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CN118903065A - 一种卢美哌隆口溶膜掩味组合物、其制备方法及应用 - Google Patents

一种卢美哌隆口溶膜掩味组合物、其制备方法及应用 Download PDF

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CN118903065A CN202411420518.0A CN202411420518A CN118903065A CN 118903065 A CN118903065 A CN 118903065A CN 202411420518 A CN202411420518 A CN 202411420518A CN 118903065 A CN118903065 A CN 118903065A
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Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及一种卢美哌隆口溶膜掩味组合物、其制备方法及应用。本发明所述组合物包括：活性成分、碱性辅料和包合物；所述活性成分包括卢美哌隆和卢美哌隆药学上可接受的盐中的一种或多种；所述组合物进一步还包括：成膜材料、增塑剂、甜味剂、崩解剂和着色剂中的一种或多种。本发明所得卢美哌隆口溶膜口感良好、即溶性好、稳定性高，可有效改善精神疾病患者服药顺应性差、藏药、吐药等问题，具有较高的临床应用价值。

Description

一种卢美哌隆口溶膜掩味组合物、其制备方法及应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种卢美哌隆口溶膜掩味组合物、其制备方法及应用。
背景技术
卢美哌隆（Lmateperone tosylate）是一种机制新颖的精神分裂症药物，它能同时调节与严重精神疾病有关的关键神经递质：多巴胺、血清素和谷氨酸。具体来说，卢美哌隆是一种多巴胺受体磷蛋白调节剂（DPPM），对D2受体具有突触前部分激动和突触后拮抗的选择性调节作用，这种新作用可减少突触前多巴胺的释放，并阻断突触后多巴胺的活性，从而显著减少多巴胺的信号传导。此外，卢美哌隆还是血清素5-HT2A受体的拮抗剂，对5-HT2A受体的亲和力比D2受体高60倍，同时还是血清素再摄取转运体（SERT）的抑制剂，产生抗抑郁作用，减轻精神分裂症的阴性症状。卢美哌隆还可通过增加NMDA受体GluN2B亚基的磷酸化来调节谷氨酸能活动，从而增强谷氨酸能NMDA功能。由于精神分裂症患者的NMDA受体活性不足，NMDA受体的这种增强作用可能有助于该药物发挥抗精神病和抗抑郁的作用。与其他抗精神病药物相比，卢美哌隆不与毒蕈碱受体和组胺受体相互作用，不良反应较少。
卢美哌隆是一种具有苦味和麻舌感的药物，对口腔粘膜具有很强的刺激性，口腔暴露时会给使用者造成不适，尤其对舌面有强烈的刺激感，即使漱口后，这种刺激感仍然持续半天甚至更长时间。这样会影响用药的顺应性，限制了其在口腔有暴露的口服制剂的应用。目前治疗精神类疾病的药物多为片剂、胶囊等普通剂型，此类剂型对于精神类疾病患者来说，具有吞咽困难，依从性差等问题，且易出现藏药、吐药现象，不利于患者的维持治疗。
中国发明专利申请CN118557536A公开了一种卢美哌隆口崩片组合物及其制备方法和应用，所述卢美哌隆口崩片组合物的原包括：甲苯磺酸卢美哌隆、亲水性稀释剂、碱性稀释剂、崩解剂、矫味剂、助流剂和润滑剂。该卢美哌隆口崩片组合物，患者依从性良好，一定程度上掩盖了卢美哌隆的苦味和刺激感。但卢美哌隆原料药口腔刺激性较强，采用简单添加矫味剂、苦味抑制剂等方式难以实现掩味效果。
发明内容
本发明针对现有技术存在的问题，提供了一种改良型新药卢美哌隆口溶膜，用于治疗精神分裂症等精神类疾病，采用包合技术阻断味蕾与药物分子接触，从而实现掩盖或者减少卢美哌隆或其药学上可接受的盐的苦味，同时结合特定碱性辅料、甜味剂等改善口腔环境、阻断苦味信号传递大脑，从而有效掩盖药物苦味；此外，该口溶膜组合物制备方法简单，且活性成分可快速溶出，制剂稳定性高。
为实现上述目的，本发明提供了一种卢美哌隆口溶膜掩味组合物，所述组合物包括：活性成分、碱性辅料和包合物；所述活性成分包括卢美哌隆和卢美哌隆药学上可接受的盐中的一种或多种。
在本发明的一些实施方式中，所述组合物有以下几种选择：
（1）卢美哌隆、碱性辅料和包合物；
或（2）一种或多种卢美哌隆药学上可接受的盐、碱性辅料和包合物；
或（3）卢美哌隆、一种或多种卢美哌隆药学上可接受的盐、碱性辅料和包合物。
进一步地，所述碱性辅料选自葡甲胺、磷酸钙、氢氧化钠和碳酸钠中的一种或多种。
优选地，所述碱性辅料选自葡甲胺。
进一步地，所述包合物选自淀粉、环糊精及其衍生物中的一种或多种。
优选地，所述包合物选自环糊精及其衍生物。
进一步地，所述活性成分与所述碱性辅料摩尔比为1：(0.3-2.5)；优选为1：(0.5-2.0)。
进一步地，所述活性成分与所述包合物摩尔比为1：(0.2-0.6)；优选为1：(0.2-0.5)。
本发明中，通过包合物对活性成分进行包合，主要目的在于阻断味蕾与药物分子接触，从而掩盖苦味或者减少苦味。
更进一步地，所述淀粉选自玉米淀粉、马铃薯淀粉或大豆淀粉中的一种或多种；所述环糊精及其衍生物选自α-环糊精、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精和磺丁基-β-环糊精中的一种或多种。
更进一步地，所述淀粉占组合物总质量的1-30%；所述环糊精及其衍生物占组合物总质量的10-64.5%。
进一步地，所述活性成分占组合物总质量的15-68.5%；所述碱性辅料占组合物总质量的5.0-20.0%。
在本发明的一些实施方式中，所述组合物还包括：成膜材料、增塑剂、甜味剂、崩解剂和着色剂中的一种或多种。
进一步地，所述成膜材料选自羟丙甲纤维素、聚乙烯醇、麦芽糊精、海藻酸钠和明胶中的一种或多种。
进一步地，所述增塑剂选自甘油、聚乙二醇400、丙二醇和山梨糖醇中的一种或多种。
进一步地，所述甜味剂选自三氯蔗糖、氯化钠、薄荷醇和阿司帕坦中的一种或多种。
进一步地，所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲纤维素钠、微晶纤维素和预胶化淀粉中的一种或多种。
进一步地，所述着色剂选自二氧化钛、氧化铁和色淀中的一种或多种。
其中，本发明碱性辅料作为掩味材料，可在短时间改变药物分散在口腔局部的pH环境，造成活性成分口腔内溶出在刺激阈值以下，降低了活性成分对口腔刺激性，且胃液中恢复酸性的pH环境，对胃肠道内溶出与吸收代谢无影响；同时甜味剂在口溶膜中起到进一步矫味作用，和味觉感受器上的G蛋白结合，阻断苦味信号传递大脑，从而有效掩盖药物苦味。
此外，增塑剂可降低膜的玻璃转化温度，增加口溶膜塑性和韧性，提高拉伸率的物质。崩解剂促进制剂快速崩解，从而使活性成分快速溶出。另外，活性成分外观性状为白色至灰白色粉末，本发明通过着色剂改善制剂的外观颜色，从而提高患者服药顺应性。
更进一步地，所述成膜材料占组合物总质量的3.00-70.0%。
更进一步地，所述增塑剂占组合物总质量的5.0-30.0%。
更进一步地，所述甜味剂占组合物总质量的0.5-2.0%。
更进一步地，所述崩解剂占组合物总质量的0.5-5.0%。
更进一步地，所述着色剂占组合物总质量的0.5-1.0%。
本发明还提供了上述任一所述的卢美哌隆口溶膜掩味组合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将活性成分与碱性辅料混合均匀，得混合物1；
(2)将混合物1加入包合物水溶液中，均质混合，得溶液A；
(3)将增塑剂、甜味剂、崩解剂和着色剂加入溶液A中，搅拌混合，得到溶液B；
(4)将成膜材料加入溶液B中，充分溶胀后，搅拌混合，消泡，得到溶液C；
(5)将溶液C进行涂布、干燥，即得。
进一步地，所述包合物水溶液中包合物浓度为5-40%（w/v）。
本发明还提供了上述任一所述的卢美哌隆口溶膜掩味组合物、上述任一所述的制备方法制备得到的卢美哌隆口溶膜掩味组合物在制备抗精神疾病药物中的应用。
进一步地，所述精神疾病包括精神分裂症、I型或II型双相情感障碍中的任一种。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明提供了一种包含卢美哌隆的抗精神疾病药物新剂型—口溶膜，服药时无需用水，药膜在口腔中可迅速分散溶解，起效快，服用更加便捷，可显著改善老人、吞咽困难以及限制水摄入患者等特殊群体的用药依从性；本发明卢美哌隆口溶膜入口中即溶，粘在给药部位不易吐出，可减少患者不配合服药的频率，药物治疗效应（有效性和安全性）更加精准，满足了临床需求。
由于制备成口溶膜后，药物在口腔内迅速释放，对口腔刺激性加强，本发明以包合技术为主，配合合适的辅料进行掩味，一方面采用包合技术阻断味蕾与药物分子接触，实现掩盖苦味或者减少苦味；另一方面，通过碱性辅料改变口腔局部的pH环境以调节刺激阈值，同时特定甜味剂阻断苦味信号传递大脑，从而有效掩盖药物苦味。
此外，本发明制备的卢美哌隆口溶膜组合物工艺简单；而碱性辅料和包合物联用，不仅可产生较好的口腔溶化性，使得制剂具有即溶特性，还可以提高制剂稳定性。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
一、针对碱性辅料、包合物以及甜味剂的考察
实施例1
本实施例处方组成见表1，制备过程如下：
(1)将处方量的甲苯磺酸卢美哌隆与葡甲胺混合均匀，得混合物1；
(2)将混合物1加入β-环糊精水溶液（β-环糊精质量浓度为20%（w/v））中，均质混合，得溶液A；
(3)将丙二醇、三氯蔗糖、交联聚维酮和二氧化钛加入溶液A中，混合均匀，得到溶液B；
(4)将羟丙甲纤维素加入溶液B中，充分溶胀后，混合均匀，消泡，得到溶液C；
(5)将溶液C进行涂布、干燥，即得卢美哌隆口溶膜。
实施例2
本实施例处方组成见表1，制备过程如下：
(1)将处方量的甲苯磺酸卢美哌隆与加入β-环糊精水溶液（β-环糊精质量浓度为20%（w/v））中，均质混合，得溶液A；
(2)将丙二醇、三氯蔗糖、交联聚维酮和二氧化钛加入溶液A中，混合均匀，得到溶液B；
(3)将羟丙甲纤维素加入溶液B中，充分溶胀后，混合均匀，消泡，得到溶液C；
(4)将溶液C进行涂布、干燥，即得卢美哌隆口溶膜。
实施例3
本实施例处方组成见表1，制备过程如下：
(1)将处方量的甲苯磺酸卢美哌隆和葡甲胺混合均匀，得混合物1；
(2)将混合物1加入去离子水中（去离子水用量与实施例1中β-环糊精水溶液用量一致），均质混合，得溶液A；
(3)将丙二醇、三氯蔗糖、交联聚维酮和二氧化钛加入溶液A中，混合均匀，得到溶液B；
(4)将羟丙甲纤维素加入溶液B中，充分溶胀后，消泡，得到溶液C；
(5)将溶液C进行涂布、干燥，即得卢美哌隆口溶膜。
实施例4
本实施例处方组成见表1，制备过程如下：
(1)将处方量的甲苯磺酸卢美哌隆与三氯蔗糖、交联聚维酮和二氧化钛混合均匀，得混合物1；
(2)将混合物1加入去离子水中（去离子水用量与实施例1中β-环糊精水溶液用量一致），混合均匀，得溶液A；
(3)边搅拌边将羟丙甲纤维素加入90℃纯化水中，冷却后加入丙二醇，制成溶液B；
(4)将溶液A与溶液B混合，使其充分溶胀后，消泡，得到溶液C；
(5)将溶液C进行涂布、干燥，即得卢美哌隆口溶膜。
实施例5
本实施例处方组成见表1，制备过程如下：
(1)将处方量的甲苯磺酸卢美哌隆与葡甲胺混合均匀，得混合物1；
(2)将混合物1加入β-环糊精水溶液（β-环糊精质量浓度为20%（w/v））中，均质混合，得溶液A；
(3)将丙二醇、交联聚维酮和二氧化钛加入溶液A中，混合均匀，得到溶液B；
(4)将羟丙甲纤维素加入溶液B中，充分溶胀后，混合均匀，消泡，得到溶液C；
(5)将溶液C进行涂布、干燥，即得。
表1
效果测试：
（一）刺激性评价
为评价卢美哌隆口溶膜的刺激感强度，设计方案并进行志愿者口腔刺激感体验测试，对其口腔刺激感抑制效果进行适当评估，具体如下：
试验方案：选取20-40岁男生和女生志愿者共10名，对5组实施例进行口味试验，依口感好坏进行口腔刺激感评分。
评分标准：
85-100分：无刺激感或几乎无刺激感；
70-84.99分：轻微刺激感，尚可接受；
55-69.99分：刺激感，但不强烈，不可接受；
<55分：刺激感较强，不可接受。
上述实施例具体口腔刺激性测试结果见表2。
表2
（二）苦味评价
为评价卢美哌隆口溶膜的苦味强度，设计方案并进行志愿者苦味体验测试，对其苦味抑制效果进行适当评估，具体如下：
试验方案：选取20-40岁男生和女生志愿者共10名，对5组实施例进行口味试验，依口感好坏进行评分。
评分标准：
85-100分：无苦味或几乎无苦味；
70-84.99分：轻微苦味，尚可接受；
55-69.99分：苦，但不强烈；
<55分：苦感较强，不可接受。
上述实施例具体口感测试结果见表3。
表3
（三）口腔溶化性测评
选取20-40岁男生和女生志愿者共10名，进行志愿者口腔溶化时间（单位：s）测试。
上述实施例具体口腔溶化性测试结果见表4。
表4
表2-4结果显示，本发明采用碱性辅料与活性成分配合，同时在包合物的包合作用下，可明显掩盖活性成分的口腔刺激性和口感，且口腔溶化平均时间均在1min以内，满足口溶膜口腔即溶特性（通过实施例1-4的比较）；此外，甜味剂的使用，也带来了一定的掩味效果（实施例1与实施例5的比较）。
（四）稳定性测试
对实施例进行稳定性测试，对其性状、含量、溶出度进行记录，结果见表5。
表5
表5结果显示，实施例1、5在高温60℃、高湿75%RH条件下放置30天性状与0天相比无异常，均为类白色片状薄膜；含量与0天相比，均在90.0-110.0%之间，符合规定；溶出度15min均大于85%，快速溶出。而实施例2-4在高温、高湿条件下放置30天，性状发生明显改变，含量降低至90%左右，溶出度与0天相比，有降低趋势。因此，采用碱性辅料和包合剂联合制备制剂，稳定性期间性状、含量、溶出无显著变化，制剂稳定性更高。
二、针对碱性辅料、包合物种类的考察
以实施例1为基础，替换处方中的碱性辅料和包合物种类，以口味测评考察本发明卢美哌隆口溶膜的掩味效果。
实施例6-7：
处方组成见表6，制备过程同实施例1。
表6
上述各实施例制备的卢美哌隆口溶膜的口腔刺激性测试、口感测试、口腔溶化性测试以及稳定性测试结果分别记录于表7-10。
表7
表8
表7-8结果显示，碱性辅料为葡甲胺和β-环糊精时，卢美哌隆口溶膜对口腔刺激性最小、口感最优；碱性辅料替换为实施例6中的乙酸钠时，其口腔刺激性显著增加，口感下降；包合物替换为实施例7中的18-冠(醚)-6时，其口腔刺激性增加，口感下降。因此，本发明中碱性辅料优选为葡甲胺，包合物优选为β-环糊精时，口腔刺激性及口感得到了显著改善，说明碱性辅料和包合物的选择取得了预料不到的技术效果。
表9
表9结果显示，碱性辅料为葡甲胺、包合物为β-环糊精时，卢美哌隆口溶膜的口腔溶化平均时间均在1min以内，而碱性辅料为乙酸钠，包合物为18-冠(醚)-6时，口腔溶化平均时间接近1min，说明碱性辅料和包合物的选择对口溶膜的溶出效果同样也存在较大影响。
表10
表10结果显示，碱性辅料为葡甲胺、包合物为β-环糊精时，在高温60℃、高湿75%RH条件下放置30天性状与0天相比无异常，均为类白色片状薄膜；含量与0天相比，均在90.0-110.0%之间，符合规定；溶出度15min均大于85%，快速溶出；而碱性辅料替换为乙酸钠，包合物替换为18-冠(醚)-6时，经加速实验后，性状发生改变，类白色片状薄膜出现花纹，含量有所下降，溶出度相当，说明本发明碱性辅料和包合物的选择对于口溶膜的稳定性同样存在较大影响。
三、针对活性成分与碱性辅料、活性成分与包合物的配比的考察
实施例8-14：
处方组成见表11，制备过程同实施例1。
表11
上述各实施例制备的卢美哌隆口溶膜的口腔刺激性测试、口感测试、口腔溶化性测试以及稳定性测试结果分别记录于表12-15。
表12
表13
表14
表15
表12-15结果显示，将实施例8-11与实施例1相比，活性成分/碱性辅料为摩尔比数值范围在1：0.5-2.0之间时，即实施例1及实施例9-10，其口腔刺激性及口味测评结果均大于85分，无苦味或几乎无苦味；活性成分/碱性辅料为摩尔比数值范围在1：0.3和1：2.5时，即实施例8、11，测评结果在70-84.99分之间，轻微刺激感、轻微苦味，尚可接受。口腔溶化性结果显示，实施例1及实施例8-11口腔溶化性均在1min以内，符合要求。稳定性结果显示，实施例11高温高湿条件下，性状发生改变，其他实施例均符合要求。
将实施例12-14与实施例1相比，活性成分/包合物为摩尔比数值范围在1：0.2-0.6之间时，即实施例1及实施例12-14，其口腔刺激性测试、口感测试结果均大于85分，无苦味或几乎无苦味。口腔溶化性测试结果均在1min以内，符合要求。稳定性结果均符合要求。
最后应当说明的是，以上内容仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，本领域的普通技术人员对本发明的技术方案进行的简单修改或者等同替换，均不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (10)

1.一种卢美哌隆口溶膜掩味组合物，其特征在于，所述组合物包括：活性成分、碱性辅料和包合物；所述活性成分包括卢美哌隆和卢美哌隆药学上可接受的盐中的一种或多种；所述碱性辅料选自葡甲胺、磷酸钙、氢氧化钠和碳酸钠中的一种或多种；所述包合物选自淀粉、环糊精及其衍生物中的一种或多种；
所述活性成分与所述碱性辅料摩尔比为1：(0.3-2.5)，所述活性成分与所述包合物摩尔比为1：(0.2-0.6)。
2.根据权利要求1所述的卢美哌隆口溶膜掩味组合物，其特征在于，所述淀粉选自玉米淀粉、马铃薯淀粉和大豆淀粉中的一种或多种；所述环糊精及其衍生物选自α-环糊精、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精和磺丁基-β-环糊精中的一种或多种。
3.根据权利要求2所述的卢美哌隆口溶膜掩味组合物，其特征在于，所述淀粉占组合物总质量的1-30%；所述环糊精及其衍生物占组合物总质量的10-64.5%。
4.根据权利要求1所述的卢美哌隆口溶膜掩味组合物，其特征在于，所述活性成分占组合物总质量的15-68.5%；所述碱性辅料占组合物总质量的5.0-20.0%。
5.根据权利要求1所述的卢美哌隆口溶膜掩味组合物，其特征在于，所述组合物还包括：成膜材料、增塑剂、甜味剂、崩解剂和着色剂中的一种或多种。
6.根据权利要求5所述的卢美哌隆口溶膜掩味组合物，其特征在于，成膜材料选自羟丙甲纤维素、聚乙烯醇、麦芽糊精、海藻酸钠和明胶中的一种或多种；增塑剂选自甘油、聚乙二醇400、丙二醇和山梨糖醇中的一种或多种；甜味剂选自三氯蔗糖、氯化钠、薄荷醇和阿司帕坦中的一种或多种；崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲纤维素钠、微晶纤维素和预胶化淀粉中的一种或多种；着色剂选自二氧化钛、氧化铁和色淀中的一种或多种。
7.根据权利要求5所述的卢美哌隆口溶膜掩味组合物，其特征在于，所述成膜材料占组合物总质量的3.0-70.0%；所述增塑剂占组合物总质量的5.0-30.0%；所述甜味剂占组合物总质量的0.5-2.0%；所述崩解剂占组合物总质量的0.5-5.0%；所述着色剂占组合物总质量的0.5-1.0%。
8.根据权利要求4-7任一所述的卢美哌隆口溶膜掩味组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将活性成分与碱性辅料混合均匀，得混合物1；
(2)将混合物1加入包合物水溶液中，均质混合，得溶液A；
(3)将增塑剂、甜味剂、崩解剂和着色剂加入溶液A中，搅拌混合，得到溶液B；
(4)将成膜材料加入溶液B中，充分溶胀后，搅拌混合，消泡，得到溶液C；
(5)将溶液C进行涂布、干燥，即得。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述包合物水溶液中包合物浓度为5-40%（w/v）。
10.根据权利要求1-7任一所述的卢美哌隆口溶膜掩味组合物、权利要求8或9所述的制备方法制备得到的卢美哌隆口溶膜掩味组合物在制备抗精神疾病药物中的应用，其特征在于，所述精神疾病包括精神分裂症、I型或II型双相情感障碍中的任一种。
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