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CN118843462A - 含罗替戈汀的贴附剂 - Google Patents

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CN118843462A
CN118843462A CN202380022275.2A CN202380022275A CN118843462A CN 118843462 A CN118843462 A CN 118843462A CN 202380022275 A CN202380022275 A CN 202380022275A CN 118843462 A CN118843462 A CN 118843462A
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CN
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rotigotine
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pharmaceutically acceptable
mentioned
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CN202380022275.2A
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川井季实子
筱田知宏
黑川隆夫
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Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Original Assignee
Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
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Abstract

本发明的含罗替戈汀的贴附剂是具备支持体层及粘着剂层，且上述粘着剂层含有选自罗替戈汀及罗替戈汀的药学上所容许的盐中的至少1种的含罗替戈汀的贴附剂，其特征在于，上述粘着剂层还含有选自巯基乙酸及巯基乙酸的药学上所容许的盐中的至少1种、以及粘着基剂。

Description

含罗替戈汀的贴附剂
技术领域
本发明涉及一种含罗替戈汀的贴附剂，更详细而言涉及一种含有罗替戈汀及/或其药学上所容许的盐的贴附剂。
背景技术
罗替戈汀是化合物(-)-5,6,7,8-四氢-6-[丙基-[2-(2-噻吩基)乙基]-氨基]1-萘酚的国际通称，据日本专利特表2011-504902号公报(专利文献1)所记载，存在I型及II型的多晶型。罗替戈汀为D1/D2/D3多巴胺受体激动剂，主要用于治疗帕金森病或不宁腿综合征的症状。
作为用于投予罗替戈汀的制剂，例如“Neupro(注册商标)贴片剂”在日本国内外销售。另外，在日本专利特表2002-509878号公报(专利文献2)中记载有一种经皮治疗系统，该经皮治疗系统包含对于基质成分为惰性的衬垫层及含有罗替戈汀的自粘合性基质层，上述基质以罗替戈汀的溶解度为5％(w/w)以上且非水溶性的丙烯酸酯系或有机硅系聚合物粘合剂作为基材。
进而，在日本专利特表2015-503541号公报(专利文献3)中记载有一种经皮治疗系统，该经皮治疗系统包含对于活性物质为不透过性的衬底层，以及包含感压粘合剂、药物及交联聚乙烯吡咯烷酮的粒子的基质层，且分别记载有罗替戈汀作为上述药物，有机硅聚合物作为上述感压粘合剂。另外，例如在日本专利特开2014-177428号公报(专利文献4)中记载有一种经皮吸收型贴附制剂，该经皮吸收型贴附制剂包含支持体，以及包含含有松香系树脂及橡胶系粘着成分的橡胶系粘着基剂、以及罗替戈汀或其制药上可容许的盐的药物含有层，在日本专利特开2013-079220号公报(专利文献5)中记载有一种经皮吸收型贴附剂，该经皮吸收型贴附剂包含支持体，以及含有橡胶系粘着基剂、罗替戈汀或其盐、以及罗替戈汀的分解产物的生成抑制剂的药物含有层。
进而，例如在日本专利特表2017-515871号公报(专利文献6)中记载有一种以防止罗替戈汀结晶析出为目的，而将罗替戈汀及丁基羟基甲苯等抗氧化剂以特定重量比进行混合的经皮吸收制剂的制造方法。另外，作为含有上述抗氧化剂的贴附剂，例如在日本专利再表2017-073516号公报(专利文献7)或日本专利再表2018-198925号公报(专利文献8)中记载有含有芬太尼或布托啡诺作为药物的贴附剂的粘着剂层含有分子内具有硫原子的抗氧化剂。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本专利特表2011-504902号公报
专利文献2：日本专利特表2002-509878号公报
专利文献3：日本专利特表2015-503541号公报
专利文献4：日本专利特开2014-177428号公报
专利文献5：日本专利特开2013-079220号公报
专利文献6：日本专利特表2017-515871号公报
专利文献7：日本专利再表2017-073516号公报
专利文献8：日本专利再表2018-198925号公报
发明内容
发明所要解决的课题
然而，关于含有罗替戈汀及/或其药学上所容许的盐的含罗替戈汀的贴附剂，本发明人等进行了进一步的研究，结果发现存在如下情况：根据保存条件、例如高温下等过苛的保存条件，罗替戈汀及/或其药学上所容许的盐的稳定性称不上充分，罗替戈汀及/或其药学上所容许的盐分解而产生其分解物(罗替戈汀分解物)。若产生较多罗替戈汀分解物，则有无法期待由罗替戈汀及/或其药学上所容许的盐所获得的期望的药效的可能性，因此，本发明人等发现需要更高水平的经时稳定性。
本发明是鉴于上述课题而完成的，目的在于提供一种罗替戈汀及/或其药学上所容许的盐的经时稳定性特别优异的含罗替戈汀的贴附剂。
解决课题的手段
本发明人等为了达成上述目的而反复进行了锐意研究，结果发现：在具备支持体层及粘着剂层，且在上述粘着剂层中含有选自罗替戈汀及其药学上所容许的盐中的至少1种(本说明书中，根据情况称为“罗替戈汀及/或其药学上所容许的盐”)、以及粘着基剂的含罗替戈汀的贴附剂中，使上述粘着剂层中还含有选自巯基乙酸及巯基乙酸的药学上所容许的盐中的至少1种(本说明书中，根据情况称为“巯基乙酸及/或其药学上所容许的盐”)，由此即便在过苛条件下的保存中，也可以高水平抑制罗替戈汀分解物的产生，可制成罗替戈汀及/或其药学上所容许的盐的经时稳定性特别优异的含罗替戈汀的贴附剂，从而完成了本发明。基于相关见解所获得的本发明的方案如下。
[1]一种含罗替戈汀的贴附剂，其是具备支持体层及粘着剂层，且上述粘着剂层含有选自罗替戈汀及罗替戈汀的药学上所容许的盐中的至少1种的含罗替戈汀的贴附剂，
上述粘着剂层还含有选自巯基乙酸及巯基乙酸的药学上所容许的盐中的至少1种、以及粘着基剂。
[2]如[1]所记载的含罗替戈汀的贴附剂，其中上述粘着剂层中的选自巯基乙酸及巯基乙酸的药学上所容许的盐中的至少1种的含量以巯基乙酸钠换算，相对于上述粘着剂层的总质量为0.03～3质量％。
[3]如[1]或[2]所记载的含罗替戈汀的贴附剂，其中上述粘着剂层还含有没食子酸丙酯。
[4]如[3]所记载的含罗替戈汀的贴附剂，其中上述粘着剂层中的没食子酸丙酯的含量相对于上述粘着剂层的总质量为0.05～1质量％。
[5]如[1]至[4]中任一项所记载的含罗替戈汀的贴附剂，其中上述粘着基剂为选自橡胶系粘着基剂、丙烯酸系粘着基剂、及有机硅系粘着基剂中的至少1种。
[6]如[1]至[5]中任一项所记载的含罗替戈汀的贴附剂，其中上述粘着剂层中的选自罗替戈汀及罗替戈汀的药学上所容许的盐中的至少1种的含量以罗替戈汀游离体换算，相对于上述粘着剂层的总质量为5～15质量％。
发明的效果
根据本发明，可提供一种罗替戈汀及/或其药学上所容许的盐的经时稳定性特别优异的含罗替戈汀的贴附剂。
具体实施方式
以下，对本发明依据其优选的实施方式详细地进行说明。本发明的含罗替戈汀的贴附剂是具备支持体层及粘着剂层，且上述粘着剂层含有选自罗替戈汀及罗替戈汀的药学上所容许的盐中的至少1种的含罗替戈汀的贴附剂，
上述粘着剂层还含有选自巯基乙酸及巯基乙酸的药学上所容许的盐中的至少1种、以及粘着基剂。
本发明的含罗替戈汀的贴附剂具备支持体层及粘着剂层。上述支持体层并无特别限制，只要为可支持下述粘着剂层的物质即可，可适当采用作为贴附剂的支持体层所公知的物质。作为本发明的支持体层的材质，例如可例举：聚乙烯、聚丙烯等聚烯烃；乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙酸乙烯酯-氯乙烯共聚物、聚氯乙烯等；尼龙等聚酰胺；聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚萘二甲酸乙二醇酯等聚酯；纤维素衍生物；聚氨基甲酸酯等合成树脂或铝等金属。它们之中，就药物非吸附性或药物非透过性的观点而言，优选为聚酯、聚对苯二甲酸乙二醇酯。作为上述支持体层的形态，例如可例举：膜；片材、片状多孔质体、片状发泡体等片材类；织布、编织布、无纺布等布帛；箔；及它们的层叠体。另外，上述支持体层的厚度并无特别限制，就将贴附剂进行贴附时的作业容易性及制造容易性的观点而言，优选为处于5～1000μm的范围内。
本发明的含罗替戈汀的贴附剂在上述粘着剂层的与上述支持体层相反的面上可进而具备剥离衬垫。作为该剥离衬垫，可例举：由聚乙烯、聚丙烯等聚烯烃；乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙酸乙烯酯-氯乙烯共聚物、聚氯乙烯等；尼龙等聚酰胺；聚对苯二甲酸乙二醇酯等聚酯；纤维素衍生物；聚氨基甲酸酯等合成树脂或者铝、纸等材质制成的膜或片材及它们的层叠体。作为这些剥离衬垫，优选为以可从上述粘着剂层容易地剥离的方式对与该粘着剂层接触的侧的面实施了含有机硅化合物涂布或含氟化合物涂布等脱模处理的物质。
＜罗替戈汀及其药学上所容许的盐＞
本发明的粘着剂层含有选自罗替戈汀及其药学上所容许的盐中的至少1种(罗替戈汀及/或其药学上所容许的盐)作为药物。在本发明中，上述粘着剂层中所含有的罗替戈汀的形态可为游离体(free body)，可为其药学上所容许的盐，亦可为在制造中及/或所制造的制剂中罗替戈汀的药学上所容许的盐经脱盐而成为游离体的物质，可为它们中的1种，亦可为2种以上的混合物。作为罗替戈汀的药学上所容许的盐，可例举酸加成盐，作为上述酸加成盐的酸，例如可例举：盐酸、硫酸、硝酸、乙酸、磷酸、亚磷酸、氢溴酸、马来酸、苹果酸、抗坏血酸、酒石酸、月桂酸、硬脂酸、棕榈酸、油酸、肉豆蔻酸、月桂基硫酸、亚麻酸、富马酸。上述酸加成盐可为这些酸的加成盐的1种，亦可为2种以上。它们之中，本发明的粘着剂层优选以游离体的形态含有罗替戈汀。
在本发明中，关于上述粘着剂层中所含有的罗替戈汀及/或其药学上所容许的盐的含量(罗替戈汀的含量或罗替戈汀的药学上所容许的盐的含量，或者在两者均含有的情形时为其合计含量，以下相同)，以罗替戈汀游离体换算，相对于上述粘着剂层的总质量，优选为5～15质量％，更优选为6～12质量％，进一步优选为7～10质量％，进而更优选为8～9质量％。若罗替戈汀及/或其药学上所容许的盐的含量未达上述下限，则存在罗替戈汀及/或其药学上所容许的盐的皮肤透过性下降的倾向，另一方面，若超过上述上限，则存在罗替戈汀的结晶析出，或粘着剂层的粘着力容易下降的倾向。
根据本发明，可充分地抑制罗替戈汀及/或其药学上所容许的盐的分解物(罗替戈汀分解物)的产生。作为这样的分解物，例如可例举：7,8-二氢萘酚(7,8-DihydroNaphthol)、去丙基罗替戈汀(Despropyl RTN)等，但并不限定于它们。
＜巯基乙酸及其药学上所容许的盐＞
本发明的粘着剂层含有选自巯基乙酸及巯基乙酸的药学上所容许的盐中的至少1种(巯基乙酸及/或其药学上所容许的盐)。在本发明中，上述粘着剂层中所含有的巯基乙酸的形态可为游离体(free body)，可为其药学上所容许的盐，亦可为在制造中及/或所制造的制剂中巯基乙酸的药学上所容许的盐经脱盐而成为游离体的物质，可为它们中的1种，亦可为2种以上的混合物。作为巯基乙酸的药学上所容许的盐，可例举：碱金属盐、碱土类金属盐、与氨的盐、烷基胺、烷醇胺，更具体而言，例如可例举：钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铵盐、二甲胺盐、二乙胺盐、三甲胺盐、三乙胺盐、单乙醇胺盐、二乙醇胺盐、二异丙醇胺盐、三乙醇胺盐、三异丙醇胺盐。巯基乙酸的药学上所容许的盐可为这些盐的1种，亦可为2种以上。它们之中，本发明的粘着剂层优选为含有选自巯基乙酸及巯基乙酸的碱金属盐(更优选为钠盐)中的至少1种。
在本发明中，关于上述粘着剂层中所含有的巯基乙酸及/或其药学上所容许的盐的含量(巯基乙酸的含量或巯基乙酸的药学上所容许的盐的含量，或者在两者均含有的情形时为其合计含量，以下相同)，以巯基乙酸钠换算，相对于上述粘着剂层的总质量，优选为0.03～3质量％，更优选为0.05～3质量％，进一步优选为0.1～3质量％，进而更优选为0.15～3质量％，也特别优选为0.25～3质量％、0.5～3质量％。若巯基乙酸及/或其药学上所容许的盐的含量未达上述下限，则存在罗替戈汀及/或其药学上所容许的盐的经时稳定性无法充分地发挥的倾向，另一方面，若超过上述上限，则存在粘着剂层的粘着力下降的倾向。
另外，在本发明中，关于上述粘着剂层中所含有的巯基乙酸及/或其药学上所容许的盐以巯基乙酸钠换算的含量，相对于上述罗替戈汀及/或其药学上所容许的盐以罗替戈汀游离体换算的含量1质量份，优选为0.002～0.6质量份，更优选为0.01～0.6质量份，进一步优选为0.015～0.6质量份，进而更优选为0.03～0.35质量份，特别优选为0.05～0.35质量份。若巯基乙酸及/或其药学上所容许的盐的含量相对于罗替戈汀及/或其药学上所容许的盐的含量的比率处于上述范围内，则存在罗替戈汀及/或其药学上所容许的盐的经时稳定性尤其得到发挥的倾向。
＜粘着基剂＞
本发明的粘着剂层另外含有粘着基剂。上述粘着基剂并无特别限定，可例举：橡胶系粘着基剂、丙烯酸系粘着基剂、及有机硅系粘着基剂，可为它们中的1种，亦可为2种以上的组合，优选为选自橡胶系粘着基剂、不具有羧基的丙烯酸系粘着基剂、及有机硅系粘着基剂中的至少1种，更优选至少含有橡胶系粘着基剂。
在本发明的粘着剂层中，上述粘着基剂的含量(在2种以上的情形时为它们的合计含量，以下相同)相对于上述粘着剂层的总质量，优选为1～90质量％，更优选为5～90质量％，进一步优选为10～90质量％，进而更优选为10～80质量％，特别优选为20～80质量％。
(橡胶系粘着基剂)
作为上述橡胶系粘着基剂，可例举：苯乙烯系热塑性弹性体、聚异丁烯、天然橡胶、烷基乙烯基醚(共)聚合物、聚异戊二烯、聚丁二烯等，可单独使用它们中的1种，亦可组合使用2种以上，它们之中，特别优选为苯乙烯系热塑性弹性体。上述苯乙烯系热塑性弹性体是显示如下热塑性的物质：加热时会软化而显示流动性，冷却时会恢复至橡胶状弹性体。其中，就赋予充分的粘着性以及罗替戈汀及/或其药学上所容许的盐的经时稳定性更优异的观点而言，优选为苯乙烯系嵌段共聚物。
作为上述苯乙烯系嵌段共聚物，具体而言，可例举：苯乙烯-丁二烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-异戊二烯嵌段共聚物、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-乙烯/丁烯嵌段共聚物、苯乙烯-乙烯/丁烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-乙烯/丙烯嵌段共聚物、苯乙烯-乙烯/丙烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-异丁烯嵌段共聚物、苯乙烯-异丁烯-苯乙烯嵌段共聚物等，可使用它们中的1种，亦可组合使用2种以上。需要说明的是，在上述中，“乙烯/丁烯”表示乙烯及丁烯的共聚物嵌段，“乙烯/丙烯”表示乙烯及丙烯的共聚物嵌段。它们之中，本发明的苯乙烯系热塑性弹性体更优选为苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物。
上述苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物的粘度平均分子量优选为30,000～2,500,000，更优选为100,000～1,700,000。若上述粘度平均分子量未达上述下限值，则存在贴附剂的制剂物性(尤其是粘着剂层的凝集力)下降的倾向，另一方面，若超过上述上限值，则存在与粘着剂层中所含有的其他成分的相容性下降而难以制造贴附剂的倾向。
在本发明中，在上述粘着剂层中含有上述苯乙烯系热塑性弹性体作为上述粘着基剂的情形时，相对于上述粘着剂层的总质量，其含量(在上述苯乙烯系热塑性弹性体为2种以上的组合的情形时为它们的合计含量，以下相同)优选为5～50质量％，更优选为10～40质量％，进一步优选为10～30质量％。若上述苯乙烯系热塑性弹性体的含量未达上述下限，则存在粘着剂层的凝集力或保形性等下降的倾向，另一方面，若超过上述上限，则存在粘着剂层的凝集力过度地增加，粘着剂层的粘着力下降或相容性下降的倾向。
另外，就存在粘着剂层的粘着性及凝集力进一步提升的倾向的观点而言，上述橡胶系粘着基剂更优选为上述苯乙烯系热塑性弹性体(更优选为苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物)与上述聚异丁烯的组合，进一步优选上述苯乙烯系热塑性弹性体与上述聚异丁烯的质量比(苯乙烯系热塑性弹性体的质量：聚异丁烯的质量)为1：2～30：1(进一步优选为1：1～10：1的范围)。
作为苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物的具体例，可例举：Quintac(注册商标)3570C(商品名，日本瑞翁股份有限公司制造)、SIS5002、SIS5229、SIS5505、SIS5505P(商品名，JSR股份有限公司制造)、SIBSTAR(注册商标)T102(商品名，Kaneka股份有限公司制造)等。另外，聚异丁烯中亦包含所谓的丁基橡胶(异丁烯-异戊二烯橡胶)，作为具体例，可例举：Oppanol(注册商标)N50、N80、N100、N150、B11、B12、B50、B80、B100、B120、B150、B220(商品名，BASF公司制造)、JSR(注册商标)Butyl 065、268、365(商品名，JSR股份有限公司制造)、X_Butyl(注册商标)RB100、101-3、301、402(商品名，ARLANXEO公司制造)、Exxon(注册商标)Butyl 065、065S、068、068S、268、268S、365、365S(商品名，Exxon Mobile公司制造)、Butyl 065、268、365(商品名，Japan Butyl股份有限公司制造)等。
在本发明中，在上述粘着剂层中含有橡胶系粘着基剂作为上述粘着基剂的情形时，相对于上述粘着剂层的总质量，其含量(在2种以上的组合的情形时为它们的合计含量，以下相同)优选为1～60质量％，更优选为5～50质量％，进一步优选为10～40质量％。
(丙烯酸系粘着基剂)
作为本发明的丙烯酸系粘着基剂，例如可例举作为粘着剂收录于“医药品添加物事典2016(日本医药品添加剂协会编辑)”的物质，可为它们中的1种，亦可为2种以上的组合，优选为不具有羧基的丙烯酸系粘着基剂，更优选为不具有官能团的丙烯酸系粘着基剂。在本发明中，“不具有羧基的丙烯酸系粘着基剂”及“不具有官能团的丙烯酸系粘着基剂”分别表示实质上不具有羧基及官能团，优选为高分子中的羧基及官能团的含量分别未达3质量％的丙烯酸系高分子。
作为上述不具有羧基的丙烯酸系粘着基剂，例如可例举：丙烯酸2-乙基己酯/乙烯基吡咯烷酮共聚物、丙烯酸2-乙基己酯/甲基丙烯酸2-乙基己酯/甲基丙烯酸十二烷基酯共聚物、丙烯酸2-乙基己酯/乙酸乙烯酯共聚物、丙烯酸2-乙基己酯/甲基丙烯酸甲酯/丙烯酸丁酯共聚物、丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物等实质上不具有官能团的丙烯酸系粘着基剂；(甲基)丙烯酸2-乙基己酯/乙酸乙烯酯/丙烯酸2-羟基乙酯共聚物、(甲基)丙烯酸2-羟基乙酯共聚物、(甲基)丙烯酸2-羟基丙酯共聚物、(甲基)丙烯酸3-羟基丙酯共聚物、(甲基)丙烯酸4-羟基丁酯共聚物、丙烯酸2-乙基己酯/乙酸乙烯酯/丙烯酸羟基乙酯/甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物等具有羟基的丙烯酸系粘着基剂，可单独为它们中的1种，亦可为2种以上的组合。
作为上述不具有羧基的丙烯酸系粘着基剂，可适当使用市售的物质，例如可适当使用MAS 811、MAS 683(COSMED制药股份有限公司制造)；Duro-Tak(注册商标)丙烯酸系粘着剂系列(Henkel公司制造)的87-900A、87-901A、87-9301、87-4098、87-9088、87-9085；GELVA(注册商标)丙烯酸系粘着剂系列(Henkel公司制造)的GMS 3083、GMS 3253、GMS 3235等中所含有的丙烯酸系高分子，或Duro-Tak(注册商标)丙烯酸系粘着剂系列(Henkel公司制造)的87-202A、87-2287、87-2516、87-2510、87-4287、87-2525、87-201A、87-202A、87-208A、87-502A、87-503A、87-504A；GELVA(注册商标)丙烯酸系粘着剂系列(Henkel公司制造)的GMS 788、GMS 737等中所含有的丙烯酸系高分子等。
在本发明的粘着剂层含有上述丙烯酸系粘着基剂的情形时，相对于上述粘着剂层的总质量，其含量(在2种以上的情形时为它们的合计含量，以下相同)优选为10～90质量％，更优选为20～80质量％。在上述丙烯酸系粘着基剂的含量未达上述下限的情形时，存在粘着剂层的凝集力下降的倾向，另一方面，在超过上述上限的情形时，存在罗替戈汀及/或其药学上所容许的盐的皮肤透过性下降的倾向。
(有机硅系粘着基剂)
作为本发明的有机硅系粘着基剂，可例举：在ASTM标准(ASTM D1418)中表示为MQ(聚二甲基硅氧烷)、VMQ(聚甲基乙烯基硅氧烷)、PMQ(聚甲基苯基硅氧烷)、PVMQ(聚苯基乙烯基甲基硅氧烷)的有机硅橡胶、或它们中的至少1种与除聚二-三甲基硅烷基硅氧烷等有机硅橡胶以外的有机硅树脂的混合物等，可为它们中的1种，亦可为2种以上的组合。需要说明的是，在混合上述有机硅橡胶以外的有机硅树脂的情形时，相对于有机硅系粘着基剂的总质量，优选为0.1～20质量％。
另外，作为这些有机硅系粘着基剂，可适当使用市售的物质，例如可适当使用由DuPont Toray Specialty Materials股份有限公司提供的以下型号等的有机硅系粘着基剂等：BIO-PSA7-410X、BIO-PSA7-420X、BIO-PSA7-430X、BIO-PSA7-440X、BIO-PSA7-450X、BIO-PSA7-460X(上述各X分别独立地为1或2)、BIO-PSA AC7-4201、BIO-PSA AC7-4301、BIO-PSA AC7-4302、MD7-4502、MD7-4602、7-9700、MG7-9800、MG7-9850；BIO-PSA 7-4560(热熔有机硅粘着剂)。
进而，本发明的有机硅系粘着基剂例如可为下述物质：在具有甲基的情形时，通过混配过氧化物而使该甲基的氢原子脱氢，使同甲基间交联而得的物质；在具有乙烯基的情形时，使由含有SiH基的硅氧烷化合物构成的交联剂键合而使同乙烯基间交联而得的物质；在具有羟基的情形时(即在具有硅烷醇基的情形时)，通过脱水缩合而使同硅烷醇基间交联而得的物质等。
在本发明的粘着剂层含有上述有机硅系粘着基剂的情形时，相对于上述粘着剂层的总质量，其含量(在2种以上的情形时为它们的合计含量，以下相同)优选为10～90质量％，更优选为20～80质量％。在上述有机硅系粘着基剂的含量未达上述下限的情形时，存在粘着剂层的凝集力下降的倾向，另一方面，在超过上述上限的情形时，存在罗替戈汀及/或其药学上所容许的盐的皮肤透过性下降的倾向。
＜没食子酸丙酯＞
本发明的粘着剂层优选还含有没食子酸丙酯。由此，存在罗替戈汀及/或其药学上所容许的盐的经时稳定性进一步提升的倾向。
在本发明的粘着剂层还含有没食子酸丙酯的情形时，相对于上述粘着剂层的总质量，其含量优选为0.05～1质量％，更优选为0.075～0.8质量％，进一步优选为0.1～0.6质量％，进而更优选为0.1～0.3质量％。若上述没食子酸丙酯的含量未达上述下限，则存在罗替戈汀及/或其药学上所容许的盐的经时稳定性的提升效果无法充分地发挥的倾向，另一方面，若超过上述上限，则存在粘着剂层的凝集力下降或粘着力下降的倾向。
另外，关于上述没食子酸丙酯的含量，相对于上述粘着剂层中所含有的巯基乙酸及/或其药学上所容许的盐以巯基乙酸钠换算的含量1质量份，优选为0.01～35质量份，更优选为0.05～10质量份，进一步优选为0.1～5质量份，进而更优选为0.1～1质量份，特别优选为0.15～0.5质量份。若没食子酸丙酯的含量相对于巯基乙酸及/或其药学上所容许的盐的含量的比率处于上述范围内，则存在罗替戈汀及/或其药学上所容许的盐的经时稳定性的提升效果尤其得到发挥的倾向。
＜其他成分＞
在不阻碍本发明的效果的范围内，本发明的粘着剂层可还含有：除罗替戈汀及其药学上所容许的盐以外的其他药物；除巯基乙酸及其药学上所容许的盐以及没食子酸丙酯以外的其他稳定剂；粘着赋予剂；吸收促进剂；皮肤刺激降低剂；吸附剂、脱盐剂、增塑剂、溶解剂、填充剂、保存剂等添加剂。
(其他药物)
作为上述除罗替戈汀及其药学上所容许的盐以外的其他药物，例如可例举：非类固醇性消炎镇痛剂(双氯芬酸(Diclofenac)、吲哚美辛(Indomethacin)、酮洛芬(Ketoprofen)、联苯乙酸、洛索洛芬(Loxoprofen)、布洛芬、氟比洛芬(Flurbiprofen)、噻洛芬、阿西美辛(Acemetacin)、舒林酸(Sulindac)、依托度酸(Etodolac)、托美汀(Tolmetin)、吡罗昔康(Piroxicam)、美洛昔康(Meloxicam)、安吡昔康(Ampiroxicam)、萘普生(Naproxen)、阿扎丙宗(Azapropazone)、水杨酸甲酯、水杨酸乙二醇酯、伐地昔布(Valdecoxib)、塞来昔布(Celecoxib)、罗非昔布(Rofecoxib)、氨芬酸(Amfenac)等)、退热镇痛药(对乙酰氨基酚(Acetaminophen)等)、抗组胺剂(苯海拉明(Diphenhydramine)、氯芬尼拉明(Chlorpheniramine)、美喹他嗪(Mequitazine)、高氯环嗪(Homochlorcyclizine)等)、降血压剂(地尔硫卓(Diltiazem)、尼卡地平(Nicardipine)、尼伐地平(Nilvadipine)、美托洛尔(Metoprolol)、比索洛尔(Bisoprolol)、群多普利(Trandolapril)等)、抗帕金森剂(培高利特(Pergolide)、罗匹尼洛(Ropinirole)、溴麦角环肽(Bromocriptine)、司来吉兰(Selegiline)等)、支气管扩张剂(妥布特罗(Tulobuterol)、异丙肾上腺素、沙丁胺醇等)、抗过敏剂(可多替芬(Ketotifen)、氯雷他定(Loratadine)、氮卓斯汀(Azelastine)、特非那定(Terfenadine)、西替利嗪(Cetirizine)、阿扎司特(Acitazanolast)等)、局部麻醉剂(利多卡因(Lidocaine)、狄布卡因(Dibucaine)等)、神经障碍性疼痛治疗药(普瑞巴林(Pregabalin)等)、非麻药性镇痛药(丁基原啡因(Buprenorphine)、曲马多(Tramadol)、喷他佐辛(Pentazocine))、麻醉系镇痛剂(吗啡、羟考酮(Oxycodone)、芬太尼等)、泌尿器官用剂(奥昔布宁(Oxybutynin)、他苏洛辛(Tamsulosin)等)、精神神经用剂(丙嗪(Promazine)、氯丙嗪(Chlorpromazine)等)、类固醇激素剂(雌二醇(Estradiol)、黄体素(Progesterone)、炔诺酮(Norethisterone)、可的松(Cortisone)、氢化可的松(Hydrocortisone)等)、抗忧郁剂(舍曲林(Sertraline)、氟西汀(Fluoxetine)、帕罗西汀(Paroxetine)、西酞普兰(Citalopram)等)、抗痴呆药(多奈哌齐(Donepezil)、利凡斯的明(Rivastigmine)、加兰他敏(Galantamine)等)、抗精神病药(利培酮(Risperidone)、奥氮平(Olanzapine)等)、中枢神经兴奋剂(哌醋甲酯(Methylphenidate)等)、骨质疏松症治疗药(雷洛昔芬(Raloxifene)、阿仑膦酸盐(Alendronate)等)、乳腺癌预防药(他莫昔芬(Tamoxifen)等)、抗肥胖药(马吲哚(Mazindol)、西布曲明(Sibutramine)等)、失眠症改善药(褪黑素等)、抗风湿药(阿克他利(Actarit)等)，可为它们中的1种，亦可为2种以上的组合。
在本发明的粘着剂层还含有上述其他药物的情形时，相对于上述粘着剂层的总质量，其含量(在2种以上的情形时为它们的合计含量)优选为10质量％以下。
(其他稳定剂)
作为除巯基乙酸及其药学上所容许的盐以及没食子酸丙酯以外的其他稳定剂，例如可例举：抗坏血酸或其金属盐或酯(例如棕榈酸酯)、异抗坏血酸或其金属盐、乙二胺四乙酸或其金属盐、半胱氨酸、乙酰半胱氨酸、2-巯基苯并咪唑、二丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、四[3-(3,5-二-叔丁基-4-羟基苯基)丙酸]季戊四醇酯、3-巯基-1,2-丙二醇、生育酚、生育酚乙酸酯、百里酚、大豆卵磷脂、芸香苷、二羟基苯甲酸、二氯异氰脲酸钾、槲皮素、对苯二酚、羟基甲亚磺酸金属盐、焦亚硫酸金属盐(例如焦亚硫酸钠)、亚硫酸金属盐、除巯基乙酸金属盐以外的硫代硫酸金属盐，可为它们中的1种，亦可为2种以上的组合。上述之中，作为金属盐，例如可例举：钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、钙二钠盐。另外，作为酯，可例举：棕榈酸酯、硬脂酸酯、肉豆蔻酸酯等。
但是，在本发明的粘着剂层中，就利用巯基乙酸及/或其药学上所容许的盐所得的罗替戈汀及/或其药学上所容许的盐的经时稳定效果受到抑制的情形、粘着剂层的粘着力的观点而言，优选上述粘着剂层中不含有上述其他稳定剂，相对于上述粘着剂层的总质量，其含量(在2种以上的情形时为它们的合计含量)优选为3质量％以下，更优选为2质量％以下，进一步优选为0.25质量％以下(例如0～0.25质量％、0.005～0.25质量％)。
(粘着赋予剂)
上述粘着赋予剂主要以提高上述粘着基剂(优选橡胶系粘着基剂)的粘着性为目的而混配。作为这样的粘着赋予剂，例如可例举：石油系树脂、松香系树脂、萜烯系树脂、酚系树脂、及二甲苯系树脂。上述粘着赋予剂可为它们中的1种，亦可为2种以上的组合，在本发明的粘着剂层含有上述橡胶系粘着基剂作为上述粘着基剂的情形时，优选还含有石油系树脂。
在上述粘着剂层中还含有上述粘着赋予剂的情形时，就上述粘着剂层的粘着力的提升及/或剥离时的局部刺激性的缓和的观点而言，相对于上述粘着剂层的总质量，其含量(在2种以上的情形时为它们的合计含量)优选为5～80质量％，更优选为10～80质量％，进一步优选为20～60质量％。
作为上述石油系树脂，例如可例举：C5系合成石油树脂(异戊二烯、环戊二烯、1,3-戊二烯及1-戊烯中的至少2种的共聚物；2-戊烯及二环戊二烯中的至少2种的共聚物；1,3-戊二烯主体的树脂等)、C9系合成石油树脂(茚、苯乙烯、甲基茚及α-甲基苯乙烯中的至少2种的共聚物等)、二环戊二烯系合成石油树脂(以二环戊二烯为主体的与异戊二烯及/或1,3-戊二烯的共聚物)。另外，就另一分类的观点而言，例如可例举：脂环族系石油树脂(脂环族饱和烃树脂等)、脂环族系氢化石油树脂、脂肪族系石油树脂(脂肪族烃树脂等)、脂肪族系氢化石油树脂、芳香族系石油树脂，更具体而言，可例举：Arkon P-70、Arkon P-85、ArkonP-90、Arkon P-100、Arkon P-115、Arkon P-125、Arkon M-90、Arkon M-100、Arkon M-115、Arkon M-135(以上，商品名，荒川化学工业股份有限公司制造)、Escorez 8000(商品名，Esso石油化学股份有限公司制造)。本发明的石油系树脂可为它们中的1种，亦可为2种以上的组合。它们之中，就容易获得对皮肤的适宜的附着性，气味等较少，因此使用感良好，另外，进一步抑制罗替戈汀分解物的产生等观点而言，更优选为脂环族饱和烃树脂。
在本发明中，上述脂环族饱和烃树脂是指作为脂环族饱和烃单体的均聚物或共聚物的树脂。上述脂环族饱和烃树脂的重量平均分子量优选为1,000～1,500，更优选为1,200～1,400。
在本发明的粘着剂层还含有上述石油系树脂(优选脂环族饱和烃树脂)的情形时，相对于上述粘着剂层的总质量，其含量(在2种以上的情形时为它们的合计含量)优选为5～80质量％，更优选为10～70质量％，进一步优选为10～60质量％，特别优选为20～60质量％。若上述脂环族饱和烃树脂的含量未达上述下限，则存在粘着剂层的粘着力、对皮肤的附着性下降的倾向，另一方面，若超过上述上限，则存在罗替戈汀及/或其药学上所容许的盐的皮肤透过性、粘着剂层的保形性下降的倾向。
(吸收促进剂)
作为上述吸收促进剂，可例举具有药物的经皮吸收促进作用(皮肤透过促进作用)的物质，例如可例举：脂肪族醇、碳原子数6～20的脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪酸酰胺、或脂肪族醇醚；芳香族有机酸；芳香族醇；芳香族有机酸酯或醚；POE氢化蓖麻油类；卵磷脂类；磷脂；大豆油衍生物；三乙酸甘油酯。上述吸收促进剂可为它们中的1种，亦可为2种以上的组合，就罗替戈汀及/或其药学上所容许的盐的更优异的皮肤透过性的观点而言，优选在上述粘着剂层中还含有脂肪族醇。
在上述粘着剂层中还含有上述吸收促进剂的情形时，就罗替戈汀及/或其药学上所容许的盐的更优异的皮肤透过性的观点而言，相对于上述粘着剂层的总质量，其含量(在2种以上的情形时为它们的合计含量)优选为1～15质量％，更优选为3～7质量％。
上述脂肪族醇是指饱和或不饱和的直链状或支链状的一元或二元以上的脂肪族醇，本发明的脂肪族醇优选为一元。另外，上述脂肪族醇的碳原子数优选为3～23，更优选为12～23，进一步优选为12～20。若上述脂肪族醇的碳原子数未达上述下限，则存在因沸点变低导致难以将制剂中的含量保持为一定，该脂肪族醇的经时稳定性下降的倾向，另一方面，若超过上述上限，则存在罗替戈汀及/或其药学上所容许的盐的皮肤透过性下降的倾向。
作为上述脂肪族醇，例如可例举：异丙醇、己醇、月桂醇、肉豆蔻醇、鲸蜡醇、硬脂醇、异硬脂醇、辛基十二醇、油醇、次亚麻醇、己基癸醇。上述脂肪族醇可为它们中的1种，亦可为2种以上的组合，除上述脂肪族醇的经时稳定性及相容性的观点以外，亦就存在使罗替戈汀及/或其药学上所容许的盐的皮肤透过性尤其提升的倾向的观点而言，优选为选自辛基十二醇及月桂醇中的至少1种。
在本发明的粘着剂层还含有上述脂肪族醇的情形时，相对于上述粘着剂层的总质量，其含量(在2种以上的情形时为它们的合计含量)优选为1～15质量％，更优选为1～10质量％，进一步优选为2～7质量％，特别优选为3～7质量％。若上述脂肪族醇的含量未达上述下限，则存在罗替戈汀及/或其药学上所容许的盐的皮肤透过性未充分提升的倾向，另一方面，若超过上述上限，则存在与上述粘着基剂或其他成分的相容性下降的倾向。
(皮肤刺激降低剂)
作为上述皮肤刺激降低剂，可例举具有降低药物或稳定剂给予皮肤的刺激的作用的物质，例如可例举胆固醇。上述皮肤刺激降低剂可为2种以上的组合。
在上述粘着剂层中还含有上述皮肤刺激降低剂的情形时，就发挥充分的皮肤刺激降低效果、且充分地维持与粘着基剂的相容性的观点而言，相对于上述粘着剂层的总质量，其含量(在2种以上的情形时为它们的合计含量)优选为0.1～7质量％，更优选为1～7质量％，进一步优选为3～5质量％。
(添加剂)
[吸附剂]
作为上述吸附剂，可例举具有吸湿性的无机及/或有机物质，更具体而言，可例举：滑石、高岭土、膨润土等矿物；热解法二氧化硅(Aerosil(注册商标)等)、水合二氧化硅等硅化合物；氧化锌、干燥氢氧化铝凝胶等金属化合物；乳酸、乙酸等弱酸；糊精等糖；聚乙烯吡咯烷酮(非交联PVP)、交联聚乙烯吡咯烷酮(亦称为“交联聚维酮”、“交联PVP”)、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、羧乙烯基聚合物及甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物等高分子聚合物。上述吸附剂可为它们中的1种，亦可为2种以上的组合，就罗替戈汀及/或其药学上所容许的盐的更优异的经时稳定性的观点而言，优选在上述粘着剂层中还含有交联聚乙烯吡咯烷酮。
在上述粘着剂层中还含有上述吸附剂的情形时，就粘着剂层的粘着性的观点而言，相对于上述粘着剂层的总质量，其含量(在2种以上的情形时为它们的合计含量)优选为3～25质量％，更优选为3～15质量％。
作为上述交联聚乙烯吡咯烷酮，可例举经交联的N-乙烯基吡咯烷酮聚合物。上述N-乙烯基吡咯烷酮聚合物可为均聚物，亦可为共聚物，例如可例举：N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物、N-乙烯基吡咯烷酮与多官能单体的共聚物。它们之中，本发明的交联聚乙烯吡咯烷酮优选为1-乙烯基-2-吡咯烷酮的交联均聚物(亦称为“交联聚维酮”)。作为交联聚维酮，可使用Kollidon CL、Kollidon CL-M(BASF Japan股份有限公司制造)；Polyplasdone XL、Polyplasdone XL-10、Polyplasdone INF-10(ISP Japan股份有限公司制造)等市售者。
在本发明的粘着剂层还含有上述交联聚乙烯吡咯烷酮的情形时，相对于上述粘着剂层的总质量，其含量(在2种以上的情形时为它们的合计含量)优选为3～25质量％，更优选为3～20质量％，进一步优选为3～15质量％。若上述交联聚乙烯吡咯烷酮的含量未达上述下限，则存在罗替戈汀及/或其药学上所容许的盐的结晶容易析出的倾向，另一方面，若超过上述上限，则存在罗替戈汀及/或其药学上所容许的盐的皮肤透过性下降，或制造时粘着剂层组合物中的相容性下降而难以制造的倾向。
另外，关于上述交联聚乙烯吡咯烷酮的含量，以与上述粘着剂层中所含有的罗替戈汀及/或其药学上所容许的盐以罗替戈汀游离体换算的含量的质量比(罗替戈汀及/或其药学上所容许的盐的罗替戈汀游离体换算含量：交联聚乙烯吡咯烷酮含量)计，优选为15：3～5：25，更优选为15：3～5：20，进一步优选为15：3～5：15。若罗替戈汀及/或其药学上所容许的盐的含量：交联聚乙烯吡咯烷酮的含量的比率未达上述下限，则存在罗替戈汀的结晶析出的倾向，另一方面，若超过上述上限，则存在罗替戈汀及/或其药学上所容许的盐的皮肤透过性下降的倾向。
[脱盐剂]
上述脱盐剂主要以将碱性药物的全部或一部分转化成游离体为目的而混配。此种脱盐剂并无特别限定，例如在混配药物的酸加成盐作为上述药物而获得含有游离体的药物的制剂的情形时，优选为碱性物质，更优选为含有金属离子的脱盐剂、含有碱性氮原子的脱盐剂。作为上述含有金属离子的脱盐剂，可例举：乙酸钠(包括无水乙酸钠)、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化钙、碳酸氢钠、碳酸氢钾、柠檬酸钠、乳酸钠等，可为它们中的1种，亦可为2种以上的组合。需要说明的是，本发明的粘着剂层可还含有来源于上述碱性药物及上述脱盐剂的化合物(例如在组合盐酸罗替戈汀及乙酸钠的情形时为氯化钠)。在本发明中，在上述粘着剂层中还含有这些脱盐剂、以及来源于碱性药物及脱盐剂的化合物的情形时，其含量(在2种以上的情形时为合计)相对于上述粘着剂层的总质量，优选为10质量％以下。
[增塑剂]
上述增塑剂主要以调整上述粘着剂层的粘着物性、上述粘着剂层的制造时的流动特性、上述药物的经皮吸收特性等为目的而混配。作为这样的增塑剂，例如可例举：硅油；石蜡系加工处理油、环烷系加工处理油及芳香族系加工处理油等石油系油；角鲨烷、角鲨烯；橄榄油、山茶油、蓖麻油、妥尔油及花生油等植物系油；邻苯二甲酸二丁酯及邻苯二甲酸二辛酯等二元酸酯；液状聚丁烯及液状异戊二烯橡胶等液状橡胶；二乙二醇、聚乙二醇、丙二醇、二丙二醇等。上述增塑剂可为它们中的1种，亦可为2种以上的组合，特别优选为选自硅油、液态石蜡、及液状聚丁烯中的至少1种。
在本发明的粘着剂层还含有上述增塑剂的情形时，就粘着剂层的粘着力的提升及/或剥离时的局部刺激性的缓和的观点而言，相对于上述粘着剂层的总质量，其含量(在2种以上的情形时为它们的合计含量)优选为1～30质量％，更优选为5～20质量％。
[溶解剂、填充剂]
作为上述溶解剂，例如可例举乙酸等有机酸、表面活性剂，可为它们中的1种，亦可为2种以上的组合。另外，上述填充剂主要以调整上述粘着剂层的粘着力为目的而混配，作为该填充剂，例如可例举：氢氧化铝、碳酸钙、碳酸镁；硅酸铝或硅酸镁等硅酸盐；硅酸、硫酸钡、硫酸钙、锌酸钙、氧化锌、氧化钛，可为它们中的1种，亦可为2种以上的组合。
[保存剂]
作为上述保存剂，例如可例举：对羟基苯甲酸衍生物、苄醇、苯酚、甲酚等，可为它们中的1种，亦可为2种以上的组合。
本发明的粘着剂层的每单位面积(贴附面的面积)的质量并无特别限制，但优选为20～200g/m2，更优选为30～100g/m2，进一步优选为30～70g/m2。另外，本发明的粘着剂层的贴附面的面积可根据治疗的目的或应用对象而适当调整，并无特别限制，通常为0.5～200cm2的范围。
本发明的含罗替戈汀的贴附剂并无特别限制，可通过适当采用公知的贴附剂的制造方法而制造。例如，首先依据常规方法，将罗替戈汀及/或其药学上所容许的盐、巯基乙酸及/或其药学上所容许的盐、上述粘着基剂、以及根据需要的没食子酸丙酯、溶剂、及上述其他成分进行混炼，而获得均匀的粘着剂层组合物。在使用罗替戈汀游离体作为上述罗替戈汀及/或其药学上所容许的盐的情形时，可为其I型结晶，可为II型结晶，可为非晶质型，亦可为I型结晶、II型结晶及非晶质型中的至少2种以上的混合物。另外，上述罗替戈汀及/或其药学上所容许的盐可为水合物，亦可使用溶解于上述溶剂中而得的物质。作为上述溶剂，可例举：无水乙醇、甲苯、庚烷、甲醇、乙酸乙酯、己烷、异丙醇、及它们中的至少2种以上的混合液等。
接着，在上述支持体层的面上(通常为一面上)以成为所需的每单位面积质量的方式将该粘着剂层组合物延展后，根据需要进行加温，将上述溶剂进行干燥去除，而形成粘着剂层，进而根据需要裁断成所需的形状，由此可获得本发明的贴附剂。
另外，本发明的含罗替戈汀的贴附剂的制造方法可进一步包括在上述粘着剂层的与上述支持体层相反的面上贴合上述剥离衬垫的步骤，亦可首先以成为所需的每单位面积质量的方式将上述粘着剂层组合物延展于上述剥离衬垫的一面上而形成粘着剂层，其后，在上述粘着剂层的与上述剥离衬垫相反的面上贴合上述支持体层，根据需要裁断成所需的形状，由此获得本发明的贴附剂。进而，所获得的贴附剂可根据需要封入至保存用包装容器(例如铝层压制袋)中而制成包装体。
根据本发明，可获得罗替戈汀及/或其药学上所容许的盐的经时稳定性特别优异的含罗替戈汀的贴附剂，因此本发明另外亦提供一种罗替戈汀稳定化方法，
其是在具备支持体层及粘着剂层，且上述粘着剂层含有选自罗替戈汀及罗替戈汀的药学上所容许的盐中的至少1种、以及粘着基剂的含罗替戈汀的贴附剂中，使上述罗替戈汀及/或其药学上所容许的盐稳定化的方法，包括
使上述粘着剂层还含有选自巯基乙酸及巯基乙酸的药学上所容许的盐中的至少1种的步骤。
本发明的罗替戈汀稳定化方法优选包括使上述粘着剂层还含有没食子酸丙酯的步骤。
在本发明的罗替戈汀稳定化方法中，使上述粘着剂层含有巯基乙酸及/或其药学上所容许的盐、以及没食子酸丙酯的方法并无特别限制，例如可例举如下方法：在上述含罗替戈汀的贴附剂的制造方法中，在罗替戈汀及/或其药学上所容许的盐、上述粘着基剂、以及根据需要的溶剂或上述其他成分中添加巯基乙酸及/或其药学上所容许的盐，进一步根据需要添加没食子酸丙酯，并依据常规方法进行混炼，而获得均匀的粘着剂层组合物，将其用作上述粘着剂层组合物。
[实施例]
以下，基于实施例及比较例对本发明更具体地进行说明，但本发明不限定于以下实施例。需要说明的是，在各实施例及比较例中，皮肤透过试验及稳定性评估分别通过以下所示的方法进行。
＜皮肤透过试验(体外(in vitro)无毛小鼠皮肤透过试验)＞
首先，剥离无毛小鼠躯体部的皮肤并去除脂肪，在所得的脂肪去除皮肤片的角质层侧贴附切断成1.0cm2的正方形并去除了剥离衬垫的贴附剂，而制成试验样品。以真皮侧与受体液相接的方式将其设置于流通型扩散槽，使上述槽中充满受体溶液(磷酸盐缓冲生理盐水)。接着，一面以使受体溶液保温于32℃的方式使经加温的循环水在外周部循环，一面以约5mL/hr的流速输送受体溶液，每2小时采集受体溶液直至24小时为止。通过高效液相色谱法测定所采集的受体溶液中的罗替戈汀浓度，分别通过下式算出粘着剂层的每单位面积的罗替戈汀皮肤透过量，求出每1小时的皮肤透过量(皮肤透过速度(μg/cm2/hr))。测定是分别对2份试验样品进行，将各皮肤透过速度的24小时内的最大值的平均值设为最大皮肤透过速度(Jmax)。
罗替戈汀皮肤透过量(μg/cm2)＝{受体溶液中的罗替戈汀浓度(μg/mL)×流量(mL)}/贴附剂面积(cm2)，
＜稳定性评估＞
将各实施例及比较例中所获得的贴附剂封入至铝层压制袋中而制成试验样品，将其在60℃下保存2周。对于保存后的贴附剂，通过下述方法(1)或(2)算出罗替戈汀分解物的产生率[％]，作为稳定性评估的值。需要说明的是，根据下述方法(1)及方法(2)，可获得彼此同等的结果。
(1)
首先，将剥离衬垫从保存后的贴附剂去除，将粘着剂层浸渍于四氢呋喃5mL中而使其溶解，向所得的溶液中以总量成为25mL的方式加入稀释溶液(0.2％磷酸盐缓冲液与乙腈的混合液(50：50(v：v)))，进行振荡，并利用滤器进行过滤，将所得的物质作为试样溶液。另外，预先使浓度已知的罗替戈汀溶解于上述稀释溶液中，而制成标准溶液。
使用上述试样溶液，通过高效液相色谱装置(岛津制作所股份有限公司制造)，按以下的条件获得试样溶液中的作为罗替戈汀分解物的7,8-二氢萘酚(7,8-DihydroNaphthol)及去丙基罗替戈汀(Despropyl RTN)的色谱图。
柱：TSKgel ODS-80TsQA(4.6mm I.D.×150mm)，5μm
流动相液：包含10mM十二烷基硫酸钠的0.2％磷酸盐缓冲液及乙腈的混合液(50：50(v：v))
检测波长：225nm
柱温度：40℃
流速：0.7mL/分钟。
另外，使用上述标准溶液，在与上述相同的条件下，通过上述高效液相色谱装置，获得标准溶液中的罗替戈汀的色谱图。根据所获得的色谱图的罗替戈汀的曲线下面积、以及上述获得的7,8-二氢萘酚及去丙基罗替戈汀的色谱图的各曲线下面积，分别算出7,8-二氢萘酚的产生量及去丙基罗替戈汀的产生量。另外，根据粘着剂层中所混配的罗替戈汀量，算出罗替戈汀的理论含量，用上述各产生量除以上述理论含量，由此算出各贴附剂在60℃下保存2周的粘着剂层中的各罗替戈汀分解物的产生率(7,8-二氢萘酚产生率[％]，Despropyl RTN产生率[％])。需要说明的是，将在7.8分钟附近的位置出现的峰区域设为7,8-二氢萘酚的峰区域，将在9.7分钟附近的位置出现的峰区域设为去丙基罗替戈汀的峰区域。
(2)
首先，将剥离衬垫从保存后的贴附剂去除，将粘着剂层浸渍于四氢呋喃5mL中而使其溶解，向所得的溶液中以总量成为25mL的方式加入稀释溶液(包含10mM磷酸氢二钾及0.067％三甲胺的磷酸缓冲液(pH值5.5)、与乙腈的混合液(60：40(v：v)))，进行振荡，并利用滤器进行过滤，将所得的物质作为试样溶液。另外，预先使浓度已知的罗替戈汀溶解于上述稀释溶液中，而制成标准溶液。
使用上述试样溶液，通过高效液相色谱装置(岛津制作所股份有限公司制造)，按以下的条件获得试样溶液中的作为罗替戈汀分解物的7,8-二氢萘酚(7,8-DihydroNaphthol)及去丙基罗替戈汀(Despropyl RTN)的色谱图。
柱：ZORBAX SB-C18(4.6mm I.D.×250mm)，5μm
流动相液：将包含10mM磷酸氢二钾及0.067％三甲胺的磷酸缓冲液(pH值5.5)(A液)、乙腈(B液)按照A液：B液＝90：10(0～20分钟)→20：80(90～100分钟)→90：10(105～125分钟)
检测波长：225nm
柱温度：40℃
流速：1mL/分钟。
另外，使用上述标准溶液，在与上述相同的条件下，通过上述高效液相色谱装置，获得标准溶液中的罗替戈汀的色谱图。根据所获得的色谱图的罗替戈汀的曲线下面积、以及上述获得的7,8-二氢萘酚及去丙基罗替戈汀的色谱图的各曲线下面积，分别算出7,8-二氢萘酚的产生量及去丙基罗替戈汀的产生量。另外，根据粘着剂层中所混配的罗替戈汀量，算出罗替戈汀的理论含量，用上述各产生量除以上述理论含量，由此算出各贴附剂在60℃下保存2周的粘着剂层中的各罗替戈汀分解物的产生率(7,8-二氢萘酚产生率[％]，Despropyl RTN产生率[％])。需要说明的是，将在56.8分钟附近的位置出现的峰区域设为7,8-二氢萘酚的峰区域，将在44.1分钟附近的位置出现的峰区域设为去丙基罗替戈汀的峰区域。
(实施例1)
首先，在罗替戈汀(游离体(free body))9质量份、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物12.21质量份、聚异丁烯5.23质量份、脂环族饱和烃树脂44.46质量份、液态石蜡13.95质量份、辛基十二醇5质量份、及交联聚乙烯吡咯烷酮10质量份中，添加巯基乙酸钠0.15质量份，加入至适量的溶剂(无水乙醇及甲苯)中并进行混合，而获得粘着剂层组合物。接着，将所获得的粘着剂层组合物延展于剥离衬垫(经脱模处理的聚对苯二甲酸乙二醇酯制膜)上，将溶剂干燥去除，以每单位面积质量成为50 g/m2的方式形成粘着剂层。在所获得的粘着剂层的与上述剥离衬垫相反的面上层叠支持体层(聚对苯二甲酸乙二醇酯制膜)，而获得依序层叠有支持体层/粘着剂层/剥离衬垫的贴附剂。
(实施例2～6、比较例1～2)
除使粘着剂层组合物的组成(除溶剂外的组成)成为下述表1所示的组成以外，以与实施例1同样的方式获得各贴附剂。
对实施例1～6及比较例1～2中所获得的贴附剂实施稳定性评估(制造2周后，60℃，(1)的方法)。将稳定性评估的结果与各实施例及比较例的粘着剂层组合物的组成(除溶剂外的组成)分别一并示于表1中。需要说明的是，在各实施例中，通过皮肤透过试验，确认到达成了充分优异的最大皮肤透过速度(Jmax)[μg/cm2/hr]。
[表1]
(实施例7、比较例3～5)
除使粘着剂层组合物的组成(除溶剂外的组成)成为下述表2所示的组成以外，以与实施例1同样的方式获得各贴附剂。
对实施例7及比较例3～5中所获得的贴附剂实施稳定性评估(制造2周后，60℃，(2)的方法)。将稳定性评估的结果与各实施例及比较例的粘着剂层组合物的组成(除溶剂外的组成)分别一并示于表2中。表2中，亦一并地示出比较例1的结果作为参考。需要说明的是，表2中，巯基乙酸栏的括号内的数值表示以巯基乙酸钠换算的质量份。
[表2]
根据表1～表2所示的结果可知，确认到在粘着剂层中含有巯基乙酸或巯基乙酸钠的贴附剂(例如实施例1～7)中，即便在温度60℃的过苛条件下，在制造2周后，亦充分地抑制罗替戈汀分解物的产生率，罗替戈汀以高水平稳定化。另一方面，比较例2～5中获得的贴附剂存在如下情况：即便含有先前一直用作药物的稳定剂的成分，与粘着剂层中含有巯基乙酸或巯基乙酸钠的贴附剂相比，至少任一罗替戈汀分解物的产生率较高，另外，与不含稳定剂的比较例1相比，罗替戈汀分解物的产生率进一步变高(例如比较例2、3)。
(实施例8～9、比较例6～7)
除使粘着剂层组合物的组成(除溶剂外的组成)成为下述表3所示的组成以外，以与实施例1同样的方式获得各贴附剂。表3中，使用BIO-PSA-4202(DuPont Toray SpecialtyMaterials股份有限公司)作为有机硅系粘着基剂，使用Duro-Tak 87-900A(Henkel公司制造)作为丙烯酸系粘着基剂。
对实施例8～9及比较例6～7中获得的贴附剂实施稳定性评估(制造2周后，60℃，(1)的方法)。将稳定性评估的结果与各实施例及比较例的粘着剂层组合物的组成(除溶剂外的组成)分别一并示于表3中。
[表3]
根据表3所示的结果可知，确认到在粘着剂层中含有巯基乙酸钠的贴附剂中，即便使用除橡胶系粘着基剂以外的丙烯酸系粘着基剂或有机硅系粘着基剂作为粘着基剂(例如实施例8～9)，罗替戈汀分解物的产生率亦得到抑制，罗替戈汀以高水平稳定化。
(实施例10～12)
除使粘着剂层组合物的组成(除溶剂外的组成)成为下述表4所示的组成以外，以与实施例1同样的方式获得各贴附剂。
对实施例10～12中所获得的贴附剂实施稳定性评估(制造2周后，60℃，(2)的方法)。将稳定性评估的结果与各实施例的粘着剂层组合物的组成(除溶剂外的组成)分别一并示于表4中。表4中，亦一并地示出实施例4的结果作为参考。
[表4]
根据表4所示的结果可知，确认到在粘着剂层中含有巯基乙酸钠的贴附剂中，通过使粘着剂层中还含有没食子酸丙酯(例如实施例10～12)，从而发挥更优异的稳定性。
产业上的可利用性
如以上说明，根据本发明，可提供一种罗替戈汀及/或其药学上所容许的盐的经时稳定性特别优异的含罗替戈汀的贴附剂。

Claims (6)

1.一种含罗替戈汀的贴附剂，其是具备支持体层及粘着剂层，且上述粘着剂层含有选自罗替戈汀及罗替戈汀的药学上所容许的盐中的至少1种的含罗替戈汀的贴附剂，
上述粘着剂层还含有选自巯基乙酸及巯基乙酸的药学上所容许的盐中的至少1种、以及粘着基剂。
2.如权利要求1所述的含罗替戈汀的贴附剂，其中上述粘着剂层中的选自巯基乙酸及巯基乙酸的药学上所容许的盐中的至少1种的含量以巯基乙酸钠换算，相对于上述粘着剂层的总质量为0.03～3质量％。
3.如权利要求1或2所述的含罗替戈汀的贴附剂，其中上述粘着剂层还含有没食子酸丙酯。
4.如权利要求3所述的含罗替戈汀的贴附剂，其中上述粘着剂层中的没食子酸丙酯的含量相对于上述粘着剂层的总质量为0.05～1质量％。
5.如权利要求1或2所述的含罗替戈汀的贴附剂，其中上述粘着基剂为选自橡胶系粘着基剂、丙烯酸系粘着基剂及有机硅系粘着基剂中的至少1种。
6.如权利要求1或2所述的含罗替戈汀的贴附剂，其中上述粘着剂层中的选自罗替戈汀及罗替戈汀的药学上所容许的盐中的至少1种的含量以罗替戈汀游离体换算，相对于上述粘着剂层的总质量为5～15质量％。
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