01-1.91(m,1H),1.79-1.71(m,3H),1.50(d,J＝8.4Hz,1H)。LCMS:m/z＝309.2[M+H]+。
实施例55
N-(3-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基苯基)-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺
在0℃下，在N2下，向三光气(37mg，0.12mmol)于THF(1.5mL)中的混合物中添加TEA(75mg，0.74mmol)和3-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基-苯胺(50mg，0.25mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌1h，之后添加6-氮杂双环[3.1.1]庚烷(26mg，0.26mmol)和TEA(66mg，0.65mmol)于THF(1.5mL)中的混合物。将所述混合物在25℃下再搅拌1h。将反应混合物用H2O(2mL)稀释并用EtOAc(3×2mL)萃取。将经合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC(Waters Xbridge BEH C18 100×30mm×10μm；流动相：A：10mMNH4HCO3水溶液，B：MeCN；A中的B％：20％-50％，经8min)纯化，并且通过制备型TLC(SiO2，EtOAc)进一步纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.69(s,2H),7.74(d,J＝2.4Hz,1H),7.61(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),7.23(d,J＝8.4Hz,1H),6.09(s,1H),4.23(d,J＝6.4Hz,2H),2.58-2.49(m,1H),2.49(s,3H),2.43-2.36(m,2H),2.01-1.92(m,1H),1.79-1.72(m,3H),1.51(d,J＝8.4Hz,1H)。LCMS:m/z＝327.2[M+H]+。
以下化合物是或可以是经由与上述类似的程序制备。
实施例69
N-(3-氟-4-甲基-5-(吡啶-2-基)苯基)-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺
在0℃下，在N2下，向三光气(37mg，0.12mmol)于THF(1.5mL)中的混合物中添加TEA(75mg，0.74mmol)和3-氟-4-甲基-5-(2-吡啶基)苯胺(50mg，0.25mmol)。将混合物在25℃下搅拌1h，之后添加6-氮杂双环[3.1.1]庚烷(32mg，0.33mmol)和TEA(44mg，0.44mmol)于THF(1mL)中的混合物。将溶液搅拌1h，在减压下浓缩并通过制备型HPLC(Phenomenex C18 100×30mm×10μm；流动相：A：10mM NH4HCO3水溶液，B：MeCN；A中的B％：25％-55％，经8min)纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.69(d,J＝4.0Hz,1H),7.78-7.71(td,J＝2.4,7.6Hz,1H),7.51(dd,J＝2.0,11.6Hz,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.27-7.25(m,1H),7.09(s,1H),6.15(s,1H),4.25-4.21(m,2H),2.57-2.49(m,1H),2.41-2.30(m,2H),2.20(s,3H),2.00-1.89(m,1H),1.76-1.70(m,3H),1.50(d,J＝8.8Hz,1H)。LCMS:m/z＝326.2[M+H]+。
实施例70
顺-甲基-6-((4-甲基-3-(吡啶-2-基)苯基)氨甲酰基)-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-2-甲酸酯
在0℃下，在N2下，向顺-6-((4-甲基-3-(吡啶-2-基)苯基)氨甲酰基)-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-2-甲酸(20mg，0.057mmol)于THF(1mL)和MeOH(0.25mL)中的混合物中滴加TMSCHN2(0.14mmol，0.07mL，2M于己烷中)。将混合物在25℃下搅拌12h。在减压下浓缩反应混合物。将所得残余物通过制备型TLC(SiO2，EtOAc)纯化，得到呈对映异构体混合物的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.67(d,J＝4.0Hz,1H),7.73(td,J＝2.0,8.0Hz,1H),7.52(d,J＝2.4Hz,1H),7.48(s,1H),7.45-7.39(m,2H),7.25-7.20(m,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),4.63-4.61(m,1H),4.41-4.35(m,1H),3.73(s,3H),2.93(t,J＝8.4Hz,1H),2.85-2.75(m,1H),2.42-2.35(m,1H),2.30(s,3H),2.29-2.23(m,1H),1.93-2.03(m,1H),1.83-1.77(m,1H),1.33(d,J＝8.8Hz,1H)。LCMS:m/z＝366.2[M+H]+。
实施例71
N-(3,4-二甲基-5-(吡啶-2-基)苯基)-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺
在20℃下，在N2下，向N-(3-溴-4-甲基-5-(吡啶-2-基)苯基)-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺(50mg，0.13mmol)于1,4-二噁烷(2mL)和H2O(0.2mL)中的溶液中添加2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼杂己环(0.18mL，50％纯度于THF中)、K2CO3(36mg，0.26mmol)和Pd(dppf)Cl2(10mg，0.13mmol)。将混合物在100℃下搅拌12h。将反应混合物过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge Prep OBD C18150×40mm×10μm；流动相：A：10mM NH4HCO3水溶液；B：MeCN；A中的B％：25％-55％，经8min)纯化，得到标题化合物。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.69(br d,J＝4.8Hz,1H),7.75(t,J＝7.6Hz,1H),7.47-7.39(m,2H),7.26-7.23(m,1H),7.19(d,J＝2.0Hz,1H),5.99(s,1H),4.21(br d,J＝6.0Hz,2H),2.59-2.47(m,1H),2.42-2.35(m,2H),2.33(s,3H),2.17(s,3H),1.99-1.88(m,1H),1.80-1.69(m,3H),1.49(d,J＝8.8Hz,1H)。LCMS:m/z＝322.2[M+H]+。
实施例72
N-(4-甲基-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-(嘧啶-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺
在20℃下，在N2下，向N-[4-甲基-3-(2-吡啶基)苯基]-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺(100mg，0.32mmol)和2-氯嘧啶(74mg，0.66mmol)于DMF(4mL)中的混合物中添加K2CO3(90mg，0.65mmol)。将混合物在90℃下搅拌12h。在减压下浓缩反应混合物。将所得残余物通过制备型HPLC(Phenomenex C18 75×30mm×3μm；流动相：A：10mM NH4HCO3水溶液，B：MeCN；A中的B％：20％-50％，经8min)纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.67(d,J＝4.0Hz,1H),8.34(d,J＝4.8Hz,2H),7.75-7.71(m,1H),7.41-7.36(m,3H),7.24-7.18(m,2H),6.57(t,J＝4.8Hz,1H),6.10(s,1H),4.41-4.39(m,2H),4.25-3.71(m,4H),2.78-2.73(m,1H),2.30(s,3H),1.62(d,J＝8.4Hz,1H)。LCMS:m/z＝387.2[M+H]+。
实施例73
N-(4-甲基-3-(吡啶-2-基)苯基)双环[2.2.1]庚烷-7-甲酰胺
向4-甲基-3-(2-吡啶基)苯胺(78.86mg，0.43mmol)、降莰烷-7-甲酸(50.0mg，0.36mmol)和六氟磷酸1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(50mg，0.36mmol)于DMF(1.5mL)中的溶液中添加N,N'-二异丙基乙胺(0.25mL，1.43mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。将反应用水稀释，用乙酸乙酯:乙醚的1:1混合物萃取两次。将经合并的有机物用水和盐水各洗涤三次。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩。将粗残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物。1H-NMR(400MHz；CDCl3):δ8.73(ddd,J＝5.0,1.7,0.8Hz,1H),7.82(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.58-7.55(m,2H),7.50(d,J＝7.8Hz,1H),7.33(ddd,J＝7.6,5.1,1.0Hz,1H),7.28-7.24(m,1H),2.55(dd,J＝1.1,0.3Hz,1H),2.52(dd,J＝1.3,0.5Hz,2H),2.35(s,3H),1.90-1.87(m,2H),1.71-1.68(m,2H),1.34-1.31(m,4H)。LCMS:m/z＝307.2[M+H]+。
以下化合物是或可以是经由与上述类似的程序制备。
实施例84
顺-3-乙氧基-N-(4-甲基-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺
将反-甲基磺酸6-((4-甲基-3-(吡啶-2-基)苯基)氨甲酰基)-6-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基酯(50mg，0.12mmol)和NaOEt(34mg，0.50mmol)于EtOH(1mL)中的混合物在70℃下在N2下搅拌12h。将反应混合物在减压下浓缩，用H2O(2mL)稀释并用EtOAc(3×3mL)萃取。将经合并的有机层用盐水(3mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过制备型TLC(SiO2，PE:EtOAc＝1:1)纯化，并且通过制备型HPLC(Waters Xbridge BEH C18100×30mm×10μm；流动相：A：10mM NH4HCO3水溶液；B：MeCN；A中的B％：30％-50％，经8min)进一步纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.69(d,J＝4.8Hz,1H),7.74(td,J＝2.0,7.6Hz,1H),7.47(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,1H),7.38(d,J＝2.4Hz,1H),7.26-7.23(m,1H),7.21(d,J＝8.4Hz,1H),6.04(s,1H),4.20(br d,J＝6.4Hz,2H),3.84-3.79(m,1H),3.47(q,J＝6.8Hz,2H),2.78(br dd,J＝7.6,14.4Hz,2H),2.57-2.49(m,1H),2.32(s,3H),1.81(dd,J＝2.8,14.4Hz,2H),1.76(d,J＝8.4Hz,1H),1.19(t,J＝6.8Hz,3H)。LCMS:m/z＝352.2[M+H]+。
以下化合物是或可以是经由与上述类似的程序制备。实施例98是使用市售胺(CAS：1311315-27-1)制备。
实施例104和105
(1R,4S,7R)-N-(4-甲基-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-甲酰胺和(1S,4R,7S)-N-(4-甲基-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-甲酰胺
7-((4-甲基-3-(吡啶-2-基)苯基)氨甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯：在0℃下，在N2下，向2-叔丁氧基羰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-甲酸(200mg，0.82mmol)和4-甲基-3-(2-吡啶基)苯胺(183mg，0.99mmol)于吡啶(4mL)中的溶液中添加EDCI(317mg，1.66mmol)。将混合物在20℃下搅拌2h。在减压下浓缩反应混合物并且将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝10:1至1:1)纯化，得到标题化合物。LCMS:m/z＝408.3[M+H]+。
N-(4-甲基-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-甲酰胺：将7-((4-甲基-3-(吡啶-2-基)苯基)氨甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(270mg，0.66mmol)于HCl/EtOAc(4mL)中的溶液在25℃下搅拌2h。在减压下浓缩反应混合物，得到标题化合物。LCMS:m/z＝308.2[M+H]+。
反-N-(4-甲基-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-甲酰胺：在0℃下，在N2下，向N-[4-甲基-3-(2-吡啶基)苯基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-甲酰胺(100mg，0.32mmol)于THF(3mL)中的溶液中添加DIEA(126mg，0.97mmol)和三氟甲基磺酸2,2,2-三氟乙基酯(113mg，0.48mmol)。将混合物在20℃下搅拌15h。将反应混合物用H2O(5mL)稀释并用EtOAc(3×5mL)萃取。将经合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到呈对映异构体混合物的标题化合物。LCMS:m/z＝390.0[M+H]+。
将对映异构体混合物通过SFC(柱：DAICEL CHIRALCEL OD(250mm×30mm，10μm)；流动相：A：CO2，B：含0.1％ NH3H2O的MeOH；A中的B％：10％-35％，12min；流速：35g/min；波长：220nm；柱温度：35℃；系统背压：120巴)分离，得到反-N-(4-甲基-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-甲酰胺(实施例105)作为第一洗脱峰，分离为单一未知对映异构体。LCMS:m/z＝389.9[M+H]+。进一步洗脱得到反-N-(4-甲基-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-甲酰胺(实施例104)作为第二洗脱峰，分离为单一未知对映异构体。LCMS:m/z＝389.9[M+H]+。
以下化合物是或可以是经由与上述类似的程序制备。
实施例107、108、109和110
2-乙基-N-(4-甲基-3-(吡啶-2-基)苯基)环丙烷甲酰胺：在20℃下，在N2下，向4-甲基-3-(2-吡啶基)苯胺(194mg，1.05mmol)于吡啶(5mL)中的溶液中添加2-乙基环丙烷甲酸(100mg，0.88mmol)和EDCI(336mg，1.75mmol)。将混合物在20℃下搅拌2h。将反应混合物用H2O(10mL)稀释并用EtOAc(3×5mL)萃取。将经合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过制备型TLC(SiO2，EtOAc)纯化，得到呈非对映异构体混合物的标题化合物。LCMS:m/z＝281.1[M+H]+。
(1R,2S)-2-乙基-N-(4-甲基-3-(吡啶-2-基)苯基)环丙烷甲酰胺和(1R,2R)-2-乙基-N-(4-甲基-3-(吡啶-2-基)苯基)环丙烷甲酰胺和(1S,2S)-2-乙基-N-(4-甲基-3-(吡啶-2-基)苯基)环丙烷甲酰胺和(1S,2R)-2-乙基-N-(4-甲基-3-(吡啶-2-基)苯基)环丙烷甲酰胺：将非对映异构体混合物通过SFC(仪器：pre-SFC-9；柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm×30mm，10μm)；流动相：A：CO2，B：含0.1％ NH3H2O的IPA；A中的B％：15％-45％，14min；流速：70mL/min；波长：220nm；柱温度：35℃；系统背压：100巴)分离，得到顺-2-乙基-N-(4-甲基-3-吡啶-2-基苯基)环丙烷-1-甲酰胺(实施例110)作为第一洗脱峰，分离为单一未知对映异构体。LCMS:m/z＝281.2[M+H]+。进一步洗脱得到反-2-乙基-N-(4-甲基-3-吡啶-2-基苯基)环丙烷-1-甲酰胺(实施例108)(实施例107)作为第二洗脱峰，分离为对映异构体混合物。进一步洗脱得到顺-2-乙基-N-(4-甲基-3-吡啶-2-基苯基)环丙烷-1-甲酰胺(实施例109)作为第三洗脱峰，分离为单一未知对映异构体。LCMS:m/z＝281.1[M+H]+。反式对映异构体混合物的纯化通过SFC(柱：DAICEL CHIRALCEL OD(250mm×30mm×10μm)；流动相：A：CO2，B：含0.1％ NH3H2O的IPA；A中的B％：33％-33％，15min；流速：70mL/min；波长：220nm；柱温度：35℃；系统背压：100巴)，得到反-2-乙基-N-(4-甲基-3-吡啶-2-基苯基)环丙烷-1-甲酰胺(实施例108)作为第一洗脱峰，分离为单一未知对映异构体。LCMS:m/z＝281.1[M+H]+。进一步洗脱得到反-2-乙基-N-(4-甲基-3-吡啶-2-基苯基)环丙烷-1-甲酰胺(实施例107)作为第二洗脱峰，分离为单一未知对映异构体。LCMS:m/z＝281.1[M+H]+。
以下化合物是或可以是经由与上述类似的程序制备。
实施例116和117
反-N-(4-甲基-3-吡啶-2-基苯基)双环[2.1.0]戊烷-2-甲酰胺和顺-N-(4-甲基-3-吡啶-2-基苯基)双环[2.1.0]戊烷-2-甲酰胺
N-(4-甲基-3-(吡啶-2-基)苯基)双环[2.1.0]戊烷-2-甲酰胺：在0℃下，在N2下，向4-甲基-3-(吡啶-2-基)苯胺(50mg，0.27mmol)于吡啶(2mL)中的溶液中添加双环[2.1.0]戊烷-2-甲酸(37mg，0.33mmol)和EDCI(104mg，0.54mmol)。将混合物在20℃下搅拌12h。在减压下浓缩反应混合物并且将所得残余物通过制备型HPLC(Waters Xbridge Prep OBD(C18150mm×40mm×10μm)；流动相：A：10mM NH4HCO3水溶液；B：MeCN；A中的B％：30％-50％，8min)纯化，得到顺-N-(4-甲基-3-吡啶-2-基苯基)双环[2.1.0]戊烷-2-甲酰胺(实施例117)作为第一洗脱峰，分离为对映异构体混合物。LCMS:m/z＝279.2[M+H]+。进一步洗脱得到反-N-(4-甲基-3-吡啶-2-基苯基)双环[2.1.0]戊烷-2-甲酰胺(实施例116)作为第二洗脱峰，分离为对映异构体混合物。LCMS:m/z＝279.2[M+H]+。
以下化合物是或可以是经由与上述类似的程序制备。
实施例121和122
反-3-环丙基-N-(4-甲基-3-吡啶-2-基苯基)环丁烷-1-甲酰胺(实施例121)和顺-3-环丙基-N-(4-甲基-3-吡啶-2-基苯基)环丁烷-1-甲酰胺(实施例122)
3-环丙基-N-(4-甲基-3-(吡啶-2-基)苯基)环丁烷甲酰胺：在0℃下，在N2下，向4-甲基-3-(2-吡啶基)苯胺(100mg，0.54mmol)和3-环丙基环丁烷甲酸(76mg，0.54mmol)于吡啶(5mL)中的混合物中添加EDCI(208mg，1.09mmol)。将混合物在25℃下搅拌30min。将反应混合物用H2O(5mL)稀释并用DCM(3×5mL)萃取。将经合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC(Waters Xbridge BEH C18 100×30mm×10μm；流动相：A：10mM NH4HCO3水溶液，B：MeCN；A中的B：40％-70％，10min)纯化，得到呈非对映异构体混合物的标题化合物。LCMS:m/z＝307.2[M+H]+。
将非对映异构体混合物通过SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm×30mm×10μm)；流动相：A：CO2，B：含0.1％ NH3H2O的EtOH；A中的B％：20％-20％，10min；流速：70g/min；波长：220nm；柱温度：40℃；系统背压：100巴)纯化，得到顺-3-环丙基-N-(4-甲基-3-吡啶-2-基苯基)环丁烷-1-甲酰胺(实施例122)作为第一洗脱峰。LCMS m/z＝307.2[M+H]+。进一步洗脱得到反-3-环丙基-N-(4-甲基-3-吡啶-2-基苯基)环丁烷-1-甲酰胺(实施例121)作为第二洗脱峰。LCMS m/z＝307.2[M+H]+。
以下化合物是或可以是经由与上述类似的程序制备。实施例124是使用市售羧酸(CAS：1258652-18-4)制备。实施例128是使用市售羧酸(CAS：78376-99-5)制备。
实施例137和138和139和140
(1R,2S,4S)-N-(4-甲基-3-(吡啶-2-基)苯基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺和(1S,2S,4R)-N-(4-甲基-3-(吡啶-2-基)苯基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺和(1R,2R,4S)-N-(4-甲基-3-(吡啶-2-基)苯基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺和(1S,2R,4R)-N-(4-甲基-3-(吡啶-2-基)苯基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺
来自实施例147的非对映异构体混合物是通过SFC(柱：DAICEL CHIRALCEL OD(250mm×30mm×10μm)；流动相：A：CO2，B：含0.1％ NH3H2O的IPA；A中的B％：40％-40％，9min；流速：67mL/min；波长：220nm；柱温度：35℃；系统背压：100巴)分离，得到反-(-N-(4-甲基-3-吡啶-2-基苯基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺(实施例140)作为第一洗脱峰，分离为单一未知对映异构体。LCMS:m/z＝307.2[M+H]+。进一步洗脱得到顺-N-(4-甲基-3-吡啶-2-基苯基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺(实施例138)作为第二洗脱峰，分离为单一未知对映异构体。LCMS:m/z＝307.2[M+H]+。进一步洗脱得到顺-N-(4-甲基-3-吡啶-2-基苯基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺(实施例139)作为第三洗脱峰，分离为单一未知对映异构体。LCMS:m/z＝307.2[M+H]+。进一步洗脱得到反-N-(4-甲基-3-吡啶-2-基苯基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺(实施例137)作为第四洗脱峰，分离为单一未知对映异构体。
以下化合物是或可以是经由与上述类似的程序制备。
实施例170
(1R,3R,5R)-N-(3-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基苯基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺
(1R,3R,5R)-3-((3-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基苯基)氨甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯：在0℃下，在N2下，向3-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基-苯胺(670mg，3.30mmol)和(1R,3R,5R)-2-叔丁氧基羰基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸(500mg，2.20mmol)于DMF(5mL)中的混合物中添加HATU(1.00g，2.64mmol)和DIEA(1.14g，8.80mmol)。将混合物升温至20℃并搅拌2h。将反应混合物用H2O(10mL)稀释并用EtOAc(3×10mL)萃取。将经合并的有机层用盐水(2×10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝3:1至5:1)纯化，得到标题产物。LCMS:m/z＝313.2[M-Boc+H]+。
(1R,3R,5R)-N-(3-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基苯基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：将(1R,3R,5R)-3-[[3-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基-苯基]氨甲酰基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(300mg，0.73mmol)于HCl/EtOAc(20mL，4M)中的溶液在20℃下搅拌2h，然后在减压下浓缩反应混合物，得到标题化合物。LCMS:m/z＝313.1[M+H]+。
实施例171
(1R,3R,5R)-N-(3-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基苯基)-2-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺
在25℃下，在N2下，向(1R,3R,5R)-N-[3-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基-苯基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺盐酸盐(150mg，0.43mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加2-(氯甲基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑(85mg，0.645mmol)、DIEA(222mg，1.72mmol)和NaI(32mg，0.21mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌12h，然后在减压下浓缩反应混合物。将所得残余物通过制备型HPLC(Waters Xbridge Prep OBD C18 150×40mm×10μm；流动相：A：10mMNH4HCO3水溶液，B：MeCN；A中的B％：30％-60％，经8min)纯化，得到标题化合物。LCMS:m/z＝409.2[M+H]+。
实施例172
(1R,3R,5R)-N-(3-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基苯基)-2-(3-(甲硫基)-1,2,4-三嗪-6-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺
(1R,3R,5R)-N-(3-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基苯基)-2-(3-(甲硫基)-1,2,4-三嗪-6-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：在20℃下，向(1R,3R,5R)-N-(3-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基苯基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺盐酸盐(300mg，0.86mmol)于EtOH(7mL)中的溶液中添加DIEA(333mg)和6-氯-3-(甲硫基)-1,2,4-三嗪(167mg，1.03mmol)。将混合物加热至80℃并搅拌6h。将反应混合物过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc)纯化以得到粗产物，其通过制备型HPLC(Waters Xbridge BEH C18 100×30mm×10μm；流动相：A：10mM NH4HCO3水溶液，B：MeCN；A中的B％：35％-65％，8min)进一步纯化，得到标题化合物。LCMS:m/z＝438.1[M+H]+。
实施例173
(1R,3R,5R)-N-(3-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基苯基)-2-(1,2,4-三嗪-6-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺
(1R,3R,5R)-N-(3-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基苯基)-2-(1,2,4-三嗪-6-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：在20℃下，向(1R,3R,5R)-N-(3-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基苯基)-2-(3-(甲硫基)-1,2,4-三嗪-6-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(80mg，0.18mmol)于THF(2mL)中的溶液中添加Et3SiH(43mg，0.37mmol)和PdCl2(3mg，0.02mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌3h，然后将反应过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC(Waters Xbridge BEH C18 100×30mm×10μm；流动相：A：10mM NH4HCO3水溶液，B：MeCN；A中的B％：15％-45％，8min)纯化，得到标题化合物。LCMS:m/z＝392.2[M+H]+。
实施例174
(2S,4S)-N-(4-甲基-3-(哒嗪-3-基)苯基)-1-(嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-甲酰胺
(2S,4S)-2-((4-甲基-3-(哒嗪-3-基)苯基)氨甲酰基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：在20℃下，在N2下，向4-甲基-3-哒嗪-3-基-苯胺(181mg，0.97mmol)和(2S,4S)-1-叔丁氧基羰基-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-甲酸(230mg，0.81mmol)于DCM(4mL)中的溶液中添加TEA(411mg，4.06mmol)和HATU(463mg，1.22mmol)。将反应在20℃下搅拌3h，之后将其用H2O(5mL)稀释并用EtOAc(3×5mL)萃取。将经合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过制备型TLC(SiO2，EtOAc)纯化，得到标题化合物。LCMS:m/z＝451.2[M+H]+。
(2S,4S)-N-(4-甲基-3-(哒嗪-3-基)苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐：在25℃下，向(2S,4S)-2-((4-甲基-3-(哒嗪-3-基)苯基)氨甲酰基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.67mmol)中添加HCl/EtOAc(10mL，4M)并且将反应混合物搅拌1h。在减压下浓缩反应混合物，得到标题化合物。LCMS:m/z＝351.2[M+H]+。
(2S,4S)-N-(4-甲基-3-(哒嗪-3-基)苯基)-1-(嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-甲酰胺：在20℃下，在N2下，向(2S,4S)-N-(4-甲基-3-(哒嗪-3-基)苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(200mg，0.52mmol)和2-氯嘧啶(71mg，0.62mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加K2CO3(214mg，1.55mmol)。将反应混合物加热至80℃并搅拌16h。将反应混合物用H2O(5mL)稀释并用EtOAc(3×3mL)萃取。将经合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC(Waters Phenomenex C1875×30mm×3μm；流动相：A：10mM NH4HCO3水溶液；B：MeCN；A中的B％：15％-45％，8min)纯化，得到标题化合物。LCMS:m/z＝429.2[M+H]+。
实施例175
(2R,4R)-N-(3-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基苯基)-1-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-甲酰胺
(2R,4R)-2-((3-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基苯基)氨甲酰基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：在20℃下，在N2下，向(2R,4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-甲酸(350mg，1.24mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加3-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基-苯胺(209mg，1.03mmol)、HATU(587mg，1.54mmol)和TEA(313mg，3.09mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌2h，然后用H2O(5mL)稀释并用DCM(3×8mL)萃取。将经合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝5:1至1:1)纯化，得到标题化合物。LCMS:m/z＝369.1[M–Boc+H]+。
(2R,4R)-2-((3-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基苯基)(4-甲氧基苄基)氨甲酰基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：在0℃下，在N2下，向(2R,4R)-2-((3-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基苯基)氨甲酰基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.64mmol)于DMF(4mL)中的溶液中添加NaH(33mg，0.83mmol，矿物油中的60％)。将混合物在0℃下搅拌0.5h，然后将1-(氯甲基)-4-甲氧基-苯(110mg，0.70mmol)添加到溶液中并在0℃下搅拌1h。将反应通过添加饱和NH4Cl水溶液(10mL)淬灭并用EtOAc(3×8mL)萃取。将经合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝10:1至1:1)纯化，得到标题化合物。LCMS:m/z＝589.2[M+H]+。
(2R,4R)-N-(3-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐：将(2R,4R)-2-((3-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基苯基)(4-甲氧基苄基)氨甲酰基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(230mg，0.39mmol)于HCl/EtOAc(5mL，4M)中的溶液在20℃下搅拌2h。在减压下浓缩反应混合物，得到标题化合物。LCMS:m/z＝489.2[M+H]+。
(2R,4R)-N-(3-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-甲酰胺：在20℃下，在N2下，向(2R,4R)-N-(3-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(30mg，0.06mmol)于1,4-二噁烷(1mL)中的溶液中添加3-溴-1-甲基-1,2,4-三唑(19mg，0.11mmol)、Pd2(dba)3·CHCl3(5mg，0.01mmol)、Xantphos(7mg，0.01mmol)和Cs2CO3(56mg，0.17mmol)。将混合物加热至130℃并搅拌12h。将反应混合物用H2O(5mL)稀释并用EtOAc(3×3mL)萃取。将经合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过制备型TLC(SiO2，PE:EtOAc＝1:1)纯化，得到标题化合物。LCMS:m/z＝570.3[M+H]+。
(2R,4R)-N-(3-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基苯基)-1-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-甲酰胺：在20℃下，向(2R,4R)-N-(3-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-甲酰胺(10mg，0.018mmol)于DCM(0.5mL)中的溶液中添加TFA(462mg，4.05mmol)和TfOH(25mg，0.17mmol)并且将反应搅拌2h。将反应混合物用H2O(5mL)稀释并用DCM(3×3mL)萃取。将经合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过制备型TLC(SiO2，EtOAc)纯化，得到标题化合物。LCMS:m/z＝450.2[M+H]+。
实施例176和177
反-6,6-二氟-N-(4-甲基-3-(哒嗪-3-基)苯基)双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺和顺-6,6-二氟-N-(4-甲基-3-(哒嗪-3-基)苯基)双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺
在25℃下，在N2下，向6,6-二氟双环[3.1.0]己烷-3-甲酸(73mg，0.45mmol)(顺式和反式的混合物)于DCM(3mL)中的混合物中添加4-甲基-3-(哒嗪-3-基)苯胺(100mg，0.54mmol)、TEA(228mg，2.25mmol)和HATU(205mg，0.54mmol)并且将混合物在25℃下搅拌16h。然后在减压下浓缩反应混合物并且将所得残余物通过制备型HPLC(Phenomenex Luna80×30mm×3μm；流动相：A：10mM NH4HCO3水溶液，B：MeCN；A中的B％：10％-30％，经8min)和制备型TLC(SiO2，EtOAc)纯化，得到反-6,6-二氟-N-(4-甲基-3-(哒嗪-3-基)苯基)双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(TLC上的Rf较高)实施例176和顺-6,6-二氟-N-(4-甲基-3-(哒嗪-3-基)苯基)双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(TLC上的Rf较低)实施例177。LCMS:330.1[M+H]+。
实施例178
(4-甲基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨甲酸苯乙酯
在-40℃下，在N2下，向CDI(157.58mg，0.97mmol)于DCM(4mL)中的混合物中滴加4-甲基-3-(嘧啶-2-基)苯胺(150mg，0.81mmol)于DCM(4mL)中的溶液。将混合物在25℃下搅拌12h。然后在25℃下，在N2下，将DCM(5mL)和TEA(107mg，1.07mmol)中的2-苯基乙-1-醇(437mg，3.58mmol)添加到反应溶液中。将混合物在25℃下搅拌4h。在减压下浓缩反应混合物。将所得残余物通过制备型HPLC(Waters Xbridge BEH，C18 100×30mm×10μm；流动相：A：10mM NH4HCO3水溶液，B：MeCN；A中的B：35％-70％，经8min)纯化，得到标题化合物。LCMS:334.2[M+H]+。
实施例179
顺-N-(4-(氟甲基)-3-(5-氟嘧啶-2-基)苯基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺
顺-N-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-(5-氟嘧啶-2-基)苯基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺：在0℃下，在N2下，向三光气(134mg，0.45mmol)于THF(5mL)中的混合物中添加TEA(182mg，1.80mmol)和4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-(5-氟嘧啶-2-基)苯胺(300mg，0.90mmol)。将混合物升温至20℃并搅拌1h。然后添加顺-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷(120mg，1.08mmol)和TEA(182mg，1.80mmol)并且将反应溶液在20℃下搅拌2h。将反应混合物用H2O(5mL)稀释并用EtOAc(3×5mL)萃取。将经合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝10:1至1:1)纯化，得到标题化合物。LCMS:m/z＝493.2[M+Na]+。
顺-N-(3-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(羟甲基)苯基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺：在0℃下，向顺-N-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-(5-氟嘧啶-2-基)苯基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺(300mg，0.68mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加TBAF(1.27mL，1M于THF中)。将混合物升温至20℃并搅拌3h。将反应混合物用H2O(10mL)稀释并用EtOAc(3×5mL)萃取。将经合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝10:1至0:1)纯化，得到标题化合物。
顺-N-(4-(氟甲基)-3-(5-氟嘧啶-2-基)苯基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺：在-78℃下，在N2下，向顺-N-(3-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(羟甲基)苯基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺(150mg，0.42mmol)于DCM(3mL)中的混合物中添加N,N-二乙基乙胺三氢氟酸盐(136mg，0.84mmol)和(二氟-λ4-亚硫烷基)-二乙基-四氟硼酸铵(193mg，0.84mmol)。将反应升温至20℃达2h。将反应混合物用H2O(10mL)稀释并用EtOAc(3×5mL)萃取。将经合并的有机层用盐水(3×5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC(Waters Xbridge Prep OBD C18 150×40mm×10μm；流动相：A：NH4HCO3水溶液；B：MeCN，A中的B％：25％-55％，8min)纯化，得到标题化合物。LCMS:m/z＝359.2[M+H]+。
实施例180
N-(4-甲基-3-(6-甲基-1,2,4-三嗪-3-基)苯基)-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺
在20℃下，在N2下，向3-氯-6-甲基-1,2,4-三嗪(40mg，0.31mmol)和N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺(132mg，0.37mmol)于1,4-二噁烷(2mL)和H2O(0.2mL)中的溶液中添加K2CO3(107mg，0.77mmol)和Pd(dppf)Cl2(23mg，0.03mmol)。将混合物加热至110℃并搅拌12h。经由硅藻土垫过滤反应混合物并且在减压下浓缩滤液。将所得残余物通过制备型HPLC(WatersXbridge Prep OBD C18 150×40mm×10μm；流动相：A：10mM NH4HCO3水溶液，B：MeCN；A中的B％：25％-55％，8min)纯化，得到标题化合物。LCMS:m/z＝324.0[M+H]+。
实施例181
N-(2-氟-4-甲基-5-(1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺
在0℃下，向三光气(51mg，0.17mmol)于THF(2mL)中的混合物中添加2-氟-4-甲基-5-(1,3,5-三嗪-2-基)苯胺(70mg，0.34mmol)于THF(2mL)中的溶液，并且将溶液升温至20℃并搅拌1h。然后添加6-氮杂双环[3.1.1]庚烷(67mg，0.69mmol)和TEA(104mg，1.03mmol)并且将反应混合物再搅拌1h。将反应混合物用H2O(3mL)稀释并用EtOAc(3×5mL)萃取。将经合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC(Waters Xbridge BEH C18 100×30mm×10μm；流动相：A：10mM NH4HCO3水溶液，B：MeCN；A中的B％：25％-55％,8min)纯化，并且通过制备型TLC(SiO2，PE:EtOAc＝1:2)进一步纯化，得到标题化合物。LCMS:m/z＝328.2[M+H]+。
实施例182
N-(2-氟-4-甲基-5-(哒嗪-3-基)苯基)-5-甲基-2,3-二氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂卓-4(5H)-甲酰胺
在0℃下，在N2下，向三光气(37mg，0.12mmol)于THF(2mL)中的溶液中添加TEA(75mg，0.74mmol)和2-氟-4-甲基-5-(哒嗪-3-基)苯胺(50mg，0.25mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1h。然后添加5-甲基-2,3,4,5-四氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂卓(54mg，0.33mmol)，并且将反应混合物升温至25℃并搅拌12h。添加水并且在真空中浓缩混合物。将所得残余物通过制备型HPLC(Waters Xbridge BEH C18100×30mm×10μm；流动相：A：10mMNH4HCO3水溶液，B：MeCN；A中的B％：25％-55％，经8min)纯化，得到标题化合物。LCMS:m/z＝394.2[M+H]。
实施例183
顺-N-(2-氟-5-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基苯基)-1-(2-羟基丙-2-基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺
顺-6-((2-氟-5-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基苯基)氨甲酰基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-1-甲酸甲酯：在0℃下，在N2下，向三光气(33mg，0.1mmol)于THF(2mL)中的溶液中添加2-氟-5-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基苯胺(50mg，0.2mmol)和TEA(46mg，0.5mmol)。将混合物升温至25℃并搅拌1h。然后将顺-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-1-甲酸甲酯(489mg，1.42mmol，49％纯度)和TEA(204mg，2.02mmol)添加到上述混合物中并搅拌1h。将反应混合物用H2O(3mL)稀释并用EtOAc(3×5mL)萃取。将经合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过制备型TLC(SiO2，PE:EtOAc＝3:1)纯化，得到标题化合物。LCMS:m/z＝417.1[M+H]+。
顺-N-(2-氟-5-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基苯基)-1-(2-羟基丙-2-基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺：在0℃下，在N2下，向顺-6-((2-氟-5-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基苯基)氨甲酰基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-1-甲酸甲酯(50mg，0.12mmol)于THF(2mL)中的溶液中添加MeMgBr(0.2mL，3M于THF中，0.6mmol)。将混合物升温至25℃并搅拌1h。将反应通过添加饱和NH4Cl(2mL)水溶液淬灭并且将混合物用EtOAc(3×3mL)萃取。将经合并的有机层用盐水(3mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过制备型TLC(SiO2，PE:EtOAc＝2:1)纯化，得到标题化合物。LCMS:m/z＝417.2[M+H]+。
实施例184
顺-3-甲基-N-(4-甲基-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-三嗪-3-基)苯基)-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺
在0℃下，在N2下，向三光气(26mg，0.089mmol)于THF(1mL)中的溶液中添加TEA(60mg，0.6mmol)和4-甲基-3-[5-(三氟甲基)-1,2,4-三嗪-3-基]苯胺(50mg，0.20mmol)并且将反应搅拌1h。然后将顺-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷(55mg，0.49mmol)和TEA(60mg，0.59mmol)添加到溶液中并且将反应混合物升温至25℃并搅拌2h。添加水并且在真空中浓缩混合物。将粗产物通过制备型TLC和制备型HPLC(Waters Xbridge BEH C18 100×30mm×10μm；流动相：流动相：A：10mM NH4HCO3水溶液，B：MeCN；A中的B％：35％-65％，8min)纯化，得到标题化合物。LCMS:m/z＝392.2[M+H]+。
实施例185
顺-N-(3-(5-(氟甲氧基)哒嗪-3-基)-4-甲基苯基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺
在20℃下，在N2下，向顺-3-甲基-N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺(50mg，0.14mmol)和3-氯-5-(氟甲氧基)哒嗪(32mg，0.20mmol)于1,4-二噁烷(2mL)和H2O(0.2mL)中的溶液中添加K2CO3(46mg，0.34mmol)和Pd(dppf)Cl2(9mg，0.013mmol)。将混合物加热至100℃并搅拌12h。经由硅藻土垫过滤反应混合物并且在减压下浓缩滤液。将所得残余物通过制备型HPLC(Phenomenex C 18 150×40mm×10μm；流动相A：10mM NH4HCO3水溶液，B：MeCN；A中的B％：B％：25％-55％，8min)纯化，得到标题化合物。LCMS:m/z＝371.1[M+H]+。
实施例186和187
(1S,3R,5R)-1-(1-乙氧基乙基)-N-(3-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基苯基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺和(1R,3S,5S)-1-(1-乙氧基乙基)-N-(3-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基苯基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺
(顺-1-(1-乙氧基乙基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)(吡啶-2-基)甲酮：在20℃下，在N2下，在密封管中向中间体61，(顺-1-(1-羟乙基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)(吡啶-2-基)甲酮(400mg，1.54mmol)于甲苯(30mL)中的溶液中添加Ag2O(2.49g，10.76mmol)和EtI(1.68g，10.76mmol)。将混合物在100℃下搅拌16h。过滤混合物并且在减压下浓缩滤液。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE:MTBE＝5:1至1:1)纯化，得到标题化合物。
顺-1-(1-乙氧基乙基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷：在0℃下，在N2下，向(顺-1-(1-乙氧基乙基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)(吡啶-2-基)甲酮(120mg，0.42mmol)于THF(10mL)中的混合物中添加MeMgBr(0.70mL，3M于Et2O中)。将混合物在20℃下搅拌7h。将反应混合物通过添加饱和NH4Cl(1mL)淬灭。在减压下浓缩混合物并且将残余物用DCM(20mL)成浆，过滤并且在减压下浓缩滤液，得到标题化合物。
顺-1-(1-乙氧基乙基)-N-(3-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基苯基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺：在0℃下，在N2下，向三光气(37mg，0.12mmol)于THF(10mL)中的混合物中添加TEA(373mg，3.69mmol)和3-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基苯胺(250mg，1.23mmol)于THF(10mL)中的混合物。将所述混合物在0℃下搅拌1h。然后将TEA(132mg，0.74mmol)和顺-1-(1-乙氧基乙基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷(120mg，0.65mmol)于THF(6mL)中的溶液添加到反应溶液中。将混合物在20℃下搅拌2h。将反应混合物用H2O(5mL)稀释并用EtOAc(3×5mL)萃取。将经合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge BEH，C18 100×30mm×10μm；流动相：A：10mM NH4HCO3水溶液，B：MeCN；A中的B：48％-78％，经8min)纯化，得到呈对映异构体混合物的标题化合物。LCMS:m/z＝413.2[M+H]+。
(1S,3R,5R)-1-(1-乙氧基乙基)-N-(3-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基苯基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺和(1R,3S,5S)-1-(1-乙氧基乙基)-N-(3-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基苯基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺：将对映异构体混合物通过SFC(柱：ChiralPak IH，250mm×25mm，10μm；流动相：A：CO2，B：含0.1％ NH3H2O的EtOH；A中的B％：20％-20％，14min；流速：70g/min；波长：150nm；柱温度：35℃；系统背压：120巴)纯化，得到顺-(1-(1-乙氧基乙基)-N-(3-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基苯基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺(SFC中的峰1)实施例186。LCMS:m/z＝413.2[M+H]+和顺-1-(1-乙氧基乙基)-N-(3-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基苯基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺(SFC中的峰2)实施例187。LCMS:m/z＝413.2[M+H]+。
实施例188和189
(1S,3R,5R)-1-(1-乙氧基乙基)-N-(3-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基苯基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺和(1R,3S,5S)-1-(1-乙氧基乙基)-N-(3-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基苯基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺
(顺-1-(1-乙氧基乙基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)(吡啶-2-基)甲酮：在0℃下，在N2下，向中间体62，(顺-1-(1-羟乙基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)(吡啶-2-基)甲酮(280mg，1.08mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加NaH(65mg，1.61mmol，矿物油中的60％)。将混合物在0℃下搅拌0.5h，之后在0℃下添加EtI(336mg，2.15mmol)。将混合物在20℃下搅拌12h。将混合物通过添加饱和NH4Cl(30mL)淬灭并用EtOAc(3×10mL)萃取。将经合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝5:1至1:1)纯化，得到标题化合物。LCMS:m/z＝289.2[M+H]+。
顺-1-(1-乙氧基乙基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷：在0℃下，在N2下，向(顺-1-(1-乙氧基乙基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)(吡啶-2-基)甲酮(150mg，0.52mmol)于THF(5mL)中的混合物中添加MeMgBr(0.87mL，3M于Et2O中)。将混合物在20℃下搅拌14h。将反应混合物通过添加饱和NH4Cl(1mL)淬灭并在减压下浓缩。将所得残余物用DCM(10mL)成浆，过滤并且在减压下浓缩滤液，得到标题化合物。
顺-1-(1-乙氧基乙基)-N-(3-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基苯基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺：在0℃下，在N2下，向三光气(37mg，0.12mmol)于THF(3mL)中的混合物中添加TEA(75mg，0.74mmol)和3-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基苯胺(50mg，0.25mmol)于THF(2mL)中的混合物。将所述混合物在0℃下搅拌1h。然后在0℃下添加TEA(75mg，0.74mmol)和顺-1-(1-乙氧基乙基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷(90mg，0.49mmol)于THF(2mL)中的溶液。将混合物在20℃下搅拌2h。将反应混合物用H2O(5mL)稀释并用EtOAc(3×5mL)萃取。将经合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过制备型TLC(SiO2，PE:EtOAc＝1:2)纯化，得到呈对映异构体混合物的标题化合物。LCMS:m/z＝413.2[M+H]+。
(1S,3R,5R)-1-(1-乙氧基乙基)-N-(3-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基苯基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺和(1R,3S,5S)-1-(1-乙氧基乙基)-N-(3-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基苯基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺：将对映异构体混合物通过SFC(ChiralPak IH，250mm×25mm，10μm；流动相：A：CO2，B：含0.1％ NH3H2O的EtOH；A中的B％：30％-30％，12min；流速：70g/min；波长：150nm；柱温度：35℃；系统背压：120巴)分离，得到顺-1-(1-乙氧基乙基)-N-(3-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基苯基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺(SFC中的峰1)实施例188。LCMS:m/z＝413.2[M+H]+和顺-1-(1-乙氧基乙基)-N-(3-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基苯基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺(SFC中的峰2)实施例189。LCMS:m/z＝413.2[M+H]+。
实施例190
顺-N-(3-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基苯基)-1-(1-甲氧基乙基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺
在0℃下，在N2下，向三光气(37mg，0.12mmol)于THF(3mL)中的混合物中添加TEA(75mg，0.74mmol)和3-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基-苯胺(50mg，0.24mmol)于THF(3mL)中的混合物。将所述混合物在0℃下搅拌1h，之后在0℃下添加TEA(75mg，0.74mmol)和中间体60，顺-1-(-1-甲氧基乙基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷(125mg，0.74mmol)于THF(3mL)中的溶液。将混合物在20℃下搅拌2h。将反应混合物用H2O(5mL)稀释并用EtOAc(3×5mL)萃取。将经合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC(Waters Xbridge Prep OBD C18100×30mm×10μm；流动相：A：10mMNH4HCO3水溶液，B：MeCN；A中的B％：50％-70％，8min)纯化，得到呈对映异构体混合物的标题化合物。LCMS:m/z＝399.2[M+H]+。
实施例191、192、193和194
(1R,3S,5S)-N-(3-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基苯基)-1-(1-甲氧基乙基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺和(1S,3R,5R)-N-(3-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基苯基)-1-(1-甲氧基乙基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺和(1S,3R,5R)-N-(3-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基苯基)-1-(1-羟乙基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺和(1R,3S,5S)-N-(3-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基苯基)-1-(1-羟乙基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺
在0℃下，在N2下，向三光气(73mg，0.25mmol)于THF(3mL)中的混合物中添加TEA(149mg，1.48mmol)和3-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基-苯胺(100mg，0.49mmol)于THF(3mL)中的混合物。将所述混合物在0℃下搅拌1h，之后在0℃下添加TEA(100mg，0.98mmol)和中间体59，顺-1-(1-甲氧基乙基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷和1-(顺-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚-1-基)乙-1-醇(250mg，1.48mmol)于THF(3mL)中的溶液。将混合物在20℃下搅拌2h。将反应混合物用H2O(7mL)稀释并用EtOAc(3×5mL)萃取。将经合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC(Waters Xbridge Prep OBD C18 150×40mm×10μm；流动相：A：10mM NH4HCO3水溶液，B：MeCN；A中的B％：40％-70％，8min)纯化，得到两个峰。将第一洗脱峰通过制备型TLC(SiO2，PE:EtOAc＝1:1)进一步纯化，得到呈对映异构体混合物的顺-N-(3-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基苯基)-1-(1-羟乙基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺。LCMS:m/z＝383.2[M–H]–。将第二洗脱峰通过制备型TLC(SiO2，PE:EtOAc＝1:1)进一步纯化，得到呈对映异构体混合物的顺-N-(3-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基苯基)-1-(1-甲氧基乙基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺。LCMS:m/z＝399.2[M+H]+。
将对映异构体混合物顺-N-(3-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基苯基)-1-(1-甲氧基乙基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺通过SFC(DAICEL CHIRALCEL OZ，250mm×30mm，10mm；流动相：A：CO2，B：含0.1％ NH3H2O的MeOH；A中的B％：40％-40％，流速：70g/min；波长：220nm；柱温度：40℃；系统背压：100巴)分离，得到两个不纯的峰。将第一洗脱峰通过制备型HPLC(Waters Xbridge Prep OBD C18 150×40mm×10μm；流动相：A：10mM NH4HCO3水溶液，B：MeCN；A中的B％：40％-70％，8min)进一步纯化，得到顺-N-(3-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基苯基)-1-(1-甲氧基乙基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺(SFC中的峰1)实施例191。LCMS:m/z＝399.2[M+H]+。将第二洗脱峰通过制备型HPLC(Waters XbridgePrep OBD C18 150×40mm×10μm；流动相：A：10mM NH4HCO3水溶液，B：MeCN；A中的B％：50％-80％，8min)进一步纯化，得到顺-N-(3-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基苯基)-1-(-1-甲氧基乙基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺(SFC中的峰2)实施例192。LCMS:m/z＝399.2[M+H]+。
将对映异构体混合物顺-N-(3-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基苯基)-1-(1-羟乙基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺通过SFC(ChiralPak IH,250mm×30mm，10μm；流动相：A：CO2，B：含0.1％ NH3H2O的EtOH；A中的B％：45％-45％，10min；流速：75g/min；波长：220nm；柱温度：35℃；系统背压：120巴)分离，得到顺-N-(3-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基苯基)-1-(1-羟乙基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺(SFC中的峰1)实施例193。LCMS:m/z＝383.2[M–H]–和顺-N-(3-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基苯基)-1-(1-羟乙基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺(SFC中的峰2)实施例194。LCMS:m/z＝383.2[M–H]–。
实施例195和196
(1S,2S,4R)-N-[3-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基苯基]-2-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-甲酰胺和(1R,2R,4S)-N-[3-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基苯基]-2-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-甲酰胺
将对映异构体混合物通过SFC(ChiralPak IH，250mm×30mm，10μm；流动相：A：CO2，B：含0.1％ NH3H2O的EtOH；A中的B％：50％-50％，6min；流速：70g/min；波长：220nm；柱温度：35℃；系统背压：120巴)分离，得到顺-N-(3-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基苯基)-2-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-甲酰胺(SFC中的峰1)实施例195。LCMS:m/z＝341.2[M+H]+和顺-N-(3-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基苯基)-2-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-甲酰胺(SFC中的峰2)实施例196。LCMS:m/z＝341.1[M+H]+。
实施例197和198
(1R,2S,4S)-N-[3-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基苯基]-2-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-甲酰胺和(1S,2R,4R)-N-[3-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基苯基]-2-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-甲酰胺
将对映异构体混合物通过SFC(REGIS(s,s)WHELK-O1 250×25mm×10μm；流动相：A：CO2，B：含0.1％ NH3H2O的MeOH；A中的B％：45％，流速：70g/min；波长：220nm；柱温度：35℃；系统背压：120巴)分离，得到反-N-[3-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基苯基]-2-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-甲酰胺(SFC中的峰1)实施例197。LCMS:m/z＝341.1[M+H]+和反-N-[3-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基苯基]-2-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-甲酰胺(SFC中的峰2)实施例198。LCMS:m/z＝341.1[M+H]+。
实施例199和200
(1S,3S,5R)-N-(2-氟-4-甲基-5-嘧啶-2-基苯基)-1-(甲氧基甲基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺和(1R,3R,5S)-N-(2-氟-4-甲基-5-(嘧啶-2-基)苯基)-1-(甲氧基甲基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺
将对映异构体混合物通过SFC(ChiralPak IH，250mm×30mm×10μm；流动相：A：CO2，B：含0.1％ NH3H2O的EtOH；A中的B％：50％-50％，15min；流速：70g/min；波长：220nm；柱温度：35℃；系统背压：120巴)分离，得到反-N-(2-氟-4-甲基-5-嘧啶-2-基苯基)-1-(甲氧基甲基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺(SFC中的峰1)实施例199。LCMS:m/z＝385.2[M+H]+和反-N-(2-氟-4-甲基-5-嘧啶-2-基苯基)-1-(甲氧基甲基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺(SFC中的峰2)实施例200。LCMS:m/z＝385.2[M+H]+。
实施例201和202
(1S,8R)-N-(2-氟-4-甲基-5-哒嗪-3-基苯基)-9-氮杂三环[6.2.1.02,7]十一-2(7),3,5-三烯-9-甲酰胺和(1R,8S)-N-(2-氟-4-甲基-5-哒嗪-3-基苯基)-9-氮杂三环[6.2.1.02,7]十一-2(7),3,5-三烯-9-甲酰胺
将对映异构体混合物通过SFC(DAICEL CHIRALPAK AD，250mm×30mm，10μm；流动相：A：CO2，B：含0.1％ NH3H2O的EtOH；A中的B％：45％-45％，15min；流速：70g/min；波长：220nm；柱温度：35℃；系统背压：120巴)分离，得到N-(2-氟-4-甲基-5-哒嗪-3-基苯基)-9-氮杂三环[6.2.1.02,7]十一-2(7),3,5-三烯-9-甲酰胺(SFC中的峰1)实施例240。LCMS:m/z＝375.2[M+H]+和N-(2-氟-4-甲基-5-哒嗪-3-基苯基)-9-氮杂三环[6.2.1.02,7]十一-2(7),3,5-三烯-9-甲酰胺(SFC中的峰2)实施例241。LCMS:m/z＝375.2[M+H]+。
实施例203和204
(1S,4S)-N-[3-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基苯基]-1-(2-甲基吡唑-3-基)双环[2.1.1]己烷-5-甲酰胺和(1R,4R)-N-[3-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基苯基]-1-(2-甲基吡唑-3-基)双环[2.1.1]己烷-5-甲酰胺
将对映异构体混合物通过SFC(ChiralPak IH，250mm×30mm，10μm；流动相：A：CO2，B：含0.1％ IPA的EtOH；A中的B％：40％-40％，16min；流速：70g/min，波长：220nm；柱温度：35℃；系统背压：140巴)分离，得到N-[3-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基苯基]-1-(2-甲基吡唑-3-基)双环[2.1.1]己烷-5-甲酰胺(SFC中的峰1)实施例203。LCMS:m/z＝392.1[M+H]+和N-[3-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基苯基]-1-(2-甲基吡唑-3-基)双环[2.1.1]己烷-5-甲酰胺(SFC中的峰2)实施例204。LCMS:m/z＝392.1[M+H]+。
实施例205和206
(2S,5S)-5-甲基-N-(4-甲基-3-嘧啶-2-基苯基)-1-嘧啶-2-基哌啶-2-甲酰胺和(2R,5R)-5-甲基-N-(4-甲基-3-嘧啶-2-基苯基)-1-嘧啶-2-基哌啶-2-甲酰胺
将对映异构体混合物通过SFC(DAICEL CHIRALPAK AD，250mm×30mm，10μm；流动相：A：CO2，B：含0.1％ NH3H2O的IPA；A中的B％：5％-50％，11min；流速：70g/min；波长：220nm；柱温度：35℃；系统背压：100巴)分离，得到顺-5-甲基-N-(4-甲基-3-(嘧啶-2-基)苯基)-1-(嘧啶-2-基)哌啶-2-甲酰胺(SFC中的峰1)实施例205。LCMS:m/z＝389.2[M+H]+和顺-5-甲基-N-(4-甲基-3-(嘧啶-2-基)苯基)-1-(嘧啶-2-基)哌啶-2-甲酰胺(SFC中的峰2)实施例206。LCMS:m/z＝389.2[M+H]+。
实施例207和208
(R)-6,6-二甲基-N-(4-甲基-3-(嘧啶-2-基)苯基)-4-(嘧啶-2-基)吗啉-3-甲酰胺和(S)-6,6-二甲基-N-(4-甲基-3-(嘧啶-2-基)苯基)-4-(嘧啶-2-基)吗啉-3-甲酰胺
将对映异构体混合物通过SFC(DAICEL CHIRALPAK IH，250mm×30mm，10μm；流动相：A：CO2，B：含0.1％ NH3H2O的EtOH；A中的B％：35％，11min；流速：65g/min；波长：220nm；柱温度：40℃；系统背压：100巴)分离，得到6,6-二甲基-N-(4-甲基-3-(嘧啶-2-基)苯基)-4-(嘧啶-2-基)吗啉-3-甲酰胺(SFC中的峰1)实施例207。LCMS:m/z＝405.2[M+H]+和6,6-二甲基-N-(4-甲基-3-(嘧啶-2-基)苯基)-4-(嘧啶-2-基)吗啉-3-甲酰胺(SFC中的峰2)实施例208。LCMS:m/z＝405.2[M+H]+。
实施例209和210
(1S,3R,5R)-N-(3-(1,2,4-三嗪-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)-1-(1-甲氧基乙基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺和(1R,3S,5S)-N-(3-(1,2,4-三嗪-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)-1-(1-甲氧基乙基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺
(顺-1-(1-甲氧基乙基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)(吡啶-2-基)甲酮：在0℃下，在N2下，向中间体61，(顺-1-(1-羟乙基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)(吡啶-2-基)甲酮(500mg，1.92mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加NaH(115mg，2.88mmol，60％纯度)。将混合物在0℃下搅拌0.5h，之后将MeI(409mg，2.88mmol)添加到混合物中。将混合物在20℃下搅拌12h。将混合物通过添加饱和NH4Cl(30mL)水溶液淬灭并用EtOAc(3×10mL)萃取。将经合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝3:1至1:1)纯化，得到标题化合物。LCMS:m/z＝275.1[M+H]+。
顺-1-(1-甲氧基乙基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷：在0℃下，在N2下，向(顺-1-(1-甲氧基乙基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)(吡啶-2-基)甲酮(200mg，0.73mmol)于THF(5mL)中的混合物中添加MeMgBr(1.21mL，3M于Et2O中)。将混合物在20℃下搅拌7h。将反应混合物通过添加饱和NH4Cl(1mL)水溶液淬灭。在减压下浓缩混合物并且将残余物用DCM(20mL)成浆，过滤并且在减压下浓缩滤液，得到标题化合物。LCMS:m/z＝170.3[M+H]+。
顺-N-(3-(1,2,4-三嗪-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)-1-(1-甲氧基乙基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺：在0℃下，在N2下，向三光气(62mg，0.21mmol)于THF(5mL)中的混合物中添加TEA(126mg，1.25mmol)和3-(1,2,4-三嗪-3-基)-4-(三氟甲基)苯胺(100mg，0.42mmol)于THF(3mL)中的混合物。将所述混合物在0℃下搅拌1h。然后添加TEA(126mg，1.25mmol)和顺-1-(1-甲氧基乙基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷(106mg，0.62mmol)于THF(3mL)中的溶液。将混合物在20℃下搅拌2h。将反应混合物用H2O(5mL)稀释并用EtOAc(3×5mL)萃取。将经合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge BEH C18 100×30mm，5μm；流动相：A：10mM NH4HCO3水溶液，B：MeCN；A中的B：40％-70％ B，8.0min)纯化，得到标题化合物。LCMS:m/z＝436.1[M+H]+。
(1S,3R,5R)-N-(3-(1,2,4-三嗪-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)-1-(1-甲氧基乙基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺和(1R,3S,5S)-N-(3-(1,2,4-三嗪-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)-1-(1-甲氧基乙基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺：将对映异构体混合物通过SFC分离(DAICEL CHIRALPAK AD，250mm×30mm，10μm；流动相：A：CO2，B：含0.1％ NH3H2O的i-PrOH；A中的B％：45％-45％，10min；流速：70g/min；波长：150nm；柱温度：35℃；系统背压：120巴)分离，得到顺-N-(3-(1,2,4-三嗪-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)-1-(1-甲氧基乙基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺(SFC中的峰1)实施例209。LCMS:m/z＝436.1[M+H]+和顺-N-(3-(1,2,4-三嗪-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)-1-(1-甲氧基乙基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺(SFC中的峰2)实施例210。LCMS:m/z＝436.1[M+H]+。
实施例211和212
(1S,3R,5R)-N-(3-(1,2,4-三嗪-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)-1-(1-甲氧基乙基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺和(1R,3S,5S)-N-(3-(1,2,4-三嗪-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)-1-(1-甲氧基乙基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺
(顺-1-(1-甲氧基乙基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)(吡啶-2-基)甲酮：在0℃下，在N2下，向(中间体62，顺-1-(1-羟乙基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)(吡啶-2-基)甲酮(500mg，1.92mmol)于DMF(6mL)中的溶液中添加NaH(115mg，2.88mmol，矿物油中的60％)。将混合物在0℃下搅拌0.5h，之后将MeI(409mg，2.88mmol)添加到反应溶液中。将混合物在20℃下搅拌12h。将混合物通过添加饱和NH4Cl(30mL)淬灭并用EtOAc(3×10mL)萃取。将经合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝3:1至1:1)纯化，得到标题化合物。LCMS:m/z＝275.1[M+H]+。
顺-1-(1-甲氧基乙基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷：在0℃下，在N2下，向(顺-1-(1-甲氧基乙基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)(吡啶-2-基)甲酮(200mg，0.73mmol)于THF(5mL)中的混合物中添加MeMgBr(1.21mL，3M于Et2O中)。将混合物在20℃下搅拌14h。在0℃下，将反应混合物通过添加饱和NH4Cl(1mL)淬灭。在减压下浓缩混合物并且将残余物用DCM(20mL)成浆，过滤并且在减压下浓缩滤液，得到标题化合物。LCMS:m/z＝170.3[M+H]+。
顺-N-(3-(1,2,4-三嗪-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)-1-(1-甲氧基乙基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺：在0℃下，在N2下，向三光气(62mg，0.21mmol)于THF(5mL)中的混合物中添加TEA(126mg，1.25mmol)和3-(1,2,4-三嗪-3-基)-4-(三氟甲基)苯胺(100mg，0.44mmol)于THF(3mL)中的混合物。将所述混合物在0℃下搅拌1h。然后在0℃下添加TEA(126mg，1.25mmol)和顺-1-(1-甲氧基乙基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷(211mg，1.25mmol)于THF(3mL)中的溶液。将混合物在20℃下搅拌2h。将反应混合物用H2O(5mL)稀释并用EtOAc(3×5mL)萃取。将经合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX 80×40mm×3μm；A：10mM NH4HCO3水溶液，B：MeCN；A中的B：25％-55％ B，经8.0min)纯化，得到标题化合物。LCMS:m/z＝436.3[M+H]+。
(1S,3R,5R)-N-(3-(1,2,4-三嗪-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)-1-(1-甲氧基乙基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺和(1R,3S,5S)-N-(3-(1,2,4-三嗪-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)-1-(1-甲氧基乙基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺：将对映异构体混合物通过SFC(DAICEL CHIRALPAK AD，250mm×30mm，10μm；流动相：A：CO2，B：含0.1％ NH3H2O的i-PrOH；A中的B％：45％-45％，10min；流速：70g/min；波长：150nm；柱温度：35℃；系统背压：120巴)分离，得到顺-N-(3-(1,2,4-三嗪-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)-1-(1-甲氧基乙基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺(SFC中的峰1)实施例211。LCMS:m/z＝436.1[M+H]+和顺-N-(3-(1,2,4-三嗪-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)-1-(1-甲氧基乙基)-3-甲基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺(SFC中的峰2)实施例212。LCMS:m/z＝436.1[M+H]+。
以下化合物是或可以是经由与上述类似的程序制备。
生物学实施例1
化合物的生化测定
全长SARM1(FL-SARM1)裂解物的制备：在37℃和5％ CO2下，HEK293T细胞(ATCC：CRL-3216)在完全DMEM(补充有10％ HI-FBS(VWR：10802-772)、1x青霉素/链霉素(ThermoFisher：15140122)、1x NEAA(Thermo Fisher：1140050)、1x glutamax(Thermo Fisher：35050061)和1mM丙酮酸钠(Thermo Fisher：11360070)的DMEM(Thermo Fisher：11965175))中，在150mm TC处理的培养皿上生长至80-90％汇合。转染前一小时，用补充有额外的10mM葡萄糖(Alfa Aesar AAJ60067EQE)的新鲜的37℃完全DMEM(每一个150mm培养皿20mL)代替培养基。对于每一个150mm培养皿，将30μgFL-SARM1(SEQ.ID.1；内部克隆)质粒在环境温度下溶解于1mL DMEM中，并且通过倒置管8-10次进行混合。将90μL GenJetTM体外DNA转染试剂(Ver2)在环境温度下溶解于1mL DMEM中，并且通过倒置管8-10次进行混合。将质粒和转染剂溶液组合，通过8-10次倒置混合，并且在环境温度下温育10分钟。将2mL这种转染混合物添加到如上所述制备的含有HEK293T细胞的每个培养皿中，接着进行4-5次水平旋转的温和混合。将培养皿在37℃和5％ CO2下温育24h。从培养箱中取出培养皿，抽吸培养基，并且使用在冰冷的1x PBS(5mL/培养皿，Thermo Fisher Scientific 10010023)中的细胞刮除器刮除细胞。将收集的细胞在4℃下以300g离心5分钟。抽吸上清液，并且将团粒在-80℃下冷冻直至需要。在4℃下，将来自30个培养皿的细胞团粒溶解于30mL 1x PBS中，所述PBS补充有4个完全的、无Mini-EDTA蛋白酶抑制剂混合物片剂。使用120型超声波发生器(ThermoFisher Scientific，FB120110)在冰上以50％的振幅以1秒开/1秒关的间隔对此混合物进行10分钟的超声波处理。将裂解物在4℃下以16000g离心10分钟。选择具有NMN依赖性SARM1活性的上清液批次，合并，并在-80℃下储存，直至用于下文所述的FL-SARM1细胞裂解物测定。
向白色384孔Proxiplate(PerkinElmer，PE-6008280)中添加50nL/孔的含有测试化合物的DMSO溶液，接着添加7.5μL/孔的反应缓冲液中的0.067mg/mL的SARM1细胞裂解物溶液(含有CHAPSO(0.1％)和无脂肪酸BSA(0.032％)的DPBS)。将板以1000RPM离心1分钟，然后将其置于23℃的培养箱中15分钟。向孔中添加2.5μL/孔在反应缓冲液中含有40μM NAD+和4mM烟碱酰胺单核苷酸(NMN)的溶液。将板以1000RPM离心1min，将板密封并放置于23℃的培养箱中3.5小时，之后添加3.5μL/孔的NAD/NADH-GloTM溶液(如Promega使用扩展检测方案所述的制备)。将板在1000RPM下离心1分钟，然后在23℃下温育20分钟。添加1μL/孔的3.625mM甲萘二酮于DMSO中的溶液，并且将板以1000RPM离心1分钟。使用Envision读板器在6.5mm的高度处记录相对光单位(RLU)。抑制百分比计算如下：
抑制％＝(样品-低对照)/(高对照-低对照)x 100。
IC50值由使用1/2log稀释度的11点曲线计算，使用四参数逻辑回归曲线拟合。测试化合物的活性提供于如下表3中：+++＝0.0001μM<IC50<1μM；++＝IC501-10μM；+＝IC50>10μM。
表3
FL-SARM1质粒序列(SEQ.ID.1)：
tggaagggctaattcactcccaaagaagacaagatatccttgatctgtggatctaccacacacaaggctacttccctgattagcagaactacacaccagggccaggggtcagatatccactgacctttggatggtgctacaagctagtaccagttgagccagataaggtagaagaggccaataaaggagagaacaccagcttgttacaccctgtgagcctgcatgggatggatgacccggagagagaagtgttagagtggaggtttgacagccgcctagcatttcatcacgtggcccgagagctgcatccggagtacttcaagaactgctgatatcgagcttgctacaagggactttccgctggggactttccagggaggcgtggcctgggcgggactggggagtggcgagccctcagatcctgcatataagcagctgctttttgcctgtactgggtctctctggttagaccagatctgagcctgggagctctctggctaactagggaacccactgcttaagcctcaataaagcttgccttgagtgcttcaagtagtgtgtgcccgtctgttgtgtgactctggtaactagagatccctcagacccttttagtcagtgtggaaaatctctagcagtggcgcccgaacagggacttgaaagcgaaagggaaaccagaggagctctctcgacgcaggactcggcttgctgaagcgcgcacggcaagaggcgaggggcggcgactggtgagtacgccaaaaattttgactagcggaggctagaaggagagagatgggtgcgagagcgtcagtattaagcgggggagaattagatcgcgatgggaaaaaattcggttaaggccagggggaaagaaaaaatataaattaaaacatatagtatgggcaagcagggagctagaacgattcgcagttaatcctggcctgttagaaacatcagaaggctgtagacaaatactgggacagctacaaccatcccttcagacaggatcagaagaacttagatcattatataatacagtagcaaccctctattgtgtgcatcaaaggatagagataaaagacaccaaggaagctttagacaagatagaggaagagcaaaacaaaagtaagaccaccgcacagcaagcggccggccgctgatcttcagacctggaggaggagatatgagggacaattggagaagtgaattatataaatataaagtagtaaaaattgaaccattaggagtagcacccaccaaggcaaagagaagagtggtgcagagagaaaaaagagcagtgggaataggagctttgttccttgggttcttgggagcagcaggaagcactatgggcgcagcgtcaatgacgctgacggtacaggccagacaattattgtctggtatagtgcagcagcagaacaatttgctgagggctattgaggcgcaacagcatctgttgcaactcacagtctggggcatcaagcagctccaggcaagaatcctggctgtggaaagatacctaaaggatcaacagctcctggggatttggggttgctctggaaaactcatttgcaccactgctgtgccttggaatgctagttggagtaataaatctctggaacagatttggaatcacacgacctggatggagtgggacagagaaattaacaattacacaagcttaatacactccttaattgaagaatcgcaaaaccagcaagaaaagaatgaacaagaattattggaattagataaatgggcaagtttgtggaattggtttaacataacaaattggctgtggtatataaaattattcataatgatagtaggaggcttggtaggtttaagaatagtttttgctgtactttctatagtgaatagagttaggcagggatattcaccattatcgtttcagacccacctcccaaccccgaggggacccgacaggcccgaaggaatagaagaagaaggtggagagagagacagagacagatccattcgattagtgaacggatctcgacggtatcgcctttaaaagaaaaggggggattggggggtacagtgcaggggaaagaatagtagacataatagcaacagacatacaaactaaagaattacaaaaacaaattacaaaaattcaaaattttcgggtttattacagggacagcagagatccagtttatcgatgagtaattcatacaaaaggactcgcccctgccttggggaatcccagggaccgtcgttaaactcccactaacgtagaacccagagatcgctgcgttcccgccccctcacccgcccgctctcgtcatcactgaggtggagaagagcatgcgtgaggctccggtgcccgtcagtgggcagagcgcacatcgcccacagtccccgagaagttggggggaggggtcggcaattgaaccggtgcctagagaaggtggcgcggggtaaactgggaaagtgatgtcgtgtactggctccgcctttttcccgagggtgggggagaaccgtatataagtgcagtagtcgccgtgaacgttctttttcgcaacgggtttgccgccagaacacaggtaagtgccgtgtgtggttcccgcgggcctggcctctttacgggttatggcccttgcgtgccttgaattacttccacgcccctggctgcagtacgtgattcttgatcccgagcttcgggttggaagtgggtgggagagttcgaggccttgcgcttaaggagccccttcgcctcgtgcttgagttgaggcctggcttgggcgctggggccgccgcgtgcgaatctggtggcaccttcgcgcctgtctcgctgctttcgataagtctctagccatttaaaatttttgatgacctgctgcgacgctttttttctggcaagatagtcttgtaaatgcgggccaagatctgcacactggtatttcggtttttggggccgcgggcggcgacggggcccgtgcgtcccagcgcacatgttcggcgaggcggggcctgcgagcgcggccaccgagaatcggacgggggtagtctcaagctggccggcctgctctggtgcctggcctcgcgccgccgtgtatcgccccgccctgggcggcaaggctggcccggtcggcaccagttgcgtgagcggaaagatggccgcttcccggccctgctgcagggagctcaaaatggaggacgcggcgctcgggagagcgggcgggtgagtcacccacacaaaggaaaagggcctttccgtcctcagccgtcgcttcatgtgactccacggagtaccgggcgccgtccaggcacctcgattagttctcgagcttttggagtacgtcgtctttaggttggggggaggggttttatgcgatggagtttccccacactgagtgggtggagactgaagttaggccagcttggcacttgatgtaattctccttggaatttgccctttttgagtttggatcttggttcattctcaagcctcagacagtggttcaaagtttttttcttccatttcaggtgtcgtgaggatctatttccggtgaattcgccaccATGGTCCTGACGCTGCTTCTCTCCGCCTACAAGCTGTGTCGCTTCTTCGCCATGTCGGGCCCACGGCCGGGCGCCGAGCGGGATTACAAGGACGACGATGACAAGCTGGCGGTGCCTGGGCCAGATGGGGGCGGTGGCACGGGCCCATGGTGGGCTGCGGGTGGCCGCGGGCCCCGCGAAGTGTCGCCGGGGGCAGGCACCGAGGTGCAGGACGCCCTGGAGCGCGCGCTGCCGGAGCTGCAGCAGGCCTTGTCCGCGCTGAAGCAGGCGGGCGGCGCGCGGGCCGTGGGCGCCGGCCTGGCCGAGGTCTTCCAACTGGTGGAGGAGGCCTGGCTGCTGCCGGCCGTGGGCCGCGAGGTAGCCCAGGGTCTGTGCGACGCCATCCGCCTCGATGGCGGCCTCGACCTGCTGTTGCGGCTGCTGCAGGCGCCGGAGTTGGAGACGCGTGTGCAGGCCGCGCGCCTGCTGGAGCAGATCCTGGTGGCTGAGAACCGAGACCGCGTGGCGCGCATTGGGCTGGGCGTGATCCTGAACCTGGCGAAGGAACGCGAACCCGTAGAGCTGGCGCGGAGCGTGGCAGGCATCTTGGAGCACATGTTCAAGCATTCGGAGGAGACATGCCAGAGGCTGGTGGCGGCCGGCGGCCTGGACGCGGTGCTGTATTGGTGCCGCCGCACGGACCCCGCGCTGCTGCGCCACTGCGCGCTGGCGCTGGGCAACTGCGCGCTGCACGGGGGCCAGGCGGTGCAGCGACGCATGGTAGAGAAGCGCGCAGCCGAGTGGCTCTTCCCGCTCGCCTTCTCCAAGGAGGACGAGCTGCTTCGGCTGCACGCCTGCCTCGCAGTAGCGGTGTTGGCGACTAACAAGGAGGTGGAGCGCGAGGTGGAGCGCTCGGGCACGCTGGCGCTCGTGGAGCCGCTTGTGGCCTCGCTGGACCCTGGCCGCTTCGCCCGCTGTCTGGTGGACGCCAGCGACACAAGCCAGGGCCGCGGGCCCGACGACCTGCAGCGCCTCGTGCCGTTGCTCGACTCTAACCGCTTGGAGGCGCAGTGCATCGGGGCTTTCTACCTCTGCGCCGAGGCTGCCATCAAGAGCCTGCAAGGCAAGACCAAGGTGTTCAGCGACATCGGCGCCATCCAGAGCCTGAAACGCCTGGTTTCCTACTCTACCAATGGCACTAAGTCGGCGCTGGCCAAGCGCGCGCTGCGCCTGCTGGGCGAGGAGGTGCCACGGCCCATCCTGCCCTCCGTGCCCAGCTGGAAGGAGGCCGAGGTTCAGACGTGGCTGCAGCAGATCGGTTTCTCCAAGTACTGCGAGAGCTTCCGGGAGCAGCAGGTGGATGGCGACCTGCTTCTGCGGCTCACGGAGGAGGAACTCCAGACCGACCTGGGCATGAAATCGGGCATCACCCGCAAGAGGTTCTTTAGGGAGCTCACGGAGCTCAAGACCTTCGCCAACTATTCTACGTGCGACCGCAGCAACCTGGCGGACTGGCTGGGCAGCCTGGACCCGCGCTTCCGCCAGTACACCTACGGCCTGGTCAGCTGCGGCCTGGACCGCTCCCTGCTGCACCGCGTGTCTGAGCAGCAGCTGCTGGAAGACTGCGGCATCCACCTGGGCGTGCACCGCGCCCGCATCCTCACGGCGGCCAGAGAAATGCTACACTCCCCGCTGCCCTGTACTGGTGGCAAACCCAGTGGGGACACTCCAGATGTCTTCATCAGCTACCGCCGGAACTCAGGTTCCCAGCTGGCCAGTCTCCTGAAGGTGCACCTGCAGCTGCATGGCTTCAGTGTCTTCATTGATGTGGAGAAGCTGGAAGCAGGCAAGTTCGAGGACAAACTCATCCAGAGTGTCATGGGTGCCCGCAACTTTGTGTTGGTGCTATCACCTGGAGCACTGGACAAGTGCATGCAAGACCATGACTGCAAGGATTGGGTGCATAAGGAGATTGTGACTGCTTTAAGCTGCGGCAAGAACATTGTGCCCATCATTGATGGCTTCGAGTGGCCTGAGCCCCAGGTCCTGCCTGAGGACATGCAGGCTGTGCTTACTTTCAACGGTATCAAGTGGTCCCACGAATACCAGGAGGCCACCATTGAGAAGATCATCCGCTTCCTGCAGGGCCGCTCCTCCCGGGACTCATCTGCAGGCTCTGACACCAGTTTGGAGGGTGCTGCACCCATGGGTCCAACCtacccatacgatgttccagattacgctTAAggatcccgcccctctccctcccccccccctaacgttactggccgaagccgcttggaataaggccggtgtgcgtttgtctatatgttattttccaccatattgccgtcttttggcaatgtgagggcccggaaacctggccctgtcttcttgacgagcattcctaggggtctttcccctctcgccaaaggaatgcaaggtctgttgaatgtcgtgaaggaagcagttcctctggaagcttcttgaagacaaacaacgtctgtagcgaccctttgcaggcagcggaaccccccacctggcgacaggtgcctctgcggccaaaagccacgtgtataagatacacctgcaaaggcggcacaaccccagtgccacgttgtgagttggatagttgtggaaagagtcaaatggctctcctcaagcgtattcaacaaggggctgaaggatgcccagaaggtaccccattgtatgggatctgatctggggcctcggtgcacatgctttacatgtgtttagtcgaggttaaaaaaacgtctaggccccccgaaccacggggacgtggttttcctttgaaaaacacgatgataagcttgccacaacccacaaggagacgaccttccatgaccgagtacaagcccacggtgcgcctcgccacccgcgacgacgtcccccgggccgtacgcaccctcgccgccgcgttcgccgactaccccgccacgcgccacaccgtcgacccggaccgccacatcgagcgggtcaccgagctgcaagaactcttcctcacgcgcgtcgggctcgacatcggcaaggtgtgggtcgcggacgacggcgccgcggtggcggtctggaccacgccggagagcgtcgaagcgggggcggtgttcgccgagatcggcccgcgcatggccgagttgagcggttcccggctggccgcgcagcaacagatggaaggcctcctggcgccgcaccggcccaaggagcccgcgtggttcctggccaccgtcggcgtctcgcccgaccaccagggcaagggtctgggcagcgccgtcgtgctccccggagtggaggcggccgagcgcgccggggtgcccgccttcctggagacctccgcgccccgcaacctccccttctacgagcggctcggcttcaccgtcaccgccgacgtcgaggtgcccgaaggaccgcgcacctggtgcatgacccgcaagcccggtgcctagacgcgtctggaacaatcaacctctggattacaaaatttgtgaaagattgactggtattcttaactatgttgctccttttacgctatgtggatacgctgctttaatgcctttgtatcatgctattgcttcccgtatggctttcattttctcctccttgtataaatcctggttgctgtctctttatgaggagttgtggcccgttgtcaggcaacgtggcgtggtgtgcactgtgtttgctgacgcaacccccactggttggggcattgccaccacctgtcagctcctttccgggactttcgctttccccctccctattgccacggcggaactcatcgccgcctgccttgcccgctgctggacaggggctcggctgttgggcactgacaattccgtggtgttgtcggggaagctgacgtcctttccatggctgctcgcctgtgttgccacctggattctgcgcgggacgtccttctgctacgtcccttcggccctcaatccagcggaccttccttcccgcggcctgctgccggctctgcggcctcttccgcgtcttcgccttcgccctcagacgagtcggatctccctttgggccgcctccccgcctggaattaattctgcagtcgagacctagaaaaacatggagcaatcacaagtagcaatacagcagctaccaatgctgattgtgcctggctagaagcacaagaggaggaggaggtgggttttccagtcacacctcaggtacctttaagaccaatgacttacaaggcagctgtagatcttagccactttttaaaagaaaagaggggactggaagggctaattcactcccaacgaagacaagatatccttgatctgtggatctaccacacacaaggctacttccctgattagcagaactacacaccagggccaggggtcagatatccactgacctttggatggtgctacaagctagtaccagttgagccagataaggtagaagaggccaataaaggagagaacaccagcttgttacaccctgtgagcctgcatgggatggatgacccggagagagaagtgttagagtggaggtttgacagccgcctagcatttcatcacgtggcccgagagctgcatccggagtacttcaagaactgctgatatcgagcttgctacaagggactttccgctggggactttccagggaggcgtggcctgggcgggactggggagtggcgagccctcagatcctgcatataagcagctgctttttgcctgtactgggtctctctggttagaccagatctgagcctgggagctctctggctaactagggaacccactgcttaagcctcaataaagcttgccttgagtgcttcaagtagtgtgtgcccgtctgttgtgtgactctggtaactagagatccctcagacccttttagtcagtgtggaaaatctctagcagtagtagttcatgtcatcttattattcagtatttataacttgcaaagaaatgaatatcagagagtgagaggccttgacattgctagcgtttaccgtcgacctctagctagagcttggcgtaatcatggtcatagctgtttcctgtgtgaaattgttatccgctcacaattccacacaacatacgagccggaagcataaagtgtaaagcctggggtgcctaatgagtgagctaactcacattaattgcgttgcgctcactgcccgctttccagtcgggaaacctgtcgtgccagctgcattaatgaatcggccaacgcgcggggagaggcggtttgcgtattgggcgctcttccgcttcctcgctcactgactcgctgcgctcggtcgttcggctgcggcgagcggtatcagctcactcaaaggcggtaatacggttatccacagaatcaggggataacgcaggaaagaacatgtgagcaaaaggccagcaaaaggccaggaaccgtaaaaaggccgcgttgctggcgtttttccataggctccgcccccctgacgagcatcacaaaaatcgacgctcaagtcagaggtggcgaaacccgacaggactataaagataccaggcgtttccccctggaagctccctcgtgcgctctcctgttccgaccctgccgcttaccggatacctgtccgcctttctcccttcgggaagcgtggcgctttctcatagctcacgctgtaggtatctcagttcggtgtaggtcgttcgctccaagctgggctgtgtgcacgaaccccccgttcagcccgaccgctgcgccttatccggtaactatcgtcttgagtccaacccggtaagacacgacttatcgccactggcagcagccactggtaacaggattagcagagcgaggtatgtaggcggtgctacagagttcttgaagtggtggcctaactacggctacactagaagaacagtatttggtatctgcgctctgctgaagccagttaccttcggaaaaagagttggtagctcttgatccggcaaacaaaccaccgctggtagcggtggtttttttgtttgcaagcagcagattacgcgcagaaaaaaaggatctcaagaagatcctttgatcttttctacggggtctgacgctcagtggaacgaaaactcacgttaagggattttggtcatgagattatcaaaaaggatcttcacctagatccttttaaattaaaaatgaagttttaaatcaatctaaagtatatatgagtaaacttggtctgacagttaccaatgcttaatcagtgaggcacctatctcagcgatctgtctatttcgttcatccatagttgcctgactccccgtcgtgtagataactacgatacgggagggcttaccatctggccccagtgctgcaatgataccgcgagacccacgctcaccggctccagatttatcagcaataaaccagccagccggaagggccgagcgcagaagtggtcctgcaactttatccgcctccatccagtctattaattgttgccgggaagctagagtaagtagttcgccag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在某些实施方案中，提供了一种用于确定候选化合物对含有无菌α和Toll/白介素-1受体基序的1(SARM1)的调节的方法，所述方法包括：
提供包含SARM1蛋白和候选化合物的溶液；
向所述溶液中添加烟碱酰胺单核苷酸(NMN)和烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)；以及
测量溶液中残留的NAD+的量，以确定候选化合物对SARM1的调节。
在某些实施方案中，所述测量包括荧光检测步骤。
在某些实施方案中，所述SARM1蛋白是包含与天然SARM1蛋白至少约60％、或至少约70％、或至少大约80％、或至少约90％、或至少约95％、或至少约97％、或至少约99％序列同源性的蛋白。
在某些实施方案中，所述SARM1蛋白包含荧光标签。
在某些实施方案中，所述SARM1蛋白是使用SEQ.ID.1或其衍生物提供。在某些实施方案中，所述衍生物包含与SEQ ID.1至少约60％、或至少约70％、或至少约80％、或至少约90％、或至少约95％、或至少约97％、或至少约99％的序列同源性。在某些实施方案中，所述SARM1蛋白是使用SEQ.ID.1提供。
在某些实施方案中，所述候选化合物是SARM1的抑制剂。
除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语都具有如本公开所属领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。
在没有本文未具体公开的任何一个或多个要素、一个或多个限制的情况下，可适宜地实践本文说明性描述的公开内容。因此，例如，术语“包含”、“包括”、“含有”等应被扩展而不受限制地理解。此外，本文所用的术语和表述已被用作描述而非限制的术语，并且在使用此类术语和表述时无意排除所示和所描述的特征或其部分的任何等同物，但应认识到，在权利要求的范围内，各种修改是可能的。
本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献都通过引用全部明确并入，其程度与各自单独通过引用并入的程度相同。在冲突的情况下，将以本说明书(包括定义)为准。
应当理解，虽然已经结合上述实施方案描述了本公开，但是上述描述和实施例旨在说明而不是限制本公开的范围。本公开范围内的其他方面、优点和修改对于本公开所属技术领域的技术人员来说将是显而易见的。

Claims (45)

1.一种式I化合物：
或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、互变异构体、立体异构体混合物，其中：
X1、X2、X3和X4中的每一者独立地为N或CR6；条件是X1、X2、X3和X4中的不多于两者为N；
R为叔丁基、被一个至五个R8取代的C1-6烷基、-NR2R3、-O-R7、C3-10环烷基或杂环基；并且所述C3-10环烷基或杂环基独立地任选地被一个至五个Z1取代；
R1为卤基、氰基、-NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-N(R11)2、-OR11、-SR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-C(O)N(R11)2、-NR11C(O)R11、-NR11S(O)R11、-NR11S(O)2R11、-S(O)N(R11)2、-S(O)2N(R11)2、-NR11C(O)N(R11)2、-NR11S(O)N(R11)2、-NR11S(O)2N(R11)2、-OC(O)N(R11)2或-NR11C(O)OR11；其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1取代；
R2为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1取代；
R3为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1取代；
或R2和R3一起形成杂环基，其可进一步独立地任选地被一个至五个Z1取代；
R4为氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-N(R11)2、-OR11、-SR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-C(O)N(R11)2、-NR11C(O)R11、-NR11S(O)R11、-NR11S(O)2R11、-S(O)N(R11)2、-S(O)2N(R11)2、-NR11C(O)N(R11)2、-NR11S(O)N(R11)2、-NR11S(O)2N(R11)2、-OC(O)N(R11)2或-NR11C(O)OR11；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1取代；
R5为氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-N(R11)2、-OR11、-SR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-C(O)N(R11)2、-NR11C(O)R11、-NR11S(O)R11、-NR11S(O)2R11、-S(O)N(R11)2、-S(O)2N(R11)2、-NR11C(O)N(R11)2、-NR11S(O)N(R11)2、-NR11S(O)2N(R11)2、-OC(O)N(R11)2或-NR11C(O)OR11；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1取代；
每个R6独立地为氢、卤基、氰基、-NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-N(R11)2、-OR11、-SR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-C(O)N(R11)2、-NR11C(O)R11、-NR11S(O)R11、-NR11S(O)2R11、-S(O)N(R11)2、-S(O)2N(R11)2、-NR11C(O)N(R11)2、-NR11S(O)N(R11)2、-NR11S(O)2N(R11)2、-OC(O)N(R11)2或-NR11C(O)OR11；其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1取代；
R7为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1取代；
每个R8独立地为卤基、氰基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-N(R11)2、-OR11、-SR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-C(O)N(R11)2、-NR11C(O)R11、-NR11S(O)R11、-NR11S(O)2R11、-S(O)N(R11)2、-S(O)2N(R11)2、-NR11C(O)N(R11)2、-NR11S(O)N(R11)2、-NR11S(O)2N(R11)2、-OC(O)N(R11)2或-NR11C(O)OR11；其中所述C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1取代；
每个R11独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1a取代；
每个Z1独立地为卤基、氰基、-NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-N(R12)2、-OR12、-SR12、-C(O)R12、-C(O)OR12、-S(O)R12、-S(O)2R12、-C(O)N(R12)2、-NR12C(O)R12、-NR12S(O)R12、-NR12S(O)2R12、-S(O)N(R12)2、-S(O)2N(R12)2、-NR12C(O)N(R12)2、-NR12S(O)N(R12)2、-NR12S(O)2N(R12)2、-OC(O)N(R12)2或-NR12C(O)OR12；其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1a取代；
每个R12独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1b取代；
每个Z1a独立地为卤基、氰基、-NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-N(R13)2、-OR13、-SR13、-C(O)R13、-C(O)OR13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-C(O)N(R13)2、-NR13C(O)R13、-NR13S(O)R13、-NR13S(O)2R13、-S(O)N(R13)2、-S(O)2N(R13)2、-NR13C(O)N(R13)2、-NR13S(O)N(R13)2、-NR13S(O)2N(R13)2、-OC(O)N(R13)2或-NR13C(O)OR13；其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1b取代；
每个R13独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1b取代；
每个Z1b独立地为卤基、氰基、-OH、-SH、-NH2、-NO2、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-L-C1-6烷基、-L-C2-6烯基、-L-C2-6炔基、-L-C1-6卤烷基、-L-C3-10环烷基、-L-杂环基、-L-芳基或-L-杂芳基；并且
每个L独立地为-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(C1-6烷基)-、-N(C2-6烯基)-、-N(C2-6炔基)-、-N(C1-6卤烷基)-、-N(C3-10环烷基)-、-N(杂环基)-、-N(芳基)-、-N(杂芳基)-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-C(O)N(C1-6烷基)-、-C(O)N(C2-6烯基)-、-C(O)N(C2-6炔基)-、-C(O)N(C1-6卤烷基)-、-C(O)N(C3-10环烷基)-、-C(O)N(杂环基)-、-C(O)N(芳基)-、-C(O)N(杂芳基)-、-NHC(O)-、-NHC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHS(O)-或-S(O)2NH-；
其中Z1b和L的每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步独立地任选地被一个至五个卤基、氰基、-OH、-SH、-NH2、-NO2、-SF5、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷氧基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代；
条件是：
i)所述化合物不为N-[3-[6-乙氧基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-哒嗪基]-4-甲基苯基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-甲酰胺、(3R)-1-[2-[4-(4-乙酰基苯基)-1-哌嗪基]-2-氧代乙基]-N-[4-羟基-3-(2-吡啶基)苯基]-3-吡咯烷甲酰胺、2,3-二氢-5-甲氧基-N-[4-甲基-3-(2-吡啶基)苯基]-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-甲酰胺、N-[3-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-4-甲氧基苯基]六氢-1,3-二甲基-4,6-二氧代-2-硫代-5-嘧啶甲酰胺、(3R,5aS,6R,8aS,9S,11R,11aR)-N-[4-氯-3-(2-吡啶基)苯基]八氢-3,6,9-三甲基-3,11-环氧基-3H,11H-呋喃并[3,4-j]-1,2-苯并二氧杂环庚烷-9-甲酰胺、1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-[4-甲基-3-(2-吡啶基)苯基]-环丙烷甲酰胺、N-[4-[(4-丙基-1-哌嗪基)羰基]-3-(2-吡啶基)苯基]-环丙烷甲酰胺、4,4'-(((2-(吡啶-2-基)-1,4-亚苯基)双(氮烷二基))双(羰基))双(环己烷-1-甲酸)二丁酯、N-[3-(2-氨基-4-嘧啶基)-4-氟苯基]-1-吡咯烷甲酰胺、N-[3-(3-氨基-1,2,4-三嗪-5-基)-4-氟苯基]-1-吡咯烷甲酰胺、2-[4-甲基-6-(4-吗啉基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-[(4-吗啉基羰基)氨基]苯磺酸、N-[4-氟-3-[2-[3-(羟甲基)苯基]-6-(4-吗啉基)-4-嘧啶基]苯基]-1-哌嗪甲酰胺、2,3-二氢-5-甲氧基-N-[4-甲基-3-(2-吡啶基)苯基]-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-甲酰胺、rel-N-[3,4-二氟-5-[6-[[(3aR,6aS)-八氢-2-[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]环戊烷并[c]吡咯-5-基]氨基]-3-哒嗪基]苯基]-1-羟基环丁烷甲酰胺、rel-N-[3,4-二氟-5-[6-[[(3aR,6aS)-八氢-2-[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]环戊烷并[c]吡咯-5-基]氨基]-3-哒嗪基]苯基]-3,3-二氟环丁烷甲酰胺、rel-N-[3,4-二氟-5-[6-[[(3aR,6aS)-八氢-2-[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]环戊烷并[c]吡咯-5-基]氨基]-3-哒嗪基]苯基]-1-氟环丙烷甲酰胺或rel-N-[3,4-二氟-5-[6-[[(3aR,6aS)-八氢-2-[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]环戊烷并[c]吡咯-5-基]氨基]-3-哒嗪基]苯基]-1-(三氟甲基)环丙烷甲酰胺；
ii)当X2为N，R1为甲基，R4为氢或氟，并且R5为氢时，则X1和X3都不为C-吗啉基；
iii)当R为-O-R7时，则R1为甲基；
iv)当R为被取代的C1-6烷基时，则R1为被取代或未被取代的C1-6烷基；并且
v)当R为被取代或未被取代的杂环基时，所述被取代或未被取代的杂环基不为被取代或未被取代的吡啶-2(1H)-酮基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R为叔丁基、C1-6烷基、C3-10环烷基或杂环基；其中所述C1-6烷基被一个至五个R8取代，并且所述C3-10环烷基或杂环基独立地任选地被一个至五个Z1取代。
3.如权利要求1所述的化合物，所述化合物由式II表示：
4.如权利要求1所述的化合物，所述化合物由式III表示：
5.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中X1为N。
6.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中X2、X3和X4为CR6。
7.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中X2为N。
8.如权利要求7所述的化合物，其中X1、X3和X4为CR6。
9.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中X3为N。
10.如权利要求9所述的化合物，其中X1、X2和X4为CR6。
11.如权利要求9所述的化合物，其中X1为N并且X2和X4为CR6。
12.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中X4为N。
13.如权利要求11所述的化合物，其中X1、X2和X3为CR6。
14.如权利要求12所述的化合物，其中X1为N并且X2和X3为CR6。
15.如权利要求12所述的化合物，其中X2为N并且X1和X3为CR6。
16.如权利要求12所述的化合物，其中X3为N并且X1和X2为CR6。
17.一种式IV化合物：
或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、互变异构体、立体异构体混合物，其中：
R1为氢、卤基、氰基、-NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-N(R11)2、-OR11、-SR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-C(O)N(R11)2、-NR11C(O)R11、-NR11S(O)R11、-NR11S(O)2R11、-S(O)N(R11)2、-S(O)2N(R11)2、-NR11C(O)N(R11)2、-NR11S(O)N(R11)2、-NR11S(O)2N(R11)2、-OC(O)N(R11)2或-NR11C(O)OR11；其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1取代；
R2为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1取代；
R3为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1取代；
或R2和R3一起形成杂环基，其可进一步独立地任选地被一个至五个Z1取代；
R4为氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-N(R11)2、-OR11、-SR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-C(O)N(R11)2、-NR11C(O)R11、-NR11S(O)R11、-NR11S(O)2R11、-S(O)N(R11)2、-S(O)2N(R11)2、-NR11C(O)N(R11)2、-NR11S(O)N(R11)2、-NR11S(O)2N(R11)2、-OC(O)N(R11)2或-NR11C(O)OR11；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1取代；
R5为氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-N(R11)2、-OR11、-SR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-C(O)N(R11)2、-NR11C(O)R11、-NR11S(O)R11、-NR11S(O)2R11、-S(O)N(R11)2、-S(O)2N(R11)2、-NR11C(O)N(R11)2、-NR11S(O)N(R11)2、-NR11S(O)2N(R11)2、-OC(O)N(R11)2或-NR11C(O)OR11；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1取代；
每个R6独立地为氢、卤基、氰基、-NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-N(R11)2、-OR11、-SR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-C(O)N(R11)2、-NR11C(O)R11、-NR11S(O)R11、-NR11S(O)2R11、-S(O)N(R11)2、-S(O)2N(R11)2、-NR11C(O)N(R11)2、-NR11S(O)N(R11)2、-NR11S(O)2N(R11)2、-OC(O)N(R11)2或-NR11C(O)OR11；其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1取代；
每个R11独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1a取代；
每个Z1独立地为卤基、氰基、-NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-N(R12)2、-OR12、-SR12、-C(O)R12、-C(O)OR12、-S(O)R12、-S(O)2R12、-C(O)N(R12)2、-NR12C(O)R12、-NR12S(O)R12、-NR12S(O)2R12、-S(O)N(R12)2、-S(O)2N(R12)2、-NR12C(O)N(R12)2、-NR12S(O)N(R12)2、-NR12S(O)2N(R12)2、-OC(O)N(R12)2或-NR12C(O)OR12；其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1a取代；
每个R12独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1b取代；
每个Z1a独立地为卤基、氰基、-NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-N(R13)2、-OR13、-SR13、-C(O)R13、-C(O)OR13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-C(O)N(R13)2、-NR13C(O)R13、-NR13S(O)R13、-NR13S(O)2R13、-S(O)N(R13)2、-S(O)2N(R13)2、-NR13C(O)N(R13)2、-NR13S(O)N(R13)2、-NR13S(O)2N(R13)2、-OC(O)N(R13)2或-NR13C(O)OR13；其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1b取代；
每个R13独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1b取代；
每个Z1b独立地为卤基、氰基、-OH、-SH、-NH2、-NO2、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-L-C1-6烷基、-L-C2-6烯基、-L-C2-6炔基、-L-C1-6卤烷基、-L-C3-10环烷基、-L-杂环基、-L-芳基或-L-杂芳基；并且
每个L独立地为-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(C1-6烷基)-、-N(C2-6烯基)-、-N(C2-6炔基)-、-N(C1-6卤烷基)-、-N(C3-10环烷基)-、-N(杂环基)-、-N(芳基)-、-N(杂芳基)-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-C(O)N(C1-6烷基)-、-C(O)N(C2-6烯基)-、-C(O)N(C2-6炔基)-、-C(O)N(C1-6卤烷基)-、-C(O)N(C3-10环烷基)-、-C(O)N(杂环基)-、-C(O)N(芳基)-、-C(O)N(杂芳基)-、-NHC(O)-、-NHC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHS(O)-或-S(O)2NH-；
其中Z1b和L的每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步独立地任选地被一个至五个卤基、氰基、-OH、-SH、-NH2、-NO2、-SF5、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷氧基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代；
条件是：
a)部分不为并且
b)所述化合物不为N-[3-[4-[3-(羟甲基)苯基]-6-(4-吗啉基)-2-嘧啶基]苯基]-1-哌嗪甲酰胺、N-[3-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-2-嘧啶基]苯基]-4-吗啉甲酰胺、N-[3-乙基-5-(2-嘧啶基)苯基]-7,8-二氢-4-(2-甲基苯基)-2-(3-吡啶基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酰胺或5-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基][2-[3-[(4-吗啉基羰基)氨基]苯基]-4-嘧啶基]氨基]-1H-吲唑-1-甲酸1,1-二甲基乙酯。
18.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R4为氢、氟、氯、溴、氰基或甲基。
19.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R5为氢、氟或氯。
20.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R4和R5为氢。
21.如权利要求1所述的化合物，所述化合物由式IA表示：
22.如权利要求1所述的化合物，所述化合物由式IIA表示：
23.如权利要求1所述的化合物，所述化合物由式IIIA表示：
24.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中每个R6独立地为氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、-O-C1-6烷基或-O-C1-6卤烷基。
25.如权利要求1-23中任一项所述的化合物，其中每个R6独立地为氢、氟、氯、氰基、甲基、乙基、三氟甲基、环丙基、甲氧基、2-甲氧基乙氧基甲基、氟甲氧基或二氟甲氧基。
26.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1为卤基、氰基、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基或-OR11；其中所述C1-6烷基、C3-10环烷基或芳基任选地被一个至五个Z1取代。
27.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1为氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、异丙基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CN、-OCF3、任选地被甲基取代的环丙基、或苯基。
28.如权利要求1、3、17或22中任一项所述的化合物，其中R2和R3一起形成杂环基，其可进一步独立地任选地被一个至五个Z1取代。
29.如权利要求28所述的化合物，其中R2和R3一起形成杂环基，其可进一步独立地任选地被卤基、-OH、-C(O)O-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6卤烷基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、芳基或杂芳基取代；其中所述C1-6烷基或杂芳基任选地被一个至五个Z1a取代。
30.如权利要求1、3、22或28-29中任一项所述的化合物，其中R或部分为：
31.一种选自表1的化合物或其药学上可接受的盐。
32.一种选自表2的化合物或其药学上可接受的盐。
33.一种药物组合物，所述药物组合物包含前述权利要求中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、对映异构体、互变异构体或对映异构体混合物，以及药学上可接受的载体。
34.一种用于抑制SARM1活性的方法，所述方法包括使细胞与有效量的以下各者接触：权利要求1-32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、对映异构体、互变异构体或对映异构体混合物，权利要求33所述的药物组合物；或式I化合物：
或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、互变异构体、立体异构体混合物，其中：
X1、X2、X3和X4中的每一者独立地为N或CR6；条件是X1、X2、X3和X4中的不多于两者为N；
R为C1-6烷基、-NR2R3、-O-R7、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述C1-6烷基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1取代；
R1为氢、卤基、氰基、-NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-N(R11)2、-OR11、-SR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-C(O)N(R11)2、-NR11C(O)R11、-NR11S(O)R11、-NR11S(O)2R11、-S(O)N(R11)2、-S(O)2N(R11)2、-NR11C(O)N(R11)2、-NR11S(O)N(R11)2、-NR11S(O)2N(R11)2、-OC(O)N(R11)2或-NR11C(O)OR11；其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1取代；
R2为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1取代；
R3为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1取代；
或R2和R3一起形成杂环基，其可进一步独立地任选地被一个至五个Z1取代；
R4为氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-N(R11)2、-OR11、-SR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-C(O)N(R11)2、-NR11C(O)R11、-NR11S(O)R11、-NR11S(O)2R11、-S(O)N(R11)2、-S(O)2N(R11)2、-NR11C(O)N(R11)2、-NR11S(O)N(R11)2、-NR11S(O)2N(R11)2、-OC(O)N(R11)2或-NR11C(O)OR11；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1取代；
R5为氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-N(R11)2、-OR11、-SR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-C(O)N(R11)2、-NR11C(O)R11、-NR11S(O)R11、-NR11S(O)2R11、-S(O)N(R11)2、-S(O)2N(R11)2、-NR11C(O)N(R11)2、-NR11S(O)N(R11)2、-NR11S(O)2N(R11)2、-OC(O)N(R11)2或-NR11C(O)OR11；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1取代；
每个R6独立地为氢、卤基、氰基、-NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-N(R11)2、-OR11、-SR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-C(O)N(R11)2、-NR11C(O)R11、-NR11S(O)R11、-NR11S(O)2R11、-S(O)N(R11)2、-S(O)2N(R11)2、-NR11C(O)N(R11)2、-NR11S(O)N(R11)2、-NR11S(O)2N(R11)2、-OC(O)N(R11)2或-NR11C(O)OR11；其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1取代；
R7为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1取代；
每个R8独立地为卤基、氰基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-N(R11)2、-OR11、-SR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-C(O)N(R11)2、-NR11C(O)R11、-NR11S(O)R11、-NR11S(O)2R11、-S(O)N(R11)2、-S(O)2N(R11)2、-NR11C(O)N(R11)2、-NR11S(O)N(R11)2、-NR11S(O)2N(R11)2、-OC(O)N(R11)2或-NR11C(O)OR11；其中所述C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1取代；
每个R11独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1a取代；
每个Z1独立地为卤基、氰基、-NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-N(R12)2、-OR12、-SR12、-C(O)R12、-C(O)OR12、-S(O)R12、-S(O)2R12、-C(O)N(R12)2、-NR12C(O)R12、-NR12S(O)R12、-NR12S(O)2R12、-S(O)N(R12)2、-S(O)2N(R12)2、-NR12C(O)N(R12)2、-NR12S(O)N(R12)2、-NR12S(O)2N(R12)2、-OC(O)N(R12)2或-NR12C(O)OR12；其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1a取代；
每个R12独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1b取代；
每个Z1a独立地为卤基、氰基、-NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-N(R13)2、-OR13、-SR13、-C(O)R13、-C(O)OR13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-C(O)N(R13)2、-NR13C(O)R13、-NR13S(O)R13、-NR13S(O)2R13、-S(O)N(R13)2、-S(O)2N(R13)2、-NR13C(O)N(R13)2、-NR13S(O)N(R13)2、-NR13S(O)2N(R13)2、-OC(O)N(R13)2或-NR13C(O)OR13；其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1b取代；
每个R13独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1b取代；
每个Z1b独立地为卤基、氰基、-OH、-SH、-NH2、-NO2、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-L-C1-6烷基、-L-C2-6烯基、-L-C2-6炔基、-L-C1-6卤烷基、-L-C3-10环烷基、-L-杂环基、-L-芳基或-L-杂芳基；并且
每个L独立地为-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(C1-6烷基)-、-N(C2-6烯基)-、-N(C2-6炔基)-、-N(C1-6卤烷基)-、-N(C3-10环烷基)-、-N(杂环基)-、-N(芳基)-、-N(杂芳基)-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-C(O)N(C1-6烷基)-、-C(O)N(C2-6烯基)-、-C(O)N(C2-6炔基)-、-C(O)N(C1-6卤烷基)-、-C(O)N(C3-10环烷基)-、-C(O)N(杂环基)-、-C(O)N(芳基)-、-C(O)N(杂芳基)-、-NHC(O)-、-NHC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHS(O)-或-S(O)2NH-；
其中Z1b和L的每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步独立地任选地被一个至五个卤基、氰基、-OH、-SH、-NH2、-NO2、-SF5、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷氧基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代。
35.如权利要求34所述的方法，其中所述接触是在体内。
36.一种用于治疗至少部分地由SARM1介导的疾病或疾患的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的权利要求1-32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、对映异构体、互变异构体或对映异构体混合物，或权利要求33所述的药物组合物。
37.一种用于抑制轴突变性的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的权利要求1-32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、对映异构体、互变异构体或对映异构体混合物，或权利要求33所述的药物组合物。
38.一种用于治疗神经变性或神经系统疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的权利要求1-32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、对映异构体、互变异构体或对映异构体混合物，或权利要求33所述的药物组合物。
39.如权利要求38所述的方法，其中所述神经变性或神经系统疾病或病症与轴突变性、轴突损害、轴突病变、脱髓鞘疾病、脑桥中央髓鞘溶解、神经损伤疾病或病症、代谢性疾病、线粒体疾病、代谢性轴突变性、由创伤性轴突损伤(TAI)引起的轴突损害、脑白质病或脑白质营养不良相关。
40.如权利要求36所述的方法，其中所述疾病或疾患是脊髓损伤、中风、多发性硬化、进行性多灶性脑白质病、先天性髓鞘不足、脑脊髓炎、急性播散性脑脊髓炎、中枢脑桥髓鞘溶解、渗透性低钠血症、缺氧脱髓鞘、缺血性脱髓鞘、肾上腺脑白质营养不良、亚历山大病、尼曼-皮克病、Pelizaeus Merzbacher病、脑室周围白质软化、球状细胞性脑白质营养不良(克拉伯病)、瓦勒变性、视神经炎、横贯性脊髓炎、肌萎缩性侧索硬化(ALS，卢格氏病)、亨廷顿病、阿尔茨海默病、帕金森病、泰-萨克斯病、戈谢病、霍勒综合征、创伤性脑损伤(TBI)、创伤性轴突损伤(TAI)、放射后损伤、化疗的神经系统并发症(化疗诱发的周围神经病变，CIPN)、神经病变、急性缺血性视神经病变、维生素B12缺乏症、孤立性维生素E缺乏综合征、巴森-肯兹维格综合征、视网膜变性、色素性视网膜炎、青光眼、色素性视网膜炎、创伤性视神经损伤、勒伯遗传性视神经萎缩(神经病变)、勒伯先天性黑蒙、视神经脊髓炎、异染性脑白质营养不良、急性出血性脑白质炎、三叉神经痛、贝尔氏麻痹、脑缺血、多系统萎缩、外伤性青光眼、热带痉挛性轻瘫的人类T淋巴病毒1(HTLV-1)相关脊髓病、西尼罗病毒性脑病、拉克罗斯病毒性脑炎、布尼亚病毒性脑炎、小儿病毒性脑炎、原发性震颤、夏科-马里-图思病、运动神经元疾病、脊髓性肌萎缩(SMA)、遗传性感觉和自主神经病变(HSAN)、肾上腺髓质神经病、进行性超核性麻痹(PSP)、弗里德里希共济失调、遗传性共济失调、噪声引起的听力损失、先天性听力损失、路易体痴呆、额颞叶痴呆、淀粉样变性、糖尿病神经病变、HIV神经病变、肠神经病变和轴突病变、格林-巴利综合征或严重急性运动轴突神经病变(AMAN)。
41.如权利要求1-32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、对映异构体、互变异构体或对映异构体混合物，或权利要求33所述的药物组合物的用途，其用于治疗至少部分地由SARM1介导的疾病或疾患。
42.如权利要求41所述的用途，其中所述疾病或疾患是脊髓损伤、中风、多发性硬化、进行性多灶性脑白质病、先天性髓鞘不足、脑脊髓炎、急性播散性脑脊髓炎、中枢脑桥髓鞘溶解、渗透性低钠血症、缺氧脱髓鞘、缺血性脱髓鞘、肾上腺脑白质营养不良、亚历山大病、尼曼-皮克病、Pelizaeus Merzbacher病、脑室周围白质软化、球状细胞性脑白质营养不良(克拉伯病)、瓦勒变性、视神经炎、横贯性脊髓炎、肌萎缩性侧索硬化(ALS，卢格氏病)、亨廷顿病、阿尔茨海默病、帕金森病、泰-萨克斯病、戈谢病、霍勒综合征、创伤性脑损伤(TBI)、创伤性轴突损伤(TAI)、放射后损伤、化疗的神经系统并发症(化疗诱发的周围神经病变，CIPN)、神经病变、急性缺血性视神经病变、维生素B12缺乏症、孤立性维生素E缺乏综合征、巴森-肯兹维格综合征、视网膜变性、色素性视网膜炎、青光眼、创伤性视神经损伤、勒伯遗传性视神经萎缩(神经病变)、勒伯先天性黑蒙、视神经脊髓炎、异染性脑白质营养不良、急性出血性脑白质炎、三叉神经痛、贝尔氏麻痹、脑缺血、多系统萎缩、外伤性青光眼、热带痉挛性轻瘫的人类T淋巴病毒1(HTLV-1)相关脊髓病、西尼罗病毒性脑病、拉克罗斯病毒性脑炎、布尼亚病毒性脑炎、小儿病毒性脑炎、原发性震颤、夏科-马里-图思病、运动神经元疾病、脊髓性肌萎缩(SMA)、遗传性感觉和自主神经病变(HSAN)、肾上腺髓质神经病、进行性超核性麻痹(PSP)、弗里德里希共济失调、遗传性共济失调、噪声引起的听力损失、先天性听力损失、路易体痴呆、额颞叶痴呆、淀粉样变性、糖尿病神经病变、HIV神经病变、肠神经病变和轴突病变、格林-巴利综合征或严重急性运动轴突神经病变(AMAN)。
43.如权利要求1-32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、对映异构体、互变异构体或对映异构体混合物，或如权利要求33所述的药物组合物，其用于疗法中。
44.如权利要求1-32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、对映异构体、互变异构体或对映异构体混合物，或如权利要求33所述的药物组合物，其用于治疗脊髓损伤、中风、多发性硬化、进行性多灶性脑白质病、先天性髓鞘不足、脑脊髓炎、急性播散性脑脊髓炎、中枢脑桥髓鞘溶解、渗透性低钠血症、缺氧脱髓鞘、缺血性脱髓鞘、肾上腺脑白质营养不良、亚历山大病、尼曼-皮克病、Pelizaeus Merzbacher病、脑室周围白质软化、球状细胞性脑白质营养不良(克拉伯病)、瓦勒变性、视神经炎、横贯性脊髓炎、肌萎缩性侧索硬化(ALS，卢格氏病)、亨廷顿病、阿尔茨海默病、帕金森病、泰-萨克斯病、戈谢病、霍勒综合征、创伤性脑损伤(TBI)、创伤性轴突损伤(TAI)、放射后损伤、化疗的神经系统并发症(化疗诱发的周围神经病变，CIPN)、神经病变、急性缺血性视神经病变、维生素B12缺乏症、孤立性维生素E缺乏综合征、巴森-肯兹维格综合征、视网膜变性、色素性视网膜炎、青光眼、创伤性视神经损伤、勒伯遗传性视神经萎缩(神经病变)、勒伯先天性黑蒙、视神经脊髓炎、异染性脑白质营养不良、急性出血性脑白质炎、三叉神经痛、贝尔氏麻痹、脑缺血、多系统萎缩、外伤性青光眼、热带痉挛性轻瘫的人类T淋巴病毒1(HTLV-1)相关脊髓病、西尼罗病毒性脑病、拉克罗斯病毒性脑炎、布尼亚病毒性脑炎、小儿病毒性脑炎、原发性震颤、夏科-马里-图思病、运动神经元疾病、脊髓性肌萎缩(SMA)、遗传性感觉和自主神经病变(HSAN)、肾上腺髓质神经病、进行性超核性麻痹(PSP)、弗里德里希共济失调、遗传性共济失调、噪声引起的听力损失、先天性听力损失、路易体痴呆、额颞叶痴呆、淀粉样变性、糖尿病神经病变、HIV神经病变、肠神经病变和轴突病变、格林-巴利综合征或严重急性运动轴突神经病变(AMAN)。
45.如权利要求1-32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、对映异构体、互变异构体或对映异构体混合物，或如权利要求33所述的药物组合物的用途，其用于制造用于治疗以下各者的药剂：脊髓损伤、中风、多发性硬化、进行性多灶性脑白质病、先天性髓鞘不足、脑脊髓炎、急性播散性脑脊髓炎、中枢脑桥髓鞘溶解、渗透性低钠血症、缺氧脱髓鞘、缺血性脱髓鞘、肾上腺脑白质营养不良、亚历山大病、尼曼-皮克病、Pelizaeus Merzbacher病、脑室周围白质软化、球状细胞性脑白质营养不良(克拉伯病)、瓦勒变性、视神经炎、横贯性脊髓炎、肌萎缩性侧索硬化(ALS，卢格氏病)、亨廷顿病、阿尔茨海默病、帕金森病、泰-萨克斯病、戈谢病、霍勒综合征、创伤性脑损伤(TBI)、创伤性轴突损伤(TAI)、放射后损伤、化疗的神经系统并发症(化疗诱发的周围神经病变，CIPN)、神经病变、急性缺血性视神经病变、维生素B12缺乏症、孤立性维生素E缺乏综合征、巴森-肯兹维格综合征、视网膜变性、色素性视网膜炎、青光眼、创伤性视神经损伤、勒伯遗传性视神经萎缩(神经病变)、勒伯先天性黑蒙、视神经脊髓炎、异染性脑白质营养不良、急性出血性脑白质炎、三叉神经痛、贝尔氏麻痹、脑缺血、多系统萎缩、外伤性青光眼、热带痉挛性轻瘫的人类T淋巴病毒1(HTLV-1)相关脊髓病、西尼罗病毒性脑病、拉克罗斯病毒性脑炎、布尼亚病毒性脑炎、小儿病毒性脑炎、原发性震颤、夏科-马里-图思病、运动神经元疾病、脊髓性肌萎缩(SMA)、遗传性感觉和自主神经病变(HSAN)、肾上腺髓质神经病、进行性超核性麻痹(PSP)、弗里德里希共济失调、遗传性共济失调、噪声引起的听力损失、先天性听力损失、路易体痴呆、额颞叶痴呆、淀粉样变性、糖尿病神经病变、HIV神经病变、肠神经病变和轴突病变、格林-巴利综合征或严重急性运动轴突神经病变(AMAN)。
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