CN1189829A - 用作神经激肽拮抗药的哌嗪衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式Ⅰ的化合物。这些化合物是神经激肽拮抗药。这些化合物用于治疗慢性气管疾病例如气喘。
Description
发明领域
本发明涉及用作神经激肽受体拮抗药的一类化合物。特别是这类化合物可以是神经激肽-1受体(NK1)拮抗药。一些还可以是神经激肽-1受体(NK1)拮抗药和神经激肽-2受体(NK2)拮抗药，即NK1/NK2双受体拮抗药。一些还可以是神经激肽-2受体(NK2)拮抗药。一些还可以是神经激肽-3受体(NK3)拮抗药。
神经激肽受体存在于哺乳动物的神经系统和循环系统以及周围组织中，因此它们参与在各种生物过程中。所以神经激肽受体拮抗药预期可用于治疗或预防各种哺乳动物疾病情况，例如气喘、咳嗽、支气管痉挛、炎症如关节炎、偏头痛、感受伤害、CNS疾病例如焦虑、和各种胃肠病例如克罗恩氏病。
特别是，已报道NK1受体参与了微血管的渗漏和粘液的分泌；而NK2受体与平滑肌收缩有关；这使得NK1和NK2受体拮抗药对治疗和预防气喘特别有用。
发明概述
本发明涉及下式的化合物或其可供药用的盐：
每个X独立地是O、(H，H)NRd或S；
n是0至2，u是0至2，1是0至2，
m是1，和y是1至3；或m是2，y是0；和进一步的条件是，在
部分中Rc不是氢时不能多于一个；每个Rc独立地是H、C1-C6烷基、-(CH2)n1-R4，其中n1是1至6；R4是-ORa，SRa，
-CN，
或
Rc′是C1-C6烷基或(CH2)nORa，条件是Rc′不是氢时不能多于一个；
每个Ra和Rb独立地选自H、C1-C6烷基、苯基、取代的苯基、苄基、取代的苄基、烯丙基；或当Ra和Rb连接在相同的氮原子上时，则Ra和Rb与它们连接的氮原子一起形成4至7元环；
Rd独立地选自H、C1-C6烷基、CN、ORa、苯基、取代的苯基、苄基、取代的苄基或烯丙基；
其中每个R1和R2独立地是H、C1-C6烷基、CF3、C2F5，Cl，Br，I，F，NO2，ORa，CN，NRaRb，
-SRa，和
在
或
中Ra不是H；或当R1和R2是在环上邻位的碳原子上时，它们可形成
其中n′是1或2；和每个R3独立地是H、C1-C6烷基、CF3，C2F5，
Cl，Br，I，或F，ORa，OCF3，或苯基；Ar1是杂芳基或取代的杂芳基；
或
Ar2是杂芳基或取代的杂芳基；
或
Z是
或每个R5独立地选自H、OH、
C1-C6烷基、-(CH2)n1-R4，其中n1是1至6，条件是当n1是1时，R4不是OH或NRaRb；还具有的条件是当R5是C1-C6烷基时，两个R5可连接到氮原子上形成季盐；和n5是1或n5是2，条件是每个n5独立地是C1-C6烷基；p1和p2各独立地是1至4，条件是p1和p2加在一起是2至6；R6是杂芳基、取代的杂芳基、杂环烷基、取代的杂环烷基， 
或
X3是O、NRd或S。
除非另外说明，上式例如Z、R1、R2和R3中的所有变量在本说明书全文中具有相同的定义。
本发明优选的化合物是式1的化合物，其中每个X是O或(H，H)，至少一个X是O。
还优选的是式1的化合物，其中两个X是O。
还优选的是式1的化合物，其中1是0，m是1，和y是1。还优选的是式1的化合物，其中n是1，u是0。还优选的是式1的化合物，其中Ar1是 或
或
其中Q是N或CH；
每个X1独立地是O、S或NRa；
每个X2独立地是CH或N；和n4是0或1。
还优选的是式1的化合物，其中Ar2是
或
还优选的是式1化合物，其中Z是
还优选的是式1化合物，其中Z是
还优选的是式1化合物，其中Z是
还优选的是式1化合物，其中两个X是O，l是0，m是1，y是1，n是1，u是0，和Ar1是 
或还优选的是式1化合物，其中Ar2是
或
其中n4是0或1。还优选的是式1化合物，其中Z是还优选的是式1化合物，其中Z是还优选的是式1化合物，其中Z是
还优选的是式1化合物，其中R6是
或还优选的是式1化合物，其中还优选的是式1化合物其中Rc是H，p1和p2是2，Ar1和Ar2都是还优选的是式1化合物，其中R6是 
或
还优选的是式1化合物，其中Z是
和R6是本发明典型的化合物是下式的化合物：和
或选自以下的化合物：
和或选自以下的化合物：
其中Z是
或
或选自以下的化合物：
Rc＝CH3，异丁基、-(CH2)n1-COOH， Rc=CH3，异丁基；-(CH2)n1-COOH，
-(CH2)n1-OH，-(CH2)n1-CONH2， -(CH2)n1-OH，-(CH2)n1-CONH2
n1＝1-6 n1=1-6
Rc＝-(CH2)n2-OH，-(CH2)n1-COOH， Rc=-(CH2)n2-OH，-(CH2)n1-COOH
-(CH2)n1-COOH -(CH2)n1-COOH
n1＝1-6，n2＝2-6 n1＝1-6，n2＝2-6或其可供药用的盐。
本发明还涉及包含治疗有效量的式I化合物与可供药用的载体相组合的药物组合物。
本发明还涉及诱导产生神经激肽拮抗作用的方法，它包括将神经激肽拮抗有效量的式1化合物给药于需要它的哺乳动物。
本发明还涉及治疗以下疾病的方法：慢性气管疾病例如气喘和过敏反应；炎症例如肠炎，牛皮癣，肌风湿病，骨关节炎和类风湿关节炎；偏头痛，中枢神经系统疾病例如抑郁症，精神病，痴呆和阿尔茨海默疾病；唐氏综合症；神经病；多发性硬化；眼疾病；结膜炎；自身免疫紊乱；移植排斥；全身性红斑狼疮；胃肠道疾病例如克罗恩氏病和溃疡性结肠炎；膀胱功能紊乱；循环系统疾病例如心绞痛；雷诺病；咳嗽和疼痛。特别是本发明还涉及治疗气喘的方法，它包括将用于此目的的抗气喘有效量的式1化合物给药于需要这种治疗的哺乳动物。
发明详述
这里使用的术语烷基意思是具有1至6个碳原子的直链或支链的饱和烃链。可以设定碳原子的数目，例如“C1-C6烷基”表示具有1至6个碳原子的直链或支链的饱和烃。
术语链烯基意思是具有2至6个碳原子的直链或支链的饱和链烯基。可以设定碳原子的数目，例如“C2-C6链烯基”表示具有2至6个碳原子的直链或支链的链烯基。
术语炔基意思是具有2至6个碳原子的直链或支链炔基。可以设定碳原子的数目，例如“C2-C6炔基”表示具有2至6个碳原子的直链或支链的炔基。
这里使用的重黑线(
)代表纸平面以上伸出的化学键。虚线(……)代表纸平面以下伸出的化学键。这里使用的例如
意思是R1，R2和R3可在上述萘基部分两环中的任一个环上。
本发明式I化合物中存在不对衬中心。因此式1化合物包括立体异构体。
式I化合物的所有这些异构形式和其混合物都包括在本发明的范围内。除非另外说明，这里公开的制备方法可得到的产物，其组成可分布在包括所有可能的结构异构体，但应理解的是生物反应性可依立体化学的结构而变化。异构体可用常规的方法分离，例如分步结晶，用硅胶，氧化铝或反相载体的制备薄板或柱色谱法或HPLC(高效液相色谱)。
可用适当的方法分离对映体，通过用光学纯的试剂衍生化或成盐的方法，随之用上述方法之一分离。或者，可用手性载体色谱法分离对映体。
式I化合物可以非溶剂化的和溶剂化的形式存在，包括以水合的形式存在，例如半水合物。一般来说，对于本发明的目的而言，与可供药用的溶剂例如水、乙醇等的溶剂化形式，与非溶剂化的形式是等同的。
含有碱性基团例如-CH2NH的那些式I化合物形成了可供药用的盐。优选的可供药用的盐是通过向本发明适宜的化合物中分别加入约化学计算量的无机酸，例如HCl、HBr、H2SO4或H3PO4，或有机酸例如乙酸、丙酸、戊酸、油酸、棕榈酸、硬脂酸、月桂酸、苯甲酸、乳酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、琥珀酸等形成的无毒的酸加成盐。
一般制备方法
本发明的化合物可用以下一般方法之一制备。这里使用的RT意思是室温。除非另外说明，以下结构式中的变化同以上定义。在以下方法和实施例中使用的起始物质和试剂是已知的或可根据已知的方法制备。
这里使用的术语“取代的苯基”意思是
其中R1、R2和R3是同本文描述的定义。
“取代”意思是用本文描述的R1、R2和/或R3取代。
“芳基”意思是苯基、萘基、茚基、四氢萘基、2，3-二氢化茚基、蒽基或芴基。
“卤代”是指氟、氯、溴或碘原子。
“杂环烷基”是指包括独立地选自-O-、-S-和-N(R6)-中的1至3个杂原子和环上余下的部分是碳的4-至6-元环。杂环烷基环的实例是四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基。
“杂芳基”是指包括独立地选自-O-、-S-和-N＝中的1至3个杂原子的5-至10-元单一的或苯并稠合的芳环。单环的杂芳基的实例是吡啶基、异噁唑基、氧杂二唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基和三唑基。苯并稠合的杂芳基的实例是喹啉基、硫茚基和苯并呋喃基。还包括含氮的杂芳基的N-氧化物，和仔细考虑的所有的位置异构体例如1-吡啶基、2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。
其中R2和R3取代基形成环和存在另外的杂原子时，该环不包括相邻的氧和/或硫原子或三个相邻的杂原子。这样形成的典型环是吗啉基、哌嗪基和哌啶基。
这里使用的术语“BOC”意思是叔丁氧基羰基。
这里使用的术语“Ph”意思是苯基。
这里使用的术语“RT”意思是室温。
这里使用的术语“平行合成”意思是制备一批各种化合物，例如在每个反应器中通常对单一的底物但使用不同的试剂进行20、30或甚至100个相同的反应。在这种情况下，在任何一组平行反应中，这些反应试剂通常是相同的一类，或者是羧酸或者是有机胺。每个反应使用的条件与实施例中描述的那些条件相同，只是使用简化了的后处理，如果适合的话，通常用酸或碱进行简单地清洗，然后用水清洗。用薄层色谱法(TLC)使用已知的产物作为标样检测存在的产物。进一步的检定一般是用HPLC/MS的组合技术进行。在将这些物质提交生物测定之前不对其进行进一步的提纯。
这里使用的每个RC和RC独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、未取代或取代的苯基和未取代或取代的苄基。
在以下方法中使用的起始物质是已知的或可根据已知的方法制备的。特别是以下的化合物是已知的或可根据已知的方法制备的：二胺A，式A、VI、VIII、X、XI、XIV、XVIII、XIX、XXa、A、XXV和Z-H的化合物，以及式XI的酯和式
的烷基，的化合物。
方法1.如果Ar2是没有I或Br取代基的芳基，则使用以下方法制备有用的中间体(IV)：
在干燥的醚溶剂例如THF中，过渡金属可催化偶合2-氯吡嗪与芳族格利雅试剂的反应，产生式II的芳基取代的吡嗪。所示的催化剂氯化[1.2-双(二苯基膦)乙烷]镍II是用于该转化反应的优选试剂。对于Ar2没有卤素取代基的情况，使用例如乙酸钯，优选在乙酸溶剂中通过催化加氢还原式II的化合物，使吡嗪环得到优先还原，保留芳环未被还原，即得到式II化合物。类似地，可在醇溶剂优选甲醇中，在添加或不添加少量(1至5当量)乙酸情况下使用10％Pd炭(Pd-C)。对于该反应，反应时间为1至24小时一般是足够的，该反应优选在室温或略高于室温(高至约50℃)下，使用1至约6个氢气大气压进行。
即使Ar2基团含有卤原子，也可通过在醚溶剂例如乙醚、THF或二甲氧基乙烷(DME)中使用强氢化物离子供体，优选氢化锂铝(LAH)或氢化二异丁基铝(DIBAL-H)进行还原，由式II化合物制备式II中间体。
可以使用低温条件对式II化合物进行选择性烷基化反应。因此，将式II化合物与式III的取代的芳基-烷基卤化物反应，其中l是0至2，导致形成式IV的4-取代的衍生物。适合的条件包括在低温下使用卤化的溶剂例如CH2Cl2。适合的温度是从初始的-78℃，如果在几个小时之后反应不完全，允许反应混合物逐渐温热至RT。反应是通过加入当量量的有机碱例如三乙胺和二异丙基乙胺(Hunigs碱)催化进行。
方法2.如果Ar2基团在芳环上含有一个或多个卤原子，其它基团是如方法1中的，则优选使用合成式IV化合物的另外路线。另外，该方法可用于制备其中l是0至2的化合物。在醇溶剂例如甲醇中，优选在约-10℃下，优选用BOC酐或已知的能将叔丁氧基羰基保护基团引入的其它试剂对式(A)的二胺进行单保护，生成式V化合物。
使用这些化合物与式VI醛进行还原胺化反应产生式VII胺。(在这里的结构(A)、(V)、(VII)和(IX)中，RC可结合到两个氮原子间的任何位置上。在如以下(IVA)环结构中。RC可结合到由碳原子占据的和在两个氮原子间的任何可能的环位置上)。
这种类型反应的适合条件包括使用的醇溶剂，优选甲醇，用弱的有机酸例如乙酸使之呈弱酸性，和用有利于还原胺化反应的已知还原剂，优选氰基硼氢化钠NaBH3CN。
在醚溶剂例如THF中，在有机碱例如二异丙基乙胺，也称为Hunig’s碱存在下，将式VII化合物与式VIII的苯甲酰甲基卤衍生物反应，其中Ar2优选代表卤化的芳环，但它也可以是所要求的芳环中的任何一个，结果形成式IX中间体。
使用适合的酸催化剂例如三氟乙酸除去BOC保护基团，然后在例如上述的制备式VII化合物的那些条件下，进行分子内的还原胺化反应，结果形成式IVA化合物。
方法3.合成本发明化合物(其中l是0至2)的另外路线如下。用甘氨酸酯或具有式
的氨基酸酯衍生物(R是C2-C4烷基，例如式XI的乙酯，这里式中的Et意思是乙基)对式X的N-保护的氨基酸其中Ar2如上所述，例如为Ar2CH(NH保护)CO2H进行标准的偶合反应，产生式XII二肽。适合的保护基团是BOC，但许多其它的保护基团也可使用。也可使用其它甘氨酸酯。可使用标准的偶合技术，实例是在非羟基的溶剂例如CH2Cl2、DMF或前述这两种溶剂的混合物中使用N-羟基苯并三唑(HOBT)和水溶性的碳化二亚胺，例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(DEC)。反应优选在RT或低于RT下进行，反应完成需要1至40小时，这取决于底物。
在标准条件下除去保护基团，然后用碱处理产物产生环化反应形成式XIII二酮哌嗪。除去例举的BOC基团的适合条件是本领域已知的，包括用三氟乙酸(TFA)的催化作用。用作环化反应的适合的碱是一种醇的碱金属盐，其醇自身用作溶剂。例如可使用在乙醇中的乙醇钠溶液。反应温度优选在室温左右，但可以略高或低于室温，在0℃至约40℃。反应一般在几小时内完成。适合的反应时间是1至24小时。
式XIII的二酮哌嗪还原成式II化合物的还原反应可优选用强氢化物还原剂，例如LAH或在甲苯中的氢化二(2-甲氧基乙氧基)铝钠溶液(还称为Red-AlR)或BH3S(CH3)2配合物来完成。该反应适合的溶剂是DME和其它高沸点的醚，这是因为反应是在高温下进行，约50℃至约110℃，优选在约90℃。
或者，式II化合物可用以下所示的路线(J.Med.Chem.，9，191(1966))制备。这里使用的L是任何易得到的酯残基例如C1-C7烷基，更优选甲基或乙基。
通过以上方法1中或以下方法6中描述的方法可将式II化合物转化为式IV化合物。
方法4.通过任一前述方法形成的式IV或IVA中间体可按以下方法进一步反应。在该路线中使用式IVA化合物。式IVA化合物与活化的卤代酸反应，通常与式XIV的酸卤化物反应，其中Hal代表Cl，Br或I，得到式XV的酰化衍生物，即对于式I，m为1。用有机碱吸收在反应中形成的卤化氢，适合的碱是三乙胺(TEA)和Hunig＇s碱。适合的反应介质包括卤化溶剂，例如二氯甲烷和氯仿。反应优选在低温下，至少是在起始时在低温下进行。适合的温度是在-50℃降低至-80℃范围。在反应的后期，可能需要使混合物温热至约RT以保证反应完全。
式XV的卤化酰胺与式Z-H的胺反应结果形成式XVI产物，它是本发明化合物其中X是0，m是1。式XVI化合物已被修饰，说明了这个事实即这些产物可从式IVA以及式IV化合物制备。该反应适合的溶剂是卤化烃，例如二氯甲烷，存在有机碱以吸收形成的H-Hal。适合的碱包括Hunig′s碱。反应是在或在约RT下进行，适合的温度一般在0℃至40℃范围。反应在1至48小时内完成。
方法5.通过在控制条件下的还原反应可将式XVI的化合物其中y不等于0转化为式XVII的本发明其它化合物。
进行这种转化反应的适合还原试剂包括在醚中的甲硼烷-二甲基硫化物配合物以及其它低选择性的试剂例如LAH，(假设不存在对LAH起反应的其它基团)，Red-AlR和二硼烷。甲硼烷-二甲基硫化物配合物还原式XVI化合物的有效温度是在室温至试剂在THF溶液中的回流温度(约80℃)范围。
方法6.式XVIII中间体可通过用式XIX的酸偶合选择性地酰化。可使用标准偶合技术，一个实例是在非羟基溶剂例如CH2Cl2中在初始约-20℃温度下使用HOBT、水溶性的碳化二亚胺例如DEC和有机碱例如三乙胺。可允许混合物温热至室温以完成反应。反应产物是式XX的酰胺。
式XX化合物可用式XXa的酸卤化物进一步酰化。反应在卤化溶剂例如二氯甲烷或类似溶剂中优选在约-78℃下进行，经过1至12小时。使用有机叔胺吸收反应中产生的H-Hal。适合的胺包括三乙胺和Hunig′s碱。这里使用Hal意思是Cl，Br或I。
式XXI化合物，即在式I中m是1，y＝1-3，l＝0-2，可不用分离即用于进一步的反应。在或约-78℃下向混合物中加入另外的有机碱例如Hunig＇s碱，然后加入Z-H。使混合物过夜升温至RT完成反应，在用标准方法后处理和提纯之后得到式XXII化合物。
通过在控制条件下的还原反应可将式XXII的化合物其中y＝1-3转化为式XXIII的其它化合物。
进行这种转化反应的适合还原试剂包括在醚或其它化学惰性的溶剂例如THF中的甲硼烷-二甲硫配合物以及其它低选择性的试剂例如LAH，Red-AlR和二硼烷。使用在THF中的甲硼烷-二甲硫配合物，在溶液回流温度下，约80℃下，根据具体的反应底物，反应在约2小时至48小时内完成。
烷基化反应所用的一些底物Z-H是由4-氨基-1-苄基哌啶(A)合成的，合成方法是首先转化成叔-BOC保护的衍生物(B)，然后经适当的催化剂例如Pd(OH)2氢解去除苄基得到叔-BOC保护的哌啶(C)。该哌啶的进一步处理可通过烷基化或还原性烷基化反应来完成，这取决于这些反应那一试剂易得。
在还原性烷基化条件下，例如在甲醇中和在NaBH3CN存在下，和含有足够的AcOH(乙酸)以允许反应以适当的速率进行的条件下，中间体(C)与醛或酮(D)反应产生胺(E)，它的t-BOC基可用，例如在二噁烷中的4N-HCl除去，接着用例如NaOH的水溶液进行碱化，产生式(F)化合物。
通过用卤化物衍生物(G)烷基化可从(C)制备相同的产物(E)，其中“Hal”是Cl、Br或I。其它活化的离去基团也可以用作该试剂，例如甲磺酸盐或甲苯磺酸盐。该试剂优选是一级衍生物，但对于二级衍生物该反应也常可进行。
烷基化产物(E)可按上述处理，产生4-氨基哌啶(F)，它代表Z优选的形式之一，是可用于将式XXI化合物转化为式XXII化合物。
方法7.从方法6得到的式XX的酰化衍生物可被还原成式XXIV的饱和的烷基链衍生物。
进行该转化的方法同于方法6中描述的将式XXII化合物转化为式XXIII化合物的方法。优选的试剂是甲硼烷-二甲硫配合物。
式XXIV中间体与式XXV酰基卤化物在约-78℃下反应产生式XXVI酰胺。该反应优选在卤化溶剂例如二氯甲烷中，在用于吸收形成的H-Hal的有机碱存在下进行。适合的碱是Hunig＇s碱。产物即式XXVI化合物可不用分离用于后续步骤中。
式XXVI的卤化衍生物可不用分离而与式Z-H的胺化合物反应。将另一当量量的适合有机碱例如Hunig＇s碱加入混合物中以消耗H-Hal。反应起始是在约-78℃下进行，但允许逐渐升温至RT以完成反应。产物即式XXVII化合物用常规技术分离，也可用快速色谱提纯。
合成结构(XXII)化合物的另外路线也从化合物(XVIII)开始。起始反应是用一种胺保护基团试剂，优选BOC酐，生成式XXVIII的N-叔丁氧基羰基衍生物。
如前述，反应优选发生在远离Ar2基团的氮原子上。如上所述，该中间体与结构(XXa)试剂反应，得到卤代衍生物(XXIX)。又如上述，(XXIX)与Z-H反应，产生中间体(XXX)，它可被脱保护产生(XXXI)。适合的试剂包括三氟乙酸和Hcl。
(XXXI)与羧酸(XIX)在上述的这种偶合条件下反应，得到式(XXII)产物。
方法7a.
使用从方法7得到的式XXVIII化合物作为起始原料制备本发明化合物，其中附带的芳基Ar2或附带的芳基Ar2和其侧链位于式XXII化合物的另外的环位置(即下式C化合物)。用本发明通式
的任一酸，在标准偶合条件下，例如使用在CH2Cl2中的HOBT、Et3N和DEC偶联式XXVIII化合物产生中间体(A)。在标准条件下，除去t-BOC或其它保护基团，释放出游离的胺(B)。(B)的酰化和与Z-H的进一步的反应按方法6中描述的将(XX)通过(XXI)转化为(XXII)的方法进行，产生本发明化合物(C)。
方法8.
将RC基团引入本发明化合物侧链的方法是从前述制备的式(XX)化合物开始，这可与适当保护的式(XXXII)氨基酸衍生物偶合，其中t-BOC基团用作代表性的保护基团。优选使用比较活泼的偶合试剂例如式(XXXIII)的BOP-Cl，该反应是在本领域技术人员熟知的标准偶合条件下进行的。适合的条件包括使用CH2Cl2和/或DMF作为溶剂，使用三乙胺或Hunig′s碱，温度是在初始0℃至RT之间。使用常用的后处理条件得到式(XXXIV)的保护了的中间体。
在(XXXIV)例中，其N-保护基团是t-BOC，可用除去这种基团的通用条件以释放出胺官能团。通常在CH2Cl2中各种浓度的CF3CO2H是足够的。在一些底物中，相当稀的溶液(例如2N)即已足够，而在其它情况下，可能需要更浓的溶液，直至纯的TFA。另外，可以用本领域熟知的方法使用其它的N-保护基团去除。一种实例是使用N-Cbz，它可在酸性或氢解的条件下除去。脱保护结果得到式(XXXV)的胺中间体。 
b是
然后通过还原性烷基化方法将式(XXXV)中间体转化为本发明化合物。
用醛或酮将Z基团引入该分子中，其中上述基团是存在于与式(XXXV)的氨基相连的碳原子上。这种中间体的实例是式(XXXVI)的化合物。
反应完成后，该基团成为本发明化合物的Z基团，即在下式(XXXVII)化合物中所示的“Y-NH”基团
相当于在本发明概述中所示的“Z”基团。该还原性胺化步骤的条件是本领域已知的，例如使用在MeOH中的NaBH3CN，并加入几当量的乙酸。一般来说，反应是在RT下进行，并搁置反应过夜。用标准方法分离产物，例如用H2O分解过量的试剂并将产物萃取到有机溶剂例如CH2Cl2或Et2O和CH2Cl2混合物中。
使用与上述类似的方法或使用本领域技术人员已知的方法，可以制备所有本发明式1化合物。例如可得到式1本发明化合物，其中RC部分是在哌嗪环的各种碳原子上。
通过以下方法可确定式1化合物的体外和体内活性。用体外方法鉴定NK1活性
试验化合物是通过它们对NK1激动剂Substance P对离体的荷兰猪输精管的活性的抑制能力来进行评价的。从雄性哈特利荷兰猪(230-350g)取出新切割的输精管并悬浮在25ml含有温热至37℃的克雷布斯Henseleit溶液的组织浴中，恒定地通入95％O2和5％CO2气体。将该组织调整至0.5g，并使之保持平衡30分钟。使输精管每60秒钟接触一次电场刺激(Grass S48刺激器)，刺激的强度是能引起该组织收缩至其最大能力的80％。用Grass力移位传感器(FT03)和Harvard电子计录仪等距离的记录所有的反应。Substance P抑制了电场刺激诱导的荷兰猪输精管的收缩。在不成对的研究中，所有组织(对照或药物处理的)与积累浓度(1×10-10-7×10-7M)的SubstanceP接触。对各个组织给出了试验化合物的单log浓度，并允许在产生Substance P浓度-反应曲线之前平衡30分钟。对于每个药物的测定至少需用5个组织供各个对照和各个药物-浓度。
Substance P的抑制作用通过其浓度-反应曲线向右位移得以证实。这些位移被用于确定pA2值，它被定义为抑制剂的摩尔浓度的负log值，而在该浓度下需用两倍量的激动剂才能引起所选择的反应。该值用于确定拮抗剂的相对能力。离体的仓鼠气管NK2测定
仓鼠气管对神经激肽激动剂的反应的一般方法学和特征提供了NK2单受体的测定方法见于C.A.Maggi等，Eur.J.Pharmacol.166(1989)435和J.L.Ellis，等，J，Pharm.Exp.Ther.267(1993)95。
用与装在Graphtec Linearcorder WR33 10型内的Buxco电子前置放大器相连的Grass FT-03力位移传感器对连续的等距离张力进行监测。
喂养的重100-200g的雄性Charles River LAK：LVG(SYR)仓鼠被快速敲击头部致晕，确认丧失了角膜反射后，通过胸廓切开术和切除心脏处死仓鼠。取出颈气管段，放入室温pH7.4的Krebs缓冲液中，通入95％O2-5％CO2气体，并清除粘连的组织。该器管段被切成两个3-4mm长的环段。气管环段悬挂在传感器上，并用不锈钢钢勾和6-0丝绸将其固定在有水外套的15.0ml器官浴中。该浴中装有pH7.4的Krebs缓冲液，保持在37℃并连续地通入95％O2-5％CO2气体。气管环段被放置在1.0g初始张力下，并允许有90分钟的平衡期，中间有4次1μMNKA的刺激，和20分钟间隔的清洗和恢复周期。在30分钟的载体预处理后，积累加入增加剂量的NKA(最终浓度3nM-1μM，加入之间的间隔是5分钟)。最后的NKA反应之后是15分钟的清洗和恢复周期。用试验化合物或它的载体30分钟预处理后，积累加入增加剂量的NKA(如果需要，最终浓度可为3nM-10μM，加入之间有5分钟间隔)。在最后的NKA反应之后是以1mM的碳酰胆碱刺激，以得到各组织的最大张力反应。
组织对NKA的反应被记录为在基线之上的正的笔位移，并通过与标准重量比较转化为克张力。反应是以最大组织张力的％规范化。由对照和处理的NKA剂量反应和比较，计算出NKA的ED50’s。在1μM的筛选浓度下(即pA2＞＝6.0)试验化合物导致激动剂剂量比≥2被认为是有活性的。对活性物进一步测得剂量反应数据，以便计算表观pA2估算值。pA2是通过如由Furchgott描述的Ki估计值(其中pA2＝-LogKi，R.F.Furchgott，Pharm.Rev.7[1995]183)或如果数据足够的话，可通过Shild曲线分析(O.Arunlakshana &H.O.Shild，Br.J.Pharmacol.14[1959]48)来计算。NK1拮抗剂对Substance P-诱导的荷兰猪体内的气管微血管渗出的影响
研究是在重量400-650g范围的雄性哈特利荷兰猪进行的。随意供给动物食物和水，通过腹膜内注射dialurethane(含有0.1g/ml二烯丙基巴比土酸，0.4g/ml乙基脲和0.4g/ml乌拉坦)麻醉动物。正好在喉下向气管中插套管，用Harvard啮齿动物呼吸器使动物换气(VT＝4ml，f＝45次呼吸/分钟)。颈静脉插入套管用于注射药物。
使用Evans兰染料技术(Danko，G等，Pharmacol.Commun，1，203-209，1992)测定气管微血管的渗出(AML)。静脉注射Evans兰(30mg/kg)，1分钟后静脉注射Substance P(10μg/kg)。5分钟后，打开胸廓，将尖端钝的13-口径的针插入主动脉。切开右心房，通过主动脉导管注入100ml盐水以逐出血液。整体取出肺和气管，然后用滤纸吸干气管和支气管并秤重。在37℃下，在塞好的试管中的2ml甲酰胺中孵育该组织18小时以提取Evans兰。在620nm处测量染料的甲酰胺提取物的吸收度。染色的量是通过由在甲酰胺中的0.5-10μg/ml的Evans兰标准曲线内推计算的。染料的浓度以ng染料/mg组织净重表示。试验化合物悬浮于环糊精赋形物中，并在给药Substance P 5分钟之前进行静脉注射。体内测量NK2活性
于随意进食和水的雄性哈特利荷兰猪(400-500gm)腹膜内注射0.9ml/kg dialurethane(含有0.1g/ml二烯丙基巴比土酸，0.4g/ml乙基脲和0.4g/ml乌拉坦)麻醉。在麻醉的外科手术平面诱导下，分别植入气管、食管和颈静脉静脉导管以利于机械呼吸，测量食管压和给药。
将荷兰猪放入整个容积记录仪的内部，将导管与容积记录仪壁的出口部分连接。使用压差传感器(Validyne，Northridge CA，MP45-1型，范围±2cm H2O)测量空气流量，压差传感器测量的是覆盖容积记录仪壁上1英寸孔的金属丝网筛上的压力。空气流量信号被电路积分成与体积成比例的信号。经过肺的压力是按气管和食管间的压差用压差传感器(Validyne，Northridge CA，MP45-1型，范围±20cm H2O)测量的。用肺部分析计算机(Buxco Electronics，Sharon，CT，6型)监测体积、空气流量和经过肺的压力信号，用于推算肺阻力(RL)和动态肺流动惯量(CDyn)。由于NKA导致使支气管缩小
在一半log(0.01-3μg/kg)范围内，增加NKA的静脉注射剂量，在每次剂量间允许恢复到基线的肺力学水平。在每次剂量的激动剂之后的30秒钟内出现支气管缩小的峰值。当CDyn降低至自基线的80-90％时，剂量反应停止。在每个动物体内进行一次对NKA的剂量反应。将试验化合物悬浮于环糊精赋形剂中，并在初始的NKA剂量反应前5分钟静脉给药。
对每个动物，通过将RL增加的百分数或CDyn降低的百分数对激动剂的log剂量作图绘制对应于NKA的剂量反应曲线。自基线增加100％的RL(RL100)或降低40％的CDyn(CDyn40)所需的NKA剂量可通过剂量反应曲线的log-直线内推法得到。神经激肽受体的结合测定
将转染上人体神经激肽2(NK2)受体的人体神经激肽1(NK1)的编码区的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞放在37℃含有5％CO2的湿润环境的Dulbeccos极限必需培养基中生长，该介质补充有10％胎牛血清、0.1mM非需氨基酸、2mM谷氨酰胺、100单位/ml青霉素和链霉素、和0.8mgG418/ml。
用含5mM EDTA的磷酸盐缓冲盐水的无菌溶液从T-175烧瓶中分离出细胞。经离心收集细胞并在40℃的RPMI介质中洗涤5分钟。粒状沉淀重新悬浮于含有1uM磷酰二肽和4ug/ml胰凝乳蛋白酶抑制剂的Tris-HCl(pH7.4)中，细胞密度为30×106细胞/ml。该悬浮液然后在Brinkman Polytron(设置5)中均浆化30-45秒。将均浆在4℃下以800×g离心5分钟以收集未破碎的细胞和核。上层清液在4℃下在SorvallRC5C中以19,000rpm(44,00×g)离心30分钟。粒状沉淀被重新悬浮，取出等份试样用于测定蛋白质(BCA)并再洗涤。得到的粒状沉淀在-80℃下存放。
为了测定受体的结合情况，将50μl[3H]-Substance P(9-Sar，ll-Met[02])(比活度41Ci/mmol)(Dupont-NEN)(对NK-1的测定为0.8nM)或[3H]-神经激肽A(比活度114Ci/mmole)(Zenca)(对NK-2的测定为1.0nM)加入到含有缓冲液(含1mM MnCl2和0.2％牛血清蛋白的50mMTris-HCl(pH7.4))和DMSO或试验化合物的试管中。通过加入含人NK-1或NK-2受体的100μl的膜(10-20μg)并使最终体积为200μl使结合开始。在室温40分钟后，通过快速过滤至已用0.3％聚乙烯亚胺预浸泡的Whatman GF/C滤纸终止反应。用3ml 50mM Tris-HCl(pH7.4)洗涤滤纸两次。滤纸被加入到6ml的Ready-Safe液体闪烁混合液中并用液体闪烁谱仪通过LKB 1219 RackBeta计数器定量。通过加入1μM CP-99994(NK1)或1μM SR-48968(NK2)(两者都是由Schering-Plough研究院的化学部合成的)来测定非特异性的结合。由竞争结合曲线确定IC50值，并根据Cheng和Prusoff方法用NK1受体的实验测定值0.8nM和NK2受体的实验测定值2.4nM确定K1值。
对于本发明所有化合物，在1μM浓度下对NK1结合达到约0100％范围的抑制作用。对于本发明所有化合物，在1μM浓度下对NK2结合达到约0-100％范围的抑制作用。应当理解的是对于本发明的某些化合物，在1μM浓度下对NK结合可低至0％，但在高浓度下，这些化合物可能具有NK结合的抑制活性。
化合物的Ki是指该化合物引起NK1或NK250％抑制的浓度。对于具有高于50％NK1抑制作用的那些本发明化合物，也测定了对NK1的Ki值。这种化合物对于NK1的Ki值是在约0.1nM至约1μM范围内。
对于具有高于50％NK2抑制的那些本发明化合物，测定了对于NK2的Ki值。这种化合物对于NK2的Ki值是在约0.1nM至约1μM范围内。
式1化合物表现出不同程度的NK1和NK2拮抗剂活性，即，一些化合物具有强的NK1拮抗剂活性，但却具有弱的NK2拮抗剂活性。另一些是强NK2拮抗剂，但却是弱的NK1拮抗剂。优选具有大约相同强度的化合物，但当临床适合时，使用具有非等同NK1/NK2拮抗剂活性的化合物也在本发明的范围内。
已发现式1的某些化合物是NK1和NK2两者受体的拮抗剂，因此可用于治疗由于NK1和NK2受体活性引起或加重的病情。
本发明还涉及包含式1化合物和可供药用的载体的药物组合物。本发明化合物可用常规口服剂量的形式给药例如胶囊、片剂、粉剂、扁囊剂、混悬液或溶液，或以可注射的剂量形式例如溶液、混悬液或用于再配制的粉剂。可用常规的赋形剂和添加剂，并使用熟知的配制技术制备药物组合物。可供药用的赋形剂和添加剂包括无毒的和化学相容的填料、粘合剂、崩解剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、润滑剂、香料、增稠剂、着色剂、乳化剂等。
式I化合物治疗气喘、咳嗽、支气管痉挛、炎症、偏头痛、感受伤害和胃肠病的日剂量是每天约0.1mg-约20mg/kg体重，优选约0.5-约15mg/kg，更优选0.5-约5mg/kg。因此对于平均体重70kg，剂量范围为每天约1至约1500mg的药，优选约50至约100mg，按一次剂量或2-4次分开剂量。然而，精确的剂量是根据临床医师确定，这取决于给药的化合物的效力、病人的年龄、体重、病情和反应情况。
以下实施例例举说明这里公开的本发明，但它不应当构成对公开内容范围的限制。本发明范围内的另外的机械途径和类似结构是那些本领域技术人员显然是明白的。
实施例1
制备(+/-)-1-[[3，5-双(三氟甲基)苯基]甲基]-3-苯基-哌嗪二盐酸盐1/4水合物。
于氮气氛下将在烧瓶(用水浴冷却)中的干燥THF(1.5升)中的氯代吡嗪(20.68g，177mmol)和氯化[1，2-双(二苯基膦)乙烷]镍(ll)(41.08g，77.8mmol)混合并搅拌80分钟。将苯基溴化镁(在Et2O中3M)(103ml，309mmol)通过滴液漏斗在3.5小时内慢慢加入到上述室温氮气氛下的冷却的砖红色淤浆中。室温搅拌过夜后，TLC表明反应已完成。在氮气氛下，通过滴液漏斗慢慢加入3N HCl(100ml)，搅拌混合物1小时。从水层中分离出THF层。用6N NaOH调节水层至pH12并用EtOAc(100ml，3×)萃取。合并有机部分(THF和EtOAc)，用MgSO4干燥，过滤，浓缩得到固体。用2.5％EtOAc/CH2Cl2在300g快速等级的硅胶上进行快速色谱提纯产物，得到10.79g(69mmol，39％)2-苯基吡嗪。m.p.69-70℃；FAB质谱[M+1]+157；
实测值： C，76.55；H，5.22；N，17.71。C10H8N2的计算值：C，76.90；H，5.16；N，19.93。
向2-苯基吡嗪(11.64g，74.53mmol)在乙酸(58.2ml)中的溶液加入乙酸钯Pd(OAc)2(2.33g，9.94mmol)。在50psi下氢化混合物4小时。反应完成后，过滤出催化剂，用少部分乙酸冲洗。在真空下浓缩滤液得到褐黑色的固体，将其悬浮在去离子水(300ml)中，并用20％NaOH溶液调节pH至13。用EtOAc(200ml，3×)从水溶液中萃取产物，用MgSO4干燥，过滤并蒸发至干，得到2-苯基哌嗪(7.2g)。通过蒸发含水部分至固体并用CH2Cl2研制该固体得到另外的1.6g 2-苯基哌嗪。2-苯基哌嗪的总产率是73％。粗品用EtOAc和己烷结晶以供鉴定用，m.p.86-88℃；FAB质谱[M+1]+163；
试验值：C，74.04；H，8.66；N，17.15。C10H14N2的计算值：C，74.04；H，8.69；N，17.26。
在-78℃氮气氛下，向2-苯基哌嗪(4.0g，24.65mmol)在干燥CH2Cl2(200ml)中的溶液加入Et3N(5.15ml，36.97mmol)，然后滴加入双(三氟甲基)苄基溴(4.66ml，24.65mmol)的CH2Cl2溶液(46.60ml)。将该烧瓶保持在-78℃下，然后过夜逐渐升温至室温。TLC表明反应已完成后，用盐水(150ml，2×)洗涤该物质，用MgSO4干燥，过滤并在真空下蒸发得到棕黄色固体。粗品用快速硅胶色谱(150g)提纯，用2.5％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到(+，-)1-[[3，5-双(三氟甲基)苯基]甲基]-3-苯基-哌嗪(6.69g，17.92mmol，72.7％)，为油状物。通过将部分油(0.5g，1.287mmol)溶解在CH2Cl2(20ml)中并用2.3M HCl-EtOH(1.3ml，2.99mmol)处理，使其转化为它的盐酸盐。在室温下搅拌10分钟后，在高真空下除去所有溶剂，剩余物干燥过夜。m.p.229-233℃；FAB质谱[M+1]+389；
实测值：C，48.83；H，4.28；N，5.87；Cl，14.77；F，24.03。C19H18N2F6·2HCl·0.25H2O的计算值：C，48.99；H，4.43；N，6.01；Cl，15.22；F，24.47。
实施例2
制备(+，-)-4-[[3，5-双(三氟甲基)苯基]甲基]-2-苯基-1-[[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]氨基]哌嗪三盐酸盐二水合物
在-78℃下，于(+，-)1-[[3，5-双(三氟甲基)苯基]甲基]-3-苯基哌嗪(0.76g，1.975mmol)在无水CH2Cl2(15.2ml)中的溶液加入Et3N(0.286ml，2.055mmol)并随后滴加入溴乙酰溴(0.179ml，2.055mmol)。在-78℃下搅拌4小时后，用CH2Cl2(200ml)稀释反应，用盐水(100ml，2×)洗涤并用MgSO4干燥。过滤后，除去溶剂得到浅黄色的固体，不用进一步提纯即可使用。FAB质谱[M+1]+509.2(79Br)。
将前述反应得到的产物(1.067g，2.096mmol)溶解在干燥CH2Cl2(10.67ml)中，并在氮气氛下冷却至-78℃。向该冷却的溶液中加入4-氨基-1-苄基哌啶(0.44ml，2.11mmol)和二异丙基乙胺(0.402ml，2.3mmol)。于氮气氛下将反应过夜并逐渐升至室温。反应完成后，加入CH2Cl2(300ml)，用盐水(100ml，2×)洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤。在真空下蒸发滤液得到粗的油状物质。于快速等级的硅胶(100g)上行快色谱提纯用2.5％NH3-MeOH-2.5％EtOH/CH2Cl2洗脱，得到浅黄色油状物(0.76g，1.229mmol，59％)。通过将部分油(0.27g，0.436mmol)溶解在CH2Cl2(13.5ml)中并用2.3M HCl-EtOH(0.938ml，2.182mmol)处理，使其转化为它的盐酸盐。在室温下搅拌40分钟后，蒸发溶剂，将残余物真空干燥过夜，m.p.199-202℃；FAB质谱[M+1]+619.5；
实测值：C，51.73；H，5.98；N，7.18；Cl，13.69；F，14.75。C33H36N4OF6·3HCl·2H2O的计算值：C，51.87；H，5.67；N，7.33；Cl，13.92；F，14.91。
实施例3
用与实施例2中描述的类似方法，使用(1S，4S)-苄基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷二氢溴化物代替4-氨基-1-苄基哌啶制备以下化合物。游离的形式 m.p 高分辨质谱 计算值 617.2715
45-47℃ 试验值 617.2731
实施例4
制备(+，-)-4-[[3，5-双(三氟甲基)苯基]甲基]-2-苯基-N-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]-1-哌嗪乙胺四盐酸盐一水合物
于(+，-)-4-[[3，5-双(三氟甲基)苯基]甲基]-2-苯基-1-[[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]氨基]乙酰基]哌嗪(0.48g，0.776mmol)在THF(12ml)中的溶液加入10M BH3·S(CH3)2(0.388ml，3.88mmol)。该混合物在氮气氛下，在80℃的油浴中加热过夜。反应完成后，在氮气氛下，通过向该冷却的溶液中滴加MeOH以分解过量的BH3。蒸发MeOH，并将残余物再溶解于EtOH(14.4ml)中。加入K2CO3(0.235g，1.707mmol)，混合物在80℃下回流5小时。TLC表明反应完成时，过滤出固体并在真空下蒸发滤液。将残余物再溶解于EtOAc(300ml)中，用盐水(100ml)洗涤，用MgSO4干燥。在真空下过滤蒸发得到油状物。于快速等级的硅胶(80g)上用快速色谱提纯，用3％NH3-MeOH/CH2Cl2洗脱，得到所需要的物质，为油状物(0.373g，0.615mmol，79％)。通过将部分油(0.36g)溶解在干燥CH2Cl2(18ml)中，然后加入2.3M HCl-EtOH(1.3ml)使其转化为它的盐酸盐。在室温下搅拌0.5小时后除去溶剂，在真空下干燥剩余物，m.p.238-241℃；FAB质谱[M+1]+605.6；
实测值：C，51.96；H，5.83；N，7.01；Cl，14.52；F，18.21。C33H38N4F6·4HCl·H2O的计算值：C，51.57；H，5.77；N，7.29；Cl，14.83；F，18.45。
实施例5
制备2-(3，4-二氯苯基)哌嗪
方法1
根据与实施例1中描述的类似方法制备2-(3，4-二氯苯基)吡嗪。m.p.118-119℃；FAB质谱[M+1]+35Cl225。
在10℃N2气氛下，通过滴液漏斗向2-(3，4-二氯苯基)吡嗪(10g，44.43mmol)的干燥THF(150ml)溶液慢慢加入DIBAL-H溶液(在THF中1M，444.3ml)。加入近结束时，溶液的颜色变成红酒色。该溶液过夜并逐渐升至室温。反应完成后(通过TLC检查)，慢慢加入饱和的Na2SO4溶液使反应停止直至不再放出H2。在搅拌1.0小时后，沉淀形成。过滤出沉淀，用THF冲洗，用MgSO4干燥并蒸发至干燥。粗品(10g)于300g快速等级的硅胶上行快速色谱提纯，用7.5％NH3-MeOH/CH2Cl2洗脱，得到4.11g(17.77mmol，40％)2-(3，4-二氯苯基)哌嗪。m.p.74-76℃；FAB质谱[M+1]+35Cl231。
方法2.
还根据J.Med.Chem.9，191，1966中公开的方法合成2-(3，4-二氯苯基)吡嗪。
用一般方法合成2-芳基哌嗪衍生物。
R1＝Cl，H或其它取代基，即OCH3，CF3，Br，I，F等。
R2＝Cl，H或其它取代基，即OCH3，CF3，Br，I，F等。2-(3，4-二氯苯基)吡嗪的拆分。
步骤1
用2当量的N-乙酰基-L-亮氨酸(15.9g，91.5mmol)处理哌啶在甲醇(130ml)中的溶液(10.6g，45.8mmol)并加热直至所有的物质溶解。向该溶液中加入EtOAc(660ml)，让其在室温下放置过夜。从沉淀的盐中倾析出溶剂相，在真空下浓缩得到18.5g哌嗪盐，富集有3.0∶1.0的A和B对映体。浓缩沉淀的盐得到12.3g哌嗪无色固体，它富集有1.0∶7.1的A和B对映体。
步骤2
将从步骤1中得到的沉淀的盐溶解在0.5N NaOH(400ml)中并用CH2Cl2(4×150ml)萃取。合并有机层，干燥(MgSO4)，浓缩得到3.8g哌嗪游离碱。在己烷中重结晶该游离碱两次(100和70ml)得到2.5g哌嗪(对映体，B98％ee)，为无色晶体。
步骤3
用350ml EtOAc∶甲醇(5∶1)重结晶从步骤1的溶剂相得到的盐，从溶剂相得到15.3g盐。用250ml EtOAc∶甲醇(5∶1)重结晶该盐，从该溶剂相得到9.9g盐，它富集有5.5∶1.0的哌嗪A和B。将该盐加入0.5N NaOH(250ml)中，用CH2Cl2(3×100ml)萃取。合并有机层，干燥(MgSO4)，浓缩得到2.8g粗游离碱。用己烷(65ml)重结晶得到1.0g哌嗪(对映体A，98％ee)。
测定哌嗪对映体的纯度的分析方法。
哌嗪的对映体纯度是通过二叔丁氧基羰基哌嗪衍生物的手性HPLC分析进行测定的。向二叔丁基二碳酸酯(约1mg)和甲醇(0.5ml)中加入少量哌嗪样品(游离碱或盐)(约0.2mg)并在80℃下加热1小时制备二叔丁氧基羰基衍生物。如果哌嗪样品是盐，还加入三乙胺(20μL)。用手性Pak AD柱，经HPLC用95∶5己烷-异丙醇洗脱分析该衍生物。
实施例6
制备(+，-)-4-[[3，5-双(三氟甲基)苯基]甲基]-2-(3，4-二氯苯基)-1-[[[1-苯甲基)-4-哌啶基]氨基]乙酰基]哌嗪
用类似于实施例2的第1部分中描述的方法，使用(+，-)-1-[[3，5-双(三氟甲基)苯基]甲基]-3-(3，4-二氯苯基)哌嗪(实施例5)代替(+，-)-1-[[3，5-双(三氟甲基)苯基]甲基]-3-苯基哌嗪，从其起始物质得到78％溴代乙酰基衍生物，为固体，m.p，146-148℃；FAB质谱[M+1]+35Cl577.597。
用类似于实施例2的第2部分中描述的方法，在快速等级的硅胶(70g)上行快速色谱提纯，用4％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到标题化合物，为固体(48％〕，m.p.53-55℃；FAB质谱[M+1]+35Cl687。
实测值：C，56.98；H，4.72；N，8.13；Cl，10.67；F，16.30。C33H34N4C12F6O·0.25 H2O的计算值：C，57.27；H，5.03，N，8.10；Cl，10.25；F，16.47。
实施例7
用类似于实施例2中描述的方法，但使用(+，-)-1-[[3，5-双(三氟甲基)苯基]甲基]-3-(3，4-二氯苯基)-哌嗪代替(+，-)-1-[[3，5-双(三氟甲基)苯基]甲基]-3-苯基-哌嗪，和使用(1S，4S)-2-苄基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷二溴化氢盐代替4-氨基-1-苄基哌啶制备以下化合物。
m.p.55-57℃ [M+1]+ 685
基于+35Cl的FAB质谱实施例8
制备(+，-)-4-[[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙酰基]-2-苯基-1-[[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]氨基]乙酰基]哌嗪
在氮气氛下，向-20℃冷却的含有2-苯基-哌嗪(实施例1，10g，6.164mmol)、3，5-双(三氟甲基)苯基乙酸(1.797g，6.472mmol)和N-羟基苯并三唑一水合物(0.874g，6.472mmol)的CH2Cl2(127ml)中加入Et3N(0.9ml，6.472mmol)和N，N-二甲基氨基丙基乙基碳化二亚胺(DEC)。反应在-20℃下保持1小时，过夜逐渐升温至RT。搅拌20小时后，反应完成，加入CH2Cl2(200ml)。用5％NaHCO3(100ml)和盐水(100ml，3×)洗涤有机溶液，用MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩得到2.5g粗产物。产物于快速等级硅胶(120g)上行快速色谱提纯，用3％NH3MeOH/CH2Cl2洗脱，得到胶状固体(2.08g，4.996mmol，81％)。用己烷结晶该部分固体(1.0g)，鉴定得到的固体，m.p.80-82℃；FAB质谱[M+1]+417.2；
C20H18ON2F6的计算值：C，57.69；H，4.36；N，6.73；F，27.38。
实测值：C，57.91；H，4.55；N，6.69；F，27.61。
在-78℃下于上述化合物(1.11g，2.642mmol)的干燥CH2Cl2(22.2ml)溶液中加入二异丙基乙胺(0.483ml，2.774mmol)，然后滴加溴代乙酰基溴(0.246ml，2.774mmol)。在-78℃氮气氛下搅拌7小时后，在-78℃下加入另外的二异丙基乙胺(0.51ml，2.9mmol)和4-氨基-1-苄基哌啶(0.605ml，2.9mmol)。将反应过夜并逐渐升温至RT。反应完成后，反应用CH2Cl2(150ml)稀释，用盐水洗涤(50ml，3×)，用MgSO4干燥。过滤后，在真空下除去溶剂得到浅黄色的固体，于快速等级硅胶(150g)上行快速色谱提纯该固体，用5％NH3-MeOH/CH2Cl2洗脱，得到题目化合物，为白色固体(0.94g，1.453mmol，55％)。m.p.49-52℃；FAB质谱[M+1]+647.3；
C34H36O2N4F6的计算值：C，63.69；H，5.16；N，8.66；F，17.62。
实测值：C，62.73；H，5.77；N，8.56；F，17.68。
实施例9
制备(+，-)-4-[2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基]-2-苯基 N-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]-1-哌嗪乙胺四盐酸盐半水合物
在氮气氛RT下，于由实施例6得到的产物(0.463g，0.72mmol)的无水THF(21.6ml)溶液中加入10M BH3·S(CH3)2(0.716ml，7.16mmol)的溶液。该溶液在80℃氮气氛下加热24小时。在冷却至RT后，慢慢加入MeOH(5ml)以分解过量的BH3·S(CH3)2。在真空下除去所有溶剂，将残余物再溶解于无水EtOH(14.1ml)中，然后加入K2CO3(0.22g，1.58mmol)。该混合物在80℃氮气氛下加热6.5小时。冷却后，过滤出K2CO3，除去EtOH得到剩余物，其被再溶解于EtOAc(150ml)中并用盐水(50ml，2×)洗涤。用MgSO4干燥，过滤并在真空下蒸发得到固体(0.42g)，于快速等级硅胶(80g)上行快速色谱提纯该固体，用4％NH3-MeOH/CH2Cl2洗脱，得到白色固体(0.14g，0.227mmol，49％)。
用CH2Cl2(6.8ml)和2.3M HCl-EtOH(0.592ml，1.362mmol)处理上述物质(0.14g，0.227mmol)。在RT下搅拌10分钟后，在高真空下蒸发该溶液得到白色固体，m.p.182-190℃；高分辨质谱[M+1]+；C34H41N4F6，计算值：619.3235，实测值：619.3222。
C34H40N4F6·4HCl·0.5H2O的计算值：C，52.79；H，5.86；N，7.24；F，14.73；Cl，18.33。
实测值：C，52.58；H，6.10；N，7.21；F，14.77，Cl，16.71。
实施例10
制备(+，-)-2-苯基-1-[[[1-苯甲基)-4-哌啶基]氨基]乙酰基]-4-[(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酰基]哌嗪半水合物
用类似于实施例8中描述的方法，使用3，4，5-三甲氧基苯乙酸代替3，5-双(三氟甲基)苯乙酸制备题目化合物，为固体，m.p.53-56℃，高分辨质谱[M+1]+，C35H45N4O5计算值：601.3390；实测值：601.3393。
C35H44N4O5·0.5H2O的计算值：C，68.94；H，7.43；N，9.19。
实测值：C，69.21；H，7.53；N，9.22。
实施例11
制备(+，-)-2-苯基-N-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]-4-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙基]-1-哌嗪乙胺四盐酸盐一水合物
用与实施例9中描述的基本相同的方法，使用由实施例10得到的产物代替由实施例8得到的产物制备题目化合物，为固体，m.p.167℃(潮湿，没有分明的熔点)；高分辨质谱：[M+1]+，C35H49N4O3的计算值573.3805；实测值573.3810。
C35H48N4O3·4HCl·H2O的计算值：C，57.07；H，7.39；N，7.61；Cl，19.25。
实测值：C，57.16；H，7.88；N，7.64；Cl，18.71。
实施例12
制备(+，-)-4-[2-[3，5-双(三氟甲基)苯基)乙基]-2-苯基-1-[[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]氨基]乙酰基]哌嗪三盐酸盐
用类似于实施例9的第1部分中描述还原方法，使用(+，-)-[[3，5-双(三氟甲基)苯基)乙酰基]-3-苯基哌嗪(实施例8的第1部分中描述的)作为起始物，经快速色谱提纯后制备为固体的(+，-)-4-[2-[双(三氟甲基)苯基)乙基]-2-苯基哌嗪，m.p.193-195℃，FAB质谱[M+1]+403.3。根据与实施例8的第2步骤中描述的相同方法，将该物质(0.38g，0.94mmol)转化为它的溴代乙酰基衍生物。反应完成后，使用与实施例16的第3步骤中描述的相同方法，不用对该物质进行分离，使用4-氨基-1-苄基哌啶使该物质烷基化。经快速色谱得到为固体的题目化合物，然后用HCl/MeOH溶液处理将其转化为它的HCl盐。m.p.214-216℃，高分辨质谱：[M+1]+，C34H39N4OF6的计算值633.3028；实测值633.3034。
实施例13
制备(+，-)-2-苯基-1-[[[1-苯甲基)-4-哌啶基]氨基]乙酰基]-4-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙基]哌嗪
用类似于实施例9的第1部分中描述的还原方法，使用(+，-)-3-苯基-1-[(3，4，5-甲氧基苯基)乙酰基]哌嗪作为起始物，经快速色谱提纯后，得到为固体的还原产物(+，-) 2-苯基-4-[[2-(3，4，5-甲氧基)苯基]乙基]哌嗪，m.p.160-162℃，FAB质谱[M+1]+357.4。根据与实施例8的第2步骤中描述的相同方法，将该物质(0.53g，1.48mmol)转化为它的溴代乙酰基衍生物。反应完成后，使用与实施例8的第3步骤中描述的相同方法，用4-氨基-1-苄基哌啶将该溴代乙酰基衍生物就地烷基化。
得到题目化合物并用快速色谱提纯。
实施例14
制备(+，-)-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-3-(3，4-二氯苯基)哌嗪
在氮气氛下，向-20℃冷却的含有2-(3，4-二氯苯基)哌嗪(1.15g，5.00mmol)、3，5-双(三氟甲基)苯甲酸(1.34g，5.09mmol)和N-羟基苯并三唑一水合物(0.688g，5.09mmol)的CH2Cl2(103ml)溶液中加入Et3N(0.711ml，5.09mmol)和N，N-二甲基氨基丙基乙基碳化二亚胺(DEC)(0.967g，5.09mmol)。反应在-20℃下保持1小时，过夜逐渐升温至RT。搅拌20小时后，反应完成，加入CH2Cl2(200ml)。用5％NaHCO3(80ml)和盐水(80ml，2×)洗涤有机溶液，用MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩得到2.1g粗产物。于快速等级硅胶(120g)上的快速色谱提纯该产物，用2％NH3-MeOH/CH2Cl2洗脱，得到泡沫状固体1.25g，2.65mmol，53％)。m.p.50-53℃；FAB质谱[M+1]+35Cl470.9；
CX19H14ON2F6Cl2的计算值：C，48.42；H，2.99；N，5.94；F，24.19；Cl，15.05。
实测值：C，48.57；H，2.90；N，5.94；F，23.90；Cl，15.03。
实施例15
制备(+，-)-4-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)-1-[[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]氨基]乙酰基]哌嗪
向-78℃的(+，-)-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-3-(3，4-二氯苯基)哌嗪(0.6g，1.274mmol)在干燥CH2Cl2(12.0ml)中的溶液加入二异丙基乙胺00.266ml，1.53mmol)，然后滴加入溴代乙酰基溴(0.124ml，1.40mmol)。在氮气氛-78℃下搅拌3.5小时后，在-78℃下加入另外的二异丙基乙胺(0.234ml，1.342mmol)和4-氨基-1-苄基哌啶(0.279ml，1.342mmol)。将反应过夜逐渐升温至RT。反应完成后，反应用CH2Cl2(200ml)稀释，用盐水洗涤(80ml，3×)，用MgSO4干燥。过滤后，在真空下除去溶剂得到浅黄色的固体，经快速等级硅胶(150g)上的快速色谱提纯该固体，用5％NH3-MeOH/CH2Cl2洗脱，得到题目化合物，为白色固体(0.55g，1.274mmol，62％)。m.p.66-69℃；FAB质谱[M+1]+35Cl701。
C33H32O2N4F6Cl2的计算值：C，56.50；H，4.60；N，7.99；F，16.25；Cl，10.11。
实测值：C，56.57；H，4.66；N，7.94；F，16.07；Cl，9.90。
实施例16
用类似于实施例14和实施例15中描述的方法，使用适当的氨基试剂和使用平行的合成方法，制得以下化合物。
实施例17
制备(+，-)-4-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)-1-[[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]氨基]乙酰基]哌嗪二盐酸盐二水合物
在手性Pak AD柱(5×50cm)上用己烷∶异丙醇(80∶20)洗脱分离由实施例15得到的化合物(100mg)。蒸发第一部分洗脱液，得到37mg对映体A，将它溶解于MeOH中并用三当量的无水HCl/MeOH处理20分钟使其转化为它的盐酸盐。蒸发溶剂之后得到白色固体：m.p.205-220℃；[α]D 25.1＝+21.1(MeOH)；FAB质谱[M+1]+35Cl701。
C33H32O2N4F6Cl2·2HCl·2H2O的计算值：C，48.90；H，4.73；N，6.91；F，14.06；Cl，17.49。实测值：C，49.34；H，4.84；N，6.82。高分辨质谱：[M+]+C33H32O2N4F6Cl2计算值701.1885，实测值701.1879。
实施例18
制备(+，-)-4-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)-1-[[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]氨基]乙酰基]哌嗪二盐酸盐二水合物
在手性PakAD柱(5×50cm)上用己烷∶异丙醇(80∶20)洗脱分离由实施例15得到的化合物(100mg)。蒸发第二部分洗脱液，得到45mg对映体B，将它溶解于MeOH中并用三当量的无水HCl/MeOH处理20分钟使其转化为它的盐酸盐。蒸发溶剂之后得到白色固体：m.p大于258℃；[α]D 25.1＝-18.5(MeOH)；FAB质谱[M+1]+35Cl701。
C33H32O2N4F6Cl2·2HCl·2H2O的计算值：C，48.90；H，4.73；N，6.91；F，14.06；Cl，17.49。实测值：C，48.88；H，4.83；N，6.71。高分辨质谱：[M+1]+C33H33O2N4F6Cl2计算值701.1885，实测值701.1885。
实施例19
制备(+，-)-2-(3，4-二氯苯基)-1-[[[1-苯甲基)-4-哌啶基]氨基]乙酰基]-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)哌嗪
使用类似于实施例14和实施例15中描述的方法，在偶合反应中使用3，4，5-三甲氧基苯甲酸代替3，5-双(三氟甲基)苯甲酸，得到题目化合物，产率为60％。m.p.67-70℃；FAB质谱[M+1]+35Cl655。
C34H40O5N4Cl2计算值：C，62.29；H，6.15；N，8.54；Cl，10.81。实测值：C，61.87；H，6.15；N，8.46；Cl，10.62。
实施例20
制备(+，-)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3-(1-甲基乙氧基)苯甲酰基)-1-[[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]氨基]乙酰基]哌嗪半水合物
使用类似于实施例14和实施例15中描述的方法，在偶合反应中使用3-(1-甲基乙氧基)苯甲酸代替3，5-双(三氟甲基)苯甲酸，得到题目化合物，产率为49.5％。m.p.58-61℃；FAB质谱[M+1]+35Cl623.3。
C34H40O3N4Cl2·0.5H2O计算值：C，64.55；H，6.53；N，8.86；Cl，11.20。实测值：C，64.55；H，6.64；N，8.92；Cl，11.26。
实施例21
制备(+，-)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(2-甲氧基苯甲酰基)-1-[[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]氨基]乙酰基]哌嗪
使用类似于实施例14和实施例15中描述的方法，在偶合反应中使用2-甲氧基苯甲酸代替3，5-双(三氟甲基)苯甲酸，得到题目化合物，产率42％，m.p 71-73℃，FAB质谱[M+1]+35Cl595.2。
实施例22
制备(+，-)-4-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)-1-[[5-苯甲基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]乙酰基]哌嗪
使用类似于实施例14和实施例1 5中描述的方法，用5-苯甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷代替1-氨基-4-苄基哌啶作为烷基化试剂，得到题目化合物，产率为75％，m.p.75-77℃，FAB质谱[M+1]+35Cl699.2。
C33H30O2N4F6Cl2计算值：C，56.66；H，4.32；N，8.01；Cl，10.14，F，16.30。
实测值：C，56.55；H，4.41；N，7.95；Cl，9.93，F，16.53。
实施例23
制备(+，-)-4-[[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙酰基]-2-苯基-1-[[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]氨基]乙酰基]哌嗪
使用类似于实施例14和实施例15中描述的方法，在偶合反应中使用2-苯基哌嗪代替2-(3，4-二氯苯基)哌嗪和使用3，5-双(三氟甲基)苯乙酸代替3，5-双(三氟甲基)苯甲酸，得到题目化合物，产率为55％。m.p.49-52℃；FAB质谱[M+1]+647.3。
C34H36O2N4F6计算值：C，63.15；H，5.61；N，8.66；Cl，17.62。实测值：C，62.73；H，5.77；N，8.59；F，17.68。
实施例24
制备(+，-)-2-苯基-1-[[[(1-苯甲基)-4-哌啶基]氨基]乙酰基]-4-[(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酰基]哌嗪半水合物
使用类似于实施例14和实施例15中描述的方法，使用2-苯基哌嗪代替2-(3，4-二氯苯基)哌嗪和使用3，4，5-三甲氧基苯乙酸代替3，5-双(三氟甲基)苯甲酸，制备题目化合物，为固体，m.p.53-56℃；高分辨质谱：[M+1]+C35H45N4O5，计算值：601.3390；实测值：601.3393。
C35H44N4O5·0.5H2O计算值：C，68.94；H，7.43；N，9.19。实测值：C，69.21；H，7.53；N，9.22。
实施例25
制备(+，-)-4-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-苯基-1-[[[1-苯甲基)-4-哌啶基]氨基]乙酰基]哌嗪
使用类似于实施例1 4和实施例15中描述的方法，使用2-苯基哌嗪代替2-(3，4-二氯苯基)哌嗪，制备题目化合物，为固体，产率为71％，m.p.65-67℃，FAB质谱[M+1]+35Cl633.4。
C33H34N4O2F6·0.25H2O计算值：C，62.16；H，5.46；N，8.80；F，17.89。
实测值：C，62.00；H，5.65；N，8.78；F，18.08。
实施例26
制备(+，-)-4-[3，5-二甲基苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)-1-[[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]氨基]乙酰基]哌嗪
使用类似于实施例14和实施例15中描述的方法，使用3，5-二甲基苯甲酸代替3，5-双(三氟甲基)-苯甲酸，制备题目化合物，为固体，m.p.69-70℃；FAB质谱[M+1]+35Cl593.1。
C33H38N4O2Cl2的计算值：C，66.77；H，6.45；N，9.44；Cl，11.94。
实测值：C，66.64；H，6.74；N，9.48；Cl，11.89。
用类似于实施例17和实施例18中描述的方法将该外消旋化合物拆分成对映体A和B。
对映体A m.p.64-66℃[α]D 25＝+26.3
FAB质谱[M+1]+35Cl593.3
对映体B m.p.64-66℃[α]D 25＝-34.8
FAB质谱[M+1]+35Cl593.3；
实施例27
使用类似于实施例14、实施例15、实施例16和实施例26中描述的方法，使用适合氨基试剂，制得以下化合物。
Ar＝3.4-二氯苯基或苯基在该阶段提纯
FAB质谱[M+1]+35Cl M.P.℃
579.3 60-62
579.3 60-62
高分辨质谱计算值525.3229实测值525.3230
实施例28
制备(+，-)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲酰基)-1-[[[1-(2-呋喃基甲基)-4-哌啶基)氨基]乙酰基]]哌嗪一般合成方法：
向-10℃的4-氨基-1-苄基哌啶(9.5g，50mmol)在甲醇(150ml)中的溶液加入在甲醇(60ml)中的二叔丁基二碳酸酯(10.9g，50mmol)。混合物过夜逐渐升温至室温。反应完成后，除去溶剂得到白色固体(2)，FAB质谱[M+1]+35Cl291.3。
将化合物(2)(11.6g，40mmol)溶解于甲醇(140ml)中，向该溶液中加入Pd(OH)2(20％)/炭(2.4g)，在47英磅/平方英尺下使该混合物氢解。反应完成后，过滤出催化剂。蒸发滤液得到白色固体混合物3(8g，40mmol)。
在RT下，将在MeOH(10ml)中的化合物3(0.7g，35mmol)和2-糠醛的混合物搅拌10分钟。之后加入NaBH3CN(0.5g，8mmol)和乙酸(1ml)。混合物在RT氮气氛下搅拌过夜。反应完成后，加入CH2Cl2(50ml)，用饱和NaHCO3溶液(30ml)和盐水(30ml，2×)洗涤混合物。用MgSO4干燥之后蒸发有机层得到粗的褐色固体4(Y是2-呋喃基甲基)，它不需要提纯即可使用。将化合物4溶解于干燥CH2Cl2(2ml)中并用4N HCl/二噁烷(5ml)溶液处理。在RT下搅拌反应2小时后，蒸发溶剂和过量的HCl，得到化合物5，为灰白色的固体(0.65g)，为HCl盐形式。
用Hunig碱将化合物5就地转化为游离碱，然后用类似于实施例15中描述的方法，将其与上述路线中溴代乙酰基关键中间体(6)反应，得到题目化合物。m.p.65-67℃；FAB质谱[M+1]+35Cl583。
实施例29
用类似于实施例28和实施例15中描述的方法，得到以下化合物。
FAB和/或Cl质谱[M+1]+35ClM.P.℃
609.1 97-100 599.4 72-74
599.4 68-70
583.1 64-66
583.1 65-67
实施例30
制备(+，-)-1-[[[1-[[[1，1-二苯基]4-基]甲基]-4-哌啶基]氨基]乙酰基]-2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲酰基)哌嗪
用类似于实施例28中描述的方法，将由实施例28中得到的化合物(3)(0.69g，3mmol)与4-(氯甲基)联苯(0.61g，3mmol)(Y＝C6H5-C6H5)、在CH2Cl2(10ml)中的Hunig碱(0.43g，3摩尔)反应并在RT下搅拌2天。反应完成后，用CH2Cl2(50ml)稀释反应混合物并用盐水(930ml 2×)洗涤。CH2Cl2有机层用MgSO4干燥，过滤，浓缩得到白色固体(1g)。经快速等级硅胶提纯该粗产物，用2％NH4OH-MeOH/CH2Cl2体系洗脱，得到为实施例39中的化合物4(Y＝C6H5-C6H5)，为白色固体(0.7g，64％)。
合成题目化合物的以下两个反应是类似于以上实施例28中描述的方法。FAB质谱[M+1]+35Cl669； m.p.87-89℃。
实施例31
用类似于实施例16，28和30中描述的方法，制得以下化合物。
FAB和/或Cl质谱[M+1]+35ClM.P.℃ 735.1 71-73
770.9 73-75 627.2 68-70
719.0 70-72
737.1 71-73785.0 70-72 607.2 73-75
611.0 67-69
FAB和/或Cl质谱[M+1]+35Cl M.P.℃
715.0 69-71
643.2 89-91 643 83-85 669.0 87-89
594.2 75-76
639 72-74 607.1 72-74
实施例32
制备(+，-)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[(4-氟-1-萘基)羰基]-1-[[[1-(苯甲基)-4-吡啶基]氨基]乙酰基]哌嗪
一般方法：
在氮气氛下，经3小时向-78℃冷却的在MeOH(900ml)中的2-(3，4-二氯苯基)哌嗪(1；Ar2＝3，4-二氯苯基)(20g，86.53mmol)的溶液中滴加入在MeOH(263ml)中的叔-BOC酐(19.47g，86.53mmol)溶液。将该溶液过夜逐渐升温至RT。反应完成后，蒸发溶剂，在高真空下干燥残余物过夜，得到2，为白色固体。(28g)(Ar2＝3，4-二氯苯基)FAB质谱[M+1]+35Cl331.2。
在氮气氛下，经10分钟，通过滴液漏斗向-78℃冷却的在CH2Cl2(500ml)中的化合物2(23.8g，71.85mmol)溶液中加入在CH2Cl2(10ml)中的溴代乙酰基溴(6.88ml，79.04mmol)溶液。在-78℃下搅拌3小时后，TLC表明反应完成。向该冷却的溶液中加入Hunig碱(13.76ml，79mmol)和4-氨基-1-苄基哌啶(29.30ml.143.7mmol)。反应在-78℃下保持1小时，然后过夜逐渐升温至RT。反应完成后，加入CH2Cl2(200ml)，用盐水(200ml，3×)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩得到浅褐色剩余物，即化合物3(46g)。(Ar2＝3，4-二氯苯基)。经400g快速等级硅胶上的快速色谱提纯化合物3，用3.5％NH3-MeOH/CH2Cl2洗脱，得到24.8g(44.2mmol，61.5％)纯化合物3(Ar2＝3，4-二氯苯基)。FAB质谱[M+1]+35Cl561.3。
通过滴液漏斗向0℃下的在CH2Cl2(142.5ml)中的化合物3(Ar2＝3，4-二氯苯基)(16g，28.49mmol)溶液中加入4N HCl-噁烷溶液(71.24ml，284.9mmol)。反应逐渐升温至RT并搅拌4小时，反应完成后，蒸发溶剂得到浅黄色固体，将其溶解于水(400ml)中并用1N NaOH调节至pH为10。用CH2Cl2(200ml，4×)从碱性的水溶液中萃取出产物，用MgSO4干燥，过滤，浓缩得到化合物4(Ar2＝3，4-二氯苯基)，为浅黄色固体(12.5g，27.09mmol，95％)。FAB质谱[M+1]+35Cl461.1。化合物4是关键中间体，它用于与各种芳族酸偶合来合成许多目的化合物。
在RT下，向在CH2Cl2(5ml)中的化合物4(Ar2＝3，4-二氯苯基)(200mg，0.433mmol)溶液中按顺序加入4-氟-1-萘甲酸(84mg，0.433mmol)，HOBT(58.5mg，0.434mmol)，Et3N(63.4ml，0.455mmol)和DEC(85mg，0.434mmol)。反应在RT氮气氛下搅拌过夜，反应完成后，用EtOAc(150ml)稀释反应，用盐水(50ml，3×)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩得到粗品5(Ar2＝3，4-二氯苯基，Ar1＝4-氟-1-萘基)，它在用4％在CH2Cl2中饱和的NH3-MeOH洗脱下，经快速色谱(50g快速等级硅胶)提纯，得到题目化合物(0.21g，0.331mmol，76.5％)。FAB质谱[M+1]+35Cl633.2；m.p.78-81℃。
实施例33
根据实施例32中的方法制备以下化合物。将实施例32中关键的中间体化合物4(Ar2＝3，4-二氯苯基)与适当的芳族酸偶合，得到目的化合物。通过并列合成没有熔点的那些化合物。
FAB和/或Cl质谱[M+1]+35Cl m.p.℃ 601 68-70
635 66-69
691 76-78
633
625 73-75
723 81-83
943 108-110
FAB和/或Cl质谱[M+1]+35Cl m.p.℃
625 66-68
655.0 615 87-89 636.1 76-80 633.2 78-81 621.2 70-73
622.18 62-65
FAB和／或Cl质谱[M+1]+35Clm. p.℃ 623.3 58.61
655.0
607
618
635
565
705
实施例34
根据实施例32中的方法制备以下化合物。首先制备在实施例32中关键的中间体化合物4(Ar2＝苯基)，然后与在实施例32中描述的适当的芳族酸偶合得到目的化合物。通过平列合成没有熔点的那些化合物。
FAB和/或Cl质谱[M+1]+35Cl m.p.℃
565.2
525.1 623.1 633.4
623.1
565.3
实施例35
制备(+，-)-4-(3，5-二甲基苯甲酰基)-1-[[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]氨基]乙酰基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪，1.2水合物
根据J.Med.Chem.9，191，1966中公开的方法制备3-(4-三氟甲基苯基)-2-哌嗪酮(1)。在RT下，向化合物1(0.65g，2.66mmol)的无水THF(22ml)溶液滴加入10M BH3·S(CH3)2(0.798ml)。该混合物回流22小时。将该混合物在冰浴中冷却并用MeOH(5ml)中止反应。蒸发溶剂，将残余物溶解于无水EtOH(30ml)中。向该溶液中加入无水K2CO3(0.8g)，将混合物回流1小时，然后在RT下搅拌1小时，过滤，浓缩得到橙色固体，用快速等级硅胶(24g)的快速色谱提纯，用2.5％-4％在CH2Cl2中饱和的NH3-MeOH洗脱，得到混合物2(0.143g，23.4％)。按实施例14和实施例15中描述的方法，将化合物2进行上图中的后面3步反应，制备题目化合物。FAB质谱[M+1]+35Cl593.1。
实施例36
根据实施例5(方法2)，实施例14和实施例15中的方法，用适当的试剂制备以下化合物。
FAB和/或Cl质谱[M+1]+35Cl M.P.°
663 183-185
663 195-197
663.2782 玻璃状
高分辨质谱
663.2782 玻璃状
高分辨质谱
663 168-170
555 68-71
实施例37
制备(+，-)-4-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3-羟苯基)-1-[[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]氨基]乙酰基]哌嗪二马来酸盐半水合物
于0℃下向(+，-)-4-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3-甲氧基苯基)-1-[[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]氨基]乙酰基]哌嗪二马来酸盐(1g，1.51mmol)的无水1，2-二氯乙烷(50ml)搅拌着的溶液加入1M BBr3·S(CH3)2在CH2Cl2(15ml)的溶液。混合物在0℃-RT下搅拌1小时，然后逐渐加热至80℃并在80℃下保持1小时。冷却后，将溶液倒入冰水中并用NH4OH碱化。用CH2Cl2(100ml，3×)从水溶液中萃取产物并合并，用盐水洗涤有机萃取物，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩得到固体(0.92g)，通过硅胶色谱提纯，用MeOH-CH2Cl2-28％NH4OH(90∶10∶0.2)洗脱，得到0.62g所需要的化合物，为浆状物，FAB质谱[M+1]+35Cl649.4。向在EtOAc(10ml)中的浆状物(0.61g，0.94mmol)溶液中加入在EtOAc(20ml)中的马来酸(0.218g，1.88mmol)溶液。收集沉淀物，用MeOH-EtOAc重结晶得到题目化合物，为白色固体(0.58g)。FAB质谱[M+1]+35Cl649.3；m.p.186-187℃。C33H34F6N4O3·2(C4H4O4)·0.5H2O的计算值：C，55.34；H，4.87；N，6.30。实测值：C，55.18；H，5.14；N，6.35。
实施例38
制备(+，-)-4-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(4-羟苯基)-1-[[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]氨基]乙酰基]哌嗪二马来酸盐半水合物
按与实施例37中描述的相同的方法，使用(+，-)-4-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(4-甲氧基苯基)-1-[[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]氨基]乙酰基]哌嗪二马来酸盐作为起始物，制得题目化合物，为白色固体二马来酸盐。FAB质谱[M+1]+35Cl649.3；m.p.175-178℃。
实施例39
制备2-(R，S)-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲酰基)-1-[3-羟基-1-氧代-2(S)-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]氨基]丙基]哌嗪半水合物
向2-(R，S)-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲酰基)哌嗪(1.0g，2.753mmol)在CH2Cl2(10ml)中的溶液加入双(2-氧代-3-噁唑烷基)亚膦酰氯(0.72g，2.753mmol)和Hunig碱(0.48ml，2.753mmol)。混合物在RT下搅拌4天。用CH2Cl2(200ml)稀释反应，用盐水(80ml，3×)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发至干得到2.3g粗产物。该粗产物经硅胶快速色谱提纯，用2％饱和的NH3/MeOH的CH2Cl2液洗脱，得到在实施例39中的化合物2(0.21g，0.38mmol，14％)。用CF3COOH的CH2Cl2液过夜处理，除去化合物2的tBOC保护基团，得到化合物3。
向RT下化合物3(180mg，0.32mmol)在MeOH(3.2ml)中的溶液加入1-苄基-4-哌啶酮(60μl，0.32mmol)。在RT下搅拌1小时后，加入NaBH3CN(26mg，0.47mmol)和乙酸(32μl)。混合物在RT下搅拌过夜。加入H2O(100ml)中止反应并用1N NaOH调节至pH11。用CH2Cl2(50ml，3×)从水层萃取产物，合并，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发至干。粗品经硅胶快速色谱提纯，用4％饱和的NH3-MeOH/CH2Cl2洗脱，得到题目化合物，为白色固体。FAB质谱[M+1]+35Cl623；m.p.89-72℃。
实施例40
制备2-(R，S)-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲酰基)-1-[4-甲基-1-氧代-2(R，S)-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]氨基]戊基]哌嗪
使用实施例39中描述的方法，使用(D，L)-异亮氨酸代替L-丝氨酸，得到题目化合物，为白色固体。FAB质谱[M+1]+35Cl649.1；m.p.68-71℃。
实施例41
制备(+，-)-N-[2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲酰基)-1-哌嗪基]-2-氧代-乙基]-N-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]乙酰胺半水合物
向在-78℃下(+，-)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲酰基)-1-[[[(苯甲基)-4-哌啶基]氨基]乙酰基]哌嗪(实施例26)(0.26g，0.43mmol)在无水CH2Cl2(2.5ml)中的溶液加入Hunig碱(0,1ml，0.57mmol)和乙酰氯(32ml，0.45mmol)。混合物在氮气氛下过夜逐渐温热至RT。反应用饱和的NaCl溶液中止，用CH2Cl2萃取两次，合并并用盐水洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤，浓缩得到一种固体，它经硅胶快速色谱提纯，用4％在CH2Cl2中的饱和NH3/MeOH洗脱，得到白色固体0.22g(0.35mmol，79％)。FAB质谱[M+1]+35Cl635.2；m.p.99-102℃。
实施例42
制备(+，-)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲酰基)-1-[[[2-羟乙基][1-(苯甲基)-4-哌啶基]氨基]乙酰基]哌嗪半水合物
于4-氨基-1-苄基哌啶(2.13g，11.2mmol)和2-溴乙醇(0.15g，4.08mmol)在无水CH2Cl2(20ml)的混合物中加入Hunig碱(2.6ml，5.7mmol)。将该溶液回流24小时。蒸发出CH2Cl2后，用硅胶快速色谱提纯粗产物，得到2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]氨基]乙醇(0.88g，3.8mmol)，产率为92％。FAB质谱[M+1]+35Cl235。
使用类似于实施例15中描述的方法，使用β-羟乙基-4-氨基-1-苄基哌啶代替4-氨基-1-苄基哌啶，经硅胶快速色谱后，得到题目化合物，为白色固体。FAB质谱[M+1]+35Cl637；m.p.70-73℃。
实施例43
制备(+，-)-N-[2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲酰基)-1-哌嗪基]-2-氧代乙基]-N，N-二甲基氨基-1-(苯甲基)-4-哌啶溴化铵二甲醇溶剂合物
于4-氨基-1-苄基哌啶(1.47g，7.7mmol)在CF3CH2OH(14ml)中的溶液加入分子筛4A(5g)和多聚甲醛(0.51g，17mmol)。在RT下搅拌1小时后，加入NaCNBH3(2.5g，39.8mmol)并在RT下搅拌16小时。加入H2O中止反应，用(4∶1)(Et2O∶CH2Cl2)萃取产物。合并有机部分，用盐水[2×)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩得到粗产物，它经硅胶快速色谱提纯得到4-二甲基氨基-1-苄基哌啶(80％产率)。FAB质谱[M+1]+35Cl219。
使用类似于实施例15中描述的方法，用N，N-二甲基-4-氨基-1-苄基哌啶代替4-氨基-1-苄基哌啶，经硅胶快速色谱后得到题目化合物，为白色固体。FAB质谱[M+1]+35Cl621.2。
实施例44
制备(+，-)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲酰基)-1-[[甲基[1-(苯甲基)-4-哌啶基]氨基]乙酰基]哌嗪
向1-苄基-4-哌啶酮(1.9g，10mmol)在MeOH(10ml)中的溶液加入甲胺(8ml，16mmol)和3A分子筛。在RT下搅拌1小时后，将反应在冰浴中冷却，加入在二噁烷中的4N HCl(2.5ml，10mmol)和NaCNBH3(1.2g，20mmol)。反应在RT下搅拌过夜。反应完成后，加入H2O，用50％NaOH溶液调节pH至10。用EtOAc(100ml，3×)从水溶液中萃取产物并合并。合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩得到油，经硅胶快速色谱提纯，用8％在CH2Cl2中的饱和NH3/MeOH洗脱，得到4-甲基氨基-1-苄基哌啶(1.77g，8.66mmol，86％)。FAB质谱[M+1]+35Cl205。
使用类似于实施例15中描述的方法，用4-甲氨基-1-苄基哌啶代替4-氨基-1-苄基哌啶，经硅胶快速色谱后得到题目化合物，为白色固体。FAB质谱[M+1]+35Cl607。
实施例45
制备(+，-)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲酰基)-2-甲基-1-[[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]氨基]乙酰基]哌嗪，0.6乙醇
在氮气氛-78℃下，在15分钟内，将3，4-二氯苯基乙酸(5.126g，25mmol)在THF中的溶液滴加至1.0M Li(TMS)2/THF(55ml，55mmol)冷却溶液中。混合物在水浴中搅拌2小时，然后冷却至-78℃，加入Mel(12ml)。将混合物逐渐温热至RT。反应完成后，过滤出沉淀物并用THF洗涤。将沉淀物溶解于H2O中，酸化至约pH2.0，然后用EtOAc(100ml，3×)萃取。合并萃取物，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩得到油状物1-(3，4-二氯苯基)丙酸(4.984g，22.7mmol)，产率为91％。FAB质谱[M+1]+35Cl219。
将1-(3，4-二氯苯基)丙酸(20.23g，99.1mmol)溶解于MeOH(200ml)中。向该溶液中加入浓H2SO4(2ml)并将溶液回流1小时。冷却后，用NaHCO3碱化溶液并用CH2Cl2萃取。然后按常规后处理，得到为油状物的1-(3，4-二氯苯基)丙酸盐。
用类似于在J.Med.Chem.9，191，1966中描述的方法，用NBS/CCl4溴化1-(3，4-二氯苯基)丙酸甲酯，得到1-溴-1-(3，4-二氯苯基)丙酸甲酯。
将1-溴-1-(3，4-二氯苯基)丙酸甲酯(3.39g，10.9mmol)和乙二胺(7ml)的混合物在RT下搅拌3.5小时。反应完成后，加入盐水(100ml)，用CH2Cl2(50ml，2×)从水层中萃取产物。合并的有机层萃取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩得到3-(3，4-二氯苯基)-3-甲基-2-哌嗪酮，产率95％，用在J.Med.Chem.9，191，1966中描述的方法，在40℃下，用LiAlH4/Et2O将其还原成2-甲基-2-(3，4-二氯苯基)-1-哌啶。
用类似于实施例14和实施例15中描述的方法制备题目化合物。FAB质谱[M+1]+35Cl607.2；m.p.58-61℃。
实施例46
制备(+，-)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(4-氟-1-萘基羰基)-2-甲基-1-[[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]氨基]乙酰基]哌嗪
使用类似于实施例14、实施例15和实施例45中描述的方法，制得题目化合物，为白色固体。FAB质谱[M+1]+35Cl647.2；m.p.93-96℃。
实施例47
制备(+，-)-4-[3，5-二甲基苯甲酰基]-4-羟甲基-2-(3，4-二氯苯基)-1-[[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]氨基]乙酰基]哌嗪
根据Tetrahedron Letter 4383，1984中的方法制备α-氨基-(3，4-二氯苯基)-乙腈(3)。将化合物(3)与HCl/MeOH溶液反应得到化合物(4)，HCl/MeOH溶液是由乙酰氯在MeOH中产生的。通过在pH10.5下水解(4)得到α-氨基-(3，4-二氯苯)乙酸甲酯(5)。FAB质谱[M+1]+35Cl243.1。
将α-氨基-(3，4-二氯苯)乙酸甲酯(5)与O-t-Bu-N-t-BOC-L-丝氨酸偶合得到化合物(6)，它用CF3COOH脱保护得到化合物(7)，FAB质谱[M+1]+35Cl321。化合物(7)用在MeOH中的25％NaOMe/MeOH溶液处理，环化而得到化合物(8)，FAB质谱[M+1]+35Cl289。
在Hunig碱存在下，将化合物(8)与在THF中的2-甲氧基乙氧基甲基氯(MEMCl)反应得到化合物(9)，它被LAH还原得到化合物(10)。根据实施例14中描述的方法将化合物(10)与3，5-二甲基苯甲酸偶合，得到化合物11。使用类似于实施例15中描述的方法，得到以下题目化合物。
实施例48
制备(+，-)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)-4-[[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]氨基]乙酰基]哌嗪二马来酸盐一水合物
按实施例14所述将1，1-二甲基乙基-3-(3，4-二氯苯基)-1-哌嗪羧酸盐，即实施例32中的化合物2与3，5-二甲基苯甲酸偶合。用三氟乙酸除去叔-BOC基团。用类似于实施例15中描述的方法，得到题目化合物，为白色固体。FAB质谱[M+1]+35Cl701；m.p.170-172℃。
Claims (24)
1.下式的化合物或其可供药用的盐：每个X独立地是O、(H，H)NRd或S；
n是0至2，u是0至2，1是0至2，
m是1，和y是1至3；或m是2，y是0；和进一步的条件是，在部分中Rc不是氢时不能多于一个；每个Rc独立地是H、C1-C6烷基、-(CH2)n1-R4，其中n1是1至6；R4是R4是-ORa，SRa，
-CN，
Rc是C1-C6烷基或(CH2)nORa，条件是Rc不是氢时不能多于一个；
每个Ra和Rb独立地选自H、C1-C6烷基、苯基、取代的苯基、苄基、取代的苄基、烯丙基；或当Ra和Rb连接在相同的氮原子上时，则Ra和Rb与它们连接的氮原子一起形成4至7元环；
Rd独立地选自H、C1-C6烷基、CN、ORa、苯基、取代的苯基、苄基、取代的苄基或烯丙基；
其中每个R1和R2独立地是H、C1-C6烷基、CF3、C2F5，Cl，Br，I，F，NO2，ORa，CN，NRaRb，
-SRa，和
在
或
中Ra不是H；或当R1和R2是在环上邻位的碳原子上时，它们可形成
其中n′是1或2；和每个R3独立地是H、C1-C6烷基、CF3，C2F5，
Cl，Br，I，或F，ORa，OCF3，或苯基；Ar1是杂芳基或取代的杂芳基；Ar2是杂芳基或取代的杂芳基；
或
Z是
每个R5独立地选自H、OH、
C1-C6烷基、-(CH2)n1-R4，其中n1是1至6，条件是当n1是1时，R4不是OH或NRaRb；还具有的条件是当R5是C1-C6烷基时，两个R5可连接到氮原子上形成季盐；和n5是1或n5是2，条件是每个n5独立地是C1-C6烷基；p1和p2各独立地是1至4，条件是p1和p2加在一起是2至6；R6是杂芳基、取代的杂芳基、杂环烷基、取代的杂环烷基，
X3是O、NRd或S。
2.根据权利要求1的化合物，其中每个X是O或(H，H)，并且至少一个X是O。
3.根据权利要求2的化合物，其中两个X都是O。
4.根据权利要求1的化合物，其中1是0，m是1，y是1。
5.根据权利要求4的化合物，其中n是1，u是0。
6.根据权利要求1的化合物，其中Ar1是 
或
或
其中Q是N或CH；
每个X1独立地是O、S或NRa；
每个X2独立地是CH或N；和n4是0或1。
7.根据权利要求1的化合物，其中Ar2是
或
8.根据权利要求1的化合物，其中Z是
9.根据权利要求1的化合物，其中z是
10.根据权利要求1的化合物，其中Z是
11.根据权利要求1的化合物，其中两个X′是O，1是0，m是1，y是1，n是1，u是0，和Ar1是
或
12.根据权利要求11的化合物，其中Ar2是或
其中n4是0或1。
13.根据权利要求12的化合物，其中Z是
14.根据权利要求12的化合物，其中Z是
15.根据权利要求12的化合物，其中Z是
16.根据权利要求13的化合物，其中R6是
或
17.根据权利要求1的下式化合物：
18.根据权利要求17的化合物，其中Rc是H，p1和p2是2，Ar1和Ar2均是
19.根据权利要求17的化合物，其中R6是
或
20.根据权利要求9的化合物，其中R6是
21.根据权利要求1的化合物，它选自
和和或选自以下的化合物：
其中Z是
或
或选自以下的化合物： 
Rc＝CH3，异丁基，-(CH2)n1-COOH， Rc=CH3，异丁基，-(CH2)n1-COOH，-(CH2)n1-OH，-(CH2)n1-CONH2， -(CH2)n2-OH，-(CH2)n2-CONH2-
n1＝1-6 n1=1-6Rc＝-(CH2)n2-OH，-(CH2)n1-COOH， Rc=-(CH2)n2-OH，-(CH2)n1-COOH
-(CH2)n1-COOH -(CH2)n1-COOHn1＝1-6，n2＝2-6 n1=1-6，n2=2-6或其可供药用的盐。
22.一种组合物，它包括神经激肽拮抗有效量的权利要求1的化合物和可供药用的载体。
23.一种诱导神经激肽拮抗作用的方法，包括将神经激肽拮抗有效量的权利要求1的化合物给药于需要它的哺乳动物。
24.一种治疗以下疾病的方法：慢性气管疾病例如气喘和过敏反应；炎症例如肠炎，牛皮癣，肌风湿病，骨关节炎和类风湿关节炎；偏头痛，中枢神经系统疾病例如抑郁症，精神病，痴呆和阿尔茨海默疾病；唐氏综合症；神经病；多发性硬化；眼疾病；结膜炎；自身免疫紊乱；移植排斥；全身性红斑狼疮；胃肠道疾病例如克罗恩氏病和溃疡性结肠炎；膀胱功能紊乱；循环系统疾病例如心绞痛；雷诺病；咳嗽和疼痛，它包括施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
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