CN118978488B - 一种5-氨基咪唑-4-甲酸甲酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种5‑氨基咪唑‑4‑甲酸甲酯的制备方法，包括如下步骤：1)4‑咪唑甲醛硝化反应得到5‑硝基‑1H‑咪唑‑4‑甲醛；2)5‑硝基‑1H‑咪唑‑4‑甲醛在路易斯酸催化作用下与氧化剂氧化反应得到5‑硝基咪唑‑4‑甲酸甲酯；3)5‑硝基咪唑‑4‑甲酸甲酯Pd/C加氢还原硝基得到5‑氨基咪唑‑4‑甲酸甲酯。本发明所述的制备方法，易于操作、工艺稳定、收率高、通过转晶方式得到高品质目标产物，符合工业化规模化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学合成领域，具体涉及一种5-氨基咪唑-4-甲酸甲酯的制备方法。
背景技术
5-氨基咪唑-4-甲酸甲酯属于咪唑类化合物，咪唑类化合物具有质子共轭酸碱性能、络合配位性能等，在医药、农药、表面活性剂、功能高分子化学等领域有广泛应用。
5-氨基咪唑-4-甲酸甲酯可用于合成药物或活性分子，主要应用于抗菌，抗癌药物研究。5-氨基咪唑-4-甲酸甲酯可合成咪唑并吡啶类化合物或咪唑并嘧啶类化合物，均可以用于新药研发。专利WO2005/49613,2005,A1公开了，其可用于合成ATR激酶抑制剂抗肿瘤药物。
目前对5-氨基咪唑-4-甲酸甲酯的方法较少，其中文献[Organic andBiomolecular Chemistry,2024,vol.22,#17,p.3396-3404]报道采用氰乙酸甲酯为原料，与亚硝酸钠在醋酸作用下在α位成肟，随后还原成氨基得到2-氨基-2-氰基乙酸甲酯，最后与醋酸甲脒关环得到5-氨基咪唑-4-甲酸甲酯。该路线整体收率较低，关环收率在50％左右，且不易纯化，反应路线如下:
WO2005/49613,2005,A1公开采用1H-咪唑-4-甲酸为原料，硝酸铵和浓硫酸硝化得到4-硝基-1H-咪唑-5-羧酸，接着与甲醇酯化得到5-硝基咪唑-4-甲酸甲酯，随后Pd/C加氢得到5-氨基咪唑-4-甲酸甲酯，总收率43.2％。该路线硝化温度高，容易脱羧，进而造成收率低。反应路线如下：
5-氨基咪唑-4-甲酸甲酯易溶于水且一般脂溶性溶剂不溶，并对温度敏感，温度高时不稳定，因此还原过程不应有水出现(无法萃取，若高温减压浓缩水，容易变坏)。综上，目前5-氨基咪唑-4-甲酸甲酯的制备方法存在着产品操作麻烦、目标产物不易纯化及生产成本高等问题。因此，针对上述问题，本发明采用不同方式来避免操作繁琐，使产品更容易纯化，进而得到高品质产物，从而满足客户需求。
发明内容
为了解决上述问题，本发明的目的在于提供一种5-氨基咪唑-4-甲酸甲酯的制备方法，包括如下步骤：1)4-咪唑甲醛硝化反应得到5-硝基-1H-咪唑-4-甲醛；2)5-硝基-1H-咪唑-4-甲醛在路易斯酸催化作用下与氧化剂氧化反应得到5-硝基咪唑-4-甲酸甲酯；3)5-硝基咪唑-4-甲酸甲酯Pd/C加氢还原硝基得到5-氨基咪唑-4-甲酸甲酯。本发明所述的制备方法，易于操作、工艺稳定、收率高、通过转晶方式得到高品质目标产物，符合工业化规模化生产。
本发明所述一种5-氨基咪唑-4-甲酸甲酯的制备方法，包括如下步骤：
步骤1：将4-咪唑甲醛、引发剂与冰醋酸混合，滴加发烟硝酸，随后缓慢升温后硝化得到5-硝基-1H-咪唑-4-甲醛；
步骤2：将5-硝基-1H-咪唑-4-甲醛、路易斯酸催化剂与甲醇混合，缓慢加入氧化剂，升温反应得到到5-硝基咪唑-4-甲酸甲酯；
步骤3：将5-硝基咪唑-4-甲酸甲酯、Pd/C与混合溶剂混合，降温后，氢气置换，15-30psi下还原得到5-氨基咪唑-4-甲酸甲酯。
反应路线表示如下：
进一步地，所述步骤1中引发剂选自亚硝酸钠。
进一步地，所述步骤1中4-咪唑甲醛、引发剂与发烟硝酸摩尔比为1:0.0015-0.002:1.4-1.6。
进一步地，所述步骤2中路易斯酸催化剂选自三(五氟苯基)硼烷或与四氟硼酸锂组合催化，摩尔比为1:1。
进一步地，所述步骤2中氧化剂选自尿素过氧化氢复合物或双氧水。
进一步地，所述步骤2中升温温度选自为38-42℃。
进一步地，所述步骤2中5-硝基-1H-咪唑-4-甲醛、路易斯酸催化剂与氧化剂摩尔比为1:0.001-0.0015:1.4-2.0。
进一步地，所述步骤3中混合溶剂选自甲醇/乙腈或乙醇/乙腈组成的混合溶剂，其中混合溶剂中两者体积比为1:1。
进一步地，所述步骤3中Pd/C选自5％Pd/C或10％Pd/C，降温温度选自10-15℃。
与现有技术相比，本技术具有以下优势：原料易得、易操作、收率高，通过转晶方式得到高品质目标产物，更适合工业化等的优点。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明提供的一种5-氨基咪唑-4-甲酸甲酯的制备方法，但是本发明的保护范围不局限于所述实施例。
实施例1
2L四口瓶内加入4-咪唑甲醛115.3g(1.2mol)、亚硝酸钠0.17g和醋酸1100mL，搅拌均匀后，降温至15-18℃开始滴加发烟硝酸(92％)119.2g(1.74mol)，随后升温至65-68℃反应3小时，取样HPLC原料剩余0.8％，降温至15℃，过滤，滤饼用水和正庚烷淋洗，烘干得到5-硝基-1H-咪唑-4-甲醛150.2，收率88.7％，HPLC 99.4％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：13.29(s,1H)，9.78(s,1H)，8.05(s,1H).
实施例2
2L四口瓶内加入5-硝基-1H-咪唑-4-甲醛141.1g(1mol)、三(五氟苯基)硼酸5.1g(0.01mol)与四氟硼酸锂0.9g(0.01mol)和甲醇700mL，搅拌溶清后，控制温度20-35℃，分批加入尿素过氧化氢复合物131.7g(1.4mol)，加入后升温至38-42℃反应3小时，取样HPLC检测原料剩余3.8％，降温至15-20℃，加入到3500g冰水中，过滤，滤饼重新用乙酸乙酯溶解，加入5％硫代硫酸钠水溶液洗涤，饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相减压浓缩，加入正庚烷重打浆得到5-硝基咪唑-4-甲酸甲酯145.6g，收率85.1％，HPLC99.2％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：14.30(s,1H)，7.96(s,1H)，3.90(s,3H).
实施例3
2L四口瓶内加入5-硝基-1H-咪唑-4-甲醛141.1g(1mol)、三(五氟苯基)硼酸5.1g(0.01mol)和甲醇700mL，搅拌溶清后，控制温度20-35℃，分批加入尿素过氧化氢复合物131.7g(1.4mol)，加入后升温至38-42℃反应6小时，取样HPLC检测原料剩余5.2％，降温至15-20℃，加入到3500g冰水中，过滤，滤饼重新用乙酸乙酯溶解，加入5％硫代硫酸钠水溶液洗涤，饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相减压浓缩，加入正庚烷重打浆得到5-硝基咪唑-4-甲酸甲酯119.5g，收率69.8％，HPLC 98.9％。
实施例4
2L四口瓶内加入5-硝基-1H-咪唑-4-甲醛141.1g(1mol)、三(五氟苯基)硼酸5.1g(0.01mol)与四氟硼酸锂0.9g(0.01mol)和甲醇700mL，搅拌溶清后，控制温度20-35℃滴加30％过氧化氢198.5g(1.75mol)，加入后升温至38-42℃反应4小时，取样HPLC检测原料剩余3.3％，降温至15-20℃，加入到3500g冰水中，过滤，滤饼重新用乙酸乙酯溶解，加入5％硫代硫酸钠水溶液洗涤，饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相减压浓缩，加入正庚烷重打浆得到5-硝基咪唑-4-甲酸甲酯141.2g，收率82.5％，HPLC99.4％。
实施例5
3L夹套高压釜内加入5-硝基咪唑-4-甲酸甲酯85.6g(0.5mol)、5％Pd/C4.3g、乙醇850mL和乙腈850mL，搅拌均匀后，降温至10℃，真空和氢气置换4次，通入氢气15-30PSI，6小时后，取样检测原料剩余0.03％，过滤，滤饼用乙醇淋洗，滤液20-25℃减压浓缩至不流液，加入乙酸乙酯160mL和异丙醚1500mL在15℃打浆转晶24小时，过滤，滤饼用异丙醚淋洗，20-25℃烘干得到5-氨基咪唑-4-甲酸甲酯63.7g，收率90.3％，HPLC98.8％。1H NMR(400MHz,D2O)δ：7.12(s,1H),3.71(s,3H).
实施例6
3L夹套高压釜内加入5-硝基咪唑-4-甲酸甲酯85.6g(0.5mol)、5％Pd/C4.3g、甲醇850mL和乙腈850mL，搅拌均匀后，降温至10℃，真空和氢气置换4次，通入氢气15-30PSI，5小时后，取样检测原料剩余0.04％，过滤，滤饼用甲醇淋洗，滤液20-25℃减压浓缩至不流液，加入乙酸乙酯160mL和异丙醚1500mL在15℃打浆转晶24小时，过滤，滤饼用异丙醚淋洗，20-25℃烘干得到5-氨基咪唑-4-甲酸甲酯60.6g，收率85.9％，HPLC99.0％。
如上所述，尽管参照特定优选实施例已经表示和表述了本发明，但其不得解释为对本发明自身的限制。在不脱离所附权利要求定义的本发明的精神和范围前提下，可对其在形式上和细节上作出各种变化。
Claims (8)
1.一种5-氨基咪唑-4-甲酸甲酯的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1：将4-咪唑甲醛、引发剂与冰醋酸混合，滴加发烟硝酸，随后缓慢升温后硝化得到5-硝基-1H-咪唑-4-甲醛；所述引发剂选自亚硝酸钠；
步骤2：将5-硝基-1H-咪唑-4-甲醛、路易斯酸催化剂与甲醇混合，缓慢加入氧化剂，升温反应得到到5-硝基咪唑-4-甲酸甲酯；
步骤3：将5-硝基咪唑-4-甲酸甲酯、Pd/C与混合溶剂混合，降温后，氢气置换，15-30psi下还原得到5-氨基咪唑-4-甲酸甲酯。
2.根据权利要求1所述5-氨基咪唑-4-甲酸甲酯的制备方法，其特征在于：所述步骤1中4-咪唑甲醛、引发剂与发烟硝酸摩尔比为1:0.0015-0.002:1.4-1.6。
3.根据权利要求1所述5-氨基咪唑-4-甲酸甲酯的制备方法，其特征在于：所述步骤2中路易斯酸催化剂选自三(五氟苯基)硼烷或与四氟硼酸锂组合催化，摩尔比为1:1。
4.根据权利要求1所述5-氨基咪唑-4-甲酸甲酯的制备方法，其特征在于：所述步骤2中氧化剂选自尿素过氧化氢复合物或双氧水。
5.根据权利要求1所述5-氨基咪唑-4-甲酸甲酯的制备方法，其特征在于：所述步骤2中升温温度选自为38-42℃。
6.根据权利要求1所述5-氨基咪唑-4-甲酸甲酯的制备方法，其特征在于：所述步骤2中5-硝基-1H-咪唑-4-甲醛、路易斯酸催化剂与氧化剂摩尔比为1:0.001-0.0015:1.4-2.0。
7.根据权利要求1所述5-氨基咪唑-4-甲酸甲酯的制备方法，其特征在于：所述步骤3中混合溶剂选自甲醇与乙腈或乙醇与乙腈组成的混合溶剂，其中甲醇或乙醇与乙腈体积比为1:1。
8.根据权利要求1所述5-氨基咪唑-4-甲酸甲酯的制备方法，其特征在于：所述步骤3中Pd/C选自5％Pd/C或10％Pd/C，降温温度选自10-15℃。
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