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CN118984699A - 新的组合物 - Google Patents

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CN118984699A
CN118984699A CN202380030032.3A CN202380030032A CN118984699A CN 118984699 A CN118984699 A CN 118984699A CN 202380030032 A CN202380030032 A CN 202380030032A CN 118984699 A CN118984699 A CN 118984699A
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drug
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CN202380030032.3A
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Y-H·屠
樊英俊
K·K·卡塔拉
A·佩鲁马尔
S·H·查拉姆里
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Tulex Pharmaceutical Co
Original Assignee
Tulex Pharmaceutical Co
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Abstract

本公开涉及包衣的药物离子交换微粒和颗粒，其包含树脂芯、一种或多种活性药剂和包含任选与肠溶聚合物组合的醋酸纤维素聚合物的包衣层。公开了相关的组合物和制备方法。

Description

新的组合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2022年1月26日提交的美国临时申请No.63/303,354的优先权权益，其全部内容通过引用并入本文。
本公开的领域
本公开通常涉及新的包衣的药物-离子交换树脂微粒(也称作包衣的药物-离子交换树脂颗粒)和包含此类微粒的药物组合物。更特别地，本公开提供了被设计成在施用后随时间提供药物的延长释放的组合物。
本公开的背景
历经一段时间释放药物的延长释放药物制剂广泛用于制药工业。此类制剂为患者提供了几个潜在的优点，包括：(1)减少给药频率的便利性，(2)通过提供更平滑、更恒定的药物血浆水平来优化疗法，和(3)副作用的潜在减少。
离子交换树脂的应用形成药物-离子交换树脂复合物也是本领域已知的。然而，这些药物-离子交换树脂复合物存在几个缺点。例如，描述了离子交换树脂已经用于与离子药物形成复合物以延迟药物从此类复合物中释放。然而，在许多情况下，药物释放的此类延迟仅持续很短的期限。
多种药物的持续或延长释放剂型是已知的并且可商购获得。然而，已经证明提供用于从包衣的药物-离子交换复合物的细微粒中缓释药物的包衣是困难的。例如，本领域的多种组合物需要耗时的制备步骤，以及用复杂的设备谨慎监测的加工参数。另外，制备可以包括由基于溶剂的溶液包衣的潜在有害步骤的应用，所述基于溶剂的溶液必须在摄取之前从药物产品中彻底除去。
多种现有技术参考文献启示用水溶性、亲水浸渍(溶剂化)剂例如聚乙二醇等处理药物-离子交换树脂复合物，以提供具有水可渗透扩散屏障的包衣层。然而，这些试剂导致药物-离子交换树脂在与水接触时溶胀，导致包衣层破裂并且过早释放药物。
类似地，存在与在先使用的用于包衣药物-离子交换树脂复合物的基于丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的聚合物的水性分散体包衣系统相关的缺点。在这些缺点中，观察到的是在应用包衣时和在固化期间的显著粘性，这使药物-离子交换树脂复合物的包衣过程复杂化和/或需要添加另外的组分例如抗粘材料以抵消这种不期望的性质。
缓释剂型的主要风险在于其可能比预期更快地释放药物。此类从缓释剂型中快速释放药物导致单次大剂量的施用，导致暴露水平增加、可能的安全问题和不良事件。例如，已知酒精破坏许多延长释放制剂的药物释放，导致由于乙醇的摄入而一次释放整个剂量。因此，酒精诱导的剂量倾卸(AIDD)可以被定义为由于酒精与药物的意外滥用或故意滥用而从延长释放组合物中快速意外释放大量药物。与酒精共同消耗还会使问题复杂化，因为它可能影响药物的吸收、代谢和/或排泄。
因此，需要新的包衣的药物-离子交换树脂微粒和包含它们的组合物来克服现有技术的问题。因此，提供包衣的药物树脂交换微粒和包含它们的组合物是有益的，所述包衣的药物树脂交换微粒和组合物能够有效且安全地制备，并且能够提供一种或多种药物的延长释放。提供此类微粒和组合物也是有益的，所述微粒和组合物可以与多种药物一起使用，并且其是可调节的以便以一定速率释放药物。进一步有益的是提供抵抗药物倾卸，例如酒精诱导的药物倾卸的微粒和组合物。
纳曲酮是一种商标名为和等的处方药，其是由美国食品和药物管理局(FDA)于1984年批准的口服阿片样物质受体拮抗剂，用于阿片成瘾，1994年批准用于酒精依赖，剂量为50-100mg/天。已经显示高剂量纳曲酮(0.5、1.0和2.0mg/kg)逆转自闭症行为和凝视厌恶(Lensing等人,Neuropsychobiology.1995；31:16-23)。并且自闭症谱系障碍(ASD)患者中阿片样物质紧张度的降低与治疗反应相关(Cazullo等人,Eur.Neuropsychopharmacol.1999；9:361-6)。
然而，考虑到纳曲酮治疗的副作用，本领域需要提供减轻与纳曲酮治疗相关的副作用的纳曲酮制剂。本公开提供了解决这些需求的纳曲酮制剂。
本公开的概述
本文提供了克服现有技术问题的包衣的药物树脂交换微粒(或颗粒)(“包衣的颗粒”或“包衣的微粒”)和包含它们的组合物。本公开的包衣的颗粒和组合物能够有效且安全地制备，并且还能够提供一种或多种药物的延长释放。本公开的包衣的颗粒和组合物可以与多种药物一起使用，并且是可调节的以便以一定速率释放药物。此外，本公开的包衣的颗粒和组合物抵抗药物倾卸，例如酒精诱导的药物倾卸。
在第一个实施方案中，本公开提供了包衣的药物-离子交换树脂微粒(或包衣的药物-离子交换树脂颗粒)[包衣的颗粒1]，其包含：
a)药物-离子交换树脂复合物(或树脂芯)，其包含：
离子交换树脂；
一种或多种活性药剂；
任选地，螯合剂；
任选地，制粒剂；和
b)包衣层，其包含：
包含醋酸纤维素的聚合物；
任选地，肠溶聚合物；和
任选地，增塑剂。
在一些实施方案中，离子交换树脂是例如聚苯乙烯聚合物。在一些实施方案中，包含醋酸纤维素的聚合物选自醋酸纤维素、二醋酸纤维素、三醋酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、醋酸丙酸纤维素及其组合。在另外一些方面，肠溶聚合物选自：包含邻苯二甲酸酯的聚合物，例如醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素(邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素，HPMCP)、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)；醋酸偏苯三酸纤维素；聚甲基丙烯酸酯(例如L系列、S系列、FS、MAE 100P、93A、MP)；醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMC AS；)；藻酸钠；藻酸、虫胶及其组合。在一些实施方案中，肠溶聚合物也可以是包含醋酸纤维素的聚合物，优选醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)。在一些优选的实施方案中，离子交换树脂包含聚苯乙烯聚合物；存在螯合剂并且包含EDTA、柠檬酸或者EDTA和柠檬酸的组合；存在制粒剂并且包含聚乙二醇；并且存在增塑剂并且包含聚乙二醇。
在一些实施方案中，本公开提供了用于缓释活性药剂的组合物，其包含如本文所述的包衣的药物-离子交换树脂微粒(或包衣的药物-离子交换树脂颗粒)和药学上可接受的赋形剂。在一些优选的实施方案中，组合物是液体混悬液，其包含包衣的颗粒、一种或多种溶剂以及一种或多种选自糖、抗氧化剂、螯合剂、增稠剂、稳定剂、防腐剂、表面活性剂、矫味剂和着色剂的成分。在一些优选的实施方案中，组合物是液体混悬液，其包含糖；一种或多种螯合剂；一种或多种增稠剂；防腐剂；表面活性剂；和抗氧化剂。
在一些另外的实施方案中，本公开提供了制备本文所述的微粒和组合物的方法。
附图简述
图1显示本文实施例2表5中所述的纳曲酮ER混悬液制剂的体外药物释放曲线。
图2显示具有不同聚合物包衣层的包衣的纳曲酮树脂微粒的药物释放曲线。在图中，CAB是表3的醋酸丁酸纤维素包衣的微粒制剂，表6的CAB和HPMCP(邻苯二甲酸羟丙甲纤维素)制剂，以及表7的EC(乙基纤维素)制剂。
图3显示表16中所述的纳曲酮ER混悬液制剂1和2的体外药物释放曲线。
图4显示表18中所述的制剂1和2以及50mg纳曲酮HCl片剂的体内纳曲酮药物释放动力学。
图5显示表19中所述的制剂1和2以及50mg纳曲酮HCl片剂的体内6-β纳曲醇(naltrexol)药物释放动力学。
本公开的详细描述
在第一方面，本公开提供了包衣的药物-离子交换树脂微粒(或包衣的药物-离子交换树脂颗粒)[包衣的颗粒1]，其包含：
c)药物-离子交换树脂复合物(或树脂芯)，其包含：
离子交换树脂；
一种或多种活性药剂；
任选地，螯合剂；
任选地，制粒剂；和
d)包衣层，其包含：
包含醋酸纤维素的聚合物；
任选地，肠溶聚合物；和
任选地，增塑剂。
本公开还提供了包衣的颗粒1的如下实施方案：
1.1包衣的颗粒1，其中树脂芯包含聚苯乙烯聚合物。
1.2包衣的颗粒1或1.1，其中离子交换树脂包含聚苯乙烯和二乙烯基苯的共聚物。
1.3上述包衣的颗粒的任一项，其中离子交换树脂包含由与约8％的二乙烯基苯交联的聚苯乙烯组成的磺化聚合物基质。
1.4上述包衣的颗粒的任一项，其中离子交换树脂具有约4.5-5.5meq/g干树脂的离子交换容量。
1.5上述包衣的颗粒的任一项，其中树脂芯包含约45微米-150微米的粒度。
1.6上述包衣的颗粒的任一项，其中树脂芯包含球形或不规则形状的微粒。
1.7上述包衣的颗粒的任一项，其中离子交换树脂包含Amberlite IRP-69。
1.8上述包衣的颗粒的任一项，其中离子交换树脂和一种或多种活性药剂以约5:1-1:5，例如约3:1-1:3，例如约2:1-1:2，例如约2:1的w/w比存在。
1.9上述包衣的颗粒的任一项，其中包含醋酸纤维素的聚合物选自醋酸纤维素、二醋酸纤维素、三醋酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、醋酸丙酸纤维素及其组合。
1.10上述包衣的颗粒的任一项，其中包含醋酸纤维素的聚合物选自醋酸纤维素、醋酸丁酸纤维素及其组合。
1.11上述包衣的颗粒的任一项，其中包含醋酸纤维素的聚合物包含醋酸纤维素。
1.12上述包衣的颗粒的任一项，其中包含醋酸纤维素的聚合物基本上由醋酸纤维素组成或由醋酸纤维素组成。
1.13上述包衣的颗粒的任一项，其中包含醋酸纤维素的聚合物包含醋酸丁酸纤维素。
1.14上述包衣的颗粒的任一项，其中包含醋酸纤维素的聚合物基本上由醋酸丁酸纤维素组成或由醋酸丁酸纤维素组成。
1.15上述包衣的颗粒的任一项，其中肠溶聚合物选自包含邻苯二甲酸酯的聚合物；醋酸偏苯三酸纤维素；聚甲基丙烯酸酯；醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMC AS；)；藻酸钠；藻酸；虫胶及其组合。
1.16上述包衣的颗粒的任一项，其中肠溶聚合物是或包含包含邻苯二甲酸酯的聚合物，所述聚合物包含以下单体：邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二烯丙酯、邻苯二甲酸二正丙酯、邻苯二甲酸二正丁酯、邻苯二甲酸二异丁酯、邻苯二甲酸丁基环己酯、邻苯二甲酸二正戊酯、邻苯二甲酸二环己酯、邻苯二甲酸丁基苄酯、邻苯二甲酸二正己酯、邻苯二甲酸二异己酯、邻苯二甲酸二异庚酯、邻苯二甲酸丁基癸酯、邻苯二甲酸二丁氧基乙酯、邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯、邻苯二甲酸二(正辛基)酯、邻苯二甲酸二异辛酯、邻苯二甲酸正辛基正癸酯、邻苯二甲酸二异壬酯、邻苯二甲酸二(2-丙基庚基)酯、邻苯二甲酸二异癸酯、邻苯二甲酸双十一酯、邻苯二甲酸二异十一酯、邻苯二甲酸双十三酯、邻苯二甲酸二异十三酯，聚对苯二甲酸乙二酯、邻苯二甲酸纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)及其组合。
1.17上述包衣的颗粒的任一项，其中肠溶聚合物包含包含邻苯二甲酸酯的聚合物，所述聚合物选自醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素(邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素；HPMCP)和聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)。
1.18上述包衣的颗粒的任一项，其中肠溶聚合物为包含邻苯二甲酸酯的聚合物，所述聚合物选自醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素(邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素；HPMCP)和聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)。
1.19上述包衣的颗粒的任一项，其中肠溶聚合物包含醋酸偏苯三酸纤维素。
1.20上述包衣的颗粒的任一项，其中肠溶聚合物为醋酸偏苯三酸纤维素。
1.21上述包衣的颗粒的任一项，其中肠溶聚合物包含聚甲基丙烯酸酯。
1.22上述包衣的颗粒的任一项，其中肠溶聚合物为聚甲基丙烯酸酯。
1.23上述包衣的颗粒的任一项，其中肠溶聚合物包含聚甲基丙烯酸酯，其选自L系列、S系列、FS、MAE 100P、93A和MP。
1.24上述包衣的颗粒的任一项，其中肠溶聚合物为聚甲基丙烯酸酯，其选自L系列、S系列、FS、MAE 100P、93A或MP。
1.25上述包衣的颗粒的任一项，其中肠溶聚合物包含醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMC AS；)。
1.26上述包衣的颗粒的任一项，其中肠溶聚合物为醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMC AS；)。
1.27上述包衣的颗粒的任一项，其中肠溶聚合物包含藻酸钠或藻酸。
1.28上述包衣的颗粒的任一项，其中肠溶聚合物为藻酸钠或藻酸。
1.29上述包衣的颗粒的任一项，其中肠溶聚合物包含虫胶。
1.30上述包衣的颗粒的任一项，其中肠溶聚合物为虫胶。
1.31上述包衣的颗粒的任一项，还包含抗粘剂；例如且不限于抗粘剂，例如滑石粉、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸镁或高岭土。
1.32上述包衣的颗粒的任一项，其中存在制粒剂。
1.33上述包衣的颗粒的任一项，其中药物-离子交换树脂复合物中的制粒剂选自二苯酮、丁基邻苯二甲酰基丁基乙醇酸酯、樟脑、α-甲酚基-对甲苯磺酸酯、环己基-对甲苯磺酰胺、邻苯二甲酸二戊酯、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、琥珀酸二丁酯、酒石酸二丁酯、己二酸二乙氧基乙酯、邻苯二甲酸二乙氧基乙酯、己二酸二乙酯、二丙二酸二乙二醇酯、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二乙酯、琥珀酸二乙酯、酒石酸二乙酯、己二酸二甲氧基乙酯、邻苯二甲酸二甲氧基乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二丙酯、乙基苯甲酰基苯甲酸酯、二乙酸乙二醇酯、二丁酸乙二醇酯、二丙酸乙二醇酯、乙基邻苯二甲酰基乙基乙醇酸酯、甲基苯甲酰基苯甲酸酯、甲基邻苯二甲酰基乙基乙醇酸酯、邻-或对-甲苯乙基磺酰胺、三醋精、柠檬酸三丁酯、磷酸三丁酯、三丁精、磷酸三甲酚酯、二乙酸三乙二醇酯、二丁酸三乙二醇酯、二丙酸三乙二醇酯、磷酸三苯酯、三丙酸甘油酯、偏苯三酸酯(例如，偏苯三酸三(2-乙基己基)酯、偏苯三酸三(异壬基)酯、偏苯三酸三(异癸基)酯、偏苯三酸三(异十三烷基)酯)、己二酸酯(例如，己二酸双(2-乙基己基)酯、癸二酸酯(例如，癸二酸二丁酯、癸二酸二-(2-乙基己基)酯)、三乙酸甘油酯、柠檬酸烷基酯(柠檬酸三乙酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸乙酰基三丁酯、柠檬酸三(2-乙基己基)酯、柠檬酸乙酰基三辛酯、柠檬酸三己酯、柠檬酸丁酰基三己酯)、植物油、环氧化大豆油、环氧化亚油酸、壬二酸酯、双苯甲酸酯、对苯二甲酸酯、1,2-环己烷二羧酸二异壬酯、烷基磺酸苯酯、有机磷酸酯(例如三甲酚基(甲基苯基)磷酸酯、磷酸2-乙基己基二苯酯)、二醇(例如丙二醇、聚乙二醇、二-2己酸三乙二醇酯)、三醋精、柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、植物油、脂质及其组合。
1.34上述包衣的颗粒的任一项，其中药物-离子交换树脂复合物中的制粒剂包含聚乙二醇；例如聚乙二醇3350。
1.35上述包衣的颗粒的任一项，其中药物-离子交换树脂复合物中的制粒剂由聚乙二醇；例如聚乙二醇3350组成。
1.36上述包衣的颗粒的任一项，其中存在增塑剂。
1.37上述包衣的颗粒的任一项，其中增塑剂选自二苯酮、丁基邻苯二甲酰基丁基乙醇酸酯、樟脑、α-甲酚基-对甲苯磺酸酯、环己基-对甲苯磺酰胺、邻苯二甲酸二戊酯、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、琥珀酸二丁酯、酒石酸二丁酯、己二酸二乙氧基乙酯、邻苯二甲酸二乙氧基乙酯、己二酸二乙酯、二丙二酸二乙二醇酯、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二乙酯、琥珀酸二乙酯、酒石酸二乙酯、己二酸二甲氧基乙酯、邻苯二甲酸二甲氧基乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二丙酯、乙基苯甲酰基苯甲酸酯、二乙酸乙二醇酯、二丁酸乙二醇酯、二丙酸乙二醇酯、乙基邻苯二甲酰基乙基乙醇酸酯、甲基苯甲酰基苯甲酸酯、甲基邻苯二甲酰基乙基乙醇酸酯、邻-或对-甲苯乙基磺酰胺、三醋精、柠檬酸三丁酯、磷酸三丁酯、三丁精、磷酸三甲酚酯、二乙酸三乙二醇酯、二丁酸三乙二醇酯、二丙酸三乙二醇酯、磷酸三苯酯、三丙酸甘油酯、偏苯三酸酯(例如，偏苯三酸三(2-乙基己基)酯、偏苯三酸三(异壬基)酯、偏苯三酸三(异癸基)酯、偏苯三酸三(异十三烷基)酯)、己二酸酯(例如，己二酸双(2-乙基己基)酯、癸二酸酯(例如，癸二酸二丁酯、癸二酸二-(2-乙基己基)酯、三乙酸甘油酯、柠檬酸烷基酯(柠檬酸三乙酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸乙酰基三丁酯、柠檬酸三(2-乙基己基)酯、柠檬酸乙酰基三辛酯、柠檬酸三己酯、柠檬酸丁酰基三己酯)、植物油、环氧化大豆油、环氧化亚油酸、壬二酸酯、双苯甲酸酯、对苯二甲酸酯、1,2-环己烷二羧酸二异壬酯、烷基磺酸苯酯、有机磷酸酯(例如三甲酚基(甲基苯基)磷酸酯、磷酸2-乙基己基二苯酯)、二醇(例如丙二醇、聚乙二醇、二-2己酸三乙二醇酯)、三醋精、柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、植物油、脂质及其组合。
1.38上述包衣的颗粒的任一项，其中增塑剂选自丙二醇、聚乙二醇、三醋精、柠檬酸三乙酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸乙酰基三丁酯、柠檬酸三丁酯、Soluphor P、植物油、脂质及其组合。
1.39上述包衣的颗粒的任一项，其中包衣层中的增塑剂包含聚乙二醇；例如聚乙二醇3350。
1.40上述包衣的颗粒的任一项，其中包衣层中的增塑剂由聚乙二醇；例如聚乙二醇3350组成。
1.41上述包衣的颗粒的任一项，其中增塑剂分散在整个包衣层中。
1.42上述包衣的颗粒的任一项，其中增塑剂占包衣层中的固体的约2.5-约25％w/w或约5-约15％w/w或约8-约12％w/w或约10％w/w。
1.43上述包衣的颗粒的任一项，还包含一种或多种另外的活性药剂，例如2-10种活性药剂。
1.44上述包衣的颗粒的任一项，其中树脂芯包含一种或多种为小分子药物的活性药剂，例如至多10种小分子药物。
1.45上述包衣的颗粒的任一项，其中活性药剂为游离碱化合物。
1.46上述包衣的颗粒的任一项，其中活性药剂为可以在分子上的一个或多个位置上质子化的化合物。
1.47上述包衣的颗粒的任一项，其中活性药剂以约1％-约99％重量的量存在，基于包衣的药物-离子交换树脂颗粒的总重量；以约5％-约70％重量、约10％-约30％重量、约15％-约25％重量或约20％重量的量存在，基于包衣的药物-离子交换树脂颗粒的总重量。
1.48上述包衣的颗粒的任一项，其中活性药剂历经持续时间期限逐渐减小的较高初始速率释放。
1.49上述包衣的颗粒的任一项，其中包衣的颗粒提供的活性药剂缓释至少1小时，至少4小时，至少约8小时，至少约16小时，或至少约24小时。
1.50上述包衣的颗粒的任一项，其中包衣的颗粒提供的活性药剂缓释8-24小时。
1.51上述包衣的颗粒的任一项，其中包衣的颗粒提供的活性药剂缓释至多24小时。
1.52上述包衣的颗粒的任一项，其中包衣的颗粒包含在组合物中，所述组合物为混悬液、胶囊、小药囊、片剂、咀嚼片、分散片或口腔崩解片(ODT)的形式。
1.53上述包衣的颗粒的任一项，其中活性药剂分散(例如，基本上均匀地分散)：整个树脂芯，例如在树脂芯内和树脂芯的表面上；和/或在整个包衣的颗粒中。
1.54上述包衣的颗粒的任一项，其中活性药物与树脂芯结合(例如，通过共价键或离子键结合)。
1.55上述包衣的颗粒的任一项，其中活性药物通过离子键与树脂芯结合。
1.56上述包衣的颗粒的任一项，其中包衣层包含包含醋酸纤维素的聚合物和肠溶聚合物的混合物(例如，基本上均匀的混合物)。
1.57上述包衣的颗粒的任一项，其中包衣层包含醋酸纤维素或醋酸丁酸纤维素和肠溶聚合物的混合物(例如，基本上均匀的混合物)。
1.58上述包衣的颗粒的任一项，其中包衣层包含醋酸纤维素或醋酸丁酸纤维素与醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素(邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素；HPMCP)和聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)中的一种或多种的混合物(例如，基本上均匀的混合物)。
1.59上述包衣的颗粒的任一项，其中包含醋酸纤维素的聚合物和肠溶聚合物以约5:1-约1:5的w/w比存在。
1.60上述包衣的颗粒的任一项，其中包含醋酸纤维素的聚合物和肠溶聚合物以约2:1-约1:2的w/w比存在。
1.61上述包衣的颗粒的任一项，其中包含醋酸纤维素的聚合物和肠溶聚合物以约1:1的w/w比存在。
1.62上述包衣的颗粒的任一项，其中包衣的颗粒具有约10微米-约500微米，例如约50微米-约250微米，例如约100微米-约410微米，例如约100微米-约250微米，例如约150-250微米的粒度。
1.63上述包衣的颗粒的任一项，其中大部分包衣的颗粒具有约150-250微米的粒度。
1.64上述包衣的颗粒的任一项，其中包衣的药物-离子交换树脂微粒为球形、多面体或不规则形状。
1.65上述包衣的颗粒的任一项，其中包衣的药物-离子交换树脂微粒为不规则形状。
1.66上述包衣的颗粒的任一项，其中包衣层结合到树脂芯的外表面，例如，并且基本上覆盖整个外表面。
1.67上述包衣的颗粒的任一项，其中包衣层包含单独的或与肠溶聚合物组合的醋酸纤维素聚合物的基本上均匀的混合物，并且被应用到和/或存在于树脂芯的外表面上，例如整个外表面。
1.68上述包衣的颗粒的任一项，其中包衣层包含醋酸纤维素或醋酸丁酸纤维素和醋酸邻苯二甲酸纤维素的基本上均匀的混合物，并且被应用到和/或存在于树脂芯的外表面上，例如整个外表面。
1.69上述包衣的颗粒的任一项，其中包衣的颗粒包含包含醋酸纤维素的聚合物和肠溶聚合物。
1.70上述包衣的颗粒的任一项，其中包衣层包含包含醋酸纤维素的聚合物、例如醋酸丁酸纤维素和聚乙二醇的混合物(例如基本上均匀的混合物)。
1.71上述包衣的颗粒的任一项，其中包衣层包含醋酸丁酸纤维素和聚乙二醇的基本上均匀的混合物，例如其中将混合物任选应用在药物-离子交换树脂复合物颗粒的外表面。
1.72上述包衣的颗粒的任一项，其中活性药剂在约900mL 0.4M KH2PO4中，在50rpm、37±0.5℃下，使用美国药典(USP)43的<711>章中所述的装置II，以在2小时内20％-45％和/或在4小时内40％-65％和/或在12小时内大于80％的速率释放；例如但不限于其中不超过25％的活性药剂在1小时内释放，并且其中不超过60％的活性药剂在2小时内释放。
1.73上述包衣的颗粒的任一项，其中离子交换树脂包含Amberlite IRP-69；包含醋酸纤维素的聚合物包含醋酸纤维素、醋酸丁酸纤维素或其组合；并且肠溶聚合物包含醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素(邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素；HPMCP)和聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)中的一种或多种。
1.74上述包衣的颗粒的任一项，其中存在螯合剂。
1.75上述包衣的颗粒的任一项，其中存在制粒剂。
1.76上述包衣的颗粒的任一项，其中存在增塑剂。
1.77上述包衣的颗粒的任一项，其中存在螯合剂、制粒剂和增塑剂。
1.78包衣的颗粒1.77，其中螯合剂包含EDTA或由EDTA组成；制粒剂包含聚乙二醇，例如聚乙二醇3550或由聚乙二醇，例如聚乙二醇3550组成；并且增塑剂包含聚乙二醇，例如聚乙二醇3550或由聚乙二醇，例如聚乙二醇3550组成。
1.79上述包衣的颗粒的任一项，其中：
离子交换树脂包含Amberlite IRP69；
存在螯合剂并且包含EDTA；
存在制粒剂并且包含聚乙二醇，例如聚乙二醇3550；并且
存在增塑剂并且包含聚乙二醇，例如聚乙二醇3550。
1.80上述包衣的颗粒的任一项，其中树脂芯占包衣的颗粒的约70％w/w-约90％w/w；例如占包衣的颗粒的约75％w/w-约90％w/w；例如占包衣的颗粒的约80％w/w-约85％w/w；例如占包衣的颗粒的约83％w/w-约84％w/w。
1.81上述包衣的颗粒的任一项，其中包含醋酸纤维素的聚合物占包衣的颗粒的约5％w/w-约25％w/w；例如占包衣的颗粒的约10％w/w-约20％w/w；例如占包衣的颗粒的约12％w/w-约18％w/w；例如占包衣的颗粒的约14％w/w-约16％w/w；例如占包衣的颗粒的约15％w/w。
1.82上述包衣的颗粒的任一项，其中制粒剂占包衣的颗粒的约0.5％w/w-约5％w/w；例如占包衣的颗粒的约0.5％w/w-约3％w/w；例如占包衣的颗粒的约1％w/w-约2％w/w；例如占包衣的颗粒的约1.5％w/w。
1.83上述包衣的颗粒的任一项，其具有如下组成：
1.84上述包衣的颗粒的任一项，其中活性药剂包含纳曲酮或其药学上可接受的盐。
1.85上述包衣的颗粒的任一项，其中药物-离子交换树脂复合物颗粒包含合并了螯合剂和制粒剂(例如与之结合)的纳曲酮-离子交换树脂复合物。
1.86包衣的颗粒1.83，其中纳曲酮-离子交换树脂复合物包含离子交换树脂和纳曲酮或其药学上可接受的盐。
本公开还提供了组合物，其包含多个上述包衣的颗粒1或1.1-1.86的任一种。例如，在第二方面，本公开提供了用于缓释活性药剂的组合物[组合物1]，所述组合物包含：
包衣的颗粒1或1.1-1.86的任一项的包衣的药物-离子交换树脂微粒(或颗粒)；和
药学上可接受的赋形剂。
本公开还提供了组合物1的如下实施方案：
1.1组合物1，其中组合物为混悬液、胶囊、小药囊、片剂、咀嚼片、分散片或口腔崩解片(ODT)的形式。
1.2组合物1或1.1，其中组合物为液体混悬液的形式。
1.3上述组合物的任一项，其中组合物为混悬液，其包含包衣的颗粒、一种或多种溶剂和一种或多种选自糖、抗氧化剂、螯合剂、缓冲剂、增稠剂、稳定剂、防腐剂、表面活性剂、矫味剂和着色剂的成分。
1.4上述组合物的任一项，其中混悬液中的溶剂包含水。
1.5上述组合物的任一项，其中混悬液包含包衣的颗粒，其量为约0.01g-约0.03g的包衣的颗粒/mL混悬液。
1.6上述组合物的任一项，其中组合物中存在包衣的颗粒，其量为基于组合物的总重量的约0.01％w/v-约10％w/v；或基于组合物的总重量的约0.01％w/v-约10％w/v；或基于组合物的总重量的约0.1％w/v-约5％w/v；或基于组合物的总重量的约0.1％w/v-约5％w/v；或基于组合物的总重量的约1％w/v-约5％w/v；或基于组合物的总重量的约1％w/v-约5％w/v；或约基于组合物的总重量的2％w/v-约3％w/v；或基于组合物的总重量的约2％w/v-约3％w/v。
1.7上述组合物的任一项，其中药学上可接受的赋形剂包含载体、稀释剂、增稠剂、粘合剂、润滑剂、保湿剂、崩解剂、抗氧化剂、表面活性剂、着色剂、矫味剂、防腐剂、甜味剂、缓冲剂及其组合中的一种或多种。
1.8上述组合物的任一项，其中组合物为混悬液的形式，例如液体混悬液，并且活性药剂以约0.1mg/mL-约100mg/mL，例如约1mg/mL-约25mg/mL，例如约3mg/mL-约8mg/mL，例如约5mg/mL的量存在。
1.9上述组合物的任一项，其中组合物为混悬液的形式，例如液体混悬液，并且活性药剂以约0.1％w/v-约2％w/v，例如约0.1％-约1％w/v；例如约0.2％w/v-约0.8％w/v，例如约0.4％w/v-约0.6％w/v，例如约0.5％w/v，例如0.49％-0.51％w/v的量存在。
1.10上述组合物的任一项，其中组合物包含多个所述包衣的颗粒。
1.11上述组合物的任一项，其中包衣的颗粒以0.5％-约5％w/v；例如约1.0％-约3.0％w/v；例如2.0％-约2.5％w/v，例如约2.3％w/v的量存在。
1.12上述组合物的任一项，其中组合物包含螯合剂，例如EDTA。
1.13上述组合物的任一项，其中组合物包含缓冲剂，例如柠檬酸，例如无水柠檬酸。
1.14组合物1.13，其中螯合剂，例如EDTA以约0.05％-约0.15％w/v；例如约0.08％-约0.12％w/v；例如约0.09％-约0.10％w/v；例如约0.095％w/v的量存在；和/或缓冲剂，例如柠檬酸，以约0.1％-约0.8％w/v；例如约0.2％-约0.6％w/v；例如约0.3％-约0.5％w/v；例如约0.4％w/v的量存在。
1.15上述组合物的任一项，其中组合物包含抗氧化剂，例如没食子酸丙酯，其量为约0.01％-约0.03％，例如约0.02％。
1.16上述组合物的任一项，其中组合物包含表面活性剂，例如Tween 80，其量为约0.01％-约0.3％w/v；例如约0.05％-约0.2％w/v；例如约0.1％w/v。
1.17上述组合物的任一项，其中组合物包含溶剂，例如水。
1.18上述组合物的任一项，其中组合物包含糖，例如蔗糖，其量为约5％-约40％w/v；例如约10％-约30％w/v；例如约15％-约25％w/v；例如约20％w/v。
1.19上述组合物的任一项，其中组合物包含防腐剂，例如苯甲酸钠，其量为约0.1％-约0.5％w/v；例如约0.15％-约0.3％w/v；例如约0.2％w/v。
1.20上述组合物的任一项，其中组合物包含增稠剂，例如淀粉、黄原胶或者淀粉和黄原胶的组合。
1.21组合物1.20，其中组合物包含淀粉和黄原胶。
1.22组合物1.21，其中淀粉以约0.1％-约5％w/v；例如约1％-约3％w/v；例如约2％w/v的量存在；并且黄原胶以约0.05％-约0.5％w/v；例如约0.1％-约0.2％w/v；例如约0.15％w/v的量存在。
1.23上述组合物的任一项，其中组合物包含：
包衣的颗粒1或1.1-1.84任一项的包衣的颗粒；
糖(例如蔗糖)；
螯合剂(例如EDTA)；
缓冲剂(例如柠檬酸)；
一种或多种增稠剂(例如淀粉和/或黄原胶)；
防腐剂(例如苯甲酸钠)；
表面活性剂(例如TWEEN 80)；和
抗氧化剂(例如没食子酸丙酯)。
1.24上述组合物的任一项，其中包衣的颗粒为包衣的颗粒1.79的包衣的颗粒。
1.25组合物1.23或1.24，其还包含一种或多种着色剂和/或矫味剂。
1.26组合物1.25，其中组合物为液体混悬液。
1.27上述组合物的任一项，其中组合物为液体混悬液的形式，并且：
溶剂包含水；
糖包含蔗糖；
螯合剂包含EDTA；
缓冲剂包含柠檬酸，例如无水柠檬酸；
存在抗氧化剂并且包含没食子酸丙酯；
增稠剂包含淀粉和黄原胶的一种或多种；并且表面活性剂包含Tween 80。
1.28上述组合物的任一项，其具有如下组成：
1.29上述组合物的任一项，其中组合物为液体混悬液，并且混悬液不包含甘油或聚乙二醇，但包衣的颗粒中除外。
1.30上述组合物的任一项，其中活性药剂以历经持续时间期限逐渐减小的较高初始速率释放。
1.31上述微粒的任一项，其中活性药剂以历经持续时间期限逐渐减小的较高初始速率释放。
1.32上述组合物的任一项，其中活性药剂历经持续时间期限释放。
1.33上述组合物的任一项，其中药物离子交换微粒提供的活性药剂缓释至少1小时，至少4小时；至少约8小时；至少约16小时；或至少约24小时。
1.34上述组合物的任一项，其中药物离子交换颗粒提供的活性药剂缓释至多24小时。
1.35上述组合物的任一项，其中包衣的药物离子交换微粒提供活性药剂缓释8-24小时。
1.36上述组合物的任一项，其中大部分包衣的颗粒具有的粒度为约150-250微米。
1.37上述组合物的任一项，其中活性药剂包含纳曲酮或其药学上可接受的盐。
1.38上述组合物的任一项，其中组合物为液体混悬液形式，并且组合物在健康个体中提供具有如下特征a-e的一个或多个的药代动力学特性：
a)约5-约7小时、例如约5小时、约6小时或约7小时的Tmax；
b)约5-约12小时、例如约5-约11小时、约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时或约11小时的T1/2；
c)约1.5-约4小时、例如约1.5小时、约2小时、约2.5小时、约3小时、约3.5小时或约4小时的Cmax；
d)约26-约32hr·ng/mL、例如约26、约27、约28、约29、约30、约31或约32hr·ng/mL的AUCt；和
e)约28-约35hr·ng/mL、例如约28、约29、约30、约31、约32、约33、约34或约35hr·ng/mL的AUC∞。
1.39组合物1.38，其中延长释放混悬液具有药代动力学特性，所述药代动力学特性具有特征a-e中的两个或多个，或特征a-e中的三个或多个，或特征a-e中的四个或多个，或特征a-e中的全部五个。
1.40组合物1.38或1.39，其中延长释放混悬液具有基本上如图4中制剂1或制剂2所示的药代动力学特性。
1.41上述组合物1.38等的任一项，其中历经施用后2.5小时至施用后4小时期限的平均血浆纳曲酮浓度(ng/mL)增加至少4％；或约4％-约20％；或约4％-约15％；或约4％-约12％，或约5％-约12％；或增加约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％或约12％。
1.42上述组合物1.38等的任一项，其中历经施用后4小时至施用后6小时期限的平均血浆纳曲酮浓度(ng/mL)增加至少约80％；或约80％-约120％；或约80％-约110％；或约85％-约105％或约86％、约87％、约88％、约89％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％、约100％、约101％、约102％、约103％、约104％或约105％。
1.43上述组合物1.38等的任一项，其中历经施用后6小时至施用后8小时期限的平均血浆纳曲酮浓度(ng/mL)降低不超过约40％；或约15％-约40％；或约20％-约35％；或约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约31％、约32％、约33％、约34％、约35％、约36％、约37％、约38％、约39％、约40％。
1.44上述组合物1.38等的任一项，其中施用后3小时的平均血浆纳曲酮浓度(Ct；ng/mL)与最大血浆纳曲酮浓度(Cmax；ng/mL)之比为约0.4-约0.6；例如约0.4-约0.55，例如约0.45-约0.5。
1.45上述组合物1.38等的任一项，其中施用后6小时的平均血浆纳曲酮浓度(Ct；ng/mL)与最大血浆纳曲酮浓度(Cmax；ng/mL)之比为约0.8-约1.2；例如约0.9-约1.1，例如约0.95-约1.05。
1.46上述组合物1.38等的任一项，其中施用后8小时的平均血浆纳曲酮浓度(Ct；ng/mL)与最大血浆纳曲酮浓度(Cmax；ng/mL)之比为约0.5-约0.9；例如约0.6-约0.8，例如约0.65-约0.8。
1.47上述组合物1.38等的任一项，其中施用后10小时的平均血浆纳曲酮浓度(Ct；ng/mL)与最大血浆纳曲酮浓度(Cmax；ng/mL)之比为约0.4-约0.8；例如约0.5-约0.7。
1.48上述组合物1.38等的任一项，其中施用后12小时的平均血浆纳曲酮浓度(Ct；ng/mL)与最大血浆纳曲酮浓度(Cmax；ng/mL)之比为约0.3-约0.7；例如约0.4-约0.6。
1.49上述组合物1.38等的任一项，其中平均血浆纳曲酮浓度(Ct；ng/mL)与最大血浆纳曲酮浓度(Cmax；ng/mL)之比为如下a-e的一种或多种：
a)施用后3小时约0.4-约0.6；例如约0.4-约0.55，例如约0.45-约0.5；
b)施用后6小时约0.8-约1.2；例如约0.9-约1.1，例如约0.95-约1.05；
c)施用后8小时约0.5-约0.9；例如约0.6-约0.8，例如约0.65-约0.8；
d)施用后10小时约0.4-约0.8；例如约0.5-约0.7；和
e)施用后12小时约0.3-约0.7；例如约0.4-约0.6。
1.50组合物1.49，其中平均血浆纳曲酮浓度(Ct；ng/mL)与最大血浆纳曲酮浓度(Cmax；ng/mL)之比为：
a)施用后3小时约0.4-约0.6；例如约0.4-约0.55，例如约0.45-约0.5；和
b)施用后6小时约0.8-约1.2；例如约0.9-约1.1，例如约0.95-约1.05。
1.51组合物1.49，其中平均血浆纳曲酮浓度(Ct；ng/mL)与最大血浆纳曲酮浓度(Cmax；ng/mL)之比为：
b)施用后6小时约0.8-约1.2；例如约0.9-约1.1，例如约0.95-约1.05；和
c)施用后8小时约0.5-约0.9；例如约0.6-约0.8，例如约0.65-约0.8。
1.52组合物1.49，其中平均血浆纳曲酮浓度(Ct；ng/mL)与最大血浆纳曲酮浓度(Cmax；ng/mL)之比为：
c)施用后8小时约0.5-约0.9；例如约0.6-约0.8，例如约0.65-约0.8；和
d)施用后10小时约0.4-约0.8；例如约0.5-约0.7。
1.53组合物1.49，其中平均血浆纳曲酮浓度(Ct；ng/mL)与最大血浆纳曲酮浓度(Cmax；ng/mL)之比为：
a)施用后3小时约0.4-约0.6；例如约0.4-约0.55，例如约0.45-约0.5；和
b)施用后6小时约0.8-约1.2；例如约0.9-约1.1，例如约0.95-约1.05；和
c)施用后8小时约0.5-约0.9；例如约0.6-约0.8，例如约0.65-约0.8；和
d)施用后10小时约0.4-约0.8；例如约0.5-约0.7。
1.54上述组合物的任一项，其中不超过25％的活性药剂在1小时内释放，并且其中不超过60％的活性药剂在2小时内释放。
1.55上述组合物的任一项，其中不超过30％的活性药剂在1小时内释放，并且其中不超过60％的活性药剂在2小时内释放。
在第三方面，本公开提供了制备包衣的药物-离子交换树脂微粒(或颗粒)的方法[方法1]，包括：
(a)使活性药物与离子交换树脂在溶剂中接触以形成药物-离子交换树脂复合物(或树脂芯)；
(b)任选分离和干燥药物-离子交换树脂复合物；
(c)将药物-离子交换树脂复合物制粒，以形成药物-离子交换树脂复合物颗粒；
(d)任选干燥步骤(c)的产物，例如干燥至15-25％或15-20％含水量，并且任选研磨产物，例如使用配备约400-微米目筛的共研磨机研磨；或任选将产物筛分至预定尺寸，例如通过使产物通过筛，例如20目筛进行；
(e)任选进一步干燥步骤(d)的产物，例如干燥至<7％含水量；
(f)任选研磨步骤(e)的产物，例如使用配备813-微米目筛的共研磨机；和
(g)用包衣组合物给上述步骤的产物包衣，所述包衣组合物包含：
包含醋酸纤维素的聚合物，例如醋酸丁酸纤维素；
任选肠溶聚合物；
任选增塑剂，例如聚乙二醇，例如聚乙二醇3550；和
溶剂，例如水、丙酮或者水和丙酮；
例如，其中将包衣层应用至15-20％w/w的增重；
以便形成包衣的药物-离子交换树脂微粒(或颗粒)。
本公开还提供了方法1的以下实施方案：
1.1方法1，其中步骤(a)中的溶剂包含水。
1.2方法1和1.1，其中进行步骤(b)，并且通过过滤分离药物-离子交换树脂复合物并且干燥，例如使用流化床处理器。
1.3上述方法的任一项，其中进行步骤(b)，并且将药物-离子交换树脂复合物干燥直至含水量为约15％。
1.4上述方法的任一项，其中制粒步骤(c)包括：
i.使步骤(b)的产物与包含溶剂(例如水)、任选螯合剂(例如EDTA)和任选制粒剂(例如聚乙二醇，例如聚乙二醇3550)的组合物接触；和
ii.将步骤(i)的产物制粒，形成未包衣的药物-离子交换树脂复合物颗粒。
1.5方法1.4，其中步骤(i)通过用组合物喷雾步骤(b)的产物来进行。
1.6方法1.4或1.5，其中步骤ii使用高剪切制粒机进行。
1.7上述方法的任一项，其中步骤(c)还包括研磨药物-离子交换树脂复合物颗粒并且按尺寸分离它们(例如通过筛分，例如用400微米目筛)。
1.8上述方法的任一项，其中将包衣组合物喷雾到药物交换树脂复合物颗粒上至15％w/w-20％w/w的增重。
1.9上述方法的任一项，其中进行步骤(d)。
1.10上述方法的任一项，其中进行步骤(d)，并且将步骤(c)的产物干燥至15-25％的含水量。
1.11方法1.9，其中使具有15-25％含水量的产物通过20目筛。
1.12上述方法的任一项，其中进行步骤(e)，其中将步骤(d)的产物干燥至<7％的含水量。
1.13上述方法的任一项，其中进行步骤(f)。
1.14方法1.12，其中步骤(f)中的研磨使用配备813-微米目筛的共研磨机进行。
1.15上述方法的任一项，其中在步骤(g)中，将包衣组合物喷雾在未包衣的药物-离子交换树脂复合物颗粒上。
1.16上述方法的任一项，其中在步骤(g)中，包衣组合物包含一种或多种溶剂。
1.17上述方法的任一项，其中包衣组合物包含一种或多种溶剂，其选自水、丙酮、乙醇、异丙醇和甲醇；例如其中一种或多种溶剂选自水、丙酮及其组合。
1.18上述方法的任一项，其中包衣组合物包含增塑剂，例如聚乙二醇。
1.19上述方法的任一项，其中步骤(g)包括使通过上述步骤生产的药物-离子交换树脂复合物颗粒与包衣组合物接触，所述包衣组合物包含在溶剂，例如水-丙酮混合物中的醋酸丁酸纤维素和聚乙二醇。
1.20上述方法的任一项，其中离子交换树脂包含聚苯乙烯聚合物。
1.21上述方法的任一项，其中离子交换树脂包含聚苯乙烯和二乙烯基苯的共聚物。
1.22上述方法的任一项，其中离子交换树脂包含由与约8％的二乙烯基苯交联的聚苯乙烯组成的磺化聚合物基质。
1.23上述方法的任一项，其中离子交换树脂具有约4.5-5.5meq/g干树脂的离子-交换容量。
1.24上述方法的任一项，其中树脂芯包含约45微米-150微米的粒度。
1.25上述方法的任一项，其中树脂芯包含球形或不规则形状的颗粒。
1.26上述方法的任一项，其中离子交换树脂包含Amberlite IRP-69。
1.27上述方法的任一项，其中离子交换树脂和一种或多种活性药剂以约5:1-1:5，例如约3:1-1:3，例如约2:1-1:2，例如约2:1的w/w比存在。
1.28上述方法的任一项，其中包含醋酸纤维素的聚合物选自醋酸纤维素、二醋酸纤维素、三醋酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、醋酸丙酸纤维素及其组合。
1.29上述方法的任一项，其中醋酸纤维素聚合物选自醋酸纤维素、醋酸丁酸纤维素及其组合。
1.30上述方法的任一项，其中醋酸纤维素聚合物包含醋酸纤维素。
1.31上述方法的任一项，其中醋酸纤维素聚合物为醋酸纤维素。
1.32上述方法的任一项，其中醋酸纤维素聚合物包含醋酸丁酸纤维素。
1.33上述方法的任一项，其中醋酸纤维素聚合物为醋酸丁酸纤维素。
1.34上述方法的任一项，其中步骤(g)中的包衣组合物包含肠溶聚合物，其选自包含邻苯二甲酸酯的聚合物；醋酸偏苯三酸纤维素；聚甲基丙烯酸酯；醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMC AS；)；藻酸钠；藻酸；虫胶及其组合。
1.35上述方法的任一项，其中肠溶聚合物是或包含包含邻苯二甲酸酯的聚合物，所述聚合物包含以下单体：邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二烯丙酯、邻苯二甲酸二正丙酯、邻苯二甲酸二正丁酯、邻苯二甲酸二异丁酯、邻苯二甲酸丁基环己酯、邻苯二甲酸二正戊酯、邻苯二甲酸二环己酯、邻苯二甲酸丁基苄酯、邻苯二甲酸二正己酯、邻苯二甲酸二异己酯、邻苯二甲酸二异庚酯、邻苯二甲酸丁基癸酯、邻苯二甲酸二丁氧基乙酯、邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯、邻苯二甲酸二(正辛基)酯、邻苯二甲酸二异辛酯、邻苯二甲酸正辛基正癸酯、邻苯二甲酸二异壬酯、邻苯二甲酸二(2-丙基庚基)酯、邻苯二甲酸二异癸酯、邻苯二甲酸双十一酯、邻苯二甲酸二异十一酯、邻苯二甲酸双十三酯、邻苯二甲酸二异十三酯，聚对苯二甲酸乙二酯、邻苯二甲酸纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)及其组合。
1.36上述方法的任一项，其中肠溶聚合物包含包含邻苯二甲酸酯的聚合物，其选自醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素(邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素；HPMCP)和聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)。
1.37上述方法的任一项，其中肠溶聚合物为包含邻苯二甲酸酯的聚合物，其选自醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素(邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素；HPMCP)和聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)。
1.38上述方法的任一项，其中肠溶聚合物包含醋酸偏苯三酸纤维素。
1.39上述方法的任一项，其中包衣的药物离子交换微粒还包含抗粘剂；例如且不限于抗粘剂，例如滑石粉、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸镁或高岭土。
1.40上述方法的任一项，其中肠溶聚合物包含聚甲基丙烯酸酯。
1.41上述方法的任一项，其中肠溶聚合物为聚甲基丙烯酸酯。
1.42上述方法的任一项，其中肠溶聚合物包含聚甲基丙烯酸酯，其选自L系列、S系列、FS、MAE 100P、93A和MP。
1.43上述方法的任一项，其中肠溶聚合物为聚甲基丙烯酸酯，其选自L系列、S系列、FS、MAE 100P、93A或MP。
1.44上述方法的任一项，其中肠溶聚合物包含醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMC AS；)。
1.45上述方法的任一项，其中肠溶聚合物为醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS；)。
1.46上述方法的任一项，其中肠溶聚合物包含藻酸钠或藻酸。
1.47上述方法的任一项，其中肠溶聚合物为藻酸钠或藻酸。
1.48上述方法的任一项，其中肠溶聚合物包含虫胶。
1.49上述方法的任一项，其中肠溶聚合物为虫胶。
1.50上述方法的任一项，其中包衣组合物包含增塑剂。
1.51上述方法的任一项，其中包衣组合物中的增塑剂选自二苯酮、丁基邻苯二甲酰基丁基乙醇酸酯、樟脑、α-甲酚基-对甲苯磺酸酯、环己基-对甲苯磺酰胺、邻苯二甲酸二戊酯、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、琥珀酸二丁酯、酒石酸二丁酯、己二酸二乙氧基乙酯、邻苯二甲酸二乙氧基乙酯、己二酸二乙酯、二丙二酸二乙二醇酯、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二乙酯、琥珀酸二乙酯、酒石酸二乙酯、己二酸二甲氧基乙酯、邻苯二甲酸二甲氧基乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二丙酯、乙基苯甲酰基苯甲酸酯、二乙酸乙二醇酯、二丁酸乙二醇酯、二丙酸乙二醇酯、乙基邻苯二甲酰基乙基乙醇酸酯、甲基苯甲酰基苯甲酸酯、甲基邻苯二甲酰基乙基乙醇酸酯、邻-或对-甲苯乙基磺酰胺、三醋精、柠檬酸三丁酯、磷酸三丁酯、三丁精、磷酸三甲酚酯、二乙酸三乙二醇酯、二丁酸三乙二醇酯、二丙酸三乙二醇酯、磷酸三苯酯、三丙酸甘油酯、偏苯三酸酯(例如，偏苯三酸三(2-乙基己基)酯、偏苯三酸三(异壬基)酯、偏苯三酸三(异癸基)酯、偏苯三酸三(异十三烷基)酯)、己二酸酯(例如己二酸双(2-乙基己基)酯)、癸二酸酯(例如癸二酸二丁酯、癸二酸二-(2-乙基己基)酯、三乙酸甘油酯、柠檬酸烷基酯(柠檬酸三乙酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸乙酰基三丁酯、柠檬酸三(2-乙基己基)酯、柠檬酸乙酰基三辛酯、柠檬酸三己酯、柠檬酸丁酰基三己酯)、植物油、环氧化大豆油、环氧化亚油酸、壬二酸酯、双苯甲酸酯、对苯二甲酸酯、1,2-环己烷二羧酸二异壬酯、烷基磺酸苯酯、有机磷酸酯(例如三甲酚基(甲基苯基)磷酸酯、磷酸2-乙基己基二苯酯)、二醇(例如丙二醇、聚乙二醇、二-2己酸三乙二醇酯)、三醋精、柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、植物油、脂质及其组合。
1.52上述方法的任一项，其中包衣组合物中的增塑剂选自丙二醇、聚乙二醇、三醋精、柠檬酸三乙酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸乙酰基三丁酯、柠檬酸三丁酯、Soluphor P、植物油、脂质及其组合。
1.53上述方法的任一项，其中增塑剂分散在整个包衣层中。
1.54上述方法的任一项，其中增塑剂包含聚乙二醇；例如聚乙二醇3350。
1.55上述方法的任一项，其中增塑剂由聚乙二醇；例如聚乙二醇3350组成。
1.56上述方法的任一项，其中增塑剂分散在整个包衣层中。
1.57上述方法的任一项，其中增塑剂占包衣层中固体包衣层中的固体的约2.5-约25％w/w或约5-约15％w/w或约8-约12％w/w或约10％w/w。
1.58上述方法1.4等的任一项，其中步骤(c)(i)中的组合物包含溶剂(例如水)，任选螯合剂(例如EDTA)和制粒剂。
1.59方法1.58，其中制粒剂选自二苯酮、丁基邻苯二甲酰基丁基乙醇酸酯、樟脑、α-甲酚基-对甲苯磺酸酯、环己基-对甲苯磺酰胺、邻苯二甲酸二戊酯、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、琥珀酸二丁酯、酒石酸二丁酯、己二酸二乙氧基乙酯、邻苯二甲酸二乙氧基乙酯、己二酸二乙酯、二丙二酸二乙二醇酯、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二乙酯、琥珀酸二乙酯、酒石酸二乙酯、己二酸二甲氧基乙酯、邻苯二甲酸二甲氧基乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二丙酯、乙基苯甲酰基苯甲酸酯、二乙酸乙二醇酯、二丁酸乙二醇酯、二丙酸乙二醇酯、乙基邻苯二甲酰基乙基乙醇酸酯、甲基苯甲酰基苯甲酸酯、甲基邻苯二甲酰基乙基乙醇酸酯、邻-或对-甲苯乙基磺酰胺、三醋精、柠檬酸三丁酯、磷酸三丁酯、三丁精、磷酸三甲酚酯、二乙酸三乙二醇酯、二丁酸三乙二醇酯、二丙酸三乙二醇酯、磷酸三苯酯、三丙酸甘油酯、偏苯三酸酯(例如，偏苯三酸三(2-乙基己基)酯、偏苯三酸三(异壬基)酯、偏苯三酸三(异癸基)酯、偏苯三酸三(异十三烷基)酯)、己二酸酯(例如己二酸双(2-乙基己基)酯)、癸二酸酯(例如癸二酸二丁酯、癸二酸二-(2-乙基己基)酯、三乙酸甘油酯、柠檬酸烷基酯(柠檬酸三乙酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸乙酰基三丁酯、柠檬酸三(2-乙基己基)酯、柠檬酸乙酰基三辛酯、柠檬酸三己酯、柠檬酸丁酰基三己酯)、植物油、环氧化大豆油、环氧化亚油酸、壬二酸酯、双苯甲酸酯、对苯二甲酸酯、1,2-环己烷二羧酸二异壬酯、烷基磺酸苯酯、有机磷酸酯(例如三甲酚基(甲基苯基)磷酸酯、磷酸2-乙基己基二苯酯)、二醇(例如丙二醇、聚乙二醇、二-2己酸三乙二醇酯)、三醋精、柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、植物油、脂质及其组合。
1.60方法1.59，其中制粒剂包含聚乙二醇；例如聚乙二醇3350。
1.61方法1.59，其中制粒剂由聚乙二醇；例如聚乙二醇3350组成。
1.62上述方法的任一项，其中包衣的药物-离子交换树脂颗粒还包含多种活性药剂(例如2-10种活性药剂)。
1.63上述方法的任一项，其中树脂芯与一种或多种活性药剂(例如，一种或多种小分子药物，例如，至多10种小分子药物)复合。
1.64上述方法的任一项，其中活性药剂为游离碱化合物。
1.65上述方法的任一项，其中活性药剂为可以在分子上一个或多个位置上质子化的化合物。
1.66上述方法的任一项，其中活性药剂包含纳曲酮或其药学上可接受的盐。
1.67上述方法的任一项，其中活性药剂以基于包衣的药物-离子交换树脂复合物颗粒的约1％-约99％重量的量存在；以基于包衣的药物-离子交换树脂复合物颗粒的约5％-约70％重量、约10％-约30％重量、约20％-约30％重量、约20％-约25％重量或约22-24％重量的量存在；或以基于包衣的药物-离子交换树脂复合物颗粒的约22％、约23％或约24％重量的量存在。
1.68上述方法的任一项，还包括下列步骤：
h)合并通过步骤(g)产生的包衣的药物-离子交换树脂微粒(或颗粒)和混悬液基质组合物，以形成包衣的药物-离子交换树脂延长释放混悬液。
1.69方法1.68，其中混悬液基质组合物为液体混悬液的形式，并且包含一种或多种溶剂和一种或多种选自糖、抗氧化剂、螯合剂、缓冲剂、增稠剂、稳定剂、防腐剂、表面活性剂、矫味剂和着色剂的成分。
1.70方法1.68或1.69，其中药物-离子交换树脂延长释放混悬液中的溶剂包含水。
1.71上述方法1.68等的任一项，其中药物-离子交换树脂延长释放混悬液包含包衣的颗粒，其量为约0.01g-约0.03g的包衣的颗粒/mL混悬液。
1.72上述方法1.68等的任一项，其中药物-离子交换树脂延长释放混悬液中存在包衣的颗粒，其量为基于组合物的总重量的约0.01％w/v-约10％w/v；或基于组合物的总重量的约0.01％w/v-约10％w/v；或基于组合物的总重量的约0.1％w/v-约5％w/v；或基于组合物的总重量的约0.1％w/v-约5％w/v；或基于组合物的总重量的约1％w/v-约5％w/v；或基于组合物的总重量的约1％w/v-约5％w/v；或基于组合物的总重量的约2％w/v-约3％w/v；或基于组合物的总重量的约2％w/v-约3％w/v。
1.73上述方法1.68等的任一项，其中药物-离子交换树脂延长释放混悬液为混悬液的形式，例如液体混悬液，并且活性药剂以约0.1mg/mL-约100mg/mL，例如约1mg/mL-约25mg/mL，例如约3mg/mL-约8mg/mL，例如约5mg/mL的量存在。
1.74上述方法1.68等的任一项，其中药物-离子交换树脂延长释放混悬液为混悬液的形式，例如液体混悬液，并且活性药剂以约0.1％w/v-约2％w/v，例如约0.1％-约1％w/v；例如约0.2％w/v-约0.8％w/v，例如约0.4％w/v-约0.6％w/v，例如约0.5％w/v，例如0.49％-0.51％w/v的量存在。
1.75上述方法1.68等的任一项，其中药物-离子交换树脂延长释放混悬液包含多种所述包衣的颗粒。
1.76上述方法1.68等的任一项，其中包衣的颗粒以0.5％-约5％w/v；例如约1.0％-约3.0％w/v；例如2.0％-约2.5％w/v，例如约2.3％w/v的量存在。
1.77上述方法1.68等的任一项，其中药物-离子交换树脂延长释放混悬液包含：
螯合剂，例如EDTA，例如其中EDTA以约0.05％-约0.15％w/v；例如约0.08％-约0.12％w/v；例如约0.09％-约0.10％w/v；例如约0.095％w/v的量存在；
缓冲剂，例如柠檬酸，例如其中柠檬酸以约0.1％-约0.8％w/v；例如约0.2％-约0.6％w/v；例如约0.3％-约0.5％w/v；例如约0.4％w/v的量存在；
抗氧化剂，例如没食子酸丙酯，其量为约0.01％-约0.03％，例如约0.02％；
表面活性剂，例如Tween 80，其量为约0.01％-约0.3％w/v；例如约0.05％-约0.2％w/v；例如约0.1％w/v；
溶剂，例如水；
糖，例如蔗糖，其量为约5％-约40％w/v；例如约10％-约30％w/v；例如约15％-约25％w/v；例如约20％w/v；
防腐剂，例如苯甲酸钠，其量为约0.1％-约0.5％w/v；例如约0.15％-约0.3％w/v；例如约0.2％w/v；和
增稠剂，例如淀粉、黄原胶或者淀粉和黄原胶的组合，例如淀粉和黄原胶，例如其中淀粉以约0.1％-约5％w/v；例如约1％-约3％w/v；例如约2％w/v的量存在；并且黄原胶以约0.05％-约0.5％w/v；例如约0.1％-约0.2％w/v；例如约0.15％w/v的量存在。
1.78上述方法1.68等的任一项，其中药物-离子交换树脂延长释放混悬液包含：
包衣的颗粒1或1.1-1.86任一项的包衣的颗粒；
糖(例如蔗糖)；
螯合剂(例如EDTA)；
缓冲剂(例如柠檬酸，例如无水柠檬酸)；
一种或多种增稠剂(例如淀粉和/或黄原胶)；
防腐剂(例如苯甲酸钠)；
表面活性剂(例如TWEEN 80)；和
抗氧化剂(例如没食子酸丙酯)。
1.79上述方法1.68等的任一项，其中药物-离子交换树脂延长释放混悬液具有如下组成：
1.80上述方法1.68等的任一项，其中包衣的药物-离子交换树脂延长释放混悬液为本文组合物1和1.1-1.55的任一项的组合物。
1.81上述方法1.68等的任一项，其中包衣的药物-离子交换树脂延长释放混悬液不包含甘油或聚乙二醇，但包衣的颗粒中的制粒剂和增塑剂除外。
如本文所用，术语“包衣的药物-离子交换树脂微粒”、“包衣药物-离子交换树脂颗粒”和“包衣的微粒”和“包衣的颗粒”旨在具有相同的含义；即组合物包含：
药物-离子交换树脂复合物(或树脂芯)，其包含：
离子交换树脂；
一种或多种活性药剂；
任选螯合剂；
任选制粒剂；和
包衣层，其包含：
包含醋酸纤维素的聚合物；
任选肠溶聚合物；和
任选增塑剂。
如上所述。
本文在本方法的步骤中使用的术语“接触”是指使所示组分直接或在合适的溶剂中彼此接触，使得发生所示反应或复合物形成。
如本文所用，术语“基本上”当与药代动力学曲线和本文的附图结合使用时，意指AUCt、AUC∞和Cmax的值在曲线中所示的AUCt、AUC∞和Cmax的平均值的+/-20％内。
在多个实施方案中，本公开的包衣的微粒或颗粒在形状上是不规则的。然而，一定比例的微粒或颗粒可以是球形或多面体形状。因此，如本文所用，术语“粒度”通常用于指以下中的一种或多种：(a)球形微粒的直径，(b)微粒的最长轴的长度，(c)微粒的最短轴的长度，(d)长轴长度与短轴长度之间的任何量度，包括两者之间的平均值。在多个实施方案中，根据微粒的最长轴的长度确定粒度。直径通常以微米(μm或微米)表示。直径可以通过本领域已知的任何合适的方法确定，例如通过光学测量。
本公开的包衣的微粒颗粒包含被聚合物包衣层包围的树脂芯。药物树脂复合物或药物-离子交换树脂复合物可以通过混合药物(例如纳曲酮或其盐，例如盐酸纳曲酮)和树脂(例如离子-交换树脂(例如聚苯乙烯磺酸酯树脂))来形成，以促进药物的质子化和随后树脂聚合物与药物之间的键合(例如离子键合)。不受理论束缚，认为药物与芯内部以及芯表面上的树脂聚合物键合。已经认识到，多种药物对于与树脂聚合物的键合会表现出可变的亲和力。该反应可以在过量的药物情况下进行，直到药物不再与树脂聚合物结合。
可以使用本领域已知的方法完成所选药物或药物组合与离子交换树脂的结合。几种不同的反应类型可以用于碱性药物与本公开的树脂聚合物的结合。例如，树脂聚合物(例如，钠盐形式)可以与盐或游离碱形式的药物反应。可选择的是，树脂聚合物(例如，能够去质子化的形式)可以与盐或游离碱形式的药物反应。这些反应可能具有阳离子副产物，并且这些副产物通过与阳离子药物竞争树脂聚合物上的结合位点，可以减少平衡时结合的药物量。
通过过滤收集由此形成的药物树脂复合物，并且用适当的溶剂洗涤以除去任何未结合的药物或副产物。可以在托盘、流化床干燥器或其它合适的干燥器中在室温或升高的温度使复合物风干。
分批平衡可以用于通过将药物装入细碎的树脂粉末中来制备复合物。认识到树脂聚合物与任何特定药物结合的能力将受到例如树脂对药物的固有选择性、药物在装载溶液中的浓度以及也存在于装载溶液中的竞争离子的浓度这样的因素影响。结合速率会受到药物的活性及其分子尺寸以及聚合物相在装载期间溶胀的程度影响。
通常期望尽可能多地将药物装载到树脂上。从装载溶液中完全转移药物不太可能在单个平衡阶段中。因此，可能需要多于一次的平衡以实现离子交换树脂上的期望的装载。使用两个或多个装载阶段，在阶段之间使树脂与液相分离是实现药物最大程度地装载到树脂上的方式。
不受理论束缚，具有较高电荷密度的药物通常在树脂上表现出较高的装载能力。类似地，具有相对较低分子量的药物比具有相对较高分子量的药物更有效地装载。装载溶液中较高的药物浓度以及最少量的竞争离子也会有利于树脂上较高的吸附能力。
在多个实施方案中，可以装载到树脂上的药物量范围为药物-离子交换树脂复合物的约1％-约75％重量。在实施方案1和2的一些方面，可以实现药物-离子交换树脂复合物的约10％-约40％重量，例如约15％-约30％重量的药物装载。
在一些实施方案中，使药物-离子交换树脂复合物制粒，例如通过湿法制粒。通常，使药物-离子交换树脂复合物与包含溶剂(例如水)、任选螯合剂(例如EDTA)和制粒剂(例如聚乙二醇，例如聚乙二醇3550)的组合物接触，以形成药物-离子交换树脂复合物颗粒，例如通过将组合物喷雾到药物-离子交换树脂复合物上，并且将混合物制粒，例如通过使用高剪切制粒机来进行。合适的制粒剂为水溶性和水不溶性的。合适的制粒剂的实例包括例如癸二酸二丁酯、丙二醇、聚乙二醇、聚乙烯醇、柠檬酸三乙酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、柠檬酸乙酰基三丁酯、柠檬酸三丁酯、三醋精和Soluphor P及其混合物。在一些实施方案中，制粒剂包含聚乙二醇或由聚乙二醇组成。可以使用任何分子量的聚乙二醇。在一些实施方案中，制粒剂包含聚乙二醇3550或由聚乙二醇3550组成。
在多个实施方案中，聚合物包衣层包含单独的或与一种或多种肠溶聚合物组合的包含醋酸纤维素的聚合物的组合。如本文所用，术语“包含醋酸纤维素的聚合物”意指包含至少一种单乙酰化纤维素、二乙酰化纤维素或三乙酰化纤维素(即β(1→4)连接的葡萄糖)单体的聚合物。在多个实施方案中，包含醋酸纤维素的聚合物可以选自醋酸纤维素、二醋酸纤维素、三醋酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、醋酸丙酸纤维素及其组合。在一些优选的实施方案中，醋酸纤维素聚合物选自醋酸纤维素和醋酸丁酸纤维素。在一些进一步优选的实施方案中，醋酸纤维素聚合物包含醋酸丁酸纤维素或由醋酸丁酸纤维素组成。
在一些实施方案中，包衣的药物-离子交换树脂复合物微粒和/或颗粒还包含肠溶聚合物，其可以选自包含邻苯二甲酸酯的聚合物；醋酸偏苯三酸纤维素；聚甲基丙烯酸酯；醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMC AS；)；藻酸钠；藻酸；虫胶及其组合。
在一些实施方案中，肠溶聚合物是或包含包含邻苯二甲酸酯的聚合物；即包含包含邻苯二甲酸酯单体的聚合物。在多个实施方案中，肠溶聚合物是或包含包含邻苯二甲酸酯的聚合物，所述聚合物包含以下单体：邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二烯丙酯、邻苯二甲酸二正丙酯、邻苯二甲酸二正丁酯、邻苯二甲酸二异丁酯、邻苯二甲酸丁基环己酯、邻苯二甲酸二正戊酯、邻苯二甲酸二环己酯、邻苯二甲酸丁基苄酯、邻苯二甲酸二正己酯、邻苯二甲酸二异己酯、邻苯二甲酸二异庚酯、邻苯二甲酸丁基癸酯、邻苯二甲酸二丁氧基乙酯、邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯、邻苯二甲酸二(正辛基)酯、邻苯二甲酸二异辛酯、邻苯二甲酸正辛基正癸酯、邻苯二甲酸二异壬酯、邻苯二甲酸二(2-丙基庚基)酯、邻苯二甲酸二异癸酯、邻苯二甲酸双十一酯、邻苯二甲酸二异十一酯、邻苯二甲酸双十三酯、邻苯二甲酸二异十三酯，聚对苯二甲酸乙二酯、邻苯二甲酸纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)及其组合。
在一些优选的实施方案中，包含邻苯二甲酸酯的聚合物选自醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素(邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素；HPMCP)和聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)。
在一些实施方案中，肠溶聚合物可以包含醋酸偏苯三酸纤维素。在一些实施方案中，肠溶聚合物可以包含聚甲基丙烯酸酯，例如聚甲基丙烯酸酯，其选自甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:1)例如L系列、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:2)例如S系列、聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)例如FS或甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1:1)例如MAE 100P。在实施方案1和2的一些方面，肠溶聚合物可以包含丙烯酸肠溶包衣系统，例如93A和MP。
在一些进一步的实施方案中，肠溶聚合物可以包含醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMC AS；)；藻酸钠；藻酸；虫胶及其组合。
在一些实施方案中，聚合物包衣层占未包衣的药物-离子交换树脂复合物微粒(即，微粒形式的与树脂聚合物结合的药物)的约1％-约30％重量，占未包衣的药物树脂复合物的约3％-约25％重量、约10％-约20％重量或约15％重量。
在一些实施方案中，屏障包衣层还包含增塑剂，例如，一种或多种本文公开的增塑剂，其可以促进药物-离子交换树脂复合物的均匀包衣和/或增强屏障包衣层的拉伸强度。
通常，增塑剂以百分比范围使用，或增塑剂的混合物合计为聚合物包衣层的约2％-约50％重量，更优选为包衣药物树脂复合物上包衣层的约2-约50％重量。优选地，包衣层的约5％-约15％重量范围内的增塑剂提供最理想的特性。
合适的增塑剂为水溶性和水不溶性的。合适的增塑剂的实例包括例如癸二酸二丁酯、丙二醇、聚乙二醇、聚乙烯醇、柠檬酸三乙酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、柠檬酸乙酰基三丁酯、柠檬酸三丁酯、三醋精和Soluphor P及其混合物。在一些优选的实施方案中，树脂芯中的制粒剂和包衣层中的增塑剂各自独立地包含聚乙二醇或由聚乙二醇组成。可以使用任何分子量的聚乙二醇。在一些实施方案中，制粒剂包含聚乙二醇3550或由聚乙二醇3550组成。
在一些实施方案中，本公开的聚合物包衣层的释放速率为至少1小时，至少4小时；至少8小时；至少16小时；至少24小时。在一些实施方案中，本公开的聚合物包衣层具有约8-24小时并且优选12-24小时的释放速率。
根据本领域技术人员众所周知的方法，可以易于将本公开的包衣的药物-离子交换树脂颗粒与药学上可接受的赋形剂一起配制。在某些实施方案中，这些制剂包含本公开的包衣的药物离子-交换树脂复合物微粒。在一些实施方案中，可以存在包衣的药物-离子交换树脂复合物微粒和未包衣的药物-离子交换树脂复合物微粒的混合物。这些制剂可以包含任意合适比例的包衣的微粒与未包衣的微粒。
进一步设想本公开的制剂可以包含多于一种的活性药剂。例如，制剂可以包含多于一种的药物装载到树脂聚合物中以形成复合物。作为另一个实例，制剂可以包含包含本公开的第一活性药剂的第一包衣的药物-离子交换树脂复合物微粒与包含第二活性药剂的第二包衣的药物-离子交换树脂复合物微粒的组合。在另一个实例中，制剂可以包含包衣的药物-离子交换树脂微粒与一种或多种不在包衣的药物-离子交换树脂微粒或颗粒中的活性药剂的组合。
通常将本公开的包衣的药物-离子交换树脂微粒配制成用于口服递送。
可以将由此制备的树脂组合物储存以备将来使用或迅速与常规的药学上可接受的载体一起配制以制备用于口服递送的最终可摄取组合物。本公开的组合物可以例如采取液体制剂(例如混悬液)或固体制剂(例如胶囊、小药囊、片剂、咀嚼片、胶囊形片剂、舌下剂、粉末、糯米纸囊剂、条、凝胶(包括液体凝胶)等)的形式。在一个实施方案中，将本公开的片剂配制成口腔崩解片(ODT)。此类口腔溶解片剂可以在口腔中在小于约60秒内崩解。
本公开的包含包衣的药物-离子交换树脂复合物微粒和颗粒的组合物可以使用常规的药学上可接受的载体或赋形剂和已知技术配制。例如，本公开的组合物可以包含常规载体或赋形剂，包括稀释剂(例如微晶纤维素、乳糖)、增稠剂(例如淀粉、黄原胶)、粘合剂(例如纤维素衍生物和丙烯酸衍生物)、润滑剂(即硬脂酸镁或硬脂酸钙或植物油、聚乙二醇、滑石粉、十二烷基硫酸钠、无定形二氧化硅、聚氧乙烯单硬脂酸酯)、增稠剂、保湿剂、崩解剂(例如交聚维酮)、抗氧化剂(没食子酸丙酯、抗坏血酸、偏亚硫酸氢钠、丁羟茴醚、丁羟甲苯)、着色剂、矫味剂、防腐剂、甜味剂、缓冲剂以及本领域普通技术人员显而易见的其它组分。
载体
合适的药学上可接受的载体可以包括一种或多种脂肪酸酯、脂肪酸及其盐、脂肪醇(例如月桂醇、肉豆蔻醇、硬脂醇、鲸蜡醇或鲸蜡硬脂醇)、脂肪胺、脂肪酰胺、甘油酯(例如甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯)、氢化脂肪、糖脂、类固醇、天然和合成蜡、聚乙二醇(PEG)或衍生物等。特别的实例包括但不限于氢化植物油、氢化棉籽油、氢化蓖麻油、硬脂酸、可可脂、山嵛酸甘油酯、二棕榈酰硬脂酸甘油酯和硬脂醇。聚乙二醇的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯以及单脂肪酸酯和二脂肪酸酯的混合物也是合适的脂肪物质。合适的蜡和蜡状材料包括天然或合成蜡、烃和标准蜡。蜡的特别的实例包括蜂蜡、糖蜡、蓖麻蜡、巴西棕榈蜡、石蜡和小烛树蜡。
聚乙二醇或其衍生物可以包括PEG 200、PEG 300、PEG 400、PEG 600、PEG 1000、PEG 4000、PEG 6000、PEG 8000、PEG 12000、PEG 20000、聚乙二醇化甘油酯、聚乙二醇-聚氧乙烯、聚乙二醇聚丙烯和聚乙二醇-聚氧丙烯。
助悬剂/增稠剂
合适的增稠剂包括例如黄蓍胶；黄原胶；膨润土；淀粉；阿拉伯胶和纤维素的低级烷基醚(包括纤维素醚的羟基和羧基衍生物)。纤维素的实例包括例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素(MCC)和MCC与羧甲基纤维素钠。在一些实施方案中，本公开的组合物包含黄原胶，其量为占组合物的约0.01-约1.0％重量/体积(w/v)，并且更优选占组合物的约0.1％w/v-约0.2％w/v，例如约0.15％w/v。在一些实施方案中，本公开的组合物包含淀粉，其量为约1％w/v-约10％w/v，例如约1.5％w/v-约2.5％w/v，例如约2.0％w/v或约2.1％w/v。
合适的增稠剂还可以包括稀释剂，例如纤维素、干淀粉、微晶纤维素、磷酸二钙、硫酸钙、氯化钠、糖果糖、可压缩糖、葡萄糖结合剂、糊精、右旋糖、蔗糖、甘露醇、粉状纤维素、山梨醇和乳糖。
粘合剂
粘合剂可以用于赋予组合物内聚性质，并且可以包括但不限于淀粉、明胶、糖、天然和合成树胶、聚乙二醇、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、蜡和聚乙烯吡咯烷酮。
保湿剂
本公开的组合物还可以包含保湿剂。可用于最终制剂的合适的保湿剂包括甘油、木糖醇、聚乙二醇、丙二醇及其混合物。
崩解剂
本公开的组合物可以包含崩解剂以促进施用后的分解或崩解。用于该目的的材料包括淀粉、粘土、纤维素、藻酸(align)、树胶和交联聚合物。
表面活性剂
本公开的组合物还可以包含一种或多种表面活性剂，其量为占总制剂的至多约5.0％w/v，并且优选约0.02-约3.0％w/v，例如约0.1％w/v。可用于制备本公开的最终组合物的表面活性剂通常是有机材料，其有助于成分在水性体系中的稳定和分散，以获得合适的均匀组合物。优选地，选择的表面活性剂为非离子表面活性剂，例如聚(氧乙烯)(20)脱水山梨醇单油酸酯(可以商品名TWEEN 80获得)和脱水山梨醇单油酸酯。例如，在多个实施方案中，本公开的组合物包含聚(氧乙烯)(20)脱水山梨醇单油酸酯，其量为占总制剂的约0.02-约3.0％w/v，例如约0.1％w/v。
可以包含在本公开的制剂中的示例性非离子表面活性剂包括例如烷基聚(环氧乙烷)、烷基聚葡糖苷(例如辛基葡糖苷和癸基麦芽糖苷)、脂肪醇例如鲸蜡醇和油醇、椰油酰胺MEA、椰油酰胺DEA和椰油酰胺TEA。可以包含在由本公开产生的制剂中的特别的非离子表面活性剂包括例如聚山梨酯，例如聚山梨酯20、聚山梨酯28、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯65、聚山梨酯80、聚山梨酯81和聚山梨酯85；泊洛沙姆，例如泊洛沙姆188、泊洛沙姆407；聚乙烯-聚丙二醇；或聚乙二醇(PEG)。
抗氧化剂
本公开的微粒和组合物还可以包含一种或多种抗氧化剂，其量为占总制剂的至多约5.0％w/v，并且优选约0.02-约3.0％w/v，例如约0.1％w/v。合适的抗氧化剂包括但不限于抗坏血酸、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钠、没食子酸丙酯、丁羟茴醚、丁羟甲苯、柠檬酸、酒石酸、磷酸、生育酚(维生素E)、芝麻酚和叔丁基氢醌。在一些实施方案中，抗氧化剂存在于如本文所述的包衣的颗粒1和1.1-1.186中。在一些实施方案中，抗氧化剂存在于如本文所述的组合物1和1.1-1.55中。
防腐剂
本公开的组合物可以包含一种或多种防腐剂。可用的防腐剂包括但不限于苯甲酸钠、苯甲酸、山梨酸钾、依地酸盐(也称作乙二胺四乙酸或EDTA的盐，例如EDTA二钠)、对羟基苯甲酸酯(例如羟基苯甲酸甲酯、乙酯、丙酯或丁酯等)和山梨酸。其中可用的防腐剂包括螯合剂，其中一些在上文中列出，以及其它螯合剂，例如次氮基三乙酸(NTA)；乙二胺四乙酸(EDTA)、羟乙基乙二胺三乙酸(HEDTA)、二亚乙基三胺五乙酸(DPTA)、1,2-二氨基丙烷四乙酸(1,2-PDTA)；1,3-二氨基丙烷四乙酸(1,3-PDTA)；2,2-亚乙基二氧基双[乙基亚氨基二(乙酸)](EGTA)；1,10-双(2-吡啶基甲基)-1,4,7,10-四氮杂癸烷(BPTETA)；乙二胺(EDAMINE)；反式-1,2-二氨基环己烷-N,N,N’,N’-四乙酸(CDTA)；乙二胺-N,N’-二乙酸酯(EDDA)；吩嗪硫酸甲酯(PMS)；2,6-二氯-靛酚(DCPIP)；双(羧基甲基)二氮杂-18-冠-6(CROWN)；卟吩；叶绿素；二巯基丙醇(2,3-二巯基-1-丙醇)；柠檬酸(例如，无水柠檬酸)；酒石酸；富马酸；苹果酸；抗坏血酸；及其盐。上述列出的防腐剂为示例性的，但必须在每种制剂中评估每种防腐剂，以确保防腐剂的相容性和功效。用于评估药物制剂中防腐剂的功效的方法是本领域技术人员已知的。优选的防腐剂为对羟基苯甲酸酯防腐剂，包括对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸丁酯，以及苯甲酸盐，例如苯甲酸钠。对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯以及苯甲酸钠为最优选的。优选地，对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯均以对羟基苯甲酸甲酯与对羟基苯甲酸丙酯之比为约2.5:1-约16:1，优选9:1存在于制剂中。在某些实施方案中，组合物包含对羟基苯甲酸酯，其量为约0.01％w/v-约0.5％w/v，例如约0.1％w/v-约0.3％w/v，例如约0.2％w/v。在一些实施方案中，本公开的组合物包含柠檬酸，其量为约0.001％w/v-约0.1％w/v，例如约0.01％w/v。在一些实施方案中，组合物包含抗坏血酸，其量为约0.001％w/v-约0.1％w/v，例如约0.06％w/v。
螯合剂
如上所述，合适的螯合剂包括以上列出的那些和其它螯合剂，例如次氮基三以乙酸(NTA)；乙二胺四乙酸(EDTA)、羟乙基乙二胺三乙酸(HEDTA)、二亚乙基三胺五乙酸(DPTA)、1,2-二氨基丙烷四乙酸(1,2-PDTA)；1,3-二氨基丙烷四乙酸(1,3-PDTA)；2,2-亚乙基二氧基双[乙基亚氨基二(乙酸)](EGTA)；1,10-双(2-吡啶基甲基)-1,4,7,10-四氮杂癸烷(BPTETA)；乙二胺(EDAMINE)；反式-1,2-二氨基环己烷-N,N,N’,N’-四乙酸(CDTA)；乙二胺-N,N’-二乙酸酯(EDDA)。
缓冲剂
合适的缓冲剂包括乙酸及其盐、磷酸及其盐；柠檬酸及其盐，和谷氨酸及其盐，以及已知可用于药物组合物的其它缓冲剂。
增塑剂
增塑剂可以包含在包衣材料中以改变它们的机械性能。增塑剂的实例包括苯甲酸苄酯、氯丁醇、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、甘油、矿物油、聚乙二醇、山梨醇、三醋精、柠檬酸三乙酯、甘油等。可以与本公开的组合物一起使用的另外的增塑剂的实例包括二苯酮、丁基邻苯二甲酰基丁基乙醇酸酯、樟脑、α-甲酚基-对甲苯磺酸酯、环己基-对甲苯磺酰胺、邻苯二甲酸二戊酯、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、琥珀酸二丁酯、酒石酸二丁酯、己二酸二乙氧基乙酯、邻苯二甲酸二乙氧基乙酯、己二酸二乙酯、二丙二酸二乙二醇酯、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二乙酯、琥珀酸二乙酯、酒石酸二乙酯、己二酸二甲氧基乙酯、邻苯二甲酸二甲氧基乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二丙酯、乙基苯甲酰基苯甲酸酯、二乙酸乙二醇酯、二丁酸乙二醇酯、二丙酸乙二醇酯、乙基邻苯二甲酰基乙基乙醇酸酯、甲基苯甲酰基苯甲酸酯、甲基邻苯二甲酰基乙基乙醇酸酯、邻-或对-甲苯乙基磺酰胺、三醋精、柠檬酸三丁酯、磷酸三丁酯、三丁精、磷酸三甲酚酯、二乙酸三乙二醇酯、二丁酸三乙二醇酯、二丙酸三乙二醇酯、磷酸三苯酯、三丙酸甘油酯、偏苯三酸酯(例如，偏苯三酸三(2-乙基己基)酯、偏苯三酸三(异壬基)酯、偏苯三酸三(异癸基)酯、偏苯三酸三(异十三烷基)酯)、己二酸酯(例如己二酸双(2-乙基己基)酯)、癸二酸酯(例如癸二酸二丁酯、癸二酸二-(2-乙基己基)酯)、三乙酸甘油酯、柠檬酸烷基酯(柠檬酸三乙酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸乙酰基三丁酯、柠檬酸三(2-乙基己基)酯、柠檬酸乙酰基三辛酯、柠檬酸三己酯、柠檬酸丁酰基三己酯)、植物油、环氧化大豆油、环氧化亚油酸、壬二酸酯、双苯甲酸酯、对苯二甲酸酯、1,2-环己烷二羧酸二异壬酯、烷基磺酸苯酯、有机磷酸酯(例如三甲酚基(甲基苯基)磷酸酯、磷酸2-乙基己基二苯酯)、二醇(例如丙二醇、聚乙二醇、二-2-己酸三乙二醇酯)、三醋精、柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、植物油、脂质及其组合。
着色剂/矫味剂
本公开的组合物可以包含一种或多种矫味剂。例如，矫味剂可以包含本领域众所周知的一种或多种甜味剂，包括天然和人造甜味剂。因此，另外的甜味剂可以选自以下非限制性列表：水溶性甜味剂，例如单糖、二糖和多糖，例如木糖、核糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖、果糖、高果糖玉米糖浆、右旋糖、蔗糖、糖、麦芽糖、部分水解的淀粉或玉米糖浆固体和糖醇，例如山梨醇、木糖醇、甘露醇及其混合物；
通常，当使用易于提取的甜味剂时，甜味剂的量可以为占最终液体组合物的0.001-约90％w/v。上述水溶性甜味剂优选以占最终液体组合物的约5-约70％w/v，并且最优选约10-约50％w/v的量使用。
包含在本公开的组合物中的矫味剂可以包括薄荷，例如薄荷、薄荷醇、人造香草、肉桂、多种水果矫味剂、精油(即百里酚、欧芹酚、薄荷醇和水杨酸甲酯)等。所用矫味剂的量通常是受例如矫味剂类型、单个风味和期望强度这样的因素影响的优选主题。矫味剂通常以取决于单个风味而不同的量使用，并且可以例如范围为占每体积最终组合物重量的约0.01-约3％重量。
可用于本公开的组合物中的着色剂包括色素，例如二氧化钛，其可以以至多约1％w/v，并且优选至多约0.6％w/v的量掺入。此外，着色剂可以包括适用于食品、药物和化妆品应用的染料，并且称作D&C和FD&C染料等。上述使用范围可接受的材料优选为水溶性的。示例性实例包括靛蓝染料，称作FD&C蓝色2号，其为5,5′靛蓝二磺酸的二钠盐。类似地，称作FD&C绿色1号的染料包含三苯甲烷染料，并且为4-[4-N-乙基对磺基苄基氨基)二苯基亚甲基]-[1-(N-乙基-N-对锍苄基)-2,5-环己二烯亚胺]的一钠盐。其它此类材料可以如本领域技术人员已知的方式使用。
施用形式
在一些实施方案中，本公开的包衣的药物-离子交换树脂微粒和颗粒以准备施用的形式存在，例如泡罩包装、瓶、注射器、箔包装、小袋或其它合适的容器。在其它实施方案中，本公开的组合物呈包装中的浓缩形式，任选具有制备用于施用的最终形式所需的稀释剂。在其它实施方案中，产品包含固体形式的可用于本公开的化合物，和任选包含可用于本公开的药物-离子交换树脂复合物的合适的混悬液基质或其它载体的单独容器。
在其它实施方案中，上述包装/药盒包含其它组件，例如计量剂量器械/装置、用于稀释、混合和/或施用产品的说明书、其它容器等。其它此类包装/药盒组件对于本领域普通技术人员而言是显而易见的。在一些优选的实施方案中，如本文所述，本公开的包衣的药物-离子交换树脂微粒和颗粒存在于液体混悬液中。
实施例
实施例1-纳曲酮延长释放混悬液的制备
纳曲酮可以通过多种方法制备，例如WO 91/05768、WO 2008/034973、WO 2008/138605、WO 2010/039209和WO 2010/039209中所述的那些，其各自的公开内容通过引用并入本文。
根据表1中所示的配方制备纳曲酮树脂复合物。
表1-纳曲酮树脂复合物
*在加工过程中除去
纳曲酮可以通过多种方法制备，例如WO 91/05768、WO 2008/034973、WO 2008/138605、WO 2010/039209和WO 2010/039209中所述的那些，其各自的公开内容通过引用并入本文。
将纯化水分配到容器中，并且加入纳曲酮HCl并且混合直至溶解。将聚苯乙烯磺酸钠(Amberlite IRP69树脂)加入罐中并且混合。将所得分散体通过滤纸并且将保留的药物树脂复合物用纯化水洗涤。将药物树脂复合物装入烘箱中干燥直至水分低于10％。
使用表1中的配方来制备下表2中概括的纳曲酮树脂复合物颗粒。将聚乙二醇加入到纯化水中并且混合直至溶解。将所得PEG溶液喷雾到湿树脂复合物上，并且使用高剪切制粒机制粒。将湿颗粒在烘箱中干燥直至水分达到15％-20％。使用配有约400-微米目筛的共研磨机研磨部分干燥的颗粒。将通过的颗粒干燥直至水分达到低于7％。
表2-纳曲酮树脂复合物颗粒的组成
*在加工过程中除去
将所得纳曲酮树脂复合物颗粒包衣以形成下表3中概括的制剂。将丙酮和纯化水加入容器中并且充分混合。将聚乙二醇加入容器中并且混合直至溶解。加入醋酸丁酸纤维素并且混合直至溶解。使用流化床处理器将包衣溶液喷雾到表2的纳曲酮树脂复合物颗粒上，以实现15％的增重。
表3-包衣的纳曲酮树脂的组成
*在加工过程中除去
然后将所得包衣的纳曲酮树脂用于制备下表4中概括的纳曲酮延长释放混悬液。通过将蔗糖加入到包含纯化水的主容器中并且混合直至溶解，然后加入柠檬酸来制备混悬液基质。将淀粉分散在容器中并且充分混合。在单独的容器中，将对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯加入丙二醇中并且混合直至完全溶解。将黄原胶加入防腐剂溶液中并且充分混合直至其均匀分散。将该树胶分散体缓慢加入到主容器中并且充分混合。将偏亚硫酸氢钠和Tween 80加入主容器中并且混合直至溶解。将纯化水加入到主容器中以使最终混悬液基质体积补足至1.2L。在连续混合下，向900mL悬浮液基质中加入包衣的纳曲酮树脂复合物以形成纳曲酮ER混悬液。
表4-纳曲酮延长释放混悬液的组成
实施例2-体外药物释放
按照实施例1制备包衣的纳曲酮树脂。在本实施例中，使用樱桃矫味剂和FD&C红色40制备具有抗坏血酸作为抗氧化剂的最终混悬液。
表5-纳曲酮延长释放混悬液
将纯化水加入到主容器中，然后加入蔗糖并且混合直至溶解。将柠檬酸加入到主容器中并且混合直至溶解。然后将淀粉分散在容器中并且充分混合。在单独的容器中，将对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯加入丙二醇中并且混合直至完全溶解。将黄原胶加入防腐剂溶液中并且充分混合直至其均匀分散。将黄原胶分散体缓慢加入到主容器中并且充分混合。将抗坏血酸和Tween 80加入主容器中并且混合直至溶解。将纯化水加入到主容器中，使最终混悬液基质体积达到1.6L。在连续混合下，向500mL混悬液基质中加入FD&C红色40号、樱桃矫味剂和包衣的纳曲酮树脂，形成纳曲酮ER混悬液。
使用USP装置II，0.4M KH2PO4，900mL，50rpm，37±0.5℃测试纳曲酮ER混悬液的体外药物释放。将结果概括在图1中。
实施例3-包衣的纳曲酮树脂
按照实施例1制备纳曲酮树脂复合物颗粒。在本实施例中，使用醋酸丁酸纤维素和邻苯二甲酸羟丙甲纤维素来包衣纳曲酮树脂复合物颗粒。根据表6制备制剂。
表6-包衣的纳曲酮树脂的组成
成分 量
纳曲酮树脂复合物颗粒 500g
醋酸丁酸纤维素 39g
邻苯二甲酸羟丙甲纤维素 39g
丙酮* 1407.9g
纯化水* 74.1g
*在加工过程中除去
向容器中加入丙酮和纯化水并且充分混合。将聚乙二醇加入容器中并且混合直至溶解。加入醋酸丁酸纤维素并且混合直至溶解。然后加入邻苯二甲酸羟丙甲纤维素并且混合直至溶解。使用流化床装置将包衣溶液喷雾到纳曲酮树脂复合物颗粒上，以实现15％w/w的增重。
实施例4-包衣的纳曲酮树脂
按照实施例1制备纳曲酮树脂复合物颗粒。在本实施例中，使用乙基纤维素(EC)包衣纳曲酮树脂复合物颗粒。根据表7制备制剂。
表7-包衣的纳曲酮树脂的组成
成分 量
纳曲酮树脂复合物颗粒 500g
乙基纤维素 65.7g
Myvacet 9-45 13.2g
丙酮* 1349.5g
纯化水* 150g
*在加工过程中除去
向容器中加入丙酮和纯化水并且充分混合。加入Myvacet 9-45并且混合直至溶解。加入乙基纤维素并且混合直至溶解。使用流化床处理器将总计1502g的包衣溶液喷雾到纳曲酮树脂复合物颗粒上，以实现15％w/w的增重。
使用USP装置II，0.4M KH2PO4，900mL，50rpm，37±0.5℃，测试按照实施例4制备的包衣的纳曲酮树脂的体外药物释放。将结果概括在图2中。
实施例5-纳曲酮延长释放混悬液
根据表8中所示的配方制备纳曲酮树脂。
表8-纳曲酮树脂复合物
成分 量
纳曲酮HCl 0.5kg
Amberlite IRP69 1.0kg
纯化水* 10.0kg
*在加工过程中除去
将纯化水分配到容器中，并且加入纳曲酮HCl并且混合直至溶解。将聚苯乙烯磺酸钠(Amberlite IRP69树脂)加入罐中并且混合。倾析来自所得分散体的上清液，然后用纯化水洗涤，最后使用过滤器外壳过滤分散体。使用流化床处理器干燥湿药物树脂复合物直至含水量为约15％。
表8中的配方用于制备下表9中概括的纳曲酮树脂复合物颗粒。将EDTA加入纯化水中并且混合直至溶解。将聚乙二醇加入容器中并且混合直至溶解。将所得PEG溶液喷雾到湿树脂复合物上，并且使用高剪切制粒机制粒。使用流化床处理器干燥湿颗粒直至水分达到15％-20％。使用配有约813-微米目筛的共研磨机研磨部分干燥的颗粒。使用流化床处理器干燥通过的颗粒，直到水分达到低于7％。
表9-纳曲酮树脂复合物颗粒的组成
成分 量
纳曲酮树脂复合物 1300g
EDTA 4g
聚乙二醇 244g
纯化水* 366g
*在加工过程中除去
将所得复合物包衣以形成下表10中概括的制剂。将丙酮和纯化水加入容器中并且充分混合。将聚乙二醇加入容器中并且混合直至溶解。加入醋酸丁酸纤维素并且混合直至溶解。使用流化床处理器将包衣溶液喷雾到表9的纳曲酮树脂复合物颗粒上，以实现15％w/w的增重。
表10-包衣的纳曲酮树脂的组成
成分 量
纳曲酮树脂复合物颗粒 500g
醋酸丁酸纤维素 71g
聚乙二醇 7.1g
丙酮* 1424g
纯化水* 75g
*在加工过程中除去
所得包衣的纳曲酮树脂用于制备下表11中概括的纳曲酮延长释放混悬液。通过将甘油加入容器中并且加热至45-60℃来制备混悬液。将对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯加入容器中并且混合直至溶解。将黄原胶加入防腐剂溶液中并且混合直至其均匀分散(树胶分散体)。向包含纯化水的主容器中加入蔗糖、EDTA和柠檬酸并且混合直至溶解。将淀粉加入到主容器中并且混合直至均匀分散。将树胶分散体缓慢加入到主容器中并且充分混合。将Tween80、着色剂和矫味剂加入到主容器中并且充分混合。将包衣的纳曲酮树脂加入到主容器中，并且加入纯化水以使最终混悬液体积达到1.6L。
表11-纳曲酮延长释放混悬液的组成
成分 量
纯化水 676g
蔗糖 320g
无水柠檬酸 0.32g
EDTA 1.6g
淀粉 33.9g
甘油 240g
对羟基苯甲酸甲酯 2.88g
对羟基苯甲酸丙酯 0.32g
黄原胶 2.4g
Tween 80 1.2g
包衣的纳曲酮树脂 38.46g
FD&C红色40 0.08g
樱桃矫味剂 1.6g
纯化水 适量至1.6L
实施例6-纳曲酮延长释放混悬液
按照实施例5制备包衣的纳曲酮树脂。如下表12中概括的制备纳曲酮延长释放混悬液。通过将甘油加入容器中并且加热至45-55℃来制备混悬液。将对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯加入容器中并且混合直至溶解。将黄原胶加入防腐剂溶液中并且混合直至其均匀分散(树胶分散体)。向包含纯化水的主容器中加入EDTA和柠檬酸并且混合直至溶解。加入Tween 80并且充分混合。将淀粉和蔗糖一起加入到主容器中并且混合直至均匀分散。在连续混合下将树胶分散体缓慢加入到主容器中。将着色剂和矫味剂加入到主容器中并且充分混合。将包衣的纳曲酮树脂加入到主容器中，并且加入纯化水以使最终混悬液体积达到1.6L。
表12-纳曲酮延长释放混悬液的组成
成分 量
纯化水 680g
蔗糖 320g
无水柠檬酸 0.32g
EDTA 1.6g
淀粉 33.9g
甘油 960g
对羟基苯甲酸甲酯 2.88g
对羟基苯甲酸丙酯 0.32g
黄原胶 2.4g
Tween 80 1.2g
包衣的纳曲酮树脂 38.46g
FD&C红色40 0.08g
樱桃矫味剂 1.6g
纯化水 适量至1.6L
实施例7-纳曲酮延长释放混悬液的制备
根据表13中所示的配方制备纳曲酮树脂复合物。
表13-纳曲酮树脂复合物
成分 量(kg)
纳曲酮HCl 1.5
Amberlite IRP69 3.0
纯化水* 30.0
*在加工过程中除去
将纯化水分配到容器中，并且加入纳曲酮HCl并且混合直至溶解。将聚苯乙烯磺酸钠(Amberlite IRP69树脂)加入罐中并且混合。倾析来自所得分散体的上清液，然后用纯化水洗涤，最后使用过滤器外壳过滤分散体。使用流化床处理器干燥湿药物树脂复合物直至含水量为约15％。
表13中的制剂用于制备下表14中概括的纳曲酮树脂复合物颗粒。将EDTA加入纯化水中并且混合直至溶解。将聚乙二醇(PEG)加入容器中并且混合直至溶解。将PEG溶液喷雾到湿树脂复合物上并且使用高剪切制粒机制粒。使用流化床处理器干燥湿颗粒直至水分达到15％-25％。使部分干燥的颗粒通过#20目筛并且使用流化床干燥器干燥直至水分达到低于7％。使用配备813-微米目筛的共研磨机研磨这些干燥的颗粒。
表14-纳曲酮树脂复合物颗粒的组成
成分 量(g)
纳曲酮树脂复合物 4300
EDTA 16
聚乙二醇 946
纯化水* 1.42
*在加工过程中除去
使用表15中所示的包衣组合物将所得复合物包衣至不同的增重。将丙酮和纯化水加入容器中并且充分混合。将聚乙二醇加入容器中并且混合直至溶解。加入醋酸丁酸纤维素并且混合直至溶解。使用流化床处理器将包衣溶液喷雾到表14的纳曲酮树脂复合物颗粒上，以实现15％w/w和20％w/w的包衣增重。
表15-包衣溶液的组成
成分 量(g)
醋酸丁酸纤维素 96
聚乙二醇 9.6
丙酮* 1906.1
纯化水* 100.3
*在加工过程中除去
所得包衣的纳曲酮树脂用于制备下表16中概括的纳曲酮延长释放混悬液。向包含纯化水的主容器中加入Tween 80、没食子酸丙酯、苯甲酸钠、EDTA和无水柠檬酸并且混合直至溶解。将黄原胶、淀粉和蔗糖混合在一起并且加入到主罐中并且混合直至均匀分散。在搅拌的同时将着色溶液加入到主罐中。将包衣的纳曲酮树脂和矫味剂加入到主容器中，并且加入纯化水以使最终混悬液体积达到4L。
表16-纳曲酮延长释放混悬液的组成
图3显示表16中所述的纳曲酮延长释放混悬液制剂1和2的体外药物释放曲线。
药代动力学研究：
研究概要：本研究是在禁食条件下的健康成年人(n＝18)中的开放标记、单剂量、随机分组、三阶段、三治疗、三次序、交叉、对比生物利用度研究。
治疗：
治疗A-制剂1：至少10小时过夜禁食后施用的10mL 5mg/mL口服混悬液(总剂量＝50mg纳曲酮HCl)。
治疗B-制剂2：至少10小时过夜禁食后施用的10mL 5mg/mL口服混悬液(总剂量＝50mg纳曲酮HCl)。
治疗C-参比产品：纳曲酮HCl片剂，50mg(MallinckrodtTM，SpecGx LLC)：至少10小时过夜禁食后施用的一(1)片50mg片剂。
分析物：分析纳曲酮及其活性代谢物(6-β-纳曲醇)。
结果：
对纳曲酮和6-β-纳曲醇得到的AUCt、AUC∞、Cmax、Tmax和T1/2值如表17中所示：
表17.药代动力学参数
平均血浆纳曲酮和平均血浆6-β-纳曲醇浓度分别如表18和19中所示：
表18.平均血浆纳曲酮浓度
表19.平均血浆6-β-纳曲醇浓度
时间(hr) 制剂1(ng/mL) 制剂2(ng/mL) 参比产品(ng/mL)
0 0.000 0.000 0.000
0.25 2.454 2.121 12.150
0.5 7.811 6.604 68.629
0.75 10.381 8.384 91.124
1 11.135 8.885 90.165
1.5 13.860 10.644 74.653
2 17.764 12.105 66.465
2.5 20.812 13.924 59.188
3 22.888 14.713 53.147
3.5 24.649 16.239 47.947
4 26.512 17.596 42.929
6 33.771 22.778 33.900
8 30.129 21.856 25.441
10 27.771 21.511 21.535
12 27.088 21.312 19.124
16 23.094 20.046 15.640
24 17.384 17.689 10.878
36 8.346 9.344 5.272
48 5.182 5.678 3.458
纳曲酮制剂1和2以及商购产品(纳曲酮HC1片剂，50mg；MallinckrodtTM，SpecGxLLC)的药代动力学曲线如图4中所示。6-β-纳曲醇制剂和相同商购产品的药代动力学曲线如图5中所示。
研究发现：
结果总体上表明，与商购的立即释放片剂相比，本公开的制剂显示出更好的生物利用度(～50％以上的生物利用度)。对于纳曲酮，制剂1的Cmax降低～65％，并且制剂2的Cmax降低～75％。这显著降低了由立即释放产品的血浆浓度突然升高引起的副作用。
Tmax从参比物立即释放(IR)片剂的小于1小时延迟到制剂1和2的～6小时，显示了测试产品的延长释放特性。由于血浆浓度的上升和下降较慢，与立即释放参比产品相比，制剂1和2的有效性持续时间延长。制剂1和2在口服摄取后维持血浆浓度高于0.75ng/mL～16小时，然而，对于参比产品仅为～6小时。
对于6-β-纳曲醇，制剂1的Cmax降低～66％，制剂2的Cmax降低～77％。这显著降低了由立即释放产品的血浆浓度突然升高引起的副作用。与纳曲酮的血浆曲线的模式类似，来源于制剂1和2的活性代谢物6-β-纳曲醇表现出较低的Cmax和较长的Tmax。然而，对于制剂1和2以及参比产品，观察到相当的生物利用度。
6-β-纳曲醇的生物半衰期在制剂1和2与参比产品之间是相当的。从口服摄取后10小时起，延长释放制剂1和2的血浆曲线表现出比参比产品更高的浓度。
尽管已经结合目前被认为是最实用和优选的实施方案描述了本发明，但是应当理解，本发明不限于所公开的实施方案，而是相反，旨在覆盖包括在所附权利要求的精神和范围内的多种修饰或等同方案。范围应符合最广泛的解释，以便涵盖法律允许的所有此类修饰和等同结构。
本文引用的每一专利、书籍、文章和其它印刷出版物均通过引用整体并入本文用于所有目的。

Claims (23)

1.包衣的药物-离子交换树脂微粒，其包含：
a)药物-离子交换树脂复合物(或树脂芯)，其包含：
离子交换树脂；
一种或多种活性药剂；
任选螯合剂；
任选制粒剂；和
b)包衣层，其包含：
包含醋酸纤维素的聚合物；
任选肠溶聚合物；和
任选增塑剂。
2.权利要求1的包衣的药物-离子交换树脂微粒，其中离子交换树脂包含聚苯乙烯和二乙烯基苯的共聚物；例如Amberlite IRP-69。
3.权利要求1或权利要求2的包衣的药物-离子交换树脂微粒，其中醋酸纤维素聚合物选自醋酸纤维素、二醋酸纤维素、三醋酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、醋酸丙酸纤维素及其组合；例如醋酸丁酸纤维素。
4.权利要求1-3任一项的包衣的药物-离子交换树脂微粒，其中肠溶聚合物选自包含邻苯二甲酸酯的聚合物；醋酸偏苯三酸纤维素；聚甲基丙烯酸酯；醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMC AS；)；藻酸钠；藻酸；虫胶及其组合；例如醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素(邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素；HPMCP)和聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)的一种或多种。
5.权利要求1-4任一项的包衣的药物-离子交换树脂微粒，其中各自存在螯合剂、制粒剂和增塑剂。
6.权利要求5的包衣的药物-离子交换树脂微粒，其中螯合剂包含EDTA；制粒剂包含聚乙二醇；并且增塑剂包含聚乙二醇。
7.权利要求1-6任一项的包衣的药物-离子交换树脂微粒，其中活性药剂以基于包衣的药物-离子交换树脂颗粒的总重量的约1％-约99％重量，以基于包衣的药物-离子交换树脂颗粒的总重量的约5％-约70％重量、约10％-约30％重量、约15％-约25％重量或约20％重量的量存在。
8.权利要求7的包衣的药物-离子交换树脂微粒，其具有如下组成：
9.用于缓释活性药剂的组合物，所述组合物包含：
多个权利要求1-8任一项的包衣的药物-离子交换树脂微粒(或颗粒)；和
药学上可接受的赋形剂；
其中组合物为液体混悬液形式，并且还包含一种或多种溶剂和一种或多种选自糖、抗氧化剂、缓冲剂、螯合剂、增稠剂、稳定剂、防腐剂、表面活性剂、矫味剂和着色剂的成分。
10.权利要求9的用于缓释的组合物，其中：
包衣的颗粒存在于组合物中，其量为基于组合物总重量的约0.01％w/v-约10％w/v；或基于组合物总重量的约0.01％w/v-约10％w/v；或基于组合物总重量的约0.1％w/v-约5％w/v；或基于组合物总重量的约0.1％w/v-约5％w/v；或基于组合物总重量的约1％w/v-约5％w/v；或基于组合物总重量的约1％w/v-约5％w/v；或基于组合物总重量的约2％w/v-约3％w/v；或基于组合物总重量的约2％w/v-约3％w/v；
存在活性药剂，其量为约0.1mg/mL-约100mg/mL，例如约1mg/mL-约25mg/mL，例如约3mg/mL-约8mg/mL，例如约5mg/mL；
并且组合物还包含：
螯合剂，例如EDTA；
缓冲剂，例如柠檬酸；
糖；
一种或多种增稠剂；
防腐剂；
表面活性剂；和
抗氧化剂。
11.权利要求9的用于缓释的组合物，其具有如下成分：
12.权利要求9或权利要求10的用于缓释的组合物，其中不超过25％或30％的活性药剂在1小时内释放；并且其中不超过60％的活性药剂在2小时内释放。
13.权利要求9或权利要求10的用于缓释的组合物，其中活性药剂以历经持续时间期限以逐渐减小的较高初始速率释放，并且组合物提供：
活性药剂缓释至少1小时、至少4小时、至少8小时、至少16小时或至少24小时；和/或
活性药剂缓释至多24小时；和/或
活性药剂缓释8-24小时。
14.用于制备包衣的药物-离子交换树脂微粒的方法，该方法包括：
(a)使活性药物与离子交换树脂在溶剂中接触以形成药物-离子交换树脂复合物(或树脂芯)；
(b)任选分离和干燥药物-离子交换树脂复合物；
(c)将药物-离子交换树脂复合物制粒，以形成药物-离子交换树脂复合物颗粒；
(d)任选干燥步骤(c)的产物，例如干燥至15-25％或15-20％含水量，并且任选研磨产物，例如使用配备约400-微米目筛的共研磨机研磨；或任选将产物筛分至预定尺寸，例如通过使产物通过筛，例如20目筛进行；
(e)任选进一步干燥步骤(d)的产物，例如干燥至<7％含水量；
(f)任选研磨步骤(e)的产物，例如使用配备813-微米目筛的共研磨机；和
(g)用包衣组合物给上述步骤的产物包衣，所述包衣组合物包含：
包含醋酸纤维素的聚合物，例如醋酸丁酸纤维素；
任选肠溶聚合物；
任选增塑剂，例如聚乙二醇，例如聚乙二醇3550；和
溶剂，例如水、丙酮或者水和丙酮；
例如，其中将包衣层应用至15-20％w/w的增重；
以形成包衣的药物-离子交换树脂微粒(或颗粒)。
15.权利要求13的方法，其中通过该方法制备的包衣的药物-离子交换树脂微粒为权利要求1-8任一项的包衣的药物-离子交换树脂微粒。
16.权利要求13或权利要求14的方法，还包括下列步骤：
h)合并通过步骤(g)制备的包衣的药物-离子交换树脂微粒(或颗粒)和混悬液基质组合物，以形成包衣的药物-离子交换树脂延长释放混悬液；
其中混悬液基质组合物为液体混悬液的形式，并且包含一种或多种溶剂和一种或多种选自糖、抗氧化剂、缓冲剂、螯合剂、增稠剂、稳定剂、防腐剂、表面活性剂、矫味剂和着色剂的成分。
17.权利要求15的方法，其中通过所述方法形成的组合物为权利要求9-11任一项的组合物。
18.液体延长释放口服纳曲酮混悬液制剂，其包含：
纳曲酮或其药学上可接受的盐，其量为约1.0mg/mL-约10.0mg/mL，其中纳曲酮或其药学上可接受的盐与树脂，例如离子交换树脂结合；
其中所述制剂提供具有以下特征a-e的一个或多个的体内药代动力学特性：
a)约5-约7小时，例如约5小时、约6小时或约7小时的Tmax；
b)约5-约12小时，例如约5-约11小时、约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时或约11小时的T1/2；
c)约1.5-约4小时，例如约1.5小时、约2小时、约2.5小时、约3小时、约3.5小时或约4小时的Cmax；
d)约26-约32hr·ng/mL，例如约26、约27、约28、约29、约30、约31或约32hr·ng/mL的AUCt；和
e)约28-约35hr·ng/mL，例如约28、约29、约30、约31、约32、约33、约34或约35hr·ng/mL的AUC∞。
19.权利要求1的液体延长释放口服纳曲酮混悬液制剂，其中所述制剂提供具有所述特征a-e的两个、三个、四个或全部五个的体内药代动力学特性。
20.权利要求1的液体延长释放口服纳曲酮混悬液制剂，其中体内药代动力学特性基本上根据图4中的制剂1或制剂2所示。
21.权利要求1的液体延长释放口服纳曲酮混悬液制剂，其中平均血浆纳曲酮浓度(Ct；ng/mL)与最大血浆纳曲酮浓度(Cmax；ng/mL)之比为以下a-e的一个或多个：
a)施用后3小时约0.4-约0.6；例如约0.4-约0.55，例如约0.45-约0.5；
b)施用后6小时约0.8-约1.2；例如约0.9-约1.1，例如约0.95-约1.05；
c)施用后8小时约0.5-约0.9；例如约0.6-约0.8，例如约0.65-约0.8；
d)施用后10小时约0.4-约0.8；例如约0.5-约0.7；和
e)施用后12小时约0.3-约0.7；例如约0.4-约0.6。
22.用于缓释纳曲酮的组合物，所述组合物包含：
多个包衣的药物-离子交换树脂微粒(或颗粒)，其包含：
a)药物-离子交换树脂复合物(或树脂芯)，其包含：
离子交换树脂；
纳曲酮或其药学上可接受的盐；
任选螯合剂；
任选制粒剂；和
b)包衣层，其包含：
包含醋酸纤维素的聚合物；
任选肠溶聚合物；和
任选增塑剂；
和
药学上可接受的赋形剂；
其中组合物为液体混悬液的形式，并且还包含一种或多种溶剂和一种或多种选自糖、抗氧化剂、螯合剂、增稠剂、稳定剂、防腐剂、表面活性剂、矫味剂和着色剂的成分；
其中所述制剂提供具有以下特征a-e中的一个或多个的体内药代动力学特性：
a)约5-约7小时，例如约5小时、约6小时或约7小时的Tmax；
b)约5-约12小时，例如约5-约11小时、约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时或约11小时的T1/2；
c)约1.5-约4小时，例如约1.5小时、约2小时、约2.5小时、约3小时、约3.5小时或约4小时的Cmax；
d)约26-约32hr·ng/mL，例如约26、约27、约28、约29、约30、约31或约32hr·ng/mL的AUCt；和
e)约28-约35hr·ng/mL，例如约28、约29、约30、约31、约32、约33、约34或约35hr·ng/mL的AUC∞。
23.权利要求21的用于缓释的组合物，其中平均血浆纳曲酮浓度(Ct；ng/mL)与最大血浆纳曲酮浓度(Cmax；ng/mL)之比为以下a-e的一个或多个：
a)施用后3小时约0.4-约0.6；例如约0.4-约0.55，例如约0.45-约0.5；
b)施用后6小时约0.8-约1.2；例如约0.9-约1.1，例如约0.95-约1.05；
c)施用后8小时约0.5-约0.9；例如约0.6-约0.8，例如约0.65-约0.8；
d)施用后10小时约0.4-约0.8；例如约0.5-约0.7；和
e)施用后12小时约0.3-约0.7；例如约0.4-约0.6。
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