[go: up one dir, main page]

CN118831077A - 一种氧新酰基奎宁酸类化合物及其抗炎活性 - Google Patents

一种氧新酰基奎宁酸类化合物及其抗炎活性 Download PDF

Info

Publication number
CN118831077A
CN118831077A CN202410967719.6A CN202410967719A CN118831077A CN 118831077 A CN118831077 A CN 118831077A CN 202410967719 A CN202410967719 A CN 202410967719A CN 118831077 A CN118831077 A CN 118831077A
Authority
CN
China
Prior art keywords
acylquinic
acid
compound
acid compound
methanol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202410967719.6A
Other languages
English (en)
Inventor
许洪波
杨浩东
唐志书
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shaanxi University of Chinese Medicine
Original Assignee
Shaanxi University of Chinese Medicine
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shaanxi University of Chinese Medicine filed Critical Shaanxi University of Chinese Medicine
Priority to CN202410967719.6A priority Critical patent/CN118831077A/zh
Publication of CN118831077A publication Critical patent/CN118831077A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/732—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids of unsaturated hydroxy carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C69/757—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/84—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/92—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring with etherified hydroxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种氧新酰基奎宁酸类化合物及其抗炎活性。本发明涉及26个酰基奎宁酸类化合物，其中11个酰基奎宁酸类化合物是从五加皮中首次分离、纯化得到。这26个酰基奎宁酸类化合物均显示较好的环氧化酶‑2抑制活性，可用于制备抗炎药物。

Description

一种氧新酰基奎宁酸类化合物及其抗炎活性
本发明是申请日为2023.08.08，申请号为CN201711207494.0，发明名称为一种酰基奎宁酸类化合物及其应用的分案申请。
技术领域
本发明属于天然药物化学技术领域，涉及一种氧新酰基奎宁酸类化合物及其抗炎活性。
背景技术
炎症反应作为免疫的一部分是人体最基本的生理过程之一，其在各个方面影响着我们的健康。目前，临床上使用的抗炎药物主要为非甾体抗炎药和皮质类固醇药。其他药物如血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、抗组胺药和激素替代疗法，也可用来治疗和控制与炎症相关的一些疾病。虽然这些药物能在一定程度上减轻和缓解炎症反应，但也会导致胃肠道不良反应、抑制免疫系统等副作用。
中药在炎症治疗中，往往具有多效、可双向调节等特点，其不良反应较少、来源较丰富，寻找和开发具有抗炎作用的中药也逐渐成为本技术领域的研究热点。五加皮为五加科植物细柱五加(Acanthopanax gracilistylusW. W. Smith)的干燥根皮，具有祛风除湿、补益肝肾、利水消肿、强筋壮骨等功效，临床上常用于风湿痹病、筋骨痿软、小儿行迟、体虚泛力、水肿和脚气等疾病的治疗。
从五加皮中分离、纯化的化学成分主要包括：二萜类化合物、三萜类化合物、苯丙素类化合物、植物甾醇、挥发油、脂肪酸、维生素、多糖、大分子蛋白等。目前还未有从五加皮中获得酰基奎宁酸类化合物的相关报道。因此，为实现五加皮药用植物的资源化利用，进一步分离、鉴定五加皮中具有医药活性成分具有重要意义。
发明内容
为了丰富五加皮中化学成分的研究以及深入对其药理作用的研究，本发明提供了一种基于五加皮的酰基奎宁酸类化合物及其应用，经过对五加皮提取、分离、纯化，得到了26 个对环氧化酶-2 具有显著抑制作用的酰基奎宁酸类化合物1a、1b、2a、2b以及3~24，为细柱五加的资源化利用提供参考。
基于上述目的，一方面，本发明提供 26 种酰基奎宁酸类化合物，其结构式如（Ⅰ）所示：
（Ⅰ）
进一步，本发明提供的 26 种酰基奎宁酸类化合物中，R1选自 COOMe、COOH、和butyl ester 中的一种；R2选自 OH、caffeoyl 和 feruloy 中的一种；R3选自 OH、caffeoyl、feruloy 以及（i）、（ii）中的一种；R4选自 OH、caffeoyl、syringoyl、sinapoyl、feruloy 以及（i）、（ii）中的一种；R5选自 OH、coumaroyl、caffeoyl、feruloy 以及（iii）、（iv）、（v）中的一种。
（i） （ii）
（iii） （iv） （v）
进一步，本发明提供的 26 种酰基奎宁酸类化合物中，coumaroyl、caffeoyl、feruloy、syringoyl、sinapoyl、butyl ester 的结构式如（vi）所示：
（vi）
进一步，本发明提供的 26 种酰基奎宁酸类化合物包括：11 个未见报道过的酰基奎宁酸类化合物：acanthopacid A (1a, 氧新酰基奎宁酸A)、acanthopacid B (1b, 氧新酰基奎宁酸B)、acanthopacid C (2a, 氧新酰基奎宁酸C)、acanthopacid D (2b, 氧新酰基奎宁酸D)、acanthopacid E (3, 氧新酰基奎宁酸E)、acanthopacid F (4, 氧新酰基奎宁酸F)、acanthopacid G (5, 氧新酰基奎宁酸G)、acanthopacid H (6, 氧新酰基奎宁酸H)、4-O-vanilloyl-5-O-caffeoylquinic acid methyl ester (7, 4-O-香草酰-5-O-咖啡酰奎宁酸甲酯)、4-O-caffeoyl-5-O-feruloylquinic acid methyl ester (8, 4-O-咖啡酰-5-O-阿魏酰奎宁酸甲酯)、1-O-feruloyl-3,4-di-O-caffeoylquinic acid (9, 1-O-阿魏酰-3,4-二-O-奎宁酸)；以及 15 个已知的酰基奎宁酸类化合物：5-p-trans-coumaroylquinic acid (10, 反式-5-O-对香豆酰奎宁酸)、chlorogenic acid butylester (11, 绿原酸正丁酯)、chlorogenic acid (12, 绿原酸)、5-O-feruloylquinicacid methyl ester (13, 5-O-阿魏酰奎宁酸甲酯)、1-O-caffeoyl-4-O-feruloylquinicacid (14, 1-O-咖啡酰-4-O-阿魏酰奎宁酸)、1,3-di-O-feruloylquinic acid (15, 1,3-二-O-阿魏酰奎宁酸)、1,3-di-O-caffeoylquinic acid (16, 1,3-二-O-咖啡酰奎宁酸)、1,5-dicaffeoylquininic acid (17, 1,5-二-O-咖啡酰奎宁酸)、1-O-caffeoyl-5-O-feruloylquinic acid (18, 1-O-咖啡酰-5-O-阿魏酰奎宁酸)、1-O-feruloyl-5-O-caffeoylquinic acid (19,1-O-阿魏酰-5-O-咖啡酰奎宁酸)、3,5-dicaffeoylquinicacid methyl ester (20, 3,5-二-O-咖啡酰奎宁酸甲酯)、4,5-O-dicaffeoylquinic acidmethyl ester (21, 4,5-二-O-咖啡酰奎宁酸甲酯)、4-O-syringoyl-5-O-caffeoylquinicacid methyl ester (22, 4-O-紫丁香酰-5-O-咖啡酰奎宁酸甲酯)、4-O-sinapoyl-5-O-caffeoylquinic acid methyl ester (23, 4-O-芥子酰-5-O-咖啡酰奎宁酸甲酯)、1,3,4-tri-O-caffeoylquinic acid (24, 1,3,4-三-O-咖啡酰奎宁酸)。
进一步，本发明提供的 26 种酰基奎宁酸类化合物，15 个已知的酰基奎宁酸类化合物中，酰基奎宁酸类化合物10的 R1为 COOH，R2为 OH，R3为 OH，R4为 OH，R5为 coumaroyl；酰基奎宁酸类化合物11的 R1为 butyl ester，R2为 OH，R3为 OH，R4为 OH，R5为 caffeoyl；酰基奎宁酸类化合物12的R1为 COOH，R2为 OH，R3为 OH，R4为 OH，R5为 caffeoyl；酰基奎宁酸类化合物13的R1为 COOH，R2为 OH，R3为 OH，R4为 OH，R5为 caffeoyl；酰基奎宁酸类化合物14的R1为 COOH，R2为 caffeoyl，R3为 OH，R4为 feruloy，R5为 OH；酰基奎宁酸类化合物15的 R1为 COOH，R2为 feruloy，R3为 feruloy，R4为 OH，R5为 OH；酰基奎宁酸类化合物16的R1为 COOH，R2为 caffeoyl，R3为 caffeoyl，R4为 OH，R5为 OH；酰基奎宁酸类化合物17的 R1为COOH，R2为 caffeoyl，R3为 OH，R4为 OH，R5为 caffeoyl；酰基奎宁酸类化合物18的 R1为COOH，R2为 caffeoyl，R3为 OH，R4为 OH，R5为 feruloy；酰基奎宁酸类化合物19的R1为COOH，R2为 feruloy，R3为 OH，R4为 OH，R5为 caffeoyl；酰基奎宁酸类化合物20的 R1为COOMe，R2为 OH，R3为 caffeoyl，R4为 OH，R5为 caffeoyl；酰基奎宁酸类化合物21的R1为COOMe，R2为 OH，R3为 OH，R4为 caffeoyl，R5为 caffeoyl；酰基奎宁酸类化合物22的 R1为COOMe，R2为 OH，R3为 OH，R4为 syringoyl，R5为 caffeoyl；酰基奎宁酸类化合物23的 R1为COOMe，R2为 OH，R3为 OH，R4为 sinapoyl，R5为 caffeoyl；酰基奎宁酸类化合物24的 R1为COOH，R2为 caffeoyl，R3为 caffeoyl，R4为 caffeoyl，R5为 OH。
进一步本发明提供的 26 种酰基奎宁酸类化合物，其结构式如（II）所示。
（II）
进一步，经鉴定 26 种酰基奎宁酸类化合物中，酰基奎宁酸类化合物1a、1b、2a、2b和3~6为氧新木质素-(–) 奎宁酸异源二聚体衍生物。
另一方面，本发明提供上述26种酰基奎宁酸类化合物的制备方法，具体包括以下步骤：
S1：将干燥的五加皮粉碎成粗粉 (过 2 号筛)，使用70 % 丙酮室温下浸泡三次，每次浸泡72 h。以质量比计，五加皮: 70 % 丙酮 = 15: 68.2。
S2：合并浸泡液，减压浓缩至浸膏，将浸膏溶于水中，以体积比计，浸膏: 水 = 48:1。先用乙酸乙酯萃取 3 次，再用正丁醇萃取3次 (与乙酸乙酯萃取用量一致)，分别合并萃取液，得乙酸乙酯部分 (Fr. A) 和正丁醇部分 (Fr. B)。
S3：Fr. B 经过大孔树脂柱色谱 (D101)，有效成分吸附于树脂上，用水-甲醇梯度洗脱，薄层色谱检测 (TLC检测) 并合并相同组分后得到 3 个组分 Fr. B-1~Fr. B-3。
S4：从 Fr. B-2 部位中取 73 mg 样品，其经过半制备高效液相色谱 (半制备HPLC) 得到酰基奎宁酸类化合物12、16、17。剩余的 Fr. B-2 样品经过二氯甲烷-甲醇梯度洗脱 (硅胶) 得到 Fr. B-2-1~Fr. B-2-3。Fr. B-2-3 经过 MSI 柱层析甲醇-水梯度洗脱得到 Fr. B-2-3-1~Fr. B-2-3-4。Fr. B-2-3-1 和 Fr. B-2-3-4经过半制备 HPLC 纯化(乙腈-水，25: 75) 后分别得到酰基奎宁酸类化合物10和13。
S5：Fr. B-3 经过硅胶柱色谱，用二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到 7 个组分 Fr. B-3-1~Fr. B-3-7。Fr. B-3-5 经过凝胶柱层析 (Sephadex LH-20)，用甲醇洗脱得到酰基奎宁酸类化合物11。
S6：Fr. B-3-6 经过硅胶柱层析，用二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到 3 个组分 Fr.B-3-6-1~Fr. B-3-6-3。Fr. B-3-6-1 经过凝胶柱层析 (Sephadex LH-20)，用甲醇洗脱得到 8 个组分 Fr. B-3-6-1-1~Fr. B-3-6-1-8。Fr. B-3-6-1-5 经半制备 HPLC 纯化 (甲醇-水，50 %~100 %) 得到 Fr. B-3-6-1-5-1~Fr. B-3-6-1-5-7 以及酰基奎宁酸类化合物4和15。
S7：Fr. B-3-6-1-5-5经半制备HPLC纯化 (乙腈-水，35: 65) 得到 Fr. B-3-6-1-5-5-1~Fr. B-3-6-1-5-5-3 以及酰基奎宁酸类化合物6、7和22。
S8：Fr. B-3-6-1-5-5-1 经半制备 HPLC 纯化 (乙腈-水，30: 70) 得到酰基奎宁酸类化合物1和2。
S9：酰基奎宁酸类化合物1和2分别经过 HPLC (SHIMADZU，C18，5μm，10 × 250mm2，甲醇-水，60: 40，流速为 2 mL/min) 拆分得到酰基奎宁酸类化合物1a、1b、2a和2b。
S10：Fr. B-3-6-1-6 经半制备 HPLC 纯化 (乙腈-水，50: 50) 得到酰基奎宁酸类化合物14和23。
S11：Fr. B-3-6-1-7 经半制备 HPLC 纯化 (甲醇-水，55: 45) 得到酰基奎宁酸类化合物20。
S12：Fr. B-3-6-1-8 经半制备 HPLC 纯化 [(甲醇-乙腈，1:1)-水，50: 50] 得到酰基奎宁酸类化合物9。
S13：Fr. B-3-6-2 凝胶柱层析 (Sephadex LH-20)，用甲醇洗脱得到 Fr. B-3-6-2-1~Fr. B-3-6-2-9，Fr. B-3-6-2-5 经过经半制备HPLC (甲醇-水，55: 45) 纯化得到酰基奎宁酸类化合物3。
S14：Fr. B-3-6-2-6 经半制备 HPLC 纯化 (甲醇-水，40: 60) 得到酰基奎宁酸类化合物18和19。
S15：Fr. B-3-7 经过 MCI 甲醇-水梯度洗脱得到 Fr. B-3-7-1~Fr. B-3-7-10，Fr. B-3-7-5 经半制备HPLC纯化 [(甲醇-乙腈，1:1)-水，50: 50] 梯度洗脱得到酰基奎宁酸类化合物21和24。
还有，本发明请求保护上述 26 种酰基奎宁酸类化合物在抗炎方面的应用。
进一步，本发明通过对上述 26 种酰基奎宁酸类化合物的体外抗炎活性测试，得知所述 26 种酰基奎宁酸类化合物均显示较好的环氧化酶-2 (COX-2) 抑制活性。
进一步，酰基奎宁酸类化合物1a、1b、2a、2b、3、7、8、9、11、12、15~21、23和24对COX-2 的抑制活性较高。
进一步，所述 26 种酰基奎宁酸类化合物可制备的药剂类型多样，本发明不做具体限定，本领域技术人员可将所述 26 种酰基奎宁酸类化合物制备为片剂、滴丸剂、膏剂、喷雾剂、胶囊剂等。所述药剂中还含有配制药剂所需的辅料，辅料可以是矫味剂、崩解剂、助溶剂、缓冲剂中的一种或几种的混合。
与现有技术相比，本发明提供的技术方案至少具备下述的有益效果或优点：本发明从五加皮中经提取、分离、纯化得到 26 种酰基奎宁酸类化合物如（Ⅰ）所示，其中1a、1b、2a、2b以及3~9这 11 个酰基奎宁酸类化合物及其相关药物此前尚未被报道过。
本发明提供了 26 种酰基奎宁酸类化合物在抗炎方面的应用，均显示较好的COX-2 抑制活性，其 IC50分别为 0.63 ± 0.014 (1a)、0.75 ± 0.028 (1b)、0.15 ±0.023 (2a)、0.63 ± 0.016 (2b)、0.30 ± 0.013 (3)、35.63 ± 4.600 (4)、8.70 ±1.241 (5)、16.51 ± 0.480 (6)、0.69 ± 0.049 (7)、0.39 ± 0.017 (8)、0.26 ±0.080 (9)、1.39 ± 0.253 (10)、0.72 ± 0.042 (11)、0.56 ± 0.020 (12)、2.98 ±0.234 (13)、38.01 ± 3.262 (14)、0.41 ± 0.051 (15)、0.40 ± 0.039 (16)、0.28 ±0.038 (17)、0.42 ± 0.024 (18)、0.69 ± 0.038 (19)、0.25 ± 0.044 (20)、0.26 ±0.038 (21)、4.56 ± 0.322 (22)、0.17 ± 0.012 (23)、和 0.26 ± 0.055μM (24)。其中酰基奎宁酸类化合物1a、1b、2a、2b、3、7、8、9、11、12、15~21、23和24对 COX-2 的抑制活性较高。
附图说明
图1为酰基奎宁酸类化合物1a的1H-NMR谱图。
图2为酰基奎宁酸类化合物1a的13C-NMR谱图。
图3为酰基奎宁酸类化合物1b的1H-NMR谱图。
图4为酰基奎宁酸类化合物1b的13C-NMR谱图。
图5为酰基奎宁酸类化合物2a的1H-NMR谱图。
图6为酰基奎宁酸类化合物2a的13C-NMR谱图。
图7为酰基奎宁酸类化合物2b的1H-NMR谱图。
图8为酰基奎宁酸类化合物2b的13C-NMR谱图。
图9为酰基奎宁酸类化合物3的1H-NMR谱图。
图10为酰基奎宁酸类化合物3的13C-NMR谱图。
图11为酰基奎宁酸类化合物4的1H-NMR谱图。
图12为酰基奎宁酸类化合物4的13C-NMR谱图。
图13为酰基奎宁酸类化合物5的1H-NMR谱图。
图14为酰基奎宁酸类化合物5的13C-NMR谱图。
图15为酰基奎宁酸类化合物6的1H-NMR谱图。
图16为酰基奎宁酸类化合物6的13C-NMR谱图。
图17为酰基奎宁酸类化合物7的1H-NMR谱图。
图18为酰基奎宁酸类化合物7的13C-NMR谱图。
图19为酰基奎宁酸类化合物8的1H-NMR谱图。
图20为酰基奎宁酸类化合物8的13C-NMR谱图。
图21为酰基奎宁酸类化合物9的1H-NMR谱图。
图22为酰基奎宁酸类化合物9的13C-NMR谱图。
具体实施方式
下面，结合实施例对本发明的技术方案进行说明，但是，本发明并不限于下述的实施例。各实施例中所述实验方法和检测方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可在市场上购买得到。
实施例 1
本实施例提供了酰基奎宁酸类化合物1a、1b、2a、2b以及3~24的制备方法，具体包括以下步骤：
干燥的五加皮15 kg（从湖北省蕲春县购买），粉碎后用70%丙酮室温下浸泡3次(80 L/次)，每次浸泡72 h。合并浸泡液，减压浓缩至浸膏，之后将该浸膏混悬于适量水中(5L)，先用乙酸乙酯萃取3 次得到乙酸乙酯部分 (Fr. A)，再用等量的正丁醇萃取 3 次得到正丁醇部分 (Fr. B)。
Fr. B（正丁醇部分）经大孔树脂柱色谱 (D101)，其有效成分吸附于树脂上，用水-甲醇梯度洗脱，薄层色谱检测 (TLC检测) 并合并相同组分后得到 3 个组分 Fr. B-1~Fr.B-3。从 Fr. B-2 部位中取 73 mg 样品，其经过半制备高效液相色谱 (半制备HPLC) 得到酰基奎宁酸类化合物12、16、17。
剩余的 Fr. B-2 样品经过二氯甲烷-甲醇梯度洗脱 (硅胶) 得到 Fr. B-2-1~Fr. B-2-3。Fr. B-2-3 经过 MSI 柱层析甲醇-水梯度洗脱得到 Fr. B-2-3-1~Fr. B-2-3-4。Fr. B-2-3-1 和 Fr. B-2-3-4经过半制备 HPLC 纯化 (乙腈-水，25: 75) 后分别得到酰基奎宁酸类化合物10和13。Fr. B-3 经过硅胶柱色谱，用二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到 7个组分 Fr. B-3-1~Fr. B-3-7。Fr. B-3-5 经过凝胶柱层析 (Sephadex LH-20)，用甲醇洗脱得到酰基奎宁酸类化合物11。
Fr. B-3-6 经过硅胶柱层析，用二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到 3 个组分 Fr. B-3-6-1~Fr. B-3-6-3。Fr. B-3-6-1 经过凝胶柱层析 (Sephadex LH-20)，用甲醇洗脱得到8 个组分 Fr. B-3-6-1-1~Fr. B-3-6-1-8。Fr. B-3-6-1-5 经半制备 HPLC 纯化 (甲醇-水，50 %~100 %) 得到 Fr. B-3-6-1-5-1~Fr. B-3-6-1-5-7 以及酰基奎宁酸类化合物4和15。
Fr. B-3-6-1-5-5经半制备HPLC纯化 (乙腈-水，35: 65) 得到 Fr. B-3-6-1-5-5-1~Fr. B-3-6-1-5-5-3 以及酰基奎宁酸类化合物6、7和22。
Fr. B-3-6-1-5-5-1 经半制备 HPLC 纯化 (乙腈-水，30: 70) 得到酰基奎宁酸类化合物1和2。酰基奎宁酸类化合物1和2分别经过 HPLC (SHIMADZU，C18，5μm，10 × 250mm2，甲醇-水，60: 40，流速为 2 mL/min) 拆分得到酰基奎宁酸类化合物1a、1b、2a和2b。
Fr. B-3-6-1-6 经半制备 HPLC 纯化 (乙腈-水，50: 50) 得到酰基奎宁酸类化合物14和23。Fr. B-3-6-1-7 经半制备 HPLC 纯化 (甲醇-水，55: 45) 得到酰基奎宁酸类化合物20。
Fr. B-3-6-1-8 经半制备 HPLC 纯化 [(甲醇-乙腈，1:1)-水，50: 50] 得到酰基奎宁酸类化合物9。
Fr. B-3-6-2 凝胶柱层析 (Sephadex LH-20)，用甲醇洗脱得到 Fr. B-3-6-2-1~Fr. B-3-6-2-9，Fr. B-3-6-2-5 经过经半制备HPLC (甲醇-水，55: 45) 纯化得到酰基奎宁酸类化合物3。
Fr. B-3-6-2-6 经半制备 HPLC 纯化 (甲醇-水，40: 60) 得到酰基奎宁酸类化合物18和19。
Fr. B-3-7 经过 MCI 甲醇-水梯度洗脱得到 Fr. B-3-7-1~Fr. B-3-7-10，Fr.B-3-7-5 经半制备HPLC纯化 [(甲醇-乙腈，1:1)-水，50: 50] 梯度洗脱得到酰基奎宁酸类化合物21和24。
本发明提供的 26 种酰基奎宁酸类化合物，其结构式如（II）所示。
实施例 2
本实施例提供了酰基奎宁酸类化合物1a、1b、2a、2b以及3~9的结构鉴定。
高分辨质谱 (HR-ESI-MS) 使用质谱仪 IT-TOF-LC-MS (Shimadzu，Kyoto，Japan)测定；核磁共振谱图用 Brucker Avance III-600 型超导核磁共振仪 (Bruker，Bremerhaven，Germany) 测定，TMS (四甲基硅烷) 作内标；比旋光度通过 Jascomodel1020 旋光仪 (Horiba，Tokyo，Japan) 测定；电子圆二色谱 (ECD谱) 由圆二色光谱仪 J-815 spectropolarimeter (Japan) 测定；紫外光谱图由 UV-2600 spectrophotometer(Shimadzu, Kyoto, Japan) 测定；红外光谱图由 Bruker VERTEX70 (USA) 测定。
经鉴定，化合物1a为黄色油状物 (甲醇)，分子式为 C37H40O16，HR-ESI-MSm/z为739.2202 [M−H]−。1H-NMR 和13C-NMR 数据见图 1 和图 2。比旋光值[α]22 D −54 (c0.05，MeOH)。UV (MeOH) λmax(log ε) 204 (1.35)、328 (1.02) nm。IRv max3363、2919、2851、1706、1631、1600、1512、1451 cm-1。
经鉴定，化合物1b为黄色油状物 (甲醇)，分子式 C37H40O16，HR-ESI-MSm/z为739.2201 [M−H]−。1H-NMR 和13C-NMR 数据见图 3 和图 4。比旋光值 [α]22 D −56(c0.05，MeOH)。UV (MeOH) λmax(log ε) 206 (2.27)、326 (2.13) nm。IRv max3363、2958、2846、1705、1633、1601、1512、1430 cm-1。
经鉴定，化合物2a为黄色油状物 (甲醇)，分子式 C37H40O16，HR-ESI-MSm/z为739.2189 [M−H]−。1H-NMR 和13C-NMR 数据见图 5 和图 6。比旋光值 [α]22 D −213(c0.05，MeOH)。UV (MeOH) λmax(log ε) 206 (2.22)、328 (2.01) nm。IRv max3363、2921、2851、1702、1631、1600、1512、1450 cm-1。
经鉴定，化合物2b为黄色油状物 (甲醇)，分子式 C37H40O16，HR-ESI-MSm/z为739.2199 [M−H]−。1H-NMR 和13C-NMR数据见图 7 和图 8。比旋光值 [α]22 D −134 (c0.1，MeOH)。UV (MeOH) λmax(log ε) 204 (1.10)、328 (0.90) nm。IRv max3384、2920、2851、1699、1631、1513、1452 cm-1。
经鉴定，化合物3为无色油状物 (甲醇)，分子式 C36H38O16，HR-ESI-MSm/z为725.2046 [M−H]−。1H-NMR 和13C-NMR 数据见图 9 和图 10。比旋光值 [α]22 D −223(c0.05，MeOH)。UV (MeOH) λmax(log ε) 206 (1.99)、326 (1.92) nm。IRv max3388、2927、1695、1630、1598、1509、1449 cm-1。
经鉴定，化合物4为黄色油状物 (甲醇)，分子式 C26H28O12，HR-ESI-MSm/z为531.1462 [M−H]−。1H-NMR 和13C-NMR 数据见图 11 和图 12。比旋光值 [α]22 D −87(c0.1，MeOH)。UV (MeOH) λmax(log ε) 206 (2.04)、322 (1.43) nm。IRv max3416、2963、1702、1632、1607、1583、1508、1437 cm-1。
经鉴定，化合物5为黄色油状物 (甲醇)，分子式 C27H30O12，HR-ESI-MSm/z为545.1616 [M−H]−。1H-NMR 和13C-NMR 数据见图 13 和图 14。比旋光值 [α]22 D +14(c0.1，MeOH)。UV (MeOH) λmax(log ε) 322 (4.16)、206 (3.84) nm。IRv max3436、2958、1700、1632、1607、1584、1509、1438 cm-1。
经鉴定，化合物6为无色油状物 (甲醇)，分子式 C27H30O12，HR-ESI-MSm/z为545.1615 [M−H]−。1H-NMR 和13C-NMR 数据见图 15 和图 16。比旋光值 [α]22 D −289(c0.1，MeOH)。UV (MeOH) λmax(log ε) 202 (2.00)、322 (0.70) nm。IRv max3410、2917、1732、1633、1607、1583、1508、1435 cm-1。
经鉴定，化合物7为黄色油状物 (甲醇)，分子式 C25H26O12，HR-ESI-MSm/z为517.1308 [M−H]−。1H-NMR 和13C-NMR 数据见图 17 和图 18。比旋光值 [α]22 D −65(c0.1，MeOH)。UV (MeOH) λmax(log ε) 204 (3.07) nm。IRv max3386、2956、2920、2851、1697、1600、1517、1432 cm-1。
经鉴定，化合物8为黄色油状物 (甲醇)，分子式 C27H28O12，HR-ESI-MSm/z为543.1460 [M−H]−。1H-NMR 和13C-NMR 数据见图 19 和图 20。比旋光值 [α]22 D −55(c0.1，MeOH)。UV (MeOH) λmax(log ε) 328 (1.85) nm。IRv max3396、2922、2851、1697、1631、1600、1515、1433 cm-1。
经鉴定，化合物9为黄色油状物 (甲醇)，分子式 C35H32O15，HR-ESI-MSm/z为691.1626 [M−H]−。1H-NMR 和13C-NMR 数据见图 21 和图 22。比旋光值 [α]22 D −213(c0.1，MeOH)。UV (MeOH) λmax(log ε) 324 (2.57) nm。IRv max3385、2961、1695、1630、1601、1517、1448 cm-1。
实施例 3
本实施例提供了酰基奎宁类化合物1a、1b、2a、2b以及3~24对 COX-2 的抑制活性试验，具体包括以下步骤：
以 (人) 环氧化酶-2 (购于碧云天生物技术有限公司) 抑制剂筛选试剂盒测定酰基奎宁类化合物1a、1b、2a、2b以及3~24对 COX-2 的抑制活性。塞来昔布 (celecoxib)作为阳性药物。按照操作说明书的内容对化合物1a、1b、2a、2b以及3~24进行试验。
活性试验结果表明，化合物1a、1b、2a、2b以及3~24对 COX-2 均具有较好的抑制作用，其 IC50分别为0.63 ± 0.014 (1a)、0.75 ± 0.028 (1b)、0.15 ± 0.023 (2a)、0.63± 0.016 (2b)、0.30 ± 0.013 (3)、35.63 ± 4.600 (4)、8.70 ± 1.241 (5)、16.51 ±0.480 (6)、0.69 ± 0.049 (7)、0.39 ± 0.017 (8)、0.26 ± 0.080 (9)、1.39 ± 0.253(10)、0.72 ± 0.042 (11)、0.56 ± 0.020 (12)、2.98 ± 0.234 (13)、38.01 ± 3.262(14)、0.41 ± 0.051 (15)、0.40 ± 0.039 (16)、0.28 ± 0.038 (17)、0.42 ± 0.024(18)、0.69 ± 0.038 (19)、0.25 ± 0.044 (20)、0.26 ± 0.038 (21)、4.56 ± 0.322(22)、0.17 ± 0.012 (23)、和 0.26 ± 0.055μM (24)。阳性对照药物 celecoxib 的 IC50为0.03 ± 0.004μM (该值与试剂盒提供的信息相符)，表明酰基奎宁类化合物1a、1b、2a、2b以及3~24具有较好的 COX-2 活性抑制作用，能够用于制备 COX-2 的抑制剂。
如上所述，较好的描述了本发明的基本原理、主要特征和优点。上述实施例和说明书仅仅是对本发明的优选实施方式进行描述，本发明不受上述实施例的限制，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案做出的各种改变和改进，均应落入本发明确定的保护范围内。

Claims (5)

1.氧新酰基奎宁酸类化合物在制备抗炎药物方面的应用，其特征在于，所述氧新酰基奎宁酸类化合物包括，化合物4：acanthopacid F；化合物5：acanthopacid G；化合物6：acanthopacid H。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述氧新酰基奎宁酸类化合物对环氧化酶-2具有抑制活性。
3.一种抗炎药物，其特征在于，所述抗炎药物对环氧化酶-2具有抑制活性，其活性组分包括化合物4：acanthopacid F；化合物5：acanthopacid G；化合物6：acanthopacid H中的任一种。
4.一种氧新酰基奎宁酸类化合物，其为化合物4：acanthopacid F；化合物5：acanthopacid G；化合物6：acanthopacid H。
5.根据权利要求4所述的氧新酰基奎宁酸类化合物，其特征在于，所述氧新酰基奎宁酸类化合物从五加皮中分离纯化得到。
CN202410967719.6A 2023-08-08 2023-08-08 一种氧新酰基奎宁酸类化合物及其抗炎活性 Pending CN118831077A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202410967719.6A CN118831077A (zh) 2023-08-08 2023-08-08 一种氧新酰基奎宁酸类化合物及其抗炎活性

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202310995075.7A CN116999424B (zh) 2023-08-08 2023-08-08 一种酰基奎宁酸类化合物及其应用
CN202410967719.6A CN118831077A (zh) 2023-08-08 2023-08-08 一种氧新酰基奎宁酸类化合物及其抗炎活性

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202310995075.7A Division CN116999424B (zh) 2023-08-08 2023-08-08 一种酰基奎宁酸类化合物及其应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN118831077A true CN118831077A (zh) 2024-10-25

Family

ID=88561599

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202410967719.6A Pending CN118831077A (zh) 2023-08-08 2023-08-08 一种氧新酰基奎宁酸类化合物及其抗炎活性
CN202310995075.7A Active CN116999424B (zh) 2023-08-08 2023-08-08 一种酰基奎宁酸类化合物及其应用
CN202410967733.6A Pending CN118831078A (zh) 2023-08-08 2023-08-08 抑制环氧化酶-2活性的酰基奎宁酸类化合物及其应用

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202310995075.7A Active CN116999424B (zh) 2023-08-08 2023-08-08 一种酰基奎宁酸类化合物及其应用
CN202410967733.6A Pending CN118831078A (zh) 2023-08-08 2023-08-08 抑制环氧化酶-2活性的酰基奎宁酸类化合物及其应用

Country Status (1)

Country Link
CN (3) CN118831077A (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN118319932A (zh) * 2024-04-11 2024-07-12 陕西中医药大学 一种木脂素类化合物及其制备方法与应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101343225A (zh) * 2008-08-26 2009-01-14 施树云 高纯度二咖啡酰奎宁酸类化合物的制备方法
CN103641718B (zh) * 2013-12-23 2015-01-14 聊城大学 一种从金银花中分离纯化绿原酸及3,5-二咖啡酰奎尼酸的方法
CN107986968B (zh) * 2017-11-27 2019-12-06 山东农业大学 一种二咖啡酰基琥珀酰甲酯奎宁酸类化合物及制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN116999424A (zh) 2023-11-07
CN116999424B (zh) 2024-10-15
CN118831078A (zh) 2024-10-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2004200624A1 (en) Medicinal preparation containing phenylethanoid glycosides extracted from herbaceous plant, cistanche tubulosa (schenk.) wight, process of making the same, and uses of the same
CN108774276B (zh) 南方荚蒾果实木脂素提取物及其活性成分和用途
US8945633B2 (en) Pharmaceutical composition for preventing and treating inflammatory diseases containing an ethyl acetate fraction of dried extract of Trachelospermi caulis as an active ingredient, and method for producing the fraction
CN118831077A (zh) 一种氧新酰基奎宁酸类化合物及其抗炎活性
CN108191616A (zh) 白及中具有选择性丁酰胆碱酯酶抑制作用的单体成分及其用途
US20020122836A1 (en) Selective COX-2 inhibition from non-edible plant extracts
CN108101955B (zh) 文冠果果壳中的化合物及其制备方法和用途
CN102389535B (zh) 红曲活性成分的提取、分离方法及用途
CN104788525B (zh) 具有乙酰胆碱酯酶抑制活性的三萜化合物及其制备方法
JP2000511166A (ja) ハルパゴフィタム プロカンベンス及び／又はハルパゴフィタム ゼイヘリ デンスから精製された抽出物、その製造方法及びその使用
CN103880913B (zh) 一种具有保肝作用的化合物及其应用
CN103372038A (zh) 积雪草提取物的新应用
CN110551139B (zh) 具有抗阿尔兹海默病活性的化合物及其制备方法和应用
CN110437198A (zh) 倍半萜类化合物及其应用
Tung et al. Hypouricaemic and Anti-Inflammatory Effect of Ethanol Extract from Balanophora fungosa subsp. indica (Arn.) B. Hansen: doi. org/10.26538/tjnpr/v4i8. 7
CN105541932A (zh) 从小蓟中提取的苯乙醇苷类化合物及其制备方法和用途
CN118319932A (zh) 一种木脂素类化合物及其制备方法与应用
US10874705B2 (en) Extracts and isolated compounds from cakile arabica for treatment of ulcer
CN113698380B (zh) 木脂素类化合物及其制备方法和应用
CN112047989B (zh) 鸡矢藤苷酸甲酯单体化合物、其制备方法和用途
Pandey et al. Anti-Inflammatory Activity and Isolation of Luteolin from Plagiochasma Appendiculatum Methanol Extract
KR100558930B1 (ko) 하르파고피툼프로쿰벤스및/또는하르파고피툼제이헤리덴스로부터얻은정제된추출물,이의제조방법및이의용도
JPH0381293A (ja) 新規ペプタイド、それを薬効成分とする高血圧予防改善剤ならびにその製造法
CN120058522A (zh) 一种木脂素-酰基奎宁酸异源二聚体类化合物及其应用
Lee et al. Chemical Composition of Artemisia argyi Extract (RW0117) and Protective Effects against Gastric Lesions in vivo

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination