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CN118829653A - 用tl1a抑制剂和il23抑制剂的组合治疗炎性疾病的方法 - Google Patents

用tl1a抑制剂和il23抑制剂的组合治疗炎性疾病的方法 Download PDF

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CN118829653A
CN118829653A CN202380025741.2A CN202380025741A CN118829653A CN 118829653 A CN118829653 A CN 118829653A CN 202380025741 A CN202380025741 A CN 202380025741A CN 118829653 A CN118829653 A CN 118829653A
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E·J·穆诺兹
H·卢埃林
B·巴内特
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Prometheus Biosciences Inc
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Abstract

本文描述了治疗炎性疾病或病症(例如包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎的炎性肠病)的方法，所述方法包括在治疗持续时间内同时施用TL1A抑制剂和IL23抑制剂，或者在治疗的诱导期内同时施用TL1A抑制剂和IL23抑制剂，随后使用单独的TL1A抑制剂或单独的IL23抑制剂维持反应。

Description

用TL1A抑制剂和IL23抑制剂的组合治疗炎性疾病的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2022年1月7日提交的美国临时专利申请第63/297,654号的优先权，其通过引用整体并入本文。
序列表的引用
本申请包含以电子形式提交的XML格式的序列表，并在此通过引用整体并入本文。于2023年1月6日创建的所述XML副本命名为56884-404-601_SL.xml，大小为411,728字节。
背景技术
当免疫系统攻击身体自身组织导致炎症时，就会发生炎性疾病或病症。这种炎性疾病或病症可由多种因素引起，包括身体内的感染或其他异物、损伤或体内组织伤害或者遗传因素等。如果置之不理，炎性疾病或病症可导致严重的病态，并对患者的生活造成重大影响。炎性疾病或病症以炎症为特征，且包括炎性肠病(IBD)。
IBD是指引起胃肠道的炎性病症的一系列肠道障碍。严重形式的IBD可能以肠纤维化为特征，其为肠壁中瘢痕组织的累积。IBD的主要类型是溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩氏病(CD)。UC和CD都是胃肠道的慢性、复发性、缓和性、炎性病症，最常在青春期和青年期开始。UC涉及大肠粘膜层，且症状包括腹痛和腹泻，经常伴有血液和粘液。CD可影响整个肠壁厚度以及从口腔到肛门的GI道的所有部位。CD症状包括腹痛、腹泻和其他更隐匿的症状，如体重减轻、营养缺乏和发热。全球IBD的患病率约为500万，而在美国该病影响超过200万人。
目前治疗中度至重度IBD患者的标准疗法通常是抗炎的免疫调节药物。这些疗法都不能解决IBD的纤维化。自1998年首个治疗CD的抗TNF药物获批以来，包括抗整联蛋白、Janus激酶(JAK)抑制剂和抗IL12/23的较新生物制剂的出现改善了中度至重度UC和CD的治疗(JAK抑制剂仅用于UC)。然而，与抗TNF相比，这些后来获批的疗法都没有显示出显著的效应大小的改善。此外，在有反应的这些患者中，高达45％的患者随着时间而失去反应。目前用于治疗UC和CD的疗法采用的是“一刀切式”的方式，而不考虑患者的遗传或生物学差异。现有方法仍然无法满足患者的需求。
因此发明人认识到，疾病发病机制和临床病程的异质性，与对治疗的可变反应及其相关副作用组合，不足由仅覆盖IBD病因和因子谱的一小部分的治疗方式解决。因此，需要覆盖更广泛的IBD异质性谱的治疗剂。
发明内容
在一个方面，本文提供了一种治疗受试者的炎性疾病或病症的方法，其包括向受试者施用包含第一治疗有效量的肿瘤坏死因子样蛋白1A的抑制剂(“TL1A”和此类的抑制剂，“TL1A抑制剂”)的第一组合物，和向受试者施用包含第二治疗有效量的白细胞介素23的抑制剂(“IL23”和此类的抑制剂，“IL23抑制剂”)的第二组合物。
在一个方面，本文提供了一种治疗受试者的炎性疾病或病症的方法，其包括：(a)向受试者施用诱导方案，其包括(i)施用包含第一治疗有效量的TL1A抑制剂的第一组合物，和(ii)施用包含第二治疗有效量的IL23抑制剂的第二组合物；和(b)在所述诱导方案后向所述受试者施用维持方案，其中所述维持方案包括所述TL1A抑制剂或所述IL23抑制剂。
在一个方面，本文提供了一种治疗受试者的炎性疾病或病症的方法，其包括：(a)向所述受试者施用诱导方案，其中所述诱导方案包括：包含第一治疗有效量的TL1A抑制剂和第二治疗有效量的IL23抑制剂的组合物；和(b)在所述诱导方案后向所述受试者施用维持方案，其中所述维持方案包括所述TL1A抑制剂或所述IL23抑制剂。
在一些实施方案中，维持方案包含第三治疗有效量的TL1A抑制剂。在一些实施方案中，维持方案包含第四治疗有效量的IL23抑制剂。在一些实施方案中，第三治疗有效量与第一治疗有效量相同或第三治疗有效量小于第一治疗有效量。在一些实施方案中，第四治疗有效量与第二治疗有效量相同或第四治疗有效量小于第二治疗有效量。
在一个方面，本文提供了一种治疗受试者的炎性疾病或病症的方法，其包括向受试者施用包含第一治疗有效量的TL1A抑制剂和第二治疗有效量的IL23抑制剂的组合物。
在一些实施方案中，第一治疗有效量与第二治疗有效量的摩尔比为约50:1、约40:1、约30:1、约20:1、约15:1、约12:1、约10:1、约9:1、约8:1、约7:1、约6:1、约5:1、约4:1、约3:1、约2:1、约1:1、约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9、约1:10、约1:12、约1:15、约1:20、约1:30、约1:40或约1:50。
在一些实施方案中，炎性疾病或病症是炎性肠病(IBD)。在一些实施方案中，炎性疾病或病症是溃疡性结肠炎(UC)或未定型结肠炎。在一些实施方案中，炎性疾病或病症是中度至重度活动性UC。在一些实施方案中，炎性疾病或病症是克罗恩氏病(CD)。
在一些实施方案中，TL1A抑制剂是TL1A表达的抑制剂或TL1A活性的抑制剂。在一些实施方案中，TL1A抑制剂是抗TL1A抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，抗体或抗原结合片段结合TL1A单体和TL1A三聚体两者。在一些实施方案中，TL1A抑制剂阻断TL1A与死亡受体3(“DR3”)的相互作用。在一些实施方案中，通过解离平衡常数(KD-单体)测量的抗体或抗原结合片段与单体TL1A的结合亲和力与通过解离平衡常数(KD-三聚体)测量的所述抗体或抗原结合片段与三聚体TL1A的结合亲和力相当。在一些实施方案中，KD-单体在KD-三聚体的1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或10倍内。在一些实施方案中，KD-单体不超过0.06nM。在一些实施方案中，KD-三聚体不超过0.06nM。在一些实施方案中，抗TL1A抗体或抗原结合片段结合单体TL1A和三聚体TL1A两者，并且其中所述抗TL1A抗体或抗原结合片段阻断TL1A与DR3的相互作用。
在一些实施方案中，第一治疗有效量为200mg/剂、250mg/剂、300mg/剂、350mg/剂、400mg/剂、450mg/剂、500mg/剂、550mg/剂、600mg/剂、650mg/剂、700mg/剂、750mg/剂、800mg/剂、850mg/剂、900mg/剂、950mg/剂、1000mg/剂、1100mg/剂、1200mg/剂、1250mg/剂、1300mg/剂、1400mg/剂、1500mg/剂、1600mg/剂、1700mg/剂、1750mg/剂、1800mg/剂、1900mg/剂或2000mg/剂。在一些实施方案中，第一治疗有效量包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个或更多个剂量。在一些实施方案中，第一治疗有效量包含(i)第0周1000mg/剂、第2周1000mg/剂、第6周1000mg/剂和第10周1000mg/剂；(ii)第0周500mg/剂、第2周500mg/剂、第6周500mg/剂和第10周500mg/剂；(iii)第0周1000mg/剂、第2周1000mg/剂、第6周1000mg/剂和第10周500mg/剂；(iv)第0周1000mg/剂、第2周1000mg/剂、第6周500mg/剂和第10周500mg/剂；或者(v)第0周1000mg/剂、第2周500mg/剂、第6周500mg/剂和第10周500mg/剂。在一些实施方案中，第一治疗有效量包含2000、1950、1900、1850、1800、1750、1700、1650、1600、1550、1500、1450、1400、1350、1300、1250、1200、1150、1100、1050、1000、950、900、850、800、750、700、650、600、550、500、450、400、350、300、250或200mg/剂。
在一些实施方案中，施用包括每2、4、6、8、10或12周施用一次。在一些实施方案中，施用包括对于前两次施用每2或4周施用一次，和对于剩余施用每2、4、6或8周施用一次。
在一些实施方案中，第一治疗有效量包含每4周1000mg/剂、每4周500mg/剂、每4周250mg/剂、每4周100mg/剂、每2周1000mg/剂、每2周500mg/剂、每2周250mg/剂或每2周100mg/剂。
在一些实施方案中，在施用所述第一治疗有效量后，受试者的血液中至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％的单体TL1A被抗TL1A抗体或抗原结合片段占据。在一些实施方案中，在施用所述第一治疗有效量后，受试者的血液中至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％的三聚体TL1A被抗TL1A抗体或抗原结合片段占据。
在一个方面，本文提供了包含第一治疗有效量的肿瘤坏死因子样蛋白1A的抑制剂(“TL1A”和此类的抑制剂，“TL1A抑制剂”)和第二治疗有效量的白细胞介素23的抑制剂(“IL23”和此类的抑制剂，“IL23抑制剂”)的药物组合物。在一些实施方案中，第一治疗有效量与第二治疗有效量的摩尔比为约50:1、约40:1、约30:1、约20:1、约15:1、约12:1、约10:1、约9:1、约8:1、约7:1、约6:1、约5:1、约4:1、约3:1、约2:1、约1:1、约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9、约1:10、约1:12、约1:15、约1:20、约1:30、约1:40或约1:50。在一些实施方案中，TL1A抑制剂是TL1A表达的抑制剂或TL1A活性的抑制剂。在一些实施方案中，TL1A抑制剂为抗TL1A抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，抗体或抗原结合片段结合单体TL1A和三聚体TL1A两者。在一些实施方案中，TL1A抑制剂阻断TL1A与死亡受体3(“DR3”)的相互作用。在一些实施方案中，通过解离平衡常数(KD-单体)测量的所述抗体或抗原结合片段与单体TL1A的结合亲和力与通过解离平衡常数(KD-三聚体)测量的所述抗体或抗原结合片段与三聚体TL1A的结合亲和力相当。在一些实施方案中，KD-单体在KD-三聚体的1.5、2、3、4、5、6、7、8、9或10倍内。在一些实施方案中，KD-单体不超过0.06nM。在一些实施方案中，KD-三聚体不超过0.06nM。在一些实施方案中，抗体或抗原结合片段结合单体TL1A和三聚体TL1A两者，并且其中所述抗体或抗原结合片段阻断TL1A与DR3的相互作用。在一些实施方案中，第一治疗有效量包含2000、1950、1900、1850、1800、1750、1700、1650、1600、1550、1500、1450、1400、1350、1300、1250、1200、1150、1100、1050、1000、950、900、850、800、750、700、650、600、550、500、450、400、350、300、250或200mg。
在一些实施方案中，抗TL1A抗体或抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，该重链可变区包含：包含SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列的HCDR1、包含SEQ ID NO:2-5中任一项所示的氨基酸序列的HCDR2和包含SEQ ID NO:6-9中任一项所示的氨基酸序列的HCDR3；和该轻链可变区包含：包含SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列的LCDR1、包含SEQ IDNO:11所示的氨基酸序列的LCDR2和包含SEQ ID NO:12-15中任一项所示的氨基酸序列的LCDR3。
在一些实施方案中，抗TL1A抗体或抗原结合片段包含：包含人IGHV1-46*02框架或修饰的人IGHV1-46*02框架的重链可变框架区，以及包含人IGKV3-20框架或修饰的人IGKV3-20框架的轻链可变框架区；其中所述重链可变框架区和所述轻链可变框架区共同地不包含相对于人IGHV1-46*02框架和人IGKV3-20框架的氨基酸修饰或包含少于9个氨基酸修饰。
在一些实施方案中，抗TL1A抗体或抗原结合片段包含：包含与SEQ ID NO:101-169中任一项至少96％相同的氨基酸序列的重链可变结构域，和包含与SEQ ID NO:201-220中任一项至少96％相同的氨基酸序列的轻链可变结构域。
在一些实施方案中，抗TL1A抗体或抗原结合片段包含：包含SEQ ID NO:301
X1VQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKAS[HCDR1]WVX2QX3PGQGLEWX4G[HCDR2]RX5TX6TX7DTSTSTX8YX9ELSSLRSEDTAVYYCAR[HCDR3]WGQGTTVTVSS的重链可变区，和包含SEQ ID NO:303EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSC[LCDR1]WYQQKPGQAPRX10X11IY[LCDR2]GIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC[LCDR3]FGGGTKLEIK的轻链可变区，其中X1-X11各自独立地选自A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W、Y或V，其中HCDR1包含SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列，HCDR2包含SEQ ID NO:2-5中任一项所示的氨基酸序列，HCDR3包含SEQ ID NO:6-9中任一项所示的氨基酸序列，LCDR1包含SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列，LCDR2包含SEQ ID NO:11所示的氨基酸序列，和LCDR3包含SEQ ID NO:12或13中任一项所示的氨基酸序列。
在一些实施方案中，IL23抑制剂特异性抑制IL23。在一些实施方案中，IL23抑制剂抑制IL23且不结合IL12。
在一些实施方案中，IL23抑制剂包括优特克单抗。在一些实施方案中，第二治疗有效量包括(i)如果所述受试者的体重小于或等于100kg，45mg/剂，或(ii)如果所述受试者的体重大于100kg，90mg/剂。
在一些实施方案中，IL23抑制剂包括古塞库单抗。在一些实施方案中，第二治疗有效量包括在初始剂量、所述初始剂量后的4周和在所述4周剂量后每8周施用的100mg的剂量。
在一些实施方案中，IL23抑制剂包括瑞莎珠单抗。在一些实施方案中，第二治疗有效量包括在第0周、第4周及其后每12周通过皮下注射施用的150mg的剂量。
在一些实施方案中，IL23抑制剂包括布雷库单抗。在一些实施方案中，第二治疗有效量包括(a)在第1天、第29天和第57天或大致第1天、第29天和第57天静脉内递送的720-1440mg，随后(b)在第85天或大致第85天及其后直至至少第48周约每4周皮下递送的约240mg。
在一些实施方案中，IL23抑制剂包括米吉珠单抗。在一些实施方案中，第二治疗有效量包括至少一个约200mg至约1200mg的米吉珠单抗的诱导剂量和至少一个约100mg至约600mg的米吉珠单抗的维持剂量。
在一些实施方案中，IL23抑制剂包括替瑞奇珠单抗。在一些实施例中，第二治疗有效量包括在第0周、第4周及其后直至52周每十二周的100mg替瑞奇珠单抗的剂量。
在一些实施方案中，IL23抑制剂包括布雷奴单抗。在一些实施例中，第二治疗有效量包括(i)在第0周的180mg至220mg的第一剂量的量的所述抗体或其抗原结合结构域，和在第4周的相同第一剂量的量的所述抗体或其抗原结合结构域，以及(ii)其后每4周的80mg至120mg的第二剂量的量的所述抗体或其抗原结合结构域。
在一些实施方案中，第三治疗有效量与第一治疗有效量相同，或第三治疗有效量小于第一治疗有效量。
在一些实施方案中，第四治疗有效量与第二治疗有效量相同，或第四治疗有效量小于第二治疗有效量。
附图说明
参考附图中说明了示例性实施方案。本文所公开的实施方案和附图旨在被视为说明性而非限制性的。
图1A-1C显示了抗TL1A抗体的分析型尺寸排阻色谱的色谱图。大峰(主峰)对应于单体部分。显示每个抗体的单体样品的百分比。图1A显示抗体A193、A194和A195的色谱图。图1B显示抗体A196、A197和A198的色谱图。图1C显示抗体A199、A200和A201的色谱图。
图2描述了使用抗TL1A抗体抑制人血液中的干扰素γ。
图3A描述了预测粘度和测量粘度之间的比较。图3B-3D描述了PLS模型，该模型证明了pH和蛋白质浓度对粘度的影响。图3B显示PLS图(对于该PLS图，x-轴为pH，y-轴为蛋白质浓度(mg/ml)，z轴为粘度(mPa-s))，图3C显示了预测粘度(y-轴，mPa-s)相对于抗-TL1A抗体浓度(x-轴，mg/ml)的模型，和图3D显示了估计粘度(y-轴，mPa-s)相对于实际粘度(x-轴，mPa-s)的模型。图3E描述了pH相对于乙酸盐浓度对粘度的影响。图3F显示了蔗糖相对于NaCl对粘度的影响。图3G描述了Arg-HCl相对于Lys-HCl对粘度的影响。粘度单位为mPa-s。箭头指向最高粘度的区域。星号对应粘度最低的区域。
图4A描述了对于高分子量(HMW)聚集体的影响的PLS1模型。图4B描述了pH相对于乙酸盐对聚集的影响。图4C描述了蔗糖相对于NaCl浓度的影响。图4D描述了Arg-HCl相对于Lys-HCl对聚集的影响。图4E描述了蔗糖浓度相对于Lys-HCl浓度的影响。
图5A描述了2周时和25℃下预测的相对于测量的主峰损失。图5B描述了pH和蛋白质浓度对CEX谱中主峰损失的影响。图5C描述了pH和乙酸盐浓度对CEX谱中主峰损失的影响。图5D描述了蔗糖和NaCl浓度对CEX谱中主峰损失的影响。图5E描述了Lys-HCl和蔗糖浓度对CEX谱中主峰损失的影响。
图6A描述了搅拌情况下通过SEC测定的单体的损失。图6B描述了冻融情况下通过SEC测定的单体的损失。
图7A描述了抗TL1A抗体与食蟹猴和人TL1A的结合，但不与小鼠或大鼠TL1A结合。对每种蛋白至少进行三次ELISA。显示了代表性实验的数据，且为平均值±SD。缩写：A＝吸光度，Ab＝抗体，Cyno＝食蟹猴，nm＝纳米，nM＝纳摩尔。图7B描绘了在ELISA中测量的sTL1A的平均水平随着增加的IV剂量的针对食蟹猴的抗TL1A而提高。在两个单独的场合，样品一式三份测定。给出的数据为每组三只动物的平均TL1A浓度±SD。从施用同种型对照抗体的动物采集的样品以圆圈显示，从施用抗TL1A的动物采集的样品以三角形和正方形显示。缩写：hr＝小时，kg＝千克，mg＝毫克，mL＝毫升，ng＝纳克；TL1A＝肿瘤坏死因子样细胞因子1A。
图8表明TL1A通过与DR3结合来驱动炎症和纤维化。
图9A-9C证明了重组人TL1A(rhTL1A)的尺寸排阻色谱(SEC)谱图。简而言之，rhTL1A用Alexa fluor 488(AF488)标记并掺入正常人血清(NHS)中。在图9A中，当单独注射时，rhTL1A SEC谱显示SEC上的两个峰，代表TL1A的三聚体和单体形式。在图9B中，当rhTL1A与对照参考抗体预孵育时，三聚体峰向左偏移，指示参考抗体和三聚体rhTL1A形成较大的复合物。单体峰没有偏移，表明参考抗体仅与三聚体rhTL1A结合。在图9C中，当rhTL1A与A219预孵育时，三聚体和单体rhTL1A峰均偏移，因此表明A219结合TL1A的三聚体和单体形式两者。
图10A描述了全身生理药代动力学(PBPK)模型。图10B描述了用于表征单克隆抗体(mAb)、配体及mAb和配体之间复合物的PK的综合全身PBPK模型的组织水平图。
图11A描述了在以指示剂量注射A219后的每种情况下，通过综合全身PBPK(实曲线)预测的mAb的药代动力学与在正常健康志愿者中观察到的mAb的药代动力学(以相同格式显示的具有来自同一受试者的点的各个点)的比较。图11B描绘了在以指示剂量注射A219后的每种情况下，通过综合全身PBPK预测的TL1A浓度与在正常健康志愿者中观察到的TL1A浓度的比较。
图12A描述了注射(i)结合TL1A单体和三聚体两者的抗TL1A抗体A219(以红色显示，2条曲线顶部，以及伴随该曲线的观察数据点)和(ii)仅结合TL1A三聚体的对照参考抗TL1A抗体(以蓝色显示，2条曲线底部，以及伴随该曲线的观察数据点)后观察到的血清中的TL1A浓度。在图12A中，实曲线描述了来自模型的预测，且各个点描述了来自注射指示抗体的受试者的观察。图12B描述了预测的总TL1A浓度(单体和三聚体、实曲线和伴随该曲线的观察数据点)、单体TL1A浓度(细虚线)和三聚体TL1A浓度(粗虚线)，每种情况中为基础水平(不注射任何抗TL1A抗体)。图12C描述了正常健康志愿者(NHV)和UC患者的血清TL1A浓度，如通过全身PBPK模型预测的(实线，对于UC患者的上线和对于NHV的下线)和观察的(各个点)。
图13A-13B证明了模型的适用性。图13A描述了在注射仅与TL1A三聚体结合的抗TL1A抗体后在NHV血清中观察到的TL1A浓度(点)以及在指示剂量下与观察适配的模型预测值(实曲线)。Q2WX3＝每两周三次。图13B描述了在注射仅与TL1A三聚体结合的抗TL1A抗体后在UC患者血清中观察的TL1A浓度(点)，以及在指示剂量下与观察适配的模型预测值(实曲线)。Q2WX7＝每两周七次。图13C描述了NHV肠中的TL1A浓度(黑色，实线，从模型预测的两条线中的下线，以及伴随该线的观察数据点)和UC患者肠中的TL1A浓度(红色，实线，两条线中的上线)。
图14A-14B描述了基于肠(14A)和血清(14B)中TL1A产生的各种参数的TL1A基线浓度。在图14A-14B中，1×是NHV中的基线；25×、50×、75×和100×表示肠中TL1A过量生产的各种参数。
图15A-15V描述了在所示的抗TL1A抗体A219的各种剂量方案下，根据TL1A过量生产的各种参数，由全身PBPK模型确定的组织中的游离可溶性TL1A浓度。图15W描述了在所示参考抗TL1A抗体的剂量方案下，根据TL1A过量产生的各种参数，由全身PBPK模型确定的组织中的游离可溶性TL1A。图15X-15Z描述了用参考抗TL1A抗体(红色，两条曲线中的上曲线)或A219(绿色，两条曲线中的下曲线)治疗的受试者中建模的游离可溶性TL1A浓度的比较。在图15W-15Z中，参考抗体轻链序列为SEQ ID NO:382，重链序列为SEQ ID NO:383，并且全身PBPK模型使用单体和三聚体形式的TL1A之间的快速平衡，如所观察到的，具有单体和三聚体的连续60:40比率。图15A-15Z中的黑色实线表示NHV的组织中的TL1A浓度。Q2W＝每2周。Q4W＝每4周。SC＝皮下。LD＝负荷剂量(第一剂量)。4W＝第4周。D1＝第一天。W 2、6、10＝第2周、第6周和第10周。W 2、4、6、10＝第2周、第4周、第6周和第10周。EOW＝每隔一周。W 4、8、12＝第4周、第8周和第12周。W 2、4、8、12＝第2周、第4周、第8周和第12周。sTL1A＝可溶性TL1A。
图16A-16H描述了A219与群体PK模型的拟合优度图。
图17A描述了根据popPK模型预测的A219浓度与观察的A219浓度的视觉预测检查。图17B描述了在popPK模型中选择的用于快速达到稳定状态浓度的诱导剂量。
图18A描述了UC中A219的2期临床试验的诱导期的研究方案。图18B描述了UC中A219的2期临床试验的开放标签延长期的研究方案。
图19描述了CD中A219的2期临床试验的研究方案。
图20描述了为各种不同制剂的A219样品在T0、3个月和6个月时的稳定性而测量的5℃下的渗透压。
图21描述了为评估各种不同制剂的A219样品在T0、3个月和6个月时的稳定性而测量的5℃下的A219蛋白浓度。
图22描述了为评估各种不同制剂的A219样品在T0、3个月和6个月时的稳定性而测量的5℃下的pH。
图23A描述了T0和3M时，制剂1至制剂5在25℃下的粘度数据；图23B描述了T0和3M时，制剂6至制剂8在25℃下的粘度数据。
图24A描述了通过SEC测定的制剂在5℃下的单体含量；图24B描述了通过SEC测定的制剂在5℃下的每月单体(主峰)损失；图24C描述了通过SEC测定的制剂在25℃下的单体含量；图24D描述了通过SEC测定的制剂在5℃下的每月单体(主峰)损失。
图25A描述了通过阳离子交换色谱表征的制剂在5℃下的主峰的相对面积(％)；图25B描述了通过阳离子交换色谱测定的制剂在5℃下的主峰损失(每月相对面积(％))；图25C描述了通过阳离子交换色谱表征的制剂在25℃下的主峰的相对面积(％)；图25D描述了通过阳离子交换色谱测定的制剂在25℃下的主峰损失(每月相对面积(％))。
图26A描述了使用通过SEC测定的在25℃下储存2个月的样品的单体损失作为终点根据PLS模型的预测值vs.测量值；图26B描述了使用通过SEC测定的在25℃下储存2个月的样品的单体损失作为终点根据PLS模型的pH和蛋白质的影响。在图26B中，蔗糖浓度固定在200mM。图26C描述了使用通过SEC测定的在25℃下储存2个月的样品的单体损失作为终点根据PLS模型的pH和乙酸盐的影响。在图26C中，蔗糖浓度固定在200mM。图26D描述了使用通过SEC测定的在25℃下储存2个月的样品的单体损失作为终点根据PLS模型的蔗糖和赖氨酸的影响。在图26D中，蛋白质浓度固定为150mg/mL，pH为5.5，和乙酸盐为20mM。图26E描述了使用通过SEC测定的在25℃下储存2个月的样品的单体损失作为终点根据PLS模型的甘氨酸和氯化钠的影响。在图26E中，蛋白质浓度固定为150mg/mL，pH为5.5，和乙酸盐为20mM。
在图20、21、22、23A-23B、24A-24D、25A-25D和26A-26E中，其中提及的制剂1-8(F01-F08，Form.1-8，或简称1-8)是实施例24的表31中所述的制剂1-8。
图27A显示了通过IV输注施用的单剂量A219(线性标度)给药后的几何平均血清A219浓度-时间曲线(SAD研究)。图27B显示了在第29天，通过IV输注施用的多剂量A219 Q2W(线性标度)后的几何平均血清A219浓度-时间曲线(MAD研究)。Q2W＝每2周。
图28A显示了通过IV输注施用单剂量A219(半对数标度)后相对于标称时间的几何平均血清sTL1A浓度(SAD研究)。图28B显示了通过IV输注施用的多剂量A219 Q2W(半对数标度)后相对于标称时间的几何平均血清sTL1A浓度(MAD研究)。
图29A显示了SAD中通过模型预测(曲线)和I期试验中测定(点)的中央室(循环)中的总A219浓度。图29B显示了通过模型预测(曲线)和I期试验中测定的SAD中的中央室(循环)中的总可溶性TL1A。图29C显示了通过模型预测(曲线)和I期试验中测定(点)的MAD中的中央室(循环)中的总A219浓度。图29D显示了通过模型预测(曲线)和I期试验中测定(点)的MAD中的中央室(循环)中的总可溶性TL1A。预测曲线与测量数据点适配。图29E-29K显示了仅结合TL1A三聚体的对照参考抗体(轻链SEQ ID NO:382和重链SEQ ID NO:383)的模型预测和数据，涉及(1)I期单一递增剂量数据(图29E和29F)，(2)I期多个递增剂量数据(图29G和29H)和(3)关于PK和sTL1A总水平的II期数据(图29I和29J)。然后将IBD特异性参数进行校准，以捕获使用对照参考抗体(轻链SEQ ID NO:382和重链SEQ ID NO:383)观察到的肠内游离组织TL1A水平(图29K)。NR＝无应答者，R＝应答者。
图30A显示了从验证的模型确定的A219的剂量，其可使患者患病组织中的游离TL1A浓度低于健康受试者的TL1A浓度。图30B显示了施用根据模型确定的A219剂量后，患病组织中的游离TL1A的百分减少。IV_4×＝1000mg负荷剂量，第14、42、70天的3×500mg。SC给药240mg Q1W或Q2W。图30C显示，在验证的模型中的头对头比较中，与仅结合TL1A三聚体的抗TL1A抗体相比，结合TL1A单体和三聚体两者的抗TL1A抗体在循环中结合更多(3.5倍以上)的TL1A。图30D显示，在验证模型的头对头比较中，与仅结合TL1A三聚体的抗TL1A抗体相比，结合TL1A单体和三聚体两者的抗TL1A抗体也导致患病组织中TL1A减少的更高百分比(约100％)。
图31A示出了popPK模型的示意图。图31B显示通过线性回归图表从popPK模型预测的A219浓度与在I期临床试验中受试者群体中观察到的A219浓度的比较。图31C显示了通过线性回归图表从popPK模型预测的TL1A浓度与在I期临床试验的受试者群体中观察到的TL1A浓度的比较。图31D显示了通过时间序列图表从popPK模型预测的A219浓度与在I期临床试验的受试者群体中观察到的A219浓度的比较。图31E显示了通过时间序列图表从popPK模型预测的TL1A浓度与在I期临床试验的受试者群体中观察到的TL1A浓度的比较。
图32A-32H显示了在各种A219剂量下从验证的popPK模型预测的A219和TL1A结合(血清中的TL1A浓度)。图32A和32B显示了循环中的A219浓度(32A)和TL1A浓度(32B)，其诱导给药方案具有500mg Q2W(6个剂量)直至第10周，和延长给药方案具有500mg Q2W，第12周至第52周(20个剂量)。图32C和图32D显示了循环中的A219浓度(32C)和TL1A浓度(32D)，其诱导给药方案具有500mg Q2W(6个剂量)直至第10周，和延长给药方案具有500mg Q4W，第12周至第52周(10个剂量)。图32E和32F显示了循环中的A219浓度(32E)和TL1A浓度(32F)，其诱导给药方案具有500mg Q2W(6个剂量)直至第10周，和延长给药方案具有100mg Q2W，第12周至第52周(20个剂量)。图32G和32H显示了A219浓度(32G)和TL1A浓度(32H)，其诱导给药方案具有500mg Q2W(6个剂量)直至第10周，和延长给药方案具有250mg Q4W，第12周至第52周(10个剂量)。
图33A-33B显示了来自IBD组织活组织检查的免疫细胞中TL1A/DR3和IL23/IL23R途径成分的基因表达分析。图33A描述了基于单个细胞水平的基因表达簇集的单细胞RNAseq数据，并确定了主要的免疫细胞簇和亚群。在图33B中，显示了表达IL23A(IL23)、IL12A(IL12)、IL23R(IL23R、IL12RB1)、IL12R(IL12RB2、IL12RB1)、TL1A(TNFSF15)和DR3(TNFRSF25)的细胞，并与表达它们的免疫细胞亚群共定位，对应于图33A。IEL＝上皮内淋巴细胞，LP＝固有层，DC＝树突状细胞，GC＝生发中心B细胞，MT＝线粒体，Tregs＝调节性T细胞，ILCs＝先天淋巴细胞。
图34A显示了基于单细胞水平的基因表达簇集的单细胞RNAseq数据，并确定了主要基质细胞簇和亚群。在图34B中，显示了表达TL1A(TNFSF15)、DR3(TNFRSF25)、IL23A、IL12A、IL23R、IL12RB1和IL12RB2的细胞，并与表达它们的基质细胞亚群共定位，对应于图34A。
图35A显示了在来自UC患者的活组织检查样品的单细胞RNAseq数据中的IL23R和DR3表达。在图35A中，CD4+和CD8+炎性T细胞以及表达DR3和IL23R的ILC。图35B显示，来自IBD受试者的发炎组织在T细胞中IL23R和DR3的共表达增加。
图36显示了在T细胞转移小鼠结肠炎模型中比较单独抗TL1A治疗、单独抗IL23治疗和抗TL1A+抗IL23联合治疗的研究。
具体实施方式
IL-23是一种异二聚体细胞因子，其由独特的p19亚基和与IL-12共有的常见p40亚基组成[10]。IL-23与异二聚体IL-23受体(由IL-23R链和IL-12Rβ1链组成)结合，激活细胞内JAK(主要通过TYK2和JAK2)和转录(STAT)通路的信号转导因子和激活因子，以及其他信号传导因子，其进而调节下游基因的转录。IL23是T辅助17(Th17)细胞通路的关键促进剂之一，该通路参与许多炎性疾病和病症。本公开提出，IL23的阻断连同TL1A的阻断可在炎性疾病和病症的治疗中提供显著益处。已开发、测试和/或目前在临床上使用多种IL23抑制剂以治疗炎性疾病和病症，包括优特克单抗、古塞库单抗、瑞莎珠单抗、布雷库单抗、米吉珠单抗、替瑞奇珠单抗和布雷奴单抗，所有这些均作为用于本文所提供的联合治疗的IL23抑制剂的实施方案提供。
TL1A是由抗原呈递细胞、T细胞和内皮细胞分泌的细胞因子。TL1A通过死亡受体3(DR3)，一种主要在T细胞、自然杀伤细胞(NK)和NK-T细胞、先天淋巴细胞(ILC)、成纤维细胞和上皮细胞上发现的TNF-家族受体，发送信号并强力地驱动Th1、Th2、Th9和Th17反应。此外，其通过toll样受体(TLR)配体和FcR交联在抗原呈递细胞中诱导，并通过T细胞受体(TCR)刺激在T细胞中诱导。
图8显示了TL1A与DR3的结合如何独立地驱动炎症和纤维化。TL1A结合先天和T细胞上的DR3导致早期细胞因子反应(释放IL-23、IL-1β、IL-17、IL-22、TNF-α、IFN-γ、IL-13)，这为炎症提供平台，并刺激先天和适应性免疫反应。例如，通过与DR3的结合，TL1A潜在地驱动炎性Th1和Th17反应。
此外，TL1A与成纤维细胞上的DR3的结合直接激活成纤维细胞，并导致独立于炎症的胶原沉积和纤维化。尽管健康受试者中循环TL1A水平较低，但患许多自身免疫疾病的患者中循环TL1A水平升高，且已证明IBD患者的粘膜和血清中TL1A上调。在小鼠中，慢性TL1A表达导致由增加的胶原沉积引起的结构化疾病。在葡聚糖硫酸钠(DSS)和过继转移小鼠模型中，当用DSS激发时，TL1A转基因小鼠比野生型动物发生更严重的结肠炎，并且针对TL1A的抗体导致炎症减轻、胶原水平降低和纤维化的逆转，即使在病程后期，在炎症和纤维变性已经建立后施用治疗。此外，TL1A多态性已证明与对IBD的易感性和与疾病严重程度相关。
纤维化是IBD患者表现出的重要临床表型。70％的克罗恩氏病(CD)患者出现狭窄/穿孔，且狭窄是CD中手术的主要适应症。不幸的是，在过去十年中，消炎剂的使用并未实质性改变结构化疾病的发生率或手术需求。此外，在溃疡性结肠炎(UC)中，亚临床纤维化对患者症状具有重要影响。例如，亚临床纤维化可能造成腹泻、腹痛、尿急和失禁的症状。亚临床纤维化也是炎症消退后持续症状的潜在原因。此外，对89个连续的结肠切除术样本的Cleveland Clinic研究显示100％的样本中的粘膜下纤维化。因此，在IBD中，纤维化的治疗是尚未得到满足的需求。
在评估抗TL1A抗体在IBD小鼠模型中的效果的研究中证明了TL1A作为肠纤维化的治疗靶标的潜力。在这些研究中，使用了两种慢性结肠炎的小鼠模型：过继性T细胞转移和慢性DSS。在这两种模型中，每周两次向患有确定的结肠炎的小鼠(T细胞转移n＝14；DSS n＝28)施用中和TL1A单克隆抗体(mAb)或同种型对照抗体。在两种疾病模型中，用TL1A mAb抗体的治疗降低结肠胶原沉积水平回至在健康对照小鼠中观察到的水平，表明阻断TL1A信号传导不仅防止结肠纤维化的进展，而且使已建立的纤维化逆转至炎症发作前测得的相似水平。该数据表明，可使用抗TL1A抗体治疗由TL1A水平增加介导的肠纤维化。
在一个方面，本文提供了人源化单克隆抗体，其以高亲和力和特异性结合于膜结合和可溶形式的TL1A，并阻断TL1A与其功能性受体DR3的结合。通过靶向炎症和纤维化，这些抗体具有改善IBD患者，例如TL1A表达增加的患者的效果的潜力。
不受理论的约束，本公开提出，当在特定细胞类型同时表达TL1A/DR3和IL23/IL23R通路受体的情况中，需要对两者的阻断以有效中和该细胞的促炎性功能。此外，单独表达任一通路的细胞也可独立地造成炎症和疾病，且单独阻断任一通路可使大量引起炎症的免疫细胞群体不受检查。因此，本公开提出，组合治疗剂以阻断TL1A/DR3和IL23/IL23R通路两者可能比单独阻断任一通路更有效。组合治疗剂以同时阻断TL1A/DR3和IL23/IL23R通路可导致多种导致炎症的细胞类型的阻断，并导致炎症的协同减少。
在本文提供的各种方法、组合物、联合治疗、TL1A抑制剂和/或IL23抑制剂的一些实施方案中(包括在第2、3、4和5节中)，炎性疾病或病症包括炎性肠病(IBD)或由其组成。在本文提供的各种方法、组合物、联合治疗、TL1A抑制剂和/或IL23抑制剂的一些实施方案中(包括在第2、3、4和5节中)，炎性疾病或病症包括溃疡性结肠炎(UC)或由其组成。在本文提供的各种方法、组合物、联合治疗、TL1A抑制剂和/或IL23抑制剂的一些实施方案中(包括在第2、3、4和5节中)，炎性疾病或病症包括未定型结肠炎或由其组成。在本文提供的各种方法、组合物、联合治疗、TL1A抑制剂和/或IL23抑制剂的一些实施方案中(包括在第2、3、4和5节中)，炎性疾病或病症包括中度至重度活动性UC或由其组成。在本文提供的各种方法、组合物、联合治疗、TL1A抑制剂和/或IL23抑制剂的一些实施方案中(包括在第2、3、4和5节中)，炎性疾病或病症包括克罗恩氏病(CD)或由其组成。
6.1通用技术
本文所描述或提及的技术和程序包括本领域技术人员一般熟知的和/或通常使用的常规方法，例如Sambrook等人,MolecularCloning:A LaboratoryManual(3d ed.2001)；Green和Sambrook,Molecular Cloning:A Laboratory Manual(第四版2012)；Current Protocols in MolecularBiology(Ausubel等人编辑,2003)；TherapeuticMonoclonal Antibodies: FromBenchtoClinic(An编辑2009)；Monoclonal Antibodies: MethodsandProtocols(Albitar编辑2010)；和Antibody Engineering Vols 1and 2(Kontermann和Dübel编辑,第二版2010)中所述的广泛使用的方法。
6.2术语
除非另有说明，本文所使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的含义相同的含义。为解释本说明书之目的，适用以下术语描述，并且在任何适当的情况下，单数形式的术语也包括复数形式，反之亦然。所有专利、申请、已公布的申请和其他公开均通过引用整体并入。如果所示术语的任何描述与通过引用并入本文的任何文献相冲突，应以下文所述术语的描述为准。
如本文所用，当用于提及靶标分子如TL1A或IL23时，术语“抑制剂”意指能够抑制、降低、减弱、减少或以其他方式完全消除靶标分子(如TL1A或IL23)的蛋白质水平或者一种或多种生物活性或功能的分子。因此，靶标的抑制剂包括靶标活性或功能的抑制剂、靶标表达的抑制剂或靶标蛋白质水平的抑制剂。例如，TL1A活性或功能的抑制剂包括可阻断、抑制、减弱或减少表达TL1A的细胞中TL1A介导的或TL1A依赖性信号传导的分子。TL1A表达的抑制剂还包括可阻断、抑制、减弱或降低细胞中的TL1A表达或TL1A蛋白水平的分子。在一些实施例中，TL1A的抑制剂进一步包括可阻断、抑制、减弱或减少TL1A与天然TL1A受体如死亡受体3(DR3)结合的分子。TL1A的“抑制剂”对TL1A或TL1A功能是“抑制性”的。在一些实施方案中，本文提供了抑制性抗TL1A抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，本文提供的TL1A抑制剂是针对TL1AmRNA的siRNA分子。
类似地，IL23活性或功能的抑制剂包括可阻断、抑制、减弱或减少响应IL23的细胞中IL23介导的或IL23依赖性的信号传导的分子。IL23表达的抑制剂还包括可阻断、抑制、减弱或减少受试者中(例如受试者的患病组织、受试者的血液或受试者的其他体液中)表达IL23的细胞的IL23表达或IL23蛋白水平的分子。在一些实施例中，IL23的抑制剂进一步包括可阻断、抑制、减弱或减少IL23与天然IL23受体(例如IL23R或IL-23R链和IL-12Rβ1链的复合物)结合的分子。IL23的“抑制剂”对IL23或IL23功能是“抑制性”的。在一些实施方案中，本文提供了小分子IL23抑制剂。在一些实施方案中，本文提供了抑制性抗IL23抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，本文提供的IL23抑制剂是针对IL23 mRNA的siRNA分子。
术语“结合”或“结合的”指分子之间的相互作用，包括例如以形成复合物。例如，相互作用可以是非共价相互作用，包括氢键、离子键、疏水相互作用和/或范德华相互作用。复合物还可以包括通过共价键或非共价键、相互作用或力保持在一起的两个或更多个分子的结合。抗体上的单个抗原结合位点与靶标分子(例如TL1A)的单个表位之间的总非共价相互作用的强度是抗体或功能片段对该表位的亲和力。抗体与单价抗原的解离速率(koff)与结合速率(kon)的比率(koff/kon)为解离常数KD，其与亲和力反向相关。KD值越低，抗体的亲和力越高。不同的抗体和抗原的复合物的KD值不同，并取决于kon和koff两者。本文提供的抗体的解离常数KD可使用本文提供的任何方法或本领域技术人员熟知的任何其他方法来确定。在一个结合位点的亲和力并不总是反映抗体和抗原之间相互作用的真实强度。当包含多个重复抗原决定簇的复杂抗原(例如多价TL1A三聚体)与包含多个结合位点的抗体接触时，抗体与抗原在一个位点的相互作用将增加在第二位点的反应的可能性。多价抗体和抗原之间的这种多重相互作用的强度称为亲合力。抗体的亲合力可以比其单个结合位点的亲和力更好的其结合能力的量度。
“结合亲和力”通常指分子的单结合位点(例如，结合蛋白如抗体)与其结合伴体(例如抗原)之间的非共价相互作用的总和的强度。除非另有说明，如本文所用，“结合亲和力”指反映结合对的成员(例如，抗体和抗原)之间1:1相互作用的内在结合亲和力。如上所述，结合分子X对其结合伴体Y的亲和力通常可由解离常数(KD)表示。亲和力可通过本领域已知的常用方法(包括本文所述的那些方法)进行测量。低亲和力抗体通常缓慢地结合抗原且倾向于容易地分离，而高亲和力抗体通常更快地结合抗原且倾向于保持结合更长时间。本领域已知多种测量结合亲和力的方法，其中任何一种方法可用于本公开的目的。具体的说明性实施方案包括以下。在一个实施方案中，“KD”或“KD值”可通过本领域已知的测定方法(例如结合测定)进行测量。KD可以在RIA中测量，例如，用感兴趣的抗体及其抗原的Fab形式进行(Chen等人,1999,J.Mol Biol 293:865-81)。还可以通过(例如使用TM-2000或TM-3000)的表面等离子共振分析，或通过使用例如QK384系统的生物层干涉测定来测量KD或KD值。也可以使用上述相同的表面等离子共振或生物层干涉测定技术，例如使用TM-2000或TM-3000或QK384系统，测定“结合速率”或“缔合的速率”或“缔合速率”或“kon”。
术语“结合蛋白”指包含与靶标如TL1A或IL23结合的部分(例如，一个或多个结合区域如CDR)和任选的支架或框架部分(例如，一个或多个支架或框架区域)的蛋白质，该支架或框架部分允许结合部分采取促进结合蛋白与TL1A或IL23的多肽、片段或表位结合的构象。这种结合蛋白的示例包括抗体，例如人抗体、人源化抗体、嵌合抗体、重组抗体、单链抗体、双体抗体、三体抗体、四体抗体、Fab片段、F(ab’)2片段、IgD抗体、IgE抗体、IgM抗体、IgG1抗体、IgG2抗体、IgG3抗体或IgG4抗体及其片段。结合蛋白可包括例如可选蛋白支架或具有移植的CDR或CDR衍生物的人工支架。这类支架包括但不限于包含引入以例如稳定结合蛋白的三维结构的突变的抗体衍生支架，以及包含例如生物相容性聚合物全合成支架。参见，例如，Korndorfer等人,2003,Proteins:Structure,Function,and Bioinformatics 53(1):121-29和Roque等人,2004,Biotechnol.Prog.20:639-54。此外，可以使用肽抗体模拟物(“PAM”)，以及利用纤连蛋白组分作为支架的基于抗体模拟物的支架。在本公开的上下文中，例如当解离常数(KD)≤10-7M时，结合蛋白被称为特异性结合或选择性结合靶标，例如TL1A或IL23。在一些实施方案中，结合蛋白(例如抗体)可以以约10-7M至约10-12M的KD特异性地结合靶标，例如TL1A或IL23。在某些实施方案中，当KD≤10-8M或KD≤10-9M时，结合蛋白(例如，抗体)可以以高亲和力特异性地结合靶标，例如TL1A或IL23。在一个实施方案中，结合蛋白(例如，抗体)可以以1x10-9M至10x10-9M的KD(通过测量的)特异性地结合靶标，例如TL1A或IL23。在另一个实施方案中，结合蛋白(例如，抗体)可以以0.1x10-9M至1x10-9M的KD(通过KinExATM(Sapidyne,Boise,ID)测量的)特异性地结合靶标，例如TL1A或IL23。在又一个实施方案中，结合蛋白(例如，抗体)以0.1x10-9M至10x10-9M的KD特异性地结合在细胞上表达的靶标，例如TL1A或IL23。在某些实施方案中，结合蛋白(例如，抗体)以0.1x10-9M至1x10-9M的KD特异性地结合在细胞上表达的靶标，例如TL1A或IL23。在一些实施方案中，结合蛋白(例如，抗体)以0.1x10-9M至1x10-9M的KD特异性地结合在细胞上表达的靶标，例如TL1A或IL23。在某些实施方案中，结合蛋白(例如，抗体)以约0.1x10-9M、约0.5x10-9M、约1x10-9M、约5x10-9M、约10x10-9M或其任何范围或区间的KD特异性地结合在细胞上表达的靶标，例如TL1A或IL23。
术语“抗体”、“免疫球蛋白”或“Ig”在本文中可互换使用，并以最广泛的意义使用和具体地涵盖抗体如单个抗TL1A或抗IL23单克隆抗体(包括激动剂、拮抗剂、中和抗体、全长或完整单克隆抗体)、具有多表位或单表位特异性的抗体组合物、多克隆或单价抗体、多价抗体、由至少两个完整的抗体形成的多特异性抗体(例如双特异性抗体，只要它们表现出所需的生物活性)、单链抗体和抗体片段，如下所述。抗体可以是人的、人源化的、嵌合的和/或亲和力成熟的，以及来自其他物种(例如，小鼠和兔等)的抗体。术语“抗体”旨在包括多肽的免疫球蛋白类别中的B细胞的多肽产物，其能够结合特定分子抗原并且由两个相同的多肽链对组成，其中每个对具有一条重链(约50-70kDa)和一条轻链(约25kDa)，每条链的每个氨基末端部分包括约100至约130个或更多个氨基酸的可变区，并且每条链的每个羧基末端部分包括恒定区。参见，例如，Antibody Engineering(Borrebaeck ed.,2d ed.1995)和Kuby,Immunology(3d ed.1997)。在特定实施方案中，特定分子抗原可被本文提供的抗体结合，包括例如TL1A多肽、TL1A片段或TL1A表位。抗体还包括但不限于上述任何一种的合成抗体、重组产生的抗体、骆驼源化抗体、胞内抗体、抗独特型(抗-Id)抗体和功能性片段(例如，抗原结合片段，例如TL1A结合片段或IL23结合片段)，其指保留片段所来源的抗体的部分或全部结合活性的抗体重链或轻链多肽的部分。功能性片段(例如，抗原结合片段，如TL1A结合片段或IL23结合片段)的非限制性示例包括单链Fv(scFv)(例如，包括单特异性、双特异性等)、Fab片段、F(ab’)片段、F(ab)2片段、F(ab’)2片段、二硫键连接的Fv(dsFv)、Fd片段、Fv片段、双体抗体、三体抗体、四体抗体和微抗体。特别地，本文提供的抗体包括免疫球蛋白分子和免疫球蛋白分子的免疫活性部分，例如，抗原结合结构域或包含结合抗原(例如，TL1A或IL23)的抗原结合位点(例如，抗TL1A抗体的一个或多个CDR或抗IL23抗体的一个或多个CDR)的分子。这样的抗体片段可在例如Harlow和Lane,Antibodies:A Laboratory Manual(1989)；Mol.Biology and Biotechnology:A Comprehensive Desk Reference(Myersed.,1995)；Huston等人,1993,Cell Biophysics 22:189-224；Plückthun和Skerra,1989,Meth.Enzymol.178:497-515；和Day,Advanced Immunochemistry(2d ed.1990)中找到。本文提供的抗体可以是免疫球蛋白分子的任何类别(例如，IgG、IgE、IgM、IgD和IgA)或任何亚类(例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2)。抗TL1A抗体可以是抑制性抗体。本文提供了针对TL1A的抑制性抗体，包括降低或阻断TL1A信号传导、降低或消除TL1A蛋白水平和/或阻断或降低TL1A和DR3之间结合的抗体。
4-链抗体单元是由两条相同的轻(L)链和两条相同的重(H)链组成的异四聚体糖蛋白。在IgG的情况中，4-链单元通常约为150,000道尔顿。每条L链通过一个共价二硫键与H链连接，而两条H链根据H链的同种型通过一个或多个二硫键相互连接。每个H链和L链也有规则间隔的链内二硫桥。每个H链在N末端具有可变域(VH)，之后对于α和γ链各自具有三个恒定域(CH)及对于μ和ε同种型具有四个CH域。每条L链在N末端具有可变域(VL)，之后另一端的恒定域(CL)。VL与VH对齐，且CL与重链的第一恒定域(CH1)对齐。特定的氨基酸残基被认为在轻链和重链可变域之间形成界面。VH和VL的配对共同形成单个抗原结合位点。关于不同抗体类别的结构和性质，参见，例如，BasicandClinicalImmunology 71(Stites etal.eds.,8th ed.1994)。
“抗原”是抗体可以选择性结合的预定抗原。靶抗原可以是多肽、碳水化合物、核酸、脂质、半抗原或其他天然存在或合成的化合物。在一些实施方案中，靶抗原是多肽。
术语“抗原结合片段”、“抗原结合结构域”、“抗原结合区域”、“抗原结合片段”、“结合抗原域”、“抗原结合区”和类似术语指包含与抗原相互作用并赋予结合剂对抗原的特异性和亲和力的氨基酸残基的抗体的该部分(例如CDR)。
术语“抗TL1A”是结合TL1A的抗体或抗原结合片段的缩写。术语“抗IL23”是结合IL23的抗体或抗原结合片段的缩写。术语“TL1a”与“TL1A”可互换使用。
术语“互补决定区”和“CDR”与“高变区”或“HVR”同义，其在本领域内已知是指抗体可变区内赋予抗原特异性和/或结合亲和力的非连续氨基酸序列。一般而言，每个重链可变区有三个CDR(CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3)，和每个轻链可变区有三个CDR(CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3)。“框架区”和“FR”在本领域内已知是指重链和轻链可变区的非CDR部分。一般而言，每个全长重链可变区有四个FR(FR-H1、FR-H2、FR-H3和FR-H4)，和每个全长轻链可变区有四个FR(FR-L1、FR-L2、FR-L3和FR-L4)。因此，CDR是散布在框架区序列内的可变区序列。可使用多种众所周知的方案中的任何一种容易地确定给定CDR或FR的精确氨基酸序列边界，包括Kabat等人(1991),“Sequences ofProteins of Immunological Interest,”5thEd.Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,MD(“Kabat”编号方案),Al-Lazikani等人,(1997)JMB 273,927-948(“Chothia”编号方案)；MacCallum等人,J.Mol.Biol.262:732-745(1996),“Antibody-antigen interactions:Contactanalysis and binding site topography,”J.Mol.Biol.262,732-745.”(“Contact”编号方案)；Lefranc MP等人,“IMGT unique numbering for immunoglobulin and T cellreceptor variabledomains and Ig superfamily V-like domains,”Dev Comp Immunol,2003Jan；27(1):55-77(“IMGT”编号方案)；Honegger A和Plückthun A,“Yet anothernumbering scheme for immunoglobulin variabledomains:an automatic modeling andanalysis tool,”J Mol Biol,2001Jun8；309(3):657-70,(“Aho”编号方案)；和WhiteleggNR和Rees AR,“WAM:an improved algorithm for modelling antibodies on the WEB,”Protein Eng.2000Dec；13(12):819-24(“AbM”编号方案)中所述的那些方案。
CDR区域为本领域技术人员所熟知并且已经被定义，例如，通过Kabat定义为抗体可变(V)域中最高超变性的区域(Kabat et al.,1997,J.Biol.Chem.252:6609-16；Kabat,1978,Adv.Prot.Chem.32:1-75)。Chothia也在结构上将CDR区序列定义为不属于保守的β-折叠框架的部分的残基，因此能够采取不同的构象(Chothia和Lesk,1987,J.Mol.Biol.196:901-17)。这两个术语在本领域得到广泛认可。AbM、Contact和IMGT也对CDR区域序列进行了定义。CDR在规范抗体可变区内的位置已通过多种结构的比较确定(Al-Lazikani等人,1997,J.Mol.Biol.273:927-48；Morea等人.,2000,Methods20:267-79)。由于超变区内的残基数量在不同的抗体中变化，在规范可变区编号方案中，相对于规范位置的额外残基常规地以紧接残基的a、b、c等等编号(Al-Lazikani等人，见上文)。该命名法对本领域技术人员来说同样是众所周知的。
多种CDR描述正在使用中，并包含在本文中。Kabat互补决定区(CDR)基于序列变异性，并且是最常用的(例如，参见Kabat等人，见上文)。不同的是，Chothia指的是结构环的位置(参见，例如，Chothia和Lesk,1987,J.Mol.Biol.196:901-17)。当使用Kabat编号惯例编号时，Chothia CDR-H1环的末端根据环的长度在H32和H34之间变化(这是因为Kabat编号方案设置H35A和H35B处的插入；如果35A和35B均不存在，则环在32处结束；如果仅存在35A，则环在33处结束；如果35A和35B都存在，则环在34处结束)。AbM超变区代表了Kabat CDR和Chothia结构环之间的折衷，并被Oxford Molecular’s AbM抗体建模软件采用(例如，参见AntibodyEngineering Vol.2(Kontermann和Dübeleds.,2d ed.2010))。“Contact”超变区基于对现有复合晶体结构的分析。这些超变区或CDR各自的残基如下所述。
此外，已经开发并广泛采用了通用编号系统，ImMunoGeneTics(IMGT)Information(Lafranc等人,2003,Dev.Comp.Immunol.27(1):55-77)。IMGT是专注于人类和其他脊椎动物的免疫球蛋白(IG)、T细胞受体(TCR)和主要组织相容性复合体(MHC)的综合信息系统。这里，CDR指的是氨基酸序列和轻链或重链内的位置两者。由于CDR在免疫球蛋白可变区结构内的“位置”在物种之间是保守的，并且存在于称为环的结构中，通过使用根据结构特征排列可变域序列的编号系统，CDR和框架残基容易被识别。该信息可用于将一个物种的免疫球蛋白的CDR残基移植和替换到通常来自人类抗体的受体框架中。Honegger和Plückthun,2001,J.Mol.Biol.309:657-70开发了另外的编号系统(AHon)。编号系统之间的对应性，包括例如Kabat编号和IMGT唯一编号系统，是本领域技术人员所熟知的(例如，参见Kabat,见上文；Chothia和Lesk,见上文；Martin,见上文；Lefranc等人,见上文)。
因此，术语“如Kabat中的可变区残基编号”或“如Kabat中的氨基酸位置编号”及其变化指的是在Kabat等人，上文中用于抗体汇编的重链可变区或轻链可变区的编号系统。使用该编号系统，实际的线性氨基酸序列可包含对应于可变域的FR或CDR缩短或插入的更少或额外的氨基酸。例如，重链可变域可包括残基52后的单个氨基酸插入(根据Kabat的残基52a)和残基82后的三个插入残基(例如，根据Kabat的残基82a、82b和82c等)。对于给定抗体的残基的Kabat编号可通过在抗体序列的同源区域处与“标准”Kabat编号序列对齐来确定。当提及可变域中的残基(大致轻链的残基1-107和重链的残基1-113)时，通常使用Kabat编号系统(例如，Kabat等人，见上文)。当提及免疫球蛋白重链恒定区的残基时，通常使用“EU编号系统”或“EU索引”(例如，Kabat等人，见上文中报道的EU索引)。“如Kabat中的EU索引”指人IgG 1EU抗体的残基编号。其他编号系统已由AbM、Chothia、Contact、IMGT和AHon描述。
超变区可包括如下“扩展的超变区”：VL中的24-36或24-34(L1)、46-56或50-56(L2)和89-97或89-96(L3)，以及VH中的26-35或26-35A(H1)、50-65或49-65(H2)和93-102、94-102或95-102(H3)。如本文所用，术语“HVR”和“CDR”可互换使用。
术语“恒定区”或“恒定域”指轻链和重链的羧基末端部分，其不直接参与抗体与抗原的结合，但表现出各种效应子功能，例如与Fc受体的相互作用。该术语指免疫球蛋白分子中相对于免疫球蛋白的其它部分(可变区)(其包含抗原结合位点)具有更保守的氨基酸序列的部分。恒定区可包含重链的CH1、CH2和CH3区及轻链的CL区。
在某些实施方案中，本文所述抗体的CDR可通过选自Kabat、Chothia、IMGT、Aho、AbM或其组合的方法进行定义。
术语“可变区”、“可变域”、“V区”或“V域”指抗体的轻链或重链的通常位于轻链或重链的氨基端，并且在重链中的长度约为120至130个氨基酸和轻链中的长度约为100至110个氨基酸的部分，且用于每种特定抗体对其特定抗原的结合和特异性。重链的可变区可称为“VH”。轻链的可变区域可称为“VL”。术语“可变”是指可变区的某些片段在抗体之间的序列差异很大的事实。V区介导抗原结合并定义特定抗体对其特定抗原的特异性。但是，在可变区的110个氨基酸跨度围内，变异性并不均匀分布。相反，V区由约15-30个氨基酸的变异性较小(例如相对不变)的区段(称为框架区(FR))组成，该变异性较小的区段由更大变异性(例如极度可变性)的较短区域(称为“超变区”)(每个区域约9-12个氨基酸长)分开。重链和轻链的可变区各包含四个FR，大部分采取β-折叠构型，由三个超变区连接，其形成连接β-折叠结构且在某些情况下形成β-折叠结构的部分的环。每条链中的超变区通过FR紧密保持在一起，并且与另一条链中的超变区一起导致抗体的抗原结合位点的形成(参见，例如，Kabat等人,Sequencesof Proteinsof ImmunologicalInterest(5th ed.1991))。恒定区不直接参与抗体与抗原的结合，但表现出各种效应子功能，例如抗体参与抗体依赖性细胞毒性(ADCC)和补体依赖性细胞毒性(CDC)。不同抗体之间可变区在序列上存在很大差异。在特定实施方案中，可变区是人可变区。
当用于提及抗体时，术语“重链”指约50-70kDa的多肽链，其中氨基末端部分包括约120-130个或更多个氨基酸的可变区，而羧基末端部分包括恒定区。基于重链恒定区的氨基酸序列，恒定区可以是称为alpha(α)、delta(δ)、epsilon(ε)、gamma(γ)和mu(μ)的五种不同类型(例如同种型)之一。不同的重链大小不同：α、δ和γ含有约450个氨基酸，而μ和ε含有约550个氨基酸。当与轻链组合时，这些不同类型的重链分别产生五个众所周知的抗体类别，即IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，包括IgG的四个亚类，即IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。重链可以是人重链。
当用于提及抗体时，术语“轻链”指约25kDa的多肽链，其中氨基末端部分包括约100至约110个或更多个氨基酸的可变区，而羧基末端部分包括恒定区。轻链的大致长度为211至217个氨基酸。基于恒定域的氨基酸序列，有两种不同的类型，称为kappa(κ)或lambda(λ)。轻链氨基酸序列在本领域是众所周知的。轻链可以是人轻链。
“人源化”形式的非人类(例如，鼠)抗体是包含人免疫球蛋白(例如，受体抗体)的嵌合抗体，其中天然CDR残基被具有所需特异性、亲和力和能力的非人类物种(例如小鼠、大鼠、兔或非人类灵长动物)的相应CDR的残基(例如，供体抗体)替代。在某些情况下，人免疫球蛋白的一个或多个FR区残基被相应的非人类残基替代。此外，人源化抗体可包含在受体抗体或供体抗体中未发现的残基。进行这些修饰以进一步优化抗体性能。人源化抗体重链或轻链可包含基本上所有的至少一个或多个可变区，其中所有或基本上所有的CDR对应于非人类免疫球蛋白的那些CDR，并且所有或基本上所有的FR是人类免疫球蛋白序列的那些FR。在某些实施方案中，人源化抗体包含免疫球蛋白恒定区(Fc)的至少一部分，通常是人免疫球蛋白的免疫球蛋白恒定区。更多详情参见Jones等人,1986,Nature 321:522-25；Riechmann等人,1988,Nature 332:323-29；Presta,1992,Curr.Op.Struct.Biol.2:593-96；Carter等人,1992,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89:4285-89；U.S.Pat.No:6,800,738；6,719,971；6,639,055；6,407,213；和6,054,297。
因此，在非限制性示例中，人源化抗体在可变区包含少于约40％的非人类序列。在某些情况下，人源化抗体在全长抗体序列中包含少于约20％的非人类序列。在进一步的非限制性示例中，人源化抗体在每个重链和轻链可变区的框架区中包含少于约20％的非人类序列。例如，在每个重链和轻链可变区的框架区中，人源化抗体包含少于约20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％的非人类序列。作为另一个示例，人源化抗体在每个重链和轻链可变区的框架区中包含大约或少于大约15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1个非人类序列。在某些情况下，人源化抗体是其中互补决定区(CDR)的残基被具有所需特异性、亲和力和能力的来自非人类物种(例如，小鼠、大鼠、兔、仓鼠)的CDR的残基所替代的人类免疫球蛋白。这些人源化抗体可包含一个或多个非人类物种突变，例如，重链在框架区包含约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个非人类物种突变，且轻链在框架区包含约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个非人类物种突变。人源化重链可变域可包含IGHV1-46*02框架，其没有或具有少于约10、9、8、7、6、5、4、3、2或1个氨基酸突变。人源化轻链可变域可包含IGKV3-20框架，其没有或具有少于约10、9、8、7、6、5、4、3、2或1个氨基酸突变。
“人抗体”是指具有与人产生的和/或使用本文公开的任何制备人抗体的技术制备的抗体的氨基酸序列相对应的氨基酸序列的抗体。人抗体的这一定义明确排除了包含非人类抗原结合残基的人源化抗体。可以使用本领域已知的各种技术产生人抗体，包括噬菌体展示文库(Hoogenboom和Winter,1991,J.Mol.Biol.227:381；Marks et al.,1991,J.Mol.Biol.222:581)和酵母展示文库(Chao et al.,2006,Nature Protocols 1:755-68)。Cole等人,MonoclonalAntibodies and Cancer Therapy 77(1985)；Boerner et al.,1991,J.Immunol.147(1):86-95；及van Dijk和van de Winkel,2001,Curr.Opin.Pharmacol.5:368-74中描述的方法也可用于制备人单克隆抗体。可通过向转基因动物(例如，小鼠)施用抗原来制备人类抗体，该转基因动物已被修饰以响应于抗原攻击而产生这样的抗体，但其内源性基因座已经失效(参见，例如，Jakobovits,1995,Curr.Opin.Biotechnol.6(5):561-66；Brüggemann和Taussing,1997,Curr.Opin.Biotechnol.8(4):455-58；和关于XENOMOUSET技术的美国专利第6,075,181号和第6,150,584号)。也可以参见例如关于通过人B细胞杂交瘤技术产生的人抗体的Li等人,2006,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 103:3557-62。
当在一个分子与另一个分子结合的背景下使用术语“特异性结合于”、“特异性结合”和类似术语时，是指一个分子与另一个分子结合的亲和力明显高于使用实验技术(例如表面等离子共振(SPR)、荧光激活细胞分类(FACS)分析、动力学排阻测定(KinExA)、等温滴定量热法(ITC)、放射免疫试验(RIA)和酶联免疫吸附测定(ELISA))确定的任何交叉反应性抗原或脱靶抗原(一起作为非靶抗原)。典型地，特异性或选择性反应是非靶标信号或非靶标结合的噪声的至少两倍，并且可能超过非靶标结合的10倍。参见，例如Fundamental Immunology 332-36(Pauled.,2d ed.1989)中关于抗体特异性的讨论。结合感兴趣的靶标(例如，靶标TL1A或IL23)的抑制剂是以足够的亲和力结合靶标的抑制剂，使得该抑制剂可用作靶向表达靶标的细胞或组织的治疗剂，并且不与其他蛋白质发生显著的交叉反应。在这些实施方案中，抑制剂与“非靶标”蛋白的结合程度低于抑制剂与其特定靶标蛋白结合的约10％(通过例如FACS分析、SPR、KinExA、ITC、ELISA或RIA测定的)。从本文的描述中清楚地看出，抑制剂可以是抗体或其抗原结合片段。特异性结合可以通过例如，与对照分子的结合相比测定分子的结合来测量，对照分子通常是具有类似结构但不具有结合活性的分子。例如，特异性结合可以通过与类似于靶标的对照分子(例如过量的未标记靶标)的竞争来确定。在这种情况下，如果标记的靶标与探针的结合被过量的未标记的靶标竞争性抑制，则表明特异性结合。因此，本文中使用的术语“特异性结合”、“特异性结合至”、“特异性抑制”特定靶标或“对其特异性”是指其中分子结合或抑制特定靶标而基本上不结合或抑制非靶标的结合或抑制。在某些实施方案中，本文提供的TL1A抑制剂与TL1A特异性结合。在一些实施方案中，本文提供的抗TL1A抗体与TL1A特异性结合。在某些实施方案中，本文提供的IL23抑制剂对IL23是特异性的，并且不与IL12结合。在一些实施方案中，本文提供的IL23抑制剂结合IL23和IL12两者。在一些实施方案中，与蛋白质特异性结合的抗体表明，与替代物质(包括不相关的蛋白质)相比，该抗体与蛋白质的反应或结合更频繁、更迅速、持续时间更长、亲和力更高或与上述各项的一些组合。
本文中使用的术语“有效量”指足以产生所需结果的本文中提供的抗体、抑制剂或药物组合物的量。本文中使用的术语“治疗有效量”指足以在治疗中产生所需结果的本文中提供的抗体、抑制剂或药物组合物的量。
术语“嵌合抗体”指其中免疫球蛋白分子的序列源自两种或多种物种的抗体。作为非限制性示例，轻链和重链的可变区对应于源自一种哺乳动物物种(例如，小鼠、大鼠、兔等)的抗体且具有所需的特异性、亲和力和能力的可变区，而恒定区与源自另一物种(通常是人类)的抗体的序列同源，以避免在该物种中引发免疫反应。
本文中术语“Fc区”用于定义免疫球蛋白重链的C末端区域，包括例如天然序列Fc区、重组Fc区和变体Fc区。尽管免疫球蛋白重链的Fc区的边界可能不同，但人IgG重链Fc区通常被定义为从Cys226位的氨基酸残基或从Pro230至其羧基末端的链段。Fc区的C末端赖氨酸(根据EU编号系统的残基447)可在例如抗体的产生或纯化过程中或通过重组化编码抗体重链的核酸而被去除。因此，完整抗体的组合物可包含去除所有K447残基的抗体群体、未去除K447残基的抗体群体以及具有含和不含K447残基的抗体混合物的抗体群体。
术语“多肽”、“肽”和“蛋白质”在本文中可互换使用以指任何长度的氨基酸聚合物。该聚合物可以是线性或分支的，可以包含修饰的氨基酸，并且可以被非氨基酸中断。该术语还包括天然地或通过插入修饰的氨基酸聚合物；例如二硫键形成、糖基化、脂化、乙酰化、磷酸化或任何其他操作或修饰，例如与另一种多肽融合和/或缀合(例如与标记的组分)。定义中还包括例如含有一种或多种氨基酸类似物(例如非天然氨基酸等)以及本领域已知的其他修饰的多肽。
在一些实施方案中，蛋白质(例如本文所述的抗体)包含疏水氨基酸。非限制性示例疏水氨基酸包括甘氨酸(Gly)、脯氨酸(Pro)、苯丙氨酸(Phe)、丙氨酸(Ala)、异亮氨酸(Ile)、亮氨酸(Leu)和缬氨酸(Val)。在一些实施方案中，蛋白质(例如本文所述的抗体)包含亲水性氨基酸。非限制性示例亲水性氨基酸包括丝氨酸(Ser)、苏氨酸(Thr)、天冬氨酸(Asp)、谷氨酸(Glu)、半胱氨酸(Cys)、天冬酰胺(Asn)、谷氨酰胺(Gln)、精氨酸(Arg)和组氨酸(His)。在一些实施方案中，蛋白质(例如本文所述的抗体)包含两亲性氨基酸。非限制性示例两亲性氨基酸包括赖氨酸(Lys)、色氨酸(Trp)、酪氨酸(Tyr)和甲硫氨酸(Met)。在一些实施方案中，蛋白质(例如本文所述的抗体)包含脂肪族氨基酸。非限制性示例脂肪族氨基酸包括丙氨酸(Ala)、异亮氨酸(Ile)、亮氨酸(Leu)和缬氨酸(Val)。在一些实施方案中，蛋白质(例如本文所述的抗体)包含芳香族氨基酸。非限制性示例芳香族氨基酸包括苯丙氨酸(Phe)、色氨酸(Trp)和酪氨酸(Tyr)。在一些实施方案中，蛋白质(例如本文所述的抗体)包含酸性氨基酸。非限制性示例酸性氨基酸包括天冬氨酸(Asp)和谷氨酸(Glu)。在一些实施方案中，蛋白质(例如本文所述的抗体)包含碱性氨基酸。非限制性示例碱性氨基酸包括精氨酸(Arg)、组氨酸(His)和赖氨酸(Lys)。在一些实施方案中，蛋白质(例如本文所述的抗体)包含羟基氨基酸。非限制性示例羟基氨基酸包括丝氨酸(Ser)和苏氨酸(Thr)。在一些实施方案中，蛋白质(例如本文所述的抗体)包含含硫氨基酸。非限制性示例含硫氨基酸包括半胱氨酸(Cys)和甲硫氨酸(Met)。在一些实施方案中，蛋白质(例如本文所述的抗体)包含酰胺氨基酸。非限制性示例酰胺氨基酸包括天冬酰胺(Asn)和谷氨酰胺(Gln)。
在本文中可互换使用的术语“多核苷酸”或“核酸”指任何长度的核苷酸的聚合物，且包括DNA和RNA。核苷酸可以是脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸、修饰的核苷酸或碱基和/或其类似物，或任何可通过DNA或RNA聚合酶掺入聚合物中的物质。多核苷酸可包含修饰的核苷酸，例如但不限于甲基化的核苷酸及其类似物或非核苷酸组分。可以在聚合物组装之前或之后对核苷酸结构进行修饰。多核苷酸可在聚合后进一步修饰，例如通过与标记组分缀合。
在对序列进行比对并引入缺口(如有必要)以实现最大百分序列同一性后，而不考虑任何保守置换作为序列同一性的部分，相对于参考多肽序列的百分(％)序列同一性是指候选序列中与参考多肽序列中的氨基酸残基相同的氨基酸残基的百分比。为确定百分氨基酸序列同一性目的的比对可以通过已知的各种方式实现，例如使用公开可用的计算机软件，如BLAST、BLAST-2、ALIGN或Megalign(DNASTAR)软件。能够确定用于比对序列的适当参数，包括在被比较序列的全长上实现最大比对所需的算法。然而，为本文的目的，使用序列比较计算机程序ALIGN-2生成％氨基酸序列同一性值。ALIGN-2序列比较计算机程序由Genentech,Inc.编写，源代码已在美国版权局(华盛顿特区，20559)以用户文档提交，其以美国版权注册第TXU510087号注册。ALIGN-2程序可从加利福尼亚州南旧金山的Genentech,Inc.公开获得，或可从源代码汇编。ALIGN-2程序应在UNIX操作系统(包括数字UNIX V4.0D)上汇编使用。所有序列比较参数由ALIGN-2程序设置，且不发生变化。
在其中使用ALIGN-2进行氨基酸序列比较的情况下，给定氨基酸序列A对给定氨基酸序列B、与给定氨基酸序列B或针对给定氨基酸序列B的％氨基酸序列同一性(也可替代地称为给定氨基酸序列A对给定氨基酸序列B、与给定氨基酸序列B或针对给定氨基酸序列B具有或包含特定％氨基酸序列同一性)计算如下：分数X/Y的100倍，其中X是由序列比对程序ALIGN-2在该程序的A和B的比对中评分为相同匹配的氨基酸残基的数量，且其中Y是B中氨基酸残基的总数。应当理解，当氨基酸序列A的长度不等于氨基酸序列B的长度时，A对B的％氨基酸序列同一性不等于B对A的％氨基酸序列同一性。除非另有明确说明，否则本文中使用的所有％氨基酸序列同一性值均使用ALIGN-2计算机程序按前一段所述获得。
在一些实施方案中，术语“约”指给定值、量或范围的10％内、9％内、8％内、7％内、6％内、5％内、4％内、3％内、2％内、1％内或更小。例如，与参考可变区具有约80％同一性的抗体可变区可包含与参考可变区的72％至88％的同一性。
本文中使用的“载体”包括药学上可接受的载体、赋形剂或稳定剂，其在所使用的剂量和浓度下对暴露于其的细胞或哺乳动物是非毒性的。生理上可接受的载体通常是水性的pH缓冲溶液。生理上可接受的载体的示例包括缓冲剂，如磷酸盐、柠檬酸盐和其他有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸；低分子量(例如，少于约10个氨基酸残基)多肽；蛋白质，如血清清蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，例如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖和其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，如EDTA；糖醇，如甘露糖醇或山梨醇；成盐抗衡离子，如钠；和/或非离子表面活性剂，如TWEENTM、聚乙二醇(PEG)和PLURONICSTM。术语“载体”也可指稀释剂、辅剂(例如弗氏佐剂(完全或不完全))、赋形剂或媒剂。这类载体(包括药物载体)可以是无菌液体，例如水和油，包括石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、麻油等。当组合物(例如药物组合物)静脉内施用时，水是示例性载体。盐水溶液以及葡萄糖和甘油水溶液也可用作液体载体，特别是用于注射溶液。合适的赋型剂(例如，药物赋型剂)包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙烯、二醇、水、乙醇等。如果需要，组合物还可以含有少量的湿润或乳化剂或者pH缓冲剂。组合物可以采取溶液、悬浮液、乳剂、片剂、丸剂、胶囊、粉末、缓释制剂等形式。口服组合物(包括制剂)可包括标准载体，例如医药级的甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。Remington和Gennaro,Remington’ sPharmaceuticalSciences(18th ed.1990)中描述了合适的药物载体的示例。包括药物化合物的组合物可包含抗SIRPα抗体，例如以分离或纯化的形式，以及与适当量的载体。
本文中使用的术语“药学上可接受的”指由联邦或州政府的监管机构批准，或在美国药典、欧洲药典或其他公认的药典中列出用于动物，更特别是是人类。
术语“赋形剂”指通常用作稀释剂、媒剂、防腐剂、粘合剂或稳定剂的惰性物质，包括但不限于蛋白质(例如，血清白蛋白等)，氨基酸(例如，天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸、甘氨酸、组氨酸等)，脂肪酸和磷脂(例如，烷基磺酸酯、辛酸酯等)，表面活性剂(例如，SDS、聚山梨醇酯、非离子表面活性剂等)，糖(例如，蔗糖、麦芽糖、海藻糖等)，以及多元醇(例如，甘露糖醇、山梨醇等)。也参见Remington和Gennaro,Remington’ sPharmaceuticalSciences(18thed.1990)，其全部内容通过引用并入本文。
“施用”、“给药”或“施用服用”指将如存在于身体外的物质(例如，本文所述的抗TL1A抗体或IL23抑制剂)注射或以其他方式物理递送至患者体内的行为，例如通过粘膜、皮内、静脉内、肌内递送和/或本文所述或本领域已知的任何其他物理递送方法。
本文中使用的术语“联合治疗”意指本文(包括第2节、第4节(例如第4.7节)和第5节)中提供的使用TL1A的抑制剂(“TL1A抑制剂”)和白细胞介素23的抑制剂(“IL-23”或“IL23”)的组合治疗炎性疾病或病症的方法。
“抗体依赖性细胞介导的细胞毒性”或“ADCC”指其中结合到某些细胞毒性细胞(例如自然杀伤(NK)细胞、中性粒细胞和巨噬细胞)上的Fc受体(FcR)上的分泌的免疫球蛋白使这些细胞毒性效应细胞能够与携带抗原的靶细胞特异性结合，并随后用细胞毒素杀死靶细胞的细胞毒性形式。抗体“武装”细胞毒性细胞，并是这种杀伤绝对所需的。NK细胞(介导ADCC的主要细胞)仅表达FcγRIII，而单核细胞表达FcγRI、FcγRII和FcγRIII。造血细胞上的FcR表达是已知的(例如参见Ravetch和Kinet,1991,Annu.Rev.Immunol.9:457-92)。为评估感兴趣分子的ADCC活性，可进行体外ADCC试验(例如参见美国专利第5,500,362和5,821,337号)。用于这种试验的有用效应细胞包括外周血单核细胞(PBMC)和自然杀伤(NK)细胞。可选地或附加地，感兴趣分子的ADCC活性可在体内进行评估，例如在动物模型中(参见，例如Clynes等人,1998,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95:652-56)。可以选择具有很少或没有ADCC活性的抗体来使用。
“抗体依赖性细胞吞噬作用”或“ADCP”指当结合到某些吞噬细胞(例如中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞)上存在的Fc受体(FCR)上的免疫球蛋白使得这些吞噬细胞能够特异性地结合携带抗原的靶细胞上并随后杀死靶细胞时通过单核细胞或巨噬细胞介导的吞噬作用破坏靶细胞。为评估感兴趣分子的ADCP活性，可以进行体外ADCP试验(参见Bracher等人,2007,J.Immunol.Methods323:160-71)。用于这类试验的有用的吞噬细胞包括外周血单核细胞(PBMC)、来自PBMC的纯化单核细胞或分化为单核类型的U937细胞。可选地或附加地，感兴趣分子的ADCP活性可在体内评估，例如在动物模型中(参见，例如，Wallace等人,2001,J.Immunol.Methods248:167-82)。可以选择具有很少或没有ADCP活性的抗体来使用。
“补体依赖性细胞毒性”或“CDC”指在存在补体的情况下靶细胞的裂解。经典补体途径的激活是通过补体系统的第一组分(C1q)与(适当亚类的)抗体结合而启动的，这种抗体与其同源抗原结合。为评估补体激活，可以进行CDC试验(例如参见Gazzano-Santoro等人,1996,J.Immunol.Methods 202:163)。已经描述了具有改变的Fc区氨基酸序列(具有变体Fc区的多肽)和提高或降低的C1q结合能力的多肽变体(例如参见美国专利第6,194,551号；WO 1999/51642；Idusogie等人,2000,J.Immunol.164:4178-84)。可以选择具有很少或没有CDC活性的抗体来使用。
术语“变体”在与蛋白质(例如治疗性目标或者抗体或抗原结合片段)相关使用时，可指与天然或未修饰的序列相比包含一个或多个(例如约1至约25、约1至约20、约1至约15、约1至约10或约1至约5个)氨基酸序列置换、缺失和/或添加的肽或多肽。举例来说，抗IL23抗体的变体可由对于天然或先前未修饰的抗IL23抗体的氨基酸序列的一个或多个(例如，约1至约25、约1至约20、约1至约15、约1至约10或约1至约5个)改变而产生。变体可以是天然存在的，例如等位或剪接变体，或者可以是人工构建的。多肽变体可由编码变体的相应核酸分子制备。在一些具体实施方案中，抗IL23抗体变体至少保留了抑制IL23活性的功能活性。在一些具体实施方案中，抗TL1A抗体变体至少保留了抑制TL1A表达或TL1A活性的功能活性。在特定实施方案中，抗TL1A抗体变体结合TL1A和/或拮抗TL1A活性。在特定实施方案中，抗IL23抗体变体结合IL23和/或拮抗IL23活性。在某些实施方案中，该变体由编码抗TL1A或抗IL23抗体VH或VL区域或亚区域(例如一个或多个CDR)的核酸分子的单核苷酸多态性(SNP)变体编码。
本公开规定，在本文中通过术语“包含”提供实施方案的任何情况下，如果没有明确提供类似实施方案，则也提供了以“由……组成”和/或“基本上由……组成”描述的类似实施方案。本公开进一步规定，在本文中使用短语“基本上由……组成”描述实施方案的任何情况下，也提供了以“由……组成”描述的类似实施方案。本公开还规定，在本文中，使用短语“由……组成”描述实施方案的任何情况下，也提供了以“基本上由……组成”描述的类似实施方案。
本文中引用的所有申请、公开出版物、专利和其他参考文献、GenBank引用和ATCC引用均通过引用整体并入本文。如有冲突，以说明书(包括定义)为准。
如本文所用，整个本文中数值通常以范围格式呈现。除非上下文另有明确说明，范围格式的使用仅仅是为了方便和简洁，且不应被解释为对本发明范围的不变的限制。因此，除非上下文另有明确指示，范围的使用明确包括所有可能的子范围、该范围内的所有单个数值以及所有数值或数值范围，包括该范围内的整数和该范围内数值或整数的分数。无论范围有多广，在本专利文件的所有上下文中，该解释均适用。因此，例如，提及90-100％的范围包括91-99％、92-98％、93-95％、91-98％、91-97％、91-96％、91-95％、91-94％、91-93％等。提及90-100％的范围还包括91％、92％、93％、94％、95％、95％、97％等，以及91.1％、91.2％、91.3％、91.4％、91.5％等，92.1％、92.2％、92.3％、92.4％、92.5％等，等等。
此外，提及1-3、3-5、5-10、10-20、20-30、30-40、40-50、50-60、60-70、70-80、80-90、90-100、100-110、110-120、120-130、130-140、140-150、150-160、160-170、170-180、180-190、190-200、200-225、225-250的范围包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20等。在进一步的示例中，提及25-250、250-500、500-1,000、1,000-2,500、2,500-5,000、5,000-25,000、25,000-50,000的范围包括其内的任何数值或范围或者包含这些值，例如25、26、27、28、29……250，251，250、251、252、253、254……500、501、502、503、504……等。
也如本文中使用的，整个本文中还公开了一系列范围。一系列范围的使用包括上和下范围的组合以提供另一个范围。无论范围有多广及在本专利文件的所有上下文中，该构造均适用。因此，例如，提及一系列范围，例如5-10、10-20、20-30、30-40、40-50、50-75、75-100、100-150，包括例如5-20、5-30、5-40、5-50、5-75、5-100、5-150和10-30、10-40、10-50、10-75、10-100、10-150和20-40、20-50、20-75、20-100、20-150等等的范围。
在具有成员列表的短语中使用的术语“和/或”旨在单独地包括所有成员以及全部或部分成员列表的所有组合。例如，本文的短语如“A和/或B”旨在包括A和B；A或B；A(单独)；和B(单独)。类似地，在短语如“A、B和/或C”中使用的术语“和/或”旨在涵盖以下实施方案中的每一个：A、B和C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A和C；A和B；B和C；A(单独)；B(单独)；和C(单独)。
6.3用于治疗炎性疾病或病症的组合物的治疗剂
本发明提供了TL1A的抑制剂(“TL1A抑制剂”)和IL23的抑制剂(“IL23抑制剂”)，其可组合用于治疗炎性疾病或病症，例如IBD、UC或CD。第2节、第4.3.1节和第5节提供了可用于治疗炎性疾病或病症(例如IBD、UC或CD)的联合治疗的TL1A抑制剂；第2节、第4.5节、第4.6节、第4.7节和第5节提供了可用于联合治疗的这种TL1A抑制剂的治疗有效量(例如剂量和给药方案)；第2节、第4.3.2节和第5节提供了可用于治疗炎性疾病或病症(例如IBD、UC或CD)的联合治疗的IL23抑制剂；第2节、第4.3.2节、第4.5节、第4.6节、第4.7节和第5节提供了可用于联合治疗的这种IL23抑制剂的治疗有效量(例如剂量和给药方案)；第2节和第4.7节提供了在治疗炎性疾病或病症(例如IBD、UC或CD)的组合中TL1A抑制剂和IL23抑制剂的比率；第4.3.1节、第4.3.2节和第4.5节提供了用于治疗炎性疾病或病症(例如，IBD、UC或CD)的联合治疗中的TL1A抑制剂和IL23抑制剂的药物组合物；第2节、第4.7节和第5节提供了使用TL1A抑制剂和IL23抑制剂的组合治疗炎性疾病或病症(例如IBD、UC或CD)的方法；第4.3.3节和第5节提供了用于TL1A抑制剂、IL23抑制剂和/或用于TL1A抑制剂和IL23抑制剂组合的测定法；和第5节提供了TL1A抑制剂和IL23抑制剂的组合以及用其治疗炎性疾病或病症(例如IBD、UC或CD)的方法的具体示例。因此，在使用TL1A抑制剂和IL23抑制剂的组合治疗炎性疾病或病症(例如IBD、UC或CD)的方法中，本文的公开提供了TL1A抑制剂、TL1A抑制剂的治疗有效量(例如剂量和给药方案)、TL1A抑制剂的药物组合物、IL23抑制剂、IL23抑制剂的治疗有效量(例如剂量和给药方案)和/或IL23抑制剂的药物组合物的各种组合。
本文提供的TL1A抑制剂可具有各种功能性质，并且为各种形式。在一些实施方案中，本文提供的TL1A抑制剂阻断、抑制、减弱或减少TL1A与天然TL1A受体，死亡受体3(DR3)的结合。在一些实施方案中，本文提供的TL1A抑制剂阻断、抑制、减弱或减少TL1A介导的信号传导。在一些实施方案中，本文提供的TL1A抑制剂阻断、抑制、减弱或减少TL1A表达。在一些实施方案中，本文提供的TL1A抑制剂阻断、抑制、减弱或降低循环和/或患病组织中的TL1A蛋白水平。在一些实施方案中，本文提供的TL1A抑制剂阻断、抑制、减弱或降低TL1A活性，例如，如在与TL1A相关的mRNA转录组中所反映的。在某些实施方案中，如第4.3.1(a)节所述，本文提供的TL1A抑制剂包含抗TL1A抗体或其抗原结合片段。在某些实施方案中，本文提供的TL1A抑制剂包含可溶性DR3蛋白、可溶性DR3蛋白的变体、与Fc融合的可溶性DR3蛋白或与Fc融合的可溶性DR3蛋白的变体各自如第4.3.1(c)节所述。在某些实施方案中，本文提供的TL1A抑制剂包含TL1A的小分子抑制剂。在某些实施方案中，本文提供的抗TL1A抗体包含第4.3.1(a)节和第4.6节中所述的抑制性抗TL1A抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，如第4.3.1(b)节所述，本文提供的TL1A抑制剂包含针对TL1A mRNA的siRNA分子。
类似地，本文提供的IL23抑制剂可具有各种功能性质并且为各种形式。在一些实施方案中，IL23抑制剂包含可阻断、抑制、减弱或减少响应于IL23的细胞中IL23介导的或IL23依赖性信号传导的分子。在一些实施方案中，IL23抑制剂包含可阻断、抑制、减弱或降低表达IL23的细胞的IL23表达的分子。在一些实施方案中，IL23抑制剂包含可阻断、抑制、减弱或降低受试者(例如受试者的患病组织、受试者的血液或受试者的其他体液)中IL23蛋白水平的分子。在一些实施方案中，IL23抑制剂包含可阻断、抑制、减弱或减少IL23与天然IL23受体(例如IL23R或IL-23R链和IL-12Rβ1链的复合物)结合的分子。在某些实施方案中，IL23抑制剂包含小分子IL23抑制剂。在某些实施方案中，IL23抑制剂包含抗IL23抗体。在某些实施方案中，IL23抑制剂包含第4.3.2节中所述的任何IL23抑制剂。在某些实施方案中，IL23抑制剂包含抑制性抗IL23抗体或其抗原结合片段。在某些实施方案中，IL23抑制剂包含针对IL23 mRNA的siRNA分子。
6.3.1TL1A抑制剂
(a)抗TL1A抗体
TL1A在体内和体外以单体和三聚体形式存在。本公开提出，尽管三聚体形式是可结合生理受体，死亡受体3(“DR3”)并触发TL1A介导的信号传导的生物活性形式(例如Zhan,C等人,Structure 19:162-171(2011))，但单体TL1A占受试者中TL1A池的大部分。根据发明人之一的估计，循环血液中的单体TL1A可为总TL1A的60％。术语“总TL1A”指单体和三聚体TL1A两者。本公开进一步提出，尽管单体TL1A无生物活性，但与单体和三聚体TL1A两者结合的抗TL1A抗体提供了优于仅与三聚体TL1A结合的抗体的优势。如本文所述和第5节中进一步证明的，这些优点包括更有效地降低受试者的患病组织中的TL1A浓度(包括患病组织中的三聚体TL1A浓度)，更有效地降低受试者的血液中的TL1A浓度(包括血液中的三聚体TL1A浓度)，更持续地降低受试者的患病组织中的TL1A浓度(包括三聚体TL1A浓度)，和/或更持续地降低受试者的血液中的TL1A浓度(包括三聚体TL1A浓度)。
在一个方面，本文提供了结合肿瘤坏死因子样蛋白1A的抗体或其抗原结合片段(“TL1A”，以及这类抗体或其抗原结合片段，为简单起见，说明书中的“抗TL1A抗体或抗原结合片段”或“抗TL1A抗体”)，其中抗体或抗原结合片段结合单体TL1A和三聚体TL1A两者。该节(第4.3.1(a)节)进一步提供了抗TL1A抗体的进一步实施方案，包括具有示例性CDR、框架序列、恒定区序列、Fc突变、可变区、Fc区和其他性质的实施方案。第4.3.3节提供了用于筛选、测试和验证抗TL1A抗体的测定方法。第4.4节提供了产生、改进、突变、克隆、表达和分离抗TL1A抗体的方法。抗TL1A抗体的药物组合物见第4.5节。抗TL1A抗体的治疗有效量(如剂量和给药方案)见第4.5节和第4.6节。第4.7节提供了在联合治疗中使用抗TL1A抗体的方法。第5节提供了抗TL1A抗体的进一步具体和经验证的实施方案及其使用方法。因此，本公开提供了抗TL1A抗体、这类抗TL1A抗体的药物组合物、产生抗TL1A抗体的方法、测定抗TL1A抗体的方法以及在用于治疗炎性疾病和状况的联合治疗中使用抗TL1A抗体的方法的各种组合。
在本文提供的各种抗TL1A抗体或其抗原结合片段的一个实施方案中，抗体或抗原结合片段阻断TL1A与死亡受体3(“DR3”)的结合。在另一个实施方案中，抗体或抗原结合片段阻断三聚体TL1A与DR3的结合。在进一步的实施方案中，抗体或抗原结合片段阻断由TL1A介导的DR3信号传导。在又一个实施方案中，抗体或抗原结合片段阻断各种免疫细胞的IFNγ分泌的增加。在特定实施方案中，抗体或抗原结合片段阻断外周血单核细胞(包括各种B细胞、T细胞、自然杀伤细胞和/或巨噬细胞)的IFNγ分泌的增加。
如本文所述，本公开提供了用于结合单体和三聚体TL1A两者的抗TL1A抗体或抗原结合片段。因此，在本文提供的各种抗TL1A抗体或其抗原结合片段的一个实施方案中，通过解离平衡常数(KD-单体)测量的抗体或抗原结合片段与单体TL1A的结合亲和力与通过解离平衡常数(KD-三聚体)测量的抗体或抗原结合片段与三聚体TL1A的结合亲和力相当。这种KD-单体和/或KD-三聚体可通过本领域技术人员已知和实施的任何方法以及本文(包括该节(第4.3.1(a)节)和第5节)所述的任何适用的分析和方法进行测定。
抗TL1A抗体或抗原结合片段对TL1A单体和TL1A三聚体的相对结合亲和力可由KD-单体和KD-三聚体描述和提供。在本文提供的各种抗TL1A抗体或抗原结合片段的一个实施方案中，KD-单体在KD-三聚体的1.5、2、3、4、5、6、7、8、9或10倍内。在本文提供的各种抗TL1A抗体或抗原结合片段的另一个实施方案中，KD-单体在KD-三聚体的10％、20％、30％、40％或50％内。在本文提供的各种抗TL1A抗体或抗原结合片段的进一步实施方案中，KD-三聚体在KD-单体的1.5、2、3、4、5、6、7、8、9或10倍内。在本文提供的各种抗TL1A抗体或抗原结合片段的另一个实施方案中，KD-三聚体在KD-单体的10％、20％、30％、40％或50％内。
更具体地，在本文提供的各种抗TL1A抗体或抗原结合片段的一个实施方案中，KD-单体为至多5×10-12M、至多6×10-12M、至多7×10-12M、至多8×10-12M、至多9×10-12M、至多1×10-11M、至多2×10-11M、至多3×10-11M、至多4×10-11M、至多5×10-11M、至多6×10-11M、至多7×10-11M、至多8×10-11M、至多9×10-11M、至多1×10-10M、至多2×10-10M、至多3×10-10M、至多4×10-10M、至多5×10-10M、至多6×10-10M、至多7×10-10M、至多8×10-10M、至多9×10-10M或者至多1×10-9M。在另一个实施方案中，KD-单体为约5×10-12M、约6×10-12M、约7×10-12M、约8×10-12M、约9×10-12M、约1×10-11M、约2×10-11M、约3×10-11M、约4×10-11M、约5×10-11M、约6×10-11M、约7×10-11M、约8×10-11M、约9×10-11M、约1×10-10M、约2×10-10M、约3×10-10M、约4×10-10M、约5×10-10M、约6×10-10M、约7×10-10M、约8×10-10M、约9×10-10M或者约1×10-9M。在本文提供的各种抗TL1A抗体或抗原结合片段的进一步实施方案中，KD-三聚体为至多5×10- 12M、至多6×10-12M、至多7×10-12M、至多8×10-12M、至多9×10-12M、至多1×10-11M、至多2×10-11M、至多3×10-11M、至多4×10-11M、至多5×10-11M、至多6×10-11M、至多7×10-11M、至多8×10-11M、至多9×10-11M、至多1×10-10M、至多2×10-10M、至多3×10-10M、至多4×10-10M、至多5×10-10M、至多6×10-10M、至多7×10-10M、至多8×10-10M、至多9×10-10M或者至多1×10-9M。在又一个实施方案中，KD-三聚体为约5×10-12M、约6×10-12M、约7×10-12M、约8×10-12M、约9×10-12M、约1×10-11M、约2×10-11M、约3×10-11M、约4×10-11M、约5×10-11M、约6×10-11M、约7×10-11M、约8×10-11M、约9×10-11M、约1×10-10M、约2×10-10M、约3×10-10M、约4×10-10M、约5×10-10M、约6×10-10M、约7×10-10M、约8×10-10M、约9×10-10M或者约1×10-9M。本公开进一步提出，KD-单体和KD-三聚体可以是本文(包括该节(第4.3.1(a)节)和本段落中提供的KD-单体和KD-三聚体值或范围的任何组合。
在进一步的具体实施方案中，KD-单体为约59pM。在另一具体实施方案中，KD-三聚体为约59pM。在进一步的实施方案中，KD-单体为约59pM，和KD-三聚体为约59pM。在一个具体实施方案中，KD-单体为约60pM。在另一具体实施方案中，KD-三聚体为约60pM。在进一步的实施方案中，KD-单体为约60pM，和KD-三聚体为约60pM。在一个具体实施方案中，KD-单体为至多60pM。在另一具体实施方案中，KD-三聚体为至多60pM。在进一步的实施方案中，KD-单体至多为60pM，和KD-三聚体为至多60pM。
在一个方面，本文提供了结合TL1A的抗体。在一些实施方案中，抗体包含抗原结合片段，该片段指具有抗体的抗原决定可变区的抗体部分。抗原结合片段的示例包括但不限于Fab、Fab’、F(ab’)2和Fv片段、线性抗体、单链抗体和由抗体片段形成的多特异性抗体。在一些实施方案中，抗体指通过免疫球蛋白分子可变区内的至少一个抗原识别位点识别并特异性地结合于靶标(例如蛋白质、多肽、肽、碳水化合物、多核苷酸、脂质或前述物质的组合)的免疫球蛋白分子。在一些实施方案中，抗体包括完整的多克隆抗体、完整的单克隆抗体、抗体片段(例如Fab、Fab’、F(ab’)2和Fv片段)、单链Fv(scFv)突变体、CDR移植的抗体、多特异性抗体、嵌合抗体、人源化抗体、人抗体、包含抗体的抗原决定部分的融合蛋白以及包含抗原识别位点的任何其他经修饰的免疫球蛋白分子，只要抗体表现出所需的生物活性。基于其重链恒定区(分别称为α、δ、ε、γ和μ)的身份，抗体可以是免疫球蛋白的五全主要类别中的任何一个：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，或其亚类(同种型)(例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2)。不同种类的免疫球蛋白具有不同且众所周知的亚单位结构和三维构型。抗体可以是裸的，或可以与如毒素、放射性同位素的其他分子缀合。
在某些方面，本文描述了与TL1A(Entrez基因：9966；UniProtKB：O95150)特异性结合的抗体。在一些实施方案中，抗体与可溶的TL1A特异性结合。在一些实施方案中，抗体与膜结合的TL1A特异性结合。在一些实施方案中，提供了抗TL1A抗体，其具有包含四个重链框架区(HCFR)和三个重链互补决定区(HCDR)的重链：HCFR1、HCDR1、HCFR2、HCDR2、HCFR3、HCDR3和HCFR4；以及包含四个轻链框架区(LCFR)和三个轻链互补决定区(LCDR)的轻链：LCFR1、LCDR1、LCFR2、LCDR2、LCFR3、LCDR3和LCFR4。抗TL1A抗体可包含本文提供的任何区域，例如表格、实施例和序列中提供的。
示例性抗TL1A CDR
在某些实施方案中，抗TL1A抗体包含SEQ ID NO:1所示的HCDR1。在某些实施方案中，抗TL1A抗体包含SEQ ID NO:2-5中任一项所示的HCDR2。在某些实施方案中，抗TL1A抗体包含SEQ ID NO:6-9中任一项所示的HCDR3。在某些实施方案中，抗TL1A抗体包含SEQ IDNO:10所示的LCDR1。在某些实施方案中，抗TL1A抗体包含SEQ ID NO:11所示的LCDR2。在某些实施方案中，抗TL1A抗体包含SEQ ID NO:12-15中任一项所示的LCDR3。在一个非限制性示例中，抗TL1A抗体包含SEQ ID NO:1所示的HCDR1、SEQ ID NO:2所示的HCDR2、SEQ ID NO:6所示的HCDR3、SEQ ID NO:10所示的LCDR1、SEQ ID NO:11所示的LCDR2和SEQ ID NO:12所示的LCDR3。
在某些实施方案中，抗TL1A抗体包含选自表6的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。
表6.CDR氨基酸序列示例
在某些实施方案中，抗TL1A抗体包含表10的抗体A、B、C、D、E、F、G、H、I、A2、B2、C2、D2、E2、F2、G2、H2或I2所示的CDR。
表10.来自示例抗TL1A抗体的CDR序列
在某些实施方案中，抗TL1A抗体包含选自表7的抗体中所示的重链CDR。
表7.示例重链可变区序列
在某些实施方案中，抗TL1A抗体包含选自表8的抗体中所示的轻链CDR。
表8.示例轻链可变区序列
在某些实施方案中，抗TL1A抗体包含表1的任何一种抗体中所示的CDR。例如，抗TL1A抗体包含抗体A15、A29、A30、A31、A32、A33、A34、A35、A36、A37、A38、A39、A40、A41、A42、A43、A44、A45、A46、A47、A48、A49、A50、A51、A52、A53、A54、A55、A56、A57、A58、A59、A60、A61、A62、A63、A64、A65、A66、A67、A68、A69、A70、A71、A72、A73、A74、A75、A76、A77、A78、A79、A81、A82、A83、A85、A86、A87、A88、A89、A90、A91、A92、A93、A94、A95、A96、A97、A98、A99、A100、A101、A102、A103、A104、A105、A107、A108、A109、A110、A111、A112、A113、A114、A115、A116、A117、A118、A119、A120、A121、A122、A123、A124、A125、A126、A127、A128、A129、A130、A132、A133、A134、A135、A136、A137、A138、A139、A140、A141、A142、A143、A144、A145、A146、A147、A148、A149、A150、A151、A152、A153、A154、A155、A156、A157、A158、A159、A160、A161、A162、A163、A164、A165、A166、A167、A168、A169、A170、A171、A172、A173、A174、A175、A176、A177、A178、A179、A180、A181、A182、A183、A184、A185、A186、A187、A188、A189、A190、A191、A192、A193、A194、A195、A196、A197、A198、A199、A200、A201、A202、A203、A204、A205、A206、A207、A208、A209、A210、A211、A212、A213、A214、A215、A216、A217、A218、A219、A220、A221、A222、A223、A224、A500或A501的CDR。在非限制性示例中，抗TL1A抗体包含抗体A219的CDR。
抗体CDR可由Aho或Kabat、Chothia或IMGT方法定义。
示例性抗TL1A框架区
在某些实施方案中，抗TL1A抗体包含SEQ ID NO:304所示的重链(HC)框架1(FR1)。在某些实施方案中，抗TL1A抗体包含SEQ ID NO:305或313中任一项所示的HC FR2。在某些实施方案中，抗TL1A抗体包含SEQ ID NO:306-307、314-315中任一项所示的HC FR3。在某些实施方案中，抗TL1A抗体包含SEQ ID NO:308所示的HC FR4。在某些实施方案中，抗TL1A抗体包含SEQ ID NO:309所示的LC FR1。在某些实施方案中，抗TL1A抗体包含SEQ ID NO:310所示的LC FR2。在某些实施方案中，抗TL1A抗体包含SEQ ID NO:311所示的LC FR3。在某些实施方案中，抗TL1A抗体包含SEQ ID NO:312所示的LC FR4。在非限制性示例中，抗TL1A抗体包含SEQ ID NO:304所示的HC FR1、SEQ ID NO:305所示的HC FR2、SEQ ID NO:306所示的HC FR3、SEQ ID NO:308所示的HC FR4、SEQ ID NO:309所示的LC FR1、SEQ ID NO:310所示的LC FR2、SEQ ID NO:311所示的LC FR3和SEQ ID NO:312所示的LC FR4。在非限制性示例中，抗TL1A抗体包含SEQ ID NO:304所示的HC FR1、SEQ ID NO:305所示的HC FR2、SEQ IDNO:307所示的HC FR3、SEQ ID NO:308所示的HC FR4、SEQ ID NO:309所示的LC FR1、SEQ IDNO:310所示的LC FR2、SEQ ID NO:311所示的LC FR3和SEQ ID NO:312所示的LC FR4。
在某些实施方案中，抗TL1A抗体包含选自表7的抗体中所示的重链框架区。在某些实施方案中，抗TL1A抗体包含选自表8的抗体中所示的轻链框架区。在某些实施方案中，抗TL1A抗体包含表1的任何一种抗体中所示的框架区。例如，抗TL1A抗体包含抗体A15、A29、A30、A31、A32、A33、A34、A35、A36、A37、A38、A39、A40、A41、A42、A43、A44、A45、A46、A47、A48、A49、A50、A51、A52、A53、A54、A55、A56、A57、A58、A59、A60、A61、A62、A63、A64、A65、A66、A67、A68、A69、A70、A71、A72、A73、A74、A75、A76、A77、A78、A79、A81、A82、A83、A85、A86、A87、A88、A89、A90、A91、A92、A93、A94、A95、A96、A97、A98、A99、A100、A101、A102、A103、A104、A105、A107、A108、A109、A110、A111、A112、A113、A114、A115、A116、A117、A118、A119、A120、A121、A122、A123、A124、A125、A126、A127、A128、A129、A130、A132、A133、A134、A135、A136、A137、A138、A139、A140、A141、A142、A143、A144、A145、A146、A147、A148、A149、A150、A151、A152、A153、A154、A155、A156、A157、A158、A159、A160、A161、A162、A163、A164、A165、A166、A167、A168、A169、A170、A171、A172、A173、A174、A175、A176、A177、A178、A179、A180、A181、A182、A183、A184、A185、A186、A187、A188、A189、A190、A191、A192、A193、A194、A195、A196、A197、A198、A199、A200、A201、A202、A203、A204、A205、A206、A207、A208、A209、A210、A211、A212、A213、A214、A215、A216、A217、A218、A219、A220、A221、A222、A223、A224、A500或A501的框架区。在非限制性示例中，抗TL1A抗体包含抗体A219的框架区。
抗体CDR和框架区可通过Aho或Kabat、Chothia或IMGT方法定义。
在一些实施方案中，抗TL1A抗体包含含有人IGHV1-46*02框架或修饰的人IGHV1-46*02框架的重链可变框架区，以及含有人IGKV3-20框架或修饰的人IGKV3-20框架的轻链可变框架区；其中重链可变框架区和轻链可变框架区共同地不包含相对于人IGHV1-46*02框架和人IGKV3-20框架的氨基酸修饰或包含少于9个氨基酸修饰。在一些实施方案中，根据Aho或Kabat编号，氨基酸修饰包括：(a)重链可变区中45位氨基酸的修饰；(b)重链可变区47位氨基酸的修饰；(c)重链可变区中55位氨基酸的修饰；(d)重链可变区78位氨基酸的修饰；(e)重链可变区中80位氨基酸的修饰；(f)重链可变区中82位氨基酸的修饰；(g)重链可变区中89位氨基酸的修饰；或(h)重链可变区中91位氨基酸的修饰；或选自(a)至(h)的两种或更多种修饰的组合。在一些实施方案中，根据Aho或Kabat编号，氨基酸修饰包括在重链可变区中(a)R45K、(b)A47R、(c)M55I、(d)V78A、(e)M80I、(f)R82T、(g)V89A或(h)M91L；或选自(a)至(h)的两种或更多种修饰的组合。在一些实施方案中，氨基酸修饰包括：A47R。在一些实施方案中，氨基酸修饰包括：A47R、M55I、V78A、M80I、R82T、V89A和M91L；A47R、M80I和R82T；A47R、M80I、R82T、V89A和M91L；或A47R、M55I、V78A、M80I、V89A和M91L。在一些实施方案中，氨基酸修饰包括：R45K和A47R。在一些实施方案中，氨基酸修饰包括：R45K、A47R、V89A和M91L。在一些实施方案中，氨基酸修饰包括：R45K和A47R，以及M80I。在一些实施方案中，氨基酸修饰包括：R45K、A47R、M80I和M91L；R45K、A47R、V78A、M80I、V89A和M91L；R45K、A47R、M55I、V78A、M80I、R82T、V89A和M91L；R45K、A47R、M80I、V89A和M91L；R45K、A47R、M55I、M80I、R82T、V89A和M91L；R45K、A47R、M80I和V89A；R45K、A47R、M80I、R82T、V89A、M91L；或R45K、A47R、M55I、M80I、V89A和M91L。在一些实施方案中，氨基酸修饰包括：R45K。在一些实施方案中，氨基酸修饰包括：R45K和V78A。在一些实施方案中，氨基酸修饰包括：V78A。在一些实施方案中，氨基酸修饰包括：V78A和V89A；V78A和M80I；或V78A、M80I和R82T。在一些实施方案中，氨基酸修饰包括：V89A。在一些实施方案中，氨基酸修饰包括：M80I。在一些实施方案中，根据Aho或Kabat编号，氨基酸修饰包括：(a)轻链可变区中54位氨基酸的修饰；和/或(b)轻链可变区中55位氨基酸的修饰。在一些实施方案中，根据Aho或Kabat编号，氨基酸修饰包括在轻链可变区中的L54P。在一些实施方案中，根据Aho或Kabat编号，氨基酸修饰包括在轻链可变区中的L55W。
在一些实施方案中，抗TL1A抗体包含重链框架，该框架包含SEQ ID NO:301(X1VQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKAS[HCDR1]WVX2QX3PGQGLE WX4G[HCDR2]RX5TX6TX7DTSTSTX8YX9ELSSLRSEDTAVYYCAR[HCDR3]WGQGTTVTVSS)或SEQ ID NO:302(X1VQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKAS[HCDR1]WVX2QX3PGQGLE WX4G[HCDR2]RX5TX6TX7DTSTSTX8YX9ELSSLRSEDTAVYYC[HC DR3]WGQGTTVTVSS)。在一些情况下，X1为Q。在一些情况下，X1＝E。在一些情况下，X2＝R。在一些情况下，X2＝K。在一些情况下，X3＝A。在一些情况下，X3＝R。在一些情况下，X4＝M。在一些情况下，X4＝I。在一些情况下，X5＝V。在一些情况下，X5＝A。在一些情况下，X6＝M。在一些情况下，X6＝I。在一些情况下，X7＝R。在一些情况下，X7＝T。在一些情况下，X8＝V。在一些情况下，X8＝A。在一些情况下，X9＝M。在一些情况下，X9＝L。在一些实施方案中，X1位于通过Aho或Kabat编号确定的IGHV1-46*02的1位。在一些实施方案中，X2位于通过Aho或Kabat编号确定的IGHV1-46*02的45位。在一些实施方案中，X3位于通过Aho或Kabat编号确定的IGHV1-46*02的47位。在一些实施方案中，X4位于通过Aho或Kabat编号确定的IGHV1-46*02的55位。在一些实施方案中，X5位于通过Aho或Kabat编号确定的IGHV1-46*02的78位。在一些实施方案中，X6位于通过Aho或Kabat编号确定的IGHV1-46*02的80位。在一些实施方案中，X7位于通过Aho或Kabat编号确定的IGHV1-46*02的82位。在一些实施方案中，X8位于通过Aho或Kabat编号确定的IGHV1-46*02的89位。在一些实施方案中，X9位于通过Aho或Kabat编号确定的IGHV1-46*02的91位。
在一个方面，本文提供了抗TL1A抗体的第一实施方案，其包含含有IGHV1-46*02的重链框架，或其变体，其中所述变体包含相对于IGHV1-46*框架的约1至约9个氨基酸置换，或约1至约20个氨基酸置换，或约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个氨基酸置换。另外的实施方案包括：(2)实施方案(1)的抗TL1A，其中重链框架包含SEQID NO:301。(3)实施方案2的抗TL1A，其中X1＝Q。(4)实施方案2的抗TL1A，其中X1＝E。(5)实施方案2-4中任一项的抗TL1A，其中X2＝R。(6)实施方案2-4中任一项的抗TL1A，其中X2＝K。(7)实施方案2-6中任一项的抗TL1A，其中X3＝A。(8)实施方案2-6中任一项的抗TL1A，其中X3＝R。(9)实施方案2-8中任一项的抗TL1A，其中X4＝M。(10)实施方案2-8中任一项的抗TL1A，其中X4＝I。(11)实施方案2-10中任一项的抗TL1A，其中X5＝V。(12)实施方案2-10中任一项的抗TL1A，其中X5＝A。(13)实施方案2-12中任一项的抗TL1A，其中X6＝M。(14)实施方案2-12中任一项的抗TL1A，其中X6＝I。(15)实施方案2-14中任一项的抗TL1A，其中X7＝R。(16)实施方案2-14中任一项的抗TL1A，其中X7＝T。(17)实施方案2-16中任一项的抗TL1A，其中X8＝V。(17)实施方案2-16中任一项的抗TL1A，其中X8＝A。(19)实施方案2-18中任一项的抗TL1A，其中X9＝M。(20)实施方案2-4中任一项的抗TL1A，其中X9＝L。(21)实施方案1-20中任一项的抗TL1A，其包含抗体A。(22)实施方案1-20中任一项的抗TL1A，其包含抗体B。(23)实施方案1-20中任一项的抗TL1A，其包含抗体C。(24)实施方案1-20中任一项的抗TL1A，其包含抗体D。(25)实施方案1-20中任一项的抗TL1A，其包含抗体E。(26)实施方案1-20中任一项的抗TL1A，其包含抗体F。(27)实施方案1-20中任一项的抗TL1A，其包含抗体G或I。(28)实施方案1-20中任一项的抗TL1A，其包含抗体H。(34)实施方案1-33中任一项的抗TL1A，其包含：包含含有IGKV3-20*01的轻链框架或其变体，其中该变体在框架中包含约1至约2个置换，或约1至约20个氨基酸置换，或约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个氨基酸置换。(35)实施方案34的抗TL1A抗体，其中X10为L。(36)实施方案34的抗TL1A抗体，其中X10为P。(37)实施方案34-36中任一项的抗TL1A抗体，其中X11为L。(38)实施方案34-36中任一项的抗TL1A抗体，其中X11为W。
在一些实施方案中，抗TL1A抗体包含轻链框架，其包含SEQ ID NO:303(EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSC[LCDR1]WYQQKPGQAPRX10X11IY[LCDR2]GIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC[LCDR3]FGGGTKLEIK)。在一些情况下，X10为L。在一些情况下，X10为P。在一些情况下，X11为L。在一些情况下，X11为W。在一些实施方案中，X10位于IGKV3-20*01的54位，如由Aho或Kabat编号确定。在一些实施方案中，X11位于IGKV3-20*01的55位，如由Aho或Kabat编号确定。
在一些实施方案中，抗TL1A抗体包含含有IGHV1-46*02的重链框架。在一些实施方案中，抗TL1A抗体包含含有IGHV1-46*02的变体的重链框架，该变体包含约1至约20个相对于SEQ ID NO:316的氨基酸置换。在一些实施方案中，抗TL1A抗体包含含有IGHV1-46*02的变体的重链框架，该变体包含约1至约9个相对于SEQ ID NO:316的氨基酸置换。在一些实施方案中，抗TL1A抗体包含含有IGHV1-46*02的变体的重链框架，该变体在框架中包含约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个相对于SEQ ID NO:316的氨基酸置换。在一些情况中，重链框架置换包括Q1E，如由Aho或Kabat编号确定。在一些情况中，重链框架置换包括R45K，如由Aho或Kabat编号确定。在一些情况中，重链框架置换包括A47R，如由Aho或Kabat编号确定。在一些情况中，重链框架置换包括M55I，如由Aho或Kabat编号确定。在一些情况中，重链框架置换包括V78A，如由Aho或Kabat编号确定。在一些情况中，重链框架置换包括M80I，如由Aho或Kabat编号确定。在一些情况中，重链框架置换包括R82T，如由Aho或Kabat编号确定。在一些情况中，重链框架置换包括V89A，如由Aho或Kabat编号确定。在一些情况中，重链框架置换包括M91L，如由Aho或Kabat编号确定。
在一些实施方案中，抗TL1A抗体包含含有IGKV3-20*01的轻链框架。在一些实施方案中，抗TL1A抗体包含IGKV3-20*01的变体，该变体包含相对于SEQ ID NO:317的约1至约20个氨基酸置换。在一些实施方案中，抗TL1A抗体包含IGKV3-20*01的变体，该变体包含相对于SEQ ID NO:317的约1个氨基酸置换。在一些实施方案中，抗TL1A抗体包含含有IGKV3-20*01的变体的轻链框架，该变体包含相对于SEQ ID NO:317的约2个氨基酸置换。在一些实施方案中，抗TL1A抗体包含含有IGKV3-20*01的变体的轻链框架，该变体在框架中包含约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个相对于SEQ ID NO:317的氨基酸置换。在一些情况下，轻链框架置换包含Q1E，如由Aho或Kabat编号确定。在一些情况下，轻链框架置换包含R45K，如由Aho或Kabat编号确定。
在一些实施方案中，抗TL1A抗体包含SEQ ID NO:304所示的重链FR1。在一些实施方案中，抗TL1A抗体包含SEQ ID NO:305所示的重链FR2。在一些实施方案中，抗TL1A抗体包含SEQ ID NO:313所示的重链FR2。在一些实施方案中，抗TL1A抗体包含SEQ ID NO:306所示的重链FR3。在一些实施方案中，抗TL1A抗体包含SEQ ID NO:307所示的重链FR3。在一些实施方案中，抗TL1A抗体包含SEQ ID NO:314所示的重链FR3。在一些实施方案中，抗TL1A抗体包含SEQ ID NO:315所示的重链FR3。在一些实施方案中，抗TL1A抗体包含SEQ ID NO:308所示的重链FR4。在一些实施方案中，抗TL1A抗体包含SEQ ID NO:309所示的轻链FR1。在一些实施方案中，抗TL1A抗体包含SEQ ID NO:310所示的轻链FR2。在一些实施方案中，抗TL1A抗体包含SEQ ID NO:311所示的轻链FR3。在一些实施方案中，抗TL1A抗体包含SEQ ID NO:312所示的轻链FR4。
在一些实施方案中，抗TL1A抗体包含表9A的框架区。
表9A.示例框架序列
示例性抗TL1A可变区
在一个方面，本发明提供了一种抗TL1A抗体，其包含重链可变区和轻链可变区，该重链可变区包含与SEQ ID NO:101-169中任一项至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列；该轻链可变区与SEQ ID NO:201-220中任一项至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同。
本文进一步提供了抗TL1A抗体的第一实施方案，其包含重链可变区和轻链可变区。非限制性的附加实施方案包括：(实施方案2)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:101至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列或与SEQ IDNO:101相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸置换或缺失的序列。(实施方案3)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:102至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或重链可变区包含与SEQ ID NO:102相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸置换或缺失的序列。(实施方案4)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:103至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或重链可变区包含与SEQ ID NO:103相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸置换或缺失的序列。(实施方案5)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:104至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或重链可变区包含与SEQ ID NO:104相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸置换或缺失的序列。(实施方案6)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:105至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或重链可变区包含与SEQ ID NO:105相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸置换或缺失的序列。(实施方案7)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQID NO:106至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或重链可变区包含与SEQ ID NO:106相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸置换或缺失的序列。(实施方案8)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:107至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或重链可变区包含与SEQ ID NO:107相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸置换或缺失的序列。(实施方案9)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:108至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或重链可变区包含与SEQ ID NO:108相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸置换或缺失的序列。(实施方案10)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:109至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或重链可变区包含与SEQ IDNO:109相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸置换或缺失的序列。(实施方案11)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:110至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或重链可变区包含与SEQ ID NO:110相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸置换或缺失的序列。(实施方案12)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:111至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或重链可变区包含与SEQ ID NO:111相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸置换或缺失的序列。(实施方案13)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:112至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或重链可变区包含与SEQ IDNO:112相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸置换或缺失的序列。(实施方案14)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:113至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或重链可变区包含与SEQ ID NO:113相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸置换或缺失的序列。(实施方案15)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:114至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或重链可变区包含与SEQ ID NO:114相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸置换或缺失的序列。(实施方案16)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:115至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或重链可变区包含与SEQ IDNO:115相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸置换或缺失的序列。(实施方案17)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:116至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或重链可变区包含与SEQ ID NO:116相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸置换或缺失的序列。(实施方案18)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:117至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或重链可变区包含与SEQ ID NO:117相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸置换或缺失的序列。(实施方案19)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:118至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或重链可变区包含与SEQ IDNO:118相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸置换或缺失的序列。(实施方案20)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:119至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或重链可变区包含与SEQ ID NO:119相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸置换或缺失的序列。(实施方案21)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:120至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或重链可变区包含与SEQ ID NO:120相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸置换或缺失的序列。(实施方案22)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:121至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或重链可变区包含与SEQ IDNO:121相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸置换或缺失的序列。(实施方案23)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:122至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或重链可变区包含与SEQ ID NO:122相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸置换或缺失的序列。(实施方案24)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:123至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或重链可变区包含与SEQ ID NO:123相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸置换或缺失的序列。(实施方案25)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:124至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或重链可变区包含与SEQ IDNO:124相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸置换或缺失的序列。(实施方案26)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:125至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或重链可变区包含与SEQ ID NO:125相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸置换或缺失的序列。(实施方案27)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:126至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或重链可变区包含与SEQ ID NO:126相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸置换或缺失的序列。(实施方案28)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:127至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或重链可变区包含与SEQ IDNO:127相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸置换或缺失的序列。(实施方案29)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:128至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或重链可变区包含与SEQ ID NO:128相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸置换或缺失的序列。(实施方案30)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:129至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或重链可变区包含与SEQ ID NO:129相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸置换或缺失的序列。(实施方案31)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:130至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或重链可变区包含与SEQ IDNO:130相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸置换或缺失的序列。(实施方案32)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:131至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或重链可变区包含与SEQ ID NO:131相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸置换或缺失的序列。(实施方案33)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:132至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或重链可变区包含与SEQ ID NO:132相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸置换或缺失的序列。(实施方案34)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:133至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或重链可变区包含与SEQ IDNO:133相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸置换或缺失的序列。(实施方案35)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:134至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或重链可变区包含与SEQ ID NO:134相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸置换或缺失的序列。(实施方案36)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:135至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或重链可变区包含与SEQ ID NO:135相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸置换或缺失的序列。(实施方案37)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:136至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或重链可变区包含与SEQ IDNO:136相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸置换或缺失的序列。(实施方案38)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:137至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或重链可变区包含与SEQ ID NO:137相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸置换或缺失的序列。(实施方案39)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:138至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或重链可变区包含与SEQ ID NO:138相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸置换或缺失的序列。(实施方案40)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:139至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或重链可变区包含与SEQ IDNO:139相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸置换或缺失的序列。(实施方案41)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:140至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或重链可变区包含与SEQ ID NO:140相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸置换或缺失的序列。(实施方案42)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:141至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或重链可变区包含与SEQ ID NO:141相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸置换或缺失的序列。(实施方案43)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:142至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或重链可变区包含与SEQ IDNO:142相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸置换或缺失的序列。(实施方案44)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:143至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或重链可变区包含与SEQ ID NO:143相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸置换或缺失的序列。(实施方案45)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:144至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或重链可变区包含与SEQ ID NO:144相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸置换或缺失的序列。(实施方案46)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:145至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或重链可变区包含与SEQ IDNO:145相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸置换或缺失的序列。(实施方案47)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:146至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或重链可变区包含与SEQ ID NO:146相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸置换或缺失的序列。(实施方案48)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:147至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或重链可变区包含与SEQ ID NO:147相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸置换或缺失的序列。(实施方案49)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:148至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或重链可变区包含与SEQ IDNO:148相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸置换或缺失的序列。(实施方案50)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:149至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或重链可变区包含与SEQ ID NO:149相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸置换或缺失的序列。(实施方案51)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:150至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或重链可变区包含与SEQ ID NO:150相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸置换或缺失的序列。(实施方案52)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:151至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或重链可变区包含与SEQ IDNO:151相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸置换或缺失的序列。(实施方案53)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:152至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或重链可变区包含与SEQ ID NO:152相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸置换或缺失的序列。(实施方案54)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:153至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或重链可变区包含与SEQ ID NO:153相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸置换或缺失的序列。(实施方案55)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:154至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或重链可变区包含与SEQ IDNO:154相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸置换或缺失的序列。(实施方案56)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:155至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或重链可变区包含与SEQ ID NO:155相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸置换或缺失的序列。(实施方案57)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:156至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或重链可变区包含与SEQ ID NO:156相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸置换或缺失的序列。(实施方案58)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:157至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或重链可变区包含与SEQ IDNO:157相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸置换或缺失的序列。(实施方案59)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:158至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或重链可变区包含与SEQ ID NO:158相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸置换或缺失的序列。(实施方案60)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:159至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或重链可变区包含与SEQ ID NO:159相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸置换或缺失的序列。(实施方案61)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:160至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或重链可变区包含与SEQ IDNO:160相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸置换或缺失的序列。(实施方案62)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:161至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或重链可变区包含与SEQ ID NO:161相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸置换或缺失的序列。(实施方案63)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:162至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或重链可变区包含与SEQ ID NO:162相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸置换或缺失的序列。(实施方案64)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:163至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或重链可变区包含与SEQ IDNO:163相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸置换或缺失的序列。(实施方案65)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:164至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或重链可变区包含与SEQ ID NO:164相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸置换或缺失的序列。(实施方案66)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:165至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或重链可变区包含与SEQ ID NO:165相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸置换或缺失的序列。(实施方案67)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:166至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或重链可变区包含与SEQ IDNO:166相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸置换或缺失的序列。(实施方案68)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:167至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或重链可变区包含与SEQ ID NO:167相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸置换或缺失的序列。(实施方案69)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:168至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或重链可变区包含与SEQ ID NO:168相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸置换或缺失的序列。(实施方案70)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:169至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或重链可变区包含与SEQ IDNO:169相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸置换或缺失的序列。
(实施方案71)实施方案1-70中任一项的抗TL1A抗体，其中轻链可变区包含与SEQID NO:201至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或轻链可变区包含与SEQ ID NO:201相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸置换或缺失的序列。(实施方案72)实施方案1-70中任一项的抗TL1A抗体，其中轻链可变区包含与SEQ ID NO:202至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或轻链可变区包含与SEQ ID NO:202相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸置换或缺失的序列。(实施方案73)实施方案1-70中任一项的抗TL1A抗体，其中轻链可变区包含与SEQ ID NO:203至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或轻链可变区包含与SEQ ID NO:203相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸置换或缺失的序列。(实施方案74)实施方案1-70中任一项的抗TL1A抗体，其中轻链可变区包含与SEQ ID NO:204至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或轻链可变区包含与SEQ ID NO:204相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸置换或缺失的序列。(实施方案75)实施方案1-70中任一项的抗TL1A抗体，其中轻链可变区包含与SEQ ID NO:205至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或轻链可变区包含与SEQ ID NO:205相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸置换或缺失的序列。(实施方案76)实施方案1-70中任一项的抗TL1A抗体，其中轻链可变区包含与SEQ ID NO:206至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或轻链可变区包含与SEQ ID NO:206相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸置换或缺失的序列。(实施方案77)实施方案1-70中任一项的抗TL1A抗体，其中轻链可变区包含与SEQ ID NO:207至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或轻链可变区包含与SEQ ID NO:207相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸置换或缺失的序列。(实施方案78)实施方案1-70中任一项的抗TL1A抗体，其中轻链可变区包含与SEQ ID NO:208至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或轻链可变区包含与SEQ ID NO:208相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸置换或缺失的序列。(实施方案79)实施方案1-70中任一项的抗TL1A抗体，其中轻链可变区包含与SEQ ID NO:209至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或轻链可变区包含与SEQ ID NO:209相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸置换或缺失的序列。(实施方案80)实施方案1-70中任一项的抗TL1A抗体，其中轻链可变区包含与SEQ ID NO:210至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或轻链可变区包含与SEQ ID NO:210相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸置换或缺失的序列。(实施方案81)实施方案1-70中任一项的抗TL1A抗体，其中轻链可变区包含与SEQ ID NO:211至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或轻链可变区包含与SEQ ID NO:211相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸置换或缺失的序列。(实施方案82)实施方案1-70中任一项的抗TL1A抗体，其中轻链可变区包含与SEQ ID NO:212至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或轻链可变区包含与SEQ ID NO:212相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸置换或缺失的序列。(实施方案83)实施方案1-70中任一项的抗TL1A抗体，其中轻链可变区包含与SEQ ID NO:213至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或轻链可变区包含与SEQ ID NO:213相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸置换或缺失的序列。(实施方案84)实施方案1-70中任一项的抗TL1A抗体，其中轻链可变区包含与SEQ ID NO:214至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或轻链可变区包含与SEQ ID NO:214相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸置换或缺失的序列。(实施方案85)实施方案1-70中任一项的抗TL1A抗体，其中轻链可变区包含与SEQ ID NO:215至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或轻链可变区包含与SEQ ID NO:215相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸置换或缺失的序列。(实施方案86)实施方案1-70中任一项的抗TL1A抗体，其中轻链可变区包含与SEQ ID NO:216至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或轻链可变区包含与SEQ ID NO:216相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸置换或缺失的序列。(实施方案87)实施方案1-70中任一项的抗TL1A抗体，其中轻链可变区包含与SEQ ID NO:217至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或轻链可变区包含与SEQ ID NO:217相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸置换或缺失的序列。(实施方案88)实施方案1-70中任一项的抗TL1A抗体，其中轻链可变区包含与SEQ ID NO:218至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或轻链可变区包含与SEQ ID NO:218相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸置换或缺失的序列。(实施方案89)实施方案1-70中任一项的抗TL1A抗体，其中轻链可变区包含与SEQ ID NO:219至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或轻链可变区包含与SEQ ID NO:219相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸置换或缺失的序列。(实施方案90)实施方案1-70中任一项的抗TL1A抗体，其中轻链可变区包含与SEQ ID NO:220至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或轻链可变区包含与SEQ ID NO:220相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸置换或缺失的序列。
(实施方案91)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:101至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，且轻链可变区包含与SEQ ID NO:201至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。(实施方案92)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:102至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，且轻链可变区包含与SEQ ID NO:205至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。(实施方案93)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:103至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，且轻链可变区包含与SEQ ID NO:202至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。(实施方案94)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:104至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，且轻链可变区包含与SEQ ID NO:201至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。(实施方案95)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:105至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，且轻链可变区包含与SEQ ID NO:201至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。
(实施方案96)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:103至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，且轻链可变区包含与SEQ ID NO:201至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。(实施方案97)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:106至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，且轻链可变区包含与SEQ ID NO:201至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。(实施方案98)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:107至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，且轻链可变区包含与SEQ ID NO:202至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。(实施方案99)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:108至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，且轻链可变区包含与SEQ ID NO:202至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。(实施方案100)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:109至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，且轻链可变区包含与SEQ ID NO:202至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。
(实施方案101)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:108至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，且轻链可变区包含与SEQ ID NO:201至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。(实施方案102)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:109至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，且轻链可变区包含与SEQ ID NO:201至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。(实施方案103)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:108至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，且轻链可变区包含与SEQ ID NO:203至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。(实施方案104)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:108至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，且轻链可变区包含与SEQ ID NO:204至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。(实施方案105)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:107至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，且轻链可变区包含与SEQ ID NO:204至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。
(实施方案106)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:107至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，且轻链可变区包含与SEQ ID NO:202至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。(实施方案107)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:110至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，且轻链可变区包含与SEQ ID NO:204至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。(实施方案108)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:111至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，且轻链可变区包含与SEQ ID NO:201至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。(实施方案109)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:112至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，且轻链可变区包含与SEQ ID NO:201至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。(实施方案110)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:113至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，且轻链可变区包含与SEQ ID NO:204至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。
(实施方案111)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:114至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，且轻链可变区包含与SEQ ID NO:201至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。(实施方案112)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:115至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，且轻链可变区包含与SEQ ID NO:202至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。(实施方案113)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:116至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，且轻链可变区包含与SEQ ID NO:201至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。(实施方案114)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:117至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，且轻链可变区包含与SEQ ID NO:201至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。(实施方案115)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:118至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，且轻链可变区包含与SEQ ID NO:204至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。
(实施方案116)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:114至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，且轻链可变区包含与SEQ ID NO:204至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。(实施方案117)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:102至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，且轻链可变区包含与SEQ ID NO:204至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。(实施方案118)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:104至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，且轻链可变区包含与SEQ ID NO:204至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。(实施方案119)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:119至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，且轻链可变区包含与SEQ ID NO:204至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。(实施方案120)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:119至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，且轻链可变区包含与SEQ ID NO:201至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。
(实施方案121)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:101至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，且轻链可变区包含与SEQ ID NO:204至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。(实施方案122)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:105至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，且轻链可变区包含与SEQ ID NO:204至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。(实施方案123)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:120至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，且轻链可变区包含与SEQ ID NO:204至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。(实施方案124)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:121至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，且轻链可变区包含与SEQ ID NO:202至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。(实施方案125)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:122至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，且轻链可变区包含与SEQ ID NO:202至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。
(实施方案126)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:122至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，且轻链可变区包含与SEQ ID NO:207至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。(实施方案127)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:123至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，且轻链可变区包含与SEQ ID NO:202至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。(实施方案128)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:124至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，且轻链可变区包含与SEQ ID NO:202至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。(实施方案129)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:125至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，且轻链可变区包含与SEQ ID NO:205至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。(实施方案130)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:116至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，且轻链可变区包含与SEQ ID NO:205至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。
(实施方案131)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:117至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，且轻链可变区包含与SEQ ID NO:205至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。(实施方案132)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:126至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，且轻链可变区包含与SEQ ID NO:205至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。(实施方案133)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:127至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，且轻链可变区包含与SEQ ID NO:205至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。(实施方案134)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:127至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，且轻链可变区包含与SEQ ID NO:201至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。(实施方案135)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:121至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，且轻链可变区包含与SEQ ID NO:201至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。
(实施方案136)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:122至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，且轻链可变区包含与SEQ ID NO:205至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。(实施方案137)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:122至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，且轻链可变区包含与SEQ ID NO:201至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。(实施方案138)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:122至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，且轻链可变区包含与SEQ ID NO:206至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。(实施方案139)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:124至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，且轻链可变区包含与SEQ ID NO:205至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。(实施方案140)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:124至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，且轻链可变区包含与SEQ ID NO:201至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。
(实施方案141)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:128至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，且轻链可变区包含与SEQ ID NO:205至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。(实施方案142)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:128至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，且轻链可变区包含与SEQ ID NO:206至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。(实施方案143)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:129至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，且轻链可变区包含与SEQ ID NO:205至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。(实施方案144)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:130至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，且轻链可变区包含与SEQ ID NO:205至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。(实施方案145)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:131至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，且轻链可变区包含与SEQ ID NO:205至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。
(实施方案146)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:132至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，且轻链可变区包含与SEQ ID NO:205至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。(实施方案147)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:133至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，且轻链可变区包含与SEQ ID NO:205至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。(实施方案148)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:134至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，且轻链可变区包含与SEQ ID NO:205至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。(实施方案149)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:135至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，且轻链可变区包含与SEQ ID NO:205至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。(实施方案150)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:126至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，且轻链可变区包含与SEQ ID NO:201至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。(实施方案151)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:130至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，且轻链可变区包含与SEQ ID NO:201至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。(实施方案152)实施方案1的抗TL1A抗体，其中重链可变区包含与SEQ ID NO:132至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，且轻链可变区包含与SEQ ID NO:201至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。(实施方案153)实施方案1的抗TL1A抗体，其包含A500。(实施方案154)实施方案1的抗TL1A抗体，其包含A501。
示例性抗TL1A恒定区
在一些实施方案中，可将一个或多个氨基酸修饰引入人或人源化抗体的可结晶片段(Fc)区域中，从而产生Fc区变体。Fc区可包含免疫球蛋白重链的C-末端区域，其包含铰链区、CH2结构域、CH3结构域或其任何组合。如本文所用，Fc区包括天然序列Fc区和变体Fc区。Fc区变体可包含人Fc区序列(例如，人IgG1、IgG2、IgG3或IgG4 Fc区)，其在一个或多个氨基酸位置处包含氨基酸修饰(例如，置换、添加或缺失)。在示例性实施方案中，Fc区包含SEQID NO:320-367中的任何一个。在一些实施方案中，抗TL1A抗体包含恒定区，其包含SEQ IDNO:319、368-381中的任何一个。
在一些实施方案中，与人IgG相比，本公开的抗体具有降低的效应子功能。效应子功能指由抗体Fc区与Fc受体或配体相互作用产生的生物学事件。非限制性效应子功能包括C1q结合、补体依赖性细胞毒性(CDC)、Fc受体结合、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)、抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)、细胞因子分泌、抗原呈递细胞的免疫复合物介导的抗原摄取、细胞表面受体(例如B细胞受体)的下调和B细胞激活。在一些情况下，抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)指其中表达Fc受体的非特异性细胞毒性细胞(例如，自然杀伤细胞、中性粒细胞、巨噬细胞)识别靶细胞上的结合抗体，随后导致靶细胞裂解的细胞介导反应。在一些情况下，补体依赖性细胞毒性(CDC)指在存在补体的情况下裂解靶细胞，其中补体作用途径通过C1q与结合于靶标的抗体的结合启动。
一些Fc区天然缺乏效应子功能，且一些Fc区可包含降低效应子功能的突变。例如，IgG4具有低ADCC和CDC活性，而IgG2具有低ADCC活性。
本公开提供了包含Fc区的抗体，其特征在于与包含非变体Fc区的抗体相比，其表现出降低ADCC至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或更多，即具有相同序列同一性但具有降低ADCC的置换的抗体(如人IgG1，SEQ ID NO:320)。本公开提供了包含Fc区的抗体，其特征在于与包含非变体Fc区的抗体相比，其表现出降低CDC至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或更多，即具有相同序列同一性但具有降低CDC的置换的抗体(如人IgG1，SEQ ID NO:320)。在某些实施方案中，与人IgG1相比，本公开的抗体具有降低的效应子功能。在某些实施方案中，本文的抗体具有不可检测的ADCC活性。在某些实施方案中，ADCC活性的降低和/或消除可归因于本发明的抗体对Fc配体和/或受体表现出的亲和力降低。在某些实施方案中，本文的抗体表现出不可检测的CDC活性。在一些实施方案中，CDC活性的降低和/或消除可归因于本发明的抗体对Fc配体和/或受体表现出的亲和力降低。效应子功能的测量可如实施例3所述进行。
在一些实施方案中，相对于未修饰的抗体(例如，具有SEQ ID NO:320的人IgG1)，包含本文所述Fc区的抗体表现出对C1q的亲和力降低。在一些实施方案中，本文的抗体表现出对C1q受体的亲和力比未修饰的抗体低至少2倍、或至少3倍、或至少5倍、或至少7倍、或至少10倍、或至少20倍、或至少30倍、或至少40倍、或至少50倍、或至少60倍、或至少70倍、或至少80倍、或至少90倍、或至少100倍、或至少200倍。在一些实施方案中，本文的抗体表现出对C1q受体的亲和力比未修饰的抗体低至少90％、至少80％、至少70％、至少60％、至少50％、至少40％、至少30％、至少20％、至少10％或至少5％。
在一些实施方案中，本公开的抗体是具有部分但非全部效应子功能的变体，这使得其成为其中抗体在体内的半衰期是重要的但某些效应子功能(例如补体和ADCC)不必要或有害的应用中的理想候选物。
可进行体外和/或体内细胞毒性试验以确认CDC和/或ADCC活性的降低/耗尽。例如，可以进行Fc受体(FcR)结合试验以确保抗体缺乏FcγR结合(因此可能缺乏ADCC活性)，但保留FcRn结合能力。效应子功能的测量可如实施例3所述进行。
在一些实施方案中，通过ELISA测试抗体与Fcγ受体和补体C1q的结合。在一些实施方案中，测试抗体在体外激活原代人免疫细胞的能力，例如通过评估其诱导激活标志物表达的能力。
在一些实施方案中，评估抗TL1A抗体的ADCC活性包括将抗体添加到与免疫效应细胞组合的靶细胞，该免疫效应细胞可被抗原抗体复合物激活，从而导致靶细胞的细胞溶解。细胞溶解可通过溶解细胞的标记(例如放射性底物、荧光染料或天然细胞内蛋白质)的释放来检测。用于这些测定的有用效应细胞包括外周血单核细胞(PBMC)和自然杀伤(NK)细胞。体外ADCC试验的具体示例在Wisecarver等人,1985 79:277-282；Bruggemann等人,1987,JExp Med 166:1351-1361；Wilkinson等人,2001,J Immunol Methods 258:183-191；Patel等人,1995J Immunol Methods184:29-38中描述。可选地或附加地，感兴趣的抗体的ADCC活性可在体内进行评估，例如在动物模型中，例如在Clynes等人,1998,PNAS USA 95:652-656中公开的动物模型。
在一些实施方案中，可以如Gazzano-Santoro等人,1996,J.Immunol.Methods,202:163中所述进行补体激活的评估，CDC试验。
可降低ADCC和/或CDC的IgG1中的Fc突变的非限制性示例包括一个或多个位置处的置换：IgG1中的231、232、234、235、236、237、238、239、264、265、267、269、270、297、299、318、320、322、325、327、328、329、330和331，其中恒定区的编号系统为Kabat给出的EU索引的编号系统。在某些实施方案中，与人IgG1相比，本公开的抗体具有降低的效应子功能。
在一些实施方案中，抗体包含IgG1 Fc区，其包含根据Kabat编号系统的一个或多个以下置换：N297A、N297Q、N297D、D265A、S228P、L235A、L237A、L234A、E233P、L234V、C236缺失、P238A、A327Q、P329A、P329G、L235E、P331S、L234F、235G、235Q、235R、235S、236F、236R、237E、237K、237N、237R、238A、238E、238G、238H、238I、238V、238W、238Y、248A、254D、254E、254G、254H、254I、254N、254P、254Q、254T、254V、255N、256H、256K、256R、256V、264S、265H、265K、265S、265Y、267G、267H、267I、267K、268K、269N、269Q、270A、270G、270M、270N、271T、272N、279F、279K、279L、292E、292F、292G、292I、293S、301W、304E、311E、311G、311S、316F、327T、328V、329Y、330R、339E、339L、343I、343V、373A、373G、373S、376E、376W、376Y、380D、382D、382P、385P、424H、424M、424V、434I、438G、439E、439H、439Q、440A、440D、440E、440F、440M、440T、440V。
在一些实施方案中，抗体包含选自表3、表13和表9B中公开的代表性序列的Fc区。在一些实施方案中，根据Kabat编号系统，抗体包含含有E233P的IgG1 Fc区。在一些实施方案中，抗体包含含有S228P和L235E的IgG4 Fc区。在一些实施方案中，根据Kabat编号系统，抗体包含含有L235E的IgG1 Fc区。在一些实施方案中，根据Kabat编号系统，抗体包含含有L234A和L235A的IgG1 Fc区。在一些实施方案中，根据Kabat编号系统，抗体包含含有L234A、L235A和G237A的IgG1 Fc区。在一些实施方案中，根据Kabat编号系统，抗体包含含有L234A、L235A、P329G的IgG1 Fc区。在一些实施方案中，根据Kabat编号系统，抗体包含含有L234F、L235E和P331S的IgG1 Fc区。在一些实施方案中，根据Kabat编号系统，抗体包含含有L234A、L235E和G237A的IgG1 Fc区。在一些实施方案中，根据Kabat编号系统，抗体包含含有L234A、L235E、G237A和P331S的IgG1 Fc区。在一些实施方案中，根据Kabat编号系统，抗体包含含有L234A、L235A、G237A、P238S、H268A、A330S和P331S(IgG1σ)的IgG1 Fc区。在一些实施方案中，根据Kabat编号系统，抗体包含含有L234A、L235A和P329A的IgG1 Fc区。在一些实施方案中，根据Kabat编号系统，抗体包含含有G236R和L328R的IgG1 Fc区。在一些实施方案中，根据Kabat编号系统，抗体包含含有G237A的IgG1 Fc区。在一些实施方案中，根据Kabat编号系统，抗体包含含有F241A的IgG1 Fc区。在一些实施方案中，根据Kabat编号系统，抗体包含含有V264A的IgG1 Fc区。在一些实施方案中，根据Kabat编号系统，抗体包含含有D265A的IgG1Fc区。在一些实施方案中，根据Kabat编号系统，抗体包含含有D265A和N297A的IgG1 Fc区。在一些实施方案中，根据Kabat编号系统，抗体包含含有D265A和N297G的IgG1 Fc区。在一些实施方案中，根据Kabat编号系统，抗体包含含有D270A的IgG1 Fc区。在一些实施方案中，根据Kabat编号系统，抗体包含含有N297A的IgG1 Fc区。在一些实施方案中，根据Kabat编号系统，抗体包含含有N297G的IgG1 Fc区。在一些实施方案中，根据Kabat编号系统，抗体包含含有N297D的IgG1 Fc区。在一些实施方案中，根据Kabat编号系统，抗体包含含有N297Q的IgG1Fc区。在一些实施方案中，根据Kabat编号系统，抗体包含含有P329A的IgG1 Fc区。在一些实施方案中，根据Kabat编号系统，抗体包含含有P329G的IgG1 Fc区。在一些实施方案中，根据Kabat编号系统，抗体包含含有P329R的IgG1 Fc区。在一些实施方案中，根据Kabat编号系统，抗体包含含有A330L的IgG1 Fc区。在一些实施方案中，根据Kabat编号系统，抗体包含含有P331A的IgG1 Fc区。在一些实施方案中，根据Kabat编号系统，抗体包含含有P331S的IgG1Fc区。在一些实施方案中，抗体包含IgG2 Fc区。在一些实施方案中，抗体包含IgG4 Fc区。在一些实施方案中，根据Kabat编号系统，抗体包含含有S228P的IgG4 Fc区。在一些实施方案中，根据Kabat编号系统，抗体包含含有S228P、F234A和L235A的IgG4 Fc区。在一些实施方案中，抗体包含IgG2-IgG4交叉亚类(IgG2/G4)Fc区。在一些实施方案中，抗体包含IgG2-IgG3交叉亚类Fc区。在一些实施方案中，根据Kabat编号系统，抗体包含含有H268Q、V309L、A330S和P331S的IgG2 Fc区。在一些实施方案中，根据Kabat编号系统，抗体包含含有V234A、G237A、P238S、H268A、V309L、A330S和P331S的IgG2 Fc区。在一些实施方案中，抗体包含含有高甘露糖基化的Fc区。
在一些实施方案中，根据Kabat编号系统，抗体包含含有S228P置换的IgG4 Fc区。在一些实施方案中，根据Kabat编号系统，抗体包含含有A330S置换的IgG4 Fc区。在一些实施方案中，根据Kabat编号系统，抗体包含含有P331S置换的IgG4 Fc区。
在一些实施方案中，根据Kabat编号系统，抗体包含含有A330S置换的IgG2 Fc区。在一些实施方案中，根据Kabat编号系统，抗体包含含有P331S置换的IgG2 Fc区。在一些实施方案中，根据Kabat编号系统，抗体包含含有234A置换的IgG2 Fc区。在一些实施方案中，根据Kabat编号系统，抗体包含含有237A置换的IgG2 Fc区。
在某些实施方案中，本文所述的抗TL1A包含如表13所示的Fc区。
表13.示例性Fc突变
在某些实施方案中，本文所述的抗TL1A抗体包含含有表9B的序列的Fc区。在某些实施方案中，本文所述的抗TL1A抗体包含Fc区，其包含SEQ ID NO:320-367中的任一项或与SEQ ID NO:320-367中的任一项至少约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列。
在一些实施方案中，本文所述的抗TL1A包含轻链恒定区，其包含SEQ ID NO:319或与SEQ ID NO:319至少约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列。
抗TL1A抗体实施方案的附加非限制性示例
CDR实施方案
在一个方面，本文提供了抗TL1A抗体的第一实施方案。如本文所用，抗TL1A抗体包括抗TL1A抗原结合片段。非限制性的附加实施方案包括：(实施方案2)实施方案1的抗TL1A抗体，其包含含有HCDR1、HCDR2和HCDR3的重链，以及含有LCDR1、LCDR2和LCDR3的轻链。(实施方案3)实施方案1的抗TL1A抗体，其包含含有SEQ ID NO:1的HCDR1。(实施方案4)实施方案1或实施方案2的抗TL1A抗体，其包含含有SEQ ID NO:2的HCDR2。(实施方案5)实施方案1或实施方案2的抗TL1A抗体，其包含含有SEQ ID NO:3的HCDR2。(实施方案6)实施方案1或实施方案2的抗TL1A抗体，其包含含有SEQ ID NO:4的HCDR2。(实施方案7)实施方案1或实施方案2的抗TL1A抗体，其包含含有SEQ ID NO:5的HCDR2。(实施方案8)实施方案1-6中任一项的抗TL1A抗体，其包含含有SEQ ID NO:6的HCDR3。(实施方案9)实施方案1-6中任一项的抗TL1A抗体，其包含含有SEQ ID NO:7的HCDR3。(实施方案10)实施方案1-6中任一项的抗TL1A抗体，其包含含有SEQ ID NO:8的HCDR3。(实施方案11)实施方案1-6中任一项的抗TL1A抗体，其包含含有SEQ ID NO:9的HCDR3。(实施方案12)实施方案1-10中任一项的抗TL1A抗体，其包含含有SEQ ID NO:10的LCDR1。(实施方案13)实施方案1-11中任一项的抗TL1A抗体，其包含含有SEQ ID NO:11的LCDR2。(实施方案14)实施方案1-12中任一项的抗TL1A抗体，其包含含有SEQ ID NO:12的LCDR3。(实施方案15)实施方案1-12中任一项的抗TL1A抗体，其包含含有SEQ ID NO:13的LCDR3。(实施方案16)实施方案1-12中任一项的抗TL1A抗体，其包含含有SEQ ID NO:14或15的LCDR3。(实施方案17)实施方案1的抗TL1A抗体，其包含抗体A、B、C、D、E、F、G、H、I、A2、B2、C2、D2、E2、F2、G2、H2或I2的CDR(表10)。(实施方案18)实施方案1的抗TL1A抗体，其包含重链可变区，其包含：(a)包含SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列的HCDR1；(b)包含SEQ ID NO:2-5中任一项所示的氨基酸序列的HCDR2；和(c)包含SEQ ID NO:6-9中任一项所示的氨基酸序列的HCDR3；及轻链可变区，其包含:(d)包含SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列的LCDR1；(e)包含SEQ ID NO:11所示的氨基酸序列的LCDR2；和(f)包含SEQ IDNO:12-15中任一项所示的氨基酸序列的LCDR3。(实施方案19)实施方案1的抗TL1A抗体，其包含SEQ ID NO:1所示的HCDR1、SEQ ID NO:2所示的HCDR2、SEQ ID NO:6所示的HCDR3、SEQID NO:10所示的LCDR1、SEQ ID NO:11所示的LCDR2和SEQ ID NO:12所示的LCDR3。
框架实施方案
(实施方案20)实施方案1-19中任一项的抗TL1A抗体，其包含含有IGHV1-46*02的重链框架。(实施方案21)实施方案1-19中任一项的抗TL1A抗体，其包含含有IGHV1-46*02的变体的重链框架，该变体包含约1至约20个相对于SEQ ID NO:316的氨基酸置换。(实施方案22)实施方案1-19中任一项的抗TL1A抗体，其包含含有IGHV1-46*02的变体的重链框架，该变体包含约1至约9个相对于SEQ ID NO:316的氨基酸置换。(实施方案23)实施方案1-19中任一项的抗TL1A抗体，其包含含有IGHV1-46*02的变体的重链框架，该变体在框架中包含约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个相对于SEQ ID NO:316的氨基酸置换。(实施方案24)实施方案21-23中任一项的抗TL1A抗体，其中重链框架置换包括Q1E，如由Aho或Kabat编号确定。(实施方案25)实施方案21-24中任一项的抗TL1A抗体，其中重链框架置换包括R45K，如由Aho或Kabat编号确定。(实施方案26)实施方案21-25中任一项的抗TL1A抗体，其中重链框架置换包括A47R，如由Aho或Kabat编号所确定。(实施方案27)实施方案21-26中任一项的抗TL1A抗体，其中重链框架置换包括M55I，如由Aho或Kabat编号确定。(实施方案28)实施方案21-27中任一项的抗TL1A抗体，其中重链框架置换包括V78A，如由Aho或Kabat编号确定。(实施方案29)实施方案21-28中任一项的抗TL1A抗体，其中重链框架置换包括M80I，如由Aho或Kabat编号确定。(实施方案30)实施方案21-29中任一项的抗TL1A抗体，其中重链框架置换包括R82T，如由Aho或Kabat编号确定。(实施方案31)实施方案21-30中任一项的抗TL1A抗体，其中重链框架置换包括V89A，如由Aho或Kabat编号确定。(实施方案32)实施方案21-31中任一项的抗TL1A抗体，其中重链框架置换包括M91L，如由Aho或Kabat编号确定。
(实施方案33)实施方案1-19中任一项的抗TL1A抗体，其包含含有SEQ ID NO:301的重链框架。(实施方案34)实施方案33的抗TL1A抗体，其中X1为Q。(实施方案35)实施方案33的抗TL1A，其中X1＝E。(实施方案36)实施方案33-35中任一项的抗TL1A，其中X2＝R。(实施方案37)实施方案33-35中任一项的抗TL1A，其中X2＝K。(实施方案38)实施方案33-37中任一项的抗TL1A，其中X3＝A。(实施方案39)实施方案33-37中任一项的抗TL1A，其中X3＝R。(实施方案40)实施方案33-39中任一项的抗TL1A，其中X4＝M。(实施方案41)实施方案33-39中任一项的抗TL1A，其中X4＝I。(实施方案42)实施方案33-41中任一项的抗TL1A，其中X5＝V。(实施方案43)实施方案33-41中任一项的抗TL1A，其中X5＝A。(实施方案44)实施方案33-43中任一项的抗TL1A，其中X6＝M。(实施方案45)实施方案33-43中任一项的抗TL1A，其中X6＝I。(实施方案46)实施方案33-45中任一项的抗TL1A，其中X7＝R。(实施方案47)实施方案33-45中任一项的抗TL1A，其中X7＝T。(实施方案48)实施方案33-47中任一项的抗TL1A，其中X8＝V。(实施方案49)实施方案33-47中任一项的抗TL1A，其中X8＝A。(实施方案50)实施方案33-49中任一项的抗TL1A，其中X9＝M。(实施方案51)实施方案33-49中任一项的抗TL1A，其中X9＝L。
(实施方案52)实施方案1-51中任一项的抗TL1A抗体，其包含含有IGKV3-20*01的轻链框架。(实施方案53)实施方案1-51中任一项的抗TL1A抗体，其包含含有IGKV3-20*01的变体的轻链框架，该变体包含相对于SEQ ID NO:317的约1至约20个氨基酸置换。(实施方案54)实施方案1-51中任一项的抗TL1A抗体，其包含含有IGKV3-20*01的变体的轻链框架，该变体包含相对于SEQ ID NO:317的约1个氨基酸置换。(实施方案55)实施方案1-51中任一项的抗TL1A抗体，其包含含有IGKV3-20*01的变体的轻链框架，该变体包含相对于SEQ ID NO:317的约2个氨基酸置换。(实施方案56)实施方案1-51中任一项的抗TL1A抗体，其包含含有IGKV3-20*01的变体的轻链框架，该变体在框架中包含相对于SEQ ID NO:317的约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个氨基酸置换。(实施方案57)实施方案53-56中任一项的抗TL1A抗体，其中轻链框架置换包括Q1E，如由Aho或Kabat编号确定。(实施方案58)实施方案53-57中任一项的抗TL1A抗体，其中轻链框架置换包括R45K，如由Aho或Kabat编号确定。
(实施方案59)实施方案1-51中任一项的抗TL1A抗体，其包含轻链，该轻链包含含有SEQ ID NO:303的轻链框架。(实施方案60)实施方案59的抗TL1A抗体，其中X10为L。(实施方案61)实施方案59的抗TL1A抗体，其中X10为P。(实施方案62)实施方案59-61中任一项的抗TL1A抗体，其中X11为L。(实施方案63)实施方案59-61中任一项的抗TL1A抗体，其中X11为W。
(实施方案64)实施方案1-19中任一项的抗TL1A抗体，其包含：包含修饰的人IGHV1-46*02框架的重链可变框架区，和包含人IGKV3-20框架或修饰的人IGKV3-20框架的轻链可变框架区，其中与人IGHV1-46*02框架和人IGKV3-20框架相比，所述重链可变框架区和轻链可变框架区共同地包含至少一个氨基酸修饰。(实施方案65)实施方案64的抗体，其中所述至少一个氨基酸修饰不超过约13、12、11、10、9或8个氨基酸修饰。(实施方案66)实施方案64或实施方案65的抗体，其中所述氨基酸修饰包括：重链可变区中45位氨基酸处的修饰。(实施方案67)实施方案64-66中任一项的抗体，其中所述氨基酸修饰包括重链可变区中47位氨基酸处的修饰。(实施方案68)实施方案64-67中任一项的抗体，其中所述氨基酸修饰包括重链可变区中55位氨基酸处的修饰。(实施方案69)实施方案64-68中任一项的抗体，其中所述氨基酸修饰包括重链可变区中78位氨基酸处的修饰。(实施方案70)实施方案64-69中任一项的抗体，其中所述氨基酸修饰包括重链可变区中80位氨基酸处的修饰。(实施方案71)实施方案64-70中任一项的抗体，其中所述氨基酸修饰包括重链可变区中82位氨基酸处的修饰。(实施方案72)实施方案64-71中任一项的抗体，其中所述氨基酸修饰包括重链可变区中89位氨基酸处的修饰。(实施方案73)实施方案64-72中任一项的抗体，其中根据Aho或Kabat编号，所述氨基酸修饰包括重链可变区中91位氨基酸处的修饰。(实施方案74)实施方案64-65中任一项的抗体，其中根据Aho或Kabat编号，氨基酸修饰包括重链可变区中的(a)R45K、(b)A47R、(c)M55I、(d)V78A、(e)M80I、(f)R82T、(g)V89A或(h)M91L；或选自(a)至(h)的两种或更多种修饰的组合。(实施方案75)实施方案74的抗体，其中氨基酸修饰包括：A47R。(实施方案76)实施方案74的抗体，其中氨基酸修饰包括：A47R、M55I、V78A、M80I、R82T、V89A和M91L；A47R、M80I和R82T；A47R、M80I、R82T、V89A和M91L；或A47R、M55I、V78A、M80I、V89A和M91L。(实施方案77)实施方案74的抗体，其中氨基酸修饰包括：R45K和A47R。(实施方案78)实施方案74的抗体，其中氨基酸修饰包括：R45K、A47R、V89A和M91L。(实施方案79)实施方案74的抗体，其中氨基酸修饰包括：R45K和A47R，和M80I。(实施方案80)实施方案74的抗体，其中氨基酸修饰包括：R45K、A47R、M80I和M91L；R45K、A47R、V78A、M80I、V89A和M91L；R45K、A47R、M55I、V78A、M80I、R82T、V89A和M91L；R45K、A47R、M80I、V89A和M91L；R45K、A47R、M55I、M80I、R82T、V89A和M91L；R45K、A47R、M80I和V89A；R45K、A47R、M80I、R82T、V89A、M91L；或R45K、A47R、M55I、M80I、V89A和M91L。(实施方案81)实施方案74的抗体，其中氨基酸修饰包括：R45K。(实施方案82)实施方案74的抗体，其中氨基酸修饰包括：R45K和V78A。(实施方案83)实施方案74的抗体，其中氨基酸修饰包括：V78A。(实施方案84)实施方案74的抗体，其中氨基酸修饰包括：V78A和V89A；V78A和M80I；或V78A、M80I和R82T。(实施方案85)实施方案74的抗体，其中氨基酸修饰包括：V89A。(实施方案86)实施方案74的抗体，其中氨基酸修饰包括：M80I。(实施方案87)实施方案64-86中任一项的抗体，其中所述氨基酸修饰包括：根据Aho或Kabat编号，(a)轻链可变区中54位氨基酸处的修饰；和/或(b)轻链可变区中55位氨基酸处的修饰。(实施方案88)实施方案87的抗体，其中根据Aho或Kabat编号，氨基酸修饰包括轻链可变区中的L54P。(实施方案89)实施方案87或88的抗体，其中根据Aho或Kabat编号，氨基酸修饰包括轻链可变区中的L55W。
(实施方案90)实施方案1-19中任一项的抗体，其包含SEQ ID NO:304所示的重链FR1。(实施方案91)实施方案1-19或90中任一项的抗体，其包含SEQ ID NO:305所示的重链FR2。(实施方案92)实施方案1-19或90中任一项的抗体，其包含SEQ ID NO:313所示的重链FR2。(实施方案93)实施方案1-19或90-92中任一项的抗体，其包含SEQ ID NO:306所示的重链FR3。(实施方案94)实施方案1-19或90-92中任一项的抗体，其包含SEQ ID NO:307所示的重链FR3。(实施方案95)实施方案1-19或90-92中任一项的抗体，其包含SEQ ID NO:314所示的重链FR3。(实施方案96)实施方案1-19或90-92中任一项的抗体，其包含SEQ ID NO:315所示的重链FR3。(实施方案97)实施方案1-19或90-96中任一项的抗体，其包含SEQ ID NO:308所示的重链FR4。(实施方案98)实施方案1-19或90-97中任一项的抗体，其包含SEQ ID NO:309所示的轻链FR1。(实施方案99)实施方案1-19或90-98中任一项的抗体，其包含SEQ IDNO:310所示的轻链FR2。(实施方案100)实施方案1-19或90-99中任一项的抗体，其包含SEQID NO:311所示的轻链FR3。(实施方案101)实施方案1-19或90-100中任一项的抗体，其包含SEQ ID NO:312所示的轻链FR4。(实施例102)实施例1-19中任一项的抗体，其包含SEQ IDNO:304所示的HC FR1、SEQ ID NO:305所示的HC FR2、SEQ ID NO:307所示的HC FR3、SEQ IDNO:308所示的HC FR4、SEQ ID NO:309所示的LC FR1、SEQ ID NO:310所示的LC FR2、SEQ IDNO:311所示的LC FR3和SEQ ID NO:312所示的LC FR4。
可变区实施方案
(实施方案103)实施方案1的抗体，其包含：包含与SEQ ID NO:101-169中任一项至少约80％、81％、82％、83％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列的重链可变域，和包含与SEQ ID NO:201-220中任一项至少约80％、81％、82％、83％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列的轻链可变域。(实施方案104)实施方案103的抗体，其包含：包含与SEQ ID NO:104至少96％相同的氨基酸序列的重链可变域，和包含与SEQ ID NO:201至少97％相同的氨基酸序列的轻链可变域。(实施方案105)实施方案103的抗体，其包含与SEQ ID NO:104至少97％相同的氨基酸序列。(实施方案106)实施方案103的抗体，其包含与SEQ ID NO:104至少98％相同的氨基酸序列。(实施方案107)实施方案103的抗体，其包含与SEQ ID NO:104至少99％相同的氨基酸序列。(实施例108)实施例103的抗体，其包含SEQ ID NO:104。(实施方案109)实施方案103-108中任一项的抗体，其包含与SEQ ID NO:201至少98％相同的氨基酸序列。(实施方案110)实施方案109的抗体，其包含与SEQ ID NO:201至少约99％相同的氨基酸序列。(实施例111)实施例109的抗体，其包含SEQ ID NO:201。
(实施方案112)实施方案103的抗体，其包含：包含与SEQ ID NO:104至少约97％相同的氨基酸序列的重链可变域，和包含与SEQ ID NO:201至少约97％相同的氨基酸序列的轻链可变域。(实施方案113)实施方案112的抗体，其中重链可变域包含与SEQ ID NO:104至少约98％相同的氨基酸序列。(实施方案114)实施方案112的抗体，其中重链可变域包含与SEQ ID NO:104至少约99％相同的氨基酸序列。(实施例115)实施例112的抗体，其中重链可变域包含SEQ ID NO:104。(实施方案116)实施方案112-115中任一项的抗体，其中轻链可变域包含与SEQ ID NO:201至少约98％相同的氨基酸序列。(实施方案117)实施方案112-116中任一项的抗体，其中轻链可变域包含与SEQ ID NO:201至少约99％相同的氨基酸序列。(实施方案118)实施方案112-117中任一项的抗体，其中轻链可变域包含SEQ ID NO:201。
Fc区实施方案
(实施方案119)实施方案1-118中任一项的抗体，其包含可结晶片段(Fc)区域。(实施方案120)实施方案119的抗体，其包含与人IgG1相比降低的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)功能和/或与人IgG1相比降低的补体依赖性细胞毒性(CDC)。(实施例121)实施例120的抗体，其中人IgG1包含SEQ ID NO:320。(实施方案122)实施方案120或实施方案121的抗体，其中与人IgG1相比，包含降低的ADCC的Fc区的ADCC功能降低至少约50％。(实施方案123)实施方案120-122中任一项的抗体，其中与人IgG1相比，包含降低的ADCC的Fc区的CDC功能降低至少约50％。(实施方案124)实施方案119-123中任一项的抗TL1A抗体，其包含人IgG1 Fc区，根据Kabat编号，该Fc区包含(a)297A、297Q、297G或297D，(b)279F、279K或279L，(c)228P，(d)235A、235E、235G、235Q、235R或235S，(e)237A、237E、237K、237N或237R，(f)234A、234V或234F，(g)233P，(h)328A，(i)327Q或327T，(j)329A、329G、329Y或329R，(k)331S，(l)236F或236R，(m)238A、238E、238G、238H、238I、238V、238W或238Y，(n)248A，(o)254D、254E、254G、254H、254I、254N、254P、254Q、254T或254V，(p)255N，(q)256H、256K、256R或256V，(r)264S，(s)265H、265K、265S、265Y或265A，(t)267G、267H、267I或267K，(u)268K，(v)269N或269Q，(w)270A、270G、270M或270N，(x)271T，(y)272N，(z)292E、292F、292G或292I，(aa)293S，(bb)301W，(cc)304E，(dd)311E、311G或311S，(ee)316F，(ff)328V，(gg)330R，(hh)339E或339L，(ii)343I或343V，(jj)373A、373G或373S，(kk)376E、376W或376Y，(ll)380D，(mm)382D或382P，(nn)385P，(oo)424H、424M或424V，(pp)434I，(qq)438G，(rr)439E、439H或439Q，(ss)440A、440D、440E、440F、440M、440T或440V，(tt)E233P，(uu)L235E，(vv)L234A和L235A，(ww)L234A、L235A和G237A，(xx)L234A、L235A和P329G，(yy)L234F、L235E和P331S，(zz)L234A、L235E和G237A，(aaa)L234A、L235E、G237A和P331S，(bbb)L234A、L235A、G237A、P238S、H268A、A330S和P331S(IgG1σ)，(ccc)L234A、L235A和P329A，(ddd)G236R和L328R，(eee)G237A，(fff)F241A，(ggg)V264A，(hhh)D265A，(iii)D265A和N297A，(jjj)D265A和N297G，(kkk)D270A，(lll)A330L，(mmm)P331A或P331S或者(nnn)(a)至(uu)的任何组合。(实施方案125)实施方案119-123中任一项的抗TL1A，其包含(i)人IgG4 Fc区或(ii)人IgG4Fc区，根据Kabat编号，其包含(a)S228P，(b)S228P和L235E，或(c)S228P、F234A和L235A。(实施方案126)实施方案119-123中任一项的抗TL1A，其包含人IgG2 Fc区；IgG2-IgG4交叉亚类Fc区；IgG2-IgG3交叉亚类Fc区；包含H268Q、V309L、A330S、P331S的IgG2(IgG2m4)；或包含V234A、G237A、P238S、H268A、V309L、A330S、P331S的IgG2(IgG2σ)。(实施方案127)实施方案119-123中任一项的抗体，其包含人IgG1，根据Kabat编号，其包含一个或多个选自329A、329G、329Y、331S、236F、236R、238A、238E、238G、238H、238I、238V、238W、238Y、248A、254D、254E、254G、254H、254I、254N、254P、254Q、254T、254V、264S、265H、265K、265S、265Y、265A、267G、267H、267I、267K、434I、438G、439E、439H、439Q、440A、440D、440E、440F、440M、440T和440V的置换。(实施方案128)实施方案119-123中任一项的抗TL1A，其包含重链Fc区，其包含与SEQ ID NO:320-362中任一项至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。(实施方案129)实施方案119-123中任一项的抗TL1A，其包含重链Fc区，其包含与SEQ ID NO:368-380中任一项至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。(实施方案130)实施方案119-123中任一项的抗TL1A，其包含恒定区，其包含与SEQ ID NO:381至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。
另外的抗体特征
(实施方案131)实施方案1-130中任一项的抗TL1A抗体，其包含轻链恒定区，其包含与SEQ ID NO:319至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。
(实施方案132)实施方案1-131中任一项的抗TL1A抗体，其包含至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的单体分数，如通过尺寸排阻色谱测定。(实施方案133)实施方案132的抗体，其中尺寸排阻色谱包括将纯化的抗体注射到尺寸排阻柱上，其中所述抗体通过蛋白A纯化。(实施方案134)实施方案132或133的抗体，其中所述抗体如实施例2所述的纯化。(实施方案135)实施方案132-134中任一项的抗体，其中所述抗体在实施例2所述的条件下表达。(实施方案136)实施方案132-135中任一项的抗体，其中尺寸排阻色谱柱的内径为4.6mm。(实施方案137)实施方案132-136中任一项的抗体，其中尺寸排阻色谱柱的长度为150mm。(实施方案138)实施方案132-137中任一项的抗体，其中尺寸排阻色谱柱的孔隙尺寸为(实施方案139)实施方案132-138中任一项的抗体，其中尺寸排阻色谱柱具有1.7微米的颗粒尺寸。(实施方案140)实施方案132-139中任一项的抗体，其中尺寸排阻色谱柱为ACQUITY UPLC BEH200 SEC柱。(实施方案141)实施方案132-140中任一项的抗体，其中所述抗体或抗原结合片段以15μL的总体积注射。(实施方案142)实施方案132-141中任一项的抗体，其中所述抗体以约0.1μg/μL至约1.0μg/μL的浓度注射。(实施方案143)实施方案132-142中任一项的抗体，其中所述尺寸排阻色谱在Shimadzu UPLC仪器上进行。(实施方案144)实施方案132-143中任一项的抗体，其中尺寸排阻色谱以0.2mL/min的流速进行。(实施方案145)实施方案132-144中任一项的抗体，其中尺寸排阻色谱在30℃的柱温箱温度下进行。(实施方案146)实施方案132-145中任一项的抗体，其中使用Shimadzu软件计算单体百分比。(实施方案147)实施方案132-146中任一项的抗体，其中如实施例2所述进行尺寸排阻色谱。
(实施方案148)实施方案1-147中任一项的抗TL1A抗体，如通过本文公开的方法所测定的，其中所述抗TL1A以至少约2μg/mL、约2μg/mL至约60μg/mL、约5μg/mL至约60μg/mL、约10μg/mL至约60μg/mL、至少约5μg/mL、至少约10μg/mL、至少约15μg/mL、至少约20μg/mL、约2μg/mL至约50μg/mL、约2μg/mL至约40μg/mL、约2μg/mL至约30μg/mL、约2μg/mL至约20μg/mL、约5μg/mL至约50μg/mL、约5μg/mL至约40μg/mL、约5μg/mL至约30μg/mL、约10μg/mL至约50μg/mL、约10μg/mL至约40μg/mL或约10μg/mL至约30μg/mL的浓度表达。(实施方案149)实施方案1-147中任一项的抗TL1A抗体，如通过本文公开的方法所测定的，其中所述表达水平为至少约2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30μg/mL。(实施方案150)实施方案148或实施方案149的抗体，其中所述抗体在FreeStyle 293-F细胞中表达。(实施方案151)实施方案148-150中任一项的抗体，其中所述抗体如实施方案2所述表达。(实施方案152)实施方案148-151中任一项的抗体，其中使用酶联免疫吸附试验(ELISA)定量抗体表达水平。(实施方案153)根据实施方案152所述的抗体，其中所述ELISA包括用结合人或人源化抗体的捕获抗体包被基质表面，将抗TL1A抗体施加于所述基质，和将结合人或人源化抗体的第二抗体施加于所述基质。(实施方案154)实施方案153的抗体，其中所述捕获抗体包括抗κ抗体。(实施方案155)实施方案153或实施方案154的抗体，其中所述第二抗体包括抗Fc抗体。(实施方案156)实施方案152-155中任一项的抗体，其中所述ELISA如实施方案2所述进行。
(实施方案157)一种在有此需要的受试者中治疗炎性肠病(IBD)的方法，该方法包括向受试者施用实施方案1-156中任一项的抗体或抗原结合片段。(实施方案158)实施方案157的方法，其中所述IBD包括克罗恩氏病。(实施方案159)根据实施方案157所述的方法，其中所述IBD包括溃疡性结肠炎。
(实施方案160)编码实施方案1-156中任一项所述抗体的核酸。(实施方案161)包含实施方案160的核酸的载体。(实施方案162)包含实施方案160的核酸的细胞。(实施方案163)包含实施方案161的载体的细胞。
抗体特性
本文所述的抗TL1A抗体与人TL1A的特定区域或表位结合。在各种实施方案中，本文提供的抗TL1A抗体对人TL1A的结合亲和力小于约1E-7、1E-8、1E-9或1E-10Kd。在一些情况下，结合亲和力为约1E-9至约1E-10Kd。在一些实施方案中，本文提供的抗TL1A抗体对鼠TL1A和/或大鼠TL1A的结合亲和力小于约1E-7、1E-8、1E-9、1E-10或1E-11Kd。本文(包括实施例2)举例说明了测定结合亲和力的方法。
在各种实施方案中，本文提供的抗TL1A抗体是TL1A受体(例如但不限于DR3和TR6/DcR3)的拮抗剂。在某些实施方案中，抗体抑制结合的TL1A受体的一种或多种活性的至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约50％、至少约75％、至少约90％或约100％。在某些实施方案中，如通过人血液中干扰素γ的释放测量的，抗TL1A抗体抑制TL1A的激活。在某些实施方案中，抗体以约1纳摩尔至约30皮摩尔的IC50抑制人血液中的干扰素γ释放。在某些实施方案中，抗体以约500皮摩尔至约30皮摩尔的IC50抑制人血液中的干扰素γ释放。在某些实施方案中，抗体以约200皮摩尔至约30皮摩尔的IC50抑制人血液中的干扰素γ释放。在某些实施方案中，抗体以小于或等于约200皮摩尔的IC50抑制人血液中的干扰素γ释放。在某些实施方案中，抗体以小于或等于约100皮摩尔的IC50抑制人血液中的干扰素γ释放。
在各种实施方案中，本文提供的抗TL1A抗体在如实施例2或本文其他地方所述的表达和纯化后包含至少约80％的单体部分。在各种实施方案中，本文提供的抗TL1A抗体在如实施例2或本文其他地方所述的表达和纯化后包含至少约85％的单体部分。在各种实施方案中，本文提供的抗TL1A抗体在如实施例2或本文其他地方所述的表达和纯化后包含至少约90％的单体部分。在各种实施方案中，本文提供的抗TL1A抗体在如实施例2或本文其他地方所述的表达和纯化后包含至少约91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的单体部分。
在各种实施方案中，如通过本文公开的方法测定的，本文提供的抗TL1A抗体具有至少约2μg/mL的表达。在一些实施方案中，如通过本文公开的方法测定的，抗TL1A抗体具有约2μg/mL至约60μg/mL的表达。在一些实施方案中，如通过本文公开的方法测定的，抗TL1A抗体具有约5μg/mL至约60μg/mL的表达。在一些实施方案中，如通过本文公开的方法测定的，抗TL1A抗体具有约10μg/mL至约60μg/mL的表达。在一些实施方案中，如通过本文公开的方法测定的，抗TL1A抗体具有至少约5μg/mL的表达。在一些实施方案中，如通过本文公开的方法测定的，抗TL1A抗体具有至少约10μg/mL的表达。在一些实施方案中，如通过本文公开的方法测定的，抗TL1A抗体具有至少约15μg/mL的表达。在一些实施方案中，如通过本文公开的方法测定的，抗TL1A抗体具有至少约20μg/mL的表达。在一些实施方案中，如通过本文公开的方法测定的，抗TL1A抗体表达约2μg/mL至约50μg/mL、约2μg/mL至约40μg/mL、约2μg/mL至约30μg/mL、约2μg/mL至约20μg/mL、约5μg/mL至约50μg/mL、约5μg/mL至约40μg/mL、约5μg/mL至约30μg/mL、约10μg/mL至约50μg/mL、约10μg/mL至约40μg/mL或约10μg/mL至约30μg/mL。在一些实施方案中，如通过本文公开的方法测定的，抗TL1A抗体具有约2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30μg/mL的表达。本文公开的方法包括实施例2中描述的那些方法。
在各种实施方案中，本文提供的抗TL1A抗体是人源化的，并且在重链和轻链可变区的每一个的框架区中具有少于约20％的非人类序列。例如，在每个重链和轻链可变区的框架区中，人源化抗体包含少于约20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％的非人类序列。作为另一个示例，人源化抗体在每个重链和轻链可变区的框架区中包含约或少于约15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1个非人类序列。人源化重链可变域可包含IGHV1-46*02框架，其不具有或具有少于约10、9、8、7、6、5、4、3、2或1个非人类突变。人源化轻链可变域可包含IGKV3-20框架，其不具有或具有少于约10、9、8、7、6、5、4、3、2或1个非人类突变。
表位
各种实施方案提供了与参考抗体(例如本文所述的抗TL1A抗体)结合TL1A蛋白或其部分的相同区域的抗TL1A抗体。在一些实施方案中，参考抗体包含抗体A、B、C、D、E、F、G、H、A2、B2、C2、D2、E2、F2、G2或H2，或其组合。在一些实施方案中，本文提供了与参考抗体特异性结合TL1A的相同区域的抗TL1A抗体，所述参考抗体包含与SEQ ID NO:104至少约90％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的重链序列，以及包含与SEQ IDNO:201至少约90％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列的轻链。在一些实施方案中，本文提供了与参考抗体特异性结合TL1A的相同区域的抗TL1A抗体，所述参考抗体包含与SEQ ID NO:107至少约90％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的重链序列，以及包含与SEQ ID NO:201至少约90％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列的轻链。
提供了用于确定抗TL1A抗体(即测试抗体)是否与本文所述的抗体结合TL1A蛋白或其部分的相同区域的非限制性方法。示例性实施方案包括竞争试验。例如，该方法包括确定测试抗体是否可与参考抗体和TL1A蛋白或其部分之间的结合竞争，或确定参考抗体是否可与测试抗体和TL1A蛋白或其部分之间的结合竞争。示例性方法包括使用表面等离子体共振来评估抗TL1A抗体是否可与TL1A和另一抗TL1A抗体之间的结合竞争。在一些情况下，在竞争试验中使用表面等离子共振。实施例中描述了非限制性方法。
在某些实施方案中，本文公开了与本文所述抗体竞争结合TL1A的抗体。在某些实施方案中，本文公开了结合与本文所述抗体结合的TL1A的表位重叠的离散表位的抗体。在某些实施方案中，本文公开了结合TL1A的相同表位、与TL1A的表位重叠一个或多个氨基酸残基或与抗体或其片段(其包含含有SEQ ID NO:104的氨基酸序列的重链可变区；和含有SEQ ID NO:201的氨基酸的轻链可变区)竞争结合TL1A的表位的抗体。在某些实施方案中，本文公开了结合TL1A的相同表位、与TL1A的表位重叠一个或多个氨基酸残基或与抗体或其片段(其包含含有SEQ ID NO:107的氨基酸序列的重链可变区；和含有SEQ ID NO:201的氨基酸的轻链可变区)竞争结合TL1A的表位的抗体。
其他抗TL1A抗体
还提供了对炎性疾病或病症具有经验证的功效的其他抗TL1A抗体用于联合治疗。在一些实施方案中，抗TL1A抗体或其抗原结合片段特异性结合TL1A，并包含：(a)重链可变区(VH)，其包含：包含GYX1FX2X3YGIS(其中X1是P、S、D、Q、N，X2是T或R，X3是N、T、Y或H，SEQID NO:401)的氨基酸序列的CDR-H1，包含WISX1YNGX2X3X4YAX5X6X7QG(其中X1是T、P、S或A，X2是N、G、V、K或A，X3是T或K，X4是H或N，X5是Q或R，X6是K或M，X7是L或H，SEQ ID NO:402)的氨基酸序列的CDR-H2和包含ENYYGSGX1X2RGGMDX3(其中X1是S或A，X2是Y或F，X3是V、A或G，SEQ ID NO:403)的氨基酸序列的CDR-H3；和(b)轻链可变区(VL)，其包含：包含RASQSVSSYLA(SEQ ID NO:404)的氨基酸序列的CDR-L1、包含DASNRAT(SEQ ID NO:405)的氨基酸序列的CDR-L2和包含QQRSNWPWT(SEQ ID NO:406)的氨基酸序列的CDR-L3。
在一个实施方案中，抗TL1A抗体或其抗原结合片段特异性结合TL1A，并包含：(a)重链可变区(VH)，其包含：包含GYDFTYYGIS(SEQ ID NO:407)的氨基酸序列的CDR-H1，包含WISTYNGNTHYARMLQG(SEQ ID NO:408)的氨基酸序列的CDR-H2和包含ENYYGSGAYRGGMDV(SEQID NO:409)的氨基酸序列的CDR-H3；和(b)轻链可变区(VL)，其包含：包含RASQSVSSYLA(SEQID NO:404)的氨基酸序列的CDR-L1、包含DASNRAT(SEQ ID NO:405)的氨基酸序列的CDR-L2和包含QQRSNWPWT(SEQ ID NO:406)的氨基酸序列的CDR-L3。
在另一个实施方案中，抗TL1A抗体或其抗原结合片段包含：(a)包含QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYDFTYYGISWVRQAPGQGLEWMGWISTYNGNTHYARMLQGRVTMTTDTSTRTAYMELRSLRSDDTAVYYCARENYYGSGAYRGGMDVWGQGTTVTVSS(SEQ ID NO:410)的氨基酸序列的VH；和(b)包含EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRL LIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSN WPWTFGQGTKVEIK(SEQ ID NO:411)的氨基酸序列的VL。
在另一个实施方案中，抗TL1A抗体或其抗原结合片段包含：(a)包含QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYDFTYYGISWVRQAPGQGLEWMGWISTYNGNTHYARMLQGRVTMTTDTSTRTAYMELRSLRSDDTAVYYCARENYYGSGAYRGGMDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(SEQ ID NO:412)的氨基酸序列的重链；和(b)包含EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:413)的氨基酸序列的轻链。
本公开进一步提供了美国专利第9,683,998号中所述的抗TL1A抗体或抗原结合片段，该专利通过引用整体并入本文。
如美国专利第9,683,998号；Banfield C等人.Br J Clin Pharmacol.2020；86:812-824；Danese S等人.Clin Gastroenterol Hepatol.2021Jun11；S1542-3565(21)00614-5；Danese S等人.Clin Gastroenterol Hepatol.2021Nov；19(11):2324-2332.e6；Hassan-Zahraee M等人.Inflammatory Bowel Diseases 2021,XX,1-13中进一步所述，前述5个段落中的抗TL1A抗体的功效已在动物和临床研究中得到验证；其所有公开的内容，包括其中测试的抗TL1A抗体、研究设计和研究结果，均通过引用整体并入本文。
在某些实施方案中，抗TL1A抗体及其抗原结合片段包含：包含GYTFTSYDIN(SEQ IDNO:414)的氨基酸序列的重链可变区CDR1、包含WLNPNSGYTG(SEQ ID NO:415)的氨基酸序列的重链可变区CDR2、包含EVPETAAFEY(SEQ ID NO:416)的氨基酸序列的重链可变区CDR3、包含TSSSSDIGAGLGVH(SEQ ID NO:417)的氨基酸序列的轻链可变区CDR1、包含GYYNRPS(SEQID NO:418)的氨基酸序列的轻链可变区CDR2和包含QSWDGTLSAL(SEQ ID NO:419)的氨基酸序列的轻链可变区CDR3，其中所述抗体与TNF样配体1A(TL1A)特异性结合。
在一个实施方案中，抗TL1A抗体或其抗原结合片段包含：(a)包含
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYDINWVRQAPGQG
LEWMGWLNPNSGYTGYAQKFQGRVTMTADRSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAREVPETAAFEYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:420)的氨基酸序列的VH；和(b)包含QSVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTSSSSDIGAGLGVHWYQQLPGTAPKLLIEGYYNRPSGVPDRFSGSKSGTSASLTITGLLPEDEGDYYCQSWDGTLSALFGGGTKLTVLG(SEQ ID NO:421)的氨基酸序列的VL。
在另一个实施方案中，抗TL1A抗体或其抗原结合片段包含：(a)包含QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYDINWVRQAPGQGLEWMGWLNPNSGYTGYAQKFQGRVTMTADRSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAREVPETAAFEYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(SEQ ID NO:422)的氨基酸序列的重链；和(b)包含QSVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTSSSSDIGAGLGVHWYQQLPGTAPKLLIEGYYNRPSGVPDRFSGSKSGTSASLTITGLLPEDEGDYYCQSWDGTLSALFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS(SEQ ID NO:423)的氨基酸序列的轻链。
本公开进一步提供了美国专利第10,138,296号和美国专利第10,822,422号中所述的抗TL1A抗体或抗原结合片段，这两项专利的公开内容在此通过引用整体并入本文。
如美国专利第10,138,296号；美国专利第10,822,422号；clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2020-001927-15/BG；Clarke,AW等人,MAbs.2018May-Jun；10(4):664-677中所述，前述4个段落中的抗TL1A抗体的功效已在动物和临床研究中得到验证；其所有的公开内容(包括其中测试的抗TL1A抗体、研究设计和研究结果)均通过引用整体并入本文。
(b)针对TL1A mRNA的siRNA
或者，本公开提供了作为TL1A抑制剂的siRNA、shRNA或其他RNA/DNA形式，以降低TL1A表达或降低TL1A蛋白水平。在一些实施方案中，TL1A抑制剂包含Gonsky R.等人,Cytokine 63(1):36-42(2013)中所述的针对TL1A mRNA的siRNA，其在此通过引入整体并入本文，并且其在例如转染到人单核细胞中时减少TL1A分泌50％。在另一个实施方案中，TL1A抑制剂包含Yu M.等人,Mol Med Rep.2016Apr；13(4):3265-72中所述的针对TL1A mRNA的siRNA，其在此通过引入整体并入本文。
(c)DR3、DR3变体蛋白、诱饵受体3(“DcR3”)和DcR3变体蛋白
此外，本公开提供了可以与TL1A和TL1A的天然DR3受体之间的结合竞争的可溶性TL1A受体或TL1A诱饵受体，且因此用作TL1A抑制剂。在一个实施方案中，TL1A抑制剂包含可溶性DR3蛋白。在另一个实施方案中，TL1A抑制剂包含可溶性DR3蛋白的变体。在又一实施方案中，TL1A抑制剂包含DR3-Fc融合蛋白。在再另一个实施方案中，TL1A抑制剂包含DR3-Fc融合蛋白的变体。
在一些实施方案中，TL1A抑制剂包含DR3-Fc融合蛋白，其包含
DVDPASGTEAAAATPSKVWGSSAGRIEPRGGGRGALPTSMGQHG
PSARARAGRAPGPRPAREASPRLRVHKTFKFVVVGVLLQVVPSSA
ATIKLHDQSIGTQQWEHSPLGELCPPGSHRSEHPGACNRCTEGVG
YTNASNNLFACLPCTACKSDEEERSPCTTTRNTACQCKPGTFRND
NSAEMCRKCSRGCPRGMVKVKDCTPWSDIECVHKESGNGHNRGP
IEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCV
VVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSAL
PIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVL
PPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTE
PVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK(SEQ ID NO:424)的序列。在某些实施方案中，TL1A抑制剂包含SEQ ID NO:424的DR3-Fc融合蛋白的变体。
在一些实施方案中，TL1A抑制剂包含可溶性DR3蛋白，其包含
GGTRSPRCDCAGDFHKKIGLFCCRGCPAGHYLKAPCTEPCGNSTC
LVCPQDTFLAWENHHNSECARCQACDEQASQVALENCSAVADTR
CGCKPGWFVECQVSQCVSSSPFYCQPCLDCGALHRHTRLLCSRRDTDCGTCLLGFYEHGDGCVSCPTSTLGSCPERCAAVCGWRQ(SEQ ID NO:425)的序列。在另一个实施方案中，TL1A抑制剂包含可溶性DR3蛋白，其包含GGTRSPRCDCAGDFHKKIGLFCCRGCPAGHYLKAPCTEPCGNSTCLVCPQDTFLAWENHHNSECARCQACDEQASQVALENCSAVADTRCGCKPGWFVECQVSQCVSSSPFYCQPCLDCGALHRHTRLLCSRRDTDCGTCLLGFYEHGDGCVSCPTS(SEQ ID NO:490)的序列。在一个实施方案中，TL1A抑制剂包含DR3蛋白，其包含与抗体Fc区融合的SEQ ID NO:425的序列。在另一个实施方案中，TL1A抑制剂包含DR3蛋白，其包含与抗体Fc区融合的SEQ ID NO:490的序列。在一个实施方案中，TL1A抑制剂包含可溶性DR3蛋白的变体，其包含SEQ ID NO:425的序列。在另一个实施方案中，TL1A抑制剂包含可溶性DR3蛋白的变体，其包含SEQ ID NO:490的序列。在一个实施方案中，TL1A抑制剂包含DR3蛋白的变体，其包含与抗体Fc区融合的SEQ ID NO:425的序列。在另一个实施方案中，TL1A抑制剂包含DR3蛋白的变体，其包含与抗体Fc区融合的SEQ ID NO:490的序列。如上所述，当关于DR3相关蛋白(例如可溶性DR3和DR3-Fc融合蛋白)使用时，这种“变体”指与天然或未修饰的序列相比包含一个或多个(例如约1至约25、约1至约20、约1至约15、约1至约10或约1至约5个)氨基酸序列置换、缺失和/或添加的肽或多肽。
更具体地，在一些实施方案中，TL1A抑制剂包含表9C中所列的变体DR3或变体DR3-Fc突变体。
表9C：DR3和DR3-Fc融合蛋白的变体
本公开进一步提供，该第4.3.1(c)节的DR3、DR3-Fc融合体及其变体的TL1A抑制效应已在研究中得到验证，如Levin I等人,PLoS ONE 12(3):e0173460.doi:10.1371/journal.pone.0173460中进一步所述，其公开内容(包括在其中测试的DR3、DR3-Fc融合体及其变体、研究设计和研究结果)在此通过引用整体并入本文。
类似地，本公开提供了可溶性DcR3，一种TL1A诱饵受体，其可与TL1A和TL1A的天然DR3受体之间的结合竞争，因此可用作TL1A抑制剂。在一个实施方案中，TL1A抑制剂包含可溶性DcR3蛋白。在另一个实施方案中，TL1A抑制剂包含可溶性DcR3蛋白的变体。在又一实施方案中，TL1A抑制剂包含DcR3-Fc融合蛋白。在再另一个实施方案中，TL1A抑制剂包含DcR3-Fc融合蛋白的变体。
在一些实施方案中，TL1A抑制剂包含人DcR3的氨基酸序列(登录号：NP_003814.1)或DcR3变体或其DcR3融合蛋白，如WO2021049606A1中所述，其公开内容(包括在其中测试的DcR3、DcR3-Fc融合体及其变体、研究设计和研究结果)在此通过引用整体并入本文。
6.3.2IL23抑制剂
在一些实施方案中，IL23抑制剂包含抗IL23抗体或抗原结合片段。在某些实施方案中，IL23抑制剂为抗IL23抗体或抗原结合片段。在一些实施方案中，IL23抑制剂由抗IL23抗体或抗原结合片段组成。在一些实施方案中，用于联合治疗的IL23抑制剂包括选自优特克单抗、古塞库单抗、瑞莎珠单抗、布雷库单抗、米吉珠单抗、替瑞奇珠单抗和布雷奴单抗中的任何一种。在某些实施方案中，IL23抑制剂包括选自优特克单抗变体、古塞库单抗变体、瑞莎珠单抗变体、布雷库单抗变体、米吉珠单抗变体、替瑞奇珠单抗变体和布雷奴单抗变体中的任何一种。
在某些实施方案中，用于联合治疗的IL23抑制剂包括第4.3.2(h)节所述的抗IL23抗体。
(a)优特克单抗
在一些实施方案中，本文提供的用于联合治疗的IL23抑制剂包括优特克单抗。在一些实施方案中，本文提供的用于联合治疗的IL23抑制剂包含重链可变区(VH)，其包含EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYSFTTYWLGWVRQMPGKG LDWIGIMSPVDSDIRYSPSFQGQVTMSVDKSITTAYLQWNSLKASD TAMYYCARRRPGQGYFDFWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:424)的氨基酸序列，和轻链可变区(VL)，其包含DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPEKAPKS LIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYNI YPYTFGQGTKLEIKR(SEQ ID NO:425)的氨基酸序列。在一些实施方案中，本文提供的用于联合治疗的IL23抑制剂包含含有SEQ ID NO:424所示的氨基酸序列的重链可变区(VH)，含有SEQ ID NO:425所示的氨基酸序列的轻链可变区(VL)，及至少一种药学上可接受的载体或稀释剂。
在某些实施方案中，本文提供的用于联合治疗的IL23抑制剂包含：包含TYWLG(SEQID NO:426)的氨基酸序列的重链CDR1、包含IMSPVDSDIRYSPSFQ(SEQ ID NO:427)的氨基酸序列的重链CDR2、包含RRPGQGYFDF(SEQ ID NO:428)的氨基酸序列的重链CDR3、包含RASQGISSWLA(SEQ ID NO:429)的氨基酸序列的轻链CDR1、包含AASSLQS(SEQ ID NO:430)的氨基酸序列的轻链CDR2以及包含QQYNIYPYT(SEQ ID NO:431)的氨基酸序列的轻链CDR3(这样的抗体或抗原结合片段，优特克单抗)。在一个实施方案中，本发明提供的用于联合治疗的IL23抑制剂包含：包含SEQ ID NO:426的氨基酸序列的重链CDR1、包含SEQ ID NO:427的氨基酸序列的重链CDR2、包含与SEQ ID NO:428的氨基酸序列具有不超过一个保守置换的氨基酸序列的重链CDR3、包含SEQ ID NO:429的氨基酸序列的轻链CDR1、包含SEQ ID NO:430的氨基酸序列的轻链CDR2和包含与SEQ ID NO:431的氨基酸序列具有不超过一个保守置换的氨基酸序列的轻链CDR3。在另一个实施方案中，本文提供的用于联合治疗的IL23抑制剂包含：包含与SEQ ID NO:426的氨基酸序列具有不超过一个保守置换的氨基酸序列的重链CDR1，包含与SEQ ID NO:427的氨基酸序列具有不超过一个保守置换的氨基酸序列的重链CDR2，包含与SEQ ID NO:428的氨基酸序列具有不超过一个保守置换的氨基酸序列的重链CDR3，包含与SEQ ID NO:429的氨基酸序列具有不超过一个保守置换的氨基酸序列的轻链CDR1，包含与SEQ ID NO:430的氨基酸序列具有不超过一个保守置换的氨基酸序列的轻链CDR2，和包含与SEQ ID NO:431的氨基酸序列具有不超过一个保守置换的氨基酸序列的轻链CDR3，其中所述抗体是包含SEQ ID NO:426的重链CDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:427的重链CDR2氨基酸序列、SEQ ID NO:428的重链CDR3氨基酸序列、SEQ ID NO:429的轻链CDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:430的轻链CDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:431的轻链CDR3氨基酸序列的抗体的变体。在一些实施方案中，抗IL23抗体或抗原结合片段进一步包含药学上可接受的载体或稀释剂。
在一个实施方案中，本文提供的用于联合治疗的IL23抑制剂包含药物组合物，其包含有效量的具有重链可变区和轻链可变区的抗IL23抗体或抗原结合片段，所述重链可变区包含：包含SEQ ID NO:426的氨基酸序列的重链CDR1、包含SEQ ID NO:427的氨基酸序列的重链CDR2、包含SEQ ID NO:428的氨基酸序列的重链CDR3，所述轻链可变区包含：包含SEQID NO:429的氨基酸序列的轻链CDR1、包含SEQ ID NO:430的氨基酸序列的轻链CDR2和包含SEQ ID NO:431的氨基酸序列的轻链CDR3。在一个实施方案中，本文提供的用于联合治疗的IL23抑制剂包含药物组合物，其包含有效量的抗IL23抗体或抗原结合片段，该抗IL23抗体或抗原结合片段具有包含SEQ ID NO:424的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ ID NO:425的氨基酸序列的轻链可变区。在一个实施方案中，药物组合物进一步包含组氨酸缓冲液、聚山梨醇酯80和蔗糖。在一个实施方案中，组氨酸缓冲液的pH为约6.0。在一个实施方案中，药物组合物中的有效量为45mg抗IL23抗体或抗原结合片段。在一个实施方案中，药物组合物中的有效量为90mg抗IL23抗体或抗原结合片段。在一些实施方案中，有效量为0.001-50mg/kg施用抗IL23抗体或抗原结合片段的所述受试者。在某些实施方案中，抗IL23抗体或抗原结合片段通过至少一种选自胃肠外、皮下、静脉内、腹膜内、体腔内、结肠内、胃内和口腔施用的方式施用。
在一些实施方案中，该节(第4.3.2(a)节)中提供的抗IL23抑制剂是抗IL23抗体或抗原结合片段。
在某些实施方案中，在一些实施方案中，该节(第4.3.2(a)节)中提供的抗IL23抑制剂是抗IL23抗体或抗原结合片段，其中抗IL23抗体或抗原结合片段也与IL12结合。
在一些实施方案中，联合治疗中IL23抑制剂的有效量包括施用增加的给药或维持间隔。在一些实施方案中，该节(第4.3.2(a)节)的IL23抑制剂以初始剂量、初始剂量后的4周剂量和初始剂量施用后24周内每12周一个剂量施用，并在初始剂量施用后28周确定患者为抗体应答者后将初始剂量施用后28周的给药间隔增加至每24周的给药间隔，其中所述剂量为45mg或90mg。在某些实施方案中，联合治疗中IL23抑制剂的有效量包括以初始剂量、初始剂量后的4周剂量和初始剂量施用后24周内每12周一个剂量向炎性疾病或病症的患者施用包含针对IL-12和IL-23的抗体或抗原结合片段的药物组合物，其中所述抗体或抗原结合片段包含SEQ ID NO:424的重链可变氨基酸序列和SEQ ID NO:425的轻链可变氨基酸序列，并在初始剂量施用后28周确定患者为抗体应答者后将28周的给药间隔增加至每24周的给药间隔，其中所述剂量为45mg或90mg。在一个实施方案中，药物组合物在标准状态下进一步包含每ml药物组合物约0.53mg的L-组氨酸；每ml药物组合物约1.37mg的L-组氨酸单盐酸盐一水合物；每ml药物组合物约0.04mg的聚山梨醇酯80；每ml药物组合物约76mg的蔗糖；和作为稀释剂的水。
在某些实施方案中，联合治疗中IL23抑制剂的有效量包括以初始剂量、初始剂量后的4周剂量和初始剂量施用后24周内每12周一个剂量向患有炎性疾病或病症的受试者施用包含针对IL-12和IL-23的抗体或其抗原结合片段的药物组合物，并在初始剂量施用后28周确定患者为抗体应答者后将初始剂量施用后28周的给药间隔增加至每24周的给药间隔，其中所述剂量为45mg或90mg，并且其中所述抗体或抗原结合片段分别包含SEQ ID NO:426、SEQ ID NO:427和SEQ ID NO:428的重链CDR1、CDR2、CDR3氨基酸序列；及SEQ ID NO:429、SEQ ID NO:430和SEQ ID NO:430的轻链CDR1、CDR2、CDR3氨基酸序列，并且其中所述药物组合物在标准状态下进一步包含每ml药物组合物约0.53mg的L-组氨酸；每ml药物组合物约1.37mg的L-组氨酸单盐酸盐一水合物；每ml药物组合物约0.04mg的聚山梨醇酯80；每ml药物组合物约76mg的蔗糖；和作为稀释剂的水。
在一些实施方案中，如果施用受试者的体重等于或小于100千克(kg)且年龄超过17岁，则该节(第4.3.2(a)节)的IL23抑制剂最初皮下施用45mg的一个剂量，且4周后，每12周皮下施用45mg。在某些实施方案中，如果施用受试者的体重超过100kg且年龄超过17岁，则该节(第4.3.2(a)节)的IL23抑制剂最初皮下施用90mg的一个剂量，且4周后，每12周皮下施用90mg。
在一些实施方案中，如果施用受试者的体重低于60kg且未满17岁，则该节(第4.3.2(a)节)的IL23抑制剂最初皮下施用0.75mg/kg的一个剂量，且4周后，每12周皮下施用0.75mg/kg。在某些实施方案中，如果施用受试者的体重在60至100kg(包括60kg和100kg)之间且未满17岁，则该节(第4.3.2(a)节)的IL23抑制剂最初皮下施用45mg的一个剂量，且4周后，每12周皮下施用45mg。在某些实施方案中，如果施用受试者的体重超过100千克且不满17岁，则该节(第4.3.2(a)节)的IL23抑制剂最初皮下施用90mg的一个剂量，且4周后，每12周皮下施用90mg。
在本文提供的联合治疗的一些实施方案中，该节(第4.3.2(a)节)中提供的IL23抑制剂施用的剂量和/或给药方案是在联合治疗中该节(第4.3.2(a)节)中的IL23抑制剂的有效量。
在某些实施方案中，IL23抑制剂包括选自美国专利第6902734号、第7887807号、第8703141号、第9676848号、第11078267号、第10765724号和第11197913号中所述的那些的抗IL23抗体或抗原结合片段，其中抗IL23抗体或抗原结合片段也与IL12结合。在一个实施方案中，IL23抑制剂包括选自美国专利第6902734号、第7887807号、第8703141号、第9676848号、第11078267号、第10765724号和第11197913号中所述的那些的抗IL23抗体或抗原结合片段，其为如美国专利第6902734号、第7887807号、第8703141号、第9676848号、第11078267号、第10765724号和第11197913号所述的制剂和剂量，所有这些的公开内容在此通过引用整体并入本文。
在某些实施方案中，IL23抑制剂包括如US FDA批准的STELARA标签(2020年12月修订，在accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2020/125261s154,761044s006lbl.pdf上可得)中所述的抗IL23抗体或抗原结合片段。在一个实施方案中，IL23抑制剂包括如US FDA批准的STELARA标签(2020年12月修订，在accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2020/125261s154,761044s006lbl.pdf上可得)中所述的抗IL23抗体或抗原结合片段，其为与US FDA批准的相同标签中所述的制剂和剂量，其全部公开内容在此通过引用整体并入本文。
本公开进一步提出，该节(第4.3.2(a)节)的IL23抑制剂的功效已在美国专利第6902734号、第7887807号、第8703141号、第9676848号、第11078267号、第10765724号和第11197913号中进一步描述的研究以及Sands B.E.等人,N Engl J Med 2019；381:1201-1214和US FDA批准的STELARA标签(2020年12月修订，在accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2020/125261s154,761044s006lbl.pdf上可得)中描述的临床研究中得到验证，所有这些的公开内容在此通过引用整体并入本文。
不受理论的约束，优特克单抗是针对白细胞介素-12(p35/p40，缩写为IL12或IL-12)和白细胞介素-23(p19/p40，缩写为IL23或IL-23)的p40亚基的抗体或抗原结合片段，因此与IL12和IL23两者结合。
(b)古塞库单抗
在一些实施方案中，本文提供的用于联合治疗的IL23抑制剂包含古塞库单抗。在一些实施方案中，本文提供的用于联合治疗的IL23抑制剂包括包含轻链可变区和重链可变区的抗IL23抗体或其抗原结合片段，所述轻链可变区包含：TGSSSNIGSGYDVH(SEQ ID NO:435)的互补决定区轻链1(CDRL1)氨基酸序列；GNSKRPS(SEQ ID NO:436)的CDRL2氨基酸序列；和ASWTDGLSLVV(SEQ ID NO:437)的CDRL3氨基酸序列，所述重链可变区包含：NYWIG(SEQID NO:432)的互补决定区重链1(CDRH1)氨基酸序列；IIDPSNSYTRYSPSFQG(SEQ ID NO:433)的CDRH2氨基酸序列；和WYYKPFDV(SEQ ID NO:434)的CDRH3氨基酸序列(这样的抗IL23抗体或抗原结合片段，古塞库单抗)。在某些实施方案中，抗IL23抗体或抗原结合片段与IL23的P19亚基结合。在一些实施方案中，抗IL23抗体或抗原结合片段进一步包含至少一个与互补决定区相邻的人框架区。在一些实施方案中，通过表面等离子共振或Kinexa方法确定的，抗IL23抗体或抗原结合片段以至少一种选自至少10M、至少10-10M、至少10-11M和至少10-12M、至少10-13M、至少10-14M和至少10-15M的亲和力结合IL-23p19。在一些实施方案中，抗IL23抗体或抗原结合片段实质调节IL-23多肽的活性，所述活性选自与IL-23受体(IL-23R)的结合、STAT3磷酸化的诱导和IL-17产生。
在一些实施方案中，本文提供的用于联合治疗的IL23抑制剂包括抗IL23抗体或其抗原结合片段，其包含含有QSVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGSGYDVHWYQQLPGTAP KLLIYGNSKRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAITGLQSEDEADYYCAS WTDGLSLVVFGGGTKLTVL(SEQ ID NO:439)的氨基酸序列的轻链可变区，和含有EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYSFSNYWIGWVRQMPGKG LEWMGIIDPSNSYTRYSPSFQGQVTISADKSISTAYLQWSSLKASD TAMYYCARWYYKPFDVWGQGTLVTVSS(SEQID NO:438)的氨基酸序列的重链可变区。在一些实施方案中，本文提供的用于联合治疗的IL23抑制剂包括抗IL23抗体或其抗原结合片段，其包含(i)包含SEQ ID NO:438的氨基酸序列(其与SEQ ID NO:438的氨基酸序列的残基50-66具有最多三个置换)的重链可变区和(ii)包含SEQ ID NO:439的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，通过表面等离子共振或Kinexa方法确定的，抗IL23抗体或抗原结合片段以至少一种选自至少10-9M、至少10-10M、至少10-11M和至少10-12M、至少10-13M、至少10-14M和至少10-15M的亲和力结合IL-23p19。在一些实施方案中，抗IL23抗体或抗原结合片段实质调节IL-23多肽的活性，所述活性选自与IL-23受体(IL-23R)的结合、STAT3磷酸化的诱导和IL-17产生。
在一些实施方案中，该节(第4.3.2(b)节)中提供的用于联合治疗的IL23抑制剂是在进一步包含至少一种可药用载体或稀释剂的药物组合物中。在一些实施方案中，该节(第4.3.2(b)节)中提供的用于联合治疗的IL23抑制剂被配制用于胃肠外、皮下、肌内、静脉内、关节内、支气管内、腹内、囊内、软骨内、腔内、体腔内、小脑内、脑室内、结肠内、颈内、胃内、肝内、心肌内、骨内、骨盆内、心包内、腹膜内、胸膜内、前列腺内、肺内、直肠内、肾内、视网膜内、脊髓内、滑膜内、胸内、子宫内、膀胱内、病灶内、推注、阴道、直肠、口腔、舌下、鼻内或经皮递送装置或体系。
在一个实施方案中，本文提供的用于联合治疗的IL23抑制剂包括包含有效量的包含轻链可变区和重链可变区的抗IL23抗体或抗原结合片段的药物组合物，所述轻链可变区包含：TGSSSNIGSGYDVH的互补决定区轻链1(CDRL1)氨基酸序列(SEQ ID NO:435)；GNSKRPS的CDRL2氨基酸序列(SEQ ID NO:436)；和ASWTDGLSLVV的CDRL3氨基酸序列(SEQ ID NO:437)，所述重链可变区包含：NYWIG的互补决定区重链1(CDRH1)氨基酸序列(SEQ ID NO:432)；IIDPSNSYTRYSPSFQG的CDRH2氨基酸序列(SEQ ID NO:433)；和WYYKPFDV的CDRH3氨基酸序列(SEQ ID NO:434)。在一个实施方案中，本发明提供的用于联合治疗的IL23抑制剂包括包含有效量的抗IL23抗体或抗原结合片段的药物组合物，该抗IL23抗体或抗原结合片段包含：包含SEQ ID NO:439的氨基酸序列的轻链可变区和包含SEQ ID NO:438的氨基酸序列的重链可变区。在一个实施方案中，药物组合物中的有效量为约0.001-50mg/kg施用抗IL23抗体或抗原结合片段的受试者的。在某些实施方案中，抗IL23抗体或抗原结合片段通过选自胃肠外、皮下、肌内、静脉内、关节内、支气管内、腹内、囊内、软骨内、腔内、骨盆内、腹膜内、胸膜内、肺内、滑膜内、胸腔内、病灶内、推注、鼻内和经皮的至少一种方式施用。在一个实施方案中，药物组合物进一步包含组氨酸缓冲液。在一个实施方案中，药物组合物进一步包含蔗糖。在一个实施方案中，药物组合物进一步包含聚山梨醇酯80。在一个实施方案中，药物组合物进一步包含组氨酸缓冲液、聚山梨醇酯80和蔗糖。在一个实施方案中，组氨酸缓冲液的pH约为5.8。在某些实施方案中，药物组合物在预充式注射器中配制。
在某些实施方案中，抗体片段为Fab、Fab′、F(ab′)2、facb、pFc′、Fd、Fv或scFv。
在某些实施方案中，联合治疗中IL23抑制剂的有效量包括包含100mg剂量的抗IL23抗体或抗原结合片段的药物组合物，其以初始剂量，在初始剂量后4周和4周剂量后每8周施用，其中所述抗IL-23特异性抗体或抗原结合片段包含：包含SEQ ID NO:439的氨基酸序列的轻链可变区和包含SEQ ID NO:438的氨基酸序列的重链可变区，其中所述药物组合物包含：100mg/mL的抗IL-23特异性抗体或抗原结合片段；7.9％(w/v)蔗糖；4.0mM组氨酸；6.9mM L-组氨酸单盐酸盐一水合物；0.053％(w/v)聚山梨醇酯80；和作为稀释剂的水；或由其组成。
在某些实施方案中，该节(第4.3.2(b)节)的IL23抑制剂以100mg剂量的有效量以初始剂量、初始剂后4周和4周剂量后每8周施用于患有炎性疾病或病症的受试者。
在某些实施方案中，该节(第4.3.2(b)节)的IL23抑制剂与IL23的p19亚基结合。在某些实施方案中，该节(第4.3.2(b)节)的IL23抑制剂与IL23结合，但不与IL12结合。
在某些实施方案中，该节(第4.3.2(b)节)的IL23抑制剂在第0周、第4周及其后每8周通过皮下注射以100mg/剂施用。
在本文提供的联合治疗的一些实施方案中，该节(第4.3.2(b)节)中提供的IL23抑制剂的施用剂量和/或给药方案是该节(第4.3.2(b)节)中的IL23抑制剂在联合治疗中的有效量。
在某些实施方案中，IL23抑制剂包括古塞库单抗或古塞库单抗的变体，其选自美国专利第7935344号、第7993645号、第8221760号、第9783607号、第10954297号和第11208474号中所述的那些。在一个实施方案中，IL23抑制剂包括古塞库单抗或古塞库单抗的变体，其选自美国专利第7935344号、第7993645号、第8221760号、第9783607号、第10954297号和第11208474号中所述的那些，以如美国专利第7935344号、第7993645号、第8221760号、第9783607号、第10954297号和第11208474号中所述的制剂和剂量，其所有的公开通过引用以其整体并入本文中。
在某些实施方案中，IL23抑制剂包括古塞库单抗，如US FDA批准的TREMFYA标签(2020年7月修订，在accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2020/761061s007lbl.pdf上可得)。在一个实施方案中，IL23抑制剂包括US FDA批准的TREMFYA标签(2020年7月修订，在accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2020/761061s007lbl.pdf上可得)中所述的古塞库单抗，以与US FDA批准的相同标签中所述的制剂和剂量，其全部公开在此通过引用将其整体并入本文。
本公开进一步提出，该节(第4.3.2(b)节)的抗体或抗原结合片段的IL23抑制作用已在美国专利第7935344号、第7993645号、第8221760号、第9783607号、第10954297号和第11208474号中进一步描述的研究中以及在Danese S等人,Journal of Crohn's andColitis,Volume 15,Issue Supplement_1,May 2021,S027-S028而和US FDA批准的TREMFYA标签(2020年7月修订，在accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2020/761061s007lbl.pdf上可得)中描述的临床研究中得到验证，所有这些的公开内容在此通过引入整体并入本文。
在不受理论约束的情况下，本公开提出古塞库单抗与IL23的p19亚基结合并抑制IL23功能(IL23的拮抗剂)。
(c)瑞莎珠单抗
在一些实施方案中，本文提供的用于联合治疗的IL23抑制剂包括瑞莎珠单抗。在一些实施方案中，在一些实施方案中，本文提供的用于联合治疗的IL23抑制剂包括抗白细胞介素(IL)-23抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：(a)轻链可变区，其包含KASRDVAIAVA(SEQ ID NO:440)(CDRL1)的氨基酸序列；WASTRHT(SEQ ID NO:441)(CDRL2)的氨基酸序列；和HQYSSYPFT(SEQ ID NO:442)(CDRL3)的氨基酸序列；及(b)重链可变区，其包含GNTFTDQTIH(SEQ ID NO:446)、GYTFTDQTIH(SEQ ID NO:443)、GFTFTDQTIH(SEQ ID NO:447)或GGTFTDQTIH(SEQ ID NO:448)(CDRH1)的氨基酸序列；YIYPRDDSPKYNENFKG(SEQ ID NO:444)(CDRH2)的氨基酸序列；PDRSGYAWFIY(SEQ ID NO:445)(CDRH3)的氨基酸序列。在一些实施方案中，本文提供的用于联合治疗的IL23抑制剂包含抗IL23抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：(a)轻链可变区，其包含KASRDVAIAVA(SEQ ID NO:440)(CDRL1)的氨基酸序列；WASTRHT(SEQ ID NO:441)(CDRL2)的氨基酸序列；和HQYSSYPFT(SEQ ID NO:442)(CDRL3)的氨基酸序列；和(b)重链可变区，其包含GYTFTDQTIH(SEQ ID NO:443)(CDRH1)的氨基酸序列；YIYPRDDSPKYNENFKG(SEQID NO:444)(CDRH2)的氨基酸序列；和PDRSGYAWFIY(SEQ ID NO:445)(CDRH3)的氨基酸序列(这样的抗体或抗原结合片段瑞莎珠单抗)。在一些实施方案中，本文提供的用于联合治疗的IL23抑制剂包含抗IL23抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含轻链可变区(其包含DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASRDVAIAVAWYQQKPGKVPK LLIYWASTRHTGVPSRFSGSGSRTDFTLTISSLQPEDVADYFCHQY SSYPFTFGSGTKLEIK(SEQ ID NO:449)的氨基酸序列)和重链可变区(其包含QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTDQTIHWMRQAPGQG LEWIGYIYPRDDSPKYNENFKGKVTITADKSTSTAYMELSSLRSED TAVYYCAIPDRSGYAWFIYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:450)的氨基酸序列)。在一些实施方案中，本文提供的用于联合治疗的IL23抑制剂包含抗IL23抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含轻链可变区(其包含SEQID NO:449的氨基酸序列)和重链可变区(其包含QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFTFTDQTIHWVRQAPGQG LEWMGYIYPRDDSPKYNENFKGKVTLTADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAIPDRSGYAWFIYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:451)的氨基酸序列)。在一些实施方案中，本文提供的用于联合治疗的IL23抑制剂包括抗IL23抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含轻链可变区(其包含DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASRDVAIAVAWYQQKPGKVPK LLLFWASTRHTGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDLADYYCHQY SSYPFTFGQGTKLEIK(SEQ IDNO:452)的氨基酸序列)和重链可变区(其包含SEQ ID NO:451的氨基酸序列)。在一些实施方案中，本文提供的用于联合治疗的IL23抑制剂包括抗IL23抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含轻链可变区(其包含SEQ ID NO:452的氨基酸序列)和重链可变区(其包含SEQ ID NO:450的氨基酸序列)。在一些实施方案中，本文提供的用于联合治疗的IL23抑制剂包含抗IL23抗体或其抗原结合片段，其中抗体或其抗原结合片段的可变轻链连接至人κ轻链恒定区，且抗体或其抗原结合片段的可变重链连接至人IgG1重链恒定区。
在某些实施方案中，本文提供的用于联合治疗的IL23抑制剂包含抗IL23抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含(a)人源化轻链可变域，其包含SEQ IDNO:449或452的CDR和具有与SEQ ID NO:449或452的可变域轻链氨基酸序列的框架区的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列的框架区；和(b)人源化重链可变域，其包含SEQ IDNO:450或451的CDR和具有与SEQ ID NO:450或451的可变域重链氨基酸序列的框架区的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列的框架区。在某些实施方案中，本文提供的用于联合治疗的IL23抑制剂包括抗IL23抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含(a)人源化轻链可变域，其包含SEQ ID NO:449的CDR和具有与SEQ ID NO:449的可变域轻链氨基酸序列的框架区的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列的框架区；和(b)人源化重链可变域，其包含SEQ ID NO:450的CDR和具有与SEQ ID NO:450的可变域重链氨基酸序列的框架区的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列的框架区。
在一些实施方案中，本文提供的用于联合治疗的IL23抑制剂包括抗IL23抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体包含轻链(其包含DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASRDVAIAVAWYQQKPGKVPKLLIYWASTRHTGVPSRFSGSGSRTDFTLTISSLQPEDVADYFCHQYSSYPFTFGSGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:453)的氨基酸序列)和重链(其包含QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTDQTIHWMRQAPGQGLEWIGYIYPRDDSPKYNENFKGKVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAIPDRSGYAWFIYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(SEQ ID NO:454)的氨基酸序列)。
在一些实施方案中，该节(第4.3.2(b)节)中提供的用于联合治疗的IL23抑制剂是在进一步包含药学上可接受的载体的药物组合物中。
在一些实施方案中，该节(第4.3.2(b)节)中提供的用于联合治疗的IL23抑制剂在单剂量预填充笔中以150mg/mL的该节(第4.3.2(b)节)中提供的抗IL23抗体或其抗原结合片段在药物组合物中配制。在一个实施方案中，该节(第4.3.2(b)节)中提供的用于联合治疗的IL23抑制剂在单剂量预填充笔中以75mg/0.83mL的该节(第4.3.2(b)节)中提供的抗IL23抗体或其抗原结合片段在药物组合物中配制。
在一些实施方案中，该节(第4.3.2(b)节)中提供的用于联合治疗的IL23抑制剂被配制在药物组合物中，其中所述药物组合物包含150mg/mL的该节(第4.3.2(b)节)中提供的抗IL23抗体或其抗原结合片段、乙酸(0.054mg)、聚山梨醇酯20(0.2mg)、三水乙酸钠(1.24mg)、二水海藻糖(70mg)和注射用水USP，其中pH为5.7。
在某些实施方案中，该节(第4.3.2(b)节)中提供的用于联合治疗的IL23抑制剂被配制在药物组合物中，其中所述药物组合物包含75mg/0.83mL的该节(第4.3.2(b)节)中提供的抗IL23抗体或其抗原结合片段、六水琥珀酸二钠(0.88mg)、聚山梨醇酯20(0.17mg)、山梨醇(34mg)、琥珀酸(0.049mg)和注射用水USP，其中pH为6.2。
在某些实施方案中，联合治疗中IL23抑制剂的有效量包含药物组合物，包含150mg的该节(第4.3.2(b)节)中提供的抗IL23抗体或其抗原结合片段，其在第0周、第4周及此后每12周通过皮下注射。在一些实施方案中，联合治疗中IL23抑制剂的有效量包含150mg剂量的该节(第4.3.2(b)节)中提供的抗IL23抗体或其抗原结合片段，其在第0周、第4周及此后每12周通过皮下注射。
在一些实施方案中，该节(第4.3.2(b)节)中提供的用于联合治疗的抗IL23抗体或其抗原结合片段在第0周、第4周及其后每12周通过皮下注射以150mg的剂量施用。
在本文提供的联合治疗的一些实施方案中，该节(第4.3.2(b)节)中提供的IL23抑制剂施用的剂量和/或给药方案是该节(第4.3.2(b)节)中的IL23抑制剂在联合治疗中的有效量。
在某些实施方案中，IL23抑制剂包含选自美国专利第8778346号、第9441036号和第10202448号中所述那些的抗IL23抗体或抗原结合片段。在一个实施方案中，IL23抑制剂包含选自美国专利第8778346号、第9441036号和第10202448号中所述那些的抗IL23抗体或抗原结合片段，其以如美国专利第8778346号、第9441036号和第10202448号中所述的制剂和剂量，所有这些专利的公开内容在此通过引入整体并入本文。
在某些实施方案中，IL23抑制剂包括瑞莎珠单抗，如US FDA批准的SKYRIZI标签(2021年4月修订，在accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm？event＝overview.process&ApplNo＝761105上可得)中所述。在一个实施方案中，IL23抑制剂包括瑞莎珠单抗，如US FDA批准的SKYRIZI标签(2021年4月修订，在
accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm？event＝overview.process&ApplNo＝761105上可得)中所述，以与US FDA批准的相同标签中所述的制剂和剂量，所有这些的公开内容均通过引用整体并入本文。
本公开进一步提出，该节(第4.3.2(b)节)中的抗体或抗原结合片段的IL23抑制作用已在美国专利第8778346号、第9441036号和第10202448号中进一步描述的研究中以及在Feagan B.G.等人,Lancet Gastroenterol Hepatol.2018Oct；3(10):671-680和US FDA批准的SKYRIZI标签(2021年4月修订，在accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm？event＝overview.process&ApplNo＝761105上可得)中描述的临床研究中得到验证，所有这些的公开内容通过引用整体并入本文。
在某些实施方案中，该节(第4.3.2(b)节)的IL23抑制剂与IL23的p19亚基结合。在某些实施方案中，该节(第4.3.2(b)节)的IL23抑制剂与IL23结合，但不与IL12结合。
在不受理论约束的情况下，本公开提出瑞莎珠单抗与IL23的p19亚基结合并抑制IL23功能(IL23的拮抗剂)。
(d)布雷库单抗
在一些实施方案中，本发明提供的用于联合治疗的IL23抑制剂包括布雷库单抗。在一些实施方案中，本文提供的用于联合治疗的IL23抑制剂包括抗IL23抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：(a)重链可变区，其包含含有SYGMH(SEQ IDNO:455)的氨基酸序列的CDRH1、含有VIWYDGSNEYYADSVKGR(SEQ ID NO:456)的氨基酸序列的CDRH2和含有DRGYTSSWYPDAFDI(SEQ ID NO:457)的氨基酸序列的CDRH3；和(b)轻链可变区，其包含含有TGSSSNTGAGYDVH(SEQ ID NO:458)的氨基酸序列的CDRL1、含有GSGNRPS(SEQID NO:459)的氨基酸序列的CDRL2和含有QSYDSSLSGWV(SEQ ID NO:460)的氨基酸序列的CDRL3(这样的抗IL23抗体及其抗原结合片段，布雷库单抗)。在一些实施方案中，本文提供的用于联合治疗的IL23抑制剂包括抗IL23抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含重链可变区(其包含QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKG LEWVAVIWYDGSNEYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRA EDTAVYYCARDRGYTSSWYPDAFDIWGQGTMVTVSS(SEQ ID NO:461)的氨基酸序列)和轻链可变区(其包含QSVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNTGAGYDVHWYQQVPGTA PKLLIYGSGNRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAITGLQAEDEADYYCQSYDSSLSGWVFGGGTRLTVL(SEQ ID NO:462)的氨基酸序列)。在一些实施方案中，本文提供的用于联合治疗的IL23抑制剂包含抗IL23抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含重链可变区(其包含SEQ ID NO:461的氨基酸残基31-35、50-65和99-113)；和轻链可变区(其包含SEQ ID NO:462的氨基酸残基23-36、52-58和91-101)。
在某些实施方案中，本文(包括该节(第4.3.2(d)节))中提供的抗IL23抗体或其抗原结合片段具有至少一种选自以下的性质：(a)降低人IL-23活性；(b)减少促炎性细胞因子的产生；(c)以小于或等于5×10-8M的KD与人IL-23结合；(d)koff率小于或等于5×10-6s-1；和(e)IC50小于或等于400pM。
在一些实施方案中，该节(第4.3.2(d)节)中提供的用于联合治疗的IL23抑制剂是在进一步包含药学上可接受的赋形剂的药物组合物中。
在一些实施方案中，在本文提供的联合治疗中的受试者接受该节(第4.3.2(d)节)中提供的IL23抑制剂的多次静脉内施用、该节(第4.3.2(d)节)中提供的IL23抑制剂的多次皮下施用或两者。在一些实施方案中，在开始治疗的4周内进行静脉内施用。在一些实施方案中，在开始治疗的至少12周进行皮下施用。在一些实施方案中，在约第85天及之后约每4周进行皮下施用。
在本文提供的联合治疗的一些实施方案中，IL23抑制剂包括该节(第4.3.2(d)节)中提供的抗IL23抗体或其抗原结合片段，并且抗IL23抗体或其抗原结合片段的施用量和间隔为：(a)720-1440mg，在第1天、第29天和第57天当天或前后静脉内递送，随后(b)约240mg，在第85天或前后及之后至至少第48周约每4周皮下递送。
在本文提供的联合治疗的一些实施方案中，IL23抑制剂包括该节(第4.3.2(d)节)中提供的抗IL23抗体或其抗原结合片段，并且抗IL23抗体或其抗原结合片段通过静脉输注施用。在本文提供的联合治疗的一些实施方案中，IL23抑制剂包含该节(第4.3.2(d)节)中提供的抗IL23抗体或其抗原结合片段，并且抗IL23抗体或其抗原结合片段以至少700mg、至少1400mg、至少2100mg或至少4200mg的抗IL23抗体或其抗原结合片段的总剂量施用。在本文提供的联合治疗的一些实施方案中，IL23抑制剂包括该节(第4.3.2(d)节)中提供的抗IL23抗体或其抗原结合片段，并且抗IL23抗体或其抗原结合片段通过静脉输注施用，其包含在至少30分钟的时间段内以约100ml的体积递送的至少70mg的抗IL23抗体或其抗原结合片段。在某些实施方案中，IL23抑制剂包括该节(第4.3.2(d)节)中提供的抗IL23抗体或其抗原结合片段，并且抗IL23抗体或其抗原结合片段通过多次静脉输注施用。在某些实施方案中，本段的多次静脉输注各自包含相同量的抗IL-23抗体。
在本文提供的联合治疗的一些实施方案中，IL23抑制剂包括该节(第4.3.2(d)节)中提供的抗IL23抗体或其抗原结合片段，并且抗IL23抗体或其抗原结合片段在第0周和第4周通过静脉(IV)输注施用，之后在诱导期的第8周和第12周以及维持期的第16周、第20周和第24周进行皮下(SC)注射。在本文提供的联合治疗的一些实施方案中，IL23抑制剂包括该节(第4.3.2(d)节)中提供的抗IL23抗体或其抗原结合片段，并且抗IL23抗体或其抗原结合片段在第0周和第4周通过皮下(SC)施用，之后在诱导期的第8周和第12周以及维持期的第16周、第20周和第24周进行SC注射。在该节(第4.3.2(d)节)的联合治疗的一些实施方案中，受试者在24周后直至第48周每4周通过SC注射接受210mg该节(第4.3.2(d)节)中提供的抗IL23抗体或其抗原结合片段。
在本文提供的联合治疗的一些实施方案中，IL23抑制剂包括该节(第4.3.2(d)节)中提供的抗IL23抗体或其抗原结合片段，并且抗IL23抗体或其抗原结合片段在第0周和第4周以700mg的剂量通过IV输注施用，随后在诱导期的第8周和第12周以210mg SC注射抗IL23抗体或其抗原结合片段。在本文提供的联合治疗的一些实施方案中，IL23抑制剂包括该节(第4.3.2(d)节)中提供的抗IL23抗体或其抗原结合片段，并且抗IL23抗体或其抗原结合片段在第0周和第4周以700mg的剂量通过SC注射施用，随后在诱导期的第8周和第12周以210mg SC注射抗IL23抗体或其抗原结合片段。在该节(第4.3.2(d)节)的联合治疗的一些实施方案中，受试者在维持阶段直至第48周每4周通过SC注射接受210mg该节(第4.3.2(d)节)中提供的抗IL23抗体或其抗原结合片段。
在本文提供的联合治疗的一些实施方案中，IL23抑制剂包括该节(第4.3.2(d)节)中提供的抗IL23抗体或其抗原结合片段，并且抗IL23抗体或其抗原结合片段皮下给药。在本文提供的联合治疗的一些实施方案中，IL23抑制剂包括该节(第4.3.2(d)节)中提供的抗IL23抗体或其抗原结合片段，并且抗IL23抗体或其抗原结合片段以多个剂量施用。在本文提供的联合治疗的一些实施方案中，IL23抑制剂包括该节(第4.3.2(d)节)中提供的抗IL23抗体或其抗原结合片段，并且施用至少105mg或至少210mg的抗IL23抗体或其抗原结合片段的总剂量。在本文提供的联合治疗的一些实施方案中，IL23抑制剂包含该节(第4.3.2(d)节)中提供的抗IL23抗体或其抗原结合片段，且每剂量的抗IL23抗体或其抗原结合片段包含约70mg的抗IL23抗体或其抗原结合片段。在本文提供的联合治疗的一些实施方案中，IL23抑制剂包含该节(第4.3.2(d)节)中提供的抗IL23抗体或其抗原结合片段，并且抗IL23抗体或其抗原结合片段以多个剂量施用，其中第二剂量在第一剂量后约两周施用，且第三剂量及后续剂量在前一剂量后约四周施用。在本文提供的联合治疗的一些实施方案中，IL23抑制剂包括该节(第4.3.2(d)节)中提供的抗IL23抗体或其抗原结合片段，并且抗IL23抗体或其抗原结合片段以多个剂量施用，其中多个剂量为约10个剂量。在本文提供的联合治疗的一些实施方案中，IL23抑制剂包括该节(第4.3.2(d)节)中提供的抗IL23抗体或其抗原结合片段，并且抗IL23抗体或其抗原结合片段以多个剂量施用，其中第二剂量在第一剂量后约两周施用，且第三剂量和后续剂量在前一剂量后约四周施用，并且其中第一和第二剂量通过静脉输注施用，并且任何后续剂量皮下施用。在本文提供的联合治疗的一些实施方案中，IL23抑制剂包括该节(第4.3.2(d)节)中提供的抗IL23抗体或其抗原结合片段，并且抗IL23抗体或其抗原结合片段以多个剂量施用，其中多个剂量为约10个剂量，并且其中每个剂量包含至少70mg的抗IL-23抗体。
在本文提供的联合治疗的一些实施方案中，该节(第4.3.2(d)节)中提供的IL23抑制剂施用的剂量和/或给药方案是该节(第4.3.2(d)节)中的IL23抑制剂在联合治疗中的有效量。
在某些实施方案中，IL23抑制剂包括选自美国专利第8722033号、第9487580号和第9951129号以及美国专利公开号US 20210277105A1(US NSN 17/259,448)和US20210079086A1(US NSN 16/999,470)中所述那些的抗IL23抗体或抗原结合片段。在一个实施方案中，IL23抑制剂包括选自美国专利第8722033号、第9487580号和第9951129号以及美国专利公开号US20210277105A1(USSN 17/259,448)和US20210079086A1(USSN 16/999,470)中所述的奥扎莫德或其衍生物，其为如美国专利第8722033号、第9487580号和第9951129号以及美国专利公开号US20210277105A1(USSN 17/259,448)和US20210079086A1(USSN 16/999,470)中所述制剂和剂量，所有这些的公开内容通过引入整体并入本文。
在某些实施方案中，IL23抑制剂包含选自临床研究NCT02574637(可在clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02574637上得到)中所述那些的抗IL23抗体或抗原结合片段。在一个实施方案中，IL23抑制剂包含选自临床研究NCT02574637(可在clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02574637上得到)中所述那些的抗IL23抗体或抗原结合片段，其为与同一临床研究中所述的制剂和剂量，其全部公开内容通过引入整体并入本文。
本公开进一步提出，该节(第4.3.2(d)节)的抗体或抗原结合片段的IL23抑制作用已在美国专利第8722033号、第9487580号和第9951129号以及美国专利公开号US20210277105A1(USSN 17/259,,448)和US20210079086A1(USSN 16/999,470)的研究中，以及Sands B.E.等人,Gastroenterology 2017Jul；153(1):77-86.e6中所述的临床研究中，以及临床研究NCT02574637(可在clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02574637上得到)中得到验证，所有这些的公开内容均通过引用整体并入本文。
在某些实施方案中，该节(第4.3.2(d)节)的IL23抑制剂与IL23的p19亚基结合。在某些实施方案中，该节(第4.3.2(d)节)的IL23抑制剂与IL23结合，但不与IL12结合。
在不受理论约束的情况下，本公开提供了布雷库单抗，其与IL23的p19亚基结合并抑制IL23功能(IL23的拮抗剂)。
(e)米吉珠单抗
在一些实施方案中，本文提供的用于联合治疗的IL23抑制剂包括米吉珠单抗。在一些实施方案中，本文提供的用于联合治疗的IL23抑制剂包括抗IL23抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：(a)轻链可变区，其包含含有KASDHILKFLT(SEQID NO:463)的氨基酸序列的CDRL1、含有GATSLET(SEQ ID NO:464)的氨基酸序列的CDRL2和含有QMYWSTPFT(SEQ ID NO:465)的氨基酸序列的CDRL3；和(b)重链可变区，其包含含有GYKFTRYVMH(SEQ ID NO:466)的氨基酸序列的CDRH1、含有YINPYNDGTNYNEKFKG(SEQ ID NO:467)的氨基酸序列的CDRH2和含有ARNWDTGL(SEQ ID NO:468)的氨基酸序列的CDRH3。在一些实施方案中，本文提供的用于联合治疗的IL23抑制剂包括抗IL23抗体或其抗原结合片段，其中抗体或其抗原结合片段包含重链可变区(其包含QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYKFTRYVMHWVRQAPGQ GLEWMGYINPYNDGTNYNEKFKGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARNWDTGLWGQGTTVTVSS(SEQ ID NO:469)的氨基酸序列)和轻链可变区(其包含DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASDHILKFLTWYQQKPGKAPKL LIYGATSLETGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQMYW STPFTFGGGTKVEIK(SEQ ID NO:470)的氨基酸序列)。
在一些实施方案中，本文提供的用于联合治疗的IL23抑制剂包括抗IL23抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体包含重链(其包含QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYKFTRYVMHWVRQAPGQGLEWMGYINPYNDGTNYNEKFKGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARNWDTGLWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG(SEQ ID NO:471)的氨基酸序列)和轻链(其包含DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASDHILKFLTWYQQKPGKAPKLLIYGATSLETGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQMYWSTPFTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:472)的氨基酸序列)。在一些实施方案中，本文提供的用于联合治疗的IL23抑制剂包括抗IL23抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含两条轻链和两条重链，其中每条轻链包含氨基酸序列SEQ ID NO:472，每条重链包含氨基酸序列SEQ ID NO:471。
在一些实施方案中，该节(第4.3.2(e)节)中提供的用于联合治疗的IL23抑制剂在进一步包含一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物中。
在本文提供的联合治疗的一些实施方案中，IL23抑制剂包含该节(第4.3.2(e)节)中提供的抗IL23抗体或其抗原结合片段，并且抗IL23抗体或其抗原结合片段以约200mg至约1200mg抗IL23抗体或其抗原结合片段的至少一个诱导剂量施用，并且以约100mg至约600mg抗IL23抗体或其抗原结合片段的至少一个维持剂量施用。用于联合治疗的抗IL23抗体或其抗原结合片段的至少一个诱导剂量和/或至少一个维持剂量的进一步实施方案在本段的剩余部分中描述。在一些实施方案中，诱导剂量包含约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1000mg、约1100mg或约1200mg的该节(第4.3.2(e)节)中提供的抗IL23抗体或其抗原结合片段。在一个实施方案中，至少一个诱导剂量包含约900mg的该节(第4.3.2(e)节)中提供的抗IL23抗体或其抗原结合片段。在另一个实施方案中，在联合治疗中向受试者施用一、二、三或四个诱导剂量。在进一步的实施方案中，在联合治疗中，以约4周的间隔向受试者施用三个诱导剂量。在又一实施方案中，通过静脉输注施用至少一个诱导剂量。在一个实施方案中，如果受试者在施用最后诱导剂量后约4至约12周仍未达到内镜反应，则向受试者使用至少一个延长的诱导剂量的米吉珠单抗，其中如果受试者在施用最后一个延长的诱导剂量后约4至约12周达到内镜反应，则向受试者施用至少一个维持剂量的米吉珠单抗，且其中内镜反应被定义为从SES-CD评分的基线降低50％。在另一个实施方案中，如果在施用最后诱导剂量后约4周受试者未达到内镜反应，则向受试者施用至少一个延长的诱导剂量。在进一步的实施方案中，以约4周的间隔施用多个延长的诱导剂量。在又一个实施方案中，以约4周的间隔施用三个延长的诱导剂量。在一个实施方案中，延长的诱导剂量包含约200mg、约600mg、约900mg或约1000mg的米吉珠单抗。在另一个实施方案中，延长的诱导剂量包含约900mg的米吉珠单抗。在进一步的实施方案中，通过静脉输注施用一个、两个或三个延长的诱导剂量。在又一个实施方案中，该至少一个维持剂量包含约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约500mg或约600mg的米吉珠单抗。在一个实施方案中，所述至少一个维持剂量包含约200mg或约300mg的米吉珠单抗。在另一个实施方案中，在施用最后诱导剂量后2-16周施用该至少一个维持剂量。在进一步的实施方案中，在施用最后诱导剂量后约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约7周、约8周、约12周或约16周施用至少一个维持剂量。在又一个实施方案中，在施用最后诱导剂量后约4周施用至少一个维持剂量。在一个实施方案中，在施用最后诱导剂量后约8周施用至少一个维持剂量。在另一个实施方案中，对患者施用多个维持剂量，并且其中在施用最后诱导剂量后2至16周施用第一维持剂量。在进一步的实施方案中，在施用最后诱导剂量后约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约7周、约8周、约12周或约16周施用第一维持剂量。在又一实施方案中，在施用最后诱导剂量后约4周施用第一维持剂量。在一个实施方案中，在施用最后诱导剂量后约8周施用第一维持剂量。在另一实施方案中，在施用第一维持剂量后，以约4周、约8周或约12周的间隔施用一个或多个进一步的维持剂量。在进一步的实施方案中，在施用第一维持剂量后，以约4周的间隔施用一个或多个进一步的维持剂量。在又一个实施方案中，在施用第一维持剂量后，以约8周的间隔施用一个或多个进一步的维持剂量。在一个实施方案中，通过皮下注射施用维持剂量。在另一个实施方案中，(i)通过静脉内注射向受试者施用三个诱导剂量的米吉珠单抗，其中每个诱导剂量包含约900mg的米吉珠单抗，和(ii)以约4周或约8周的间隔通过皮下注射向受试者施用维持剂量的米吉珠单抗，其中在施用最后诱导剂量后约4周或约8周施用第一维持剂量，并且其中每个维持剂量包含约200mg或约300mg的米吉珠单抗。在又一个实施方案中，以约4周的间隔施用三个诱导剂量的米吉珠单抗，和在施用最后诱导剂量后约4周施用第一维持剂量。
在本文提供的联合治疗的一些实施方案中，该节(第4.3.2(e)节)中提供的IL23抑制剂施用的剂量和/或给药方案是该节(第4.3.2(e)节)中的IL23抑制剂在联合治疗中的有效量。
在某些实施方案中，IL23抑制剂包含抗IL23抗体或抗原结合片段，其选自美国专利第9023358号和第9688753号以及WO/2020/219314(PCT/US2020/028273)的公布中所述的那些。在一个实施方案中，IL23抑制剂包含抗IL23抗体或抗原结合片段，其选自美国专利第9023358号和第9688753号以及WO/2020/219314(PCT/US2020/028273)的公布中所述的那些，其为如美国专利第9023358号和第9688753号以及WO/2020/219313(PCT/US2020/028273)的公布中所述的制剂和剂量，所有这些的公开内容均通过引用整体并入本文。
在某些实施方案中，IL23抑制剂包括抗IL23抗体或抗原结合片段，如SandbornW.J.,Gastroenterology.2020Feb；158(3):537-549.e10和NCT03926130(可在clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03926130上得到)的临床研究中所述。在一个实施方案中，IL23抑制剂包括抗IL23抗体或抗原结合片段，如Sandborn W.J.,Gastroenterology.2020Feb；158(3):537-549.e10和NCT03926130(可在clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03926130上得到)的临床研究中所述，其为如相同临床研究中所述的制剂和剂量，所有这些的公开内容均通过引用整体并入本文。
本公开进一步提出，该节(第4.3.2(e)节)的抗IL23抗体或抗原结合片段的IL23抑制作用已在美国专利第9023358号和第9688753号以及WO/2020/219314(PCT/US2020/028273)的公开中进一步描述的研究中，及在Sandborn W.J.,Gastroenterology.2020Feb；158(3):537-549.e10中描述的临床研究中和临床研究NCT03926130(可在clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03926130上得到)中得到验证，所有这些的公开内容均通过引用整体并入本文。
在某些实施方案中，该节(第4.3.2(e)节)的IL23抑制剂与IL23的p19亚基结合。在某些实施方案中，该节(第4.3.2(e)节)的IL23抑制剂与IL23结合，但不与IL12结合。
在不受理论约束的情况下，本公开提出，米吉珠单抗与IL23的p19亚基结合并抑制IL23功能(IL23的拮抗剂)。
(f)替瑞奇珠单抗
在一些实施方案中，本文提供的用于联合治疗的IL23抑制剂包括替瑞奇珠单抗。在一些实施方案中，本文提供的用于联合治疗的IL23抑制剂包括抗IL23抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：(a)包含CDRL1、CDRL2和CDRL3的抗体轻链可变区，其中CDRL1包含RTSENIYSYLA(SEQ ID NO:473)的序列，CDRL2包含NAKTLAE(SEQ ID NO:474)的序列，和CDRL3包含QHHYGIPFT(SEQ ID NO:475)的序列；和(b)包含CDRH1、CDRH2和CDRH3的抗体重链可变区，其中CDRH1包含GYIFITYWMT(SEQ ID NO:476)的序列，CDRH2包含QIFPASGSADYNEKFEG(SEQ ID NO:477)的序列，和CDRH3包含GGGGFAY(SEQ ID NO:478)的序列(这样的抗体和抗原结合片段，替瑞奇珠单抗)。在一些实施方案中，本文提供的用于联合治疗的IL23抑制剂包括抗IL23抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含重链可变区(其包含SEQ ID NO:480的残基1-116的氨基酸序列)和轻链可变区(其包含SEQ ID NO:479的残基1-108的氨基酸序列)。
在一些实施方案中，本文提供的用于联合治疗的IL23抑制剂包括抗IL23抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体包含重链(其包含QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYIFITYWMTWVRQAPGQGLEWMGQIFPASGSADYNEKFEGRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARGGGGFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:480)的氨基酸序列)和轻链(其包含DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRTSENIYSYLAWYQQKPGKAPKLLIYNAKTLAEGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQHHYGIPFTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:479)的氨基酸序列)。
在一些实施方案中，本发明提供的用于联合治疗的IL23抑制剂包括抗IL23抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段在包含RAVPGGSSPAWTQCQQLSQKLCTLAWSAHPLVGHMDLREEGDEETTNDVPHIQCGDGCDPQGLRDNSQFCLQRIHQGLIFYEKLLGSDIFTGEPSLLPDSPVGQLHASLLGLSQLLQPEGHHWETQQIPSLSPSQPWQRLLLRFKILRSLQAFVAVAARVFAHGAATLSP(SEQ IDNO:481)的残基20-30和82-110的表位处与人IL-23结合，并且其中所述抗体或其抗原结合片段包含：(a)包含CDRL1、CDRL2和CDRL3的抗体轻链可变区，其中CDRL1包含SEQ ID NO:473的序列，CDRL2包含SEQ ID NO:474的序列，和CDRL3包含SEQ ID NO:475的序列；和(b)包含CDRH1、CDRH2和CDRH3的抗体重链可变区，其中CDRH1包含SEQ ID NO:476的序列，CDRH2包含选自SEQ ID NO:477的序列，和CDRH3包含SEQ ID NO:478的序列。在一些实施方案中，本文提供的用于联合治疗的IL23抑制剂包括抗IL23抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段在包含SEQ ID NO:481的残基K20、T23、W26、S27、P30、E82、S95、L96、L97、P98、D99、P101、G103、Q104、H106、A107和L110的表位处结合人IL-23。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段进一步结合SEQ ID NO:481的残基L24、L85、T91、S100和V102。
在一些实施方案中，该节(第4.3.2(f)节)中提供的用于联合治疗的IL23抑制剂在进一步包含一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物中。
在本文提供的联合治疗的一些实施方案中，IL23抑制剂包括该节(第4.3.2(f)节)中提供的抗IL23抗体或其抗原结合片段，并且抗IL23抗体或其抗原结合片段在第0周、第4周及此后每十二周施用，其中每次施用包括施用100mg的抗IL23抗体或其抗原结合片段。在本文提供的联合治疗的一些实施方案中，IL23抑制剂包括该节(第4.3.2(f)节)中提供的抗IL23抗体或其抗原结合片段，并且抗IL23抗体或其抗原结合片段在第0周、第4周以及此后直至52周每十二周施用，其中每次施用包括施用100mg的抗IL23抗体或其抗原结合片段。
在本文提供的联合治疗的一些实施方案中，该节(第4.3.2(f)节)中提供的IL23抑制剂施用的剂量和/或给药方案是该节(第4.3.2(f)节)中的IL23抑制剂在联合治疗中的有效量。
在某些实施方案中，IL23抑制剂包括抗IL23抗体或其抗原结合片段，其选自美国专利第8404813号、第8293883号和第9809648号中所述的那些。在一个实施方案中，IL23抑制剂包括amiselimod或amiselimod的衍生物，其选自美国专利第8404813号、第8293883号和第9809648号中所述的那些，其为如美国专利第8404813号、第8293883号和第9809648号中所述的制剂和剂量，所有这些的公开内容均通过引用整体并入本文。
在某些实施方案中，IL23抑制剂包括替瑞奇珠单抗，如US FDA批准的ILUMYA标签(2018年3月修订，可在accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/761067s000lbl.pdf上得到)中所述。在一个实施方案中，IL23抑制剂包括替瑞奇珠单抗，如US FDA批准的ILUMYA标签(2018年3月修订，可在accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/761067s000lbl.pdf上得到)中所述，其为如US FDA批准的同一标签中所述的制剂和剂量，其所有的内容均通过引用整体并入本文。
本公开进一步提出，该节(第4.3.2(f)节)的抗IL23抗体或其抗原结合片段的IL23抑制作用已在美国专利第8404813号、第8293883号和第9809648号中进一步描述的研究中以及在Gooderham M.等人,J Eur Acad Dermatol Venereol.2019Oct；33(10):e350-e352、Reich K等人,Lancet.2017Jul 15；390(10091):276-288中描述的临床研究中以及US FDA批准的ILUMYA标签(2018年3月修订，可在accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/761067s000lbl.pdf上得到)中得到验证，所有这些的公开内容均通过引用整体并入本文。
在某些实施方案中，该节(第4.3.2(f)节)的IL23抑制剂与IL23的p19亚基结合。在某些实施方案中，该节(第4.3.2(f)节)的IL23抑制剂与IL23结合，但不与IL12结合。
不受理论约束，本公开提出，替瑞奇珠单抗与IL23的p19亚基结合并抑制IL23功能(IL23的拮抗剂)。
(g)布雷奴单抗
在一些实施方案中，本文提供的用于联合治疗的IL23抑制剂包括布雷奴单抗。在一些实施方案中，本文提供的用于联合治疗的IL23抑制剂包括抗IL23抗体或其抗原结合片段，其中抗体或其抗原结合片段包含：(a)包含CDRL1、CDRL2和CDRL3的抗体轻链可变区，其中CDRL1包含SGSRSNIGSNTVK(SEQ ID NO:482)的序列，CDRL2包含YNDQRPS(SEQ ID NO:483)的序列，和CDRL3包含QSYDRYTHPALL(SEQ ID NO:484)的序列；和(b)包含CDRH1、CDRH2和CDRH3的抗体重链可变区，其中CDRH1包含FTFSSYGMH(SEQ ID NO:485)的序列，CDRH2包含FIRYDGSNKYYADSVKG(SEQ ID NO:486)的序列，和CDRH3包含HGSHDN(SEQ ID NO:487)的序列(这样的抗体和抗原结合片段，布雷奴单抗)。
在一些实施方案中，本文提供的用于联合治疗的IL23抑制剂包含抗IL23抗体或其抗原结合片段，其中抗体或其抗原结合片段包含重链可变区(其包含QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKG LEWVAFIRYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCKTHGSHDNWGQGTMVTVSS(SEQ ID NO:488)的氨基酸序列)和轻链可变区(其包含QSVLTQPPSVSGAPGQRVTISCSGSRSNIGSNTVKWYQQLPGTAPK LLIYYNDQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAITGLQAEDEADYYCQSY DRYTHPALLFGTGTKVTVLG(SEQ ID NO:489)的氨基酸序列)。
在一些实施方案中，本文提供的用于联合治疗的IL23抑制剂包含抗IL23抗体，其中所述抗体进一步包含重链恒定区，其选自IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA和IgE恒定区。在一些实施方案中，本文提供的用于联合治疗的IL23抑制剂包含抗IL23抗体，其中该抗体进一步包含IgG1重链恒定区。
在某些实施方案中，本文提供的用于联合治疗的IL23抑制剂包含抗IL23抗体或其抗原结合片段，其中通过表面等离子共振测定的，抗体或其抗原结合片段结合人IL-12并与人IL-12解离，其KD为1×10-10M或更小和koff速率常数为1×10-3s-1或更小。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段以1×10-4s-1或更低的koff速率常数与人IL-12解离。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段以1×10-5s-1或更低的koff速率常数与人IL-12解离。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段与人IL-12结合，并与人IL-12解离，其KD为1.34×10- 10M或更小。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段与人IL-12结合，并与人IL-12解离，其KD为1.34×10-11M或更小。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段是针对IL23和/或IL12的中和抗体。在一些实施方案中，在体外PHA试验中，抗体或其抗原结合片段以1×10-9M或更低的IC50抑制植物凝集素原细胞增殖。在一些实施方案中，在体外植物凝集素原细胞增殖试验(PHA试验)中，抗体或其抗原结合片段以1×10-10M或更低的IC50抑制植物凝集素原细胞增殖。在一些实施方案中，在体外PHA试验中，抗体或其抗原结合片段以1×10-11M或更低的IC50抑制植物凝集素原细胞增殖。在一些实施方案中，在体外PHA试验中，抗体或其抗原结合片段以1×10-11M或更低的IC50抑制植物凝集素原细胞增殖。在一些实施方案中，在体外PHA试验中，抗体或其抗原结合片段以1×10-7M或更低的IC50抑制植物凝集素原细胞增殖。在一些实施方案中，在体外PHA试验中，抗体或其抗原结合片段以1×10-8M或更低的IC50抑制植物凝集素原细胞增殖。在一些实施方案中，在体外PHA试验中，抗体或其抗原结合片段以1×10-11M或更低的IC50抑制植物凝集素原细胞增殖。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段以1×10-10M或更低的IC50抑制人IFNγ产生。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段以1×10-11M或更低的IC50抑制人IFNγ产生。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段以1×10-12M或更低的IC50抑制人IFNγ产生。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段与人IL-12结合，并与人IL-12解离，其Koff速率常数为1×10-2s-1或更低，如通过表面等离子共振所测定的。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段与人IL-12结合，并与人IL-12分离，其Koff速率常数为1×10-3s-1或更低，如通过表面等离子共振所测定的。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合人IL-12并与人IL-12解离，其Koff速率常数为1×10-4s-1或更低，如通过表面等离子共振所测定的。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段与人IL-12结合，并与人IL-12解离，其Koff速率常数为1×10-5s-1或更低，如通过表面等离子共振所测定的。
在一些实施方案中，该节(第4.3.2(g)节)中提供的用于联合治疗的IL23抑制剂在进一步包含一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物中。
在一些实施方案中，该节(第4.3.2(g)节)中提供的抗体或其抗原结合片段与人IL12/IL23的p40亚基上的表位结合。
在本文提供的联合治疗的一些实施方案中，IL23抑制剂包括该节(第4.3.2(g)节)中提供的抗IL23抗体或其抗原结合片段，并且所述抗IL23抗体或其抗原结合片段施用(i)第0周第一剂量的量的180mg至220mg抗体或其抗原结合结构域，并且第4周相同的第一剂量的量的抗体或其抗原结合结构域，和(ii)其后每4周第二剂量的量的80mg至120mg的抗体或其抗原结合结构域。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合结构域的第一剂量的量为200mg。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合结构域的第二剂量的量为100mg。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合结构域的第一剂量的量为200mg，和抗体或其抗原结合结构域的第二剂量的量为100mg。
在本文提供的联合治疗的一些实施方案中，该节(第4.3.2(g)节)中提供的IL23抑制剂施用的剂量和/或给药方案是该节(第4.3.2(g)节)中的IL23抑制剂在联合治疗中的有效量。
在某些实施方案中，IL23抑制剂包括抗IL23抗体或其抗原结合片段，其选自美国专利第6914128号、第7504485号、第8865174号、第9035030号和第8557239号中所述的那些。在一个实施方案中，IL23抑制剂包括抗IL23抗体或其抗原结合片段，其选自美国专利第6914128号、第7504485号、第8865174号、第9035030号和第8557239号中所述的那些，其为如美国专利第6914128号、第7504485号、第8865174号、第9035030号和第8557239号中所述的制剂和剂量，所有这些的公开内容均通过引用整体并入本文。
在某些实施方案中，IL23抑制剂包括抗IL23抗体或其抗原结合片段，如GrodonK.B.等人,J Invest Dermatol.2012Feb；132(2):304-14和Remo Panaccione等人,InflammBowel Dis.2015Jun；21(6):1329-40中所述。在一个实施方案中，IL23抑制剂包括抗IL23抗体或其抗原结合片段，如Grodon K.B.等人,J Invest Dermatol.2012Feb；132(2):304-14和Remo Panaccione等人,Inflamm Bowel Dis.2015Jun；21(6):1329-40中所述，其为相同出版物中所述的的制剂和剂量，所有这些的公开内容均通过引用整体并入本文。
本公开进一步提出，该节(第4.3.2(g)节)的抗体或抗原结合片段的IL23抑制作用在美国专利第6914128号、第7504485号、第8865174号、第9035030号和第8557239号中进一步描述的研究中以及在Grodon K.B.等人,J Invest Dermatol.2012Feb；132(2):304-14和Remo Panaccione等人,Inflamm Bowel Dis.2015Jun；21(6):1329-40中描述的临床研究中得到验证，所有这些的公开内容均通过引用整体并入本文。
在不受理论约束的情况下，本公开提出，布雷奴单抗是针对白细胞介素-12(p35/p40，缩写为IL12或IL-12)和白细胞介素-23(p19/p40，缩写为IL23或IL-23)的p40亚基的抗体或抗原结合片段，因此与IL12和IL23两者结合。
(h)一般的抗IL23抗体或抗原结合片段以及另外的抗IL23抗体或其抗原结合片段
在一些实施方案中，本文提供的用于联合治疗的IL23抑制剂包括抗IL23抗体或其抗原结合片段。在某些实施方案中，本文提供的用于联合治疗的IL23抑制剂包括对IL23特异性的抗IL23抗体或其抗原结合片段。在一个实施方案中，本发明提供的用于联合治疗的IL23抑制剂包括抗IL23抗体或其抗原结合片段，其中抗IL23抗体或其抗原结合片段与IL23的p19亚基结合，而不与IL23的p40亚基结合。在一个实施方案中，本发明提供的用于联合治疗的Il23抑制剂包括抗IL23抗体或其抗原结合片段，其中抗IL23抗体或其抗原结合片段与IL23的p19亚基结合，而不与IL23的p40亚基结合。在一个实施方案中，本发明提供的用于联合治疗的IL23抑制剂包括抗IL23抗体或其抗原结合片段，其中抗IL23抗体或其抗原结合片段与IL23的p19亚基结合并与IL23的p40亚基结合。在一个实施方案中，本文提供的用于联合治疗的IL23抑制剂包括抗IL23抗体或其抗原结合片段，其中抗IL23抗体或其抗原结合片段抑制IL23与IL23受体(IL-12β1和IL-23R之间的异二聚体)的结合。在某些实施方案中，本段的抗IL23抗体或其抗原结合片段可按照第4.4节所述产生和制备，并通过第4.3.3节所述的试验进行验证。
6.3.3测定
用于鉴定在哺乳动物细胞中表达良好并保持TL1A结合活性而同时使抗体聚集的倾向最小化的抗体变体的示例性筛选范例包括五个步骤。该筛选按照实施例中详细说明的执行。简而言之，(1)变体使用小规模(3mL，6孔培养板)转染在293细胞中克隆并瞬时表达为完整Ig，(2)使用抗体定量ELISA在转染后96-120小时评估培养物上清液中的抗体表达水平，(3)通过ELISA评估上清液抗体变体与人TL1A的结合，(4)使用蛋白A一步纯化抗体，以及(5)材料通过分析型SEC进行分析以评估单体/聚集体含量。这种方法使得能够识别表达良好、保持与TL1A的结合并显示高单体含量的变体。
本文进一步提供了基于单体部分百分比分析抗体溶解性的方法。例如，如实施例2所述。
本文进一步提供了用于定量抗体表达的试验。例如，如实施例2所述。
本文进一步提供了用于定量抗体免疫原性的试验。
本文所述的抑制剂，包括TL1A抑制剂、IL23抑制剂和/或抗体，可通过本领域已知的任何方法进行特异性结合的试验。可使用的免疫测定包括但不限于竞争性和非竞争性测定系统，其使用例如BIAcore分析、FACS分析、免疫荧光、免疫细胞化学、蛋白质印迹、放射免疫试验、ELISA、“夹心”免疫试验、免疫沉淀试验、沉淀反应、凝胶扩散沉淀反应、免疫扩散试验、凝集试验、补体结合试验、免疫放射测定试验、荧光免疫试验和蛋白A免疫试验的技术。例如，Ausubel等人编辑,1994,Current Protocols in Molecular Biology,Vol.1,JohnWiley&Sons,Inc.,New York中提供了这些试验。
6.4产生抗体的方法
在各种实施方案中，使用本领域已知的方法制备单克隆抗体，例如但不限于杂交瘤方法，其中对宿主动物进行免疫以诱导淋巴细胞产生与免疫的抗原特异性结合的抗体(Kohler和Milstein(1975)Nature 256:495)。杂交瘤产生特异性针对选择的抗原的单克隆抗体。当在体外或体内扩增时，通过本领域已知的技术从培养基或腹水液中纯化单克隆抗体。
在一些实施方案中，使用重组DNA方法制备单克隆抗体。从成熟的B细胞或杂交瘤细胞分离编码单克隆抗体的多核苷酸。然后将分离的编码重链和轻链的多核苷酸克隆到合适的表达载体中，当其转染到宿主细胞(例如，大肠杆菌细胞、猿猴COS细胞、中国仓鼠卵巢(CHO)细胞或骨髓瘤细胞)中时，产生单克隆抗体。可使用重组DNA技术以多种不同方式进一步修饰编码单克隆抗体的多核苷酸，以产生可选抗体。
在各种实施方案中，可以产生嵌合抗体，即其中不同部分源自不同动物物种的分子，例如具有源自鼠单克隆抗体的可变区和人免疫球蛋白恒定区(例如，人源化抗体)的分子。
在一些实施方案中，抗TL1A或抗IL23单克隆抗体是人源化抗体，以降低在施用于人类受试者时的抗原性和HAMA(人抗小鼠抗体)反应。可以使用本领域已知的各种技术产生人源化抗体。例如，抗体通过以下方法人源化：(1)确定起始抗体轻链和重链可变域的核苷酸和预测的氨基酸序列；(2)设计人源化抗体，例如，决定在人源化过程中使用哪个抗体框架区；(3)实际的人源化方法/技术；和(4)人源化抗体的转染和表达。在各种实施方案中，可进一步优化人源化抗体以降低潜在的免疫原性，同时保持功能活性，用于人体的治疗。
还可以在含有人免疫球蛋白基因座的转基因小鼠中制备人源化抗体，该小鼠在免疫时能够在不存在内源性免疫球蛋白产生的情况下产生全人抗体库。也可以通过基因工程方法获得人源化抗体，该方法能够在大型动物中产生亲和力成熟的人样多克隆抗体。
完全人源化的抗体可以通过首先设计可变区氨基酸序列来产生，该可变区氨基酸序列包含嵌入人来源的框架序列中的非人类(例如啮齿动物源的)CDR。非人类CDR提供所需的特异性。因此，在一些情况下，这些残基基本上不变地包含在重塑可变区的设计中。在一些情况下，因此修饰应限制在最低限度，并密切关注抗体的特异性和亲和力的变化。另一方面，理论上框架残基可以源自任何人类可变区。应选择同样适用于产生重塑可变区和用于保持抗体亲和力的人框架序列，以产生显示可接受的或甚至改进的亲和力的重塑抗体。人类框架可以为种系源的，也可以源自非种系(例如，突变的或亲和力成熟的)序列。本领域技术人员熟知的基因工程技术，例如但不限于，人抗体文库的噬菌体展示、转基因小鼠、人-人杂交瘤、杂交的杂交瘤、B细胞永生化和克隆、单细胞RT-PCR或HuRAb技术，可用于产生具有包含人框架和非人CDR的杂交DNA序列的人源化抗体。
在某些实施方案中，抗TL1A或抗IL23抗体是人抗体。可以使用本领域已知的各种技术直接制备人抗体。可以产生体外免疫的或从免疫个体中分离的永生化的人B淋巴细胞，其产生针对目标抗原的抗体。
可通过重组表达产生嵌合、人源化和人抗体。重组多核苷酸构建体通常包括可操作地连接至抗体链的编码序列的表达控制序列，包括天然相关或异源的启动子区域。在某些实施方案中，可能希望产生这些人源化抗体的氨基酸序列变体，特别是在这些变体提高了抗体的结合亲和力或其他生物特性的情况下。
在某些实施方案中，抗体片段用于治疗和/或改善IBD。已知各种技术用于产生抗体片段。通常，这些片段通过完整抗体的蛋白水解消化获得(例如Morimoto等人,1993,Journal of Biochemical and Biophysical Methods 24:107-117；Brennan等人,1985,Science,229:81)。Fab、Fv和scFv抗体片段均可在大肠杆菌或其他宿主细胞中表达和分泌，从而允许产生大量的这些片段。用于产生抗体片段的其他技术对于熟练的专业人员而言是显而易见的。
根据本公开，技术可适应于产生对TL1A或IL23具有特异性的单链抗体。另外，方法可适应于Fab表达文库的构建，以允许快速和有效地鉴定对TL1A或IL23或其衍生物、片段、类似物或同源物具有所需特异性的单克隆Fab片段。可通过本领域的技术产生抗体片段，包括但不限于：(a)通过抗体分子的胃蛋白酶消化产生的F(ab’)2片段；(b)通过还原F(ab’)2片段的二硫桥产生的Fab片段，(c)通过用木瓜蛋白酶和还原剂处理抗体分子产生的Fab片段，和(d)Fv片段。
本文还提供了包含任何类型的可变区的修饰的抗体，该可变区提供了抗体与TL1A或IL23的关联。本领域技术人员将理解，修饰的抗体可包含其中一个或多个恒定区结构域的至少一部分被删除或以其他方式改变以提供所需的生化特性的抗体(例如，全长抗体或其免疫反应性片段)，例如降低TL1A或IL23。在某些实施方案中，重链和轻链两者中的可变区通过至少一个或多个CDR的部分取代以及(如有必要)通过部分框架区取代和序列变化而被改变。在一些实施方案中，取代的CDR可源自相同类别、亚类的抗体、源自不同类别的抗体，例如来自不同物种的抗体，和/或其组合。在一些实施方案中，修饰的抗体的恒定区包含人恒定区。对与本公开相容的恒定区的修饰包括在一个或多个结构域中一个或多个氨基酸的添加、删除或置换。
在各种实施方案中，本文所述的抗体或其抗原结合片段的表达可在原核或真核细胞中发生。合适的宿主包括细菌或真核宿主，包括体内或原位的酵母、昆虫、真菌、鸟和哺乳动物细胞，或哺乳动物、昆虫、鸟或酵母源的宿主细胞。哺乳动物细胞或组织可以是人类、灵长动物、仓鼠、兔、啮齿动物、奶牛、猪、绵羊、马、山羊、狗或猫来源的，但也可以使用任何其他哺乳动物细胞。在其他实施方案中，本文所述的抗体或其抗原片段可转染到宿主中。
在一些实施方案中，表达载体转染到受体细胞系中用于产生本文所述的嵌合、人源化或复合人抗体。在各种实施方案中，哺乳动物细胞可用作产生抗体蛋白的宿主，其可包括但不限于成纤维细胞来源的细胞，例如Vero(ATCC CRL 81)或CHO-K1(ATCC CRL 61)细胞、HeLa细胞和L细胞。可用于表达多肽的示例性真核细胞包括但不限于COS细胞，包括COS7细胞；293细胞，包括293-6E细胞；CHO细胞，包括CHO-S和DG44细胞；PER.C6TM细胞(Crucell)；和NSO细胞。在一些实施方案中，基于特定真核宿主细胞对重链和/或轻链进行所需的翻译后修饰的能力来选择该细胞。
本领域已经开发了多种能够分泌完整异源蛋白质的合适的宿主细胞系，包括但不限于CHO细胞系、各种COS细胞系、HeLa细胞、L细胞和多发性骨髓瘤细胞系。
根据细胞宿主的类型，可以通过多种合适的方式中的任何一种将携带本文所述的嵌合、人源化或复合人抗体构建体、抗体或其抗原结合片段的表达载体引入合适的宿主细胞中，包括但不限于本领域普通技术人员已知的转化、转染、脂转染、缀合、电穿孔、直接显微注射和微粒轰击。用于这些细胞的表达载体可包括表达控制序列，例如复制起点位点、启动子、增强子和必要的加工信息位点，例如核蛋白体结合位点、RNA剪接位点、聚腺苷酸化位点和转录终止子序列。
在各种实施方案中，酵母也可用作产生本文所述抗体分子或肽的宿主。在各种其他实施方案中，细菌菌株也可用作产生本文所述抗体分子或肽的宿主。细菌菌株的示例包括但不限于大肠杆菌、芽孢杆菌物种、肠细菌和各种假单胞菌物种。
在一些实施方案中，根据任何合适的方法，可在用一种或多种编码多肽的核酸分子工程化(转基因)或转染的动物中体内产生本文所述的一种或多种抗体或其抗原结合片段。为了产生转基因动物，可以将转基因显微注射到受精的卵母细胞中，或者可以整合到胚胎干细胞的基因组中，并将这种细胞的细胞核转移到去核的卵母细胞中。一旦表达，可根据本领域的标准程序对抗体进行纯化，包括HPLC纯化、柱层析、凝胶电泳等(一般参见Scopes,Protein Purification(Springer-Verlag,NY,1982))。
一旦在宿主中表达，可通过已知技术回收和纯化本公开的全抗体、抗体片段(例如单个轻链和重链)或其他免疫球蛋白形式，例如免疫吸附或免疫亲和色谱、色谱方法如HPLC(高效液相色谱)、硫酸铵沉淀、凝胶电泳或这些的任何组合。一般参见Scopes,PROTEINPURIF.(Springer-Verlag,NY,1982)。至少约90％至95％同质性的基本纯的免疫球蛋白是有利的，如具有98％至99％或更高同质性的那些，尤其是对于药物用途。一旦纯化、部分纯化或达到所需的同质性，人源化或复合人抗体然后可治疗性使用或用于开发和进行测定程序、免疫荧光染色等。一般参见Vols.I&II Immunol.Meth.(Lefkovits&Pernis,eds.,Acad.Press,NY,1979和1981)。
各种实施方案提供了包含编码本文提供的抗TL1A或抗IL23抗体或片段的核酸的遗传构建体。抗体的遗传构建体可以是表达盒的形式，其可以适合于表达编码的抗TL1A或抗IL23抗体或片段。遗传构建体可被引入宿主细胞中，其被融合或不融合到载体中。例如，遗传构建体可被掺入脂质体或病毒颗粒内。或者，可通过本领域已知的方法将纯化的核酸分子直接插入宿主细胞中。可通过转染、感染、电穿孔、细胞融合、原生质体融合、显微注射或弹道轰击将遗传构建体直接引入宿主受试者的细胞中。
各种实施方案提供了包含本文提供的抗体的遗传构建体的重组载体。重组载体可以是质粒、粘粒或噬菌体。重组载体可包括其他功能元件；例如启动基因表达的合适的启动子。
各种实施方案提供了包含本文所述遗传构建体和/或重组载体的宿主细胞。
各种宿主系统也有利地用于表达重组蛋白。合适的哺乳动物宿主细胞系的示例包括猴肾细胞的COS-7系，以及能够表达合适载体的其他细胞系，包括例如L细胞、C127、3T3、中国仓鼠卵巢(CHO)、HeLa和BHK细胞系。哺乳动物表达载体可包含非转录元件，例如复制起点、与待表达基因连接的合适的启动子和增强子以及其他5’或3’侧翼非转录序列和5’或3’非翻译序列，例如必需的核糖体结合位点、聚腺苷酸化位点、剪接供体和受体位点以及转录终止序列。
可根据任何合适的方法对转化的宿主产生的蛋白质进行纯化。这些标准方法包括色谱(例如，离子交换、亲和和分级柱色谱)、离心、差速溶解或任何其他用于蛋白质纯化的标准技术。可以将亲和标签如六聚组氨酸(SEQ ID NO:391)、麦芽糖结合结构域、流感包膜序列和谷胱甘肽-S-转移酶连接到蛋白质上，以允许通过经过适当的亲和柱而容易地纯化。也可以使用诸如蛋白水解、核磁共振和x射线晶体学的技术对分离的蛋白质进行物理表征。可以分离细菌培养物中产生的重组蛋白。
本领域技术人员将认识到，改变编码序列中的单个氨基酸或小部分的氨基酸的核酸、肽、多肽或蛋白质序列的单个取代、缺失或添加是“保守修饰的变体”，其中该改变导致氨基酸用化学相似的氨基酸置换并保留与目标抗原特异性结合的能力。这些保守修饰的变体在与本公开一致的多态性变体、种间同源物和等位基因之外，且并不排除这些。
给定的氨基酸可以被具有类似物理化学特性的残基替代，例如，用一个脂族残基置换另一个(例如用He、Val、Leu或Ala置换另一个)，或用一个极性残基置换另一个(例如Lys和Arg；Glu和Asp或Gln和Asn之间)。其他此类保守置换(例如具有相似疏水性特征的整个区域的取代)是众所周知的。可在本文所述的任何一个测定中对包含保守氨基酸置换的多肽进行测试以确认保留了所需的活性，例如天然或参考多肽的抗原结合活性和特异性。
特定的保守置换包括，例如：Ala置换为Gly或置换为Ser；Arg置换为Lys；Asn置换为Gin或His；Asp置换为Glu；Cys置换为Ser；Gin置换为Asn；Glu置换为Asp；Gly置换为Ala或置换为Pro；His置换为Asn或置换为Gin；lie置换为Leu或置换为Val；Leu置换为lie或置换为Val；Lys置换为Arg、置换为Gin或置换为Glu；Met置换为Leu、置换为Tyr或置换为lie；Phe置换为Met、置换为Leu或置换为Tyr；Ser置换为Thr；Thr置换为Ser；Trp置换为Tyr；Tyr置换为Trp；和/或Phe置换为Val、置换为lie或置换为Leu。
在一些实施方案中，本文所述的抗体和/或其抗原结合片段可以是本文所述序列的变体，例如，抗体多肽的保守置换变体。在一些实施方案中，变体是保守修饰的变体。变体可指与天然或参考多肽基本同源的多肽，但由于一个或多个缺失、插入或置换，其具有不同于天然或参考多肽的氨基酸序列。编码变体多肽的DNA序列包括与天然或参考DNA序列相比包含一个或多个核苷酸添加、缺失或取代的序列，但其编码的变体蛋白或其片段保留活性，例如相关目标多肽的抗原特异性结合活性。
天然氨基酸序列的改变可通过本领域技术人员已知的多种技术中的任何一种来实现。突变可在特定基因座引入或通过寡核苷酸指导的定点突变程序引入。进行这种改变的技术非常成熟，且包括例如Walder等人(Gene 42:133,1986)；Bauer等人(Gene 37:73,1985)；Craik(BioTechniques,January 1985,12-19)；Smith等人(Genetic Engineering:Principles and Methods,Plenum Press,1981)公开的技术。
通过本领域已知的多种方法制备编码抗体的氨基酸序列变体的核酸分子。这些方法包括但不限于通过寡核苷酸介导的(或定点)诱变、PCR诱变和盒诱变制备先前制备的抗体的变体或非变体形式。可根据常规技术将编码本文所述的至少一种抗体、部分或多肽的核酸序列与载体DNA重组，包括但不限于用于连接和限制性酶消化的平端或交错末端。例如，Maniatis等人,Molecular Cloning,Lab.Manual(Cold Spring Harbor Lab.Press,NY,1982and 1989)公开了用于这种操作的技术，并可用于构建编码单克隆抗体分子或抗原结合区的核酸序列。
在一些实施方案中，载体包含编码本文所述的抗体或其抗原结合片段的核酸。在本文所述的一些方面，编码本文所述的抗体或其抗原结合片段或其任何模块的核酸序列可操作地连接至载体。本文中使用的术语“载体”指设计用于递送至宿主细胞或用于在不同宿主细胞之间转移的核酸构建体。如本文所用，载体可以是病毒载体或非病毒载体。术语“载体”包括可当与适当的控制元件结合时复制并且可将基因序列转移至细胞的任何遗传元件。载体可包括但不限于克隆载体、表达载体、质粒、噬菌体、转座子、粘粒、染色体、病毒、病毒体等。
如本文所用，术语“表达载体”是指指导从载体上与转录调控序列相连接的序列表达RNA或多肽的载体。术语“表达”指参与产生RNA和蛋白质以及适当时，分泌蛋白质的细胞过程，(在适用时)包括但不限于例如转录、转录物加工、翻译和蛋白质折叠、修饰和加工。“表达产物”包括从基因转录的RNA，以及通过翻译从基因转录的RNA获得的多肽。术语“基因”指在体外或体内与适当的调控序列可操作地连接时被(DNA)转录为RNA的核酸序列。基因可以包括或不包括编码区之前或之后的区域，例如5’非翻译(5’UTR)或“前导”序列和3’UTR或“拖尾”序列，以及单个编码片段(外显子)之间的插入序列(内含子)。
如本文所用，术语“病毒载体”指包含至少一个病毒来源的元件并具有包装到病毒载体颗粒中的能力的核酸载体构建体。病毒载体可包含替代非必需病毒基因的编码本文所述的抗体或其抗原结合结构域的核酸。载体和/或颗粒可用于在体外或体内将任何核酸转移至细胞中的目的。本领域已知多种形式的病毒载体。
“重组载体”是指载体包括能够在体内表达的异源核酸序列或“转基因”。
6.5药物组合物
在一个方面，本文提供的TL1A抑制剂和/或IL23抑制剂被配制成可用于多种应用的药物组合物，包括但不限于治疗方法，例如治疗IBD。使用方法可以是体外、离体或体内方法。在某些实施方案中，TL1A抑制剂和IL23抑制剂的联合疗法治疗的疾病为IBD、CD、UC和/或MR-UC。
在各种实施方案中，药物组合物被配制用于通过任何施用途径递送。“施用途径”包括本领域已知的任何施用途径，包括但不限于静脉内、皮下、气雾、经鼻、口服、经粘膜、经皮和胃肠外。在示例性实施方案中，施用途径为皮下。
药物组合物可包含任何药学上可接受的载体。“药学上可接受的载体”指参与将感兴趣的化合物从身体的一个组织、器官或部分携带或运输至身体的另一个组织、器官或部分的药学上可接受的材料、组合物或媒剂。例如，载体可以是液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料，或其组合。载体的每一种组分必须是“药学上可接受的”，因为其必须与制剂的其他成分相容。其还必须适合用于接触其可能接触的任何组织或器官，意指不存在毒性、刺激、过敏反应、免疫原性或超过其治疗益处的任何其他并发症的风险。
在各种实施方案中，提供了包含药学上可接受的赋形剂以及治疗有效量的TL1A抑制剂(例如抗TL1A抗体或其抗原结合片段)或IL23抑制剂(例如抗IL23抗体或其抗原结合片段)的药物组合物。“药学上可接受的赋形剂”指可用于制备通常安全、无毒性且符合需要的药物组合物的赋形剂，且包括对于兽医用途和人类药物用途可接受的赋形剂。活性成分可与药学上可接受的、与活性成分相容的赋形剂混合，且其量适合用于本文所述的治疗方法。这样的赋形剂可以是固体、液体、半固体，或者在气溶胶组合物的情况中，可以是气态的。可以为不同的施用途径(例如，皮下、静脉、口服)选择合适的赋形剂。非限制性示例包括，例如，淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬酯酸钠、单硬酯酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、水、盐水、右旋糖、丙二醇、甘油、乙醇、甘露醇、聚山梨醇酯等及其组合。另外，如果需要，组合物可包含辅助物质，例如湿润或乳化剂、pH缓冲剂等，其增强或保持活性成分的有效性。本文所述的治疗组合物可包括药学上可接受的盐。药学上可接受的盐包括由无机酸(例如盐酸或磷酸)、有机酸(例如乙酸、酒石酸或扁桃酸)形成的酸加成盐、由无机碱(例如钠、钾、铵、钙或铁氢氧化物)形成的盐，以及由有机碱(例如异丙胺、三甲胺、2-乙基氨基乙醇、组氨酸、普鲁卡因等)形成的盐。液体组合物可包含含水或不含水的液体相，例如甘油、植物油(如棉籽油)和油包水乳液。生理上可耐受的载体在本领域中是众所周知的。有效治疗特定疾病或病症的所使用的TL1A抑制剂或IL23抑制剂的量取决于疾病或病症的性质，并且可由本领域技术人员通过标准临床技术确定。
非限制性的示例组合物
在某些实施方案中，本文提供了配制用于静脉内施用的包含TL1A抑制剂和/或IL23抑制剂的药物组合物。
在某些实施方案中，本文提供了配制用于皮下施用的包含TL1A抑制剂和/或IL23抑制剂的药物组合物。
在某些实施方案中，本文提供的药物组合物包含浓度为或大于约150mg/mL的TL1A抑制剂(例如第4.3.1(c)节的抗TL1A抗体或其抗原结合片段或可溶性蛋白)或IL23抑制剂(例如第4.3.2节的抗IL23抗体或其抗原结合片段)。在一些实施方案中，浓度高达约300mg/mL。在一些实施方案中，浓度为或大于约155、160、165、170、175、180、185、190、195或200mg/mL。在一些实施方案中，浓度为约150mg/mL至约300mg/mL、约150mg/mL至约250mg/mL、约150mg/mL至约225mg/mL、约150mg/mL至约220mg/mL、约150mg/mL至约210mg/mL、约150mg/mL至约200mg/mL、约150mg/mL至约190mg/mL、约150mg/mL至约180mg/mL、约160mg/mL至约300mg/mL、约160mg/mL至约250mg/mL、约160mg/mL至约225mg/mL、约160mg/mL至约220mg/mL、约160mg/mL至约210mg/mL、约160mg/mL至约200mg/mL、约160mg/mL至约190mg/mL、约160mg/mL至约180mg/mL、约170mg/mL至约300mg/mL、约170mg/mL至约250mg/mL、约170mg/mL至约225mg/mL、约170mg/mL至约220mg/mL、约170mg/mL至约210mg/mL、约170mg/mL至约200mg/mL、约170mg/mL至约190mg/mL或约170mg/mL至约180mg/mL。在一些实施方案中，组合物中存在约150mg至约1,000mg的TL1A抑制剂(例如第4.3.1(c)节的抗TL1A抗体或其抗原结合片段或可溶性蛋白)或IL23抑制剂(例如第4.3.2节的抗IL23抗体或其抗原结合片段)。例如，组合物中可以存在约150mg至约2000mg、约150mg至约1750mg、约150mg至约1500mg、约150mg至约1250mg、约150mg至约1000mg、约150mg至约750mg、约150mg至约500mg、约150mg至约300mg、约150mg至约200mg或约150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225mg、230、235、240、245、250、255、260、265、270、275、280、285、290、295、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900或2000mg的TL1A抑制剂(例如第4.3.1(c)节的抗TL1A抗体或其抗原结合片段或可溶性蛋白)或IL23抑制剂(例如第4.3.2节的抗IL23抗体或其抗原结合片段)。
此外，在本文提供的组合物的一些实施方案中，组合物包含浓度大于约50mg/mL的TL1A抑制剂(例如第4.3.1(c)节的抗TL1A抗体或其抗原结合片段或可溶性蛋白)或IL23抑制剂(例如第4.3.2节的抗IL23抗体或其抗原结合片段)。在一些实施方案中，组合物包含浓度大于约55mg/mL、大于约60mg/mL、大于约65mg/mL、大于约70mg/mL、大于约75mg/mL、大于约80mg/mL、大于约90mg/mL、大于约95mg/mL、大于约100mg/mL、大于约105mg/mL、大于约110mg/mL、大于约115mg/mL、大于约120mg/mL、大于约125mg/mL、大于约130mg/mL、大于约135mg/mL、大于约140mg/mL或大于约145mg/mL的TL1A抑制剂(例如第4.3.1(c)节的抗TL1A抗体或其抗原结合片段或可溶性蛋白)或IL23抑制剂(例如第4.3.2节的抗IL23抗体或其抗原结合片段)。在一些实施方案中，组合物包含约55mg/mL、约60mg/mL、约65mg/mL、约70mg/mL、约75mg/mL、约80mg/mL、约85mg/mL、约90mg/mL、约95mg/mL、约100mg/mL、约105mg/mL、约110mg/mL、约115mg/mL、约120mg/mL、约125mg/mL、约130mg/mL、约135mg/mL、约140mg/mL或约145mg/mL的TL1A抑制剂(例如第4.3.1(c)节的抗TL1A抗体或其抗原结合片段或可溶性蛋白)或IL23抑制剂(例如第4.3.2节的抗IL23抗体或其抗原结合片段)。在一些实施方案中，组合物包含浓度为约50mg/mL至约250mg/mL、约55mg/mL至约250mg/mL、约60mg/mL至约250mg/mL、约65mg/mL至约250mg/mL、约70mg/mL至约250mg/mL、约75mg/mL至约250mg/mL、约80mg/mL至约250mg/mL、约85mg/mL至约250mg/mL、约90mg/mL至约250mg/mL、约95mg/mL至约250mg/mL、约100mg/mL至约250mg/mL、约105mg/mL至约250mg/mL、约110mg/mL至约250mg/mL、约115mg/mL至约250mg/mL、约120mg/mL至约250mg/mL、约125mg/mL至约250mg/mL、约130mg/mL至约250mg/mL、约140mg/mL至约250mg/mL、约145mg/mL至约250mg/mL、约150mg/mL至约250mg/mL、约155mg/mL至约250mg/mL、约160mg/mL至约250mg/mL、约165mg/mL至约250mg/mL、约170mg/mL至约250mg/mL、约175mg/mL至约250mg/mL、约180mg/mL至约250mg/mL、约185mg/mL至约250mg/mL、约190mg/mL至约250mg/mL、约195mg/mL至约250mg/mL、约200mg/mL至约250mg/mL、约205mg/mL至约250mg/mL、约210mg/mL至约250mg/mL、约215mg/mL至约250mg/mL、约220mg/mL至约250mg/mL、约225mg/mL至约250mg/mL、约230mg/mL至约250mg/mL、约235mg/mL至约250mg/mL、约240mg/mL至约250mg/mL、约245mg/mL至约250mg/mL、约50mg/mL至约240mg/mL、约55mg/mL至约240mg/mL、约60mg/mL至约240mg/mL、约65mg/mL至约240mg/mL、约70mg/mL至约240mg/mL、约75mg/mL至约240mg/mL、约80mg/mL至约240mg/mL、约85mg/mL至约240mg/mL、约90mg/mL至约240mg/mL、约95mg/mL至约240mg/mL、约100mg/mL至约240mg/mL、约105mg/mL至约240mg/mL、约110mg/mL至约240mg/mL、约115mg/mL至约240mg/mL、约120mg/mL至约240mg/mL、约125mg/mL至约240mg/mL、约130mg/mL至约240mg/mL、约135mg/mL至约240mg/mL、约140mg/mL至约240mg/mL、约145mg/mL至约240mg/mL、约150mg/mL至约240mg/mL、约155mg/mL至约240mg/mL、约160mg/mL至约240mg/mL、约165mg/mL至约240mg/mL、约170mg/mL至约240mg/mL、约175mg/mL至约240mg/mL、约180mg/mL至约240mg/mL、约185mg/mL至约240mg/mL、约190mg/mL至约240mg/mL、约195mg/mL至约240mg/mL、约200mg/mL至约240mg/mL、约205mg/mL至约240mg/mL、约210mg/mL至约240mg/mL、约215mg/mL至约240mg/mL、约220mg/mL至约240mg/mL、约225mg/mL至约240mg/mL、约230mg/mL至约240mg/mL、约235mg/mL至约240mg/mL、约50mg/mL至约230mg/mL、约55mg/mL至约230mg/mL、约60mg/mL至约230mg/mL、约65mg/mL至约230mg/mL、约70mg/mL至约230mg/mL、约75mg/mL至约230mg/mL、约80mg/mL至约230mg/mL、约85mg/mL至约230mg/mL、约90mg/mL至约230mg/mL、约95mg/mL至约230mg/mL、约100mg/mL至约230mg/mL、约105mg/mL至约230mg/mL、约110mg/mL至约230mg/mL、约115mg/mL至约230mg/mL、约120mg/mL至约230mg/mL、约125mg/mL至约230mg/mL、约130mg/mL至约230mg/mL、约135mg/mL至约230mg/mL、约140mg/mL至约230mg/mL、约145mg/mL至约230mg/mL、约150mg/mL至约230mg/mL、约155mg/mL至约230mg/mL、约160mg/mL至约230mg/mL、约165mg/mL至约230mg/mL、约170mg/mL至约230mg/mL、约175mg/mL至约230mg/mL、约180mg/mL至约230mg/mL、约185mg/mL至约230mg/mL、约190mg/mL至约230mg/mL、约195mg/mL至约230mg/mL、约200mg/mL至约230mg/mL、约205mg/mL至约230mg/mL、约210mg/mL至约230mg/mL、约215mg/mL至约230mg/mL、约220mg/mL至约230mg/mL、约225mg/mL至约230mg/mL、约50mg/mL至约220mg/mL、约55mg/mL至约220mg/mL、约60mg/mL至约220mg/mL、约65mg/mL至约220mg/mL、约70mg/mL至约220mg/mL、约75mg/mL至约220mg/mL、约80mg/mL至约220mg/mL、约85mg/mL至约220mg/mL、约90mg/mL至约220mg/mL、约95mg/mL至约220mg/mL、约100mg/mL至约220mg/mL、约105mg/mL至约220mg/mL、约110mg/mL至约220mg/mL、约115mg/mL至约220mg/mL、约120mg/mL至约220mg/mL、约125mg/mL至约220mg/mL、约130mg/mL至约220mg/mL、约135mg/mL至约220mg/mL、约140mg/mL至约220mg/mL、约145mg/mL至约220mg/mL、约150mg/mL至约220mg/mL、约155mg/mL至约220mg/mL、约160mg/mL至约220mg/mL、约165mg/mL至约220mg/mL、约170mg/mL至约220mg/mL、约175mg/mL至约220mg/mL、约180mg/mL至约220mg/mL、约185mg/mL至约220mg/mL、约190mg/mL至约220mg/mL、约195mg/mL至约220mg/mL、约200mg/mL至约220mg/mL、约205mg/mL至约220mg/mL、约210mg/mL至约220mg/mL、约215mg/mL至约220mg/mL、约50mg/mL至约210mg/mL、约55mg/mL至约210mg/mL、约60mg/mL至约210mg/mL、约65mg/mL至约210mg/mL、约70mg/mL至约210mg/mL、约75mg/mL至约210mg/mL、约80mg/mL至约210mg/mL、约85mg/mL至约210mg/mL、约90mg/mL至约210mg/mL、约95mg/mL至约210mg/mL、约100mg/mL至约210mg/mL、约105mg/mL至约210mg/mL、约110mg/mL至约210mg/mL、约115mg/mL至约210mg/mL、约120mg/mL至约210mg/mL、约125mg/mL至约210mg/mL、约130mg/mL至约210mg/mL、约135mg/mL至约210mg/mL、约140mg/mL至约210mg/mL、约145mg/mL至约210mg/mL、约150mg/mL至约210mg/mL、约155mg/mL至约210mg/mL、约160mg/mL至约210mg/mL、约165mg/mL至约210mg/mL、约170mg/mL至约210mg/mL、约175mg/mL至约210mg/mL、约180mg/mL至约210mg/mL、约185mg/mL至约210mg/mL、约190mg/mL至约210mg/mL、约195mg/mL至约210mg/mL、约200mg/mL至约210mg/mL、约205mg/mL至约210mg/mL、约50mg/mL至约200mg/mL、约55mg/mL至约200mg/mL、约60mg/mL至约200mg/mL、约65mg/mL至约200mg/mL、约70mg/mL至约200mg/mL、约75mg/mL至约200mg/mL、约80mg/mL至约200mg/mL、约85mg/mL至约200mg/mL、约90mg/mL至约200mg/mL、约95mg/mL至约200mg/mL、约100mg/mL至约200mg/mL、约105mg/mL至约200mg/mL、约110mg/mL至约200mg/mL、约115mg/mL至约200mg/mL、约120mg/mL至约200mg/mL、约125mg/mL至约200mg/mL、约130mg/mL至约200mg/mL、约135mg/mL至约200mg/mL、约140mg/mL至约200mg/mL、约145mg/mL至约200mg/mL、约150mg/mL至约200mg/mL、约155mg/mL至约200mg/mL、约160mg/mL至约200mg/mL、约165mg/mL至约200mg/mL、约170mg/mL至约200mg/mL、约175mg/mL至约200mg/mL、约180mg/mL至约200mg/mL、约185mg/mL至约200mg/mL、约190mg/mL至约200mg/mL、约195mg/mL至约200mg/mL、约50mg/mL至约190mg/mL、约55mg/mL至约190mg/mL、约60mg/mL至约190mg/mL、约65mg/mL至约190mg/mL、约70mg/mL至约190mg/mL、约75mg/mL至约190mg/mL、约80mg/mL至约190mg/mL、约85mg/mL至约190mg/mL、约90mg/mL至约190mg/mL、约95mg/mL至约190mg/mL、约100mg/mL至约190mg/mL、约105mg/mL至约190mg/mL、约110mg/mL至约190mg/mL、约115mg/mL至约190mg/mL、约120mg/mL至约190mg/mL、约125mg/mL至约190mg/mL、约130mg/mL至约190mg/mL、约135mg/mL至约190mg/mL、约140mg/mL至约190mg/mL、约145mg/mL至约190mg/mL、约150mg/mL至约190mg/mL、约155mg/mL至约190mg/mL、约160mg/mL至约190mg/mL、约165mg/mL至约190mg/mL、约170mg/mL至约190mg/mL、约175mg/mL至约190mg/mL、约180mg/mL至约190mg/mL、约185mg/mL至约190mg/mL、约50mg/mL至约180mg/mL、约55mg/mL至约180mg/mL、约60mg/mL至约180mg/mL、约65mg/mL至约180mg/mL、约70mg/mL至约180mg/mL、约75mg/mL至约180mg/mL、约80mg/mL至约180mg/mL、约85mg/mL至约180mg/mL、约90mg/mL至约180mg/mL、约95mg/mL至约180mg/mL、约100mg/mL至约180mg/mL、约105mg/mL至约180mg/mL、约110mg/mL至约180mg/mL、约115mg/mL至约180mg/mL、约120mg/mL至约180mg/mL、约125mg/mL至约180mg/mL、约130mg/mL至约180mg/mL、约135mg/mL至约180mg/mL、约140mg/mL至约180mg/mL、约145mg/mL至约180mg/mL、约150mg/mL至约180mg/mL、约155mg/mL至约180mg/mL、约160mg/mL至约180mg/mL、约165mg/mL至约180mg/mL、约170mg/mL至约180mg/mL、约175mg/mL至约180mg/mL、约50mg/mL至约170mg/mL、约55mg/mL至约170mg/mL、约60mg/mL至约170mg/mL、约65mg/mL至约170mg/mL、约70mg/mL至约170mg/mL、约75mg/mL至约170mg/mL、约80mg/mL至约170mg/mL、约85mg/mL至约170mg/mL、约90mg/mL至约170mg/mL、约95mg/mL至约170mg/mL、约100mg/mL至约170mg/mL、约105mg/mL至约170mg/mL、约110mg/mL至约170mg/mL、约115mg/mL至约170mg/mL、约120mg/mL至约170mg/mL、约125mg/mL至约170mg/mL、约130mg/mL至约170mg/mL、约135mg/mL至约170mg/mL、约140mg/mL至约170mg/mL、约145mg/mL至约170mg/mL、约150mg/mL至约170mg/mL、约155mg/mL至约170mg/mL、约160mg/mL至约170mg/mL、约165mg/mL至约170mg/mL、约50mg/mL至约160mg/mL、约55mg/mL至约160mg/mL、约60mg/mL至约160mg/mL、约65mg/mL至约160mg/mL、约70mg/mL至约160mg/mL、约75mg/mL至约160mg/mL、约80mg/mL至约160mg/mL、约85mg/mL至约160mg/mL、约90mg/mL至约160mg/mL、约95mg/mL至约160mg/mL、约100mg/mL至约160mg/mL、约105mg/mL至约160mg/mL、约110mg/mL至约160mg/mL、约115mg/mL至约160mg/mL、约120mg/mL至约160mg/mL、约125mg/mL至约160mg/mL、约130mg/mL至约160mg/mL、约135mg/mL至约160mg/mL、约140mg/mL至约160mg/mL、约145mg/mL至约160mg/mL、约150mg/mL至约160mg/mL、约155mg/mL至约160mg/mL、约50mg/mL至约150mg/mL、约55mg/mL至约150mg/mL、约60mg/mL至约150mg/mL、约65mg/mL至约150mg/mL、约70mg/mL至约150mg/mL、约75mg/mL至约150mg/mL、约80mg/mL至约150mg/mL、约85mg/mL至约150mg/mL、约90mg/mL至约150mg/mL、约95mg/mL至约150mg/mL、约100mg/mL至约150mg/mL、约105mg/mL至约150mg/mL、约110mg/mL至约150mg/mL、约115mg/mL至约150mg/mL、约120mg/mL至约150mg/mL、约125mg/mL至约150mg/mL、约130mg/mL至约150mg/mL、约135mg/mL至约150mg/mL、约140mg/mL至约150mg/mL或约145mg/mL至约150mg/mL的TL1A抑制剂(例如第4.3.1(c)节的抗TL1A抗体或其抗原结合片段或可溶性蛋白)或IL23抑制剂(例如第4.3.2节的抗IL23抗体或其抗原结合片段)。在一些实施方案中，组合物包含浓度为约50mg/mL至约140mg/mL、约55mg/mL至约140mg/mL、约60mg/mL至约140mg/mL、约65mg/mL至约140mg/mL、约70mg/mL至约140mg/mL、约75mg/mL至约140mg/mL、约80mg/mL至约140mg/mL、约85mg/mL至约140mg/mL、约90mg/mL至约140mg/mL、约95mg/mL至约140mg/mL、约100mg/mL至约140mg/mL、约105mg/mL至约140mg/mL、约110mg/mL至约140mg/mL、约115mg/mL至约140mg/mL、约120mg/mL至约140mg/mL、约125mg/mL至约140mg/mL、约130mg/mL至约140mg/mL或约135mg/mL至约140mg/mL的TL1A抑制剂(例如第4.3.1(c)节的抗TL1A抗体或其抗原结合片段或可溶性蛋白)或IL23抑制剂(例如第4.3.2节的抗IL23抗体或其抗原结合片段)。在一些实施方案中，组合物包含浓度为约50mg/mL至约130mg/mL、约55mg/mL至约130mg/mL、约60mg/mL至约130mg/mL、约65mg/mL至约130mg/mL、约70mg/mL至约130mg/mL、约75mg/mL至约130mg/mL、约80mg/mL至约130mg/mL、约85mg/mL至约130mg/mL、约90mg/mL至约130mg/mL、约95mg/mL至约130mg/mL、约100mg/mL至约130mg/mL、约105mg/mL至约130mg/mL、约110mg/mL至约130mg/mL、约115mg/mL至约130mg/mL、约120mg/mL至约130mg/mL或约125mg/mL至约130mg/mL的TL1A抑制剂(例如第4.3.1(c)节的抗TL1A抗体或其抗原结合片段或可溶性蛋白)或IL23抑制剂(例如第4.3.2节的抗IL23抗体或其抗原结合片段)。在一些实施方案中，组合物包含浓度为约50mg/mL至约120mg/mL、约55mg/mL至约120mg/mL、约60mg/mL至约120mg/mL、约65mg/mL至约120mg/mL、约70mg/mL至约120mg/mL、约75mg/mL至约120mg/mL、约80mg/mL至约120mg/mL、约85mg/mL至约120mg/mL、约90mg/mL至约120mg/mL、约95mg/mL至约120mg/mL、约100mg/mL至约120mg/mL、约105mg/mL至约120mg/mL、约110mg/mL至约120mg/mL或约115mg/mL至约120mg/mL的TL1A抑制剂(例如第4.3.1(c)节的抗TL1A抗体或其抗原结合片段或可溶性蛋白)或IL23抑制剂(例如第4.3.2节的抗IL23抗体或其抗原结合片段)。在一些实施方案中，组合物包含浓度为约50mg/mL至约110mg/mL、约55mg/mL至约110mg/mL、约60mg/mL至约110mg/mL、约65mg/mL至约110mg/mL、约70mg/mL至约110mg/mL、约75mg/mL至约110mg/mL、约80mg/mL至约110mg/mL、约85mg/mL至约110mg/mL、约90mg/mL至约110mg/mL、约95mg/mL至约110mg/mL、约100mg/mL至约110mg/mL或约105mg/mL至约110mg/mL的TL1A抑制剂(例如第4.3.1(c)节的抗TL1A抗体或其抗原结合片段或可溶性蛋白)或IL23抑制剂(例如第4.3.2节的抗IL23抗体或其抗原结合片段)。在一些实施方案中，组合物包含浓度为约50mg/mL至约100mg/mL、约55mg/mL至约100mg/mL、约60mg/mL至约100mg/mL、约65mg/mL至约100mg/mL、约70mg/mL至约100mg/mL、约75mg/mL至约100mg/mL、约80mg/mL至约100mg/mL、约85mg/mL至约100mg/mL、约90mg/mL至约100mg/mL、约95mg/mL至约100mg/mL、约100mg/mL至约100mg/mL或约105mg/mL至约100mg/mL的TL1A抑制剂(例如第4.3.1(c)节的抗TL1A抗体或其抗原结合片段或可溶性蛋白)或IL23抑制剂(例如第4.3.2节的抗IL23抗体或其抗原结合片段)。在一些实施方案中，组合物包含浓度为约50mg/mL至约90mg/mL、约55mg/mL至约90mg/mL、约60mg/mL至约90mg/mL、约65mg/mL至约90mg/mL、约70mg/mL至约90mg/mL、约75mg/mL至约90mg/mL、约80mg/mL至约90mg/mL或约85mg/mL至约90mg/mL的TL1A抑制剂(例如第4.3.1(c)节的抗TL1A抗体或其抗原结合片段或可溶性蛋白)或IL23抑制剂(例如第4.3.2节的抗IL23抗体或其抗原结合片段)。在一些实施方案中，组合物包含浓度为约50mg/mL至约80mg/mL、约55mg/mL至约80mg/mL、约60mg/mL至约80mg/mL、约65mg/mL至约80mg/mL、约70mg/mL至约80mg/mL或约75mg/mL至约80mg/mL的TL1A抑制剂(例如第4.3.1(c)节的抗TL1A抗体或其抗原结合片段或可溶性蛋白)或IL23抑制剂(例如第4.3.2节的抗IL23抗体或其抗原结合片段)。在一些实施方案中，组合物包含浓度为约50mg/mL至约70mg/mL、约55mg/mL至约70mg/mL、约60mg/mL至约70mg/mL或约65mg/mL至约70mg/mL的TL1A抑制剂(例如第4.3.1(c)节的抗TL1A抗体或其抗原结合片段或可溶性蛋白)或IL23抑制剂(例如第4.3.2节的抗IL23抗体或其抗原结合片段)。在一些实施方案中，组合物包含浓度为约50mg/mL至约55mg/mL、约50mg/mL至约60mg/mL或约55mg/mL至约60mg/mL的TL1A抑制剂(例如第4.3.1(c)节的抗TL1A抗体或其抗原结合片段或可溶性蛋白)或IL23抑制剂(例如第4.3.2节的抗IL23抗体或其抗原结合片段)。
本文提供的组合物可具有小于或约20厘泊(cP)的粘度。组合物可具有小于或约15厘泊(cP)的粘度。组合物可具有小于或约10厘泊(cP)的粘度。例如，组合物的粘度小于或为约20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3或2cP。组合物可具有至少约1、2或3cP的粘度。进一步的示例性粘度包括约1cP至约2cP、约1cP至约3cP、约1cP至约4cP、约1cP至约5cP、约1cP至约6cP、约1cP至约7cP、约1cP至约8cP、约1cP至约9cP、约1cP至约10cP、约1cP至约11cP、约1cP至约12cP、约1cP至约13cP、约1cP至约14cP、约1cP至约15cP、约1cP至约16cP、约1cP至约17cP、约1cP至约18cP、约1cP至约19cP、约1cP至约20cP、约2cP至约5cP、约2cP至约6cP、约2cP至约7cP、约2cP至约8cP、约2cP至约9cP、约2cP至约10cP、约2cP至约11cP、约2cP至约12cP、约2cP至约13cP、约2cP至约14cP、约2cP至约15cP、约2cP至约16cP、约2cP至约17cP、约2cP至约18cP、约2cP至约19cP、约2cP至约20cP、约3cP至约5cP、约3cP至约6cP、约3cP至约7cP、约3cP至约8cP、约3cP至约9cP、约3cP至约10cP、约3cP至约11cP、约3cP至约12cP、约3cP至约13cP、约3cP至约14cP、约3cP至约15cP、约3cP至约16cP、约3cP至约17cP、约3cP至约18cP、约3cP至约19cP、约3cP至约20cP、约4cP至约5cP、约4cP至约6cP、约4cP至约7cP、约4cP至约8cP、约4cP至约9cP或约4cP至约10cP、约4cP至约11cP、约4cP至约12cP、约4cP至约13cP、约4cP至约14cP、约4cP至约15cP、约4cP至约16cP、约4cP至约17cP、约4cP至约18cP、约4cP至约19cP、约4cP至约20cP、约5cP至约10cP、约5cP至约11cP、约5cP至约12cP、约5cP至约13cP、约5cP至约14cP、约5cP至约15cP、约5cP至约16cP、约5cP至约17cP、约5cP至约18cP、约5cP至约19cP、约5cP至约20cP、约6cP至约10cP、约6cP至约11cP、约6cP至约12cP、约6cP至约13cP、约6cP至约14cP、约6cP至约15cP、约6cP至约16cP、约6cP至约17cP、约6cP至约18cP、约6cP至约19cP、约6cP至约20cP、约7cP至约10cP、约7cP至约11cP、约7cP至约12cP、约7cP至约13cP、约7cP至约14cP、约7cP至约15cP、约7cP至约16cP、约7cP至约17cP、约7cP至约18cP、约7cP至约19cP、约7cP至约20cP、约8cP至约10cP、约8cP至约11cP、约8cP至约12cP、约8cP至约13cP、约8cP至约14cP、约8cP至约15cP、约8cP至约16cP、约8cP至约17cP、约8cP至约18cP、约8cP至约19cP或约8cP至约20cP。在一些实施方案中，本文使用的厘泊是毫帕斯卡-秒(mPa·s)。
在某些实施方案中，本文提供了药物组合物，其包含总体积小于或等于约2.5mL的治疗有效剂量的TL1A抑制剂(例如第4.3.1(c)节的抗TL1A抗体或其抗原结合片段或可溶性蛋白)或IL23抑制剂(例如第4.3.2节的抗IL23抗体或其抗原结合片段)。在一些实施方案中，药物组合物包含总体积小于或等于约2mL的治疗有效剂量的TL1A抑制剂(例如第4.3.1(c)节的抗TL1A抗体或其抗原结合片段或可溶性蛋白)或IL23抑制剂(例如第4.3.2节的抗IL23抗体或其抗原结合片段)。总体积可小于或等于约9.0、8.9、8.8、8.7、8.6、8.5、8.4、8.3、8.2、8.1、8.0、7.9、7.8、7.7、7.6、7.5、7.4、7.3、7.2、7.1、7.0、6.9、6.8、6.7、6.6、6.5、6.4、6.3、6.2、6.1、6.0、5.9、5.8、5.7、5.6、5.5、5.4、5.3、5.2、5.1、5.0、4.9、4.8、4.7、4.6、4.5、4.4、4.3、4.2、4.1、4、3.9、3.8、3.7、3.6、3.5、3.4、3.3、3.2、3.1、3.0、2.9、2.8、2.7、2.6、2.5、2.4、2.3、2.2、2.1、2.0、1.9、1.8、1.7、1.6、1.5、1.4、1.3、1.2、1.1、1.0、0.9或0.8mL。总体积可至少为约0.5mL。总体积可为约0.5mL至约3mL、约0.5mL至约2.9mL、约0.5mL至约2.8mL、约0.5mL至约2.7mL、约0.5mL至约2.6mL、约0.5mL至约2.5mL、约0.5mL至约2.4mL、约0.5mL至约2.3mL、约0.5mL至约2.2mL、约0.5mL至约2.1mL、约0.5mL至约2.0mL、约0.5mL至约1.9mL、约0.5mL至约1.8mL、约0.5mL至约1.7mL、约0.5mL至约1.6mL、约0.5mL至约1.5mL、约0.5mL至约1.4mL、约0.5mL至约1.3mL、约0.5mL至约1.2mL、约0.5mL至约1.1mL、约0.5mL至约1.0mL、约0.5mL至约0.9mL、约0.5mL至约0.8mL、约0.6mL至约3mL、约0.6mL至约2.9mL、约0.6mL至约2.8mL、约0.6mL至约2.7mL、约0.6mL至约2.6mL、约0.6mL至约2.5mL、约0.6mL至约2.4mL、约0.6mL至约2.3mL、约0.6mL至约2.2mL、约0.6mL至约2.1mL、约0.6mL至约2.0mL、约0.6mL至约1.9mL、约0.6mL至约1.8mL、约0.6mL至约1.7mL、约0.6mL至约1.6mL、0.6mL至约1.5mL、约0.6mL至约1.4mL、约0.6mL至约1.3mL、约0.6mL至约1.2mL、约0.6mL至约1.1mL、约0.6mL至约1.0mL、约0.6mL至约0.9mL、约0.6mL至约0.8mL、约0.7mL至约3mL、约0.7mL至约2.9mL、约0.7mL至约2.8mL、约0.7mL至约2.7mL、约0.7mL至约2.6mL、约0.7mL至约2.5mL、约0.7mL至约2.4mL、约0.7mL至约2.3mL、约0.7mL至约2.2mL、约0.7mL至约2.1mL、约0.7mL至约2.0mL、约0.7mL至约1.9mL、约0.7mL至约1.8mL、约0.7mL至约1.7mL、约0.7mL至约1.6mL、约0.7mL至约1.5mL、约0.7mL至约1.4mL、约0.7mL至约1.3mL、约0.7mL至约1.2mL、约0.7mL至约1.1mL、约0.7mL至约1.0mL、约0.7mL至约0.9mL、约0.7mL至约0.8mL、约3mL至约10mL、约3mL至约9.5mL、约3mL至约9.0mL、约3mL至约8.5mL、约3mL至约8.0mL、约3mL至约7.5mL、约3mL至约7.0mL、约3mL至约6.5mL、约3mL至约6mL、约3mL至约5.5mL、约3mL至约5.0mL、约3mL至约4.5mL、约3mL至约4mL、约3mL至约3.5mL、约3.5mL至约10mL、约3.5mL至约9.5mL、约3.5mL至约9.0mL、约3.5mL至约8.5mL、约3.5mL至约8.0mL、约3.5mL至约7.5mL、约3.5mL至约7.0mL、约3.5mL至约6.5mL、约3.5mL至约6mL、约3.5mL至约5.5mL、约3.5mL至约5.0mL、约3.5mL至约4.5mL、约3.5mL至约4mL、约4.0mL至约10mL、约4.0mL至约9.5mL、约4.0mL至约9.0mL、约4.0mL至约8.5mL、约4.0mL至约8.0mL、约4.0mL至约7.5mL、约4.0mL至约7.0mL、约4.0mL至约6.5mL、约4.0mL至约6mL、约4.0mL至约5.5mL、约4.0mL至约5.0mL、约4.0mL至约4.5mL、约4.5mL至约10mL、约4.5mL至约9.5mL、约4.5mL至约9.0mL、约4.5mL至约8.5mL、约4.5mL至约8.0mL、约4.5mL至约7.5mL、约4.5mL至约7.0mL、约4.5mL至约6.5mL、约4.5mL至约6mL、约4.5mL至约5.5mL、约4.5mL至约5.0mL、约5mL至约10mL、约5mL至约9.5mL、约5mL至约9.0mL、约5mL至约8.5mL、约5mL至约8.0mL、约5mL至约7.5mL、约5mL至约7.0mL、约5mL至约6.5mL、约5mL至约6mL、约5mL至约5.5mL、约5.5mL至约10mL、约5.5mL至约9.5mL、约5.5mL至约9.0mL、约5.5mL至约8.5mL、约5.5mL至约8.0mL、约5.5mL至约7.5mL、约5.5mL至约7.0mL、约5.5mL至约6.5mL、约5.5mL至约6mL、约6.0mL至约10mL、约6.0mL至约9.5mL、约6.0mL至约9.0mL、约6.0mL至约8.5mL、约6.0mL至约8.0mL、约6.0mL至约7.5mL、约6.0mL至约7.0mL、约6.0mL至约6.5mL、约6.5mL至约10mL、约6.5mL至约9.5mL、约6.5mL至约9.0mL、约6.5mL至约8.5mL、约6.5mL至约8.0mL、约6.5mL至约7.5mL、约6.5mL至约7.0mL、约7.0mL至约10mL、约7.0mL至约9.5mL、约7.0mL至约9.0mL、约7.0mL至约8.5mL、约7.0mL至约8.0mL、约7.0mL至约7.5mL、约7.5mL至约10mL、约7.5mL至约9.5mL、约7.5mL至约9.0mL、约7.5mL至约8.5mL、约7.5mL至约8.0mL、约8.0mL至约10mL、约8.0mL至约9.5mL、约8.0mL至约9.0mL、约8.0mL至约8.5mL、约8.5mL至约10mL、约8.5mL至约9.5mL、约8.5mL至约9.0mL、约9mL至约10mL、约9mL至约9.5mL或约9.5mL至约10mL。组合物可具有小于或约10厘泊(cP)的粘度。例如，组合物的粘度小于或为约20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3或2cP。组合物可具有至少约1、2或3cP的粘度。进一步的示例粘度包括约1cP至约2cP、约1cP至约3cP、约1cP至约4cP、约1cP至约5cP、约1cP至约6cP、约1cP至约7cP、约1cP至约8cP、约1cP至约9cP、约1cP至约10cP、约2cP至约5cP、约2cP至约6cP、约2cP至约7cP、约2cP至约8cP、约2cP至约9cP、约2cP至约10cP、约3cP至约5cP、约3cP至约6cP、约3cP至约7cP、约3cP至约8cP、约3cP至约9cP、约3cP至约10cP、约4cP至约5cP、约4cP至约6cP、约4cP至约7cP、约4cP至约8cP、约4cP至约9cP或约4cP至约10cP。在一些实施方案中，治疗有效剂量为至少约150mg TL1A抑制剂(例如第4.3.1(c)节的抗TL1A抗体或其抗原结合片段或可溶性蛋白)或IL23抑制剂(例如第4.3.2节的抗IL23抗体或其抗原结合片段)。在一些情况下，治疗有效剂量为约或至少约150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245、250、255、260、265、270、275、280、285、290、295、300、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900或2000mg的抗TLA1或抗IL-23。在一些情况下，治疗有效剂量为约150mg至约2000mg、约150mg至约1750mg、约150mg至约1500mg、约150mg至约1250mg、约150mg至约1000mg、约150mg至约750mg、约150mg至约500mg、约150mg至约450mg、约150mg至约400mg、约150mg至约350mg、约150mg至约300mg、约150mg至约250mg或约150mg至约200mg的抗TLA1或抗IL-23。在一些实施方案中，药物组合物包含约50mg/mL至约250mg/mL、约55mg/mL至约250mg/mL、约60mg/mL至约250mg/mL、约65mg/mL至约250mg/mL、约70mg/mL至约250mg/mL、约75mg/mL至约250mg/mL、约80mg/mL至约250mg/mL、约85mg/mL至约250mg/mL、约90mg/mL至约250mg/mL、约95mg/mL至约250mg/mL、约100mg/mL至约250mg/mL、约105mg/mL至约250mg/mL、约110mg/mL至约250mg/mL、约115mg/mL至约250mg/mL、约120mg/mL至约250mg/mL、约125mg/mL至约250mg/mL、约130mg/mL至约250mg/mL、约135mg/mL至约250mg/mL、约140mg/mL至约250mg/mL、约145mg/mL至约250mg/mL、约150mg/mL至约250mg/mL、约155mg/mL至约250mg/mL、约160mg/mL至约250mg/mL、约165mg/mL至约250mg/mL、约170mg/mL至约250mg/mL、约175mg/mL至约250mg/mL、约180mg/mL至约250mg/mL、约185mg/mL至约250mg/mL、约190mg/mL至约250mg/mL、约195mg/mL至约250mg/mL、约200mg/mL至约250mg/mL、约205mg/mL至约250mg/mL、约210mg/mL至约250mg/mL、约215mg/mL至约250mg/mL、约220mg/mL至约250mg/mL、约225mg/mL至约250mg/mL、约230mg/mL至约250mg/mL、约235mg/mL至约250mg/mL、约240mg/mL至约250mg/mL、约245mg/mL至约250mg/mL、约50mg/mL至约240mg/mL、约55mg/mL至约240mg/mL、约60mg/mL至约240mg/mL、约65mg/mL至约240mg/mL、约70mg/mL至约240mg/mL、约75mg/mL至约240mg/mL、约80mg/mL至约240mg/mL、约85mg/mL至约240mg/mL、约90mg/mL至约240mg/mL、约95mg/mL至约240mg/mL、约100mg/mL至约240mg/mL、约105mg/mL至约240mg/mL、约110mg/mL至约240mg/mL、约115mg/mL至约240mg/mL、约120mg/mL至约240mg/mL、约125mg/mL至约240mg/mL、约130mg/mL至约240mg/mL、约135mg/mL至约240mg/mL、约140mg/mL至约240mg/mL、约145mg/mL至约240mg/mL、约150mg/mL至约240mg/mL、约155mg/mL至约240mg/mL、约160mg/mL至约240mg/mL、约165mg/mL至约240mg/mL、约170mg/mL至约240mg/mL、约175mg/mL至约240mg/mL、约180mg/mL至约240mg/mL、约185mg/mL至约240mg/mL、约190mg/mL至约240mg/mL、约195mg/mL至约240mg/mL、约200mg/mL至约240mg/mL、约205mg/mL至约240mg/mL、约210mg/mL至约240mg/mL、约215mg/mL至约240mg/mL、约220mg/mL至约240mg/mL、约225mg/mL至约240mg/mL、约230mg/mL至约240mg/mL、约235mg/mL至约240mg/mL、约50mg/mL至约230mg/mL、约55mg/mL至约230mg/mL、约60mg/mL至约230mg/mL、约65mg/mL至约230mg/mL、约70mg/mL至约230mg/mL、约75mg/mL至约230mg/mL、约80mg/mL至约230mg/mL、约85mg/mL至约230mg/mL、约90mg/mL至约230mg/mL、约95mg/mL至约230mg/mL、约100mg/mL至约230mg/mL、约105mg/mL至约230mg/mL、约110mg/mL至约230mg/mL、约115mg/mL至约230mg/mL、约120mg/mL至约230mg/mL、约125mg/mL至约230mg/mL、约130mg/mL至约230mg/mL、约135mg/mL至约230mg/mL、约140mg/mL至约230mg/mL、约145mg/mL至约230mg/mL、约150mg/mL至约230mg/mL、约155mg/mL至约230mg/mL、约160mg/mL至约230mg/mL、约165mg/mL至约230mg/mL、约170mg/mL至约230mg/mL、约175mg/mL至约230mg/mL、约180mg/mL至约230mg/mL、约185mg/mL至约230mg/mL、约190mg/mL至约230mg/mL、约195mg/mL至约230mg/mL、约200mg/mL至约230mg/mL、约205mg/mL至约230mg/mL、约210mg/mL至约230mg/mL、约215mg/mL至约230mg/mL、约220mg/mL至约230mg/mL、约225mg/mL至约230mg/mL、约50mg/mL至约220mg/mL、约55mg/mL至约220mg/mL、约60mg/mL至约220mg/mL、约65mg/mL至约220mg/mL、约70mg/mL至约220mg/mL、约75mg/mL至约220mg/mL、约80mg/mL至约220mg/mL、约85mg/mL至约220mg/mL、约90mg/mL至约220mg/mL、约95mg/mL至约220mg/mL、约100mg/mL至约220mg/mL、约105mg/mL至约220mg/mL、约110mg/mL至约220mg/mL、约115mg/mL至约220mg/mL、约120mg/mL至约220mg/mL、约125mg/mL至约220mg/mL、约130mg/mL至约220mg/mL、约135mg/mL至约220mg/mL、约140mg/mL至约220mg/mL、约145mg/mL至约220mg/mL、约150mg/mL至约220mg/mL、约155mg/mL至约220mg/mL、约160mg/mL至约220mg/mL、约165mg/mL至约220mg/mL、约170mg/mL至约220mg/mL、约175mg/mL至约220mg/mL、约180mg/mL至约220mg/mL、约185mg/mL至约220mg/mL、约190mg/mL至约220mg/mL、约195mg/mL至约220mg/mL、约200mg/mL至约220mg/mL、约205mg/mL至约220mg/mL、约210mg/mL至约220mg/mL、约215mg/mL至约220mg/mL、约50mg/mL至约210mg/mL、约55mg/mL至约210mg/mL、约60mg/mL至约210mg/mL、约65mg/mL至约210mg/mL、约70mg/mL至约210mg/mL、约75mg/mL至约210mg/mL、约80mg/mL至约210mg/mL、约85mg/mL至约210mg/mL、约90mg/mL至约210mg/mL、约95mg/mL至约210mg/mL、约100mg/mL至约210mg/mL、约105mg/mL至约210mg/mL、约110mg/mL至约210mg/mL、约115mg/mL至约210mg/mL、约120mg/mL至约210mg/mL、约125mg/mL至约210mg/mL、约130mg/mL至约210mg/mL、约135mg/mL至约210mg/mL、约140mg/mL至约210mg/mL、约145mg/mL至约210mg/mL、约150mg/mL至约210mg/mL、约155mg/mL至约210mg/mL、约160mg/mL至约210mg/mL、约165mg/mL至约210mg/mL、约170mg/mL至约210mg/mL、约175mg/mL至约210mg/mL、约180mg/mL至约210mg/mL、约185mg/mL至约210mg/mL、约190mg/mL至约210mg/mL、约195mg/mL至约210mg/mL、约200mg/mL至约210mg/mL、约205mg/mL至约210mg/mL、约50mg/mL至约200mg/mL、约55mg/mL至约200mg/mL、约60mg/mL至约200mg/mL、约65mg/mL至约200mg/mL、约70mg/mL至约200mg/mL、约75mg/mL至约200mg/mL、约80mg/mL至约200mg/mL、约85mg/mL至约200mg/mL、约90mg/mL至约200mg/mL、约95mg/mL至约200mg/mL、约100mg/mL至约200mg/mL、约105mg/mL至约200mg/mL、约110mg/mL至约200mg/mL、约115mg/mL至约200mg/mL、约120mg/mL至约200mg/mL、约125mg/mL至约200mg/mL、约130mg/mL至约200mg/mL、约135mg/mL至约200mg/mL、约140mg/mL至约200mg/mL、约145mg/mL至约200mg/mL、约150mg/mL至约200mg/mL、约155mg/mL至约200mg/mL、约160mg/mL至约200mg/mL、约165mg/mL至约200mg/mL、约170mg/mL至约200mg/mL、约175mg/mL至约200mg/mL、约180mg/mL至约200mg/mL、约185mg/mL至约200mg/mL、约190mg/mL至约200mg/mL、约195mg/mL至约200mg/mL、约50mg/mL至约190mg/mL、约55mg/mL至约190mg/mL、约60mg/mL至约190mg/mL、约65mg/mL至约190mg/mL、约70mg/mL至约190mg/mL、约75mg/mL至约190mg/mL、约80mg/mL至约190mg/mL、约85mg/mL至约190mg/mL、约90mg/mL至约190mg/mL、约95mg/mL至约190mg/mL、约100mg/mL至约190mg/mL、约105mg/mL至约190mg/mL、约110mg/mL至约190mg/mL、约115mg/mL至约190mg/mL、约120mg/mL至约190mg/mL、约125mg/mL至约190mg/mL、约130mg/mL至约190mg/mL、约135mg/mL至约190mg/mL、约140mg/mL至约190mg/mL、约145mg/mL至约190mg/mL、约150mg/mL至约190mg/mL、约155mg/mL至约190mg/mL、约160mg/mL至约190mg/mL、约165mg/mL至约190mg/mL、约170mg/mL至约190mg/mL、约175mg/mL至约190mg/mL、约180mg/mL至约190mg/mL、约185mg/mL至约190mg/mL、约50mg/mL至约180mg/mL、约55mg/mL至约180mg/mL、约60mg/mL至约180mg/mL、约65mg/mL至约180mg/mL、约70mg/mL至约180mg/mL、约75mg/mL至约180mg/mL、约80mg/mL至约180mg/mL、约85mg/mL至约180mg/mL、约90mg/mL至约180mg/mL、约95mg/mL至约180mg/mL、约100mg/mL至约180mg/mL、约105mg/mL至约180mg/mL、约110mg/mL至约180mg/mL、约115mg/mL至约180mg/mL、约120mg/mL至约180mg/mL、约125mg/mL至约180mg/mL、约130mg/mL至约180mg/mL、约135mg/mL至约180mg/mL、约140mg/mL至约180mg/mL、约145mg/mL至约180mg/mL、约150mg/mL至约180mg/mL、约155mg/mL至约180mg/mL、约160mg/mL至约180mg/mL、约165mg/mL至约180mg/mL、约170mg/mL至约180mg/mL、约175mg/mL至约180mg/mL、约50mg/mL至约170mg/mL、约55mg/mL至约170mg/mL、约60mg/mL至约170mg/mL、约65mg/mL至约170mg/mL、约70mg/mL至约170mg/mL、约75mg/mL至约170mg/mL、约80mg/mL至约170mg/mL、约85mg/mL至约170mg/mL、约90mg/mL至约170mg/mL、约95mg/mL至约170mg/mL、约100mg/mL至约170mg/mL、约105mg/mL至约170mg/mL、约110mg/mL至约170mg/mL、约115mg/mL至约170mg/mL、约120mg/mL至约170mg/mL、约125mg/mL至约170mg/mL、约130mg/mL至约170mg/mL、约135mg/mL至约170mg/mL、约140mg/mL至约170mg/mL、约145mg/mL至约170mg/mL、约150mg/mL至约170mg/mL、约155mg/mL至约170mg/mL、约160mg/mL至约170mg/mL、约165mg/mL至约170mg/mL、约50mg/mL至约160mg/mL、约55mg/mL至约160mg/mL、约60mg/mL至约160mg/mL、约65mg/mL至约160mg/mL、约70mg/mL至约160mg/mL、约75mg/mL至约160mg/mL、约80mg/mL至约160mg/mL、约85mg/mL至约160mg/mL、约90mg/mL至约160mg/mL、约95mg/mL至约160mg/mL、约100mg/mL至约160mg/mL、约105mg/mL至约160mg/mL、约110mg/mL至约160mg/mL、约115mg/mL至约160mg/mL、约120mg/mL至约160mg/mL、约125mg/mL至约160mg/mL、约130mg/mL至约160mg/mL、约135mg/mL至约160mg/mL、约140mg/mL至约160mg/mL、约145mg/mL至约160mg/mL、约150mg/mL至约160mg/mL、约155mg/mL至约160mg/mL、约50mg/mL至约150mg/mL、约55mg/mL至约150mg/mL、约60mg/mL至约150mg/mL、约65mg/mL至约150mg/mL、约70mg/mL至约150mg/mL、约75mg/mL至约150mg/mL、约80mg/mL至约150mg/mL、约85mg/mL至约150mg/mL、约90mg/mL至约150mg/mL、约95mg/mL至约150mg/mL、约100mg/mL至约150mg/mL、约105mg/mL至约150mg/mL、约110mg/mL至约150mg/mL、约115mg/mL至约150mg/mL、约120mg/mL至约150mg/mL、约125mg/mL至约150mg/mL、约130mg/mL至约150mg/mL、约135mg/mL至约150mg/mL、约140mg/mL至约150mg/mL、约145mg/mL至约150mg/mL、约50mg/mL至约140mg/mL、约55mg/mL至约140mg/mL、约60mg/mL至约140mg/mL、约65mg/mL至约140mg/mL、约70mg/mL至约140mg/mL、约75mg/mL至约140mg/mL、约80mg/mL至约140mg/mL、约85mg/mL至约140mg/mL、约90mg/mL至约140mg/mL、约95mg/mL至约140mg/mL、约100mg/mL至约140mg/mL、约105mg/mL至约140mg/mL、约110mg/mL至约140mg/mL、约115mg/mL至约140mg/mL、约120mg/mL至约140mg/mL、约125mg/mL至约140mg/mL、约130mg/mL至约140mg/mL、约135mg/mL至约140mg/mL、约50mg/mL至约130mg/mL、约55mg/mL至约130mg/mL、约60mg/mL至约130mg/mL、约65mg/mL至约130mg/mL、约70mg/mL至约130mg/mL、约75mg/mL至约130mg/mL、约80mg/mL至约130mg/mL、约85mg/mL至约130mg/mL、约90mg/mL至约130mg/mL、约95mg/mL至约130mg/mL、约100mg/mL至约130mg/mL、约105mg/mL至约130mg/mL、约110mg/mL至约130mg/mL、约115mg/mL至约130mg/mL、约120mg/mL至约130mg/mL或约125mg/mL至约130mg/mL、约50mg/mL至约120mg/mL、约55mg/mL至约120mg/mL、约60mg/mL至约120mg/mL、约65mg/mL至约120mg/mL、约70mg/mL至约120mg/mL、约75mg/mL至约120mg/mL、约80mg/mL至约120mg/mL、约85mg/mL至约120mg/mL、约90mg/mL至约120mg/mL、约95mg/mL至约120mg/mL、约100mg/mL至约120mg/mL、约105mg/mL至约120mg/mL、约110mg/mL至约120mg/mL、约115mg/mL至约120mg/mL、约50mg/mL至约110mg/mL、约55mg/mL至约110mg/mL、约60mg/mL至约110mg/mL、约65mg/mL至约110mg/mL、约70mg/mL至约110mg/mL、约75mg/mL至约110mg/mL、约80mg/mL至约110mg/mL、约85mg/mL至约110mg/mL、约90mg/mL至约110mg/mL、约95mg/mL至约110mg/mL、约100mg/mL至约110mg/mL、约105mg/mL至约110mg/mL、约50mg/mL至约100mg/mL、约55mg/mL至约100mg/mL、约60mg/mL至约100mg/mL、约65mg/mL至约100mg/mL、约70mg/mL至约100mg/mL、约75mg/mL至约100mg/mL、约80mg/mL至约100mg/mL、约85mg/mL至约100mg/mL、约90mg/mL至约100mg/mL、约95mg/mL至约100mg/mL、约100mg/mL至约100mg/mL、约105mg/mL至约100mg/mL、约50mg/mL至约90mg/mL、约55mg/mL至约90mg/mL、约60mg/mL至约90mg/mL、约65mg/mL至约90mg/mL、约70mg/mL至约90mg/mL、约75mg/mL至约90mg/mL、约80mg/mL至约90mg/mL、约85mg/mL至约90mg/mL、约50mg/mL至约80mg/mL、约55mg/mL至约80mg/mL、约60mg/mL至约80mg/mL、约65mg/mL至约80mg/mL、约70mg/mL至约80mg/mL、约75mg/mL至约80mg/mL、约50mg/mL至约70mg/mL、约55mg/mL至约70mg/mL、约60mg/mL至约70mg/mL、约65mg/mL至约70mg/mL、约50mg/mL至约60mg/mL、约55mg/mL至约60mg/mL或约50mg/mL至约55mg/mL的抗TL1A或抗IL-23。在一些实施方案中，抗TL1A或抗IL23的浓度为约或大于约55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245、250、255、260、265、270、275、280、285、290、295或300mg/mL。
在某些实施方案中，本文提供了用于皮下施用的药物组合物，其包含TL1A抑制剂(例如第4.3.1(c)节的抗TL1A抗体或其抗原结合片段或可溶性蛋白)或IL23抑制剂(例如第4.3.2节的抗IL23抗体或其抗原结合片段)，其中组合物中存在至少约150mg的TL1A抑制剂或IL23抑制剂。例如，组合物中存在约150mg至约2000mg、约150mg至约1750mg、约150mg至约1500mg、约150mg至约1250mg、约150mg至约1000mg、约150mg至约750mg、约150至约500mg、约150至约300mg、约150至约200mg或约150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245、250、255、260、265、270、275、280、285、290、295、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900或2000mg。在一些实施方案中，组合物中存在高达约2000mg、高达约1750mg、高达约1500mg、高达约1250mg、高达约1000mg、高达约750mg、高达约500mg的抗TL1A或IL-23。组合物的总体积可小于或等于约2mL。组合物的总体积可小于或等于约2.5mL。组合物的总体积可小于约或等于约9.0、8.9、8.8、8.7、8.6、8.5、8.4、8.3、8.2、8.1、8.0、7.9、7.8、7.7、7.6、7.5、7.4、7.3、7.2、7.1、7.0、6.9、6.8、6.7、6.6、6.5、6.4、6.3、6.2、6.1、6.0、5.9、5.8、5.7、5.6、5.5、5.4、5.3、5.2、5.1、5.0、4.9、4.8、4.7、4.6、4.5、4.4、4.3、4.2、4.1、4、3.9、3.8、3.7、3.6、3.5、3.4、3.3、3.2、3.1、3.0、2.9、2.8、2.7、2.6、2.5、2.4、2.3、2.2、2.1、2.0、1.9、1.8、1.7、1.6、1.5、1.4、1.3、1.2、1.1、1.0、0.9或0.8mL。总体积可以为至少约0.5mL。总体积可以为约0.5mL至约3mL、约0.5mL至约2.9mL、约0.5mL至约2.8mL、约0.5mL至约2.7mL、约0.5mL至约2.6mL、约0.5mL至约2.5mL、约0.5mL至约2.4mL、约0.5mL至约2.3mL、约0.5mL至约2.2mL、约0.5mL至约2.1mL、约0.5mL至约2mL、0.5mL至约1.9mL、0.5mL至约1.8mL、0.5mL至约1.7mL、0.5mL至约1.6mL、约0.5mL至约1.5mL、约0.5mL至约1.4mL、约0.5mL至约1.3mL、约0.5mL至约1.2mL、约0.5mL至约1.1mL、约0.5mL至约1.0mL、约0.5mL至约0.9mL、约0.5mL至约0.8mL、约0.6mL至约3mL、约0.6mL至约2.9mL、约0.6mL至约2.8mL、约0.6mL至约2.7mL、约0.6mL至约2.6mL、约0.6mL至约2.5mL、约0.6mL至约2.4mL、约0.6mL至约2.3mL、约0.6mL至约2.2mL、约0.6mL至约2.1mL、约0.6mL至约2.0mL、约0.6mL至约1.9mL、约0.6mL至约1.8mL、约0.6mL至约1.7mL、约0.6mL至约1.6mL、约0.6mL至约1.5mL、约0.6mL至约1.4mL、约0.6mL至约1.3mL、约0.6mL至约1.2mL、约0.6mL至约1.1mL、约0.6mL至约1.0mL、约0.6mL至约0.9mL、约0.6mL至约0.8mL、约0.7mL至约3mL、约0.7mL至约2.9mL、约0.7mL至约2.8mL、约0.7mL至约2.7mL、约0.7mL至约2.6mL、约0.7mL至约2.5mL、约0.7mL至约2.4mL、约0.7mL至约2.3mL、约0.7mL至约2.2mL、约0.7mL至约2.1mL、约0.7mL至约2.0mL、约0.7mL至约1.9mL、约0.7mL至约1.8mL、约0.7mL至约1.7mL、约0.7mL至约1.6mL、约0.7mL至约1.5mL、约0.7mL至约1.4mL、约0.7mL至约1.3mL、约0.7mL至约1.2mL、约0.7mL至约1.1mL、约0.7mL至约1.0mL、约0.7mL至约0.9mL、约0.7mL至约0.8mL、约3mL至约10mL、约3mL至约9.5mL、约3mL至约9.0mL、约3mL至约8.5mL、约3mL至约8.0mL、约3mL至约7.5mL、约3mL至约7.0mL、约3mL至约6.5mL、约3mL至约6mL、约3mL至约5.5mL、约3mL至约5.0mL、约3mL至约4.5mL、约3mL至约4mL、约3mL至约3.5mL、约3.5mL至约10mL、约3.5mL至约9.5mL、约3.5mL至约9.0mL、约3.5mL至约8.5mL、约3.5mL至约8.0mL、约3.5mL至约7.5mL、约3.5mL至约7.0mL、约3.5mL至约6.5mL、约3.5mL至约6mL、约3.5mL至约5.5mL、约3.5mL至约5.0mL、约3.5mL至约4.5mL、约3.5mL至约4mL、约4.0mL至约10mL、约4.0mL至约9.5mL、约4.0mL至约9.0mL、约4.0mL至约8.5mL、约4.0mL至约8.0mL、约4.0mL至约7.5mL、约4.0mL至约7.0mL、约4.0mL至约6.5mL、约4.0mL至约6mL、约4.0mL至约5.5mL、约4.0mL至约5.0mL、约4.0mL至约4.5mL、约4.5mL至约10mL、约4.5mL至约9.5mL、约4.5mL至约9.0mL、约4.5mL至约8.5mL、约4.5mL至约8.0mL、约4.5mL至约7.5mL、约4.5mL至约7.0mL、约4.5mL至约6.5mL、约4.5mL至约6mL、约4.5mL至约5.5mL、约4.5mL至约5.0mL、约5mL至约10mL、约5mL至约9.5mL、约5mL至约9.0mL、约5mL至约8.5mL、约5mL至约8.0mL、约5mL至约7.5mL、约5mL至约7.0mL、约5mL至约6.5mL、约5mL至约6mL、约5mL至约5.5mL、约5.5mL至约10mL、约5.5mL至约9.5mL、约5.5mL至约9.0mL、约5.5mL至约8.5mL、约5.5mL至约8.0mL、约5.5mL至约7.5mL、约5.5mL至约7.0mL、约5.5mL至约6.5mL、约5.5mL至约6mL、约6.0mL至约10mL、约6.0mL至约9.5mL、约6.0mL至约9.0mL、约6.0mL至约8.5mL、约6.0mL至约8.0mL、约6.0mL至约7.5mL、约6.0mL至约7.0mL、约6.0mL至约6.5mL、约6.5mL至约10mL、约6.5mL至约9.5mL、约6.5mL至约9.0mL、约6.5mL至约8.5mL、约6.5mL至约8.0mL、约6.5mL至约7.5mL、约6.5mL至约7.0mL、约7.0mL至约10mL、约7.0mL至约9.5mL、约7.0mL至约9.0mL、约7.0mL至约8.5mL、约7.0mL至约8.0mL、约7.0mL至约7.5mL、约7.5mL至约10mL、约7.5mL至约9.5mL、约7.5mL至约9.0mL、约7.5mL至约8.5mL、约7.5mL至约8.0mL、约8.0mL至约10mL、约8.0mL至约9.5mL、约8.0mL至约9.0mL、约8.0mL至约8.5mL、约8.5mL至约10mL、约8.5mL至约9.5mL、约8.5mL至约9.0mL、约9mL至约10mL、约9mL至约9.5mL或约9.5mL至约10mL。组合物可具有小于或约20厘泊(cP)的粘度。组合物可具有小于或约15厘泊(cP)的粘度。组合物可具有小于或约10厘泊(cP)的粘度。例如，组合物的粘度小于或为约20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3或2cP。组合物可具有至少约1、2或3cP的粘度。进一步的示例粘度包括约1cP至约2cP、约1cP至约3cP、约1cP至约4cP、约1cP至约5cP、约1cP至约6cP、约1cP至约7cP、约1cP至约8cP、约1cP至约9cP、约1cP至约10cP、约1cP至约11cP、约1cP至约12cP、约1cP至约13cP、约1cP至约14cP、约1cP至约15cP、约1cP至约16cP、约1cP至约17cP、约1cP至约18cP、约1cP至约19cP、约1cP至约20cP、约2cP至约5cP、约2cP至约6cP、约2cP至约7cP、约2cP至约8cP、约2cP至约9cP、约2cP至约10cP、约2cP至约11cP、约2cP至约12cP、约2cP至约13cP、约2cP至约14cP、约2cP至约15cP、约2cP至约16cP、约2cP至约17cP、约2cP至约18cP、约2cP至约19cP、约2cP至约20cP、约3cP至约5cP、约3cP至约6cP、约3cP至约7cP、约3cP至约8cP、约3cP至约9cP、约3cP至约10cP、约3cP至约11cP、约3cP至约12cP、约3cP至约13cP、约3cP至约14cP、约3cP至约15cP、约3cP至约16cP、约3cP至约17cP、约3cP至约18cP、约3cP至约19cP、约3cP至约20cP、约4cP至约5cP、约4cP至约6cP、约4cP至约7cP、约4cP至约8cP、约4cP至约9cP、约4cP至约10cP、约4cP至约11cP、约4cP至约12cP、约4cP至约13cP、约4cP至约14cP、约4cP至约15cP、约4cP至约16cP、约4cP至约17cP、约4cP至约18cP、约4cP至约19cP、约4cP至约20cP、约5cP至约10cP、约5cP至约11cP、约5cP至约12cP、约5cP至约13cP、约5cP至约14cP、约5cP至约15cP、约5cP至约16cP、约5cP至约17cP、约5cP至约18cP、约5cP至约19cP、约5cP至约20cP、约6cP至约10cP、约6cP至约11cP、约6cP至约12cP、约6cP至约13cP、约6cP至约14cP、约6cP至约15cP、约6cP至约16cP、约6cP至约17cP、约6cP至约18cP、约6cP至约19cP、约6cP至约20cP、约7cP至约10cP、约7cP至约11cP、约7cP至约12cP、约7cP至约13cP、约7cP至约14cP、约7cP至约15cP、约7cP至约16cP、约7cP至约17cP、约7cP至约18cP、约7cP至约19cP、约7cP至约20cP、约8cP至约10cP、约8cP至约11cP、约8cP至约12cP、约8cP至约13cP、约8cP至约14cP、约8cP至约15cP、约8cP至约16cP、约8cP至约17cP、约8cP至约18cP、约8cP至约19cP或约8cP至约20cP。在一些实施方案中，抗TL1A或抗IL23的浓度为约或大于约55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245或250mg/mL。
在某些实施方案中，本文提供了包含治疗有效剂量的TL1A抑制剂(例如第4.3.1(c)节的抗TL1A抗体或其抗原结合片段或可溶性蛋白)或IL23抑制剂(例如第4.3.2节的抗IL23抗体或其抗原结合片段)的药物组合物，其中药物组合物的粘度小于约20cP、15cP或10cP。组合物的粘度可小于或为约20cP。组合物的粘度可小于或为约15cP。组合物的粘度可小于或为约10cP。例如，组合物的粘度小于或为约20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3或2cP。组合物可具有至少约1、2或3cP的粘度。进一步的示例粘度包括约1cP至约2cP、约1cP至约3cP、约1cP至约4cP、约1cP至约5cP、约1cP至约6cP、约1cP至约7cP、约1cP至约8cP、约1cP至约9cP、约1cP至约10cP、约1cP至约11cP、约1cP至约12cP、约1cP至约13cP、约1cP至约14cP、约1cP至约15cP、约1cP至约16cP、约1cP至约17cP、约1cP至约18cP、约1cP至约19cP、约1cP至约20cP、约2cP至约5cP、约2cP至约6cP、约2cP至约7cP、约2cP至约8cP、约2cP至约9cP、约2cP至约10cP、约2cP至约11cP、约2cP至约12cP、约2cP至约13cP、约2cP至约14cP、约2cP至约15cP、约2cP至约16cP、约2cP至约17cP、约2cP至约18cP、约2cP至约19cP、约2cP至约20cP、约3cP至约5cP、约3cP至约6cP、约3cP至约7cP、约3cP至约8cP、约3cP至约9cP、约3cP至约10cP、约3cP至约11cP、约3cP至约12cP、约3cP至约13cP、约3cP至约14cP、约3cP至约15cP、约3cP至约16cP、约3cP至约17cP、约3cP至约18cP、约3cP至约19cP、约3cP至约20cP、约4cP至约5cP、约4cP至约6cP、约4cP至约7cP、约4cP至约8cP、约4cP至约9cP、约4cP至约10cP.约4cP至约11cP、约4cP至约12cP、约4cP至约13cP、约4cP至约14cP、约4cP至约15cP、约4cP至约16cP、约4cP至约17cP、约4cP至约18cP、约4cP至约19cP、约4cP至约20cP、约5cP至约10cP、约5cP至约11cP、约5cP至约12cP、约5cP至约13cP、约5cP至约14cP、约5cP至约15cP、约5cP至约16cP、约5cP至约17cP、约5cP至约18cP、约5cP至约19cP、约5cP至约20cP、约6cP至约10cP、约6cP至约11cP、约6cP至约12cP、约6cP至约13cP、约6cP至约14cP、约6cP至约15cP、约6cP至约16cP、约6cP至约17cP、约6cP至约18cP、约6cP至约19cP、约6cP至约20cP、约7cP至约10cP、约7cP至约11cP、约7cP至约12cP、约7cP至约13cP、约7cP至约14cP、约7cP至约15cP、约7cP至约16cP、约7cP至约17cP、约7cP至约18cP、约7cP至约19cP、约7cP至约20cP、约8cP至约10cP、约8cP至约11cP、约8cP至约12cP、约8cP至约13cP、约8cP至约14cP、约8cP至约15cP、约8cP至约16cP、约8cP至约17cP、约8cP至约18cP、约8cP至约19cP或约8cP至约20cP。在一些实施方案中，治疗有效剂量为至少约150mg TL1A抑制剂(例如第4.3.1(c)节的抗TL1A抗体或其抗原结合片段或可溶性蛋白)或IL23抑制剂(例如第4.3.2节的抗IL23抗体或其抗原结合片段)。在一些情况下，治疗有效剂量为约或至少为约150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245、250、255、260、265、270、275、280、285、290、295、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900或2000mg的抗TL1A或抗IL-23。在一些情况下，治疗有效剂量为约150mg至约2000mg、约150mg至约1750mg、约150mg至约1500mg、约150mg至约1250mg、约150mg至约1000mg、约150mg至约750mg、约150mg至约500mg、约150mg至约450mg、约150mg至约400mg、约150mg至约350mg、约150mg至约300mg、约150mg至约250mg或约150mg至约200mg的抗TL1A或抗IL-23。组合物的总体积可小于或等于约2mL。组合物的总体积可小于或等于约2.5mL。总体积可小于约或等于约9.0、8.9、8.8、8.7、8.6、8.5、8.4、8.3、8.2、8.1、8.0、7.9、7.8、7.7、7.6、7.5、7.4、7.3、7.2、7.1、7.0、6.9、6.8、6.7、6.6、6.5、6.4、6.3、6.2、6.1、6.0、5.9、5.8、5.7、5.6、5.5、5.4、5.3、5.2、5.1、5.0、4.9、4.8、4.7、4.6、4.5、4.4、4.3、4.2、4.1、4、3.9、3.8、3.7、3.6、3.5、3.4、3.3、3.2、3.1、3.0、2.9、2.8、2.7、2.6、2.5、2.4、2.3、2.2、2.1、2.0、1.9、1.8、1.7、1.6、1.5、1.4、1.3、1.2、1.1、1.0、0.9或0.8mL。总体积可以至少为约0.5mL。总体积可以为约0.5mL至约3mL、约0.5mL至约2.9mL、约0.5mL至约2.8mL、约0.5mL至约2.7mL、约0.5mL至约2.6mL、约0.5mL至约2.5mL、约0.5mL至约2.4mL、约0.5mL至约2.3mL、约0.5mL至约2.2mL、约0.5mL至约2.1mL、约0.5mL至约2mL、0.5mL至约1.9mL、0.5mL至约1.8mL、0.5mL至约1.7mL、0.5mL至约1.6mL、约0.5mL至约1.5mL、约0.5mL至约1.4mL、约0.5mL至约1.3mL、约0.5mL至约1.2mL、约0.5mL至约1.1mL、约0.5mL至约1.0mL、约0.5mL至约0.9mL、约0.5mL至约0.8mL、约0.6mL至约3mL、约0.6mL至约2.9mL、约0.6mL至约2.8mL、约0.6mL至约2.7mL、约0.6mL至约2.6mL、约0.6mL至约2.5mL、约0.6mL至约2.4mL、约0.6mL至约2.3mL、约0.6mL至约2.2mL、约0.6mL至约2.1mL、约0.6mL至约2.0mL、约0.6mL至约1.9mL、约0.6mL至约1.8mL、约0.6mL至约1.7mL、约0.6mL至约1.6mL、约0.6mL至约1.5mL、约0.6mL至约1.4mL、约0.6mL至约1.3mL、约0.6mL至约1.2mL、约0.6mL至约1.1mL、约0.6mL至约1.0mL、约0.6mL至约0.9mL、约0.6mL至约0.8mL、约0.7mL至约3mL、约0.7mL至约2.9mL、约0.7mL至约2.8mL、约0.7mL至约2.7mL、约0.7mL至约2.6mL、约0.7mL至约2.5mL、约0.7mL至约2.4mL、约0.7mL至约2.3mL、约0.7mL至约2.2mL、约0.7mL至约2.1mL、约0.7mL至约2.0mL、约0.7mL至约1.9mL、约0.7mL至约1.8mL、约0.7mL至约1.7mL、约0.7mL至约1.6mL、约0.7mL至约1.5mL、约0.7mL至约1.4mL、约0.7mL至约1.3mL、约0.7mL至约1.2mL、约0.7mL至约1.1mL、约0.7mL至约1.0mL、约0.7mL至约0.9mL、约0.7mL至约0.8mL、约3mL至约10mL、约3mL至约9.5mL、约3mL至约9.0mL、约3mL至约8.5mL、约3mL至约8.0mL、约3mL至约7.5mL、约3mL至约7.0mL、约3mL至约6.5mL、约3mL至约6mL、约3mL至约5.5mL、约3mL至约5.0mL、约3mL至约4.5mL、约3mL至约4mL、约3mL至约3.5mL、约3.5mL至约10mL、约3.5mL至约9.5mL、约3.5mL至约9.0mL、约3.5mL至约8.5mL、约3.5mL至约8.0mL、约3.5mL至约7.5mL、约3.5mL至约7.0mL、约3.5mL至约6.5mL、约3.5mL至约6mL、约3.5mL至约5.5mL、约3.5mL至约5.0mL、约3.5mL至约4.5mL、约3.5mL至约4mL、约4.0mL至约10mL、约4.0mL至约9.5mL、约4.0mL至约9.0mL、约4.0mL至约8.5mL、约4.0mL至约8.0mL、约4.0mL至约7.5mL、约4.0mL至约7.0mL、约4.0mL至约6.5mL、约4.0mL至约6mL、约4.0mL至约5.5mL、约4.0mL至约5.0mL、约4.0mL至约4.5mL、约4.5mL至约10mL、约4.5mL至约9.5mL、约4.5mL至约9.0mL、约4.5mL至约8.5mL、约4.5mL至约8.0mL、约4.5mL至约7.5mL、约4.5mL至约7.0mL、约4.5mL至约6.5mL、约4.5mL至约6mL、约4.5mL至约5.5mL、约4.5mL至约5.0mL、约5mL至约10mL、约5mL至约9.5mL、约5mL至约9.0mL、约5mL至约8.5mL、约5mL至约8.0mL、约5mL至约7.5mL、约5mL至约7.0mL、约5mL至约6.5mL、约5mL至约6mL、约5mL至约5.5mL、约5.5mL至约10mL、约5.5mL至约9.5mL、约5.5mL至约9.0mL、约5.5mL至约8.5mL、约5.5mL至约8.0mL、约5.5mL至约7.5mL、约5.5mL至约7.0mL、约5.5mL至约6.5mL、约5.5mL至约6mL、约6.0mL至约10mL、约6.0mL至约9.5mL、约6.0mL至约9.0mL、约6.0mL至约8.5mL、约6.0mL至约8.0mL、约6.0mL至约7.5mL、约6.0mL至约7.0mL、约6.0mL至约6.5mL、约6.5mL至约10mL、约6.5mL至约9.5mL、约6.5mL至约9.0mL、约6.5mL至约8.5mL、约6.5mL至约8.0mL、约6.5mL至约7.5mL、约6.5mL至约7.0mL、约7.0mL至约10mL、约7.0mL至约9.5mL、约7.0mL至约9.0mL、约7.0mL至约8.5mL、约7.0mL至约8.0mL、约7.0mL至约7.5mL、约7.5mL至约10mL、约7.5mL至约9.5mL、约7.5mL至约9.0mL、约7.5mL至约8.5mL、约7.5mL至约8.0mL、约8.0mL至约10mL、约8.0mL至约9.5mL、约8.0mL至约9.0mL、约8.0mL至约8.5mL、约8.5mL至约10mL、约8.5mL至约9.5mL、约8.5mL至约9.0mL、约9mL至约10mL、约9mL至约9.5mL或约9.5mL至约10mL。在一些实施方案中，抗TL1A或抗IL23的浓度为约或大于约55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245或250mg/mL。
在某些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包含治疗有效剂量的TL1A抑制剂(如第4.3.1(c)节中的抗TL1A抗体或其抗原结合片段或可溶性蛋白)或IL23抑制剂(如第4.3.2节中的抗IL23抗体或其抗原结合片段)，其通过尺寸排阻色谱法测量的TL1A抑制剂或IL23抑制剂的聚集百分比低于组合物中相应总TL1A抑制剂或IL23抑制剂的约5％。在一些实施方案中，通过尺寸排阻色谱法测量的TL1A抑制剂(例如第4.3.1(c)节的抗TL1A抗体或其抗原结合片段或可溶性蛋白)或IL23抑制剂(例如第4.3.2节的抗IL23抗体或其抗原结合片段)的聚集百分比小于组合物体积的约4.5％、4％、3.5％、3％、2.5％、2％、1.5％、1％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％。在一些实施方案中，治疗有效剂量为至少约150mg的TL1A抑制剂(例如第4.3.1(c)节的抗TL1A抗体或其抗原结合片段或可溶性蛋白)或IL23抑制剂(例如第4.3.2节的抗IL23抗体或其抗原结合片段)。在一些情况下，治疗有效剂量为约或至少约150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245、250、255、260、265、270、275、280、285、290、295、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900或2000mg的抗TL1A或抗IL23。在一些情况下，治疗有效剂量为约150mg至约2000mg、约150mg至约1750mg、约150mg至约1500mg、约150mg至约1250mg、约150mg至约1000mg、约150mg至约750mg、约150mg至约500mg、约150mg至约450mg、约150mg至约400mg、约150mg至约350mg、约150mg至约300mg、约150mg至约250mg或约150mg至约200mg的抗TL1A或抗IL23。组合物的总体积可小于或等于约2mL。组合物的总体积可小于或等于约2.5mL。总体积可小于约或等于约9.0、8.9、8.8、8.7、8.6、8.5、8.4、8.3、8.2、8.1、8.0、7.9、7.8、7.7、7.6、7.5、7.4、7.3、7.2、7.1、7.0、6.9、6.8、6.7、6.6、6.5、6.4、6.3、6.2、6.1、6.0、5.9、5.8、5.7、5.6、5.5、5.4、5.3、5.2、5.1、5.0、4.9、4.8、4.7、4.6、4.5、4.4、4.3、4.2、4.1、4、3.9、3.8、3.7、3.6、3.5、3.4、3.3、3.2、3.1、3.0、2.9、2.8、2.7、2.6、2.5、2.4、2.3、2.2、2.1、2.0、1.9、1.8、1.7、1.6、1.5、1.4、1.3、1.2、1.1、1.0、0.9或0.8mL。总体积可为至少约0.5mL。总体积可为至少约0.5mL至约3mL、约0.5mL至约2.9mL、约0.5mL至约2.8mL、约0.5mL至约2.7mL、约0.5mL至约2.6mL、约0.5mL至约2.5mL、约0.5mL至约2.4mL、约0.5mL至约2.3mL、约0.5mL至约2.2mL、约0.5mL至约2.1mL、约0.5mL至约2mL、0.5mL至约1.9mL、0.5mL至约1.8mL、0.5mL至约1.7mL、0.5mL至约1.6mL、约0.5mL至约1.5mL、约0.5mL至约1.4mL、约0.5mL至约1.3mL、约0.5mL至约1.2mL、约0.5mL至约1.1mL、约0.5mL至约1.0mL、约0.5mL至约0.9mL、约0.5mL至约0.8mL、约0.6mL至约3mL、约0.6mL至约2.9mL、约0.6mL至约2.8mL、约0.6mL至约2.7mL、约0.6mL至约2.6mL、约0.6mL至约2.5mL、约0.6mL至约2.4mL、约0.6mL至约2.3mL、约0.6mL至约2.2mL、约0.6mL至约2.1mL、约0.6mL至约2.0mL、约0.6mL至约1.9mL、约0.6mL至约1.8mL、约0.6mL至约1.7mL、约0.6mL至约1.6mL、约0.6mL至约1.5mL、约0.6mL至约1.4mL、约0.6mL至约1.3mL、约0.6mL至约1.2mL、约0.6mL至约1.1mL、约0.6mL至约1.0mL、约0.6mL至约0.9mL、约0.6mL至约0.8mL、约0.7mL至约3mL、约0.7mL至约2.9mL、约0.7mL至约2.8mL、约0.7mL至约2.7mL、约0.7mL至约2.6mL、约0.7mL至约2.5mL、约0.7mL至约2.4mL、约0.7mL至约2.3mL、约0.7mL至约2.2mL、约0.7mL至约2.1mL、约0.7mL至约2.0mL、约0.7mL至约1.9mL、约0.7mL至约1.8mL、约0.7mL至约1.7mL、约0.7mL至约1.6mL、约0.7mL至约1.5mL、约0.7mL至约1.4mL、约0.7mL至约1.3mL、约0.7mL至约1.2mL、约0.7mL至约1.1mL、约0.7mL至约1.0mL、约0.7mL至约0.9mL、约0.7mL至约0.8mL、约3mL至约10mL、约3mL至约9.5mL、约3mL至约9.0mL、约3mL至约8.5mL、约3mL至约8.0mL、约3mL至约7.5mL、约3mL至约7.0mL、约3mL至约6.5mL、约3mL至约6mL、约3mL至约5.5mL、约3mL至约5.0mL、约3mL至约4.5mL、约3mL至约4mL、约3mL至约3.5mL、约3.5mL至约10mL、约3.5mL至约9.5mL、约3.5mL至约9.0mL、约3.5mL至约8.5mL、约3.5mL至约8.0mL、约3.5mL至约7.5mL、约3.5mL至约7.0mL、约3.5mL至约6.5mL、约3.5mL至约6mL、约3.5mL至约5.5mL、约3.5mL至约5.0mL、约3.5mL至约4.5mL、约3.5mL至约4mL、约4.0mL至约10mL、约4.0mL至约9.5mL、约4.0mL至约9.0mL、约4.0mL至约8.5mL、约4.0mL至约8.0mL、约4.0mL至约7.5mL、约4.0mL至约7.0mL、约4.0mL至约6.5mL、约4.0mL至约6mL、约4.0mL至约5.5mL、约4.0mL至约5.0mL、约4.0mL至约4.5mL、约4.5mL至约10mL、约4.5mL至约9.5mL、约4.5mL至约9.0mL、约4.5mL至约8.5mL、约4.5mL至约8.0mL、约4.5mL至约7.5mL、约4.5mL至约7.0mL、约4.5mL至约6.5mL、约4.5mL至约6mL、约4.5mL至约5.5mL、约4.5mL至约5.0mL、约5mL至约10mL、约5mL至约9.5mL、约5mL至约9.0mL、约5mL至约8.5mL、约5mL至约8.0mL、约5mL至约7.5mL、约5mL至约7.0mL、约5mL至约6.5mL、约5mL至约6mL、约5mL至约5.5mL、约5.5mL至约10mL、约5.5mL至约9.5mL、约5.5mL至约9.0mL、约5.5mL至约8.5mL、约5.5mL至约8.0mL、约5.5mL至约7.5mL、约5.5mL至约7.0mL、约5.5mL至约6.5mL、约5.5mL至约6mL、约6.0mL至约10mL、约6.0mL至约9.5mL、约6.0mL至约9.0mL、约6.0mL至约8.5mL、约6.0mL至约8.0mL、约6.0mL至约7.5mL、约6.0mL至约7.0mL、约6.0mL至约6.5mL、约6.5mL至约10mL、约6.5mL至约9.5mL、约6.5mL至约9.0mL、约6.5mL至约8.5mL、约6.5mL至约8.0mL、约6.5mL至约7.5mL、约6.5mL至约7.0mL、约7.0mL至约10mL、约7.0mL至约9.5mL、约7.0mL至约9.0mL、约7.0mL至约8.5mL、约7.0mL至约8.0mL、约7.0mL至约7.5mL、约7.5mL至约10mL、约7.5mL至约9.5mL、约7.5mL至约9.0mL、约7.5mL至约8.5mL、约7.5mL至约8.0mL、约8.0mL至约10mL、约8.0mL至约9.5mL、约8.0mL至约9.0mL、约8.0mL至约8.5mL、约8.5mL至约10mL、约8.5mL至约9.5mL、约8.5mL至约9.0mL、约9mL至约10mL、约9mL至约9.5mL或约9.5mL至约10mL。在一些实施方案中，抗TL1A或抗IL23的浓度为约或大于约55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245或250mg/mL。
在某些实施方案中，药物组合物具有适合于注射(例如通过皮下施用)的体积。在一些实施方案中，组合物的总体积可小于或等于约2.5mL。在一些实施方案中，组合物的总体积小于约2mL，小于约或等于约9.0、8.9、8.8、8.7、8.6、8.5、8.4、8.3、8.2、8.1、8.0、7.9、7.8、7.7、7.6、7.5、7.4、7.3、7.2、7.1、7.0、6.9、6.8、6.7、6.6、6.5、6.4、6.3、6.2、6.1、6.0、5.9、5.8、5.7、5.6、5.5、5.4、5.3、5.2、5.1、5.0、4.9、4.8、4.7、4.6、4.5、4.4、4.3、4.2、4.1、4、3.9、3.8、3.7、3.6、3.5、3.4、3.3、3.2、3.1、3.0、2.9、2.8、2.7、2.6、2.5、2.4、2.3、2.2、2.1、2.0、1.9、1.8、1.7、1.6、1.5、1.4、1.3、1.2、1.1、1.0、0.9或0.8mL。适用于注射和/或施用的抗体治疗剂对于实现全部治疗潜力是重要的。但是，施用通常受限于体积，例如，在治疗剂皮下递送时。这反过来阐明了开发高浓度抗体制剂的重要性，例如，在一些情况下，大于100mg/ml。与抗体开发相关的问题包括高溶液粘度和乳浊度，其在高浓度(例如大于100mg/ml)的开发过程中通常遇到的。粘度和乳浊度广泛影响抗体的可开发性，从而影响可制造性、稳定性和递送。高溶液粘度(例如，大于30mPa-s)导致在抗体浓缩单元操作过程中超滤/渗滤的反压的限制。同样，当通过注射(包括通过对患者友好的自动注射器)施用时，粘性抗体溶液也导致禁止或不相容的注射力。实际上，溶液粘度可能是通过注射可能达到的最大抗体剂量的决定因素。治疗性抗体中的溶液乳浊度可能同样存在问题，因为乳浊度可能表明存在液-液相分离、沉淀或聚集的倾向。这可能为皮下注射安慰剂的盲法带来更多困难。
本文提供的抗TL1A抗体在高抗体浓度(例如，大于约100、125、150、160、170、180、190或200mg/mL)下表现出有利的粘度和聚集性质。值得注意的是，本文提供的抗TL1A抗体的特征在于高浓度下的低粘度(例如，低于20mPa-s)和低聚集(例如，低于5％的高分子量物质)(图3A-3C)。
例如，在一些实施方案中，抗T1LA抗体的特征在于在大于约100mg/mL，例如约150mg/mL至约300mg/mL，约150mg/mL至约200mg/mL，约150mg/mL至约225mg/mL或约150mg/mL至约250mg/mL的浓度下，粘度小于约30、20、15或10mPa-s。在一些情况下，该抗体包含含有SEQ ID NO:1的HCDR1、含有SEQ ID NO:2的HCDR2、含有SEQ ID NO:6的HCDR3、含有SEQ IDNO:10的LCDR1、含有SEQ ID NO:11的LCDR2和含有SEQ ID NO:12的LCDR3，和/或具有包含SEQ ID NO:104的重链可变区和包含SEQ ID NO:201的轻链可变区。在一些情况下，抗TL1A抗体包含人IGHV1-46*02框架或修饰的人IGHV1-46*02框架，以及包含人IGKV3-20框架或修饰的人IGKV3-20框架的轻链可变框架区；其中重链可变框架区和轻链可变框架区共同包含少于9个相对于人IGHV1-46*02框架和人IGKV3-20框架的氨基酸修饰。例如，组合物的粘度小于或为约20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3或2cP。组合物可具有至少约1、2或3cP的粘度。在约150mg/ml至约300mg/ml、约150mg/ml至约200mg/ml或约150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220或225mg/ml的浓度下，进一步的示例粘度包括约1cP至约5cP、约1cP至约6cP、约1cP至约7cP、约1cP至约8cP、约1cP至约9cP、约1cP至约10cP、约1cP至约11cP、约1cP至约12cP、约1cP至约13cP、约1cP至约14cP、约1cP至约15cP、约1cP至约16cP、约1cP至约17cP、约1cP至约18cP、约1cP至约19cP、约1cP至约20cP、约2cP至约5cP、约2cP至约6cP、约2cP至约7cP、约2cP至约8cP、约2cP至约9cP、约2cP至约10cP、约2cP至约11cP、约2cP至约12cP、约2cP至约13cP、约2cP至约14cP、约2cP至约15cP、约2cP至约16cP、约2cP至约17cP、约2cP至约18cP、约2cP至约19cP、约2cP至约20cP、约3cP至约5cP、约3cP至约6cP、约3cP至约7cP、约3cP至约8cP、约3cP至约9cP、约3cP至约10cP、约3cP至约11cP、约3cP至约12cP、约3cP至约13cP、约3cP至约14cP、约3cP至约15cP、约3cP至约16cP、约3cP至约17cP、约3cP至约18cP、约3cP至约19cP、约3cP至约20cP、约4cP至约5cP、约4cP至约6cP、约4cP至约7cP、约4cP至约8cP、约4cP至约9cP、约4cP至约10cP、约4cP至约11cP、约4cP至约12cP、约4cP至约13cP、约4cP至约14cP、约4cP至约15cP、约4cP至约16cP、约4cP至约17cP、约4cP至约18cP、约4cP至约19cP、约4cP至约20cP、约5cP至约10cP、约5cP至约11cP、约5cP至约12cP、约5cP至约13cP、约5cP至约14cP、约5cP至约15cP、约5cP至约16cP、约5cP至约17cP、约5cP至约18cP、约5cP至约19cP、约5cP至约20cP、约6cP至约10cP、约6cP至约11cP、约6cP至约12cP、约6cP至约13cP、约6cP至约14cP、约6cP至约15cP、约6cP至约16cP、约6cP至约17cP、约6cP至约18cP、约6cP至约19cP、约6cP至约20cP、约7cP至约10cP、约7cP至约11cP、约7cP至约12cP、约7cP至约13cP、约7cP至约14cP、约7cP至约15cP、约7cP至约16cP、约7cP至约17cP、约7cP至约18cP、约7cP至约19cP、约7cP至约20cP、约8cP至约10cP、约8cP至约11cP、约8cP至约12cP、约8cP至约13cP、约8cP至约14cP、约8cP至约15cP、约8cP至约16cP、约8cP至约17cP、约8cP至约18cP、约8cP至约19cP或约8cP至约20cP。在一些实施方案中，抗T1LA抗体的特征在于，在大于或约150mg/mL的浓度下，其粘度为约或小于约20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6或5mPa-s。在一些实施方案中，抗T1LA抗体的特征在于，在大于或约160mg/mL的浓度下，其粘度为约或小于约20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6或5mPa-s。在一些实施方案中，抗T1LA抗体的特征在于，在大于或约170mg/mL的浓度下，其粘度为约或小于约20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6或5mPa-s。在一些实施方案中，抗T1LA抗体的特征在于，在大于或约180mg/mL的浓度下，其粘度为约或小于约20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6或5mPa-s。在一些实施方案中，抗T1LA抗体的特征在于，在大于或约190mg/mL的浓度下，其粘度为约或小于约20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6或5mPa-s。在一些实施方案中，抗T1LA抗体的特征在于，在大于或约200mg/mL的浓度下，其粘度为约或小于约20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6或5mPa-s。在一些实施方案中，抗T1LA抗体的特征在于，在大于或约210mg/mL的浓度下，其粘度为约或小于约20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6或5mPa-s。在一些实施方案中，抗T1LA抗体的特征在于，在大于或约220mg/mL的浓度下，其粘度为约或小于约20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6或5mPa-s。在一些实施方案中，抗T1LA抗体的特征在于，在大于或约230mg/mL的浓度下，其粘度为约或小于约20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6或5mPa-s。在一些实施方案中，抗T1LA抗体的特征在于，在大于或约240mg/mL的浓度下，其粘度为约或小于约20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6或5mPa-s。在一些实施方案中，抗T1LA抗体的特征在于，在大于或约250mg/mL的浓度下，其粘度为约或小于约20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6或5mPa-s。在一些实施方案中，抗T1LA抗体的特征在于在约150mg/ml至约250mg/ml的浓度下，其粘度为约或小于约20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6或5mPa-s。在一些实施方案中，小于约20mPa-s包括约2至约20mPa-s、约2至约19mPa-s、约2至约18mPa-s、约2至约17mPa-s、约2至约16mPa-s、约2至约15mPa-s、约2至约14mPa-s、约2至约13mPa-s、约2至约12mPa-s、约2至约11mPa-s、约2至约10mPa-s、约2至约9mPa-s、约2至约8mPa-s、约2至约7mPa-s、约2至约6mPa-s、约2至约5mPa-s、约3至约20mPa-s、约3至约19mPa-s、约3至约18mPa-s、约3至约17mPa-s、约3至约16mPa-s、约3至约15mPa-s、约3至约14mPa-s、约3至约13mPa-s、约3至约12mPa-s、约3至约11mPa-s、约3至约10mPa-s、约3至约9mPa-s、约3至约8mPa-s、约3至约7mPa-s、约3至约6mPa-s、约3至约5mPa-s、约4至约20mPa-s、约4至约19mPa-s、约4至约18mPa-s、约4至约17mPa-s、约4至约16mPa-s、约4至约15mPa-s、约4至约14mPa-s、约4至约13mPa-s、约4至约12mPa-s、约4至约11mPa-s、约4至约10mPa-s、约4至约9mPa-s、约4至约8mPa-s、约4至约7mPa-s、约4至约6mPa-s、约4至约5mPa-s、约5至约20mPa-s、约5至约19mPa-s、约5至约18mPa-s、约5至约17mPa-s、约5至约16mPa-s、约5至约15mPa-s、约5至约14mPa-s、约5至约13mPa-s、约5至约12mPa-s、约5至约11mPa-s、约5至约10mPa-s、约5至约9mPa-s、约5至约8mPa-s、约5至约7mPa-s、约5至约6mPa-s、约6至约20mPa-s、约6至约19mPa-s、约6至约18mPa-s、约6至约17mPa-s、约6至约16mPa-s、约6至约15mPa-s、约6至约14mPa-s、约6至约13mPa-s、约6至约12mPa-s、约6至约11mPa-s、约6至约10mPa-s、约6至约9mPa-s、约6至约8mPa-s或约6至约7mPa-s。在一些实施方案中，大于约100、125、150、160、170、180、190或200mg/ml的浓度最高达约250mg/ml。
此外，例如，在一些实施方案中，当浓度大于约100mg/mL，例如约150mg/mL至约300mg/mL、约150mg/mL至约200mg/mL、约150mg/mL至约225mg/mL或约150mg/mL至约250mg/mL时，抗TL1A抗体的特征在于浊度小于12比浊法浊度单位(NTU)。在一些情况下，抗体包含含有SEQ ID NO:1的HCDR1、含有SEQ ID NO:2的HCDR2、含有SEQ ID NO:6的HCDR3、含有SEQID NO:10的LCDR1、含有SEQ ID NO:11的LCDR2和含有SEQ ID NO:12的LCDR3，和/或具有包含SEQ ID NO:104的重链可变区和包含SEQ ID NO:201的轻链可变区。在一些情况下，抗TL1A抗体包含人IGHV1-46*02框架或修饰的人IGHV1-46*02框架，以及包含人IGKV3-20框架或修饰的人IGKV3-20框架的轻链可变框架区；其中重链可变框架区和轻链可变框架区共同地包含少于9个相对于人IGHV1-46*02框架和人IGKV3-20框架的氨基酸修饰。在一些实施方案中，当浓度大于至少约150mg/mL时，抗TL1A抗体的特征在于浊度小于12比浊法浊度单位(NTU)。在一些实施方案中，当浓度大于至少约160mg/mL时，抗TL1A抗体的特征在于浊度小于12比浊法浊度单位(NTU)。在一些实施方案中，当浓度大于至少约170mg/mL时，抗TL1A抗体的特征在于浊度小于12比浊法浊度单位(NTU)。在一些实施方案中，当浓度大于至少约180mg/mL时，抗TL1A抗体的特征在于浊度小于12比浊法浊度单位(NTU)。在一些实施方案中，当浓度大于至少约190mg/mL时，抗TL1A抗体的特征在于浊度小于12比浊法浊度单位(NTU)。在一些实施方案中，当浓度为约150mg/mL至约250mg/mL时，抗TL1A抗体的特征在于浊度小于12比浊法浊度单位(NTU)。少于12NTU可包括约1、2、3、4或5NTU至约12NTU。
此外，本文所述的抗TL1A抗体也表现出有利的聚集特性。在一些实施方案中，抗TL1A抗体组合物的特征在于，当组合物中存在的抗体浓度大于约100mg/mL，例如约150mg/mL至约300mg/mL、约150mg/mL至约200mg/mL、约150mg/mL至约225mg/mL或约150mg/mL至约250mg/mL时，高分子量物质(例如，分子量大于单体的分子量的物质)的百分比小于组合物的10％。在一些情况下，抗体包含含有SEQ ID NO:1的HCDR1、含有SEQ ID NO:2的HCDR2、含有SEQ ID NO:6的HCDR3、含有SEQ ID NO:10的LCDR1、含有SEQ ID NO:11的LCDR2和含有SEQID NO:12的LCDR3和/或具有包含SEQ ID NO:104的重链可变区和包含SEQ ID NO:201的轻链可变区。在一些情况下，抗TL1A抗体包含人IGHV1-46*02框架或修饰的人IGHV1-46*02框架，以及包含人IGKV3-20框架或修饰的人IGKV3-20框架的轻链可变框架区；其中重链可变框架区和轻链可变框架区共同地包含少于9个相对于人IGHV1-46*02框架和人IGKV3-20框架的氨基酸修饰。在一些实施方案中，当浓度大于至少约150mg/mL时，抗TL1A抗体组合物的特征在于小于10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％的高分子量物质百分比。在一些实施方案中，当浓度大于至少约160mg/mL时，抗TL1A抗体组合物的特征在于小于10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％的高分子量物质百分比。在一些实施方案中，当浓度大于至少约170mg/mL时，抗TL1A抗体组合物的特征在于小于10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％的高分子量物质百分比。在一些实施方案中，当浓度大于至少约180mg/mL时，抗TL1A抗体组合物的特征在于小于10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％的高分子量物质百分比。在一些实施方案中，当浓度大于至少约190mg/mL时，抗TL1A抗体组合物的特征在于小于10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％的高分子量物质百分比。在一些实施方案中，当浓度大于至少约200mg/mL时，抗TL1A抗体组合物的特征在于小于10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％的高分子量物质百分比。在一些实施方案中，当浓度大于至少约210mg/mL时，抗TL1A抗体组合物的特征在于小于10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％的高分子量物质百分比。在一些实施方案中，当浓度大于至少约220mg/mL时，抗TL1A抗体组合物的特征在于小于10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％的高分子量物质百分比。在一些实施方案中，当浓度大于至少约230mg/mL时，抗TL1A抗体组合物的特征在于小于10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％的高分子量物质百分比。在一些实施方案中，当浓度大于至少约240mg/mL时，抗TL1A抗体组合物的特征在于小于10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％的高分子量物质百分比。在一些实施方案中，当浓度大于至少约250mg/mL时，抗TL1A抗体组合物的特征在于小于10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％的高分子量物质百分比。在一些实施方案中，当浓度为约150mg/mL至约250mg/mL时，抗TL1A抗体组合物的特征在于小于10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％的高分子量物质百分比。
在一些实施方案中，提供了总体积小于或等于约1mL的包含约150mg至约225mg的抗TL1A或抗IL23的药物组合物。组合物可被配制用于皮下施用。在一些情况下，组合物包含约150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245、250、255、260、265、270、275、280、285、290、295、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900或2000mg的抗TL1A或抗IL23。如果小于300mg的抗TL1A或抗IL23，总体积可小于约1.0、0.9或0.8mL。如果小于300mg的抗TL1A或抗IL23，总体积可至少为约0.5mL。总体积可为约0.5mL至约3mL、约0.5mL至约2.9mL、约0.5mL至约2.8mL、约0.5mL至约2.7mL、约0.5mL至约2.6mL、约0.5mL至约2.5mL、约0.5mL至约2.4mL、约0.5mL至约2.3mL、约0.5mL至约2.2mL、约0.5mL至约2.1mL、约0.5mL至约2mL、0.5mL至约1.9mL、0.5mL至约1.8mL、0.5mL至约1.7mL、0.5mL至约1.6mL、约0.5mL至约1.0mL、约0.5mL至约0.9mL、约0.5mL至约0.8mL、约0.6mL至约3mL、约0.6mL至约2.9mL、约0.6mL至约2.8mL、约0.6mL至约2.7mL、约0.6mL至约2.6mL、约0.6mL至约2.5mL、约0.6mL至约2.4mL、约0.6mL至约2.3mL、约0.6mL至约2.2mL、约0.6mL至约2.1mL、约0.6mL至约2.0mL、约0.6mL至约1.9mL、约0.6mL至约1.8mL、约0.6mL至约1.7mL、约0.6mL至约1.6mL、约0.6mL至约1.5mL、约0.6mL至约1.4mL、约0.6mL至约1.3mL、约0.6mL至约1.2mL、约0.6mL至约1.1mL、约0.6mL至约1.0mL、约0.6mL至约0.9mL、约0.6mL至约0.8mL、约0.7mL至约3mL、约0.7mL至约2.9mL、约0.7mL至约2.8mL、约0.7mL至约2.7mL、约0.7mL至约2.6mL、约0.7mL至约2.5mL、约0.7mL至约2.4mL、约0.7mL至约2.3mL、约0.7mL至约2.2mL、约0.7mL至约2.1mL、约0.7mL至约2.0mL、约0.7mL至约1.9mL、约0.7mL至约1.8mL、约0.7mL至约1.7mL、约0.7mL至约1.6mL、约0.7mL至约1.5mL、约0.7mL至约1.4mL、约0.7mL至约1.3mL、约0.7mL至约1.2mL、约0.7mL至约1.1mL、约0.7mL至约1.0mL、约0.7mL至约0.9mL、约0.7mL至约0.8mL、约3mL至约10mL、约3mL至约9.5mL、约3mL至约9.0mL、约3mL至约8.5mL、约3mL至约8.0mL、约3mL至约7.5mL、约3mL至约7.0mL、约3mL至约6.5mL、约3mL至约6mL、约3mL至约5.5mL、约3mL至约5.0mL、约3mL至约4.5mL、约3mL至约4mL、约3mL至约3.5mL、约3.5mL至约10mL、约3.5mL至约9.5mL、约3.5mL至约9.0mL、约3.5mL至约8.5mL、约3.5mL至约8.0mL、约3.5mL至约7.5mL、约3.5mL至约7.0mL、约3.5mL至约6.5mL、约3.5mL至约6mL、约3.5mL至约5.5mL、约3.5mL至约5.0mL、约3.5mL至约4.5mL、约3.5mL至约4mL、约4.0mL至约10mL、约4.0mL至约9.5mL、约4.0mL至约9.0mL、约4.0mL至约8.5mL、约4.0mL至约8.0mL、约4.0mL至约7.5mL、约4.0mL至约7.0mL、约4.0mL至约6.5mL、约4.0mL至约6mL、约4.0mL至约5.5mL、约4.0mL至约5.0mL、约4.0mL至约4.5mL、约4.5mL至约10mL、约4.5mL至约9.5mL、约4.5mL至约9.0mL、约4.5mL至约8.5mL、约4.5mL至约8.0mL、约4.5mL至约7.5mL、约4.5mL至约7.0mL、约4.5mL至约6.5mL、约4.5mL至约6mL、约4.5mL至约5.5mL、约4.5mL至约5.0mL、约5mL至约10mL、约5mL至约9.5mL、约5mL至约9.0mL、约5mL至约8.5mL、约5mL至约8.0mL、约5mL至约7.5mL、约5mL至约7.0mL、约5mL至约6.5mL、约5mL至约6mL、约5mL至约5.5mL、约5.5mL至约10mL、约5.5mL至约9.5mL、约5.5mL至约9.0mL、约5.5mL至约8.5mL、约5.5mL至约8.0mL、约5.5mL至约7.5mL、约5.5mL至约7.0mL、约5.5mL至约6.5mL、约5.5mL至约6mL、约6.0mL至约10mL、约6.0mL至约9.5mL、约6.0mL至约9.0mL、约6.0mL至约8.5mL、约6.0mL至约8.0mL、约6.0mL至约7.5mL、约6.0mL至约7.0mL、约6.0mL至约6.5mL、约6.5mL至约10mL、约6.5mL至约9.5mL、约6.5mL至约9.0mL、约6.5mL至约8.5mL、约6.5mL至约8.0mL、约6.5mL至约7.5mL、约6.5mL至约7.0mL、约7.0mL至约10mL、约7.0mL至约9.5mL、约7.0mL至约9.0mL、约7.0mL至约8.5mL、约7.0mL至约8.0mL、约7.0mL至约7.5mL、约7.5mL至约10mL、约7.5mL至约9.5mL、约7.5mL至约9.0mL、约7.5mL至约8.5mL、约7.5mL至约8.0mL、约8.0mL至约10mL、约8.0mL至约9.5mL、约8.0mL至约9.0mL、约8.0mL至约8.5mL、约8.5mL至约10mL、约8.5mL至约9.5mL、约8.5mL至约9.0mL、约9mL至约10mL、约9mL至约9.5mL或约9.5mL至约10mL。在一些实施方案中，抗TL1A或抗IL23的浓度为约或大于约55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245或250mg/mL。
在一些实施方案中，提供了总体积小于或等于约15mL的包含约400mg至约1000mg或400mg至2000mg的抗TL1A或抗IL23的药物组合物。组合物可配制用于静脉内施用。组合物可在约100至约300或约250mL药学上可接受的溶液(例如生理盐水)中稀释用于静脉内施用。总体积可以为至少约1mL、至少约2mL、至少约2.5mL、至少约3mL、至少约4mL或至少约5mL；且小于或等于约15mL、14mL、13mL、11mL或10mL。例如，体积可以为约1mL至约15mL、约1mL至约14mL、约1mL至约13mL、约1mL至约12mL、约1mL至约11mL、约1mL至约10mL、约1mL至约9mL、约1mL至约8mL、约1mL至约7mL、约1mL至约6mL、约1mL至约5mL、约1mL至约4mL、约1mL至约3mL、约1mL至约2mL、约2mL至约15mL、约2mL至约14mL、约2mL至约13mL、约2mL至约12mL、约2mL至约11mL、约2mL至约10mL、约2mL至约9mL、约2mL至约8mL、约2mL至约7mL、约2mL至约6mL、约2mL至约5mL、约2mL至约4mL、约2mL至约3mL、约3mL至约15mL、约3mL至约14mL、约3mL至约13mL、约3mL至约12mL、约3mL至约11mL、约3mL至约10mL、约3mL至约9mL、约3mL至约8mL、约3mL至约7mL、约3mL至约6mL、约3mL至约5mL、约3mL至约4mL、约4mL至约15mL、约4mL至约14mL、约4mL至约13mL、约4mL至约12mL、约4mL至约11mL、约4mL至约10mL、约4mL至约9mL、约4mL至约8mL、约4mL至约7mL、约4mL至约6mL、约4mL至约5mL、约5mL至约15mL、约5mL至约14mL、约5mL至约13mL、约5mL至约12mL、约5mL至约11mL、约5mL至约10mL、约5mL至约9mL、约5mL至约8mL、约5mL至约7mL或约5mL至约6mL。
非限制性的示例赋形剂
在某些实施方案中，包含TL1A抑制剂(例如，抗TL1A抗体或其抗原结合片段)或IL23抑制剂(例如，抗IL23抗体或其抗原结合片段)的药物组合物包含表面活性剂。表面活性剂包括非离子表面活性剂、离子表面活性剂和两性表面活性剂，及其组合。在一些实施方案中，表面活性剂包括非离子表面活性剂。非离子表面活性剂的非限制性示例包括聚山梨醇酯、聚甘油烷基醚、葡萄糖基二烷基醚、冠醚、酯连接的表面活性剂、聚氧乙烯烷基醚、泊洛沙姆18、聚氧乙烯脂肪醇醚(Brij)、Spans(脱水山梨醇酯)、Triton X-100(聚乙二醇对-(1,1,3,3-四甲基丁基)-苯基醚)、聚氧乙烯(35)十二烷基醚、聚乙二醇十六烷基醚、聚氧乙烯(20)烯基醚、聚氧乙烯(9)月桂醇、聚氧乙烯(35)蓖麻油、辛基苯氧基聚(乙烯氧基)乙醇、聚(氧乙烯-共-氧丙烯)嵌段共聚物、聚(氧乙烯-共-氧丙烯)嵌段共聚物、聚(氧乙烯-共氧丙烯)嵌段共聚物、聚二甲基硅氧烷甲基乙氧基化物、对-异壬基苯氧基-聚(缩水甘油)、2,4,7,9-四甲基-5-癸炔-4,7-二醇乙氧基化物、聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇三嵌段聚合物和壬基酚乙氧基化物，及其组合。在一些实施方案中，表面活性剂包括离子表面活性剂。离子表面活性剂包括阴离子和阳离子表面活性剂。阴离子表面活性剂的非限制性示例包括烷基硫酸盐、烷基醚硫酸盐、多库酯、磺酸酯含氟表面活性剂、烷基苯磺酸盐、烷基芳基醚磷酸盐、烷基醚磷酸盐、烷基羧酸盐和二辛基-硫代琥珀酸钠，及其组合。阳离子表面活性剂的非限制性示例包括十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)、十六烷基三甲基氯化铵(CTAC)、氯化十六烷基吡啶(CPC)、聚乙氧基化牛脂胺(POEA)、苯扎氯铵(BAC)、苄索氯铵(BZT)、5-溴-5-硝基-1,3-二噁烷、二甲基二-十八烷基氯化铵和二-十八烷基二甲基溴化铵(DODAB)，及其组合。在一些实施方案中，表面活性剂包括两性表面活性剂。两性表面活性剂的示例包括乙二胺四(乙氧基化物-嵌段-丙氧基化物)四醇。
在示例实施方案中，表面活性剂包括聚山梨醇酯。聚山梨醇酯包括但不限于聚山梨醇酯-20、聚山梨醇酯-60和聚山梨醇酯-80及其组合。聚山梨醇酯可以是聚山梨醇酯-20。
在本文提供的组合物的一些实施方案中，组合物包含表面活性剂，其中所述表面活性剂包含或由聚山梨醇酯-20组成。在本文提供的组合物的一些实施方案中，表面活性剂包含或由聚山梨醇酯-20组成。
在一些实施方案中，组合物中存在的表面活性剂的浓度为组合物的约0.001-0.1％v/v。例如，表面活性剂存在的浓度为组合物的约0.005％至约0.05％、约0.01％至约0.05％、约0.005％至约0.04％、约0.01％至约0.04％、约0.005％至约0.03％、约0.01％至约0.03％、约0.005％至约0.02％或约0.01％至约0.02％v/v。在示例实施方案中，表面活性剂占组合物的约0.01％至约0.05％或者约0.01％、约0.02％、约0.03％、约0.04％或约0.05％v/v。作为进一步的实施方案，表面活性剂包含组合物的约0.01％至约0.05％或者约0.01％、约0.02％、约0.03％、约0.04％或约0.05％的聚山梨醇酯。例如，组合物的一些实施方案包含约0.01％至约0.02％或者约0.01％或约0.02％的聚山梨醇酯。在本文提供的组合物的一个实施方案中，组合物包含浓度为组合物的约0.01％至约0.05％或者约0.005％、约0.006％、约0.007％、约0.008％、约0.009％、约0.01％、约0.011％、约0.012％、约0.013％、约0.014％、约0.015％、约0.016％、约0.017％、约0.018％、约0.019％、约0.02％、约0.021％、约0.022％、约0.023％、约0.024％、约0.025％、约0.026％、约0.027％、约0.028％、约0.029％或约0.03％v/v的聚山梨醇酯-20。在本文提供的组合物的一个实施方案中，组合物包含浓度为组合物的约0.02％v/v的聚山梨醇酯-20。在本文提供的组合物的一个实施方案中，组合物包含浓度为组合物的约0.01％至约0.05％或者约0.005％、约0.006％、约0.007％、约0.008％、约0.009％、约0.01％、约0.011％、约0.012％、约0.013％、约0.014％、约0.015％、约0.016％、约0.017％、约0.018％、约0.019％、约0.02％、约0.021％、约0.022％、约0.023％、约0.024％、约0.025％、约0.026％、约0.027％、约0.028％、约0.029％或约0.03％v/v的聚山梨醇酯-60。在本文提供的组合物的一个实施方案中，组合物包含浓度为组合物的约0.02％v/v的聚山梨醇酯-60。在本文提供的组合物的一个实施方案中，组合物包含浓度为组合物的约0.01％至约0.05％或者约0.005％、约0.006％、约0.007％、约0.008％、约0.009％、约0.01％、约0.011％、约0.012％、约0.013％、约0.014％、约0.015％、约0.016％、约0.017％、约0.018％、约0.019％、约0.02％、约0.021％、约0.022％、约0.023％、约0.024％、约0.025％、约0.026％、约0.027％、约0.028％、约0.029％或约0.03％v/v的聚山梨醇酯-80。在本文提供的组合物的一个实施方案中，组合物包含浓度为组合物的约0.02％v/v的聚山梨醇酯-80。
在某些实施方案中，包含TL1A抑制剂(例如抗TL1A抗体或其抗原结合片段)或IL23抑制剂(例如抗IL23抗体或其抗原结合片段)的药物组合物包含稳定剂。稳定剂包括糖、多元醇、氨基酸、聚合物和环糊精(例如HP-b-CD)，及其组合。在一些实施方案中，稳定剂包括糖。糖的非限制性示例包括蔗糖、葡萄糖、海藻糖、麦芽糖和乳糖，及其组合。在一些实施方案中，稳定剂包括多元醇。多元醇的非限制性示例包括甘露醇、山梨醇、棉子糖和甘油，及其组合。在示例性实施方案中，稳定剂包括糖，例如蔗糖。在一些实施方案中，糖包含蔗糖或由其组成。在一些实施方案中，稳定剂包括氨基酸。在一些实施方案中，氨基酸包括甘氨酸或由其组成。在一些实施方案中，氨基酸包含甘氨酸或由其组成。在一些实施方案中，稳定剂包括糖和氨基酸两者。在一些实施方案中，稳定剂包括蔗糖和甘氨酸两者。
在一些实施方案中，稳定剂在组合物中以约50mM至约300mM的浓度存在。例如，稳定剂以约50mM至约300mM、约50mM至约290mM、约50mM至约280mM、约50mM至约270mM、约50mM至约260mM、约50mM至约250mM、约50mM至约240mM、约50mM至约220mM、约50mM至约200mM、约75mM至约300mM、约75mM至约290mM、约75mM至约280mM、约75mM至约270mM、约75mM至约260mM、约75mM至约250mM、约75mM至约240mM、约75mM至约220mM、约75mM至约200mM、约100mM至约300mM、约100mM至约290mM、约100mM至约280mM、约100mM至约270mM、约100mM至约260mM、约100mM至约250mM、约100mM至约240mM、约100mM至约220mM、约100mM至约200mM、约125mM至约300mM、约125mM至约290mM、约125mM至约280mM、约125mM至约270mM、约125mM至约260mM、约125mM至约250mM、约125mM至约240mM、约125mM至约220mM、约125mM至约200mM、约150mM至约300mM、约150mM至约290mM、约150mM至约280mM、约150mM至约270mM、约150mM至约260mM、约150mM至约250mM、约150mM至约240mM、约150mM至约220mM、约150mM至约200mM、约175mM至约300mM、约175mM至约290mM、约175mM至约280mM、约175mM至约270mM、约175mM至约260mM、约175mM至约250mM、约175mM至约240mM、约175mM至约220mM、约175mM至约200mM、约200mM至约300mM、约200mM至约290mM、约200mM至约280mM、约200mM至约270mM、约200mM至约260mM、约200mM至约250mM、约200mM至约240mM或约200mM至约220mM的浓度存在。在示例实施方案中，稳定剂以约150mM至约270mM或约60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260或270mM稳定剂的浓度存在。作为进一步的实施方案，组合物包含约150mM至约270mM或约150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260或270mM蔗糖，例如，约220-240mM或约220、约230或约240mM蔗糖。在又一实施方案中，组合物包含约50mM至约150mM或约50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150mM甘氨酸，例如，75-100mM或约80、约85或约90mM甘氨酸。在又一实施方案中，组合物包含约150mM至约270mM或约150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260或270mM蔗糖和包含50mM至约150mM或约50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150mM甘氨酸。
在某些实施方案中，包含TL1A抑制剂(例如抗TL1A抗体或其抗原结合片段)或IL23抑制剂(例如抗IL23抗体或其抗原结合片段)的药物组合物包含盐。盐的非限制性示例包括氯化钠、甘氨酸、盐酸赖氨酸、盐酸精氨酸、谷氨酸精氨酸、氯化钾、氯化镁和氯化钙，及其组合。在一些实施方案中，盐包括氯化钠。在一些实施方案中，盐包括赖氨酸-HCl。
在一些实施方案中，盐在组合物中以约10mM至约150mM的浓度存在。例如，盐以约10mM至约150mM、约10mM至约140mM、约10mM至约130mM、约10mM至约120mM、约10mM至约110mM、约10mM至约100mM、约10mM至约90mM、约10mM至约80mM、约10mM至约70mM、约10mM至约60mM、约10mM至约50mM、约10mM至约40mM、约10mM至约30mM、约20mM至约150mM、约20mM至约140mM、约20mM至约130mM、约20mM至约120mM、约20mM至约110mM、约20mM至约100mM、约20mM至约90mM、约20mM至约80mM、约20mM至约70mM、约20mM至约60mM、约20mM至约50mM、约20mM至约40mM、约20mM至约30mM、约30mM至约150mM、约30mM至约140mM、约30mM至约130mM、约30mM至约120mM、约30mM至约110mM、约30mM至约100mM、约30mM至约90mM、约30mM至约80mM、约30mM至约70mM、约30mM至约60mM、约30mM至约50mM、约30mM至约40mM、约40mM至约150mM、约40mM至约140mM、约40mM至约130mM、约40mM至约120mM、约40mM至约110mM、约40mM至约100mM、约40mM至约90mM、约40mM至约80mM、约40mM至约70mM、约40mM至约60mM或约40mM至约50mM的浓度存在。在示例实施方案中，盐存在的浓度为约25mM至约130mM。作为进一步的实施方案，组合物包含约40mM至约130mM的NaCl。例如，组合物包含约40mM NaCl。在一些实施方案中，组合物包含约10mM、约15mM、约20mM、约25mM、约30mM、约35mM、约40mM、约45mM、约50mM、约55mM、约60mM、约65mM、约70mM、约75mM、约80mM、约85mM、约90mM、约95mM、约100mM、约105mM、约110mM、约115mM、约120mM、约125mM、约130mM、约135mM、约140mM、约145mM或约150mM NaCl。作为进一步的实施方案，组合物包含约25mM至约50mM Lys-HCl。例如，组合物包含约25mM Lys-HCl。
在某些实施方案中，包含TL1A抑制剂(例如抗TL1A抗体或其抗原结合片段)或IL23(例如抗IL23抗体或其抗原结合片段)的药物组合物包含缓冲剂。缓冲剂的非限制性示例包括乙酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、谷氨酸盐、琥珀酸盐、葡萄糖酸盐、组氨酸、甘氨酰甘氨酸、柠檬酸、Tris(三(羟甲基)氨基甲烷)和二乙醇胺，及其组合。在示例实施方案中，缓冲剂包括乙酸盐。在一些实施方案中，缓冲剂包括乙酸钠。在一些实施方案中，缓冲剂包括乙酸。在一些实施方案中，包括乙酸盐的缓冲剂包含乙酸和乙酸钠。在一些实施方案中，缓冲剂包括乙酸钾。在一些实施方案中，缓冲剂包括乙酸铝。在一些实施方案中，缓冲剂包括乙酸铵。在一些实施方案中，缓冲剂包括磷酸盐。在一个实施方案中，包括磷酸盐的缓冲剂包含磷酸和磷酸钠。在一些实施方案中，缓冲剂包含磷酸和磷酸钾。在一些实施方案中，缓冲剂包括磷酸氢二钠和磷酸二氢钠。在一些实施方案中，缓冲剂包括磷酸、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠和/或磷酸钠。在一些实施方案中，缓冲剂包括磷酸氢二钾和磷酸二氢钾。在一些实施方案中，缓冲剂包括磷酸、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾和/或磷酸钾。在一些实施方案中，缓冲剂在组合物中存在的浓度为约5mM至约50mM。例如，缓冲剂以约5mM至约50mM、约5mM至约40mM、约5mM至约30mM、约5mM至约20mM、约5mM至约10mM、约10mM至约50mM、约10mM至约40mM、约10mM至约30mM或约10mM至约20mM。作为非限制性示例，缓冲剂以约10mM至约20mM或约20mM的浓度存在。作为进一步的示例实施方案，组合物包含约10mM至约20mM或约10mM或约20mM的乙酸盐。在进一步的实施方案中，组合物包含约10mM至约20mM或约10mM或约20mM的磷酸盐。
在某些实施方案中，包含TL1A抑制剂(例如抗TL1A抗体或其抗原结合片段)或IL23抑制剂(例如抗IL23抗体或其抗原结合片段)的药物组合物的pH为4.0至8.0。例如，pH为约4.5至约8.0、约4.5至约7.8、约4.5至约7.6、约4.5至约7.4、约4.5至约7.2、约4.5至约7.0、约4.5至约6.8、约4.5至约6.6、约4.5至约6.4、约4.5至约6.2、约4.5至约6.0、约4.5至约5.8、约4.5至约5.6、约4.5至约5.4、约4.5至约5.2或约4.5至约5.0。在一些实施方案中，pH为约4.5至约6.0、约4.5至约5.9、约4.5至约5.8、约4.5至约5.7或约4.5至约5.6。在示例实施方案中，pH为约4.5至约5.5或约4.5至约5.4、约4.5至约5.3、约4.5至约5.2、约4.5至约5.1、约4.5至约5.0、4.6至约5.5、约4.6至约5.4、约4.6至约5.3、约4.6至约5.2、约4.6至约5.1、约4.6至约5.0、4.7至约5.5、约4.7至约5.4、约4.7至约5.3、约4.7至约5.2、约4.7至约5.1、约4.7至约5.0、4.8至约5.5、约4.8至约5.4、约4.8至约5.3、约4.8至约5.2、约4.8至约5.1、约4.8至约5.0、4.9至约5.5、约4.9至约5.4、约4.9至约5.3、约4.9至约5.2、约4.9至约5.1、约4.9至约5.0、约5.0至约5.5、约5.0至约5.4、约5.0至约5.3、约5.0至约5.2、约5.0至约5.1、约5.1至约5.5、约5.1至约5.4、约5.1至约5.3、约5.1至约5.2、约5.2至约5.5、约5.2至约5.4、约5.2至约5.3、约5.3至约5.5、约5.3至约5.4或约5.4至约5.5。pH可为约4.5至约5.5，或约4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4或5.5。例如，pH为约5.3。在非限制性示例中，组合物包含乙酸盐缓冲液，其具有约4.5至约5.5或约5.3的pH。在某些实施方案中，pH为约6.0至约7.0、约6.0至约6.9、约6.0至约6.8、约6.0至约6.7、约6.0至约6.6、约6.0至约6.5、约6.0至约6.4、约6.0至约6.3、约6.0至约6.2、约6.0至约6.1、约6.1至约7.0、约6.1至约6.9、约6.1至约6.8、约6.1至约6.7、约6.1至约6.6、约6.1至约6.5、约6.1至约6.4、约6.1至约6.3、约6.1至约6.2、约6.2至约7.0、约6.2至约6.9、约6.2至约6.8、约6.2至约6.7、约6.2至约6.6、约6.2至约6.5、约6.2至约6.4、约6.2至约6.3、约6.3至约7.0、约6.3至约6.9、约6.3至约6.8、约6.3至约6.7、约6.3至约6.6、约6.3至约6.5、约6.3至约6.4、约6.4至约7.0、约6.4至约6.9、约6.4至约6.8、约6.4至约6.7、约6.4至约6.6、约6.4至约6.5、约6.5至约7.0、约6.5至约6.9、约6.5至约6.8、约6.5至约6.7或约6.5至约6.6。pH可以为约6.0至约7.0或约6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9或7.0。作为示例，pH为约6.5。在非限制性示例中，组合物包含磷酸盐缓冲液，其pH为约6.0至约7.0，或约6.5。
在一些实施方案中，包含TL1A抑制剂(例如抗TL1A抗体或其抗原结合片段)或IL23抑制剂(例如抗IL23抗体或其抗原结合片段)的药物组合物包含以下的一种或多种：表面活性剂、稳定剂、盐和缓冲剂。在一些实施方案中，药物组合物包含表面活性剂和稳定剂。在一些实施方案中，药物组合物包含表面活性剂和盐。在一些实施方案中，药物组合物包含表面活性剂和缓冲剂。在一些实施方案中，药物组合物包含稳定剂和盐。在一些实施方案中，药物组合物包含稳定剂和缓冲剂。在一些实施方案中，药物组合物包含盐和缓冲剂。在一些实施方案中，药物组合物包含表面活性剂、稳定剂和盐。在一些实施方案中，药物组合物包含表面活性剂、盐和缓冲剂。在一些实施方案中，药物组合物包含表面活性剂、稳定剂和缓冲剂。在一些实施方案中，药物组合物包含稳定剂、盐和缓冲剂。在一些实施方案中，药物组合物包含表面活性剂、稳定剂、盐和缓冲剂。
非限制性的示例药物组合物包含非离子表面活性剂、糖、盐和缓冲剂。例如，组合物包含聚山梨醇酯(例如聚山梨醇酯-20)、蔗糖、赖氨酸-HCl或氯化钠以及乙酸盐缓冲液。组合物的pH可为约4.5至约5.5，或约5.0至约5.5。在示例实施方案中，组合物包含约10-20mM乙酸盐(pH 4.5-5.5)、150-270mM蔗糖、25-50mM Lys-HCl和0.01％-0.05％v/v聚山梨醇酯-20。例如，组合物包含约20mM的乙酸盐(pH 5.3)、约240mM的蔗糖、约25mM的赖氨酸-HCl和约0.02％的聚山梨醇酯-20。作为另一个示例实施方案，组合物包含约10-20mM乙酸盐(pH 4.5-5.5)、150-270mM蔗糖、50-130mM NaCl和0.01％-0.05％v/v聚山梨醇酯-20。例如，组合物包含约20mM的乙酸盐(pH 5.3)、220mM的蔗糖、40mM的NaCl和0.02％的聚山梨醇酯-20。
在一些实施方案中，组合物包含聚山梨醇酯(例如聚山梨醇酯-20)、蔗糖、氯化钠和乙酸盐缓冲液。组合物的pH可为约4.5至约5.5，或约5.0至约5.5。在示例实施方案中，组合物包含约10-20mM乙酸盐(pH 4.5-5.5)、150-270mM蔗糖和0.01％-0.05％v/v聚山梨醇酯-20。例如，组合物包含约20mM的乙酸盐(pH 5.3)、约220mM的蔗糖和约0.02％的聚山梨醇酯-20。作为另一个示例实施方案，组合物包含约10-20mM乙酸盐(pH 4.5-5.5)、150-270mM蔗糖、50-130mM NaCl和0.01％-0.05％v/v聚山梨醇酯-20。例如，组合物包含约20mM的乙酸酯盐(pH 5.3)、220mM的蔗糖、40mM的NaCl和0.02％的聚山梨醇酯-20。
在一些实施方案中，组合物包含聚山梨醇酯(例如，聚山梨醇酯-20)、蔗糖、甘氨酸、氯化钠和磷酸盐缓冲液。在某些实施方案中，组合物包含聚山梨醇酯(例如，聚山梨醇酯-20)、蔗糖、甘氨酸和磷酸盐缓冲液。在一些实施方案中，组合物包含聚山梨醇酯-20、蔗糖、甘氨酸和磷酸盐缓冲液。组合物的pH可为约6.0至约7.0，或约6.5至约7.0。在示例实施方案中，组合物包含约10-20mM的磷酸盐(pH6.0-7.0)、75-100mM的甘氨酸、100-270mM的蔗糖和0.01％-0.05％v/v的聚山梨醇酯-20。例如，组合物包含约20mM的磷酸盐(pH 6.5)、约85mM的甘氨酸、约146mM的蔗糖和约0.02％的聚山梨醇酯-20。作为另一个示例实施方案，组合物包含约10-20mM的磷酸盐(pH6.0-7.0)、75-100mM的甘氨酸、2％-8％(w/v)的蔗糖和0.01％-0.05％v/v的聚山梨醇酯-20。例如，组合物包含约20mM的磷酸盐(pH 6.5)、5％(w/v)的蔗糖、85mM的甘氨酸和0.02％的聚山梨醇酯-20。
在一个实施方案中，本文提供了一种组合物，其包含浓度约为200mg/mL的本文提供的抗TL1A抗体、20mM乙酸钠、220mM蔗糖、40mM NaCl和0.02％聚山梨醇酯-20，pH为5.3。在另一个实施方案中，本文提供了一种组合物，其包含浓度为约100mg/mL的本文提供的抗TL1A抗体、20mM乙酸钠、220mM蔗糖、40mM NaCl和0.02％聚山梨醇酯-20，pH为5.3。在另一个实施方案中，本文提供了一种组合物，其包含浓度为约60mg/mL的本文提供的抗TL1A抗体、20mM的磷酸钠、5％的蔗糖、85mM的甘氨酸和0.02％的聚山梨醇酯-20，pH为5.3。在一个实施方案中，本文提供了一种组合物，其包含本文提供的抗TL1A抗体(其浓度如本文所述)、20mM乙酸钠、220mM蔗糖、40mM NaCl和0.02％聚山梨醇酯-20，pH为5.3。在另一个实施方案中，本文提供了一种组合物，其包含本文提供的抗TL1A抗体(其浓度如本文所述)、20mM乙酸钠、220mM蔗糖、40mM NaCl和0.02％聚山梨醇酯-20，pH为5.3。在另一个实施方案中，本文提供了一种组合物，其包含本文所述浓度的本文提供的抗TL1A抗体、20mM的磷酸钠、5％的蔗糖、85mM的甘氨酸和0.02％的聚山梨醇酯-20，pH为5.3。在一个实施方案中，本文提供了一种组合物，其包含浓度为约150mg/ml至250mg/ml的本文提供的抗TL1A抗体、20mM乙酸钠、220mM蔗糖、40mM氯化钠和0.02％聚山梨醇酯-20，pH为5.3。在另一个实施方案中，本文提供了一种组合物，其包含浓度约为100mg/ml至200mg/ml的本文提供的抗TL1A抗体、20mM乙酸钠、220mM蔗糖、40mM NaCl和0.02％聚山梨醇酯-20，pH为5.3。在另一个实施方案中，本文提供了一种组合物，其包含浓度为约50mg/ml至100mg/ml的本文提供的抗TL1A抗体、20mM磷酸钠、5％蔗糖、85mM甘氨酸和0.02％聚山梨醇酯-20，pH为5.3。
对于本文提供的组合物的各种实施方案，包括该节(第4.5节)中的实施方案(例如前述段落的那些实施方案)，第4.3.1节提供了TL1A抑制剂的进一步实施方案(例如，第4.3.1(a)节进一步提供了抗TL1A抗体，其包括具有示例性CDR、框架序列、恒定区序列、Fc突变、可变区、Fc区和其他性质的实施方案，以及各自如第4.3.1(c)节中所述的可溶性DR3蛋白、可溶性DR3蛋白的变体、与Fc融合的可溶性DR3蛋白或与Fc融合的可溶性DR3蛋白的变体)；第4.3.2节提供了IL23抑制剂以及使用IL23抑制剂的各种剂量或给药方案的进一步实施方案；第4.3.3节提供了用于筛选、测试和验证抗TL1A或抗IL23抗体的试验；第4.4节提供了产生、改进、突变、克隆、表达和分离抗TL1A或抗IL23抗体的方法；第2节、第4.7节和第5节提供了使用TL1A抑制剂和IL23抑制剂的组合治疗炎性疾病或病症的方法；第4.6节和第4.7节以及该节(第4.5节)提供了TL1A抑制剂的治疗有效量(包括剂量和给药方案)；IL23抑制剂的治疗有效量(包括剂量和给药方案)提供于第4.3.2节和第4.7节以及该节(第4.5节)中；第5节提供了使用TL1A抑制剂和IL23抑制剂的组合治疗炎性疾病或病症的方法的进一步具体和验证的实施方案。因此，本公开提供了TL1A抑制剂(包括抗TL1A抗体及其抗原结合片段)、IL23抑制剂、此类TL1A抑制剂和/或IL23抑制剂的药物组合物、治疗有效量(例如使用此类TL1A抑制剂和/或IL23抑制剂的药物组合物的剂量或给药方案)、产生TL1A抑制剂和/或IL23抑制剂的方法、测定TL1A抑制剂和/或IL23抑制剂的方法以及使用TL1A抑制剂和IL23抑制剂用于联合治疗的方法的各种组合。
6.6联合治疗中TL1A抑制剂的额外剂量和给药方案
本公开提出，在治疗患有炎性疾病或病症的受试者时，炎症介质的水平降低至低于健康受试者的水平。因此，在一个实施方案中，在联合治疗中有效剂量的TL1A抑制剂将患有炎性疾病或病症的受试者的患病组织中的TL1A浓度降低至低于无炎性疾病或病症的对照受试者的相应组织中的TL1A浓度。
在本文提供的联合治疗中有效剂量的TL1A抑制剂的一些实施方案中(包括在该节(第4.6节)中的实施方案)，患病组织包括肠中的组织或由其组成。在本文提供的联合治疗中有效剂量的TL1A抑制剂的一些实施方案中(包括在该节(第4.6节)中)，患病组织包括肠中的2、3、4、5、6、7、8个或更多个组织或由其组成。在本文提供的联合治疗中有效剂量的TL1A抑制剂的一些实施方案中(包括在该节(第4.6节)中)，相应组织或参考组织包括肠中的组织或由其组成。在本文提供的联合治疗中有效剂量的TL1A抑制剂的一些实施方案中(包括在该节(第4.6节)中)，相应的组织或参考组织包括肠中的2、3、4、5、6、7、8个或更多个组织或由其组成。
本文(包括该节(第4.6节))提供的联合治疗中使用的TL1A抑制剂的有效剂量可以是或包括各种给药方案。在本文(包括该节(第4.6节))提供的联合治疗中有效剂量的TL1A抑制剂的一些实施方案中，有效剂量包括诱导方案。在某些实施方案中，有效剂量由诱导方案组成。在一些另外的实施方案中，有效剂量包括维持方案。在某些进一步的实施方案中，有效剂量包括诱导方案和维持方案。在一个实施方案中，有效剂量由诱导方案和维持方案组成。在一些其他实施方案中，维持方案在如下文进一步描述的维持步骤中施用。
本文(包括该节(第4.6节))提供的TL1A抑制剂的有效剂量可包括诱导方案和维持方案。在本文(包括该节(第4.6节))提供的联合治疗中TL1A抑制剂的有效剂量的一些实施方案中，有效剂量进一步包括维持方案，该维持方案将受试者患病组织中的TL1A维持在低于对照受试者相应组织中TL1A浓度的浓度。在某些实施方案中，用TL1A抑制剂的维持方案维持受试者患病组织中的TL1A。在某些实施方案中，在诱导方案后施用维持方案。
本公开提出，联合治疗中TL1A抑制剂的诱导方案和维持方案(包括该节(第4.6节)中)在各个方面可以相同或不同。在本文提供的联合治疗的一个实施方案中(包括该节(第4.6节)中)，诱导方案和维持方案是相同的。在另一实施方案中，诱导方案和维持方案是不同的。在进一步的实施方案中，诱导方案包含高于维持方案的TL1A抑制剂的剂量。在又一个实施方案中，诱导方案包含比维持方案高1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5、20或更多倍的TL1A抑制剂的剂量。
如上文和下文所述，在本文提供的联合治疗中，TL1A抑制剂的有效剂量可将受试者患病组织中的TL1A浓度降低至低于无炎性疾病或病症(例如IBD)的对照受试者相应组织中的TL1A浓度。或者，在本文提供的联合治疗中，TL1A抑制剂的有效剂量可将受试者患病组织中的TL1A浓度降低至低于参考TL1A水平(例如参考浓度)。此外，在联合治疗中，TL1A抑制剂的有效剂量可将受试者患病组织中的TL1A浓度降低至低于无炎性疾病或病症(例如IBD)的对照受试者的参考组织中的TL1A浓度。如从以上说明清楚的，IBD患者的患病组织过度产生TL1A，这造成了IBD患者的病因、表型和/或症状。联合治疗中TL1A抑制剂的有效剂量将受试者患病组织中的TL1A浓度降低至低于无炎性疾病或病症的对照受试者的相应组织中的TL1A浓度，同时受试者的患病组织(例如患病组织中的某些细胞)过度产生TL1A。受试者患病组织中的TL1A浓度达到低于(i)参考TL1A水平或(ii)无炎性疾病或病症的对照受试者的相应组织或参考组织中的TL1A浓度的这种降低，而同时受试者的患病组织过度产生TL1A，也可称为覆盖。例如，覆盖或覆盖TL1A的100倍过量产生意味着，受试者的患病组织中的TL1A浓度降低至低于无炎性疾病或病症的对照受试者的相应组织或参考组织中的TL1A浓度，同时与无炎性疾病或病症的对照受试者中的相应组织或参考组织相比患病组织过量产生高达100倍的TL1A。
因此，在本文提供的联合治疗中TL1A抑制剂的有效剂量的一些实施方案中(包括该节(第4.6节)中)，与对照受试者的相应组织相比，受试者的患病组织产生最高50、最高55、最高60、最高65、最高70、最高75、最高80、最高85、最高90、最高95、最高100、最高105、最高110、最高115、最高120、最高125、最高130倍、最高135倍、最高140倍、最高145倍、最高150倍、最高155倍、最高160倍、最高165倍、最高170倍、最高175倍、最高180倍、最高185倍、最高190倍、最高195倍、最高200倍或直至更高倍的TL1A。在某些实施方案中，与对照受试者的相应组织相比，受试者的患病组织产生约50、约55、约60、约65、约70、约75、约80、约85、约90、约95、约100、约105、约110、约115、约120、约125、约130、约135、约140、约145、约150、约155、约160、约165、约170、约175、约180、约185、约190、约195、约200或大约更多倍的TL1A。在一些实施方案中，与对照受试者的相应组织相比，受试者的患病组织产生20至50、20至55、20至60、20至65、20至70、20至75、20至80、20至85、20至90、20至95、20至100、20至105、20至110、20至115、20至120、20至125、20至130、20至135、20至140、20至145、20至150、20至155、20至160、20至165、20至170、20至175、20至180、20至185、20至190、20至195、20至200倍或更多倍的TL1A。在一些实施方案中，与对照受试者的相应组织相比，受试者的患病组织产生30至50、30至55、30至60、30至65、30至70、30至75、30至80、30至85、30至90、30至95、30至100、30至105、30至110、30至115、30至120、30至125、30至130、30至135、30至140、30至145、30至150、30至155、30至160、30至165、30至170、30至175、30至180、30至185、30至190、30至195、30至200倍或更多倍的TL1A。在一些实施方案中，与对照受试者的相应组织相比，受试者的患病组织产生40至50、40至55、40至60、40至65、40至70、40至75、40至80、40至85、40至90、40至95、40至100、40至105、40至110、40至115、40至120、40至125、40至130、40至135、40至140、40至145、40至150、40至155、40至160、40至165、40至170、40至175、40至180、40至185、40至190、40至195、40至200倍或更多倍的TL1A。在一些实施方案中，与对照受试者的相应组织相比，受试者的患病组织产生50至55、50至60、50至65、50至70、50至75、50至80、50至85、50至90、50至95、50至100、50至105、50至110、50至115、50至120、50至125、50至130、50至135、50至140、50至145、50至150、50至155、50至160、50至165、50至170、50至175、50至180、50至185、50至190、50至195、50至200倍或更多倍的TL1A。在一些实施方案中，与对照受试者的相应组织相比，受试者的患病组织产生60至65、60至70、60至75、60至80、60至85、60至90、60至95、60至100、60至105、60至110、60至115、60至120、60至125、60至130、60至135、60至140、60至145、60至150、60至155、60至160、60至165、60至170、60至175、60至180、60至185、60至190、60至195、60至200倍或更多倍的TL1A。在一个具体实施方案中，与对照受试者的相应组织相比，受试者的患病组织产生高达或约50倍的TL1A。在另一个具体实施方案中，与对照受试者的相应组织相比，受试者的患病组织产生高达或约60倍的TL1A。在一个具体实施方案中，与对照受试者的相应组织相比，受试者的患病组织产生高达或约70倍的TL1A。在另一个具体实施方案中，与对照受试者的相应组织相比，受试者的患病组织产生高达或约80倍的TL1A。在一个具体实施方案中，与对照受试者的相应组织相比，受试者的患病组织产生高达或约90倍的TL1A。在另一个具体实施方案中，与对照受试者的相应组织相比，受试者的患病组织产生高达或约100倍的TL1A。在一个具体实施方案中，与对照受试者的相应组织相比，受试者的患病组织产生高达或约110倍的TL1A。在另一个具体实施方案中，与对照受试者的相应组织相比，受试者的患病组织产生高达或约120倍的TL1A。在又一具体实施方案中，与对照受试者的相应组织相比，受试者的患病组织产生高达或约130倍的TL1A。在另一个实施方案中，与对照受试者的相应组织相比，受试者的患病组织产生高达或约140倍的TL1A。在一个实施方案中，与对照受试者的相应组织相比，受试者的患病组织产生高达或约150倍的TL1A。在另一个实施方案中，与对照受试者的相应组织相比，受试者的患病组织产生高达或约160倍的TL1A。在另一个实施方案中，与对照受试者的相应组织相比，受试者的患病组织产生高达或约170倍的TL1A。在又一具体实施方案中，与对照受试者的相应组织相比，受试者的患病组织产生高达或约180倍的TL1A。在一个实施方案中，与对照受试者的相应组织相比，受试者的患病组织产生高达或约190倍的TL1A。在另一个实施方案中，与对照受试者的相应组织相比，受试者的患病组织产生高达或约200倍的TL1A。在一些实施方案中，受试者的患病组织在诱导方案中如本段所述的过度产生TL1A。在一些其他实施方案中，受试者的患病组织在施用有效剂量前如本段所述的过度产生TL1A。在某些实施方案中，受试者的患病组织在诱导方案开始的1、2、3、4、5或6周内如本段所述的过度产生TL1A。从说明书中清楚的，患病组织可以通过本文所述的倍数过度产生、时机和持续时间的任何组合过量产生TL1A。从上述描述中还可以清楚地看出，通过用联合治疗提供本段落中患病组织中的TL1A减少，本公开还提出，在本文提供的联合治疗中TL1A抑制剂的有效剂量可以使用本段落中所述的有效剂量或诱导方案对于倍数过量产生、时机和/或持续时间覆盖TL1A过度产生。
诱导方案可包含一次或多次TL1A抑制剂施用以降低受试者患病组织中TL1A的浓度。在本文(包括该节(第4.6节))提供的联合治疗中TL1A抑制剂的有效剂量的一个实施方案中，诱导方案包括一次性施用TL1A抑制剂。在一些实施方案中，诱导方案包括以约150mg/剂一次性施用TL1A抑制剂。在一个实施方案中，诱导方案包括以约200mg/剂一次性施用TL1A抑制剂。在另一个实施方案中，诱导方案包括以约250mg/剂一次性施用TL1A抑制剂。在进一步的实施方案中，诱导方案包括以约300mg/剂一次性施用TL1A抑制剂。在又一个实施方案中，诱导方案包括以约350mg/剂一次性施用TL1A抑制剂。在一个实施方案中，诱导方案包括以约400mg/剂一次性施用TL1A抑制剂。在另一个实施方案中，诱导方案包括以约450mg/剂一次性施用TL1A抑制剂。在又一个实施方案中，诱导方案包括以约500mg/剂一次性施用TL1A抑制剂。在一个实施方案中，诱导方案包括以约550mg/剂一次性施用TL1A抑制剂。在又一个实施方案中，诱导方案包括以约600mg/剂一次性施用TL1A抑制剂。在另一个实施方案中，诱导方案包括以约650mg/剂一次性施用TL1A抑制剂。在进一步的实施方案中，诱导方案包括以约700mg/剂一次性施用TL1A抑制剂。在一个实施方案中，诱导方案包括以约750mg/剂一次性施用TL1A抑制剂。在另一个实施方案中，诱导方案包括以约800mg/剂一次性施用TL1A抑制剂。在一个实施方案中，诱导方案包括以约850mg/剂一次性施用TL1A抑制剂。在进一步的实施方案中，诱导方案包括以约900mg/剂一次性施用TL1A抑制剂。在一个实施方案中，诱导方案包括以约950mg/剂一次性施用TL1A抑制剂。在又一实施方案中，诱导方案包括以约1000mg/剂一次性施用TL1A抑制剂。在又一实施方案中，诱导方案包括以约1100mg/剂一次性施用TL1A抑制剂。在一个实施方案中，诱导方案包括以约1200mg/剂一次性施用TL1A抑制剂。在另一个实施方案中，诱导方案包括以约1250mg/剂一次性施用TL1A抑制剂。在进一步的实施方案中，诱导方案包括以约1300mg/剂一次性施用TL1A抑制剂。在又一个实施方案中，诱导方案包括以约1400mg/剂一次性施用TL1A抑制剂。在又一个实施方案中，诱导方案包括以约1500mg/剂一次性施用TL1A抑制剂。在一个实施方案中，诱导方案包括以约1600mg/剂一次性施用TL1A抑制剂。在另一个实施方案中，诱导方案包括以约1700mg/剂一次性施用TL1A抑制剂。在进一步的实施方案中，诱导方案包括以约1750mg/剂一次性施用TL1A抑制剂。又一个实施方案中，诱导方案包括以约1800mg/剂一次性施用TL1A抑制剂。在又一个实施方案中，诱导方案包括以约1900mg/剂一次性施用TL1A抑制剂。在一个实施方案中，诱导方案包括以约2000mg/剂一次性施用TL1A抑制剂。
或者，诱导方案可包括多次施用TL1A抑制剂。在一个实施方案中，诱导方案包括2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20次或更多次施用TL1A抑制剂。在另一个实施方案中，诱导方案包括施用约2000、1950、1900、1850、1800、1750、1700、1650、1600、1550、1500、1450、1400、1350、1300、1250、1200、1150、1000、950、900、850、800、750、700、650、600、550、500、450、400、350、300、250、200或150mg/剂。在一个实施方案中，诱导方案包括施用200至2000、200至1950、200至1900、200至1850、200至1800、200至1750、200至1700、200至1650、200至1600、200至1550、200至1500、200至1450、200至1400、200至1350、200至1300、200至1250、200至1200、200至1150、200至1000、200至950、200至900、200至850、200至800、200至750、200至700、200至650、200至600、200至550、200至500、200至450、200至400、200至350、200至300或200至250mg/剂。在一个实施方案中，诱导方案包括施用100至2000、100至1950、100至1900、100至1850、100至1800、100至1750、100至1700、100至1650、100至1600、100至1550、100至1500、100至1450、100至1400、100至1350、100至1300、100至1250、100至1200、100至1150、100至1000、100至950、100至900、100至850、100至800、100至750、100至700、100至650、100至600、100至550、100至500、100至450、100至400、100至350、100至300或100至250mg/剂。在一个实施方案中，诱导方案包括施用300至2000、300至1950、300至1900、300至1850、300至1800、300至1750、300至1700、300至1650、300至1600、300至1550、300至1500、300至1450、300至1400、300至1350、300至1300、300至1250、300至1200、300至1150、300至1000、300至950、300至900、300至850、300至800、300至750、300至700、300至650、300至600、300至550、300至500、300至450、300至400或300至350mg/剂。在又一实施方案中，诱导方案包括每1、2、3、4、5、6、7或8周施用一次。在进一步的实施方案中，诱导方案包括前两次施用每1、2、3或4周一次，然后其余诱导方案每1、2、3、4、5、6、7或8周一次。在一个实施方案中，诱导方案包括前2次施用的第0周和第2周施用，然后其余诱导方案每1、2、3、4、5、6、7或8周一次。在另一实施方案中，诱导方案的持续时间短于维持方案的持续时间。在进一步的实施方案中，诱导方案持续6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20周或更多周。本公开进一步提出，诱导方案可包含给药量、给药频率、施用次数和/或诱导方案持续时间的任何组合。因此，作为示例，在一些实施方案中，诱导方案可包括前2次施用在第0周和第2周的施用，和然后对于诱导方案的6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或更多周的持续时间每2、3、4、5、6、7或8周一次施用约2000、1950、1900、1850、1800、1750、1700、1650、1600、1550、1500、1450、1400、1350、1300、1250、1200、1150、1000、950、900、850、800、750、700、650、600、550、500、450、400、350、300、250或200mg/剂。类似地，在一些实施方案中，诱导方案可包括前2次施用在第0周和第2周施用约2000、1950、1900、1850、1800、1750、1700、1650、1600、1550、1500、1450、1400、1350、1300、1250、1200、1150、1000、950、900、850、800、750、700、650、600、550、500、450、400、350、300、250或200mg/剂，和然后对于诱导方案的6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或更多周的持续时间每2、3、4、5、6、7或8周一次施用约1500、1450、1400、1350、1300、1250、1200、1150、1000、950、900、850、800、750、700、650、600、550、500、450、400、350、300、250、200或150mg/剂。
具体地，在一些实施方案中，诱导方案包括在第0周施用约1000mg/剂、在第2周施用约1000mg/剂、在第6周施用约1000mg/剂和在第10周施用约1000mg/剂。在一些实施方案中，诱导方案包括在第0周施用约500mg/剂、在第2周施用约500mg/剂、在第6周施用约500mg/剂和在第10周施用约500mg/剂。在一些实施方案中，诱导方案包括在第0周施用约1000mg/剂、在第2周施用约1000mg/剂、在第6周施用约1000mg/剂和在第10周施用约500mg/剂。在一些实施方案中，诱导方案包括在第0周施用约1000mg/剂、在第2周施用约1000mg/剂、在第6周施用约500mg/剂和在第10周施用约500mg/剂。在一些实施方案中，诱导方案包括在第0周施用约1000mg/剂、在第2周施用约500mg/剂、在第6周施用约500mg/剂和在第10周施用约500mg/剂。在一些实施方案中，诱导方案包括在第0周施用约750mg/剂、在第2周施用约750mg/剂、在第6周施用约750mg/剂和在第10周施用约750mg/剂。在一些实施方案中，诱导方案包括在第0周施用约500mg/剂、在第2周施用约500mg/剂、在第6周施用约500mg/剂和在第10周施用约500mg/剂。在一些实施方案中，诱导方案包括在第0周施用约750mg/剂、在第2周施用约750mg/剂、在第6周施用约750mg/剂和在第10周施用约500mg/剂。在一些实施方案中，诱导方案包括在第0周施用约750mg/剂、在第2周施用约750mg/剂、在第6周施用约500mg/剂和在第10周施用约500mg/剂。在一些实施方案中，诱导方案包括在第0周施用约750mg/剂、在第2周施用约500mg/剂、在第6周施用约500mg/剂和在第10周施用约500mg/剂。在一些实施方案中，诱导方案包括在第0周施用约1500mg/剂、在第2周施用约1500mg/剂、在第6周施用约1500mg/剂和在第10周施用约1500mg/剂。在一些实施方案中，诱导方案包括在第0周施用约500mg/剂、在第2周施用约500mg/剂、在第6周施用约500mg/剂和在第10周施用约500mg/剂。在一些实施方案中，诱导方案包括在第0周施用约1500mg/剂、在第2周施用约1500mg/剂、在第6周施用约1500mg/剂和在第10周施用约500mg/剂。在一些实施方案中，诱导方案包括在第0周施用约1500mg/剂、在第2周施用约1500mg/剂、在第6周施用约500mg/剂和在第10周施用约500mg/剂。在一些实施方案中，诱导方案包括在第0周施用约1500mg/剂、在第2周施用约500mg/剂、在第6周施用约500mg/剂和在第10周施用约500mg/剂。在一些实施方案中，诱导方案包括在第0周施用约750mg/剂、在第2周施用约750mg/剂、在第6周施用约750mg/剂和在第10周施用约750mg/剂。在一些实施方案中，诱导方案包括在第0周施用约1000mg/剂、在第2周施用约1000mg/剂、在第6周施用约1000mg/剂和在第10周施用约750mg/剂。在一些实施方案中，诱导方案包括在第0周施用约1000mg/剂、在第2周施用约1000mg/剂、在第6周施用约750mg/剂和在第10周施用约750mg/剂。在一些实施方案中，诱导方案包括在第0周施用约1000mg/剂、在第2周施用约750mg/剂、在第6周施用约750mg/剂和在第10周施用约750mg/剂。在一些实施方案中，诱导方案包括在第0周施用约1500mg/剂、在第2周施用约1500mg/剂、在第6周施用约1500mg/剂和在第10周施用约1500mg/剂。在一些实施方案中，诱导方案包括在第0周施用约750mg/剂、在第2周施用约750mg/剂、在第6周施用约750mg/剂和在第10周施用约750mg/剂。在一些实施方案中，诱导方案包括在第0周施用约1500mg/剂、在第2周施用约1500mg/剂、在第6周施用约1500mg/剂和在第10周施用约750mg/剂。在一些实施方案中，诱导方案包括在第0周施用约1500mg/剂、在第2周施用约1500mg/剂、在第6周施用约750mg/剂和在第10周施用约750mg/剂。在一些实施方案中，诱导方案包括在第0周施用约1500mg/剂、在第2周施用约750mg/剂、在第6周施用约750mg/剂和在第10周施用约750mg/剂。
在一个实施方案中，诱导方案的持续时间短于维持方案的持续时间。在进一步的实施方案中，诱导方案持续2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16周。在另一个实施方案中，诱导方案持续2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12周。在又一实施方案中，诱导方案持续8周。在一个实施方案中，诱导方案持续9周。在一个实施方案中，诱导方案持续10周。在一个实施方案中，诱导方案持续11周。在一个实施方案中，诱导方案持续12周。
如本文所用，第0周意指施用TL1A抑制剂的第1天。诱导方案的第0周指在诱导方案中施用TL1A抑制剂的第1天。维持方案的第0周指维持方案中施用TL1A抑制剂的第1天。
本公开提出，在诱导方案后，受试者的患病组织可过度产生和/或持续过度产生(例如，患病组织中的细胞过度表达)TL1A。因此，在一些实施方案中，本公开进一步提供了联合治疗中有效剂量的TL1A抑制剂的维持方案，以将受试者患病组织中的TL1A浓度维持在低于无炎性疾病或病症的对照受试者的相应组织中的TL1A浓度。在某些实施方案中，联合治疗中TL1A抑制剂的有效剂量进一步包括维持方案，以将受试者患病组织中的TL1A浓度维持在低于无炎性疾病或病症的对照受试者的参考组织中的TL1A浓度。在一些其他实施方案中，联合治疗中TL1A抑制剂的有效剂量进一步包括维持方案，以将受试者患病组织中的TL1A浓度维持在低于参考TL1A水平的浓度(例如参考浓度)。
如本文所述，受试者患病组织中的TL1A浓度降低至低于(i)参考TL1A水平或(ii)无炎性疾病或病症的对照受试者的相应组织或参考组织中的TL1A浓度，同时受试者的患病组织(例如患病组织中的某些细胞)过度产生TL1A。因此，患病组织中TL1A的减少可在维持方案的任何时间或所有时间或其期间维持，同时受试者的患病组织(例如患病组织中的某些细胞)以不同的过度产生水平来过度产生TL1A。在本文(包括该节(第4.6节))中提供的联合治疗中的TL1A抑制剂的有效剂量的一些实施方案中，在维持方案期间，与对照受试者中的相应组织相比，受试者的患病组织产生最高10、最高15、最高20、最高25、最高30、最高35、最高40、最高45、最高50、最高55、最高60、最高65、最高70、最高75、最高80、最高85、最高90、最高95倍、最高100倍或直至更多倍的TL1A。在某些实施方案中，在维持方案期间，与对照受试者的相应组织相比，受试者的患病组织产生约10倍、约15倍、约20倍、约25倍、约30倍、约35倍、约40倍、约45倍、约50倍、约55倍、约60倍、约65倍、约70倍、约75倍、约80倍、约85倍、约90倍、约95倍、约100倍或大约更多倍的TL1A。在一些实施方案中，在维持方案期间，与对照受试者的相应组织相比，受试者的患病组织产生10至15、10至20、10至25、10至30、10至35、10至40、10至45、10至50、10至50、10至55、10至60、10至65、10至70、10至75、10至80、10至85、10至90、10至95、10至100倍的TL1A。在一些实施方案中，在维持方案期间，与对照受试者的相应组织相比，受试者的患病组织产生20至25、20至30、20至35、20至40、20至45、20至50、20至50、20至55、20至60、20至65、20至70、20至75、20至80、20至85、20至90、20至95、20至100倍的TL1A。在一些实施方案中，在维持方案期间，与对照受试者的相应组织相比，受试者的患病组织产生30至35、30至40、30至45、30至50、30至50、30至55、30至60、30至65、30至70、30至75、30至80、30至85、30至90、30至95、30至100倍的TL1A。在一些实施方案中，在维持方案期间，与对照受试者的相应组织相比，受试者的患病组织产生40至45、40至50、40至50、40至55、40至60、40至65、40至70、40至75、40至80、40至85、40至90、40至95、40至100倍的TL1A。在一些实施方案中，在维持方案期间，与对照受试者的相应组织相比，受试者的患病组织产生50至55、50至60、50至65、50至70、50至75、50至80、50至85、50至90、50至95、50至100倍的TL1A。在一个实施方案中，在维持方案期间，与对照受试者的相应组织相比，受试者的患病组织产生高达或约10倍的TL1A。在另一个实施方案中，在维持方案期间，与对照受试者的相应组织相比，受试者的患病组织产生高达或约20倍的TL1A。在另一个实施方案中，在维持方案期间，与对照受试者的相应组织相比，受试者的患病组织产生高达或约30倍的TL1A。在另一个实施方案中，在维持方案期间，与对照受试者的相应组织相比，受试者的患病组织产生高达或约40倍的TL1A。在一个具体实施方案中，在维持方案期间，与对照受试者的相应组织相比，受试者的患病组织产生高达或约50倍的TL1A。在另一个具体实施方案中，与对照受试者的相应组织相比，受试者的患病组织产生高达或约60倍的TL1A。在一个具体实施方案中，在维持方案期间，与对照受试者的相应组织相比，受试者的患病组织产生高达或约70倍的TL1A。在另一个具体实施方案中，在维持方案期间，与对照受试者的相应组织相比，受试者的患病组织产生高达或约80倍的TL1A。在一个具体实施方案中，在维持方案期间，与对照受试者的相应组织相比，受试者的患病组织产生高达或约90倍的TL1A。在另一具体实施方案中，在维持方案期间，与对照受试者的相应组织相比，受试者的患病组织产生高达或约100倍的TL1A。在一个实施方案中，在维持方案期间，与对照受试者的相应组织相比，受试者的患病组织产生高达或约110倍的TL1A。在另一个实施方案中，在维持方案期间，与对照受试者的相应组织相比，受试者的患病组织产生高达或约120倍的TL1A。从上文的描述中清楚地看出，通过使用联合治疗提供本段中患病组织的TL1A减少，本公开还提出，使用本段中所述的有效剂量或维持方案，在本文提供的联合治疗中TL1A抑制剂的有效剂量可以对于倍数过量产生、时机和/或持续时间覆盖TL1A过量产生。如从上文的描述中清楚地看出，受试者的患病组织可在维持方案之前、维持方案期间或维持方案开始的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、16、18、20、22、24、28、32、36、40、44、48或52周内过度产生TL1A。因此，还提供了组合治疗中TL1A抑制剂的有效剂量的类似实施方案，如本段中所述的那些，其中“维持方案期间”被替换为“维持方案之前”。类似地，还提供了组合治疗中TL1A抑制剂的有效剂量的类似实施方案，其中“维持方案期间”替换为“维持方案开始的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、16、18、20、22、24、28、32、36、40、44、48或52周内”。
本公开提出，维持方案可包括多次施用TL1A抑制剂。在本文(包括该节(第4.6节))提供的联合治疗中TL1A抑制剂的有效剂量的一个实施方案中，维持方案包括施用2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20次或更多次TL1A抑制剂。在另一个实施方案中，维持方案包括施用约2000、1950、1900、1850、1800、1750、1700、1650、1600、1550、1500、1450、1400、1350、1300、1250、1200、1150、1100、1050、1000、950、900、850、800、750、700、650、600、550、500、450、400、350、300、250、200、150、100或50mg/剂。在一个实施方案中，维持方案包括施用约50至1000、50至950、50至900、50至850、50至800、50至750、50至700、50至650、50至600、50至550、50至500、50至450、50至400、50至350、50至300、50至250、50至200、50至150或50至100mg/剂。在另一个实施方案中，维持方案包括施用约100至1000、100至950、100至900、100至850、100至800、100至750、100至700、100至650、100至600、100至550、100至500、100至450、100至400、100至350、100至300、100至250、100至200或100至150mg/剂。在又一个实施方案中，维持方案包括施用约200至1000、200至950、200至900、200至850、200至800、200至750、200至700、200至650、200至600、200至550、200至500、200至450、200至400、200至350、200至300或200至250mg/剂。在又一实施方案中，维持方案包括每1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12周施用一次。在进一步的实施方案中，维持方案持续4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、40、44、48、52周或更多周。本公开进一步提出，维持方案可包括给药量、给药频率、施用次数和/或诱导方案持续时间的任何组合。因此，作为示例，在一些实施方案中，诱导方案可包括对于维持方案4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、40、44、48、52周或更多周的持续时间，以每1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12周一次的频率施用约1000、950、900、850、800、750、700、650、600、550、500、450、400、350、300、250、200、150、100或50mg/剂。
具体而言，在本文(包括该节(第4.6节))提供的联合治疗中TL1A抑制剂的有效剂量的一些实施方案中，维持方案包括每2周施用约500mg/剂的TL1A抑制剂。在一个实施方案中，维持方案包括每两周施用约450mg/剂的TL1A抑制剂。在一个实施方案中，维持方案包括每2周施用约400mg/剂的TL1A抑制剂。在一个实施方案中，维持方案包括每两周施用约350mg/剂的TL1A抑制剂。在一个实施方案中，维持方案包括每2周施用约300mg/剂的TL1A抑制剂。在一个实施方案中，维持方案包括每2周施用约250mg/剂的TL1A抑制剂。在一个实施方案中，维持方案包括每2周施用约200mg/剂的TL1A抑制剂。在一个实施方案中，维持方案包括每两周施用约150mg/剂的TL1A抑制剂。在一个实施方案中，维持方案包括每2周施用约100mg/剂的TL1A抑制剂。在一个实施方案中，维持方案包括每2周施用约50mg/剂的TL1A抑制剂。在一个实施方案中，维持方案包括每4周施用约500mg/剂的TL1A抑制剂。在一个实施方案中，维持方案包括每4周施用约450mg/剂的TL1A抑制剂。在一个实施方案中，维持方案包括每4周施用约400mg/剂的TL1A抑制剂。在一个实施方案中，维持方案包括每4周施用约350mg/剂的TL1A抑制剂。在一个实施方案中，维持方案包括每4周施用约300mg/剂的TL1A抑制剂。在一个实施方案中，维持方案包括每4周施用约250mg/剂的TL1A抑制剂。在一个实施方案中，维持方案包括每4周施用约200mg/剂的TL1A抑制剂。在一个实施方案中，维持方案包括每4周施用约150mg/剂的TL1A抑制剂。在一个实施方案中，维持方案包括每4周施用约100mg/剂的TL1A抑制剂。在一个实施方案中，维持方案包括每4周施用约50mg/剂的TL1A抑制剂。在一个实施方案中，维持方案包括每6周施用约500mg/剂的TL1A抑制剂。在一个实施方案中，维持方案包括每6周施用约450mg/剂的TL1A抑制剂。在一个实施方案中，维持方案包括每6周施用约400mg/剂的TL1A抑制剂。在一个实施方案中，维持方案包括每6周施用约350mg/剂的TL1A抑制剂。在一个实施方案中，维持方案包括每6周施用约300mg/剂的TL1A抑制剂。在一个实施方案中，维持方案包括每6周施用约250mg/剂的TL1A抑制剂。在一个实施方案中，维持方案包括每6周施用约200mg/剂的TL1A抑制剂。在一个实施方案中，维持方案包括每6周施用约150mg/剂的TL1A抑制剂。在一个实施方案中，维持方案包括每6周施用约100mg/剂的TL1A抑制剂。在一个实施方案中，维持方案包括每6周施用约50mg/剂的TL1A抑制剂。在一个实施方案中，维持方案包括每8周施用约500mg/剂的TL1A抑制剂。在一个实施方案中，维持方案包括每8周施用约450mg/剂的TL1A抑制剂。在一个实施方案中，维持方案包括每8周施用约400mg/剂的TL1A抑制剂。在一个实施方案中，维持方案包括每8周施用约350mg/剂的TL1A抑制剂。在一个实施方案中，维持方案包括每8周施用约300mg/剂的TL1A抑制剂。在一个实施方案中，维持方案包括每8周施用约250mg/剂的TL1A抑制剂。在一个实施方案中，维持方案包括每8周施用约200mg/剂的TL1A抑制剂。在一个实施方案中，维持方案包括每8周施用约150mg/剂的TL1A抑制剂。在一个实施方案中，维持方案包括每8周施用约100mg/剂的TL1A抑制剂。在一个实施方案中，维持方案包括每8周施用约50mg/剂的TL1A抑制剂。在一个实施方案中，维持方案包括每10周施用约500mg/剂的TL1A抑制剂。在一个实施方案中，维持方案包括每10周施用约450mg/剂的TL1A抑制剂。在一个实施方案中，维持方案包括每10周施用约400mg/剂的TL1A抑制剂。在一个实施方案中，维持方案包括每10周施用约350mg/剂的TL1A抑制剂。在一个实施方案中，维持方案包括每10周施用约300mg/剂的TL1A抑制剂。在一个实施方案中，维持方案包括每10周施用约250mg/剂的TL1A抑制剂。在一个实施方案中，维持方案包括每10周施用约200mg/剂的TL1A抑制剂。在一个实施方案中，维持方案包括每10周施用约150mg/剂的TL1A抑制剂。在一个实施方案中，维持方案包括每10周施用约100mg/剂的TL1A抑制剂。在一个实施方案中，维持方案包括每10周施用约50mg/剂的TL1A抑制剂。
对于本文(包括该节(第4.6节))提供的联合治疗中TL1A抑制剂的有效剂量的各种实施方案中，例如前述段落中的那些实施方案，在第4.3.1(a)节中进一步提供抗TL1A抗体的进一步实施方案，其包括具有示例性CDR、框架序列、恒定区序列、Fc突变、可变区、Fc区和其他性质的实施方案；第4.3.1(c)节提供了可溶性DR3蛋白、可溶性DR3蛋白的变体、与Fc融合的可溶性DR3蛋白或与Fc融合的可溶性DR3蛋白的变体的实施方案；第4.3.3节提供了用于筛选、测试和验证TL1A抑制剂的试验；第4.4节提供了产生、改进、突变、克隆、表达和分离抗TL1A抗体的方法；第4.5节中描述并提供了用于TL1A抑制剂的药物组合物；第5节提供了抗TL1A抗体的进一步具体和有效的实施方案以及在联合治疗中使用该抗体的方法。
本公开提出，存在使用结合单体TL1A和三聚体TL1A两者的抗TL1A抗体或抗原结合片段的优势，因为中和单体和三聚体TL1A两者可以更有效地减少患病组织中的功能性三聚体TL1A。对于本文(包括第4.7节)提供的联合治疗的各种实施方案，TL1A抑制剂包括结合单体TL1A和三聚体TL1A两者的抗体或抗原结合片段。在本文提供的联合治疗的一些实施方案中，抗TL1A抗体或抗原结合片段阻断TL1A与DR3的结合。在本文提供的联合治疗的某些实施方案中，抗TL1A抗体或抗原结合片段结合单体TL1A和三聚体TL1A两者，并阻断TL1A与DR3的结合。
本公开还提出，抗TL1A抗体或抗原片段可在本文(包括该节(第4.6节)和第4.7节)中提供的联合治疗中以各种不同百分水平中和TL1A。在本文提供的联合治疗中TL1A抑制剂的有效剂量的一些实施方案中，受试者血液中至少或约60％、65％、70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的单体TL1A在联合治疗中被抗TL1A抗体或抗原结合片段中和(例如，被占据并阻断与DR3的结合)。在本文提供的联合治疗中TL1A抑制剂的有效剂量的某些实施方案中，受试者血液中至少或约60％、65％、70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的三聚体TL1A在联合治疗中被抗TL1A抗体或抗原结合片段中和(例如，被占据并阻断与DR3的结合)。在本文提供的联合治疗中TL1A抑制剂的有效剂量的一些进一步实施方案中，受试者血液中(i)至少或约60％、65％、70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的单体TL1A和(ii)至少或约60％、65％、70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的三聚体TL1A在联合治疗中被抗TL1A抗体或抗原结合片段中和(例如，被占据并阻断与DR3的结合)。在本文提供的联合治疗中TL1A抑制剂的有效剂量的某些实施方案中，受试者血液中至少或约90％的单体TL1A在联合治疗中被抗TL1A抗体或抗原结合片段中和(例如，被占据并阻断与DR3的结合)。在本文提供的联合治疗中TL1A抑制剂的有效剂量的某些实施方案中，受试者血液中至少或约90％的三聚体TL1A在联合治疗中被抗TL1A抗体或抗原结合片段中和(例如，被占据并阻断与DR3的结合)。在本文提供的联合治疗中TL1A抑制剂的有效剂量的一些进一步的实施方案中，受试者血液中(i)至少或约90％的单体TL1A和(ii)至少或约90％的三聚体TL1A在联合治疗中被抗TL1A抗体或抗原结合片段中和(例如，被占据并阻断与DR3的结合)。在本文提供的联合治疗中TL1A抑制剂的有效剂量的某些实施方案中，受试者血液中至少或约95％的单体TL1A在联合治疗中被抗TL1A抗体或抗原结合片段中和(例如，被占据并阻断与DR3的结合)。在本文提供的联合治疗中TL1A抑制剂的有效剂量的某些实施方案中，受试者血液中至少或约95％的三聚体TL1A在联合治疗中被抗TL1A抗体或抗原结合片段中和(例如，被占据并阻断与DR3的结合)。在本文提供的联合治疗中TL1A抑制剂的有效剂量的一些进一步实施方案中，受试者血液中(i)至少或约95％的单体TL1A和(ii)至少或约95％的三聚体TL1A在联合治疗中被抗TL1A抗体或抗原结合片段中和(例如，被占据并阻断与DR3的结合)。在本文提供的联合治疗中TL1A抑制剂的有效剂量的某些实施方案中，受试者血液中至少或约99％的单体TL1A在联合治疗中被抗TL1A抗体或抗原结合片段中和(例如，被占据并阻断与DR3的结合)。在本文提供的联合治疗中TL1A抑制剂的有效剂量的某些实施方案中，受试者血液中至少或约99％的三聚体TL1A在联合治疗中被抗TL1A抗体或抗原结合片段中和(例如，被占据并阻断与DR3的结合)。在本文提供的联合治疗中TL1A抑制剂的有效剂量的一些进一步实施方案中，受试者血液中(i)至少或约99％的单体TL1A和(ii)至少或约99％的三聚体TL1A在联合治疗中被抗TL1A抗体或抗原结合片段中和(例如，被占据并阻断与DR3的结合)。
在本文(包括该节(第4.6节))提供的联合治疗中，TL1A抑制剂的有效剂量中所描述或提及的患病组织可以是受试者中一个或多个表现IBD的病理的组织。在一个实施方案中，患病组织包括结肠或由其组成。在一些实施方案中，患病组织包括小肠或由其组成。在某些实施方案中，患病组织包括直肠或由其组成。在其他实施方案中，患病组织包括盲肠或由其组成。在其他实施方案中，患病组织包括回肠或由其组成。在另一个实施方案中，患病组织包括来自IBD的纤维化组织或由其组成。在又一实施方案中，患病组织包括其他具有IB病理的组织或由其组成。在又一实施方案中，患病组织包括脾或由其组成。在一些实施方案中，患病组织包括其他IBD发病组织或由其组成。在一个实施方案中，患病组织包括结肠和小肠或由其组成。在一些实施方案中，患病组织包括结肠和直肠或由其组成。在某些实施方案中，患病组织包括结肠和盲肠或由其组成。在其他实施方案中，患病组织包括结肠和回肠或由其组成。在一些实施方案中，患病组织包括结肠和来自IBD的纤维化组织或由其组成。在其他实施方案中，患病组织包括结肠和其他具有IBD病理(或IBD发病)的组织或由其组成。在进一步的实施方案中，患病组织包括小肠和直肠或由其组成。在一个实施方案中，患病组织包括小肠和盲肠或由其组成。在一些实施方案中，患病组织包括小肠和回肠或由其组成。在某些实施方案中，患病组织包括小肠和来自IBD的纤维化组织或由其组成。在一些实施方案中，患病组织包括小肠和其他具有IBD病理(或IBD发病)的组织或由其组成。在其他实施方案中，患病组织包括直肠和盲肠或由其组成。在其他实施方案中，患病组织包括直肠和回肠或由其组成。在一些实施方案中，患病组织包括直肠和来自IBD的纤维化组织或由其组成。在某些实施方案中，患病组织包括直肠和其他具有IBD病理(或IBD发病)的组织或由其组成。在一个实施方案中，患病组织包括盲肠和回肠或由其组成。在另一个实施方案中，患病组织包括盲肠和来自IBD的纤维化组织或由其组成。在一个实施方案中，患病组织包括盲肠和其他具有IBD病变(或IBD发病)的组织或由其组成。在一些实施方案中，患病组织包括回肠和来自IBD的纤维化组织或由其组成。在某些实施方案中，患病组织包括回肠和其他具有IBD病理(或IBD发病)的组织或由其组成。在一个实施方案中，患病组织包括来自IBD的纤维化组织和具有IBD病理(或IBD发病)的其他组织或由其组成。在其他实施方案中，患病组织包括结肠、小肠和直肠或由其组成。在再其他实施方案中，患病组织包括结肠、小肠和盲肠或由其组成。在进一步的实施方案中，患病组织包括结肠、小肠和回肠或由其组成。在一些实施方案中，患病组织包括结肠、小肠和来自IBD的纤维化组织或由其组成。在某些实施方案中，患病组织包括结肠、小肠和其他具有IBD病理(或IBD发病)的组织或由其组成。在一些实施方案中，患病组织包括或由结肠、直肠和盲肠组成。在某些实施方案中，患病组织包括或由结肠、直肠和回肠组成。在一些实施方案中，患病组织包括或由结肠、直肠和来自IBD的纤维化组织组成。在其他实施方案中，患病组织包括或由结肠、直肠和其他具有IBD病理(或IBD发病)的组织组成。还在其他实施方案中，患病组织包括或由结肠、盲肠和回肠组成。在一些实施方案中，患病组织包括或由结肠、盲肠和来自IBD的纤维化组织组成。在其他实施方案中，患病组织包括或由结肠、盲肠和其他具有IBD病理(或IBD发病)的组织组成。在一些实施方案中，患病组织包括或由结肠、回肠和来自IBD的纤维化组织组成。在某些实施方案中，患病组织包括或由结肠、回肠和其他具有IBD病理(或IBD发病)的组织组成。在其他实施方案中，患病组织包括或由结肠、来自IBD的纤维化组织和其他具有IBD病理(或IBD发病)的组织组成。在一些实施方案中，患病组织包括或由小肠、直肠和盲肠组成。在某些实施方案中，患病组织包括或由小肠、直肠和回肠组成。在一些实施方案中，患病组织包括或由小肠、直肠和来自IBD的纤维化组织组成。在某些实施方案中，患病组织包括或由小肠、直肠和其他具有IBD病理(或IBD发病)的组织组成。在其他实施方案中，患病组织包括或由小肠、盲肠和回肠组成。还在其他实施方案中，患病组织包括或由小肠、盲肠和来自IBD的纤维化组织组成。在一些实施方案中，患病组织包括或由小肠、盲肠和其他具有IBD病理(或IBD发病)的组织组成。在一些实施方案中，患病组织包括或由小肠、回肠和来自IBD的纤维化组织组成。在一些实施方案中，患病组织包括或由小肠、回肠和其他具有IBD病理(或IBD发病)的组织组成。在一些实施方案中，患病组织包括或由小肠、来自IBD的纤维化组织和其他具有IBD病理(或IBD发病)的组织组成。还在其他实施方案中，患病组织包括或由直肠、盲肠和回肠组成。在其他实施方案中，患病组织包括或由直肠、盲肠和来自IBD的纤维化组织组成。在一些实施方案中，患病组织包括或由直肠、盲肠和其他具有IBD病理(或IBD发病)的组织组成。在某些实施方案中，患病组织包括或由直肠、回肠和来自IBD的纤维化组织组成。在其他实施方案中，患病组织包括或由直肠、回肠和其他具有IBD病理(或IBD发病)的组织组成。在其他实施方案中，患病组织包括或由直肠、来自IBD的纤维化组织和其他具有IBD病理(或IBD发病)的组织组成。在一些实施方案中，患病组织包括或由盲肠、回肠和来自IBD的纤维化组织组成。在一些实施方案中，患病组织包括或由盲肠、回肠和其他具有IBD病变(或IBD发病)的组织组成。在一些实施方案中，患病组织包括或由盲肠、来自IBD的纤维化组织和其他具有IBD病理(或IBD发病)的组织组成。在一些实施方案中，患病组织包括或由回肠、来自IBD的纤维化组织和具有IBD病理(或IBD发病)的其他组织组成。在其他实施方案中，患病组织包括或由结肠、小肠、直肠和盲肠组成。在进一步的实施方案中，患病组织包括或由结肠、小肠、直肠和回肠组成。在一些实施方案中，患病组织包括或由结肠、小肠、直肠和来自IBD的纤维化组织组成。在其他实施方案中，患病组织包括或由结肠、小肠、直肠和其他具有IBD病理(或IBD发病)的组织组成。在一些实施方案中，患病组织包括或由结肠、小肠、盲肠和回肠组成。在一些实施方案中，患病组织包括或由结肠、小肠、盲肠和来自IBD的纤维化组织组成。在一些实施方案中，患病组织包括或由结肠、小肠、盲肠和其他具有IBD病理(或IBD发病)的组织组成。在一些实施方案中，患病组织包括或由结肠、小肠、回肠和来自IBD的纤维化组织组成。在一些实施方案中，患病组织包括或由结肠、小肠、回肠和其他具有IBD病理(或IBD发病)的组织组成。在一些实施方案中，患病组织包括或由结肠、小肠、来自IBD的纤维化组织和其他具有IBD病理(或IBD发病)的组织组成。在某些实施方案中，患病组织包括或由结肠、直肠、盲肠和回肠组成。在某些实施方案中，患病组织包括或由结肠、直肠、盲肠和来自IBD的纤维化组织组成。在一些实施方案中，患病组织包括或由结肠、直肠、盲肠和其他具有IBD病理(或IBD发病)的组织组成。在某些实施方案中，患病组织包括或由结肠、直肠、回肠和来自IBD的纤维化组织组成。在一些实施方案中，患病组织包括或由结肠、直肠、回肠和其他具有IBD病理(或IBD发病)的组织组成。在其他实施方案中，患病组织包括或由结肠、直肠、来自IBD的纤维化组织和其他具有IBD病理(或IBD发病)的组织组成。还在其他实施方案中，患病组织包括或由结肠、盲肠、回肠和来自IBD的纤维化组织组成。在一些实施方案中，患病组织包括或由结肠、盲肠、回肠和其他具有IBD病理(或IBD发病)的组织组成。在某些实施方案中，患病组织包括或由结肠、盲肠、来自IBD的纤维化组织和其他具有IBD病理(或IBD发病)的组织组成。在其他实施方案中，患病组织包括或由结肠、回肠、来自IBD的纤维化组织和其他具有IBD病理(或IBD发病)的组织组成。在进一步的实施方案中，患病组织包括或由小肠、直肠、盲肠和回肠组成。在一些实施方案中，患病组织包括或由小肠、直肠、盲肠和来自IBD的纤维化组织组成。在某些实施方案中，患病组织包括或由小肠、直肠、盲肠和其他具有IBD病理(或IBD发病)的组织组成。在进一步的实施方案中，患病组织包括或由小肠、直肠、回肠和来自IBD的纤维化组织组成。在其他实施方案中，患病组织包括或由小肠、直肠、回肠和其他具有IBD病理(或IBD发病)的组织组成。在一些实施方案中，患病组织包括或由小肠、直肠、来自IBD的纤维化组织和其他具有IBD病理(或IBD发病)的组织组成。在一些实施方案中，患病组织包括或由小肠、盲肠、回肠和来自IBD的纤维化组织组成。在一些实施方案中，患病组织包括或由小肠、盲肠、回肠和其他具有IBD病理(或IBD发病)的组织组成。在一些实施方案中，患病组织包括或由小肠、盲肠、来自IBD的纤维化组织和其他具有IBD病理(或IBD发病)的组织组成。在一些实施方案中，患病组织包括或由小肠、回肠、来自IBD的纤维化组织和其他具有IBD病理(或IBD发病)的组织组成。在一些实施方案中，患病组织包括或由直肠、盲肠、回肠和来自IBD的纤维化组织组成。在一些实施方案中，患病组织包括或由直肠、盲肠、回肠和其他具有IBD病理(或IBD发病)的组织组成。在一些实施方案中，患病组织包括或由直肠、盲肠、来自IBD的纤维化组织和其他具有IBD病理(或IBD发病)的组织组成。在一些实施方案中，患病组织包括或由直肠、回肠、来自IBD的纤维化组织和其他具有IBD病理(或IBD发病)的组织组成。在一些实施方案中，患病组织包括或由盲肠、回肠、来自IBD的纤维化组织和其他具有IBD病理(或IBD发病)的组织组成。在某些实施方案中，患病组织包括或由结肠、小肠、直肠、盲肠和回肠组成。在一些实施方案中，患病组织包括或由结肠、小肠、直肠、盲肠和来自IBD的纤维化组织组成。在某些实施方案中，患病组织包括或由结肠、小肠、直肠、盲肠和其他具有IBD病理(或IBD发病)的组织组成。在一些实施方案中，患病组织包括或由结肠、小肠、直肠、回肠和来自IBD的纤维化组织组成。在某些实施方案中，患病组织包括或由结肠、小肠、直肠、回肠和其他具有IBD病理(或IBD发病)的组织组成。在一些实施方案中，患病组织包括或由结肠、小肠、直肠、来自IBD的纤维化组织和其他具有IBD病理(或IBD发病)的组织组成。在某些实施方案中，患病组织包括或由结肠、小肠、盲肠、回肠和来自IBD的纤维化组织组成。在一些实施方案中，患病组织包括或由结肠、小肠、盲肠、回肠和其他具有IBD病理(或IBD发病)的组织组成。在某些实施方案中，患病组织包括或由结肠、小肠、盲肠、来自IBD的纤维化组织和其他具有IBD病理(或IBD发病)的组织组成。在一些实施方案中，患病组织包括或由结肠、小肠、回肠、来自IBD的纤维化组织和具有IBD病理(或IBD发病)的其他组织组成。在某些实施方案中，患病组织包括或由结肠、直肠、盲肠、回肠和来自IBD的纤维化组织组成。在一些实施方案中，患病组织包括或由结肠、直肠、盲肠、回肠和其他具有IBD病理(或IBD发病)的组织组成。在某些实施方案中，患病组织包括或由结肠、直肠、盲肠、来自IBD的纤维化组织和其他具有IBD病理(或IBD发病)的组织组成。在一些实施方案中，患病组织包括或由结肠、直肠、回肠、来自IBD的纤维化组织和具有IBD病理(或IBD发病)的其他组织组成。在某些实施方案中，患病组织包括或由结肠、盲肠、回肠、来自IBD的纤维化组织和其他具有IBD病理(或IBD发病)的组织组成。在一些实施方案中，患病组织包括或由小肠、直肠、盲肠、回肠和来自IBD的纤维化组织组成。在某些实施方案中，患病组织包括或由小肠、直肠、盲肠、回肠和其他具有IBD病理(或IBD发病)的组织组成。在一些实施方案中，患病组织包括或由小肠、直肠、盲肠、来自IBD的纤维化组织和其他具有IBD病理(或IBD发病)的组织组成。在一些实施方案中，患病组织包括或由小肠、直肠、回肠、来自IBD的纤维化组织和其他具有IBD病理(或IBD发病)的组织组成。在某些实施方案中，患病组织包括或由小肠、盲肠、回肠、来自IBD的纤维化组织和其他具有IBD病理(或IBD发病)的组织组成。在一些实施方案中，患病组织包括或由直肠、盲肠、回肠、来自IBD的纤维化组织和其他具有IBD病理(或IBD发病)的组织组成。在一些实施方案中，患病组织包括或由结肠、小肠、直肠、盲肠、回肠和来自IBD的纤维化组织组成。在某些实施方案中，患病组织包括或由结肠、小肠、直肠、盲肠、回肠和其他具有IBD病理(或IBD发病)的组织组成。在一些实施方案中，患病组织包括或由结肠、小肠、直肠、盲肠、来自IBD的纤维化组织和其他具有IBD病理(或IBD发病)的组织组成。在某些实施方案中，患病组织包括或由结肠、小肠、直肠、回肠、来自IBD的纤维化组织和其他具有IBD病理(或IBD发病)的组织组成。在一些实施方案中，患病组织包括或由结肠、小肠、盲肠、回肠、来自IBD的纤维化组织和其他具有IBD病理(或IBD发病)的组织组成。在某些实施方案中，患病组织包括或由结肠、直肠、盲肠、回肠、来自IBD的纤维化组织和其他具有IBD病理(或IBD发病)的组织组成。在一些实施方案中，患病组织包括或由小肠、直肠、盲肠、回肠、来自IBD的纤维化组织和其他具有IBD病理(或IBD发病)的组织组成。在一些实施方案中，患病组织包括或由结肠、小肠、直肠、盲肠、回肠、来自IBD的纤维化组织和具有IBD病理(或IBD发病)的其他组织中的任何一种组成。在一些实施方案中，患病组织包括或由任何组合或排列的结肠、小肠、直肠、盲肠、回肠、来自IBD的纤维化组织和具有IBD病理(或IBD发病)的其他组织中的任何两种组成。在一些实施方案中，患病组织包括或由任何组合或排列的结肠、小肠、直肠、盲肠、回肠、来自IBD的纤维化组织和具有IBD病理(或IBD发病)的其他组织中的任何三种组成。在一些实施方案中，患病组织包括或由任何组合或排列的结肠、小肠、直肠、盲肠、回肠、来自IBD的纤维化组织和具有IBD病理(或IBD发病)的其他组织中的任何四种组成。在一些实施方案中，患病组织包括或由任何组合或排列的结肠、小肠、直肠、盲肠、回肠、来自IBD的纤维化组织和具有IBD病变(或IBD发病)的其他组织中的任何五种组成。在一些实施方案中，患病组织包括或由任何组合或排列的结肠、小肠、直肠、盲肠、回肠、来自IBD的纤维化组织和具有IBD病理(或IBD发病)的其他组织中的任何六种组成。在一些实施方案中，患病组织包括或由结肠、小肠、直肠、盲肠、回肠、来自IBD的纤维化组织和其他具有IBD病理(或IBD发病)的组织中的全部七种组成。
从上一段清楚地看出，患病组织也可以包括脾。在一个实施方案中，患病组织包括或由脾和选自结肠、小肠、直肠、盲肠、回肠、来自IBD的纤维化组织、其他具有IBD病理的组织和其他IBD发病组织中的任何一种组成。在一个实施方案中，患病组织包括或由脾和选自结肠、小肠、直肠、盲肠、回肠、来自IBD的纤维化组织、其他具有IBD病理的组织和其他IBD发病组织中的任何两种组成。在一个实施方案中，患病组织包括或由脾和选自结肠、小肠、直肠、盲肠、回肠、来自IBD的纤维化组织、其他具有IBD病理的组织和其他IBD发病组织中的任何三种组成。在一个实施方案中，患病组织包括或由脾和选自结肠、小肠、直肠、盲肠、回肠、来自IBD的纤维化组织、其他具有IBD病理的组织和其他IBD发病组织中的任何四种组成。在一个实施方案中，患病组织包括或由脾和选自结肠、小肠、直肠、盲肠、回肠、来自IBD的纤维化组织、其他具有IBD病理的组织和其他IBD发病组织中的任何五种组成。在一个实施方案中，患病组织包括或由脾和选自结肠、小肠、直肠、盲肠、回肠、来自IBD的纤维化组织、其他具有IBD病理的组织和其他IBD发病组织中的任何六种组成。在一个实施方案中，患病组织包括或由脾和选自结肠、小肠、直肠、盲肠、回肠、来自IBD的纤维化组织、其他具有IBD病理的组织和其他IBD发病组织中的任何七种组成。在一个实施方案中，患病组织包括或由脾和选自结肠、小肠、直肠、盲肠、回肠、来自IBD的纤维化组织、其他具有IBD病理的组织和其他IBD发病组织中的全部八种组成。在一个实施方案中，患病组织包含或由选自结肠、小肠、直肠、盲肠、回肠、脾、来自IBD的纤维化组织、其他具有IBD病理的组织和其他IBD发病组织中的任何一种组成。在一个实施方案中，患病组织包括或由选自结肠、小肠、直肠、盲肠、回肠、脾、来自IBD的纤维化组织、其他具有IBD病理的组织和其他IBD发病组织中的任何两种组成。在一个实施方案中，患病组织包括或由选自结肠、小肠、直肠、盲肠、回肠、脾、来自IBD的纤维化组织、其他具有IBD病理的组织和其他IBD发病组织中的任何三种组成。在一个实施方案中，患病组织包括或由选自结肠、小肠、直肠、盲肠、回肠、脾、来自IBD的纤维化组织、其他具有IBD病理的组织和其他IBD发病组织中的任何四种组成。在一个实施方案中，患病组织包括或由选自结肠、小肠、直肠、盲肠、回肠、脾、来自IBD的纤维化组织、其他具有IBD病理的组织和其他IBD发病组织中的任何五种组成。在一个实施方案中，患病组织包括或由选自结肠、小肠、直肠、盲肠、回肠、脾、来自IBD的纤维化组织、其他具有IBD病理的组织和其他IBD发病组织中的任何六种组成。在一个实施方案中，患病组织包括或由选自结肠、小肠、直肠、盲肠、回肠、脾、来自IBD的纤维化组织、其他具有IBD病理的组织和其他IBD发病组织中的任何七种组成。在一个实施方案中，患病组织包括或由选自结肠、小肠、直肠、盲肠、回肠、脾、来自IBD的纤维化组织、其他具有IBD病理的组织和其他IBD发病组织中的任何八种组成。在一个实施方案中，患病组织包括或由选自结肠、小肠、直肠、盲肠、回肠、脾、来自IBD的纤维化组织、其他具有IBD病理的组织和其他IBD发病组织中的全部九种组成。为清楚起见，在一些实施方案中，患病组织包括或由任何组合或排列的选自结肠、小肠、直肠、盲肠、回肠、脾、来自IBD的纤维化组织、其他具有IBD病理的组织和其他IBD发病组织中的任何数量的组织(例如，一个或多个)组成。
具有IBD病理的组织是指表现出由IBD引起的变化的组织。IBD病理的这种表现的变化可以是基因或蛋白质表达谱的变化(例如较高TL1A表达和/或IFNγ表达)、组织学变化(例如各种细胞类型的组织化和排列的变化(例如对上皮细胞层的损害)、各种细胞类型的细胞量或比率的变化(例如某些细胞的损失或一些细胞的过度扩增)和/或组织中通常看不到的细胞类型的发生(例如组织中单核细胞的浸润))。
IBD发病的组织是指表现出将导致或有助于IBD发展的变化的组织。IBD发病的这种表现的变化可以是基因或蛋白质表达谱的变化(例如高TL1A表达和/或IFNγ表达)、蛋白质或细胞转运的变化(例如TL1A和/或IFNγ的分泌增加或单核细胞向IBD病理的其他组织的迁移增加)和/或可能导致IBD病理组织中的炎症的其他变化。本公开提出，IBD发病组织和具有IBD病理的组织并不相互排斥。因此，某些IBD发病组织也可以是具有IBD病理的组织，而一些具有IBD病理的组织也可以是IBD发病组织。
用于确定患病组织中TL1A的倍数过量产生的联合治疗中TL1A抑制剂的有效剂量的本文提供的相应组织可以是与患病组织相同或等同的组织，但是在无炎性疾病或病症对照受试者中。例如，当IBD患者的患病组织是结肠时，相应的组织可以是结肠，或结肠的一个或多个部分、接近结肠的组织或其TL1A水平与结肠中的TL1A水平相关的组织。或者，用于确定患病组织中TL1A的倍数过量产生的联合治疗中TL1A抑制剂的有效剂量的本文提供的相应组织可以是无炎性疾病或病症的对照受试者中的参考组织。此外，用于确定患病组织中TL1A的倍数过量产生的联合治疗中TL1A抑制剂的有效剂量的本文提供的相应组织可以是在同一患病受试者中不受IBD影响的参考组织。只要这种参考组织中的TL1A浓度反映了TL1A产生的生理或基础水平，该参考组织不一定与患病组织相同，如以下段落中进一步所述。对照受试者中的这种参考组织可以是结肠、小肠、直肠、盲肠、脾、回肠和/或无IBD病理或TL1A异常表达的组织(或多个组织)。在一个实施方案中，对照受试者中的相应组织或参考组织包括或由结肠组成。在一个实施方案中，对照受试者中的相应组织或参考组织包括或由小肠组成。在一个实施方案中，对照受试者中的相应组织或参考组织包括或由直肠组成。在一个实施方案中，对照受试者的相应组织或参考组织包括或由盲肠组成。在一个实施方案中，对照受试者的相应组织或参考组织包括或由回肠组成。在一个实施方案中，对照受试者中的相应组织或参考组织包括或由没有IBD病理或TL1A异常表达的组织(或多个组织)组成。在一个实施方案中，对照受试者中的相应组织或参考组织包括或由2、3、4、5、6个或更多个选自结肠、小肠、直肠、盲肠、回肠、脾和其他无IBD病理或异常TL1A表达的组织中的任何组合组成。在一个实施方案中，对照受试者中的相应组织或参考组织包括或由选自结肠、小肠、直肠、盲肠、回肠、脾和其他无IBD病理或TL1A异常表达的组织(或多个组织)的2种组织的任何组合组成。在一个实施方案中，对照受试者中的相应组织或参考组织包括或由选自结肠、小肠、直肠、盲肠、回肠、脾和其他无IBD病理或异常TL1A表达的组织(或多个组织)中的3种组织的任意组合组成。在一个实施方案中，对照受试者中的相应组织或参考组织包括或由选自结肠、小肠、直肠、盲肠、回肠、脾和其他无IBD病理或异常TL1A表达的组织(或多个组织)中的4种组织的任意组合组成。在一个实施方案中，对照受试者中的相应组织或参考组织包括或由选自结肠、小肠、直肠、盲肠、回肠、脾和其他无IBD病理或异常TL1A表达的组织(或多个组织)中的5种组织的任何组合组成。在一个实施方案中，对照受试者中的相应组织或参考组织包括或由选自结肠、小肠、直肠、盲肠、回肠、脾和其他无IBD病理或异常TL1A表达的组织(或多个组织)中的6种组织的任何组合组成。在本文(包括该节(第4.6节))提供的联合治疗中TL1A抑制剂的有效剂量的一些实施方案中，在，患病组织中TL1A的倍数过量产生可在参考TL1A水平而非无炎性疾病或病症的对照受试者的相应组织中的TL1A水平上确定。这种参考TL1A水平可以是TL1A蛋白的特定浓度、特定单位和/或TL1A的特定代理测量值。
如本文所用，在用于与患病组织进行TL1A过量产生比较的相应组织或参考组织中的TL1A浓度是指在正常健康条件下，即在无IBD或其他疾病或病症(例如炎性或免疫缺陷病症)的情况下，这样的相应组织或参考组织中TL1A产生的生理或基础水平的TL1A浓度。换句话说，本文使用的相应组织或参考组织指正常的健康组织，其没有导致TL1A异常产生的病理或刺激。TL1A的这种生理或基础水平可以是一段时间内相应组织或参考组织中TL1A浓度的平均值，如果TL1A浓度在该时间段内随这种组织的正常健康生理活动而波动。在一些实施方案中，用于平均TL1A浓度的时间段可以为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24小时，或1、2、3、4、5、6、7天。为清楚起见，参考组织在本文的某些描述中也被称为正常参考组织。
从本文的描述中可以清楚地看出，在本文提供的各种联合治疗中作为施用抗TL1A抗体或抗原结合片段的目标的受试者可以是患有IBD的受试者。在一个实施方案中，在本文提供的各种联合治疗中作为施用抗TL1A抗体或抗原结合片段的目标的受试者是具有IBD的患病组织(例如，如上所述)的患者。在另一个实施方案中，在本文提供的各种联合治疗中作为施用抗TL1A抗体或抗原结合片段的目标的受试者是人类受试者。在另一个实施方案中，在本文提供的各种联合治疗中作为施用抗TL1A抗体或抗原结合片段的目标的受试者是IBD患者。在进一步实施方案中，在本文提供的各种联合治疗中作为施用抗TL1A抗体或抗原结合片段的目标的受试者是溃疡性结肠炎患者。在又一个实施方案中，在本文提供的各种联合治疗中作为施用抗TL1A抗体或抗原结合片段的目标的受试者是克罗恩氏病患者。在一个实施方案中，在本文提供的各种联合治疗中作为施用抗TL1A抗体或抗原结合片段的目标的受试者是同时患有溃疡性结肠炎和克罗恩氏病的患者。
本公开提出，本文(包括该节(第4.6节))中提供的用于联合治疗的TL1A抑制剂的有效剂量可通过该节(第4.6节，包括以下段落)中进一步描述的剂量确定方法确定。因此，在各个方面和实施方案中，本文提供了一种用于确定联合治疗(包括诱导方案、维持方案以及诱导方案和维持方案)中TL1A抑制剂的有效剂量的方法。
在一个方面，本文提供了一种确定用于施用抗TL1A抗体的有效剂量方案的方法，其中该方法包括：(a)接收抗体与单体TL1A的结合速率(kon-单体)、抗体与三聚体TL1A的结合速率(kon-三聚体)、抗体与单体TL1A的解离速率(koff-单体)、抗体与三聚体TL1A的解离速率(koff-三聚体)、正常组织中TL1A的合成速率(ksyn-正常)、患病组织中TL1A的合成速率(ksyn-疾病)、单体TL1A的降解速率(kdeg-单体)和三聚体TL1A的降解速率(kdeg-三聚体)；(b)将(a)中接收的速率整合到全身生理药代动力学(PBPK)模型中；和(c)用PBPK模型从(b)确定抗TL1A抗体的有效剂量方案，使得在施用有效剂量方案后，受试者患病组织中的TL1A浓度低于无炎性疾病或病症的对照受试者的相应组织中的TL1A浓度。
在另一方面，本文提供了一种确定用于施用抗TL1A抗体的有效剂量方案的方法，其中该方法包括：(a)接收抗体与单体TL1A的结合速率(kon-单体)、抗体与三聚体TL1A的结合速率(kon-三聚体)、抗体与单体TL1A的解离速率(koff-单体)、抗体与三聚体TL1A的解离速率(koff-三聚体)、正常组织中TL1A的合成速率(ksyn-正常)、患病组织中TL1A的合成速率(ksyn-疾病)、单体TL1A的降解速率(kdeg-单体)和三聚体TL1A的降解速率(kdeg-三聚体)；(b)将(a)中接收的速率整合到群体药代动力学(popPK)模型中；和(c)用popPK模型从(b)确定抗TL1A抗体的有效剂量方案，使得在施用有效剂量方案后，受试者患病组织中的TL1A浓度低于无炎性疾病或病症的对照受试者相应组织中的TL1A浓度。
在进一步的方面，本文提供了一种确定用于施用抗TL1A抗体的有效剂量方案的方法，其中该方法包括：(a)接收与正常参考组织中的TL1A产生相比，患病组织中TL1A过量产生的参数；(b)将(a)中接收的参数整合至整合的全身生理药代动力学(PBPK)模型；和(c)用PBPK模型从(b)确定抗TL1A抗体的有效剂量方案，使得在施用有效剂量方案后，受试者患病组织中的TL1A浓度低于无炎性疾病或病症的对照受试者相应组织中的TL1A浓度。在本段落的方法的一个实施方案中，患病受试者患有炎性疾病或病症。
在又一方面中，本文提供了一种确定用于向患病受试者施用抗TL1A抗体的有效剂量方案的方法，其中该方法包括：(a)接收与正常参考组织中的TL1A产生相比，患病组织中TL1A过量产生的参数；(b)将(a)中接收的参数整合至群体药代动力学(popPK)模型；和(c)用popPK模型从(b)确定抗TL1A抗体的有效剂量方案，使得在施用有效剂量方案后，受试者患病组织中的TL1A浓度低于无炎性疾病或病症的对照受试者相应组织中的TL1A浓度。在本段落的方法的一个实施方案中，患病受试者患有炎性疾病或病症。
剂量确定方法中TL1A过量产生的参数反映了受影响患者(例如UC或CD患者)的患病组织中TL1A的过量产生。在一些实施方案中，与正常参考组织中的TL1A产生相比，TL1A过量产生的参数为10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200倍或更多倍过量产生。在某些实施方案中，TL1A过量产生的参数可以是反映受影响患者(例如，UC或CD患者)的患病组织中TL1A过量产生的各种百分比或倍数。在一个实施方案中，与正常参考组织中的TL1A产生相比，TL1A过量产生的参数高达或为约5倍过量产生。在一个实施方案中，与正常参考组织中的TL1A产生相比，TL1A过量产生的参数高达或为约10倍过量产生。在一个实施方案中，与正常参考组织中的TL1A产生相比，TL1A过量产生的参数高达或为约15倍过量产生。在一个实施方案中，与正常参考组织中的TL1A产生相比，TL1A过量产生的参数高达或为约20倍过量产生。在一个实施方案中，与正常参考组织中的TL1A产生相比，TL1A过量产生的参数高达或为约25倍过量产生。在一个实施方案中，与正常参考组织中的TL1A产生相比，TL1A过量产生的参数高达或为约30倍过量产生。在一个实施方案中，与正常参考组织中的TL1A产生相比，TL1A过量产生的参数高达或为约35倍过量产生。在一个实施方案中，与正常参考组织中的TL1A产生相比，TL1A过量产生的参数高达或为约40倍过量产生。在一个实施方案中，与正常参考组织中的TL1A产生相比，TL1A过量产生的参数高达或为约45倍过量产生。在一个实施方案中，与正常参考组织中的TL1A产生相比，TL1A过量产生的参数高达或为约50倍过量产生。在一个实施方案中，与正常参考组织中的TL1A产生相比，TL1A过量产生的参数高达或为约55倍过量产生。在一个实施方案中，与正常参考组织中的TL1A产生相比，TL1A过量产生的参数高达或为约60倍过量产生。在一个实施方案中，与正常参考组织中的TL1A产生相比，TL1A过量产生的参数高达或为约65倍过量产生。在一个实施方案中，与正常参考组织中的TL1A产生相比，TL1A过量产生的参数高达或为约70倍过量产生。在一个实施方案中，与正常参考组织中的TL1A产生相比，TL1A过量产生的参数高达或为约75倍过量产生。在一个实施方案中，与正常参考组织中的TL1A产生相比，TL1A过量产生的参数高达或为约80倍过量产生。在一个实施方案中，与正常参考组织中的TL1A产生相比，TL1A过量产生的参数高达或为约85倍过量产生。在一个实施方案中，与正常参考组织中的TL1A产生相比，TL1A过量产生的参数高达或为约90倍过量产生。在一个实施方案中，与正常参考组织中的TL1A产生相比，TL1A过量产生的参数高达或为约95倍过量产生。在一个实施方案中，与正常参考组织中的TL1A产生相比，TL1A过量产生的参数高达或为约100倍过量产生。在一个实施方案中，与正常参考组织中的TL1A产生相比，TL1A过量产生的参数高达或为约110倍过量产生。在一个实施方案中，与正常参考组织中的TL1A产生相比，TL1A过量产生的参数高达或为约120倍过量产生。在一个实施方案中，与正常参考组织中的TL1A产生相比，TL1A过量产生的参数高达或为约130倍过量产生。在一个实施方案中，与正常参考组织中的TL1A产生相比，TL1A过量产生的参数高达或为约140倍过量产生。在一个实施方案中，与正常参考组织中的TL1A产生相比，TL1A过量产生的参数高达或为约150倍过量产生。在一个实施方案中，与正常参考组织中的TL1A产生相比，TL1A过量产生的参数高达或为约160倍过量产生。在一个实施方案中，与正常参考组织中的TL1A产生相比，TL1A过量产生的参数高达或为约170倍过量产生。在一个实施方案中，与正常参考组织中的TL1A产生相比，TL1A过量产生的参数高达或为约180倍过量产生。在一个实施方案中，与正常参考组织中的TL1A产生相比，TL1A过量产生的参数高达或为约190倍过量产生。在一个实施方案中，与正常参考组织中的TL1A产生相比，TL1A过量产生的参数高达或为约200倍过量产生。
本文(包括该节(第4.6节))中提供的剂量确定方法中的步骤(a)可接收额外的参数，例如抗TL1A抗体与TL1A之间的结合和解离速率。在方法步骤(a)的一个实施方案中，进一步包括接收抗体与TL1A的结合速率(kon-mAb)、抗体与TL1A的解离速率(koff-mAb)、正常组织中TL1A的合成速率(ksyn-正常)、患病组织中TL1A的合成速率(ksyn-疾病)和/或TL1A的降解速率(kdeg-总-TL1A)。在一个实施方案中，抗体与TL1A的结合速率(kon-mAb)包含抗体与单体TL1A的结合速率(kon-单体)和抗体与三聚体TL1A的结合速率(kon-三聚体)。在一个实施方案中，抗体与TL1A的解离速率(koff-mAb)包含抗体与单体TL1A的解离速率(koff-单体)和抗体与三聚体TL1A的解离速率(koff-三聚体)。在一个实施方案中，TL1A的降解速率(kdeg-总-TL1A)包含单体TL1A的降解速率(kdeg-TL1A-单体)和三聚体TL1A的降解速率(kdeg-TL1A-三聚体)。在一个实施方案中，抗体与TL1A的结合速率(kon-mAb)包含与单体TL1A的抗体结合速率(kon-单体)和与三聚体TL1A的抗体结合速率(kon-三聚体)，并且抗体与TL1A的解离速率(koff-mAb)包含抗体与单体TL1A的解离速率(koff-单体)和抗体与三聚体TL1A的解离速率(koff-三聚体)。在一个实施方案中，抗体与TL1A的结合速率(kon-mAb)包含抗体与单体TL1A的结合速率(kon-单体)和抗体与三聚体TL1A的结合速率(kon-三聚体)，并且TL1A的降解速率(kdeg-总-TL1A)包含单体TL1A的降解速率(kdeg-TL1A-单体)和三聚体TL1A的降解速率(kdeg-TL1A-三聚体)。在一个实施方案中，抗体与TL1A的解离速率(koff-mAb)包含抗体与单体TL1A的解离速率(koff-单体)和抗体与三聚体TL1A的解离速率(koff-三聚体)，并且TL1A的降解速率(kdeg-总-TL1A)包含单体TL1A的降解速率(kdeg-TL1A-单体)和三聚体TL1A的降解速率(kdeg-TL1A-三聚体)。在一个实施方案中，抗体与TL1A的结合速率(kon-mAb)包含抗体与单体TL1A的结合速率(kon-单体)和抗体与三聚体TL1A的结合速率(kon-三聚体)，抗体与TL1A的解离速率(koff-mAb)包含抗体与单体TL1A的解离速率(koff-单体)和抗体与三聚体TL1A的解离速率(koff-三聚体)，和/或TL1A的降解速率(kdeg-总-TL1A)包含单体TL1A的降解速率(kdeg-TL1A-单体)和三聚体TL1A的降解速率(kdeg-TL1A-三聚体)。
此外，剂量确定方法可包括与TL1A配体之外的蛋白质结合的抗TL1A抗体的额外参数，例如与FcRn结合的抗TL1A抗体或抗原结合片段的参数。在一些实施方案中，剂量确定方法的步骤(a)进一步包括接收抗体与FcRn受体的结合速率(kon-mAb-FcRn)、抗体与FcRn的解离速率(koff-mAb-FcRn)、抗体-单体TL1A复合物与FcRn受体的结合速率(kon-(mAb-monoTL1A)-FcRn)、抗体-单体TL1A复合物与FcRn的解离速率(koff-(mAb-monoTL1A)-FcRn)、抗体-三聚体TL1A复合物与FcRn受体的结合速率(kon-(mAb-triTL1A)-FcRn)和/或抗体-三聚体TL1A复合物与FcRn的解离速率(koff-(mAb-triTL1A)-FcRn)。在一个实施方案中，剂量确定方法的步骤(a)进一步包括接收抗体与FcRn受体的结合速率(kon-mAb-FcRn)和/或抗体与FcRn的解离速率(koff-mAb-FcRn)。在另一个实施方案中，剂量确定方法的步骤(a)进一步包括接收抗体-单体TL1A复合物与FcRn受体的结合速率(kon-(mAb-monoTL1A)-FcRn)和/或抗体-单体TL1A复合物与FcRn的解离速率(koff-(mAb-monoTL1A)-FcRn)。在又一个实施方案中，剂量确定方法的步骤(a)进一步包括接收抗体-三聚体TL1A复合物与FcRn受体的结合速率(kon-(mAb-triTL1A)-FcRn)和/或抗体-三聚体TL1A复合物与FcRn的解离速率(koff-(mAb-triTL1A)-FcRn)。在进一步的实施方案中，剂量确定方法的步骤(a)进一步包括接收抗体-单体TL1A复合物与FcRn受体的结合速率(kon-(mAb-monoTL1A)-FcRn)、抗体-单体TL1A复合物与FcRn的解离速率(koff-(mAb-monoTL1A)-FcRn)、抗体-三聚体TL1A复合物与FcRn受体的结合速率(kon-(mAb-triTL1A)-FcRn)和/或抗体-三聚体TL1A复合物与FcRn的解离速率(koff-(mAb-triTL1A)-FcRn)。
或者，在一些实施方案中，剂量确定方法的步骤(a)进一步包括接收抗体与FcRn受体的结合速率(kon-mAb-FcRn)、抗体与FcRn的解离速率(koff-mAb-FcRn)、抗体-TL1A复合物与FcRn受体的结合速率(kon-(mAb-TL1A)-FcRn)和/或抗体-TL1A复合物与FcRn的解离速率(koff-(mAb-monoTL1A)-FcRn)。在一个实施方案中，抗体-TL1A复合物与FcRn受体的结合速率(kon-(mAb-TL1A)-FcRn)包含抗体-单体TL1A复合物与FcRn受体的结合速率(kon-(mAb-monoTL1A)-FcRn)和抗体-三聚体TL1A复合物与FcRn的结合速率(kon-(mAb-triTL1A)-FcRn)。在一个实施方案中，抗体-TL1A复合物与FcRn的解离速率(koff-(mAb-monoTL1A)-FcRn)包含抗体-单体TL1A复合物与FcRn的解离速率(koff-(mAb-monoTL1A)-FcRn)和抗体-三聚体TL1A复合物与FcRn的解离速率(koff-(mAb-triTL1A)-FcRn)。在另一个实施方案中，抗体-TL1A复合物与FcRn受体的结合速率(kon-(mAb-TL1A)-FcRn)包含抗体-单体TL1A复合物与FcRn受体的结合速率(kon-(mAb-monoTL1A)-FcRn)和抗体-三聚体TL1A复合物与FcRn的结合速率(kon-(mAb-triTL1A)-FcRn)，和/或其中抗体-TL1A复合物与FcRn的解离速率(koff-(mAb-monoTL1A)-FcRn)包含抗体-单体TL1A复合物与FcRn的解离速率(koff-(mAb-monoTL1A)-FcRn)和抗体-三聚体TL1A复合物与FcRn的解离速率(koff-(mAb-triTL1A)-FcRn)。
类似地，剂量确定方法可以包括额外的参数，例如抗TL1A抗体或抗原结合片段与FcRn之间的复合物的降解速率参数。在一个实施方案中，剂量确定方法的步骤(a)进一步包括接收抗体所结合的FcRn受体的清除率(kdeg-mAb-FcRn)。在一个实施方案中，抗体所结合的FcRn受体的清除率(kdeg-mAb-FcRn)进一步包括抗体-单体TL1A复合物所结合的FcRn受体的清除率(kdeg-(mAb-monoTL1A)-FcRn)和抗体-三聚体TL1A复合物所结合的FcRn受体的清除率(kdeg-(mAb-triTL1A)-FcRn)。
或者，在一个实施方案中，剂量确定方法的步骤(a)进一步包括接收抗体所结合的FcRn受体的清除率(kdeg-mAb-FcRn)、抗体与抗体-单体TL1A复合物所结合的FcRn的清除率(kdeg-(mAb-monoTL1A)-FcRn)和/或抗体-三聚体TL1A复合物所结合的FcRn受体的清除率(kdeg-(mAb-triTL1A)-FcRn)。在一个实施方案中，剂量确定方法的步骤(a)进一步包括接收抗体所结合的FcRn受体的清除率(kdeg-mAb-FcRn)。在一个实施方案中，剂量确定方法的步骤(a)进一步包括接收抗体与抗体-单体-TL1A复合物所结合的FcRn的清除率(kdeg-(mAb-monoTL1A)-FcRn)。在一个实施方案中，剂量确定方法的步骤(a)进一步包括接收抗体-三聚体TL1A复合物所结合的FcRn受体的清除率(kdeg-(mAb-triTL1A)-FcRn)。在一个实施方案中剂量确定方法的步骤(a)进一步包括接收与抗体所结合的FcRn受体的清除率(kdeg-mAb-FcRn)和抗体与抗体-单体TL1A复合物结合的FcRn的清除率(kdeg-(mAb-monoTL1A)-FcRn)。在一个实施方案中，剂量确定方法的步骤(a)进一步包括接收抗体所结合的FcRn受体的清除率(kdeg-mAb-FcRn)和抗体-三聚体TL1A复合物所结合的FcRn受体的清除率(kdeg-(mAb-triTL1A)-FcRn)。在一个实施方案中，剂量确定方法的步骤(a)进一步包括接收抗体-单体TL1A复合物所结合的FcRn的清除率(kdeg-(mAb-monoTL1A)-FcRn)和抗体-三聚体TL1A复合物所结合的FcRn受体的清除率(kdeg-(mAb-triTL1A)-FcRn)。在一个实施方案中，剂量确定方法的步骤(a)进一步包括接收抗体所结合的FcRn受体的清除率(kdeg-mAb-FcRn)、抗体与抗体-单体TL1A复合物所结合的FcRn受体的清除率(kdeg-(mAb-monoTL1A)-FcRn)和抗体-三聚体TL1A复合物所结合的FcRn受体的清除率(kdeg-(mAb-triTL1A)-FcRn)。
此外，在本文(包括该节(第4.6节))提供的剂量确定方法的各种实施方案中，剂量确定方法中的步骤(a)进一步包括接收TL1A三聚化的速率(kon-TL1A-单体-至-三聚体)和/或TL1A单体化的速率(koff-TL1A-三聚体-至-单体)。在一个实施方案中，剂量确定方法中的步骤(a)进一步包括接收TL1A三聚化的速率(kon-TL1A-单体-至-三聚体)。在另一个实施方案中，剂量确定方法中的步骤(a)进一步包括接收TL1A单体化的速率(koff-TL1A-三聚体-至-单体)。在又一个实施方案中，剂量确定方法中的步骤(a)进一步包括接收TL1A三聚化的速率(kon-TL1A-单体-至-三聚体)和TL1A单体化的速率(koff-TL1A-三聚体-至-单体)。
术语TL1A三聚化速率指TL1A单体自结合以形成TL1A三聚体的动力学速率。术语TL1A单体化速率指TL1A三聚体解离成TL1A单体的动力学速率。
剂量确定方法中的各种参数可以相同或不同。剂量确定方法中的各种参数也可以通过范围、值的倍数差异和/或值的特定差异来关联。在本文提供的各种剂量确定方法的一个实施方案中，kon-单体和kon-三聚体相同或不同。在本文提供的各种剂量确定方法的一个实施方案中，koff-单体和koff-三聚体相同或不同。在本文提供的各种剂量确定方法的一个实施方案中，kdeg-单体和kdeg-三聚体相同或不同。在本文提供的各种剂量确定方法的一个实施方案中，kon-(mAb-monoTL1A)-FcRn和kon-(mAb-triTL1A)-FcRn相同或不同。在本文提供的各种剂量确定方法的一个实施方案中，kon-mAb-FcRn和kon-(mAb-monoTL1A)-FcRn相同或不同。在本文提供的各种剂量确定方法的一个实施方案中，kon-mAb-FcRn和kon-(mAb-triTL1A)-FcRn相同或不同。在本文提供的各种剂量确定方法的一个实施方案中，koff-(mAb-monoTL1A)-FcRn和koff-(mAb-triTL1A)-FcRn相同或不同。在本文提供的各种剂量确定方法的一个实施方案中，koff-mAb-FcRn和koff-(mAb-monoTL1A)-FcRn相同或不同。在本文提供的各种剂量确定方法的一个实施方案中，koff-mAb-FcRn和koff-(mAb-triTL1A)-FcRn相同或不同。在本文提供的各种剂量确定方法的一个实施方案中，kdeg-(mAb-monoTL1A)-FcRn和kdeg-(mAb-triTL1A)-FcRn相同或不同。在本文提供的各种剂量确定方法的一个实施方案中，kdeg-mAb-FcRn和kdeg-(mAb-triTL1A)-FcRn相同或不同。在本文提供的各种剂量确定方法的一个实施方案中，kdeg-mAb-FcRn和kdeg-(mAb-monoTL1A)-FcRn相同或不同。在本文提供的各种剂量确定方法的一个实施方案中，剂量确定方法中接收的参数可以具有本文(包括本段)所述关系的任何组合。
从本文的描述中清楚地看出，患病组织比正常组织过度产生TL1A。如以上所述，与正常参考组织相比，患病组织过度生产TL1A，并且TL1A过度产生的参数与正常参考组织中的TL1A产生相比可以为10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200倍或更多倍过度产生。因此，ksyn-疾病可比ksyn-正常高各种不同百分比或倍数。在剂量确定方法的一个实施方案中，ksyn-疾病高达或约为ksyn-正常的5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200倍或更多倍。在剂量确定方法的一个实施方案中，ksyn-疾病高达或约为ksyn-正常的5倍。在剂量确定方法的一个实施方案中，ksyn-疾病高达或约为ksyn-正常的10倍。在剂量确定方法的一个实施方案中，ksyn-疾病高达或约为ksyn-正常的15倍。在剂量确定方法的一个实施方案中，ksyn-疾病高达或约为ksyn-正常的20倍。在剂量确定方法的一个实施方案中，ksyn-疾病高达或约为ksyn-正常的25倍。在剂量确定方法的一个实施方案中，ksyn-疾病高达或约为ksyn-正常的30倍。在剂量确定方法的一个实施方案中，ksyn-疾病高达或约为ksyn-正常的35倍。在剂量确定方法的一个实施方案中，ksyn-疾病高达或约为ksyn-正常的40倍。在剂量确定方法的一个实施方案中，ksyn-疾病高达或约为ksyn-正常的45倍。在剂量确定方法的一个实施方案中，ksyn-疾病高达或约为ksyn-正常的50倍。在剂量确定方法的一个实施方案中，ksyn-疾病高达或约为ksyn-正常的55倍。在剂量确定方法的一个实施方案中，ksyn-疾病高达或约为ksyn-正常的60倍。在剂量确定方法的一个实施方案中，ksyn-疾病高达或约为ksyn-正常的65倍。在剂量确定方法的一个实施方案中，ksyn-疾病高达或约为ksyn-正常的70倍。在剂量确定方法的一个实施方案中，ksyn-疾病高达或约为ksyn-正常的75倍。在剂量确定方法的一个实施方案中，ksyn-疾病高达或约为ksyn-正常的80倍。在剂量确定方法的一个实施方案中，ksyn-疾病高达或约为ksyn-正常的85倍。在剂量确定方法的一个实施方案中，ksyn-疾病高达或约为ksyn-正常的90倍。在剂量确定方法的一个实施方案中，ksyn-疾病高达或约为ksyn-正常的95倍。在剂量确定方法的一个实施方案中，ksyn-疾病高达或约为ksyn-正常的100倍。在剂量确定方法的一个实施方案中，ksyn-疾病高达或约为ksyn-正常的110倍。在剂量确定方法的一个实施方案中，ksyn-疾病高达或约为ksyn-正常的120倍。在剂量确定方法的一个实施方案中，ksyn-疾病高达或约为ksyn-正常的130倍。在剂量确定方法的一个实施方案中，ksyn-疾病高达或约为ksyn-正常的140倍。在剂量确定方法的一个实施方案中，ksyn-疾病高达或约为ksyn-正常的150倍。在剂量确定方法的一个实施方案中，ksyn-疾病高达或约为ksyn-正常的160倍。在剂量确定方法的一个实施方案中，ksyn-疾病高达或约为ksyn-正常的170倍。在剂量确定方法的一个实施方案中，ksyn-疾病高达或约为ksyn-正常的180倍。在剂量确定方法的一个实施方案中，ksyn-疾病高达或约为ksyn-正常的190倍。在剂量确定方法的一个实施方案中，ksyn-疾病高达或约为ksyn-正常的200倍。
方法(包括该节(第4.6节)中提供的方法，例如使用/治疗方法和/或剂量确定方法)中的正常组织、参考组织或正常参考组织指无来自IBD的病理和/或无异常TL1A表达的组织。在剂量确定方法的一些实施方案中，这种正常组织包括或由来自患有炎性疾病或病症的受试者的健康组织(例如，无IBD相关病理和/或无异常TL1A表达的组织)组成。在剂量确定方法的某些实施方案中，这种正常组织包括或由来自无炎性疾病或病症的受试者的相应或参考组织组成，如该节(第4.6节)中已经提供和进一步详细描述的。
剂量确定方法中的全身生理药代动力学(“PBPK”)的各种参数，包括各种速率参数，可以是已知的和在全身PBPK中使用的这类参数，例如，如Jones H等人,AmericanAssociation of Pharmaceutical Scientists Journal(AAPS J.)2013Apr；15(2):377-87；Dostalek,M等人,Clin Pharmacokinet,2013Feb；52(2):83-124；Li L等人,AAPSJ.2014Sep；16(5):1097-109；Nestorov I.Clin Pharmacokinet.2003；42(10):883-908中所述的。在一些实施方案中，剂量确定方法中的各种全身PBPK参数，包括该节(第4.6节)中所述的各种速率参数，可以具有第5节中所述的值。在其他实施方案中，剂量确定方法中的各种全身PBPK参数，包括该节(第4.6节)中所述的各种速率参数，可如第5节中所述确定。
或者，剂量确定方法中的群体药代动力学(“popPK”)模型的各种参数，包括各种速率参数，可以是popPK中已知和使用的参数，例如，如Mould DR等人,CPT PharmacometricsSyst Pharmacol.2013Apr；2(4):e38；Guidance for Industry PopulationPharmacokinetics,by U.S.Department ofHealth and Human Services Food and DrugAdministration Center for Drug Evaluation and Research(CDER)Center forBiologics Evaluation and Research(CBER),February,1999中所述。在一些实施方案中，剂量确定方法中的各种popPK参数，包括该节(第4.6节)中所述的各种速率参数，可以具有第5节中所述的值。在其他实施方案中，剂量确定方法中的各种popPK参数，包括该节(第4.6节)中所述的各种速率参数，可按照第5节中所述确定。
“群体药代动力学模型”或“popPK模型”是整合药物及其代谢物的吸收、分布、代谢和消除的数学模拟的模型，以拟合和/或预测患者群体中的药物浓度，其中该模型可以拟合和/或预测接受临床相关的药物剂量的患者群体中的药物浓度的观察时程以及该患者群体中的药物浓度的变异性。该popPK模型可以预测接受给定剂量的患者群体中药物浓度的时程，从而可以模拟和确定患者群体中预期药物水平的剂量。在一些实施方案中，popPK模型包括或由第5节中描述的popPK模型组成。
“全身生理药代动力学模型”或“全身PBPK模型”是将药物及其代谢物的吸收、分布、代谢和消除整合并映射到生理上真实的室结构(包括身体组织、液体、器官和/或系统)的模型。该全身PBPK模型可具有两组不同的参数：(i)从基础生理过程(例如扩散和转运)得出的药物独立子集，其是可得的，如在本领域已知和实施，或针对特定患者群体具体确定，如在本领域已知和实施；和(ii)表征特定药物的药代动力学性质并从临床或临床前研究中得到的药物特异性子集。这种全身PBPK模型可拟合和/或预测接受临床相关剂量的药物的患者中药物浓度的观察时程。这种全身PBPK模型可以预测接受给定剂量的患者中药物浓度的时程，从而可以模拟和确定患者中预期药物水平的剂量。在一些实施方案中，全身PBPK模型包括或由第5节中描述的全身PBPK模型组成。
从说明中可以清楚地看出，本文提供的剂量确定方法可用于确定用于联合治疗的各种实施方案的TL1A抑制剂的有效剂量、诱导方案和/或维持方案。因此，本文中针对剂量确定方法中所述元素描述的各种实施方案也用于剂量确定方法，包括抗TL1A抗体或抗原结合片段的各种实施方案(例如该节(第4.6节)和第4.3.1(a)节和第5节)、有效剂量的实施方案(例如该节(第4.6节)和第5节)、诱导方案的实施方案(例如该节(第4.6节)和第5节)、维持方案的实施方案(如本第4.6节和第5节)、患病组织的实施方案和/或相应组织或参考组织的实施方案(如该节(第4.6节)和第5节)。
在本文(包括该节(第4.6节，例如第4.6节的每一段))提供的联合治疗中TL1A抑制剂的有效剂量的一些实施方案中，TL1A的浓度为游离TL1A的浓度。在本文(包括该节(第4.6节，例如第4.6节的每一段))提供的联合治疗中TL1A抑制剂的有效剂量的某些实施方案中，联合治疗中TL1A抑制剂的有效剂量中所指的患病组织中的TL1A浓度为患病组织中的游离TL1A浓度。在本文(包括该节(第4.6节，例如第4.6节的每一段))提供的联合治疗中TL1A抑制剂的有效剂量的一些实施方案中，相应组织或参考组织中的TL1A浓度为相应组织或参考组织中的游离TL1A浓度。在本文(包括该节(第4.6节，例如第4.6节的每一段))提供的联合治疗中TL1A抑制剂的有效剂量的某些其他实施方案中，联合治疗中TL1A抑制剂的有效剂量中所指的患病组织中的TL1A浓度为患病组织中的游离TL1A浓度，而相应组织或参考组织中的TL1A浓度为相应组织或参考组织中的游离TL1A浓度。如本文所用，游离TL1A指未被TL1A抑制剂中和或结合的TL1A。这种游离TL1A是可与DR3结合并触发TL1A介导的信号传导或功能的TL1A。
在一些实施方案中，术语“治疗有效量”指有效“治疗”受试者或哺乳动物的疾病或障碍的抑制剂的量。在某些情况下，治疗有效量的药物降低疾病或障碍的症状的严重性。在某些情况下，疾病或障碍包括炎性肠病(IBD)、克罗恩氏病(CD)或溃疡性结肠炎(UC)。在某些情况下，IBD、CD和/或UC是严重的或医学上难治的IBD、CD和/或UC形式。IBD、CD和/或UC的症状的非限制性示例包括但不限于腹泻、发热、疲劳、腹痛、腹部痉挛、炎症、溃疡、恶心、呕吐、出血、便血、食欲下降和体重减轻。
在一些实施方案中，本文中使用的术语“治疗(treat)”或“处理(treating)”指治疗性处理和预防性或防护性措施(例如疾病进展)，其中目的是预防或减缓(减轻)目标病理状况。治疗性处理包括减轻病症和减轻病症的症状。在本文提供的某些方面中，需要治疗的受试者包括已经患有疾病或病症的受试者，以及易患疾病或病症的受试者。疾病或病症可包括炎性疾病或病症。
药物组合物可以以治疗有效量递送。精确的治疗有效量是指在给定受试者的治疗效果方面产生最有效结果的组合物的量。该量根据多种因素而变化，包括但不限于治疗化合物的特性(包括活性、药代动力学、药效学和生物利用度)、受试者的生理状况(包括年龄、性别、疾病类型和阶段、一般身体状况、对给定剂量的反应性和药物类型)、制剂中药学上可接受的一种或多种载体的性质以及施用途径。临床和药理学领域的技术人员能够通过常规实验确定治疗有效量，例如通过监测受试者对化合物施用的反应并相应调整剂量。更多指南，请参见Remington:The Science and Practice of Pharmacy(Gennaroed.20thedition,Williams&Wilkins PA,USA)(2000)。
为疾病的治疗，TL1A抑制剂或IL23抑制剂的适当剂量取决于待治疗疾病的类型、疾病的严重程度和病程、疾病的反应性、抑制剂是用于治疗还是预防目的、先前的治疗以及患者的临床病史。剂量也可以在任何并发症的情况下由个体医生且根据治疗医生的判断调整。给药医生可以确定最佳剂量、给药方法和重复率。TL1A抑制剂或IL23抑制剂可一次性，或在持续数天至数月的一系列治疗中施用，或直至实现治愈或减轻疾病状态(例如，治疗或改善IBD症状)。治疗持续时间取决于受试者的临床进展和对治疗的反应性。在某些实施方案中，剂量为每kg体重0.01μg至100mg，且可每日、每周、每月或每年给予一次或多次。
在联合治疗中TL1A抑制剂的有效剂量的一些实施方案中，向受试者施用最高约1000mg剂量的TL1A抑制剂。在一些实施方案中，向受试者施用约150mg至约1000mg剂量的TL1A抑制剂。在某些情况下，剂量为约150mg至约900mg、约150mg至约800mg、约150mg至约700mg、约150mg至约600mg、约150mg至约500mg、约150mg至约400mg、约150mg至约300mg、约150mg至约200mg、约160mg至约1000mg、约160mg至约900mg、约160mg至约800mg、约160mg至约700mg、约160mg至约600mg、约160mg至约500mg、约160mg至约400mg、约160mg至约300mg、约160mg至约200mg、约170mg至约1000mg、约170mg至约900mg、约170mg至约800mg、约170mg至约700mg、约170mg至约600mg、约170mg至约500mg、约170mg至约400mg、约170mg至约300mg、约170mg至约200mg、约175mg至约1000mg、约175mg至约900mg、约175mg至约800mg、约175mg至约700mg、约175mg至约600mg、约175mg至约500mg、约175mg至约400mg、约175mg至约300mg、约175mg至约200mg、约180mg至约1000mg、约180mg至约900mg、约180mg至约800mg、约180mg至约700mg、约180mg至约600mg、约180mg至约500mg、约180mg至约400mg、约180mg至约300mg、约180mg至约200mg、约190mg至约1000mg、约190mg至约900mg、约190mg至约800mg、约190mg至约700mg、约190mg至约600mg、约190mg至约500mg、约190mg至约400mg、约190mg至约300mg、约190mg至约200mg、约200mg至约1000mg、约200mg至约900mg、约200mg至约800mg、约200mg至约700mg、约200mg至约600mg、约200mg至约500mg、约200mg至约400mg或约200mg至约300mg的TL1A抑制剂。在某些情况下，剂量是约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220、约230mg、约240mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约650mg、约700mg、约750mg、约800mg、约850mg、约900、约950mg或约1000mg的TL1A抑制剂。
在某些情况下，TL1A抑制剂以固定剂量施用，例如约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220、约230mg、约240mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约650mg、约700mg、约750mg、约800mg、约850mg、约900、约950mg或约1000mg。在某些情况下，根据受试者的体重(kg)施用TL1A抑制剂。例如，TL1A抑制剂的施用剂量为约0.15mg/kg至约20mg/kg或约0.15mg/kg、约1.0mg/kg、约1.5mg/kg、约2.0mg/kg、约2.5mg/kg、约3.0mg/kg、约3.5mg/kg、约4.0mg/kg、约4.5mg/kg、约5.0mg/kg、约5.5mg/kg、约6.0mg/kg、约6.5mg/kg、约7.0mg/kg、约7.5mg/kg、约8.0mg/kg、约8.5mg/kg、约9.0mg/kg、约9.5mg/kg、约10.0mg/kg、约11mg/kg、约12mg/kg、约13mg/kg、约14mg/kg、约15mg/kg、约16mg/kg、约17mg/kg、约18mg/kg、约19mg/kg或约20mg/kg。
在一些实施方案中，皮下施用一定剂量的TL1A抑制剂。在一些实施方案中，静脉内施用一定剂量的TL1A抑制剂。
对于皮下注射，剂量可以一次或多次注射施用。作为非限制性示例，可在约2次、3次、4次或5次注射中施用包含约800mg TL1A抑制剂的剂量。作为进一步的示例，以约200mg/mL的约4次注射施用包含约800mg TL1A抑制剂的剂量。在一些实施方案中，剂量可以一次注射施用。例如，以约175-250mg/mL的一次注射施用包含约175-300mg TL1A抑制剂的剂量。作为另一个示例，以约175-200mg/mL的一次注射施用包含约175-300mg TL1A抑制剂的剂量。
在一些实施方案中，以小于约3mL、小于约2.9mL、小于约2.8mL、小于约2.7mL、小于约2.6mL、小于约2.5mL、小于约2.4mL、小于约2.3mL、小于约2.2mL、小于约2.1mL、小于约2mL、小于约1.9mL、小于约1.8mL、小于约1.7mL、小于约1.6mL、小于约1.5mL、小于约1.4mL、小于约1.3mL、小于约1.2mL、小于约1.1mL、小于约1.0mL、小于约0.9mL、小于约0.8mL或小于约0.7mL的体积施用TL1A抑制剂的剂量和/或注射。体积可以为至少约0.5mL。体积可以为约0.5mL至约3mL、约0.5mL至约2.9mL、约0.5mL至约2.8mL、约0.5mL至约2.7mL、约0.5mL至约2.6mL、约0.5mL至约2.5mL、约0.5mL至约2.4mL、约0.5mL至约2.3mL、约0.5mL至约2.2mL、约0.5mL至约2.1mL、约0.5mL至约2mL、0.5mL至约1.9mL、0.5mL至约1.8mL、0.5mL至约1.7mL、0.5mL至约1.6mL、约0.5mL至约1.0mL、约0.5mL至约0.9mL、约0.5mL至约0.8mL、约0.6mL至约3mL、约0.6mL至约2.9mL、约0.6mL至约2.8mL、约0.6mL至约2.7mL、约0.6mL至约2.6mL、约0.6mL至约2.5mL、约0.6mL至约2.4mL、约0.6mL至约2.3mL、约0.6mL至约2.2mL、约0.6mL至约2.1mL、约0.6mL至约2.0mL、约0.6mL至约1.9mL、约0.6mL至约1.8mL、约0.6mL至约1.7mL、约0.6mL至约1.6mL、约0.6mL至约1.5mL、约0.6mL至约1.4mL、约0.6mL至约1.3mL、约0.6mL至约1.2mL、约0.6mL至约1.1mL、约0.6mL至约1.0mL、约0.6mL至约0.9mL、约0.6mL至约0.8mL、约0.7mL至约3mL、约0.7mL至约2.9mL、约0.7mL至约2.8mL、约0.7mL至约2.7mL、约0.7mL至约2.6mL、约0.7mL至约2.5mL、约0.7mL至约2.4mL、约0.7mL至约2.3mL、约0.7mL至约2.2mL、约0.7mL至约2.1mL、约0.7mL至约2.0mL、约0.7mL至约1.9mL、约0.7mL至约1.8mL、约0.7mL至约1.7mL、约0.7mL至约1.6mL、约0.7mL至约1.5mL、约0.7mL至约1.4mL、约0.7mL至约1.3mL、约0.7mL至约1.2mL、约0.7mL至约1.1mL、约0.7mL至约1.0mL、约0.7mL至约0.9mL或约0.7mL至约0.8mL。在一些实施方案中，每次剂量和/或注射中的TL1A抑制剂的浓度为约或大于约155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220或225mg/mL的TL1A抑制剂。
在一些实施方案中，联合治疗包括施用多于一个剂量的TL1A抑制剂。后续剂量可具有与第一剂量相同、更小或更大的TL1A抑制剂的量。后续剂量可在前一剂量后约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或31天施用。后续剂量可在前一剂量后约1、2、3或4周施用。一个或多个剂量可以是约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个剂量。在非限制性示例中，TL1A抑制剂以约6个剂量施用，任选地每隔一周。在另一个非限制性示例中，TL1A抑制剂以约12个剂量施用，任选地每周。在一些实施方案中，在诱导期内施用一个或多个剂量的TL1A抑制剂。诱导期可为约6、7、8、9、10、11、12、13、14或15周。作为非限制性示例，诱导期约为12周。诱导期结束后，受试者可进一步治疗，例如在维持期内用额外剂量的TL1A抑制剂。在一些实施方案中，维持期包括每1、2、3、4、5、6或7天或每1、2、3或4周施用TL1A抑制剂。在示例性实施方案中，维持期包括每2周或4周施用TL1A抑制剂。在非限制性实施方案中，第一剂量为i.v.剂量，和一个或多个后续剂量为s.c.剂量。在一些实施方案中，一个或多个剂量为i.v.剂量。在一些实施方案中，一个或多个剂量为s.c.剂量。在一些实施方案中，诱导期包括i.v.施用。在一些实施方案中，维持期包括s.c.施用。
在一些实施方案中，联合治疗包括向受试者施用第一剂量的TL1A抑制剂。在一些实施方案中，剂量包含约250mg至约1000mg的TL1A抑制剂，约400mg至约600mg、约700mg至约800mg或约250mg、约300mg、约325mg、约350mg、约375mg、约400mg、约425mg、约450mg、约475mg、约500mg、约525mg、约550mg、约575mg、约600mg、约625mg、约650mg、约675mg、约700mg、约725mg、约750mg、约775mg、约800mg、约825mg、约850mg、约875mg、约900mg、约925mg、约950mg或约1000mg TL1A抑制剂。在一些实施方案中，第一剂量包含约800mg TL1A抑制剂。在示例性实施方案中，第一剂量包含皮下施用的约800mg TL1A抑制剂。在示例性实施方案中，第一剂量包含经静脉施用的约500mg TL1A抑制剂。
在一些实施方案中，联合治疗包括在第一时间点向受试者施用第一剂量的TL1A抑制剂，并在第二时间点施用第二剂量的TL1A抑制剂。在某些情况下，第二时间点为第一时间点后约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或31天。在某些情况下，第二时间点为第一时间点后的约1、2、3或4周。在某些情况下，第二剂包含与第一剂相同量的TL1A抑制剂。在某些情况下，第二剂包含与第一剂量不同量的TL1A抑制剂。在一些情况下，第二剂量包含约150mg至约700mg、约150mg至约300mg、约150mg至约225mg、约175mg至约225mg、约400mg至约600mg、约450mg至约550mg、约475mg至约525mg、或约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220、约230mg、约240mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约650mg或约700mg的TL1A抑制剂。在示例性实施方案中，第二剂量包括在第一剂量后约1周皮下施用的约175-300mg TL1A抑制剂。在示例性实施方案中，第二剂量包括在第一剂量后约2周静脉施用的约500mg TL1A抑制剂。
在一些实施方案中，联合治疗包括在第三时间点向受试者施用第三剂量的TL1A抑制剂。在某些情况下，第三时间点为第二时间点后约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或31天。在某些情况下，第三时间点为第二时间点后约1、2、3或4周。在某些情况下，第三剂量包含与第二剂量相同量的TL1A抑制剂。在某些情况下，第三剂量包含与第二剂量不同量的TL1A抑制剂。在某些情况下，第三剂量包含约150mg至约700mg、约150mg至约300mg、约150mg至约225mg、约175mg至约225mg、约400mg至约600mg、约450mg至约550mg、约475mg至约525mg或约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220、约230mg、约240mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约650mg或约700mg的TL1A抑制剂。在示例性实施方案中，第三剂量包括在第二剂量后约1周皮下施用的约175-300mg TL1A抑制剂。在示例性实施方案中，第三剂量包括在第二剂量后约2周静脉施用的约500mg TL1A抑制剂。
在一些实施方案中，联合治疗包括在第四时间点向受试者施用第四剂量的TL1A抑制剂。在某些情况下，第四时间点为第三时间点后约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或31天。在某些情况下，第四时间点为第三时间点后约1、2、3或4周。在某些情况下，第四剂量包含与第三剂量相同量的TL1A抑制剂。在某些情况下，第四剂量包含与第三剂量不同量的TL1A抑制剂。在一些情况下，第四剂量包含约150mg至约700mg、约150mg至约300mg、约150mg至约225mg、约175mg至约225mg、约400mg至约600mg、约450mg至约550mg、约475mg至约525mg，或约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220、约230mg、约240mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约650mg或约700mg的TL1A抑制剂。在示例性实施方案中，第四剂量包括在第三剂量后约1周皮下施用的约175-300mg TL1A抑制剂。在示例性实施方案中，第四剂量包括在第三剂量后约2周静脉施用的约500mg TL1A抑制剂。
在一些实施方案中，联合治疗包括在第五时间点向受试者施用第五剂量的TL1A抑制剂。在某些情况下，第五时间点为第四时间点后约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或31天。在某些情况下，第五时间点为第四时间点后约1、2、3或4周。在某些情况下，第五剂量包含与第四剂量相同量的TL1A抑制剂。在某些情况下，第五剂量包含与第四剂量不同量的TL1A抑制剂。在一些情况下，第五剂量包含约150mg至约700mg、约150mg至约300mg、约150mg至约225mg、约175mg至约225mg、约400mg至约600mg、约450mg至约550mg、约475mg至约525mg，或约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220、约230mg、约240mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约650mg或约700mg的TL1A抑制剂。在示例性实施方案中，第五剂量包括在第四剂量后约1周皮下施用的约175-300mg TL1A抑制剂。在示例性实施方案中，第五剂量包括在第四剂量后约2周静脉施用的约500mg TL1A抑制剂。
在一些实施方案中，联合治疗包括在第六时间点向受试者施用第六剂量的TL1A抑制剂。在某些情况下，第六时间点为第五时间点后约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或31天。在某些情况下，第六时间点为第五时间点后约1、2、3或4周。在某些情况下，第六剂量包含与第五剂量相同量的TL1A抑制剂。在某些情况下，第六剂量包含与第五剂量不同量的TL1A抑制剂。在一些情况下，第六剂量包含约150mg至约700mg、约150mg至约300mg、约150mg至约225mg、约175mg至约225mg、约400mg至约600mg、约450mg至约550mg、约475mg至约525mg或约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220、约230mg、约240mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约650mg或约700mg的TL1A抑制剂。在示例性实施方案中，第六剂量包括在第五剂量后约1周皮下施用的约175-300mg TL1A抑制剂。在示例性实施方案中，第六剂量包括在第五剂量后约2周静脉施用的约500mg TL1A抑制剂。
在一些实施方案中，联合治疗包括在第七时间点向受试者施用第七剂量的TL1A抑制剂。在某些情况下，第七时间点为第六时间点后约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或31天。在某些情况下，第七时间点为第六时间点后约1、2、3或4周。在某些情况下，第七剂量包含与第六剂量相同量的TL1A抑制剂。在某些情况下，第七剂量包含与第六剂量不同量的TL1A抑制剂。在一些情况下，第七剂量包含约150mg至约700mg、约150mg至约300mg、约150mg至约225mg、约175mg至约225mg、约400mg至约600mg、约450mg至约550mg、约475mg至约525mg或约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220、约230mg、约240mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约650mg或约700mg的TL1A抑制剂。在示例性实施方案中，第七剂量包括在第六剂量后约1周皮下施用的约175-300mg TL1A抑制剂。在示例性实施方案中，第七剂量包括在第六剂量后约2周静脉施用的约500mg TL1A抑制剂。
在一些实施方案中，联合治疗包括在第八时间点向受试者施用第八剂量的TL1A抑制剂。在某些情况下，第八时间点为第七时间点后约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或31天。在某些情况下，第八时间点为第七时间点后约1、2、3或4周。在某些情况下，第八剂量包含与第七剂量相同量的TL1A抑制剂。在某些情况下，第八剂量包含与第七剂量不同量的TL1A抑制剂。在一些情况下，第八剂量包含约150mg至约700mg、约150mg至约300mg、约150mg至约225mg、约175mg至约225mg、约400mg至约600mg、约450mg至约550mg、约475mg至约525mg或约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220、约230mg、约240mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约650mg或约700mg的TL1A抑制剂。在示例性实施方案中，第八剂量包括在第七剂量后约1周皮下施用的约175-300mg TL1A抑制剂。在示例性实施方案中，第八剂量包括在第七剂量后约2周静脉施用的约500mg TL1A抑制剂。
在一些实施方案中，联合治疗包括在第九时间点向受试者施用第九剂量的TL1A抑制剂。在某些情况下，第九时间点为第八时间点后约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或31天。在某些情况下，第九时间点为第八时间点后约1、2、3或4周。在某些情况下，第九剂量包含与第八剂量相同量的TL1A抑制剂。在某些情况下，第九剂量包含与第八剂量不同量的TL1A抑制剂。在一些情况下，第九剂量包含约150mg至约700mg、约150mg至约300mg、约150mg至约225mg、约175mg至约225mg、约400mg至约600mg、约450mg至约550mg、约475mg至约525mg或约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220、约230mg、约240mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约650mg或约700mg的TL1A抑制剂。在示例性实施方案中，第九剂量包括在第八剂量后约1周皮下施用的约175-300mg TL1A抑制剂。在示例性实施方案中，第九剂量包括在第八剂量后约2周静脉施用的约500mg TL1A抑制剂。
在一些实施方案中，联合治疗包括在第十时间点向受试者施用第十剂量的TL1A抑制剂。在某些情况下，第十时间点为第九时间点后约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或31天。在某些情况下，第十时间点为第九时间点后约1、2、3或4周。在某些情况下，第十剂量包含与第九剂量相同量的TL1A抑制剂。在某些情况下，第十剂量包含与第九剂量不同量的TL1A抑制剂。在一些情况下，第十剂量包含约150mg至约700mg、约150mg至约300mg、约150mg至约225mg、约175mg至约225mg、约400mg至约600mg、约450mg至约550mg、约475mg至约525mg或约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220、约230mg、约240mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约650mg或约700mg的TL1A抑制剂。在示例性实施方案中，第十剂量包括在第九剂量后约1周皮下施用的约175-300mg TL1A抑制剂。在示例性实施方案中，第十剂量包括在第九剂量后约2周静脉施用的约500mg TL1A抑制剂。
在一些实施方案中，联合治疗包括在第十一时间点向受试者施用第十一剂量的TL1A抑制剂。在某些情况下，第十一时间点为第十时间点后约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或31天。在某些情况下，第十一时间点为第十时间点后约1、2、3或4周。在某些情况下，第十一剂量包含与第十剂量相同量的TL1A抑制剂。在某些情况下，第十一剂量包含与第十剂量不同量的TL1A抑制剂。在一些情况下，第十一剂量包含约150mg至约700mg、约150mg至约300mg、约150mg至约225mg、约175mg至约225mg、约400mg至约600mg、约450mg至约550mg、约475mg至约525mg或约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220、约230mg、约240mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约650mg或约700mg的TL1A抑制剂。在示例性实施方案中，第十一剂量包括在第十剂量后约1周皮下施用的约175-300mg TL1A抑制剂。在示例性实施方案中，第十一剂量包括在第十剂量后约2周静脉施用的约500mg TL1A抑制剂。
在一些实施方案中，联合治疗包括在第十二时间点向受试者施用第十二剂量的TL1A抑制剂。在某些情况下，第十二时间点为第十一时间点后约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或31天。在某些情况下，第十二时间点为第十一时间点后约1、2、3或4周。在某些情况下，第十二剂量包含与第十一剂量相同量的TL1A抑制剂。在某些情况下，第十二剂量包含与第十一剂量不同量的TL1A抑制剂。在一些情况下，第十二剂量包含约150mg至约700mg、约150mg至约300mg、约150mg至约225mg、约175mg至约225mg、约400mg至约600mg、约450mg至约550mg、约475mg至约525mg或约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220、约230mg、约240mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约650mg或约700mg的TL1A抑制剂。在示例性实施方案中，第十二剂量包括在第十一剂量后约1周皮下施用的约175-300mg TL1A抑制剂。在示例性实施方案中，第十二剂量包括在第十一剂量后约2周静脉施用的约500mg TL1A抑制剂。
在一些实施方案中，联合治疗包括在第十三时间点向受试者施用第十三剂量的TL1A抑制剂。在某些情况下，第十三时间点为第十二时间点后约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或31天。在某些情况下，第十三时间点为第十二时间点后约1、2、3或4周。在某些情况下，第十三剂量包含与第十二剂量相同量的TL1A抑制剂。在某些情况下，第十三剂量包含与第十二剂量不同量的TL1A抑制剂。在一些情况下，第十三剂量包含约150mg至约700mg、约150mg至约300mg、约150mg至约225mg、约175mg至约225mg、约400mg至约600mg、约450mg至约550mg、约475mg至约525mg或约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220、约230mg、约240mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约650mg或约700mg的TL1A抑制剂。在示例性实施方案中，第十三剂量包括在第十二剂量后约1周皮下施用的约175-300mg TL1A抑制剂。在示例性实施方案中，第十三剂量包括在第十二剂量后约2周静脉施用的约500mg TL1A抑制剂。
在一些实施方案中，联合治疗包括在第十四时间点向受试者施用第十四剂量的TL1A抑制剂。在某些情况下，第十四时间点为第十三时间点后约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或31天。在某些情况下，第十四时间点为第十三时间点后约1、2、3或4周。在某些情况下，第十四剂量包含与第十三剂量相同量的TL1A抑制剂。在某些情况下，第十四剂量包含与第十三剂量不同量的TL1A抑制剂。在一些情况下，第十四剂量包含约150mg至约700mg、约150mg至约300mg、约150mg至约225mg、约175mg至约225mg、约400mg至约600mg、约450mg至约550mg、约475mg至约525mg或约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220、约230mg、约240mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约650mg或约700mg的TL1A抑制剂。在示例性实施方案中，第十四剂量包括在第十三剂量后约1周皮下施用的约175-300mg TL1A抑制剂。在示例性实施方案中，第十四剂量包括在第十三剂量后约2周静脉施用的约500mg TL1A抑制剂。
在一些实施方案中，联合治疗包括在第十五时间点向受试者施用第十五剂量的TL1A抑制剂。在某些情况下，第十五时间点为第十四时间点后约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或31天。在某些情况下，第十五时间点为第十四时间点后约1、2、3或4周。在某些情况下，第十五剂量包含与第十四剂量相同量的TL1A抑制剂。在某些情况下，第十五剂量包含与第十四剂量不同量的TL1A抑制剂。在一些情况下，第十五剂量包含约150mg至约700mg、约150mg至约300mg、约150mg至约225mg、约175mg至约225mg、约400mg至约600mg、约450mg至约550mg、约475mg至约525mg或约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220、约230mg、约240mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约650mg或约700mg的TL1A抑制剂。在示例性实施方案中，第十五剂量包括在第十四剂量后约1周皮下施用的约175-300mg TL1A抑制剂。在示例性实施方案中，第十五剂量包括在第十四剂量后约2周静脉施用的约500mg TL1A抑制剂。
在受试者对治疗有反应的一些实施方案中，在维持阶段用TL1A抑制剂进一步治疗受试者。作为非限制性示例，治疗包括1至约20个剂量、1至约12个剂量、1至约6个剂量、约6个剂量或约12个剂量。在一些实施方案中，维持阶段包括施用一个或多个剂量的约150mg至约250mg、约150mg至约225mg、约150mg至约200mg、约175mg至约225mg、约175mg至约200mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg、约250mg TL1A抑制剂。在某些情况下，维持包括每1、2、3或4周施用一剂TL1A抑制剂。在某些情况下，维持包括每2周施用约175mg至约300mg的剂量。在某些情况下，维持包括每4周施用约175mg至约300mg的剂量。在某些情况下，施用是皮下施用。在某些情况下，施用方式为静脉内。
在一个方面，治疗的联合疗法包括在第0天向受试者施用第一剂量、第7天施用第二剂量、第14天施用第三剂量、第21天施用第四剂量、第28天施用第五剂量、第35天施用第六剂量、第42天施用第七剂量、第49天施用第八剂量、第56天施用第九剂量、第63天施用第十剂量、第70天施用第十一剂量、第77天施用第十二剂，并且任选地在第84天施用第十三剂量。在一些实施方案中，第一剂量包含约500-1000mg或约800mg TL1A抑制剂。在一些实施方案中，第二剂量包含约175-300mg TL1A抑制剂。在一些实施方案中，第三剂量包含约175-300mg TL1A抑制剂。在一些实施方案中，第四剂量包含约175-300mg TL1A抑制剂。在一些实施方案中，第五剂量包含约175-300mg TL1A抑制剂。在一些实施方案中，第六剂量包含约175-300mg TL1A抑制剂。在一些实施方案中，第七剂量包含约175-300mg TL1A抑制剂。在一些实施方案中，第八剂量包含约175-300mg TL1A抑制剂。在一些实施方案中，第九剂量包含约175-300mg TL1A抑制剂。在一些实施方案中，第十剂量包含约175-300mg TL1A抑制剂。在一些实施方案中，第十一剂量包含约175-300mg TL1A抑制剂。在一些实施方案中，第十二剂量包含约175-300mg TL1A抑制剂。在一些实施方案中，第十三剂量包含约175-300mg TL1A抑制剂。TL1A抑制剂可以皮下施用，例如以本文公开的组合物中。在受试者对治疗有反应的一些实施方案中，受试者在维持阶段用TL1A抑制剂进一步治疗。在某些情况下，维持包括每2周施用约175mg至约300mg的剂量。在某些情况下，维持包括每4周施用约175mg至约300mg的剂量。在某些情况下，维持施用是皮下的。在某些情况下，维持施用是静脉内的。在非限制性实施方案中，第一剂量为i.v.剂量，且一个或多个后续剂量为s.c.剂量。例如，在某些情况下，诱导期包括i.v.施用，维持期包括s.c.施用。
在一个方面，治疗的联合治疗包括在第0天向受试者施用第一剂量、在第14天施用第二剂量、在第28天施用第三剂量、在第42天施用第四剂量、在第56天施用第五剂量、在第70天施用第六剂量，并且任选地在第84天施用第七剂量。在一些实施方案中，第一剂量包含约400-600mg或约500mg TL1A抑制剂。在一些实施方案中，第二剂量包含约400-600mg TL1A抑制剂。在一些实施方案中，第三剂量包含约400-600mg TL1A抑制剂。在一些实施方案中，第四剂量包含约400-600mg TL1A抑制剂。在一些实施方案中，第五剂量包含约400-600mgTL1A抑制剂。在一些实施方案中，第六剂量包含约400-600mg TL1A抑制剂。在一些实施方案中，第七剂量包含约400-600mg TL1A抑制剂。TL1A抑制剂可通过静脉内施用，例如通过将本文的组合物稀释至合适的施用体积，例如约250mL。在某些情况下，维持包括每2周施用约175mg至约300mg的剂量。在某些情况下，维持包括每4周施用约175mg至约300mg的剂量。在某些情况下，维持施用是皮下的。在某些情况下，维持施用是静脉内的。在非限制性实施方案中，第一剂量为i.v.剂量，一个或多个后续剂量为s.c.剂量。例如，在某些情况下，诱导期包括i.v.施用，维持期包括s.c.施用。
6.7用TL1A抑制剂和IL23抑制剂的组合及其组合物进行治疗的方法
IL-23在IBD的作用已通过对CD和UC患者均有效且安全的p40和p19特异性系统性单克隆抗体(包括先前抗TNFα治疗失败的患者)进行临床验证(Sands,B.E.etal.Gastroenterology 153,77-86.e6(2017)；Feagan,B.G.et al.Lancet 389,1699–1709(2017)；Sandborn,W.J.et al.Gastroenterology 158,537-549.e10(2020)；Feagan,B.G.etal.Lancet Gastroenterol.Hepatol.3,671–680(2018)；Sands,B.E.etal.N.Engl.J.Med.381,1201–1214(2019)；J.&D’Haens,G.R.ExpertOpin.Biol.Ther.20,399–406(2020)，所有这些的公开内容均通过引用整体并入本文)。多条证据支持IL-23/IL-23R轴在IBD中的作用。不受该理论的约束，本公开提出，炎性IBD粘膜组织中的IL-23和IL-23R表达增加，巨噬细胞和树突状细胞的IL-23产生促进了IBD肠中的粘膜T细胞和先天淋巴细胞的进一步促炎性细胞因子的表达(Monteleone,G.,Monteleone,I.&Pallone,F.Med.Inflamm.2009,1–7(2009)；Liu,Z.et al.J.Leukoc.Biol.89,597–606(2011)；Kamada,N.etal.J.Clin.Investig.118,2269–2280(2008)；Geremia,A.etal.J.Exp.Med.208,1127–1133(2011)；其所有的公开均通过引用整体并入本文)。此外，粘膜IL-23p19和IL-23R表达的上调，以及细胞死亡抗性的肠内TNFR2+IL-23R+T细胞的扩增，与CD患者中对抗TNFα治疗的抗性相关(Schmitt,H.et al.Gut.68,814-828(2019),其公开内容通过引用整体并入本文)。此外，IL23是T辅助17(Th17)细胞途径的关键促进因子之一，该途径与许多炎性疾病和病症有关。然而，对于在更广泛的患者群体中持续有效的新疗法的需求尚未得到满足。因此，本公开提出，IL23介导的活性的降低不足以降低所有患者的疾病。因此，针对两种免疫机制，例如(i)阻断常驻肠免疫细胞的IL-23介导的促炎细胞因子产生和IL-23依赖性Th17扩增和维持，以及使用IL-23抑制剂和(ii)通过中和TL1A调节常驻组织免疫细胞，可以以协同方式发挥作用。
因此，本公开提供了通过向受试者施用本文所述的TL1A抑制剂及IL23抑制剂的组合，TL1A抑制剂和IL23抑制剂的组合可用于治疗受试者的炎性疾病或病症的方法。更具体地，本文提供的TL1A抑制剂和IL23抑制剂的组合可用于通过向受试者施用本文所述的TL1A抑制剂和IL23抑制剂的组合来治疗受试者的炎性肠病(“IBD”)的方法。在各种实施方案中，IBD为克罗恩氏病(CD)和/或溃疡性结肠炎(UC)。
本文提供了通过向受试者施用本文所述的TL1A抑制剂和IL23抑制剂来治疗受试者的炎性疾病或病症的方法。在示例性实施方案中，炎性疾病或病症是炎性肠病。在各种实施方案中，IBD是CD和/或UC。在一些实施方案中，IBD患者患有纤维化。在一些实施方案中，IBD是IBD的严重形式。在一些实施方案中，IBD是中度至重度的IBD形式。在一些实施方案中，IBD是中度IBD的形式。在各种其他实施方案中，确定受试者具有增加的TL1A表达。在一些实施方案中，施用治疗有效量的TL1A抑制剂导致治疗受试者中TL1A的减少。在示例性实施方案中，TL1A抑制剂包括本文提供的任何一种抗TL1A抗体实施方案。在一些实施方案中，抗TL1A抗体包括抗体A、B、C、D、E、F、G、H、I、A2、B2、C2、D2、E2、F2、G2、H2或I2。在一些实施方案中，抗TL1A抗体包括表1的任何一种抗体。作为非限制性实例，抗TL1A抗体包括抗体A219。
在一个方面，本发明提供了一种治疗受试者的炎性疾病或病症的方法，包括向受试者施用包含第一治疗有效量的肿瘤坏死因子样蛋白1A抑制剂(“TL1A”和此类抑制剂，“TL1A抑制剂”)的第一组合物，并向受试者施用包含第二治疗有效量的白细胞介素23抑制剂(“IL23抑制剂”)的第二组合物。
在另一方面，本文提供了治疗受试者的炎性疾病或病症的方法，其包括：(a)对受试者施用诱导方案，包括(i)施用包含第一治疗有效量的TL1A抑制剂的第一组合物，和(ii)施用包含第二治疗有效量的IL23抑制剂的第二组合物；和(b)在诱导方案后向受试者施用维持方案，其中维持方案包含TL1A抑制剂或IL23抑制剂。
在另一方面，本文提供了一种治疗受试者炎性疾病或病症的方法，其包括：(a)向受试者施用诱导方案，其中诱导方案包括包含第一治疗有效量的TL1A抑制剂和第二治疗有效量的IL23抑制剂的组合物；和(b)在诱导方案后向受试者施用维持方案，其中维持方案包含TL1A抑制剂或IL23抑制剂。
在又一方面，本文提供了一种治疗受试者的炎性疾病或病症的方法，其包括向受试者施用包含第一治疗有效量的TL1A抑制剂和第二治疗有效量的IL23抑制剂的组合物。
在一个方面，本文提供了一种治疗受试者的炎性疾病或病症的方法，其包括向受试者施用包含第一治疗有效量的TL1A抑制剂的第一组合物，并向受试者施用包含第二治疗有效量的IL23抑制剂的第二组合物，其中TL1A抑制剂包括第4.3.1节中提供的任何TL1A抑制剂。在一个方面，本文提供了一种治疗受试者的炎性疾病或病症的方法，其包括向受试者施用包含第一治疗有效量的TL1A抑制剂的第一组合物，并向受试者施用包含第二治疗有效量的IL23抑制剂的第二组合物，其中IL23抑制剂包括第4.3.2节中提供的任何IL23抑制剂。在一个方面，本文提供了一种治疗受试者的炎性疾病或病症的方法，其包括向受试者施用包含第一治疗有效量的TL1A抑制剂的第一组合物，并向受试者施用包含第二治疗有效量的IL23抑制剂的第二组合物，其中TL1A抑制剂包括第4.3.1节中提供的任何TL1A抑制剂，并且其中IL23抑制剂包括第4.3.2节中提供的任何IL23抑制剂。
在另一方面，本发明提供了治疗受试者的炎性疾病或病症的方法，其包括：(a)向受试者施用诱导方案，其包括(i)施用包含第一治疗有效量的TL1A抑制剂的第一组合物，和(ii)施用包含第二治疗有效量的IL23抑制剂的第二组合物；和(b)在诱导方案后向受试者施用维持方案，其中维持方案包括TL1A抑制剂或IL23抑制剂，其中TL1A抑制剂包括第4.3.1节中提供的任何TL1A抑制剂。另一方面，本文提供了治疗受试者的炎性疾病或病症的方法，其包括：(a)向受试者施用诱导方案，其包括(i)施用包含第一治疗有效量的TL1A抑制剂的第一组合物，和(ii)施用包含第二治疗有效量的IL23抑制剂的第二组合物；和(b)在诱导方案后向受试者施用维持方案，其中维持方案包括TL1A抑制剂或IL23抑制剂，其中IL23抑制剂包括第4.3.2节中提供的任何IL23抑制剂。在另一方面，本文提供了治疗受试者的炎性疾病或病症的方法，其包括：(a)对受试者施用诱导方案，其包括(i)施用包含第一治疗有效量的TL1A抑制剂的第一组合物，和(ii)施用包含第二治疗有效量的IL23抑制剂的第二组合物；和(b)在诱导方案后向受试者施用维持方案，其中维持方案包括TL1A抑制剂或IL23抑制剂，其中TL1A抑制剂包括第4.3.1节中提供的任何TL1A抑制剂，并且其中IL23抑制剂包括第4.3.2节中提供的任何IL23抑制剂。
在另一方面，本发明提供了一种治疗受试者的炎性疾病或病症的方法，其包括：(a)向受试者施用诱导方案，其中诱导方案包括包含第一治疗有效量的TL1A抑制剂和第二治疗有效量的IL23抑制剂的组合物；和(b)在诱导方案后向受试者施用维持方案，其中维持方案包含TL1A抑制剂或IL23抑制剂，其中TL1A抑制剂包括第4.3.1节中提供的任何TL1A抑制剂。在另一方面，本文提供了一种治疗受试者的炎性疾病或病症的方法，其包括：(a)向受试者施用诱导方案，其中诱导方案包括包含第一治疗有效量的TL1A抑制剂和第二治疗有效量的IL23抑制剂的组合物；和(b)在诱导方案后向受试者施用维持方案，其中维持方案包含TL1A抑制剂或IL23抑制剂，其中IL23抑制剂包括第4.3.2节中提供的任何IL23抑制剂。在另一方面，本文提供了一种治疗受试者的炎性疾病或病症的方法，其包括：(a)向受试者施用诱导方案，其中诱导方案包括包含第一治疗有效量的TL1A抑制剂和第二治疗有效量的IL23抑制剂的组合物；和(b)在诱导方案后向受试者施用维持方案，其中维持方案包含TL1A抑制剂或IL23抑制剂，其中TL1A抑制剂包括第4.3.1节中提供的任何TL1A抑制剂，并且其中IL23抑制剂包括第4.3.2节中提供的任何IL23抑制剂。
在又一方面，本文提供了一种治疗受试者的炎性疾病或病症的方法，其包括向受试者施用包含第一治疗有效量的TL1A抑制剂和第二治疗有效量的IL23抑制剂的组合物，其中TL1A抑制剂包括第4.3.1节中提供的任何TL1A抑制剂。在又一方面，本发明提供了一种治疗受试者的炎性疾病或病症的方法，其包括向受试者施用包含第一治疗有效量的TL1A抑制剂和第二治疗有效量的IL23抑制剂的组合物，其中IL23抑制剂包括第4.3.2节中提供的任何IL23抑制剂。在又一方面，本文提供了一种治疗受试者的炎性疾病或病症的方法，其包括向受试者施用包含第一治疗有效量的TL1A抑制剂和第二治疗有效量的IL23抑制剂的组合物，其中TL1A抑制剂包括第4.3.1节中提供的任何TL1A抑制剂，并且其中IL23抑制剂包括第4.3.2节中提供的任何IL23抑制剂。
在一个方面，本文提供了一种治疗受试者的炎性疾病或病症的方法，其包括向受试者施用包含第一治疗有效量的TL1A抑制剂的第一组合物，并向受试者施用包含第二治疗有效量的IL23抑制剂的第二组合物，其中：(1)TL1A抑制剂包括第4.3.1节中提供的任何TL1A抑制剂，和/或IL23抑制剂包括第4.3.2节中提供的任何IL23抑制剂，和(2)第一治疗有效量包括第4.5、4.6和4.7节中对于TL1A抑制剂提供的任何量。在一个方面，本文提供了一种治疗受试者的炎性疾病或病症的方法，其包括向受试者施用包含第一治疗有效量的TL1A抑制剂的第一组合物，并向受试者施用包含第二治疗有效量的IL23抑制剂的第二组合物，其中：(1)TL1A抑制剂包括第4.3.1节中提供的任何TL1A抑制剂，和/或IL23抑制剂包括第4.3.2节中提供的任何IL23抑制剂，且(2)第二治疗有效量包括第4.3.2节、第4.5节和第4.7节中对于IL23抑制剂提供的任何量。在一个方面，本文提供了一种治疗受试者的炎性疾病或病症的方法，其包括向受试者施用包含第一治疗有效量的TL1A抑制剂的第一组合物，并向受试者施用包含第二治疗有效量的IL23抑制剂的第二组合物，其中：(1)TL1A抑制剂包括第4.3.1节中提供的任何TL1A抑制剂，和/或IL23抑制剂包括第4.3.2节中提供的任何IL23抑制剂，和(2)第一治疗有效量包括第4.5节、第4.6节和第4.7节中提供的TL1A抑制剂的任何量，第二治疗有效量包括第4.3.2节、第4.5节和第4.7节中提供的IL23抑制剂的任何量。
另一方面，本发明提供了治疗受试者的炎性疾病或病症的方法，其包括：(a)向受试者施用诱导方案，其包括(i)施用包含第一治疗有效量的TL1A抑制剂的第一组合物，和(ii)施用包含第二治疗有效量的IL23抑制剂的第二组合物；和(b)在诱导方案后向受试者施用维持方案，其中维持方案包含TL1A抑制剂或IL23抑制剂，其中TL1A抑制剂包括第4.3.1节中提供的任何TL1A抑制剂和/或IL23抑制剂包括第4.3.2节中提供的任何IL23抑制剂，并且其中第一治疗有效量包括第4.5节、第4.6节和第4.7节中提供的TL1A抑制剂的任何量。另一方面，本文提供了治疗受试者的炎性疾病或病症的方法，其包括：(a)向受试者施用诱导方案，其包括(i)施用包含第一治疗有效量的TL1A抑制剂的第一组合物，和(ii)施用包含第二治疗有效量的IL23抑制剂的第二组合物；和(b)在诱导方案后向受试者施用维持方案，其中维持方案包含TL1A抑制剂或IL23抑制剂，其中TL1A抑制剂包括第4.3.1节中提供的任何TL1A抑制剂，和/或IL23抑制剂包括第4.3.2节中提供的任何IL23抑制剂，并且其中第二治疗有效量包括第4.3.2节、第4.5节和第4.7节中提供的IL23抑制剂的任何量。在另一方面，本文提供了治疗受试者的炎性疾病或病症的方法，其包括：(a)对受试者施用诱导方案，其包括(i)施用包含第一治疗有效量的TL1A抑制剂的第一组合物，和(ii)施用包含第二治疗有效量的IL23抑制剂的第二组合物；和(b)在诱导方案后向受试者施用维持方案，其中维持方案包含TL1A抑制剂或IL23抑制剂，其中TL1A抑制剂包括第4.3.1节中提供的任何TL1A抑制剂和/或IL23抑制剂包括第4.3.2节中提供的任何IL23抑制剂，并且其中第一治疗有效量包括第4.5节、第4.6节和第4.7节中提供的TL1A抑制剂的任何量，第二治疗有效量包括第4.3.2节、第4.7节中提供的IL23抑制剂的任何量。
另一方面，本文提供了一种治疗受试者的炎性疾病或病症的方法，其包括：(a)向受试者施用诱导方案，其中诱导方案包括包含第一治疗有效量的TL1A抑制剂和第二治疗有效量的IL23抑制剂的组合物；和(b)在诱导方案后向受试者施用维持方案，其中维持方案包含TL1A抑制剂或IL23抑制剂，其中TL1A抑制剂包括第4.3.1节中提供的任何TL1A抑制剂和/或IL23抑制剂包括第4.3.2节中提供的任何IL23抑制剂，并且其中第一治疗有效量包括第4.5节、第4.6节和第4.7节中提供的TL1A抑制剂的任何量。另一方面，本文提供了一种治疗受试者的炎性疾病或病症的方法，其包括：(a)向受试者施用诱导方案，其中诱导方案包括包含第一治疗有效量的TL1A抑制剂和第二治疗有效量的IL23抑制剂的组合物；和(b)在诱导方案后向受试者施用维持方案，其中维持方案包含TL1A抑制剂或IL23抑制剂，其中TL1A抑制剂包括第4.3.1节中提供的任何TL1A抑制剂和/或IL23抑制剂包括第4.3.2节中提供的任何IL23抑制剂，并且其中第二治疗有效量包括第4.3.2节、第4.5节和第4.7节中提供的IL23抑制剂的任何量。另一方面，本文提供了一种治疗受试者的炎性疾病或病症的方法，其包括：(a)向受试者施用诱导方案，其中诱导方案包括包含第一治疗有效量的TL1A抑制剂和第二治疗有效量的IL23抑制剂的组合物；和(b)在诱导方案后向受试者施用维持方案，其中维持方案包含TL1A抑制剂或IL23抑制剂，其中TL1A抑制剂包括第4.3.1节中提供的任何TL1A抑制剂和/或IL23抑制剂包括第4.3.2节中提供的任何IL23抑制剂，并且其中第一治疗有效量包括第4.5节、第4.6节和第4.7节中提供的TL1A抑制剂的任何量，第二治疗有效量包含第4.3.2节、第4.5节和第4.7节中提供的IL23抑制剂的任何量。
在又一方面，本文提供了一种治疗受试者的炎性疾病或病症的方法，其包括向受试者施用包含第一治疗有效量的TL1A抑制剂和第二治疗有效量的IL23抑制剂的组合物，其中TL1A抑制剂包括第4.3.1节中提供的任何TL1A抑制剂和/或IL23抑制剂包括第4.3.2节中提供的任何IL23抑制剂，并且其中第一治疗有效量包括第4.5节、第4.6节和第4.7节中提供的TL1A抑制剂的任何量。在又一方面，本文提供了一种治疗受试者的炎性疾病或病症的方法，其包括向受试者施用包含第一治疗有效量的TL1A抑制剂和第二治疗有效量的IL23抑制剂的组合物，其中TL1A抑制剂包括第4.3.1节中提供的任何TL1A抑制剂和/或IL23抑制剂包括第4.3.2节中提供的任何IL23抑制剂，并且其中第二治疗有效量包括第4.3.2节、第4.5节和第4.7节中提供的IL23抑制剂的任何量。在又一方面，本文提供了一种治疗受试者的炎性疾病或病症的方法，其包括向受试者施用包含第一治疗有效量的TL1A抑制剂和第二治疗有效量的IL23抑制剂的组合物，其中TL1A抑制剂包括第4.3.1节中提供的任何TL1A抑制剂和/或IL23抑制剂包括第4.3.2节中提供的任何IL23抑制剂，并且其中第一治疗有效量包括第4.5节、第4.6节和第4.7节中提供的TL1A抑制剂的任何量，第二治疗有效量包括第4.3.2节、第4.5节和第4.7节中提供的IL23抑制剂的任何量。
TL1A抑制剂的治疗有效量在上文和下文中提供。因此，在本文(包括该节(第4.7节)，例如前述段落)提供的治疗炎性疾病或病症的方法的各种实施方案中，维持方案包含第三治疗有效量的TL1A抑制剂。在本文(包括该节(第4.7节))中提供的治疗炎性疾病或病症的方法的各种实施方案中，维持方案包含第三治疗有效量的TL1A抑制剂，其中第三治疗有效量包括第4.5节、第4.6节和第4.7节中提供的TL1A抑制剂的任何量。
同样，TL1A抑制剂的治疗有效量在上文和下文中提供。因此，在本文(包括该节(第4.7节)，例如前述段落)提供的治疗炎性疾病或病症的方法的各种实施方案中，维持方案包含第四治疗有效量的TL1A抑制剂。在本文(包括该节(第4.7节))中提供的治疗炎性疾病或病症的方法的各种实施方案中，维持方案包含第四治疗有效量的TL1A抑制剂，其中第四治疗有效量包括第4.5节、第4.6节和第4.7节中提供的TL1A抑制剂的任何量。
此外，在本文(包括该节(第4.7节))提供的治疗炎性疾病或病症的方法的各种实施方案中，第一治疗有效量包括第4.5节、第4.6节和第4.7节提供的TL1A抑制剂的任何量。在一些实施方案中，第三治疗有效量包括第4.5节、第4.6节和第4.7节中提供的TL1A抑制剂的任何量。在一些实施方案中，第一治疗有效量包括第4.5节、第4.6节和第4.7节中提供的TL1A抑制剂的任何量，第三治疗有效量包括第4.5节、第4.6节和第4.7节中提供的TL1A抑制剂的任何量。
在本文(包括该节(第4.7节))提供的治疗炎性疾病或病症的方法的各种实施方案中，第二治疗有效量包括第4.3.2节、第4.5节和第4.7节中提供的IL23抑制剂的任何量。在一些实施方案中，第四治疗有效量包括第4.3.2节、第4.5节和第4.7节中提供的IL23抑制剂的任何量。在一些实施方案中，第二治疗有效量包括第4.3.2节、第4.5节和第4.7节中提供的IL23抑制剂的任何量，第四治疗有效量包括第4.3.2节、第4.5节和第4.7节中提供的IL23抑制剂的任何量。
在本文(包括该节(第4.7节))提供的治疗炎性疾病或病症的方法的各种实施方案中，第一治疗有效量包括第4.5节、第4.6节和第4.7节中提供的TL1A抑制剂的任何量，第三治疗有效量包括第4.5节、第4.6节和第4.7节中提供的TL1A抑制剂的任何量，第二治疗有效量包括第4.3.2节、第4.5节和第4.7节中提供的TL1A抑制剂的任何量，和/或第四治疗有效量包括第4.3.2节、第4.5节和第4.7节中提供的IL23抑制剂的任何量。
TL1A抑制剂和IL23抑制剂可以以各种不同比率用于本文(包括该节(第4.7节))提供的治疗炎性疾病或病症的各种方法。在一个实施方案中，第一治疗有效量的TL1A抑制剂与第二治疗有效量的IL23抑制剂的摩尔比为约100:1、约95:1、约90:1、约85:1、约80:1、约75:1、约70:1、约65:1、约60:1、约55:1、约50:1、约45:1、约40:1、约35:1、约30:1、约25:1、约20:1、约19:1、约18:1、约17:1、约16:1、约15:1、约14:1、约13:1、约12:1、约11:1、约10:1、约9:1、约8:1、约7:1、约6:1、约5:1、约4:1、约3:1、约2:1、约1:1、约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9、约1:10、约1:11、约1:12、约1:13、约1:14、约1:15、约1:16、约1:17、约1:18、约1:19、约1:20、约1:25、约1:30、约1:35、约1:40、约1:45、约1:50、约1:55、约1:60、约1:65、约1:70、约1:75、约1:80、约1:85、约1:90、约1:95或约1:100。
各种炎性疾病或病症可通过使用本文提供的TL1A抑制剂和IL23抑制剂的组合的方法进行治疗或使用本文提供的各种组合物进行治疗。因此，在本文(包括该节(第4.7节)和第2、4.3、4.5和4.6节)提供的治疗炎性疾病或病症的方法的各种实施方案中，炎性疾病或病症为炎性肠病(IBD)。在一些实施方案中，炎性疾病或病症为溃疡性结肠炎(UC)。在一些实施方案中，炎性疾病或病症为未定型结肠炎。在一些实施方案中，炎性疾病或病症为中度活动性UC。在一些实施方案中，炎性疾病或病症是严重活动性UC。在一些实施方案中，炎性疾病或病症为克罗恩氏病(CD)。
TL1A抑制剂的特性和/或性质在第4.3.1节中进行了描述，并在上文中用于治疗该节(第4.7节)中的炎性疾病或病症的方法。例如，在一些实施方案中，TL1A抑制剂是TL1A表达的抑制剂或TL1A活性的抑制剂。在一些其他实施方案中，TL1A抑制剂是抗TL1A抗体或其抗原结合片段。在一个实施方案中，TL1A抑制剂结合单体TL1A和三聚体TL1A两者。在其他实施方案中，TL1A抑制剂包含抗TL1A抗体或其抗原结合片段，并且该抗体或抗原结合片段结合单体TL1A和三聚体TL1A两者。在一个实施方案中，TL1A抑制剂包括抗TL1A抗体或其抗原结合片段，该抗体或抗原结合片段结合单体TL1A和三聚体TL1A两者，并且TL1A抑制剂阻断TL1A与死亡受体3(“DR3”)的相互作用。在一个实施方案中，TL1A抑制剂阻断TL1A与死亡受体3(“DR3”)的相互作用。在一个实施方案中，TL1A抑制剂包括抗TL1A抗体或其抗原结合片段，并且TL1A抑制剂阻断TL1A与死亡受体3(“DR3”)的相互作用。在另一个实施方案中，TL1A抑制剂TL1A抑制剂包括抗TL1A抗体或其抗原结合片段，并且通过解离平衡常数(KD-单体)测量的抗体或抗原结合片段与单体TL1A的结合亲和力与通过解离平衡常数(KD-三聚体)测量的抗体或抗原结合片段与三聚体TL1A的结合亲和力相当。在又一实施方案中，KD-单体在KD-三聚体的1.5、2、3、4、5、6、7、8、9或10倍内。在进一步的实施方案中，KD-单体不超过0.06nM。在一个实施方案中，KD-三聚体不超过0.06nM。在另一个实施方案中，KD-单体不超过0.06nM，并且KD-三聚体不超过0.06nM。
TL1A抑制剂的其他功能性特征和/或性质在第4.3.1节中进行了描述，并在上文中用于治疗该节(第4.7节)中的炎性疾病或病症的方法。因此，在一些实施方案中，在使用抗TL1A抗体和IL23抑制剂的联合治疗中施用第一治疗有效量后，受试者血液中至少70％、至少71％、至少72％、至少73％、至少74％、至少75％、至少76％、至少77％、至少78％、至少79％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％的单体TL1A被抗TL1A抗体或抗原结合片段占据。在一些实施方案中，在使用抗TL1A抗体和IL23抑制剂的联合治疗中施用第一治疗有效量后，受试者血液中至少70％、至少71％、至少72％、至少73％、至少74％、至少75％、至少76％、至少77％、至少78％、至少79％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％的三聚体TL1A被抗TL1A抗体或抗原结合片段占据。在一些实施方案中，在使用抗TL1A抗体和IL23抑制剂的联合治疗中施用第一治疗有效量后，受试者血液中约70％、约71％、约72％、约73％、约74％、约75％、约76％、约77％、约78％、约79％、约80％、约81％、约82％、约83％、约84％、约85％、约86％、约87％、约88％、约89％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％的单体TL1A被抗TL1A抗体或抗原结合片段占据。在一些实施方案中，在使用抗TL1A抗体和IL23抑制剂的联合治疗中施用第一治疗有效量后，受试者血液中的约70％、约71％、约72％、约73％、约74％、约75％、约76％、约77％、约78％、约79％、约80％、约81％、约82％、约83％、约84％、约85％、约86％、约87％、约88％、约89％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％的三聚体TL1A被抗TL1A抗体或抗原结合片段占据。
类似地，TL1A抑制剂的有效剂量在第4.5节、第4.6节和第4.7节中进行了描述，并在上文中用于治疗该节(第4.7节)中的炎性疾病或病症的方法。例如，在一些实施方案中，在联合治疗中TL1A抑制剂的第一治疗有效量包含200mg/剂、250mg/剂、300mg/剂、350mg/剂、400mg/剂、450mg/剂、500mg/剂、550mg/剂、600mg/剂、650mg/剂、700mg/剂、750mg/剂、800mg/剂、850mg/剂、900mg/剂、950mg/剂、1000mg/剂、1100mg/剂、1200mg/剂、1250mg/剂、1300mg/剂、1400mg/剂、1500mg/剂、1600mg/剂、1700mg/剂、1750mg/剂、1800mg/剂、1900mg/剂或2000mg/剂的TL1A抑制剂。在一个实施方案中，在联合治疗中TL1A抑制剂的第一治疗有效量包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或更多个剂量。在另一个实施方案中，在联合治疗中TL1A抑制剂的第一治疗有效量包括(i)第0周1000mg/剂、第2周1000mg/剂、第6周1000mg/剂和第10周1000mg/剂；(ii)第0周500mg/剂，第2周500mg/剂，第6周500mg/剂和第10周500mg/剂；(iii)第0周1000mg/剂，第2周1000mg/剂，第6周1000mg/剂和第10周500mg/剂；(iv)第0周1000mg/剂，第2周1000mg/剂，第6周500mg/剂和第10周500mg/剂；或(v)第0周1000mg/剂，第2周500mg/剂，第6周500mg/剂和第10周500mg/剂。在又一实施方案中，在联合治疗中TL1A抑制剂的第一治疗有效量包括2000、1950、1900、1850、1800、1750、1700、1650、1600、1550、1500、1450、1400、1350、1300、1250、1200、1150、1100、1050、1000、950、900、850、800、750、700、650、600、550、500、450、400、350、300、250或200mg/剂的TL1A抑制剂。在进一步的实施方案中，在联合治疗中TL1A抑制剂的第一治疗有效量包括每4周1000mg/剂、每4周500mg/剂、每4周250mg/剂、每4周100mg/剂、每2周1000mg/剂、每2周500mg/剂、每2周250mg/剂或每2周100mg/剂。
可以第4.5节、第4.6节和第4.7节以及第4.3.2节、第4.5节和第4.7节中对于IL23抑制剂提供的各种施用频率、持续时间和总施用次数，对本文(包括该节(第4.7节))提供的方法施用TL1A抑制剂和IL23抑制剂的组合。例如，在本文(包括该节(第4.7节))提供的治疗炎性疾病或病症的方法的一个实施方案中，施用包括每2、4、6、8、10或12周施用一次。在另一个实施方案中，施用包括对于前两次施用每2周或4周施用一次，和对于其余施用每2周、4周、6周或8周施用一次。
本文还提供了含有TL1A抑制剂和IL23抑制剂组合的药物组合物，其可用于本文(包括该节(第4.7节))中提供的各种联合治疗。在一个方面，本文提供了一种药物组合物，其包含第一治疗有效量的肿瘤坏死因子样蛋白1A抑制剂(“TL1A”和此类抑制剂，“TL1A抑制剂”)和第二治疗有效量的白细胞介素23抑制剂(“IL23抑制剂”)。
TL1A抑制剂的治疗有效量和IL23抑制剂的治疗有效量在上文和下文中提供。因此，在本文文(包括该节(第4.7节))提供的药物组合物的各种实施方案中，第一治疗有效量的TL1A抑制剂包括第4.5节、第4.6节和第4.7节中提供的TL1A抑制剂的任何量。在本文(包括该节(第4.7节))提供的药物组合物的各种实施方案中，第二治疗有效量的IL23抑制剂包括第4.3.2节、第4.5节和第4.7节中提供的TL1A抑制剂的任何量。在本文(包括该节(第4.7节))提供的药物组合物的各种实施方案中，第一治疗有效量的TL1A抑制剂包括第4.5节、第4.6节和第4.7节中提供的TL1A抑制剂的任何量，第二治疗有效量的IL23抑制剂包括第4.3.2节、第4.5节和第4.7节中提供的TL1A抑制剂的任何量。
具体而言，在一个实施方案中，本文(包括该节(第4.7节))提供的药物组合物中的第一治疗有效量的TL1A抑制剂包括2000、1950、1900、1850、1800、1750、1700、1650、1600、1550、1500、1450、1400、1350、1300、1250、1200、1100、1050、1000、950、900、850、800、750、700、650、600、550、500、450、400、350、300、250或200mg的TL1A抑制剂。
TL1A抑制剂和IL23抑制剂可在本文(包括该节(第4.7节))提供的药物组合物中以各种不同比率组合。在一个实施方案中，药物组合物中第一治疗有效量的TL1A抑制剂与第二治疗有效量的IL23抑制剂的摩尔比为约100:1、约95:1、约90:1、约85:1、约80:1、约75:1、约70:1、约65:1、约60:1、约55:1、约50:1、约45:1、约40:1、约35:1、约30:1、约25:1、约20:1、约19:1、约18:1、约17:1、约16:1、约15:1、约14:1、约13:1、约12:1、约11:1、约10:1、约9:1、约8:1、约7:1、约6:1、约5:1、约4:1、约3:1、约2:1、约1:1、约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9、约1:10、约1:11、约1:12、约1:13、约1:14、约1:15、约1:16、约1:17、约1:18、约1:19、约1:20、约1:25、约1:30、约1:35、约1:40、约1:45、约1:50、约1:55、约1:60、约1:65、约1:70、约1:75、约1:80、约1:85、约1:90、约1:95或约1:100。
TL1A抑制剂的特性和/或性质在第4.3.1节中描述，并用于该节(第4.7节)的药物组合物中。例如，在一些实施方案中，TL1A抑制剂是TL1A表达的抑制剂或TL1A活性的抑制剂。在一些其他实施方案中，TL1A抑制剂是抗TL1A抗体或其抗原结合片段。在一个实施方案中，TL1A抑制剂结合单体TL1A和三聚体TL1A两者。在其他实施方案中，TL1A抑制剂包括抗TL1A抗体或其抗原结合片段，并且该抗体或抗原结合片段结合单体TL1A和三聚体TL1A两者。在一个实施方案中，TL1A抑制剂包括抗TL1A抗体或其抗原结合片段，该抗体或抗原结合片段结合单体TL1A和三聚体TL1A两者，并且TL1A抑制剂阻断TL1A与死亡受体3(“DR3”)的相互作用。在一个实施方案中，TL1A抑制剂阻断TL1A与死亡受体3(“DR3”)的相互作用。在一个实施方案中，TL1A抑制剂包括抗TL1A抗体或其抗原结合片段，并且TL1A抑制剂阻断TL1A与死亡受体3(“DR3”)的相互作用。在另一个实施方案中，TL1A抑制剂TL1A抑制剂包括抗TL1A抗体或其抗原结合片段，并且通过解离平衡常数(KD-单体)测量的抗体或抗原结合片段与单体TL1A的结合亲和力与通过解离平衡常数(KD-三聚体)测量的抗体或抗原结合片段与三聚体TL1A的结合亲和力相当。在又一实施方案中，KD-单体在KD-三聚体的1.5、2、3、4、5、6、7、8、9或10倍内。在进一步的实施方案中，KD-单体不超过0.06nM。在一个实施方案中，KD-三聚体不超过0.06nM。在又一个实施方案中，KD-单体不超过0.06nM，并且KD-三聚体不超过0.06nM。
第4.3.1节描述了TL1A抑制剂的化学和序列特征，并提供了治疗炎性疾病或病症的方法以及该节(第4.7节)中的药物组合物。例如，在本文(包括在该节(第4.7节)中)提供的治疗炎性疾病或病症的方法和/或药物组合物的各种实施方案中，联合治疗中的抗TL1A抗体或抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，重链可变区包含：包含SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列的HCDR1、包含SEQ ID NO:2-5中任一项所示的氨基酸序列的HCDR2和包含SEQ ID NO:6-9中任一项所示的氨基酸序列的HCDR3；轻链可变区包含：包含SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列的LCDR1、包含SEQ ID NO:11所示的氨基酸序列的LCDR2和包含SEQ IDNO:12-15中任一项所示的氨基酸序列的LCDR3。在本文(包括在该节(第4.7节)中)提供的治疗炎性疾病和/或病症的方法或药物组合物的一些实施方案中，联合治疗中的抗TL1A抗体或抗原结合片段包含：包含人IGHV1-46*02框架或修饰的人IGHV1-46*02框架的重链可变框架区，以及包含人IGKV3-20框架或修饰的人IGKV3-20框架的轻链可变框架区；其中重链可变框架区和轻链可变框架区共同地不包含或包含少于9个相对于人IGHV1-46*02框架和人IGKV3-20框架的氨基酸修饰。在本文(包括该节(第4.7节))提供的治疗炎性疾病和/或病症的方法或药物组合物的某些实施方案中，联合治疗中的抗TL1A抗体或抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，重链可变区包含与SEQ ID NO:101-169中任一项至少96％相同的氨基酸序列，轻链可变区包含与SEQ ID NO:201-220中任一项至少96％相同的氨基酸序列。在本文(包括该节(第4.7节))提供的治疗炎性疾病和/或病症的方法或药物组合物的某些实施方案中，联合治疗中的抗TL1A抗体或抗原结合片段包含重链可变区(其包含SEQ IDNO:301X1VQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKAS[HCDR1]WVX2QX3PGQGL EWX4G[HCDR2]RX5TX6TX7DTSTSTX8YX9ELSSLRSEDTAVYYC AR[HCDR3]WGQGTTVTVSS)和轻链可变区(其包含SEQ ID NO:303EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSC[LCDR1]WYQQKPGQAPRX10X11IY[LCDR2]GIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC[LCDR3]FG GGTKLEIK)，其中X1-X11中的每一个独立地选自A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W、Y或V，其中HCDR1包含SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列，HCDR2包含SEQ ID NO:2-5中任一项所示的氨基酸序列，HCDR3包含SEQ ID NO:6-9中任一项所示的氨基酸序列，LCDR1包含SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列，LCDR2包含SEQ ID NO:11所示的氨基酸序列，和LCDR3包含SEQ ID NO:12或13中任一项所示的氨基酸序列。
同样，IL23抑制剂的化学、功能和序列特征在第4.3.2节中描述，并用于治疗炎性疾病或病症的方法和该节(第4.7节)中提供的药物组合物。例如，在本文(包括该节(第4.7节))中提供的治疗炎性疾病或病症的方法和/或药物组合物的各种实施方案中，IL23抑制剂特异性抑制IL23。在本文(包括该节(第4.7节))提供的治疗炎性疾病或病症的方法和/或药物组合物的一些实施方案中，IL23抑制剂包含针对IL23的拮抗抗体或抗原结合片段。在本文(包括该节(第4.7节))提供的治疗炎性疾病或病症的方法和/或药物组合物的一些实施方案中，IL23抑制剂包括优特克单抗。在一些实施方案中，如果受试者的体重小于或等于100kg，优特克单抗的第二治疗有效量包括45mg/剂。在一些实施方案中，如果受试者的体重大于100kg，优特克单抗的第二治疗有效量包括90mg/剂。在一些实施方案中，优特克单抗的第二治疗有效量包括45mg/剂。在一些实施方案中，优特克单抗的第二治疗有效量包括90mg/剂。
在本文(包括该节(第4.7节))提供的治疗炎性疾病或病症的方法和/或药物组合物的一些实施方案中，IL23抑制剂包括古塞库单抗。在一些实施方案中，古塞库单抗的第二治疗有效量包括以初始剂量、初始剂量后4周和4周剂量后每8周施用的100mg的剂量。在一些实施方案中，古塞库单抗的第二治疗有效量包括在第0周、第4周和第4周后每8周施用的100mg的剂量。在本文(包括该节(第4.7节))提供的治疗炎性疾病或病症的方法和/或药物组合物的一些实施方案中，IL23抑制剂包括瑞莎珠单抗。在一些实施方案中，瑞莎珠单抗的第二治疗有效量包括在第0周、第4周及之后每12周通过皮下注射的150mg的剂量。
在本文(包括该节(第4.7节))提供的治疗炎性疾病或病症的方法和/或药物组合物的一些实施方案中，IL23抑制剂包括布雷库单抗。在一些实施方案中，布雷库单抗的第二治疗有效量包括(a)在第1天、第29天和第57天或大致第1天、第29天和第57天静脉内递送的720-1440mg，随后(b)在第85天或大致第85天及其后直至至少第48周约每4周皮下递送的约240mg。
在本文(包括该节(第4.7节))提供的治疗炎性疾病或病症的方法和/或药物组合物的一些实施方案中，IL23抑制剂包括米吉珠单抗。在一些实施方案中，米吉珠单抗的第二治疗有效量包括至少一个约200mg至约1200mg的米吉珠单抗的诱导剂量和至少一个约100mg至约600mg的米吉珠单抗的维持剂量。
在本文(包括该节(第4.7节))提供的治疗炎性疾病或病症的方法和/或药物组合物的一些实施方案中，IL23抑制剂包括替瑞奇珠单抗。在一些实施方案中，第二治疗有效量的替瑞奇珠单抗包括在在第0周、第4周及其后直至52周每十二周的100mg剂量的替瑞奇珠单抗。在一些实施方案中，第二治疗有效量的替瑞奇珠单抗包括在第0周、第4周及之后每十二周的100mg剂量的替瑞奇珠单抗。
在本文(包括该节(第4.7节))提供的治疗炎性疾病或病症的方法和/或药物组合物的一些实施方案中，IL23抑制剂包括布雷奴单抗。在一些实施方案中，布雷奴单抗的第二治疗有效量包括(i)在第0周的180mg至220mg的第一剂量的量的抗体或其抗原结合结构域，和在第4周的相同第一剂量的量的抗体或其抗原结合域，以及(ii)其后每4周的80mg至120mg的第二剂量的量的所述抗体或其抗原结合域。在一些实施方案中，布雷奴单抗的第二治疗有效量包括(i)在第0周的180mg至220mg的第一剂量的量的抗体或其抗原结合域，和在第4周的相同第一剂量的量的抗体或其抗原结合域，以及(ii)其后每4周直至52周的80mg至120mg的第二剂量的量的抗体或其抗原结合域。
在本文(包括该节(第4.7节))提供的治疗炎性疾病或病症的方法和/或药物组合物的一些实施方案中，IL23抑制剂的第二治疗有效量为第4.3.2节中对于IL23抑制剂提供的量、剂量和/或给药方案。
在本文(包括该节(第4.7节))提供的治疗炎性疾病或病症的方法的各种实施方案中，TL1A抑制剂的第三治疗有效量与TL1A抑制剂的第一治疗有效量相同。在本文(包括该节(第4.7节))提供的治疗炎性疾病或病症的方法的某些实施方案中，TL1A抑制剂的第三治疗有效量小于TL1A抑制剂的第一治疗有效量。
在本文(包括该节(第4.7节))提供的治疗炎性疾病或病症的方法的各种实施方案中，IL23抑制剂的第四治疗有效量与IL23抑制剂的第二治疗有效量相同。在本文(包括该节(第4.7节))提供的治疗炎性疾病或病症的方法的某些实施方案中，IL23抑制剂的第四治疗有效量小于IL23抑制剂的第二治疗有效量。
在本文(包括该节(第4.7节))中提供的治疗炎性疾病或病症的方法和/或药物组合物的各种实施方案中，其中剂量为每日一剂。
在本文(包括该节(第4.7节))中提供的治疗炎性疾病或病症的方法和/或药物组合物的各种实施方案中，受试者指任何动物，包括但不限于人类、非人类灵长动物、啮齿动物、家畜和狩猎动物，其是特定治疗的接受者。灵长动物包括黑猩猩、食蟹猴、蜘蛛猴和短尾猿，例如恒河猴。啮齿动物包括小鼠、大鼠、土拨鼠、雪貂、兔和仓鼠。家畜和狩猎动物包括牛、马、猪、鹿、野牛、水牛、猫科动物(例如家猫)、犬科动物(例如狗、狐狸、狼)、鸟类(例如鸡、鸸鹋、鸵鸟)和鱼(例如鳟鱼、鲶鱼和鲑鱼)。在各种实施方案中，受试者可以是先前被诊断为或被识别为患有需要治疗的病症的受试者。在某些实施方案中，受试者是人。在各种实施方案中，先前被诊断为或被识别为患有或具有某种病症的受试者可能经历或可能未经历病症的治疗。在一些实施方案中，受试者也可以是先前未被诊断为患有病症的受试者(即，表现出病症的一种或多种风险因素的受试者)。需要特定病症的治疗的“受试者”可以是患有该病症、被诊断为患有该病症或有发展该病症的风险的受试者。在一些实施方案中，受试者为“患者”，其已被诊断患有本文所述的疾病或病症。在某些情况下，受试者患有与本文公开的疾病或病症相关的症状(例如，腹痛、绞痛、腹泻、直肠出血、发热、体重减轻、疲劳、食欲下降、脱水和营养不良、贫血或溃疡)。
在本文(包括该节(第4.7节))中提供的治疗炎性疾病或病症的方法和/或药物组合物的各种实施方案中，受试者为人类受试者。在本文(包括该节(第4.7节))中提供的治疗炎性疾病或病症的方法和/或药物组合物的某些实施方案中，受试者是患有炎性疾病或病症的患者。在本文(包括该节(第4.7节))中提供的治疗炎性疾病或病症的方法和/或药物组合物的某些实施方案中，受试者为炎性肠病患者。在本文(包括该节(第4.7节))中提供的治疗炎性疾病或病症的方法和/或药物组合物的某些实施方案中，受试者为UC患者。在本文(包括该节(第4.7节))中提供的治疗炎性疾病或病症的方法和/或药物组合物的某些实施方案中，受试者为CD患者。
从上文和下文的描述中清楚地看出，联合治疗中的TL1A抑制剂和/或IL23抑制剂被配制成第4.3节、第4.5节和第4.6节所述的药物组合物。在本文(包括该节(第4.7节))提供的治疗炎性疾病或病症的方法和/或药物组合物的各种实施方案中，联合治疗中的TL1A抑制剂被配制成第4.3节、第4.5节和第4.6节所述的药物组合物。在本文(包括该节(第4.7节))提供的治疗炎性疾病或病症的方法和/或药物组合物的各种实施方案中，联合治疗中的IL23抑制剂被配制成第4.3节、第4.5节和第4.6节所述的药物组合物。在本文(包括该节(第4.7节))提供的治疗炎性疾病或病症的方法和/或药物组合物的各种实施方案中，联合治疗中的TL1A抑制剂被配制成第4.3节、第4.5节和第4.6节所述的药物组合物，联合治疗中的IL23抑制剂被配制成第4.3节、第4.5节和第4.6节所述的药物组合物。
对于本文(包括该节(第4.7节)，例如前述段落的那些)提供的方法的各种实施方案，第4.3.1节进一步提供了TL1A抑制剂的实施方案(包括，例如，(i)具有示例性CDR、框架序列、恒定区序列、Fc突变、可变区、Fc区和其他性质的抗TL1A抗体的实施方案，如第4.3.1(a)节所述，以及可溶性DR3蛋白、可溶性DR3蛋白的变体、与Fc融合的可溶性DR3蛋白或与Fc融合的可溶性DR3蛋白的变体的实施方案，各自如第4.3.1(c)节所述)；第4.3.2节进一步提供了IL23抑制剂的实施方案；第4.3.3节提供了用于筛选、测试和验证抗TL1A抗体和/或抗IL23抗体的试验；第4.4节提供了产生、改进、突变、克隆、表达和分离抗TL1A抗体和/或抗IL23抗体的方法；第4.5节中描述并提供了用于TL1A抑制剂的药物组合物和用于IL23抑制剂的药物组合物；第4.7节中描述并提供了包含TL1A抑制剂和IL23抑制剂两者的药物组合物；第4.5节、第4.6节、第4.7节和第5节进一步提供了TL1A抑制剂在联合治疗中的治疗有效量，包括剂量和给药方案；第4.3.2节、第4.5节、第4.7节和第5节进一步提供了IL23抑制剂在联合治疗中的治疗有效量，包括剂量和给药方案；第5节提供了TL1A抑制剂、IL23抑制剂以及使用TL1A抑制剂和IL23抑制剂组合的方法的进一步具体和经验证的实施方案。因此，本公开提供了TL1A抑制剂、IL23抑制剂的各种组合、此类TL1A抑制剂和/或IL23抑制剂的药物组合物、产生TL1A和/或IL23抑制剂的方法、测定TL1A抑制剂和/或IL23抑制剂的方法以及使用TL1A抑制剂和IL23抑制剂的组合治疗炎性疾病和病症的方法。
7.实施例
以下实施例是对本文所述实施方案的说明，且不应被解释为限制本公开的范围。在提及具体材料的情况下，仅为举例说明的目的，并非旨在进行限制。本领域技术人员可以在不行使发明能力和不脱离本公开范围的情况下开发等同的手段或反应物。
实施例1：人源化抗TL1A抗体的设计
采用了两种不同的策略来鉴定在哺乳动物细胞中表达良好、维持TL1A结合并显示高单体含量的人源化变体。
第一种策略利用了一种被称为ASX的先前人源化变体，该变体显示出高单体含量(98％)，并且作为额外突变发生的模板表达良好(在小规模瞬时培养物中30μg/mL)。但是，ASX含有显著数量的鼠框架残基，八个重链残基和七个轻链残基，这可能造成免疫原性风险。ASX重链和轻链模板用于将鼠框架残基系统地突变为对应于最密切相关的人种系框架的人残基。该策略的目的是减少鼠框架残基的总数，同时保持ASX的有利表达和溶解性特性。因为ASX含有15个鼠框架残基，所以存在可以制造和测试的2^15(32,768)个不同的变体(将每个位置限制于鼠或人残基)。
第二种策略利用了被称为c34的先前人源化变体，其作为额外突变发生的模板表达良好(在小规模瞬时培养物中17μg/mL)，并且包含为了在全人类种系框架内结合而优化的CDR。c34的大规模表达出乎意料地导致次优单体含量(55-60％)。c34重链和轻链模板用于将某些框架残基系统地突变为对应于原始鼠抗体框架的鼠残基。该策略的目的是通过引入尽可能少的鼠框架残基(最小化潜在的免疫原性风险)提高c34的溶解性(单体含量)，同时保持c34的有利表达特性。
对于这两种策略，最初的方式是扫描差异的框架残基，一次一个，并表达和表征变体。因此，人框架残基被引入变体ASX(这不同于c34)，并且相反地，鼠框架突变被引入变体c34(这不同于ASX)。初步扫描鉴定对模板抗体显示的特征具有最小影响的某些框架和CDR残基，而其他突变具有更显著的影响，这在某些情况下有利和在其他情况下不利。从位置扫描中获得的信息随后以迭代和组合的方式被用于识别具有有利特征的多个变体。重要的是，通过采用逐步、迭代和组合的方式，在无需表达和表征32,768个不同变体的情况下识别了有益的变体。
在某些情况下，评估了重链第一残基从谷氨酰胺到天冬氨酸或谷氨酸的突变(单独或与其他突变组合)。
此外，对于两种策略，某些CDR残基也被突变以确定对表达和溶解性的影响。例如，检测了有限数量的HCDR2、HCDR3和LCDR3中的突变。与用于框架的方式类似，突变主要局限于原始鼠CDR残基或先前被鉴定为增强结合亲和力的突变。
最后，对于两种策略，使用了重链和轻链的“改组”。具体而言，在该过程的早期鉴定了含有少量鼠框架残基并具有对抗体的表达具有有利影响及较高单体含量的某些人轻链，并将其与各种工程化重组重链配对以加快识别合适变体的过程。
某些设计的抗体的例子见表1。
表1.选择的抗TL1A抗体的可变区序列
如本文所用，A(数字)的引用指本表中的抗体。例如，本文所用的A15是指表1中的A15。
实施例2：人源化抗TL1A抗体的产生和表征
制备并表征实施例1中设计的人源化抗TL1A抗体。
人源化抗体的克隆
编码前导序列和感兴趣的人源化变体的重链和轻链可变区的DNA分别被克隆到pFuse1-hIgG1-Fc1(InvivoGen)和pFuse2-CLig-hk(InvivoGen)中。克隆了两种不同的人源化重链模板(称为ASX-HC和c34-HC)和四种不同的人源化轻链模板(称为ASX-LC、cH3-1、c34-LC、cXL3-13-LC和cXL3-15-LC)。
为了在模板中引入突变，按照制造商的说明使用QuickChange Site DirectedMutagenesis Kit(Agilent，cat.#200518)。简而言之，使用miniprep双链质粒DNA、包含所需突变的两种合成的寡核苷酸引物、DNA聚合酶和温度循环仪进行诱变。在温度循环后，用Dpn I处理产物。含有感兴趣的突变的缺口载体DNA用于转化细菌。随后，挑取克隆，对DNA进行测序以确认突变发生，并随后用于转染哺乳动物FreeStyle 293-F细胞。
抗体表达
FreeStyle 293-F细胞中变体的小规模(3mL，6-孔)表达按以下方式进行。在转染前一天或两天，细胞传代以使得转染当天的密度大于1×106个细胞/mL。通常，这意味着在前一天以6-7×105个细胞/mL或前两天以4×105个细胞/mL传代。仅在细胞活力>90％的情况下进行转染。在转染当天，将Opti-MEM培养基加热至37℃，细胞重悬至1.1×106个细胞/mL，每3mL转染使用3.3×106个细胞。每次转染使用共3μg DNA。简而言之，转染使用重链和轻链质粒，重链与轻链的比率为1:3。对于3mL转染，将4μL 293fectin加入96μLOpti-MEM，与100μL DNA混合物组合，并在25℃下孵育20-30分钟。随后，将该混合物逐滴加入2.8mL细胞中，并将板转移至培养箱中和以175rpm放置在旋转平台上达最多120小时。96-120小时后，通过以1200rpm离心转染细胞和上清液5分钟收集转染上清液。将上清液转移至清洁的试管中，再次以3900rpm离心10分钟以去除任何残留的细胞碎片。通过0.45mm PES注射器式过滤器过滤上清液，并在4℃下储存直至下一步骤。
抗体表达的定量
通过ELISA定量抗体表达。简而言之，在4℃下用50mL抗κ(2μg/mL)的PBS溶液包被Corning Costar 3366 96-孔圆底高结合板过夜。用PBS-0.05％Tween 20(PBS-T)洗涤该板3次，并在25℃下用100μL 1％BSA/PBS封闭1小时。移除封闭，加入5倍稀释的培养物上清液，并在整个板上连续2倍稀释。每一个板还包含从1μg/mL开始连续3倍稀释的IgG标准品。样品在25℃下孵育1小时，用PBS-T洗涤板3次，和在25℃下加入50μL用BSA/PBS以1:4000稀释的抗Fc HRP二抗(Southern Biotech#2048-05)1小时。用PBS-T洗涤板3次，并在加入50μLUltra TMB ELISA底物(Thermo#34028)后显色至多15分钟。通过加入50μL 2N H2SO4终止反应，并测量A450 nm。表2显示了从3mL规模转染获得的抗体表达水平。
表2.抗TL1A抗体的表达、结合和分析型SEC表征(ND，未确定)
与人TL1A结合的抗体
通过ELISA对与人TL1A(Fitzgerald#30R-AT070)结合的抗体进行定量。简而言之，在4℃下用50μL TL1A(1μg/mL)的PBS溶液包被Corning Costar 3366 96-孔圆底高结合板过夜。用PBS-0.05％Tween 20(PBS-T)洗涤板3次，并在25℃下用100μL 1％BSA/PBS封闭1小时。移除封闭，加入5倍稀释的培养物上层清液，并在整个板上连续2倍稀释。样品在25℃孵育1小时，用PBS-T洗涤板3次，和在25℃下加入50μL用BSA/PBS以1:4000稀释的抗Fc HRP二抗1小时。用PBS-T洗涤板3次，并在加入50μL Ultra TMB ELISA底物后显色至多15分钟。通过加入50μL 2N H2SO4终止反应，并测量A450 nm。表2显示了通过使用未纯化的培养物上清液针对人TL1A的ELISA滴定而测定的抗体亲和力。
抗体的纯化
使用Dynabeads Protein A(ThermoFisher Scientific，cat.#10002D)在单个步骤中从培养物上清液纯化抗体。首先，按照制造商的说明，使用Amicon Ultra-4Centrifugal Filter Unit(30,000MWCO；MilliporeSigma,cat.#C7719)浓缩培养物上清液。通过轻柔涡旋将Dynabeads重悬，并将100μL转移至Eppendorf管中。使用磁铁保留珠子，移除储存缓冲液，用0.5mL 20mM磷酸钠、150mM NaCl(pH7.4)(EB，平衡缓冲液)洗涤珠子。将来自培养物上清液的总共最多24μg的IgG加入珠子中，并轻轻混合直至珠子重悬浮。必要时，用EB稀释抗体上清液。将管横向放置在振动平台上，并在25℃下以500rpm混合10分钟。随后，使用微型离心机以10,000rpm离心30秒，在管底部收集珠子。使用磁铁保留珠子，去除上清液。用0.5mL20mM磷酸钠、500mM NaCl(pH 7.4)洗涤珠子一次，然后再用50mM磷酸钠pH6.0洗涤一次。使用微型离心机以10,000rpm离心30秒，在试管底部收集珠子。使用20μL50mM乙酸钠(pH 3.5)在25℃下温和混合2分钟，从珠子上洗脱纯化的抗体。使用磁铁保留珠子，将洗脱液转移至含有1.1μL 1M Tris(pH 8.5)的新试管中以中和样品的pH。然后将该样品以10,000rpm离心2分钟，并转移至新的试管中以确保移除残留的Dynabeads。使用DeNovix DS-11分光光度计/荧光计、缓冲液空白和质量消光系数13.70(280nm下)对于1％IgG溶液测定纯化样品的浓度。
尺寸排阻色谱法
通过尺寸排阻色谱法(SEC)分析抗体以确定单体百分比并识别任何大分子量聚集体污染物种类。使用Waters SEC柱(Acquity UPLC BEH SEC，1.7μm，4.6x150mm)在Shimadzu UPLC仪器上以0.2mL/min的流速和30℃的柱箱温度分析总体积15μL的0.1-1μg/μL的蛋白A纯化的抗体。使用标准PBS作为流动相，并使用280nm的吸光度监测蛋白质洗脱。对于一些显示非对称洗脱曲线的测试抗体克隆，使用补充350mM NaCl的PBS缓冲液(pH 6.0)来减少与柱基质的非特异性相互作用。使用Shimadzu软件计算百分主峰(单体)值。纯化的抗体变体的单体含量见表2。
实施例3：设计具有降低的效应子功能的人源化抗TL1A抗体
在某些情况下，降低抗体的潜在效应子功能可能是有益的。已经描述了多种削弱效应子功能的策略，包括消除FcγR和C1q结合的点突变、消除FcgR和C1q结合的亚类交叉Fc设计以及消除FcgR和C1q结合的糖工程。表3中突出显示了代表性的示例。
表3.消除效应子功能的代表性方式
为了表达具有消除的效应子功能的抗体，实施例2和表1中公开的抗体的轻链可变区与κ轻链恒定区一起克隆，而重链可变区与修饰的IgG1重链主链、或修饰的IgG2主链、或修饰的IgG4主链、或未修饰的IgG2或IgG4主链一起克隆，例如表3、表13、表9B或其他地方公开的那些。
各种Fc工程化方式对CDC活性的影响可使用C1q结合和C3固定试验进行评估。将纯化的抗体在PBS中稀释，并将系列稀释物在4℃下铺板于微量滴定板上12-18小时。用含1％(v/v)Tween-20的5％明胶/PBS在25℃下封闭板1小时。随后，将板与10％(v/v)人血清的PBS溶液一起孵育，并使用含1％(v/v)Tween-20的HRP缀合兔抗C1q(Bioss Inc.)在PBS中的1:500稀释液检测C1q结合。为了测试C3固定，使用1:1000稀释的兔抗C3抗体(abcam)，然后使用1:2000稀释的HRP缀合鸡抗兔IgG(abcam)。按照实施例1中抗体定量分析所述的对板进行显色。通过使用GraphPad Prism(Sunnyvale,CA)将数据拟合到对数(激动剂)vs.响应可变斜率(四参数)模型来计算EC50值。
此外，变体可以对于分离的C1q的结合进行表征。在4℃下用50mM碳酸盐缓冲液(pH9.6)(包被缓冲液)中的连续稀释的抗体包被MaxiSorp 384-孔板(Thermo Scientific，Nunc)12-18小时。用含0.05％聚山梨醇酯20(pH 7.4)的磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤板，并用含0.5％BSA、0.05％聚山梨醇酯20、15ppm Proclin和10％Blocker Casein(ThermoScientific)(pH 7.4)的PBS封闭。在25℃下孵育1小时后，洗涤板。加入相同缓冲液中的人C1q(Quidel,San Diego,CA)，孵育1.5小时。通过添加20ng/mL生物素化的小鼠抗小鼠C1q(Hycult biotech；与人C1q交叉反应)1.5小时，随后添加辣根过氧化物酶(HRP)缀合的链霉亲和素(GE Healthcare Life Sciences)1小时来检测结合的C1q。为了检查包被效率，一些包被的孔在前两个孵育步骤中仅接受缓冲液，并且在用于测量C1q结合的孔接受链霉亲和素-HRP时，接受山羊抗人Fab'2-HRP。在每个孵育步骤后洗涤板。用底物3,3',5,5'-四甲基联苯胺(TMB)(Kirkegaard&PerryLaboratories)检测过氧化物酶活性。用1M磷酸停止反应，并在450nm处测量吸光度。用四参数模型拟合剂量-反应结合曲线，用GraphPad Prism(Sunnyvale,CA)计算EC50值。
使用可溶性FcgR受体结合ELISA评估各种Fc工程化方式对ADCC活性的影响。可溶性人FcγRI、FcγRIIb和FcγRIII(评估与FcγRIII的F158和V158多态形式的结合亲和力)表达为具有受体细胞外结构域的C-末端的Gly-His6-谷胱甘肽-S-转移酶(GST)的重组融合蛋白。用包被缓冲液中1μg/ml人FcgR包被MaxiSorp 384-孔板。用含有0.5％BSA、15ppmProclin(pH 7.4)的PBS洗涤和封闭板。孵育1小时后，洗涤板，并将含有0.5％BSA、0.05％聚山梨醇酯20、15ppm Proclin(pH7.4)的PBS中连续3倍稀释的抗体加入板中并孵育2小时。为增强因亲合力导致的结合灵敏性，使用抗人抗体形成免疫复合物。使用实施例1中所述的Ultra TMB底物，用HRP缀合的山羊抗人κ(Southern Biotech)检测结合的抗体。反应终止，且如上所述阅读板。用GraphPad Prism(Sunnyvale,CA)四参数曲线拟合程序拟合野生型抗体(无Fc修饰)的剂量依赖性结合曲线。通过除以适当浓度下等效ng/ml野生型浓度估算变体vs.野生型的相对亲和力。
此外，按照制造商的说明，直接在Fc效应子生物测定(Promega)中测试变体。这些测定包括FcγRIIa-H ADCP生物测定(Promega cat#G9901)、ADCC报告体生物测定、FcγRIIIa F变体(Promega，cat#G9798)、ADCC报告体生物测定、FcγRIIIa V变体(Promega，cat.#G7015)。通过使用抗hu Ig抗体形成小免疫复合物(IC)，变体同时作为单体Ig和小免疫复合物(IC)检测。
进行基于铕的ADCC测定。简而言之，通过Ficoll Paque Plus梯度离心分离外周血淋巴细胞(PBL)。收集PBL，用RPMI1640，10％FCS洗涤，并重悬于细胞培养基中。将细胞稀释至2.5×106个细胞/ml。用BADTA(2,2':6',2”-三联吡啶-6,6”-二羧酸乙酰氧基甲酯)标记靶细胞：通过加入Accutase(Millipore)收获细胞，洗涤一次并稀释至1×106个细胞/ml。接下来，每1×106个细胞加入2.5μL BADTA，并在37℃和5％CO2下孵育35分钟。标记后，用10ml培养基稀释细胞，以200×g离心10分钟，吸取上清液。用培养基/2mM Probenicid重复该步骤3次，并将样品稀释至1×105个细胞/ml，以300×g离心5分钟，取出上清液，移液50μL至意图用于背景对照的孔中。效应(PBL)与靶细胞的最终比率为25:1。
对照包括：(1)背景：50μL等份，用100μL培养基稀释，(2)自发裂解：50μL标记的靶细胞悬浮液加100μL培养基，在37℃孵育2小时，(3)最大裂解：50μL/孔标记的靶细胞悬浮液加100μL Triton X-100(0.5％PBS溶液)，在37℃下孵育2小时，(4)无抗体的裂解对照：50μL/孔标记的靶细胞悬浮液和50μL的培养基加50μL效应细胞，在37℃下孵育2小时，(5)无效应细胞的裂解对照：50μL/孔标记的靶细胞悬浮液；加入50μL培养基加使用的最高浓度的抗体，在37℃下孵育2小时。
在孵育期结束时，以100rpm离心96孔板。将20μL的每一上清液转移至OptiPlateHTRF-96(Packard)中，加入200μL铕溶液并在摇床上孵育15分钟。用时间解析荧光测量荧光，并计算自发释放和特定释放。
进行CDC测定。简而言之，洗涤靶细胞和稀释至1×105个细胞/ml，并将100μL/孔(104个细胞)加入96-孔平底微量滴定板。从1μg/mL开始，使用系列稀释创建测试抗体的滴定曲线。将抗体加入板中，轻轻混合，然后置于37℃/5％CO2培养箱中30分钟。接下来，加入25μL新溶解的幼兔补体(Cedarlane CL3441，1ml冻干，新稀释于4ml双蒸水中)，轻轻混合，并将板在37℃/5％CO2培养箱中孵育30分钟。孵育期后，取出50μL上清液，将100μL CellTiter Glo.试剂(Promega Corp.)加入剩余的100μL上清液中。将板放置在轨道摇床上2分钟，将100μL/孔转移至黑色发光微量滴定板(Costar)中并测量发光。对照包括：(1)培养基对照(靶细胞加50μL培养基)，(2)最大裂解对照(靶细胞加50μL 0.5％Triton X-100)，(3)补体对照(靶细胞加25μL培养基加25μL补体)。
如本文所提供和所描述的，设计Fc变体以降低效应子功能，并随后测试其(i)有效被纯化/制备(表11)、(ii)降低抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)和(iii)降低补体依赖性细胞毒性的能力。经测试的测试品包括重链SEQ ID NO:368-380。使用的重链与包含SEQ ID NO:381的轻链配对。针对重组TL1A抗原生成ELISA滴定曲线和EC50(“EC50”，表12)。有趣的是，如通过单体含量测量的，对于选择的突变/Fc变体，Fc突变确实影响纯度(表11，野生型IgG1对照)。
CDC活性降低
与阴性对照人IgG4同种型对照相比，在表达TL1A的HEK293靶细胞上评估了测试品的CDC活性。Rituxan(抗CD20)被用作表达CD20的Raji细胞上的阳性技术对照。除无处理对照外，所有测试品以最终的最高浓度10μg/mL，随后五倍系列稀释(共7点)使用，一式三份。将细胞与测试品在37℃下孵育15分钟，然后用最终浓度25％的人补体在37℃和5％CO2下处理3小时。孵育后，洗涤细胞并在流式细胞分析前重悬于最终浓度5μg/mL的碘化丙锭(P.I.)中。在样品采集过程中，通过流式细胞术检测总细胞。数据绘制在XY图表上，将P.I.阳性细胞百分比对浓度的对数作图，并拟合于非线性回归曲线。所有测试品存在下的细胞毒性与同种型对照存在下的细胞毒性无法区分(表12)。在Rituxan处理的Raji靶细胞上观察到CDC生物活性。
表11.测试降低的效应子功能的抗TL1A抗体
表12.抗TL1A抗体的效应子功能
CDC活性降低
在HEK 293TL1A细胞上进行了抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)报告体测定，以表征测试品和IgG4同种型对照。将经工程化以表达人Fcγ-RIIIa V158(高亲和力)的报告细胞系作为效应细胞。
测试品以最高浓度10μg/mL(对数稀释，共7点，除无测试品对照外)进行评估。一式三份测试处理条件，在37℃和5％CO2下效应细胞和靶细胞共孵育6小时。将Raji靶细胞用作阳性对照，Rituxan处理最高浓度10μg/mL，7-点对数系列稀释，及无处理对照。测试品502处理导致荧光素酶报告基因活性的剂量依赖性提高，且5044处理导致最高测试浓度下报告基因活性的提高。其余的测试品未诱导报告体活性(表12)。
实施例4：全血分析中效力和物种选择性的表征
首先通过使用1和10nM的抗体确定人血液中干扰素γ释放的抑制作用来评估一组候选抗体的相对效力。所有的抗体显示出强力的活性，其中A219似乎是最强效的候选抗体之一(表4)。
表4.使用抗TL1A的人血液中干扰素γ的释放抑制
接下来，使用多个人血供体表征三个变体对人类血液中的干扰素γ释放的抑制，并在较宽的浓度范围(0.01-100nM)内测试抗体。A219的代表性抑制曲线见图2。表5显示了变体和称为1D1的对照抗体抑制多个人供体的干扰素γ释放的平均IC50值。
表5.IC50值
克隆 平均值 SD
A212 51.3 72.4
A213 46.8 71.2
A219 48.6 69.8
1D1 46.0 72.2
实施例5：抗TL1A抗体的性质
抗TL1A抗体A219的物理和化学性质见表18.A219的物理化学性质
1根据氨基酸序列计算的未糖基化的分子量
2三次独立测量，+/-标准偏差
3根据氨基酸序列计算的消光系数
实施例6：结肠炎动物模型
测定抗TL1A抗体在结肠炎动物模型中的功效。在通过直肠内施用二-或三-硝基苯磺酸(D/TNBS)或噁唑酮诱导的急性结肠炎和通过在饮用水中施用DSS或转移CD45RBhi T细胞诱导的慢性结肠炎的啮齿动物模型中测试抗TL1A抗体。DNBS和噁唑酮诱导局部溃疡和炎症。DSS施用诱导了以侵蚀性病灶和炎性浸润为特征的强烈肠道广泛性炎症。所有这些模型的症状通常包括腹泻、隐血、体重减轻和偶发的直肠脱垂。在预防性模型中，抗体处理始于结肠炎诱导化合物的施用开始。在治疗性模型中，抗体处理在诱导起始后几天开始。确定治疗对体重、粪便稠度和隐血的影响，以及对上皮完整性和炎性浸润程度的微观影响。每日临床评分基于粪便稠度和隐血的存在进行，从而给出疾病活动性指数(DAI)评分。
实施例7：药理学、药代动力学和毒理学研究总结
在体外和离体的基于细胞的试验中，抗TL1A抗体A219以高亲和力和特异性结合人肿瘤坏死因子样细胞因子1A(TL1A)并中和TL1A的功能活性。A219以相似的亲和力(KD值分别为0.06nM和0.04nM)与人和食蟹猴TL1A结合。此外，A219对TL1A具有特异性，且不与其他肿瘤坏死因子超家族(TNFSF)成员结合。A219在TF-1功能性试验中阻断人TL1A诱导的半胱天冬酶激活，IC50为0.27nM。A219抑制施用≥0.056mg/kg剂量的猴的全血中外周血单核细胞(PBMC)的TL1A介导的干扰素γ释放。此外，在这些猴子中，在所有剂量水平下均观察到循环可溶性(sTL1A)浓度的剂量依赖性提高。这表明系统性sTL1A水平可能是A219的靶标结合的有用PD标志物。
在猴子中表征了A219的非临床药代动力学(PK)，并支持在人类中所建议的每隔一周一次的给药方案。A219的非临床PK为对单克隆抗体所预期的，其在较低剂量下表现出靶标介导的药物处置(TMDD)，和在使靶标介导的清除途径饱和的较高剂量水平下表现出线性PK。
A219通过IV注射每周一次施用于猴子，长达6周(共7个剂量)。在6周重复剂量毒性研究中，在对猴IV施用A219后观察到的大多数(如果不是全部)发现被认为是继发于响应于向免疫活性动物施用外源蛋白(人源化单克隆抗体)而产生的ADA。根据心电图(ECG)、每日和详细的每周临床观察以及对相关组织/器官的微观评估，在以高达300mg/kg/周每周一次IV施用A219的6周期间，未在猴子中观察到心血管、中枢神经系统(CNS)或呼吸系统效应。本研究中临床相关的无明显有害作用水平(NOAEL)被认为是300mg/kg/周(测试的最高剂量)。组织交叉反应研究中未发现A219与人或猴组织的脱靶结合。在人PBMC或全血细胞因子释放试验中，以及在6周重复剂量毒性研究中，均无A219相关细胞因子释放。在Fc效应子功能试验中，A219未引起靶标表达细胞的补体依赖性细胞毒性(CDC)或抗体依赖细胞毒性(ADCC)。
实施例8：高浓度下抗TL1A抗体的生物物理性质
使用称为偏最小二乘(PLS)的化学计量方法一起分析溶液中A219抗TL1A抗体性质的数据。PLS建模的详细描述已在例如Katz,M.H.Multivariate Analysis:A PracticeGuide for Clinicians.Cambridge University Press,New York,pp.158-162(1999)；Stahle,L.,Wold,K.,Multivariate data analysis and experimental design inbiomedical research.Prog.Med.Chem.1988,25:291-338；Wold S.PLS-regression:abasic tool of chemometrics.Chemom.Intell.Lab.Syst.2001,58:109-130；和Martens,H.；Martens,M.Multivariate Analysis of Quality:An Introduction,Wiley and Sons,Chichester,UK(2001)中公开。校准集(蓝线)使用所有数据用于模型，而验证集(红线)每次省去一个样品，并重建模型用于评估强度性(ruggedness)。
使用Rheosense的m-VROCTM粘度计与A10芯片测量粘度。采用的剪切速率为约1820s-1。粘度计使用ThermoCube热电制冷器进行温度控制，并使用Hamilton 100μL注射器(81060)递送样品。使用净异丙醇验证仪器的准确度，并在25℃下进行测量。此外，在测试的整个浓度范围内，通过尺寸排阻色谱法测量的HMW部分的百分比提高范围为0％至1.3％提高。本文中使用的HMW指高分子量抗体部分，例如聚集的蛋白质，且其不包括单体抗体。
表25和表26提供了评估的示例制剂。
表25.第一轮制剂
制剂号 蛋白质 pH phos His 柠檬酸盐 乙酸盐 NaCl 山梨醇
1 130 6.5 20 0 0 0 0 270
2 130 6.5 20 0 0 0 130 0
3 130 6.5 0 20 0 0 0 270
4 130 6.5 0 0 20 0 0 270
5 130 6.0 0 10 0 0 50 180
6 130 5.5 0 20 0 0 130 0
7 130 6.0 0 0 20 0 50 180
8 130 6.0 0 0 10 0 0 270
9 130 7.5 20 0 0 0 50 180
10 130 7.0 0 0 0 0 0 270
11 130 5.5 0 0 0 0 50 180
12 130 7.5 20 0 0 0 130 0
13 130 5.0 0 10 0 0 0 270
14 130 5.0 0 0 0 20 50 180
15 130 5.0 0 0 0 20 130 0
16 130 4.5 0 0 0 10 0 270
表26.第2轮制剂
粘度
图3A描述了预测的和测量的粘度之间的比较，其中粘度以mPa-s为单位。图3B-3D显示了作为抗体浓度和pH的函数的粘度。抗体浓度范围为大于约125mg/mL至大于约170mg/mL。pH范围为小于5.0至约7.5。浓度依赖性很明显，具有非常低的粘度(例如，以低于5mPa-s或7mPa-s的粘度指示的)。所有制剂均显示低粘度(<10mPa-s)，即使在170mg/mL下。图3E描述了在150mg/mL的抗体浓度下，pH相对于乙酸盐浓度对粘度的影响。存在轻微的pH依赖性，在pH 6附近具有最低的粘度。图3F显示了在pH 5.5和150mg/mL的抗体浓度下，蔗糖相对于NaCl对粘度的影响。NaCl有助于降低粘度，而HP-b-CD显著提高粘度。图3G描述了在pH 5.5下，ArgHCl相对于LysHCl的影响。ArgHCl的略微提高粘度，而LysHCl具有小的影响。配制的抗TL1A抗体在200mg/ml抗TL1A下也表现出低粘度(低于16mPa-s)。
聚集
图4A描述了在2℃和25℃下高分子量(HMW)聚集体的影响的PLS1模型。图4B-4E描述了不同参数对聚集的影响。响应面(response surface)显示了HMW随时间的增加。图4B描述了在150mg/mL的抗体浓度下，pH相对于乙酸盐对聚集的影响。使用PLS12模型，较低的pH导致较少的聚集(通过SEC)，包括通过SEC检测的HMW物质(％)提高为终点的所有制剂。图4C描述了在pH 5.5和150mg/mL的抗体浓度下，蔗糖相对于NaCl浓度对聚集的影响。图4D描述了在pH 5.5和150mg/mL的抗体浓度下，ArgHCl相对于LysHCl对聚集的影响。图4E描述了在pH 5.5和150mg/mL的抗体浓度与20mM的乙酸盐下，蔗糖浓度相对于LysHCl浓度随时间的影响。蔗糖、山梨醇和Lys减少聚集。配制的抗TL1A抗体在200mg/ml抗TL1A下也表现出低聚集。
阳离子交换色谱CEX的主峰的损失
图5A描述了在2周时和25℃下主峰的预测损失相对于测量损失。图5B-5E描述了不同参数对主峰损失的影响。响应面指示主峰的百分损失。图5B描述了pH和蛋白质浓度对CEX谱中主峰损失的影响。用于降低CEX的主峰损失的最佳pH值为5-6。图5C描述了在150mg/mL的抗体浓度下，pH和乙酸盐浓度对CEX谱中主峰损失的影响。图5D描述了在150mg/mL的抗体浓度和5.5的pH下，蔗糖和NaCl浓度对CEX谱中主峰损失的影响。图5E描述了在抗体浓度150mg/mL、pH 5.5与20mM乙酸盐浓度下，LysHCl和蔗糖浓度对CEX谱中主峰损失的影响。配制的抗TL1A抗体在200mg/ml抗TL1A下也表现出低的主峰损失水平。
实施例9：聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80对储存稳定性的影响
在不同温度下基于储存稳定性的两轮制剂筛选后，第三轮设计用于评估两种不同基础制剂在存在(和不存在)不同量的聚山梨醇酯(PS20和PS80)时的界面敏感性。重复冻融(F/T)应激和搅拌(Ag)用作应激条件。评估了约200mg/ml的抗TL1A A219的两种基础制剂，如表15所示。
表15.制剂设计
结果示于表16-17和图6A-6B中。图6A描述了在搅拌下通过尺寸交换色谱(SEC)检测的单体损失。图6B描述了在冻-融下通过SEC检测的单体损失。结果表明，PS20和PS 80表面活性剂均提供稳定益处。对于两种表面活性剂观察到浓度依赖性非常弱。此外，在短期应激期间，通过CEX没有发现明显的化学损害。
表16.视觉外观
表17.SEC结果
实施例10：长期稳定性
制剂1(150、175或200mg/ml抗TL1A；20mM乙酸盐；pH 5.3；240mM蔗糖；25mMLysHCl；0.02％PS20)和制剂2(150、175或200mg/ml抗TL1A；20mM乙酸盐；pH 5.3；220mM蔗糖；40mM NaCl；0.02％PS20)进行6个月的长期稳定性测试。一组制剂在5℃下储存，且一组制剂在25℃下储存。在研究开始时和在6个月后测量pH、克分子渗透压浓度、蛋白质浓度和粘度。SEC、CEX、FlowCAM和视觉外观被用于监测研究开始时以及研究中1个月、2个月、3个月和6个月时的稳定性。
实施例11：药物性质和制剂
制备抗TL1A A219的制剂。A219制剂是一种透明至微乳白色、无色至微黄色的液体，其基本上不含异物，以8.4mL的60mg/mL溶液在用West Bromobutyl Rubber Stopper和West Flip-Off密封的10mL SCHOTT Fiolax I型管状玻璃小瓶中提供。
A219的定性组成提供在下表19中。
表19.抗TL1A的示例组成
成分 质量标准 功能
A219药物物质 cGMP 活性成分
磷酸二氢钠。一水合物 USP,FCC,内毒素测试 缓冲液
磷酸氢二钠，七水合物 USP,FCC,内毒素测试 缓冲液
蔗糖 USP/NF,EP,JP 稳定剂
甘氨酸 BP,EP,JP,USP 稳定剂
聚山梨醇酯-20 NF,多药典 表面活性剂
注射用水(WFI) USP/NF 稀释剂
BP＝英国药典；cGMP＝现行良好生产规范；EP＝欧洲药典；FCC＝食品化学品法典；NF＝国家处方集；JP＝日本药典；USP＝美国药典。
药品制备
A219的溶液可能起泡。因此，避免小瓶的晃动或过度搅拌。此外，应注意确保所制备溶液的无菌性，因为药品可能不含抗微生物防腐剂或抑菌剂。每一单次使用小瓶中可包含足够过量的药品以弥补退出损失。
A219注射液的稀释使用无菌一次性无乳胶注射器进行。18号、1.5英寸的消毒针被用于从小瓶中抽取。在IV施用前，使用无菌技术将A219注射液在含有0.9％氯化钠注射液(生理盐水[NS])的聚氯乙烯(PVC)IV袋中稀释，以制备A219浓度在0.01至8mg/mL之间的给药溶液。产品以方案特异性的剂量和速率通过带有无菌、无热原的0.2μm聚醚砜在线过滤器的PVC IV溶液输液装置输注。其不作为IV推注或团注施用。
储存条件和使用条件
以500mg/瓶(60mg/mL)配制的A219储存在温度为2-8℃(38-46℉)的冰箱中。
实施例12：A219结合选择性
将人中预测的TL1A蛋白序列与小鼠、大鼠和食蟹猴序列进行比较。小鼠、大鼠和猴蛋白质序列分别与人TL1A具有64％、66％和98％的同源性。
在ELISA中评估了A219与小鼠、大鼠、食蟹猴和人重组TL1A蛋白的结合。如图7A所示，A219分别以0.33nM和0.47nM的亚纳摩尔IC50值与人和猴TL1A结合。相反，A219不与小鼠或大鼠TL1A蛋白结合。
使用表面等离子共振(SPR)评估重组人和猴TL1A蛋白的A219结合亲和力及动力学。A219分别以0.06nM和0.04nM的KD值与人和食蟹猴TL1A结合。
使用用人TL1A稳定转染的人胚肾293细胞(TNFSF15/HEK293细胞)评估A219与膜结合TL1A的结合。A219以剂量依赖性的方式以17.4nM的EC50值与TNFSF15/HEK293细胞表面上表达的膜结合TL1A结合。与亲本HEK293细胞无结合。
TL1A是其功能性受体DR3的唯一已知配体。TL1A还能够结合诱饵受体3(DcR3)，一种不含跨膜结构域的可溶性TNF受体。通过ELISA对A219与DcR3的其他已知配体(包括TNFSF6(FasL)、TNFSF10(TRAIL)和TNFSF14(LIGHT))的结合进行评估。当在高于相应阳性对照抗体的EC50近1,000倍的浓度下测试时，A219不与这些TNF家族成员结合。
实施例13：抗TL1A的体外功能活性
在环己酰亚胺处理的TF-1细胞中评估A219防止人或猴TL1A的DR3介导的半胱天冬酶激活的能力。TF-1细胞是天然表达DR3(TL1A的功能性受体)的人红白血病细胞。人和食蟹猴TL1A蛋白均能够结合并激活人TF-1细胞上的DR3受体，从而导致细胞内半胱天冬酶激活和细胞凋亡。A219抑制TF-1细胞中人和猴TL1A诱导的半胱天冬酶激活，IC50值分别为0.27nM和0.59nM。
在IL-12和IL-18存在的情况下，当用免疫复合物刺激时，从食蟹猴收集的全血中的PBMC释放IFN-γ。IFN-γ分泌的这种增强反映了PBMC的免疫复合物驱动的TL1A产生。在新收集的猴全血中对A219在这些条件下抑制IFN-γ释放的能力进行了体外评估。
在用免疫复合物与IL-12和IL-18组合体外刺激后，且在增加浓度的A219(浓度范围0.05nM至100nM)存在的情况下，测量全血中的IFN-γ水平。A219以剂量依赖性的方式抑制猴全血中IFN-γ的释放。IFN-γ反应抑制的平均IC50和IC90值分别为1.54nM(289ng/mL)和17.7nM(3321ng/mL)。
实施例14：体内药理学
在猴中具有11天跟踪期的单剂量PK/PD研究中，向3只动物/组(混合性别)通过IV推注施用A219，剂量为0(即0.56mg/kg人IgG1同种型对照)、0.0056、0.056和0.56mg/kg。基于体外猴全血IFN-γ分析的结果，研究中测试的A219剂量选择为产生约为IC50的1倍、10倍或100倍的A219血清浓度。收集血液以评估PK、sTL1A浓度和体外全血IFN释放。A219在0.0056mg/kg下抑制TL1A介导的IFN-γ释放的效果无法评估，因为在给药前基线时IFN-γ释放的增加不足。相对于同种型对照，施用0.056mg/kg或0.56mg/kg A219在给药后1小时导致几乎完全抑制IFN-γ释放。在给药后264小时(11天)，IFN-γ释放的抑制低于给药后1小时，但在0.56mg/kg A219组中持续。在≥0.056mg/kg的剂量下对TL1A介导的IFN-γ释放的抑制是剂量依赖性的，其中在0.056mg/kg下观察到的暴露高于1.54nM(289ng/mL)的体外全血试验IC50的≥6.8倍。
在施用0.0056、0.056或0.56mg/kg A219后，sTL1A的平均浓度在给药后6小时以剂量依赖性的方式相对于同种型对照抗体分别增加3.6倍、10.4倍和14.4倍(图7B)。在测试的最早时间点(给药后6小时)观察所有A219剂量组的TL1A浓度的提高，并持续直至最后时间点(给药后264小时)。
安全药理学
心血管、CNS和呼吸系统安全药理学终点被纳入中的6周重复剂量IV毒性研究中。
在300mg/kg/周下，通过在给药前阶段和给药阶段第1周和第6周期间的ECG测量以及对心脏和主要血管的显微评估评价的，不存在对心血管系统的功能性影响。不存在与A219施用有关的心率变化，不存在心律异常或者定性或定量的ECG变化，且不存在在心脏中观察到的影响心脏功能的微观发现。
在300mg/kg/周下，基于每日临床观察和详细的每周检查，不存在对CNS的功能性影响，其包括：观察动物的行为和在接近笼子时的运动、自主活动(例如，流泪、立毛、瞳孔大小)、姿势变化和对操纵的反应性，以及阵挛性或强直性运动的存在、行为/心理异常、转圈和自伤行为。在大脑或神经系统中不存在影响CNS功能的微观发现。
在300mg/kg/周下，基于动物呼吸的每日临床观察和详细的每周检查(包括异常呼吸模式的监测)，不存在对呼吸系统的影响。
总之，在每周一次以300mg/kg/周IV施用A219的6周期间，在猴子中未观察到功能性的心血管、CNS或呼吸系统发现。
动物的系统药代动力学
在猴子中研究了A219的血清PK和毒物动力学(TK)，以支持用于关键性6周毒性研究的剂量选择并帮助推测人类中的适当起始剂量。在所有体内研究中使用IV给药。
在猴子中进行单次IV剂量PK/PD研究，以表征A219在与推测首次人体起始剂量相关的剂量水平下的PK特性和相关PD效应。PD结果已在之前进行了总结。A219的PK在0.0056、0.056和0.56mg/kg剂量范围内是非线性的，这与单克隆抗体对膜结合靶标的预期靶标介导药物处置(TMDD)相一致。AUC值以大于剂量-比例的方式提高，并且在可以估算的情况下，t1/2随着剂量的增加而增加(表20)。
表20.食蟹猴单IV剂量后的平均(SD)PK参数
Cmax＝最大观察浓度；AUC0-t＝从时间0到最后可测量浓度的时间点的浓度-时间曲线下面积；t1/2＝终末半衰期
N＝3，除非另有说明
a N＝1(浓度-时间曲线的终末期表征不足以估算其他两种动物的该参数)
b N＝2(浓度-时间曲线的终末期表征不足以估算第三动物的该参数)
作为2-剂量非-GLP PK/耐受性研究和GLP 6-周重复剂量毒性研究的一部分，在食蟹猴中的TK和致免疫原性进行了评估。
在2-剂量PK研究中，猴子(N＝1/性别/组)每隔一周通过IV推注施用接受2个剂量的A219，剂量水平为30、100和243mg/kg。在第一(第1天)或第二(第8天)剂量后，基于平均Cmax的暴露量以近似剂量-比例方式增加。在第一和第二剂量后，平均AUC0-t值以剂量依赖性方式增加，但不一定以剂量-比例方式增加。
在GLP 6-周重复剂量毒性研究中，猴子(N＝3-5/性别/组)通过IV推注施用接受A219，剂量水平为0、30、100或300mg/kg，每周一次共7个剂量。在单次和重复给药后，雄猴和雌猴中的A219暴露量相当(平均Cmax和AUC值的差异小于2倍)。在单次和重复给药后，A219暴露量以近似剂量-比例的方式增加。在重复的每周一次给药后在所有剂量水平下观察到累积(最后剂量(第42天)后的血清暴露比第一剂量后观察到的高约1.5至2.3倍；表21)。
表21.食蟹猴的重复每周一次IV给药后的平均(SD)TK参数
平均值基于雄性和雌性综合来计算。
Cmax＝最大观察浓度；AUC0-24hr＝给药后0-24小时的浓度-时间曲线下面积；AUC0-168hr＝给药后0-168小时的浓度-时间曲线下面积；AUC0-t＝从时间0到最后可测量浓度的时间点的浓度-时间曲线下面积；ARCmax＝基于Cmax的累积率；ARAUC0-24hr＝基于AUC0-24hr的累积率；t1/2＝终末半衰期
N＝3只雄性和3只雌性(30和100mg/kg剂量组)和5只雄性和5只雌性(300mg/kg剂量组)。
a仅在恢复动物中估算(N＝2/性别)。
实施例15：毒理学
A219在表22中概述的一系列体外和体内毒性研究中进行了评估。选择IV暴露途径进行体内研究。在决定性6周重复剂量猴毒性研究中使用的每周给药方案是基于A219在猴中的半衰期选择的，并且设计为与临床给药方案相似或更密集的给药方案。
表22.毒理学项目的概述
研究 浓度或剂量
具有6-周恢复期的猴子中的6-周IV毒性 0,30,100,300mg/kg/周
猴子和人类组织中的组织交叉反应性 0,0.625,1.25,2.5g/mL
使用人全血的细胞因子释放试验 0,0.0002至2mg/mL
使用人PBMC的细胞因子释放试验 0,0.0002至2mg/mL
抗体依赖性细胞毒性试验 0,0.0031至30000ng/mL
补体依赖性细胞毒性试验 0,0.0031至30000ng/mL
PBMC＝外周血单核细胞
由于与人TL1A相比具有相似的TL1A蛋白序列同源性及A219与猴TL1A的几乎等同的结合亲和力，因此猴被选择为药理学相关的非临床物种。在体外基于细胞的试验中结合猴或人可溶性TL1A后，A219也以类似IC50值是药理活性的。在使用经刺激以表达TL1A的猴全血及随后IFN-γ释放的体外试验中，加入A219以剂量依赖性的方式抑制IFN-γ释放。当在试验中使用来自施用A219的猴子的血液时，观察到对IFN-γ释放的类似抑制。还评估了A219与小鼠或大鼠TL1A的结合，且A219不结合大鼠或小鼠TL1A。
猴子中的2-剂量PK和耐受性研究
在2-周PK和耐受性研究中评估了耐受性。在第1天和第8天，以30、100或243mg/kg/周向猴子(1只/性别/组)IV施用A219。A219良好耐受直至最高测试剂量，且在A219处理的动物中观察到的唯一临床体征是在多个观察时间点的所有剂量组中的便溏。基于动物数量少且无对照组动物，无法确定便溏与A219施用的关系。体重、临床化学或血液学参数中不存在A219相关的变化。
猴子中具有6-周恢复期的6-周重复剂量研究
猴子中用A219进行为期6周的GLP重复剂量毒性研究(每周一次给药)。A219以0(溶媒对照)、30、100或300mg/kg/周的剂量(共7个剂量)通过IV浓注施用于雄性和雌性猴子(3只/性别/组)。在6周恢复期后，0和300mg/kg/周的额外动物(2只/性别/组)评估任何A219相关效应的可逆性。
A219在以最高300mg/kg/周的剂量施用6周后具有良好的耐受性。根据这些研究，雄性的NOAEL为100mg/kg/周，且雌性的为30mg/kg/周。
人细胞因子释放试验
PBMC试验
以可溶性和湿包被的形式评估A219在来源于10名正常健康供体的原代人PBMC中触发细胞因子释放的潜在能力。评估了A219的浓度范围0.00002至2mg/mL。将人IgG4抗体和未处理的样品用作阴性对照；抗CD3(OKT3)抗体用作阳性对照。在PBMC与A219培养24小时后，测量IL-2、IL-6、IL-10、TNF和INF-γ水平。来自所有供体的PBMC诱导响应于OKT3处理(阳性对照)的IL-2、IL-6、IL-10、TNF和INF-γ释放。供体9的IL-2反应较低但存在。在任何测试条件下，IgG4阴性对照抗体不诱导或诱导低的IL-2、IL-10、TNF和INF-γ细胞因子释放。IgG4阴性对照抗体在几个供体中诱导IL-6的产生，尽管不如阳性对照处理强。在来自所有供体的未处理样品中，未观察到细胞因子释放或仅观察到极低水平的细胞因子释放。
在任何测试条件下，A219不诱导IL-2和IFN-释放。A219在一些供体中诱导低水平的IL-10和TNF释放，但不高于由IgG4阴性对照抗体诱导的和/或未处理的样品中的水平。在两种刺激形式中，A219在几个供体中诱导在与IgG4阴性对照观察到的和/或未处理样品中的相同诱导范围的IL-6释放，但响应不是浓度依赖性的。基于对于IL-6诱导的历史测试设施数据，对于同种型和其他阴性对照抗体以及的供体亚组中通常为非浓度依赖性的其他测试品观察到可变的反应幅度范围。A219、IgG4处理相关的和未处理的PBMC反应低于抗CD3阳性对照处理相关的反应。因此，本试验中IL-6的诱导可能不是A219特异性的，而是与对于该细胞因子的试验中历史上观察到的变化相关。
综上所述，在湿包被板或可溶性形式下，A219不诱导来自10个不同供体的PBMC中的高于对于IgG4阴性对照抗体和/或未处理样品观察到的IL-2、IL-6、IL-10、TNF、IFN-特异性释放。
全血试验
以可溶性和湿包被的形式评估了A219在源自10名正常健康供体的人全血中触发细胞因子释放的潜在能力。评估了A219的浓度范围0.00002至2mg/mL。将人IgG4抗体和未处理的样品用作阴性对照；葡萄球菌肠毒素B(SEB)用作阳性对照。在全血与A219培养24小时后测量IL-2、IL-6、IL-10、TNF和INF的水平。
来自所有供体的全血响应于SEB处理(可溶刺激形式)诱导IL-2、IL-6、IL-10、TNF和IFN-γ释放。供体1、3和8的IFN-反应较低，但存在。在来自大多数供体的全血中，人IgG4阴性抗体对照在所有测试条件下不诱导细胞因子产生或诱导低的细胞因子产生。在大多数供体的未处理全血样本中未观察到细胞因子释放。来自一名供体(供体7)的全血响应于几种浓度的可溶IgG4阴性抗体对照产生IL-6、IL-10和TNF-α。然而，细胞因子水平通常处于或低于在未处理的样品中对于同一供体观察到的水平。
在任何测试条件下，在九个供体中A219不诱导任何细胞因子释放。用0.02mg/mL的可溶性A219的刺激诱导来自供体7的全血的低水平IL-6、IL-10和TNF的释放。对于该供体未观察到A219浓度与细胞因子水平之间的剂量-反应关系，且细胞因子水平低于用IgG4阴性对照和/或来自该供体的未处理样品中观察到的水平。因此，在供体7样品中诱导IL-6、IL-10和TNF可能不是A219特异性的。
综上所述，在湿包被板或可溶性形式中，A219在来自10个不同供体的全血中不诱导高于对IgG4阴性对照抗体和/或未处理样品观察到的水平的IL-2、IL-6、IL-10、TNF、IFN-γ特异性释放。
Fc效应子功能试验
体外评估了A219诱发CDC或ADCC的潜力。A219预期不诱发CDC或ADCC，因为该抗体设计为消除效应子功能。
在表达靶标的重组人HEK293 TL1A细胞上和HEK293亲本细胞系(阴性对照细胞系)上评估了A219诱发CDC或ADCC的能力。通过在人补体存在的情况下培养在一定浓度范围的A219(0.0031至30,000ng/mL)处理后的细胞，并通过流式细胞术分析目标细胞的存活力来评估CDC。通过在用一定浓度范围(0.0031至30,000ng/mL)的A219处理后培养标记的目标细胞，用PBMC(3个供体)对ADCC进行评估。在两个试验中均使用人IgG4抗体作为阴性对照。
Rituxan(抗CD20抗体)在表达CD20的Raji细胞的CDC试验中用作阳性对照，而Darzalex在Daudi靶细胞的ADCC试验中使用。
与阴性对照抗体相比，A219处理不引起HEK293 TL1A细胞或HEK293细胞中的CDC介导的细胞杀灭。Rituxan处理导致预期的表达CD20的Raji细胞的补体介导裂解的增加。
与阴性对照抗体相比，A219处理不引起HEK293 TL1A细胞或HEK293细胞中ADCC介导的细胞杀灭。Darzalex处理导致预期的Daudi靶细胞的ADCC细胞毒性的增加。
总之，正如预期的那样，分别在人补体或PBMC存在的情况下，A219不诱发TL1A表达细胞的CDC或ADCC。
药代动力学发现的关系
在6周重复剂量毒性研究中猴子的A219暴露量(由Cmax和AUC所定义)在测试的剂量范围内随着剂量的增加而提高，并且暴露量以近似剂量-比例的方式增加。在暴露量方面没有明显的性别相关差异。ADA与A219暴露的变化没有明显的相关性。然而，ADA很可能导致在某些动物中观察到在较晚时间点A219浓度的更快速下降。在重复的每周一次施用后，观察到猴子中A219的累积。
表23显示了6周重复剂量猴毒性研究中与A219相关发现有关的血清暴露阈值。每一剂量水平下的安全性余度均基于6周重复剂量猴毒性研究的A219 AUC值与在所建议的临床起始剂量5mg下的推测人AUC值的比较提出。
表23.与猴中的6周重复剂量毒性研究中的发现有关的抗TL1A暴露
AUC＝浓度-时间曲线下的面积；RBC＝红细胞；Cmax＝最大观察浓度a暴露余度(即安全性余度)是通过将重复剂量猴研究中的AUC0-168值除以在推测的5mg人类起始剂量下的推测人类AUC0-168值143.5ug*hr/mL计算的。
A219临床前研究的总结
A219对可溶性TL1A具有亚纳摩尔结合亲和力，和对膜结合TL1A具有纳摩尔亲和力。在体外研究中，A219阻断了TL1A结合和激活其受体DR3的能力。在全血中，A219在离体暴露于免疫复合物及IL-12和IL-18的组合后抑制TL1A依赖的IFN-γ反应。此外，观察到A219对TL1A具有高度选择性，没有与相关TNF超家族成员FAS、LIGHT或TRAIL的可检测的结合。
在食蟹猴的一系列非临床体外试验和体内研究中评估了A219的潜在毒性。由于相似的TL1A蛋白序列同源性及与人相比几乎等同的A219与猴TL1A的结合亲和力，猴被选择为药理学相关的非临床物种。A219在猴和人的体外细胞基试验中为类似活性的。
A219被工程化以消除mAb诱导免疫反应的潜力。在体外试验中，A219处理未导致抗体介导或细胞介导的细胞毒性或外周血细胞的细胞因子释放，因此表明其未激发不合需要的免疫反应。
在耐受性和药代动力学(PK)研究中，在第1天和第8天及随后约11周以30、100和243mg/kg/周向食蟹猴(1只/性别/组)静脉内(IV)施用A219，以评估A219的系统性暴露。不存在A219相关的临床观察或者体重、临床化学或血液学参数的变化。PK测量表明，A219的5至11天的长半衰期，这与人IgG1在猴中的半衰期一致。
在食蟹猴中进行GLP研究以评估A219的潜在毒性(包括免疫毒性)以及6周的每周一次给药(共7个剂量)后的相关系统性暴露。A219以0(溶媒对照)、30、100或300mg/kg/周的剂量IV(浓注)施用于雄性和雌性猴子(3只/性别/组)。恢复的动物(2只/性别/组)施用0或300mg/kg/周的A219。该研究中临床相关的无明显有害作用水平(NOAEL)被确定为300mg/kg/周(测试的最高剂量)。观察到的发现继发于响应人源化单克隆抗体施用而产生的抗药物抗体(ADA)，包括30mg/kg组中的单个死亡和轻微的血管炎症，这是唯一被认为是不良的发现。所有发现在6周恢复期后均完全逆转，血管周浸润(其在300mg/kg/周下仅在少数组织中以最低限度持续存在)除外，及在一只300mg/kg/周下的恢复雌性中观察到的最低的肾小球病。在使用人类单克隆抗体的非临床动物毒性研究中观察到的ADA相关发现通常不被认为与人类相关。
进行了六个月重复剂量猴毒性研究，以评估UC和CD中长期给药的可能。
实施例16：1期临床试验
正常健康志愿者的1a期临床试验已经开始。
1a期临床试验是在接受A219 IV施用的正常健康志愿者中的单中心、双盲、安慰剂对照的安全性、耐受性和PK研究。该试验的单递增剂量(SAD)阶段由每队列8名受试者(6名活性药物和2名安慰剂)组成，最多6个剂量水平。该试验的多递增剂量(MAD)阶段在研究了相同或更高的SAD剂量并观察到可接受的安全性和耐受性后开始。MAD阶段由每队列8名受试者(6名活性药物和2名安慰剂)组成，最多5个剂量水平。该试验评估了18-60岁的健康、门诊、不吸烟男性或女性志愿者中经IV施用的单剂量和多剂量A219的安全性、耐受性和药代动力学，以及单剂量和多剂量后A219的PK。另外，试验确定了A219对药效学(PD)标志物的影响以及PD标志物上A219的暴露-反应关系。本研究的概要见表14。
进行了中度至重度UC患者的1b/2a期随机安慰剂对照临床试验和中度至重度CD患者的开放标签1b期临床试验。
表14.在健康志愿者中抗TL1A抗体的1期单中心、双盲、安慰剂对照的安全性和药代动力学研究的概要
基于来自5、25、100、300和600mg的SAD队列和50mg的MAD队列的临床数据，A219 PK在较低剂量下表现出靶标介导的药物处置(TMDD)且在靶标介导的清除途径饱和后，在较高剂量水平下表现出线性PK。
单次IV剂量A219后，到达最大浓度(Tmax)值的中位时间范围为给药后1.02至1.50小时。基于平均Cmax和AUC0-t的暴露量在5、25和100mg剂量水平之间以大于剂量-比例的方式增加，且在100、300和600mg剂量水平之间以近似剂量-比例的方式增加。在重复的每隔一周一次50mg A219给药后，暴露相对于第1天增加。第15天和第29天与第1天相比，平均Cmax和AUC0-336hr高约1.3倍。
实施例17：人类给药范围和安全性余度
A219是结合人TL1A的人源化单克隆抗体。预计人类中A219治疗的最终目标将是使疾病患者中的TL1A靶标饱和以获得最佳疗效。最低预期生物效应水平(MABEL)方法不被认为是合适的，因为A219是拮抗剂而非激动剂抗体，并且在临床上已经确定了拮抗TL1A途径的安全性。A219的最大推荐起始剂量是基于预测的药理活性剂量(PAD)选择的。A219不与鼠TL1A交叉反应，但以大致等同的效力与食蟹猴TL1A结合。因此，食蟹猴被认为是将非临床A219药代动力学(PK)换算至人类的相关物种。此外，猴中的PK数据表明，A219表现出靶标介导的药物处置，这导致靶标未饱和的剂量范围内的非线性PK和靶标饱和的剂量范围内的线性PK。
在猴中对A219的非临床PK和TK进行表征，其支持在人类中提出的每隔一周一次给药方案。表24显示了5mg的起始剂量和研究中的最高建议剂量1000mg相对于来自猴子的GLP安全性数据的估计安全性余度。下表比较了从各种途径得出的安全性余度。
表24.起始剂量和最大剂量的预测安全性余度
Cmax＝最大观察浓度；AUC0-168hr＝给药后时间0至168小时的浓度-时间曲线下面积
a 5和1000mg剂量的预测人类Cmax值分别为约1.78和382μg/mL；5和1000mg剂量的预测人类AUC0-168hr值分别为约143.5和50700hr*μg/mL。人类暴露参数值基于70kg的假设体重。
实施例18：用抗TL1A治疗IBD
使用本实施例的两种诱导方法之一，用抗TL1A抗体A219治疗患有炎性肠病的受试者：
诱导方法1：在第1天皮下施用800mg抗TL1A，然后每周175-200mg抗TL1A，共12周。
诱导方法2：每隔一周静脉施用500mg抗TL1A，共12周。
诱导期后，如果受试者对治疗有反应，则受试者在维持期进一步治疗。维持期包括每2或4周施用175-200mg抗TL1A。
实施例19：与TL1A单体和TL1A三聚体的抗TL1A抗体结合
为了证明示例性抗TL1A抗体A219结合TL1A单体和TL1A三聚体，进行了用尺寸排阻色谱的峰移分析。简而言之，用Alexa fluor488(AF488)标记重组产生的人TL1A(rhTA1A)并将其掺入正常人血清(NHS)中。然后将血清中标记的rhTL1A注入尺寸排阻柱中，并通过监测AF488荧光信号进行洗脱。
rhTL1A在用于两个不同的四级结构的至少两个峰中观察到，一个峰是用于非共价三聚体和一个是用于单体(图9A)。结果表明，对照参考抗体仅与三聚体TL1A结合(图9B)，因为在对照参考抗体(对照参考抗体序列，轻链SEQ ID NO:382和重链SEQ ID NO:383)存在的情况下，仅三聚体TL1A峰发生偏移。相反，A219同时结合TL1A三聚体和单体(图9C)，因为单体和三聚体TL1A峰两者在A219存在下发生偏移。结果表明，示例性抗TL1A抗体A219结合TL1A单体和TL1A三聚体两者。
实施例20：用于确定有效剂量的PK/PD模型
为了证明通过使用PK/PD模型来确定有效剂量，建立了集成的全身生理药代动力学(PBPK)，如图10A所示。集成的全身PBPK包括组织水平图(如图10B所示)以表征mAb、配体和mAb与配体之间的复合物的PK。集成的全身PBPK模型包括以下药物特异性参数和/或输入：(i)可溶性TL1A(sTL1A)由全身的免疫细胞(例如树突状细胞)合成；(ii)单体sTL1A的半衰期为20分钟，和三聚体sTL1A的半衰期为1小时；(iii)抗体和sTL1A之间的亲和力参数(包括结合速率和解离速率)固定为通过SPR测量的值(例如，如实施例12中所确定的)；(iv)调节sTL1A的合成速率以匹配观察到的基线和PK数据；(v)在患病个体中，sTL1A在肠的间隙空间中的产生速率增加50倍。参数和输入可根据本文(包括第4节)所述进行改变。
全身PBPK模型重演了正常健康志愿者(NHV)中的A219和TL1A的PK观察结果。如图11A所示，由全身PBPK模型预测的A219浓度与在NHV中观察的A219的PK相匹配。此外，如图11B所示，由全身PBPK模型预测的TL1A浓度与在观察时间过程期间在NHV中观察到的TL1A浓度(假设恒定的TL1A产生速率)相匹配。
与仅结合三聚体TL1A抗体的对照参考抗体被注射至受试者时(图12A)(对照参考抗体序列，轻链SEQ ID NO:382和重链SEQ ID NO:383)相比，当注射A219(结合单体和三聚体TL1A两者的抗TL1A抗体)时观察到的TL1A的血清浓度几乎高10倍。在全身PBPK中对这种较高的血清TL1A浓度进行概述，如图12A中的曲线所示。此外，模型预测了约40％的单体TL1A和60％的三聚体TL1A，与观察结果一致(图12B)。因此，图12A确定，用结合单体和三聚体TL1A两者的抗TL1A抗体治疗患者将高10倍的TL1A隔离到血清中，因此与结合单独三聚体TL1A的抗TL1A抗体相比在患病组织中更多地降低TL1A浓度。血清中这种更多总TL1A(单体和三聚体)的隔离为需要降低患病组织中TL1A浓度的患者提供了意想不到的优势，在这种TL1A降低的幅度和速率两个方面。
来自NHV的血清中TL1A的基线浓度平均为约220ng/mL(162-414ng/mL，54名受试者，在约110个样品)。来自CD受试者的血清中TL1A的基线浓度平均为约273(158-479ng/mL，17名CD受试者)。因此，NHV和CD患者之间的血清TL1A浓度差异不大，证实了靶向和降低患病组织中可溶性TL1A的浓度的重要性。假设所有TL1A的产生均来自于结肠，模型确定结肠中50倍的过量产生将再现290ng/mL TL1A的血清浓度，接近于在UC患者中的观察结果(图12C)。患病组织中TL1A的如此大的差异以及NHV和UC患者之间血清中适度的相应差异再次强调了靶向和降低患病组织中可溶性TL1A的浓度的重要性。
为进一步验证和建立全身PBPK模型的适用性，将NHV和UC患者血清中的预测TL1A浓度曲线与来自临床试验的观察结果进行了比较。如图13A-13B所示，全身PBPK模型一致预测了从报告的I期和II期临床试验的NHV和UC患者中总TL1A血清浓度的观察结果(BanfieldC.et al.,Br J Clin Pharmacol.2020Apr；86(4):812-824；和Danese S et al.,ClinGastroenterol Hepatol.2021Jun 11；S1542-3565(21)00614-5)。如图13C所示，在不存在任何抗TL1A抗体施用的情况下，全身PBPK模型还预测了NHV患者(正常组织产生)和UC患者(局部组织产生的50倍提高)的组织间隙空间TL1A水平。因此通过临床观察验证了全身PBPK模型的适配性。
在建立了全身PBPK模型后，全身PBPK模型用于模拟在存在或不存在各种不同剂量的抗TL1A A219的情况下，患病组织和血清中以及患病组织中TL1A过量产生的各种情况中的TL1A浓度。如图14A-14B所示，各自在不存在任何抗TL1A抗体施用的情况下，全身PBPK模型模拟各种不同肠内TL1A过量产生水平的肠内TL1A浓度(图14A)以及在这些肠内TL1A过量产生水平下相应的TL1A血清(血浆)浓度。
当以各种不同剂量注射抗TL1A抗体A219时，全身PBPK模型模拟患病组织中TL1A浓度随时间的变化(图15A-15U)。该模拟可针对NHV的相应组织或参考组织中的TL1A浓度绘制，以确定剂量是否足以将患病组织中的TL1A浓度降低至低于NHV的相应组织或参考组织中的TL1A浓度(图15A-15U)。图15A-15U还描述了在患病肠组织中TL1A过度产生(10倍、25倍、50倍或100倍过度产生或倍数提高)的各种参数的这种模拟。如图15A-15U所示，在图中所示的持续时间内，过量产生倍数越高，需要越高的抗TL1A抗体A219剂量或越多的施用次数以降低和保持患病肠组织中的TL1A浓度低于NHV。更具体而言，如图15R所示，每隔一周施用500mg抗TL1A抗体A219可覆盖患者肠内TL1A的高达约125倍的过量产生(倍数提高)。如图15S所示，施用1000mg D1、500mg W2、W6、W10(即第1天100mg、第2周500mg、第6周500mg和第10周500mg)剂量的抗TL1A抗体A219可覆盖患者肠内TL1A的高达约60倍的过量产生(倍数提高)。如图15T所示，施用1000mg D1、500mg W4、W8、W12(即第1天1000mg、第4周500mg、第8周500mg和第12周500mg)剂量的抗TL1A抗体A219可覆盖患者肠内TL1A的高达约55倍的过量产生(倍数提高)。如图15U所示，施用1000mg D1、500mg W2、W4、W8、W12(即第1天1000mg、第2周500mg、第4周500mg、第8周500mg和第12周500mg)剂量的抗TL1A抗体A219可覆盖患者肠内高达约60倍的TL1A过量产生(倍数提高)。如图15V所示，施用1000mg D1、500mg W2、W4、W6、W10(即第1天1000mg、第2周500mg、第4周500mg、第6周500mg和第10周500mg)剂量的抗TL1A抗体A219可覆盖患者肠内TL1A的高达约75倍的过量产生(倍数提高)。
为了比较，在全身PBPK模型中测试了仅结合三聚体TL1A的参考抗体(参考抗体序列，轻链SEQ ID NO:382和重链SEQ ID NO:383)。如图15W所示，当患病组织过量产生超过正常健康志愿者的相应组织中的TL1A产生50倍或更高的TL1A时，这种参考抗体不能始终将患者患病组织中的游离TL1A浓度降低或保持在正常健康志愿者的相应组织中的游离TL1A浓度以下。这与图15A形成鲜明对比，其中结合单体TL1A和三聚体TL1A两者的抗TL1A抗体A219始终降低并保持患病组织中的游离TL1A浓度低于正常健康志愿者的相应组织中的游离TL1A浓度，即使患病组织过量产生超过正常健康志愿者的相应组织中的TL1A产生100倍的TL1A。如上所述并如图12C、13C和14A-14B所示，确定了UC患者在患病组织中具有50倍的TL1A过量产生而重演观察到的血清TL1A浓度的适度提高。因此，结合单体和三聚体TL1A两者的抗TL1A抗体将患者患病组织中的游离TL1A浓度降低至低于正常健康志愿者的相应组织中的游离TL1A浓度。
为了进一步证明结合单体和三聚体TL1A两者的抗TL1A抗体在治疗患者和降低患病组织中的游离TL1A浓度方面的优势，这种抗体与仅结合三聚体TL1A的参考抗体进行直接比较。如图15X-15Z所示，结合单体和三聚体TL1A两者的抗TL1A抗体A219持续且显著地将患病组织中的游离TL1A浓度降低至低于仅与三聚体TL1A结合的参考抗TL1A抗体(参考抗体序列，轻链SEQ ID NO:382和重链SEQ ID NO:383)的治疗所得到的患病组织中的游离TL1A浓度。
实施例21：用于确定有效剂量的群体PK(popPK)模型
此外，基于实施例16中可得的PK数据，建立了群体PK模型以准确模拟和预测正常健康志愿者群体中的A219 PK。可用的PK数据最好用具有线性消除的2-室模型描述。测试人口统计学变量(包括性别、年龄、种族和体型相关变量)和实验室临床变量(包括血液学、尿液和化学变量)以包括在模型中用于对清除率和中央室的分布体积的影响。这些变量均未被确定为评估的2个PK参数的显著协变量。表27描述了群体PK参数估计值和标准误差(SE)。与群体PK模型相关的A219浓度的残余变异性为11.9％。拟合优度图见图16A-16H。这些图表明了群体预测的A219浓度(“预测DV”)和观察的A219浓度(“观察DV”)之间以及个体预测A219浓度(“IPRED DV”)和观察DV之间的良好相关性。未观察到标准化加权残差相对于预测浓度或相对于时间的偏差。视觉预测检查的评估(图17A)表明，群体PK模型可充分地预测观察的A219浓度，并且适合用于模拟A219浓度。
表27.A219的群体PK模型的PK参数估计值
在建立popPK模型后，popPK用于选择诱导剂量以快速达到稳态浓度。如图17B所示，第1天1000mg、第2周500mg、第6周500mg和第10周500mg的诱导方案的负荷剂量确保从第1天起达到诱导稳态浓度。此外，如以上全身PBPK中所示，这种诱导方案可解决在诱导的前5周内结肠中超过100倍的TL1A过量产生以及在12周期间超过60倍的过量产生。
实施例22：2期、多中心、双盲、安慰剂对照研究以评估A219诱导治疗在中度至重度活动性溃疡性结肠炎受试者中的安全性、功效和药代动力学。
为验证抗TL1A抗体A219在溃疡性结肠炎(UC)中的功效，进行了2期临床试验。临床试验包括诱导期(如图18A所示)和开放标签延长(维持)期(如图18B所示)。临床试验方案的详细设计见下表28的方案概要。该公开规定，游离的可溶TL1A(sTL1A)从肠的清除转化为功效。因此，使用生理基的PK模型(如实施例20中所述)来预测A219的各种给药方案对正常和疾病状态的中央室(血清)和肠中sTL1A水平的影响。该模型预测，如果结肠中sTL1A的过量产生水平高达60倍，则提出的诱导方案将导致sTL1A水平低于健康志愿者。12周的诱导后，有反应的受试者继续接受随机分为2个维持方案的开放标签延长治疗。如果在结肠中的sTL1A产生达到20倍，则选择250mg Q4W的维持方案以将sTL1A水平保持在健康志愿者的sTL1A水平以下，且如果结肠中的sTL1A产生达到10倍，则选择100mg Q4W的维持方案以将sTL1A水平保持在健康志愿者的sTL1A水平以下。
表28.方案概要
实施例23：在患有中度至重度活动性克罗恩氏病的受试者中评估A219的安全性、功效和药代动力学的2a期多中心开放标签研究。
为验证抗TL1A抗体A219在克罗恩氏病(CD)中的功效，进行了2期临床试验。临床试验包括诱导期(如图19所示)和开放标签延长(维持)期(如图19所示)。临床试验方案的详细设计见下表29的方案概要中。该公开规定，从肠中清除游离的可溶性TL1A(sTL1A)将转换为功效。因此，使用生理PK模型(如实施例20中所述)来预测A219的各种给药方案对正常和疾病状态下中央室(血清)和肠中sTL1A水平的影响。该模型预测，如果结肠中sTL1A的过量生产水平高达60倍，则建议的诱导方案导致sTL1A水平低于健康志愿者。12周诱导后，有反应的受试者继续随机分组到2个维持方案的开放标签延长期。如果sTL1A在结肠中的产生达到20倍，则选择250mg Q4W的维持方案以将sTL1A水平维持在健康志愿者的sTL1A水平以下；且如果sTL1A在结肠中的产生达到10倍，则选择100mg Q4W方案以将sTL1A水平维持在健康志愿者的sTL1A水平以下。
表29.方案概要
实施例24：制剂验证研究
本文提供的示例性制剂被置于长期稳定性研究中(长达六个月)。本实施例总结了这些存储稳定性研究的结果。
本研究中使用的材料包括在所示的各种不同浓度下的A219。
方法和程序
UV分析。通过标准UV吸光度仪使用1.41mL.mg-1cm-1的消光系数并校正背景散射来测量样品吸光度和样品浓度。
pH分析。在开始分析前，用订购自fisher的三种pH标准品对pH探针进行校准。通过将pH探针插入样品中并等待直至测量值稳定(可能需要1至2分钟)来测量制剂的pH。
渗透压分析。使用Advanced Instruments Osmo 1进行渗透压分析。分析开始时，分析290mOsm的参考标准品以确保仪器正常工作。参考标准品通过后，对样品进行分析。取出20μL样品材料并通过Osmo 1进行分析。
粘度。使用Rheosense(San Ramon,CA,USA)的m-Vroc测量样品的粘度。通过使样品流过三个压差传感器计算样品的动态粘度。然后使用三个传感器的压力降的线性回归计算样品的动态粘度。根据制造商的说明和工业标准品对仪器进行校准和测量样品的动态粘度。样品浓度范围60-约230mg/mL的分析参数见表30：
表30.用于评估蛋白质样品的粘度参数
A219浓度(mg/mL) 剪切速率,1/s 测量时间,s 等待时间,s
60 1000 1.9 3
150 1000 1.9 3
175 1000 1.9 3
200 1000 1.9 3
尺寸排阻色谱(SEC)。SEC法用于测量蛋白质样品的稳定性。
阳离子交换色谱(CEX)。CEX也用于测量蛋白质样品的稳定性。
流动成像(FlowCam)。使用具有Sony SX90摄像机的Model VS-1FlowCAM流量成像系统(SN 551)及C70泵(具有1mL注射器)对样品中的颗粒计数进行测量(流体成像技术)。系统定量包括使用NIST认证的计数标准品(PharmTrol，Thermo，目录号CS3800-15或类似)以及可接受的程序空白(水)获得可接受的珠粒计数。用于计数标准品的接受标准为3800±15％，且对于空白水不超过1个计数/mL(大于或等于10μm)。在样品运行过程中对样品进行目测评估，并在需要时进行调整以优化每次运行的结果。记录每次样品运行的x-y流图。
研究设计。验证研究检查了A219浓度范围60-200mg/mL的制剂，如表31所示(制剂1-9在表格中为Form.1-9，或在本实施例中为F01-F08)。储存稳定性研究计划见表32。
表31.本研究中测试的制剂
表32.研究设计
温度℃ T0 1个月(1M) 2个月(2M) 3个月(3M) 6个月(6M)
5 X X X X X
25 X X X X
表32的注释：初始时间点(T0)：pH、渗透压、粘度；在每个存储条件结束时：目视检查、SEC和CEX以及本实施例中所述的其他参数。
结果
通过目视检查、渗透压(osmo)、pH、蛋白质浓度、粘度、SEC、CEX和Flow Cam对表31中列出的对照(T0)样品进行表征。除了通过在T0的相同测量对表32中每个温度的最后时间点进行表征外，其余时间通过SEC和CEX进行分析。
目视检查
用于这些研究的本体材料具有轻微的黄色色调，但另外是透明的，而没有观察到可见颗粒。在T0时对制剂进行了目视检查，制剂透明而没有观察到可见颗粒。在60mg/mL时，制剂1和制剂2具有轻微的黄色色调，随着浓度从60mg/mL增加至200mg/mL，色调变得更加强烈。视觉观察的总结可以见表33。在整个研究过程中，未观察到可见颗粒，样品在所有条件下保持透明。
表33.稳定性样品的视觉表征
c＝透明，NP＝无颗粒，NC＝无颜色
渗透压
在T0、3个月和6个月测量稳定性样品的渗透压(表34)。此外，计算除制剂1外的所有制剂的理论渗透压。对于最高蛋白质浓度，样品的渗透压范围为223-487mOsmol/kg H2O(表34)。随着蛋白质浓度从60mg/ml增加到200mg/ml，理论值和测量值之间的渗透压差异变得更大，反映了蛋白质的贡献增加。随着时间的推移，一些制剂的渗透压值确实略有增加(图20)，但差异相对较小。
表34.在T0、3个月和6个月测量的渗透压
蛋白质浓度
测量A219蛋白浓度以评估样品在T0、3和6个月时的稳定性，如表35所示。大多数值在蛋白质浓度方法的估计误差内似乎没有变化，表明A219在这些制剂中是稳定的(表35和图21)。在0个月、3个月和6个月之后，每个样品中测量的A219蛋白浓度的图显示，浓度相当稳定，并且可能不反映蛋白质含量的任何实质性变化(图21)。此外，蛋白质浓度均在制剂目标浓度的5％内。
表35.在第0、3和6个月测量的蛋白质浓度
pH测量
测量pH值以评估样品在0、3和6个月时间点的稳定性(表36)。测量的pH值均在低于制剂目标pH的0.1内。pH值的恒定性见图22。
表36.在T0、3和6个月测量的pH值。
制剂 pH pH T0 pH 3M5℃ pH 6M5℃ pH 3M25℃
1 6.5 6.50 6.48 6.47 6.46
2 5.3 5.34 5.29 5.30 5.31
3 5.3 5.35 5.32 5.32 5.33
4 5.3 5.35 5.33 5.33 5.34
5 5.3 5.36 5.34 5.34 5.35
6 5.3 5.32 5.31 5.32 5.32
7 5.3 5.33 5.31 5.32 5.33
8 5.3 5.33 5.33 5.33 5.34
粘度测量
如表37所示，在T0以及3个月和6个月后，测量粘度以评估各种不同制剂的A219样品的稳定性。图23A和23B显示了T0时的粘度数据相对于蛋白质浓度的图形表示，与指数响应及表现为浓度的函数的mAb的粘度。
对于制剂6-8，当蛋白质从约150mg/mL增加至约200mg/mL时，粘度数据范围为约5.3至13.4mPa*s。相比之下，制剂3-5在相同的蛋白质浓度范围内具有稍微更高的粘度，范围为约6.3-16.0mPa*s。在储存时，一些制剂确实表现出稍高的粘度值，这可能是由于聚集体的含量稍微增加(见下文)。
表37.在T0、3和6个月时测量的粘度。
通过尺寸排阻色谱法(SEC)的稳定性测量
通过尺寸排阻色谱(SEC)对A219样品的稳定性进行表征。在T0时，这些样品的单体含量＞98％(表38)。在25℃下两个月后，单体含量仅略有下降，所有制剂保持＞97％单体。即使在25℃下三个月后，单体含量保持接近97％。当储存在5℃下时，单体的损失(主要由于较高分子量(HMW)物质的形成)平均仅为约0.2-0.4％(表39)。
表38.T0、1个月和2个月时A219样品的SEC结果
单体的少量损失显示于图24A的图中。对于高浓度制剂3-8，聚集体(HMW物质)的形成似乎在较高浓度下稍微增加。在5℃下储存的样品每个月的总单体损失仅为约0.04％至0.06％(见图24B)。25℃样品的单体含量见图24C。如图24D所示，这些样品的每月平均损失约为0.3％至0.4％。根据这些数据，在5℃温度下两年内单体损失不到1％，在25℃温度下储存时单体损失不到5％。
表39.A219样品3个月和6个月SEC结果的汇总
通过阳离子交换色谱(CEX)测量的稳定性
通过阳离子交换色谱(CEX)对A219样品的稳定性进行了表征。表40总结了0、1和2个月时间点的CEX数据。主峰的相对面积开始接近65％。随着时间，其下降，主要是由于酸性物质的增加，表明发生了一些水解变化，例如脱酰胺作用。制剂1(F01)显示了最大的变化。
表40.通过阳离子交换色谱在T0、1和2个月时表征的A219样品
表41.通过阳离子交换色谱在T0、3个月和6个月时表征的A219样品
在25℃下三个月后，主峰平均接近51％，而F01继续显示较大的下降，主峰相对面积仅为约46％(表41)。相比之下，在5℃下储存的样品在CEX测量方面表现非常小的下降。即使在六个月后，制剂2-8的CEX主峰的相对面积仍保持接近63％。图25A显示了CEX主峰相对面积的变化。同时，所有高浓度(A219等于或高于150mg/ml)制剂均通过CEX显示出相当的稳定性。图25B提供了5℃下的损失率，且通过CEX确定制剂2-8具有非常好的稳定性。
25℃下的CEX稳定性分布见图25C。主峰的下降(推测是由于水解变化)在25℃下比在5℃下更为明显。在25℃下的每月下降速率比在5℃下高约20倍(图25D)。
通过FlowCAM流动成像分析的稳定性测量
通过FlowCAM对这些样品的稳定性进行了表征，其对各种不同尺寸箱位中的亚可见颗粒(SVP)数量进行了计数。SVP的水平全部以每mL颗粒数报告。在T0时，F01的颗粒计数高于其他制剂(表42)。然而，在一个月/5℃时，F01的颗粒水平与其他制剂不相当。表43显示了一个月和两个月后在25℃下保存的样品的FlowCAM分析的结果。在25℃下两个月后(表43)以及三个月后(表44)，所有制剂中的水平保持相对较低。在5℃下保存三个月的样品的SVP水平似乎比相应的25℃样品略低(表44)。最后，对在5℃下保存6个月的样品进行分析，且SVP水平保持在低水平，如表45所示。
表42.对T0和1个月稳定性样品的FlowCAM分析
表43.对1个月和2个月稳定性样品的FlowCAM分析
表44.对3个月稳定性样品的FlowCAM分析
表45.对6个月稳定性样品的FlowCAM分析
2个月样品的PLS分析
使用25℃下2个月的数据构建PLS模型。第一PLS模型使用在25℃下两个月后通过SEC的损失MP作为终点(图26A)。校准集的相关系数为0.975，而验证集的r-值为0.776，表明合理质量的模型。PLS模型表明影响A219稳定性的重要因素包括蛋白质浓度、蔗糖等。
该模型表明，在较高的蛋白质浓度下，单体损失(例如聚集)较大(图26B)。这一效应比pH效应显著得多。该模型预测，在25℃下储存时，较低的pH值和乙酸盐缓冲盐的加入减少了单体损失(图26C)。发现蔗糖和Lys两者为有效的抗聚集的稳定剂(图26D)，而NaCl和Gly的影响较小(图26E)。
将八种不同的制剂置于5℃和25℃的长期储存中，并进行评估。使用乙酸盐缓冲体系，每种乙酸盐制剂的pH在储存时基本保持不变。对于高浓度的A219样品，相对于蔗糖/Lys制剂，具有蔗糖/NaCl的制剂的粘度明显降低，在200mg/ml下对应于约3cP。在5℃下储存的制剂2-8中样品的单体损失率相当小，对于所有高浓度制剂两年后的单体总损失预计为＜1％。
这些组合物几乎没有形成颗粒的倾向。没有形成可见颗粒的证据且SVP水平保持为低的，即使储存六个月后。总体而言，这些高浓度制剂表现为相当稳定，并且它们似乎支持使用200mg/ml制剂。
实施例25：附加的制剂验证研究。
将示例性的A219制剂(60mg/mL A219，于20mM磷酸钠、5％(w/v)蔗糖、85mM甘氨酸、0.01％(w/v)聚山梨醇酯20、pH 6.5)置于长期稳定性研究中。本实施例总结了该示例性制剂的储存稳定性研究的结果。
抗TL1A(例如A219)测试的长期稳定性条件为5±3℃(直立)。还进行了25℃/60％RH(直立)下的加速稳定性条件测试。测试按照下表46和表47所示的稳定性方案进行。用于稳定性测试的方法和接受标准见表48和表49。此外，还对本实施例中所列的A219制剂进行了全ICH稳定性研究(ICH指国际人用药品技术要求协调委员会)。
表46.A219制剂储存条件和取样时间
表47.另外的A219制剂储存条件和取样时间
表48.表46中用于稳定性测试的方法
表49.表47中用于稳定性测试的方法
稳定性研究的结果见表50、表51和表52。简而言之，在-20℃或2-8℃下储存长达12个月未观察到A219蛋白质质量的显著变化，也没有任何不合规格的发现或关键分析参数的变化。在6个月、25℃的时间点，抗原结合亲和力和生物活性得到良好保持。观察到的生物物理变化表明，该制剂适用于在升高的温度下长期储存的A219单克隆抗体。
ICH稳定性研究的结果见表53和表54。简而言之，在2-8℃下储存长达6个月未观察到A219蛋白质质量的显著变化，也没有任何不合规格的发现或关键分析参数的变化。在6个月、25℃时间点，抗原结合亲和力得到很好的保持。观察到的生物物理变化表明，该制剂适用于在升高的储存温度下长期储存的A219单克隆抗体。
实施例26：关于安全性、PK、PD和免疫原性的I期临床研究的结果。
完成了I期临床研究以评估抗TL1A抗体(例如A219)的安全性、PK、PD和其他参数。I期临床研究在双盲、随机、安慰剂对照、单剂量和随后多剂量下进行测试。在单次递增剂量(SAD)队列中，在总共46名受试者中测试抗TL1A抗体(例如A219)，每一个给药队列中以3:1(35:11)随机分组。对SAD测试6个队列(例如6个剂量水平)(为5mg、25mg、100mg、300mg、600mg和1000mg)，随访期为14周。在多次递增剂量(MAD)研究中，在23名受试者中测试抗TL1A抗体(如A219)，每一个给药队列中以3:1(17:6)随机分组。在MAD研究中，所有受试者在第1天、第15天和第29天接受3个剂量。对MAD研究测试3个队列(剂量水平)(为50mg、200mg、500mg)，随访期为18周。I期临床研究评估了抗TL1A抗体(例如A219)的安全性和耐受性、药代动力学(PK)、免疫原性(例如通过评估抗药物抗体ADA)和药效学(PD)标志物。
69名受试者中有68名(98.5％)完成了研究和随访期，其中一名患者在200mg MAD中完成直至第8周，但失访。临床研究中未观察到严重不良事件(SAE)。在研究过程中，未观察到药物相关的输注反应或药物相关的输注时间延长(30分钟的输注高达1000mg)。体检、实验室值、心电图或生命体征均无临床显著的变化。
所有被评估为与研究药物相关的不良事件(AE)均为轻微的。SAD研究中报告的示例性轻度AE包括35名接受A219测试的受试者(600mg剂量)中有1名报告嗜睡和11名安慰剂组受试者中有1名报告头痛。在MAD研究中报告的示例性轻度AE包括：在用A219测试的17名受试者中报告1例腹泻，在6名安慰剂组受试者中报告1例腹泻，在用A219测试的17名受试者中报告1例嗜睡，在用A219测试的17名受试者中报告1例头晕，在11名安慰剂组受试者中报告1例头痛。
因此，抗TL1A抗体(例如A219)具有有利的安全性和耐受性。图27A和27B以及表55-59中确定并显示了各种PK参数。
表56.以IV输注Q2W施用多剂量A219-第1天(MAD)后血清A219药代动力学参数的汇总
表57.以IV输注Q2W施用多剂量A219-第15天(MAD)后血清A219药代动力学参数的汇总
表58.以IV输注Q2W施用多剂量A219-第29天(MAD)后血清A219药代动力学参数的汇总
表59.以IV输注Q2W施用多剂量A219(MAD)后血清A219 Ctrough值的稳态评估
图27A和27B以及表55-59中显示的结果表明，抗TL1A抗体(例如A219)的PK符合治疗性抗体的PK性能标准，并支持第5节(实施例)中讨论的2期给药方案。每隔一周500mg剂量后的半衰期约为19天。在PK分布中观察到大于或等于100mg剂量下的剂量比例暴露量。
此外，通过在临床研究中确定受试者血清中的可溶性TL1A浓度来评估靶标结合(target engagement)。如图28A和28B所示，本文提供的抗TL1A抗体A219显示了剂量依赖性、强力的、持续的靶标结合。由血清中的可溶性TL1A的提高确定的靶标结合在200mg A219Q2W下最大化，约为45,000pg/mL sTL1A(图28B)。这种靶标结合比仅结合三聚体TL1A的对照参考抗TL1A抗体(对照参考抗体序列，轻链SEQ ID NO:382和重链SEQ ID NO:383)中观察到的高4倍以上(参见Banfield C等人.Br J Clin Pharmacol.2020；86:812-824；Danese S等人.Clin Gastroenterol Hepatol.2021Jun 11；S1542-3565(21)00614-5；Danese S等人.Clin Gastroenterol Hepatol.2021Nov；19(11):2324-2332.e6)。因此，本文提供的结合单体和三聚体TL1A的抗TL1A抗体提供了优于仅结合三聚体TL1A的抗TL1A抗体的靶标结合。
此外，通过测定抗药物抗体(ADA)评估抗TL1A抗体的免疫原性。在临床相关剂量(1000mg SAD、200mg和500mg MAD)下，免疫原性率不超过20％。相反，在正常健康志愿者和UC患者中，对照参考抗TL1A抗体(轻链SEQ ID NO:382和重链SEQ ID NO:383)的报告免疫原性(例如，ADA阳性)率在相似剂量下超过80％(参见Banfield C等人.Br J ClinPharmacol.2020；86:812-824；Danese S等人.Clin Gastroenterol Hepatol.2021Jun 11；S1542-3565(21)00614-5；Danese S等人.Clin Gastroenterol Hepatol.2021Nov；19(11):2324-2332.e6)。在临床试验中观察到的ADA滴度与A219暴露量成反比，ADA阳性仅在较低的A219浓度下出现。
为了进一步评估ADA的潜在影响，在I期试验中还测定了中和抗体。在临床相关剂量组(1000mg SAD、200mg和500mg MAD)中，临床相关剂量下的中和抗体率并不常见，且17名受试者中仅有1名(6％)观察到。在I期试验中观察到的免疫原性不是临床相关的，因为(1)ADA不影响安全性，因为在整个研究过程中没有输注反应的报告，(2)ADA不影响群体PK模型中A219的清除，以及(3)ADA不影响靶标结合，因为ADA对sTL1A水平无明显影响，如图28A和28B所示。
综上所述，本文提供的抗TL1A抗体具有有利的安全性和耐受性；本文提供的抗TL1A抗体的PK符合性能标准并支持2期给药方案；本文提供的抗TL1A抗体中和活性三聚体TL1A和非活性单体TL1A，从而导致增加和持续的靶标结合，并可能更有效地减少组织中的活性TL1A；本文提供的抗TL1A抗体不触发可能对其治疗效果产生不利影响的免疫原性。
实施例27：用I期临床试验结果进一步验证生理药代动力学(PBPK)建模和群体药代动力学建模(popPK)。
基于I期临床试验受试者的PK、PD和TL1A浓度数据，进行进一步的PBPK建模、popPK建模和模型验证。如上文进一步所述(例如，在该第5节(实施例))中，PBPK模型中包括的关键机制包括：中央、外周和患病组织(例如，肠)室；TL1A合成和清除，三聚体和单体状态之间的互换；IBD患者的疾病肠组织中TL1A合成的上调；A219与单体和三聚体TL1A结合而对照参考抗体仅与三聚体TL1A结合；抗TL1A抗体的施用、分布、非特异性消除和膜TL1A介导的靶标介导药物处置；结合复合物的分布和清除。PBPK模型的输入包括：(1)本文提供的抗TL1A抗体结合TL1A单体和三聚体两者，而对照参考抗体(轻链SEQ ID NO:382和重链SEQ ID NO:383)仅结合TL1A三聚体；(2)TL1A在健康受试者的外周室和炎性肠组织中系统性合成，且TL1A的组织表达增加是由患病组织内TL1A的合成增加引起的；(3)三聚体TL1A和单体TL1A在快速平衡下互换，从而导致固定的单体与三聚体的稳态比率；(4)与药物结合的TL1A三聚体/单体不改变形式；(5)抗TL1A抗体在单一结合事件中以相同的有效Kd结合三聚体或单体；(6)游离TL1A单体和三聚体以不同的速率清除；(7)抗体结合的TL1A单体和抗体结合的TL1A三聚体以相同的速率清除；(8)抗体结合的TL1A单体和抗体结合的TL1A三聚体与抗体分布相同；与膜TL1A结合的抗体以与膜TL1A相同的速率内化。表60中描述了抗TL1A抗体的各种参数的示例值。
表60.建模中使用的参数(药物＝抗TL1A抗体)
为验证模型，将模型拟合至SAD数据，并以A219的I期临床试验Q2W数据为基准。如图29A和29B所示，该模型以合理的一致性与A219单次递增剂量数据拟合。此外，如图29C和29D所示，该模型能够捕获A219的多次递增剂量数据而无需额外拟合，表明该模型的一致性和稳健性。类似地，无需额外拟合，该模型捕获了仅与TL1A三聚体结合的对照参考抗体(轻链SEQ ID NO:382和重链SEQ ID NO:383)的数据，对于(1)I期单次递增剂量数据(图29E和29F)，(2)I期多次递增剂量数据(图29G和29H)和(3)关于PK和总sTL1A水平的II期数据(图29I和29J)(Banfield C等人.Br J Clin Pharmacol.2020；86:812-824.Danese S等人,Clin Gastroenterol Hepatol.2021Nov；19(11):2324-2332.e6,Hassan-Zahraee M等人.Inflammatory Bowel疾病s 2021,XX,1-13)。然后校准IBD特异性参数以得到在临床试验中采用对照参考抗体(轻链SEQ ID NO:382和重链SEQ ID NO:383)观察到的肠中游离组织TL1A水平(图29K)。因此，通过临床试验数据对模型进行了验证。
类似于上述实施例20和21中所述，该验证的模型可用于确定将患者患病组织中的游离TL1A浓度降低至低于健康受试者中相应组织的TL1A浓度的剂量。图30A和30B示出了根据验证的模型确定的、可使患者患病组织中的游离TL1A浓度低于健康受试者中相应组织的TL1A浓度的这种剂量的示例(IV_4×＝1000mg负荷剂量，第14、42、70天3×500mg；SC给药240mg Q1W或Q2W)。
验证的模型还证实，与仅结合TL1A三聚体的抗TL1A抗体相比，结合TL1A单体和三聚体两者的抗TL1A抗体可在循环中结合更多的TL1A，并导致患病组织中TL1A的更大减少。在验证的模型中的头对头比较中，结合TL1A单体和三聚体两者的抗TL1A抗体比仅结合TL1A三聚体的抗TL1A抗体在循环中结合更多的TL1A，如图30C所示，其中循环TL1A累积率被确定为3.5倍。在验证的模型中的头对头比较中，在与仅结合TL1A三聚体的抗TL1A抗体比较时，结合TL1A单体和三聚体两者的抗TL1A抗体也导致患病组织中TL1A的更高TL1A减少百分比(相对于第0天约100％)减少，如图30D所示。由于如上文实施例20和21所示，IBD患者的患病组织通常产生20、30、40、50、60、70甚至100倍多的TL1A，因此患者患病组织中几个百分点的残留TL1A产生仍可能是病理性TL1A浓度。
同样，进一步将popPK模型与I期临床试验数据拟合和验证。简而言之，如图31A所示和如上所述，建立了具有线性和非线性消除(靶标介导的药物处置)的A219的2室popPK模型。未发现协变量对PK参数有临床相关的影响。popPK模型与I期临床试验数据拟合良好，并可靠地预测了测试群体中的A219和TL1A浓度数据，如图31B-31E所示。此外，预测和观察的A219和TL1A浓度之间没有明显偏差(图31B-31E)。
在验证popPK模型后，popPK模型用于确定各种不同给药方案下的A219和TL1A浓度。验证的popPK模型确认达到抗TL1A抗体浓度和在血清中TL1A结合的水平(循环中的总可溶TL1A浓度)的剂量，以便将患病组织中的TL1A浓度降低至低于健康受试者的TL1A浓度，如图32A-32H所示。
实施例28：来自IBD组织的单细胞RNAseq数据的基因表达分析为组合地阻断TL1A/DR3和IL23/IL23R通路作为治疗IBD的新治疗途径提供了理论基础。
本研究显示了来自IBD患者肠组织活组织检查的单细胞水平(例如单细胞RNAseq)的基因表达，并揭示了TL1A/DR3和IL23/IL23R基因的表达在各种免疫和基质细胞类型中存在。在一些相同的细胞类型和不同的细胞类型中可以看到这些通路信号传导受体的表达。不受理论的约束，本公开因此提出，在特定细胞类型表达两种通路受体的情况下，需要阻断两者以有效中和该细胞的促炎性功能。此外，单独表达任一通路的细胞也可独立地导致炎症和疾病，且单独阻断任一通路可使大量引起炎症的免疫细胞群体不受检查。因此，本公开提出，组合治疗剂以阻断TL1A/DR3和IL23/IL23R通路两者可能比单独阻断任一通路更有效。组合治疗剂以阻断TL1A/DR3和IL23/IL23R通路两者可导致多种引起炎症的细胞类型的阻断，并导致协同减少炎症。
在本实施例中，分析来自18名溃疡性结肠炎患者和12名健康受试者的结肠活组织检查的单个细胞RNAseq谱(Smillie CS,Biton M,Ordovas-Montanes J等人,Intra-andInter-cellular Rewiring of the Human Colon during UlcerativeColitis.Cell.2019Jul25；178(3):714-730.e22.doi:10.1016/j.cell.2019.06.029)的基因表达。简而言之，固有层细胞被分配到免疫或基质室中，随后进行细胞成簇和谱系鉴定。T-随机邻域嵌入(t-SNE)用于可视化按细胞亚群着色的细胞或标准化基因表达。
图33A-33B显示了来自IBD和健康对照活组织检查的免疫细胞中的基因表达分析。图33A显示了基于单细胞水平的基因表达而成簇的单细胞RNAseq数据，并鉴定了主要免疫细胞簇和亚群。在图33B中，显示了表达IL23A(IL23)、IL12A(IL12)、IL23R(IL23R、IL12RB1)、IL12R(IL12RB2、IL12RB1)、TL1A(TNFSF15)和DR3(TNFRSF25)的细胞，并与表达它们的免疫细胞亚群共定位，与图33A一致。基于图33A和图33B之间的比较，IL23A在T细胞、髓细胞和B细胞中表达；IL12A在B细胞中表达，IL23R在T细胞和先天淋巴细胞(ILC)中表达；IL12RB1普遍表达；IL12RB2在T细胞和NK(自然杀伤细胞)中表达；TNFSF15在骨髓细胞中表达，和TNFRSF25在T细胞和ILC中表达。
图34A-34B显示了来自IBD活组织检查和健康对照的基质细胞中的基因表达分析。图34A显示了基于单细胞水平的基因表达成簇的单细胞RNAseq数据，并确定了主要基质细胞簇和亚群。在图34B中，显示了表达TL1A(TNFSF15)、DR3(TNFRSF25)、IL23A、IL12A、IL23R、IL12RB1和IL12RB2的细胞，并与表达它们的基质细胞亚群共定位，与图34A一致。
图35A分析并显示了TNFRSF15(DR3)和IL23R在来自IBD活组织检查的各种免疫细胞中的基因表达。CD4+和CD8+炎性T细胞以及表达DR3和IL23R的ILC。T细胞和ILC表达高水平的DR3和低水平的IL23R。
此外，对IL23R和DR3进行了单细胞水平的共表达分析，并如图35B所示。来自IBD受试者的发炎组织在T细胞中具有增加的IL23R和DR3的共表达，如图35B所示。
因此，某些炎性免疫细胞表达TL1A和IL23通路受体两者，需要对两者进行阻断以完全中和这些炎性细胞的促炎性功能。此外，某些炎性免疫细胞单独表达任一通路，且也可独立导致炎症和疾病。同时阻断这两种通路有利于抑制多种和更大的炎性免疫细胞群体，从而相对于单独的单个阻断实现协同效力。
实施例29：来自IBD患者的组织外植体中TL1A和IL23的组合阻断。
本公开表明，使用来自IBD患者的肠活组织检查的组织外植体的离体培养系统，TL1A和IL23信号传导阻断导致分子和细胞通路的差异调节，且同时阻断TL1A和IL23信号传导两者导致协同的细胞和分子读数。
本实施例中进行的是用单独针对TL1A的阻断抗体、针对IL23的阻断抗体或针对TL1A的阻断抗体和针对IL23的阻断抗体的组合处理IBD组织外植体样品的体外实验。在从知情的患者供体的发炎肠收集活组织检查样品后，将新鲜样品与单独或组合的所述阻断剂在各种不同浓度下进行离体培养。在各种不同时间后，收集和处理组织样品以及上清液，以便保存用于转录或蛋白质组分子数据的下游生成。
蛋白质组学数据通过使用商业上可获得的设计用于检测包括细胞因子和趋化因子的蛋白质分析物的广泛组的中尺度诊断(MSD)以及通过ELISA和其他免疫测定技术生成。基因表达分子数据是通过将样品加工成RNA，然后通过定量PCR产生总RNAseq数据或基因表达而产生的。
通过各种生物信息技术对差异表达的蛋白质、基因、基因集进行鉴定，包括差异基因表达分析、基因集富集分析、基因集变异或通路分析、共表达网络分析。这些分析用作识别通路特异性基因和蛋白质印记的基础，其定义了因阻断单独TL1a/DR3通路、单独IL23/IL23R通路或同时阻断两者而调节的分子通路。这种途径产生通路特异性的调节基因和/或蛋白质，并证明了通过阻断每一种通路以及通过结合这两种处理对分子通路进行协同调节的不完全冗余、互补的基因和蛋白质集。
此外，将新鲜样品加工成单细胞悬液，然后通过温和的组织解离处理以获得活的单细胞悬液，其通过使用选定的荧光标记的抗体的组的流式细胞术进行分析，以评估代表免疫细胞激活或下调的蛋白质的表达，包括T细胞、B细胞和髓细胞的标志物。对这些数据的分析表明，DR3和IL23受体在免疫细胞和基质细胞表面上的表达，并显示出一些重叠，但也有相当多的不重叠，从而证实某些细胞可能通过两个通路激活，而其他细胞可能仅通过这些通路之一激活。这些数据验证了靶向两种通路以提高单独阻断任一通路所观察到的临床疗效的理论基础。
实施例30：使用鼠结肠炎IL10-/-模型支持使用组合TL1a和IL23阻断治疗IBD的理论基础的体内研究
本公开提出，当TL1a和IL23阻断组合用于鼠结肠炎的IL10-/-模型时，具有协同效应。
每隔一天监测C57BL/6背景的IL10-/-和WT小鼠的体重。IL10-/-小鼠在4周龄时开始表现结肠炎的症状，包括腹泻和体重减轻超过5％。当小鼠在14-18周龄时开始治疗方案。对体重减轻超过初始体重20％或表现出既定方案定义的严重病态的小鼠实施安乐死，并进行规定的尸体剖检程序。
到14-18周龄时，IL10-/-小鼠出现足够严重的疾病症状以进行测试治疗剂治疗。根据表61，小鼠每周用腹膜内抗TL1a和抗IL23注射治疗，持续四周。第1组作为无治疗对照，第2组用同种型和媒剂对照治疗。第3组和第4组分别测试高剂量的TL1a或IL23阻断。第5组和第6组测试低剂量的TL1a或IL23阻断。第7组和第8组分别测试高剂量和低剂量联合治疗。
表61：
在开始治疗后的第28天，对小鼠进行麻醉并通过心脏穿刺放血。血液在冰上保持30分钟，然后离心以分离血清，其保存在-80℃用于通过MSD进行细胞因子测定。在终末放血后，根据IACUC指南，通过CO2过量对小鼠实施安乐死。为每只老鼠采集结肠，并测量其长度和重量。将1cm的中间结肠收集到RNAlater中，并在-80℃冷冻前在室温下保持2小时。对保存在RNAlater中的结肠组织进行处理得到mRNA，并对其进行整体RNA测序和标准差异基因表达分析。近端和远端结肠的剩余部分在移至70％乙醇之前，在10％NBF中于室温下保存48小时。这些保存的结肠组织进行切片和H&E染色，之后由兽医病理学家分析结肠炎的临床征兆。
在大约4周龄开始并直至治疗开始，所有组均观察到体重减轻。未治疗的IL10-/-小鼠与WT对照(第2组对第1组)相比，观察到持续的体重下降。与IL10-/-结肠炎模型中TL1a/DR3和IL23假定的作用一致，抗TL1a或抗IL23的治疗以剂量依赖性的方式缓解体重减轻(第3-6组)。本公开提出，DR3和IL23信号传导在肠生物学中的非重叠作用导致两者之间的协同关系，从而产生组合抗TL1a和抗IL23治疗的协同效应。事实上，一起使用低剂量的抗TL1a和抗IL23治疗的小鼠(第8组)具有与使用抗TL1a或抗IL23的高剂量治疗(第3组和第4组)相当的体重减轻减少。一起使用高剂量的抗TL1a和抗IL23治疗(第7组)导致体重减轻的完全消除。同时用抗TL1A和抗IL23治疗的小鼠中观察的体重减轻的减少大于以相当的剂量单独用抗TL1a治疗的小鼠和用抗IL23治疗的小鼠观察的体重减轻的总和，从而证实了出人意料的联合治疗的协同效应。
在IL10-/-小鼠中观察到的肠病理学与历史数据和观察到的体重减轻一致。IL10-/-小鼠的结肠组织的组织病理学评分明显高于其WT对应物，包括免疫细胞浸润、腺体损失、侵蚀和增生评分。与体重减轻的消除相一致，抗TL1a或抗IL23的单一治疗以剂量依赖性的方式减少了按照组织病理学的疾病，而抗TL1a和抗IL23的联合治疗即使在低剂量下给出了显著的保护。
通过中尺度诊断(MSD)组测定血清细胞因子，且IL10-/-小鼠的促炎细胞因子相对于WT对照显著提高。在用抗TL1a或抗IL23治疗的小鼠的血清中观察到炎性细胞因子水平降低，并且联合治疗在低剂量下提供了显著的保护，而对于高剂量联合治疗观察到促炎性细胞因子的甚至更低水平。类似地，在用抗TL1A和抗IL23治疗的小鼠中观察到的炎性细胞因子的减少大于在相当的剂量下单独用抗TL1a治疗的小鼠和用抗IL23治疗的小鼠中观察到的细胞因子减少的总和，从而证实了联合治疗的出人预料的协同效应。
为了表征抗TL1a和抗IL23组合疗法的协同效应，用低剂量抗TL1a(0.5mpk)和递增剂量的抗IL23(0.5mpk-10mpk)治疗IL10-/-小鼠，如表62所示。对体重减轻进行监测，并与肠病理学结合使用以确定显著减轻结肠炎的最低组合剂量。本给药研究(第4组)提供了与同种型治疗的动物相比提供保护的更低的抗IL23剂量。
表62：
如表63所示，也通过用低剂量抗IL23(0.5mpk)和递增滴度的抗TL1a(0.5mpk-10mpk)处理IL10-/-小鼠进行了交互实验。同样，体重减轻和肠病理学被用于确定显著减轻结肠炎诱导的最低组合剂量。与同种型和媒剂对照治疗的动物(第2组)相比，需要较低剂量的抗TL1a和0.5mpk的抗IL23组合以显著减少T细胞转移诱导的结肠炎(第5组)。总之，这些结果表明，通过减少为达到临床效果而必须使用的各单个药物的剂量，潜在治疗窗口的实质性的增加。
表63.
此外，对来自治疗小鼠的结肠组织的RNA进行测序，并通过DESeq分析比较各样品之间的基因表达。与抗TL1a和抗IL23的联合治疗中显示的协同作用一致，并且与在单细胞RNAseq数据中对于DR3和IL23信号传导观察到的非重叠活性一致，观察到抗TL1a阻断和抗IL23阻断的基因表达特征之间的显著非重叠。用抗TL1a和抗IL23的组合治疗的小鼠的肠组织的基因表达分析通过表明阻断这两种机制也导致通过单独阻断任一通路不能显著、独立地调节的一些基因而再次验证了本文提出的出人意料的协同作用。
在本实施例中，测试的抗IL23包括优特克单抗、古塞库单抗、瑞莎珠单抗、布雷库单抗、米吉珠单抗、替瑞奇珠单抗和布雷奴单抗。
实施例31：T细胞转移结肠炎模型中TL1a和IL23的联合阻断。
本公开提出，TL1a和IL23阻断剂在组合用于鼠结肠炎的T细胞转移模型时具有协同效应。
为了引发结肠炎，将来自C57BL/6小鼠脾脏的CD4+CD45RB+T细胞分选至>95％的纯度，并通过I.V.注射转移至缺乏成熟B细胞和T细胞(0.5e6细胞/小鼠)的Rag2-/-小鼠，其然后在第0天按重量随机分组。每隔一天对老鼠称重并监测疾病体征，持续7周。
根据表64，在疾病开始前一天(第-1天)并在整个实验过程中每周，小鼠用0.2ml总体积中的媒剂对照、抗TL1a和/或抗IL23的单次I.P.注射治疗。第1组作为未治疗对照，第2组用同种型对照抗体治疗。第3组和第4组分别用高剂量的抗TL1a或抗IL23测试。第5组和第6组测试低剂量的抗TL1a或抗IL23。第7组和第8组分别测试高剂量和低剂量联合治疗。
表64.
在用CD4+CD45RB+T细胞转移诱导疾病后第49天，对小鼠进行麻醉并通过心脏穿刺放血。血液在冰上保持30分钟，然后离心以分离血清，其在-80℃储存用于通过MSD进行细胞因子测定。在终末放血后，根据IACUC指南，通过CO2过量对小鼠实施安乐死。为每只老鼠采集结肠，并测量其长度和重量。将1cm的中间结肠收集到RNAlater中，并在-80℃冷冻前在室温下保持2小时。对保持在RNAlater中的结肠组织进行处理得到mRNA，并对进行整体RNA测序和差异基因表达分析。近端和远端结肠的剩余部分在转移至70％乙醇之前在10％NBF中于室温下保存48小时。这些保存的结肠组织在由兽医病理学家分析结肠炎的临床征兆前进行切片和H&E染色。
在转移后21天至35天，观察到T细胞受体小鼠与对照Rag2-/-小鼠(第2组与第1组)相比的体重减轻。抗TL1A或抗IL23的治疗以剂量依赖性的方式减缓体重减轻(第3-6组)。DR3和IL23R信号传导在肠道生物学中的非重叠作用导致两种通路之间的协同关系，从而导致组合抗TL1A和抗IL23治疗的协同效应。使用低剂量的抗TL1A和抗IL23治疗的小鼠(第8组)与使用单独抗TL1A或抗IL23(第3组和第4组)的高剂量治疗相当的体重减轻减少。使用高剂量的抗TL1A和抗IL23一起治疗(第7组)导致体重减轻的完全消除。同时用抗TL1a和抗IL23治疗的小鼠中观察到的体重减轻的减少大于以相当的剂量单独用抗TL1a治疗的小鼠和用抗IL23治疗的小鼠中观察到的体重减轻的总和，从而证实了联合治疗的出人意料的协同效应。
在Rag2-/-小鼠中，由CD4+CD45RB+细胞诱导的肠病理学与历史数据和观察到的体重减轻相一致。CD4+CD45RB+细胞诱导显著的组织病理学评分，其包括免疫细胞浸润、腺体损失、侵蚀和增生评分，表明CD4+CD45RB+细胞诱导实质性结肠炎。与体重减轻的消除相一致，抗TL1A或抗IL23的单一治疗以剂量依赖性的方式减少了按照组织病理学的疾病，而抗TL1A和抗IL23的联合治疗即使在低剂量下也提供显著的保护。
血清细胞因子通过MSD检测组测定，接受CD4+CD45RB+细胞的小鼠中促炎性细胞因子显著增加。在用抗TL1A或抗IL23治疗的小鼠的血清中观察到炎性细胞因子水平降低，并且联合治疗在低剂量下提供了显著的保护，而对于高剂量联合治疗观察到的促炎性细胞因子水平甚至更低。类似地，在同时用抗TL1A和抗IL23治疗的小鼠中观察到的炎性细胞因子的减少大于以相当的剂量单独用抗TL1a治疗的小鼠和用抗IL23治疗的小鼠中观察到的细胞因子减少的总和，从而证实了联合治疗的出人意料的协同效应。
为表征抗TL1A和抗IL23联合治疗的协同效应，用低剂量抗TL1A(0.5mpk)和递增滴度的抗IL23(0.5mpk-10mpk)治疗T细胞转移诱导的结肠炎小鼠(表65)。对体重减轻进行监测，并与肠病理学结合使用以确定显著减轻结肠炎诱导的最低组合剂量。本给药研究(第4组)提供了与同种型治疗的动物相比提供保护的较低抗IL23剂量。
表65：
通过用低剂量抗IL23(0.5mpk)和递增滴度的抗TL1A(0.5mpk-10mpk)治疗具有T细胞转移诱导的结肠炎的小鼠，也进行了交互实验(表66)。同样，体重减轻和肠病理学用于确定显著减轻结肠炎诱导的最低组合剂量。与同种型和媒剂对照治疗的动物(第2组)相比，需要2.5mpk的抗TL1A与0.5mpk的抗IL23组合(第5组)以显著减少T细胞转移诱导的结肠炎。总体而言，这些结果表明，通过降低为达到临床效果而必须使用的各单个药物的剂量，潜在治疗窗口有实质的增加。
表66：
最后，对来自治疗小鼠的结肠组织的RNA进行测序，并通过DESeq分析比较各样品之间的基因表达。与抗TL1A和抗IL23组合治疗中显示的协同作用一致，并且与在单细胞RNAseq数据中对于DR3和IL23信号传导观察到的非重叠活性一致，观察到抗TL1A和抗IL23治疗的基因表达特征之间的显著非重叠。用抗TL1A和抗IL-23的组合治疗的小鼠的基因表达分析通过表明阻断这两种机制也导致通过单独阻断任一通路不能显著、独立地调节的一些基因的阻断验证了本文提出的出人意料的协同作用。
在本实施例中，测试的抗IL23包括优特克单抗、古塞库单抗、瑞莎珠单抗、布雷库单抗、米吉珠单抗、替瑞奇珠单抗和布雷奴单抗。
实施例32：使用鼠结肠炎的抗CD40模型支持TL1a和IL23组合阻断用于联合治疗IBD的基本原理的体内研究
本公开提出，当与鼠结肠炎的抗CD40模型组合使用时，TL1a和IL23阻断具有协同效应。
使用小鼠特异性TL1a抗体(抗TL1a)和鼠特异性抗IL23抗体，鼠抗CD40结肠炎模型用于测试阻断TL1a和IL23对结肠炎发展的协同作用。为引发结肠炎，将缺乏成熟B细胞和T细胞的Rag2-/-小鼠按重量随机分组，并在第0天以0.2ml总体积通过I.P.注射用0.1mg/小鼠的抗CD40或同种型对照抗体进行治疗。每天对老鼠进行称重和疾病体征监测。
根据表67，在疾病开始前一天(第-1天)，用0.2ml总体积的单次I.P.注射治疗小鼠。第1组作为未治疗对照，第2组用同种型对照抗体治疗。第3组和第4组分别测试高剂量的TL1a或IL23阻断。第5组和第6组测试低剂量的TL1a或IL23阻断。第7组和第8组分别测试高剂量和低剂量的联合治疗。
表67：
在抗CD40的疾病诱导后第7天，对小鼠进行麻醉并通过心脏穿刺放血。血液在冰上保持30分钟，然后离心以分离血清，其在-80℃储存以用于通过MSD的细胞因子测定。在终末放血后，根据IACUC指南，通过CO2过量对小鼠实施安乐死。为每只小鼠采集结肠，并测量其长度和重量。将1cm的中间结肠收集到RNAlater中，并在-80℃冷冻前在室温下保持2小时。对保存在RNAlater中的结肠组织进行处理得到mRNA，并对其进行整体RNA测序和标准差异基因表达分析。近端和远端结肠的剩余部分在转移至70％乙醇之前，在10％NBF中于室温下保存48小时。这些保存的结肠组织在由兽医病理学家分析结肠炎的临床症状前进行切片和H&E染色。
在抗CD40处理的小鼠中观察到与同种型处理的对照相比快速的体重减轻，其在诱导后第3天达到平台，并持续直至第7天(第2组对第1组)。抗TL1a或抗IL23的治疗以剂量依赖性的方式缓解体重减轻(第3-6组)。TL1a和IL23诱导的信号传导在肠道生物学中的非重叠作用导致了两种通路之间的协同关系，并因此导致组合抗TL1a和抗IL23治疗的协同效应。相比，使用低剂量抗TL1a和抗IL23一起治疗的小鼠(第8组)具有与单独使用抗TL1a或抗IL23的高剂量治疗(第3组和第4组)相当的体重减轻的减少。使用高剂量的抗TL1a和抗IL23一起治疗(第7组)导致体重减轻的完全消除。同时用抗TL1A和抗IL23治疗的小鼠中观察到的体重减轻的减少大于以相当的剂量单独用抗TL1a治疗的小鼠和用抗IL23治疗的小鼠中观察到的体重减轻的总和，从而证实了联合治疗的出人意料的协同效应。
在抗CD40处理的小鼠中观察到的肠病理学与历史数据和观察到的体重减轻一致。抗CD40处理诱导显著的组织病理学评分，其包括免疫细胞浸润、腺体损失、侵蚀和增生的评分，表明抗CD40处理诱导实质性结肠炎。与体重减轻的消除相一致，抗TL1a或抗IL23的单一治疗以剂量依赖性的方式减少了按照组织病理学的疾病，而抗TL1a和抗IL23的联合治疗即使在低剂量下也提供显著的保护。
血清细胞因子通过MSD检测组测定，且抗CD40处理的小鼠的促炎细胞因子显著增加。在用抗TL1a或抗IL23治疗的小鼠的血清中观察到炎性细胞因子水平降低，并且联合治疗在低剂量下提供了显著的保护，而在高剂量联合治疗中观察到甚至更低水平的促炎性细胞因子。类似地，在同时用抗TL1A和抗IL23治疗的小鼠中观察到的炎性细胞因子的减少大于以相当的剂量单独用抗TL1a治疗的小鼠和用抗IL23治疗的小鼠中观察到的细胞因子减少的总和，从而证实了联合治疗的出人意料的协同效应。
为完全确定抗TL1a和抗IL23联合治疗的协同益处，用低剂量抗TL1a(0.5mpk)和递增滴度的抗IL23(0.5mpk-10mpk)治疗抗CD40诱导的结肠炎小鼠(表68)。每日监测体重减轻，并与肠道病理学结合使用以确定显著减轻结肠炎诱导的最低组合剂量。本给药研究提供了与同种型治疗的动物相比提供保护的抗IL23的较低剂量。
表68：
组 小鼠# D0治疗 D-1治疗
1 4 未治疗
2 4 0.1mg同种型1 N/A
3 8 0.1mg抗-CD40 0.5mpk同种型2+10mpk同种型3
4 8 0.1mg抗-CD40 0.5mpk抗-TL1a+0.5mpk抗-IL23
5 8 0.1mg抗-CD40 0.5mpk抗-TL1a+1mpk抗-IL23
6 8 0.1mg抗-CD40 0.5mpk抗-TL1a+2.5mpk抗-IL23
7 8 0.1mg抗-CD40 0.5mpk抗-TL1a+5mpk抗-IL23
8 8 0.1mg抗-CD40 0.5mpk抗-TL1a+10mpk抗-IL23
也通过用低剂量的抗IL23(0.5mpk)和递增滴度的抗TL1a(0.5mpk-10mpk)治疗具有抗CD40诱导的结肠炎的小鼠进行了交互实验(表69)。同样，每日的体重减轻和肠道病理学被用于确定显著减轻结肠炎诱导的最低组合剂量。与同种型对照治疗的动物相比，需要2.5mpk的抗TL1a与0.5mpk的抗IL23组合以显著降低抗CD40诱导的结肠炎。总体而言，这些结果表明，通过降低为达到临床效果而必须使用的各单个药物的剂量，潜在治疗窗口的实质性增加。
表69：
组 小鼠# D0治疗 D-1治疗
1 4 未治疗
2 4 0.1mg同种型1 N/A
3 8 0.1mg抗-CD40 10mpk同种型2+0.5mpk同种型3
4 8 0.1mg抗-CD40 0.5mpk抗-TL1a+0.5mpk抗-IL23
5 8 0.1mg抗-CD40 1mpk抗-TL1a+0.5mpk抗-IL23
6 8 0.1mg抗-CD40 2.5mpk抗-TL1a+0.5mpk抗-IL23
7 8 0.1mg抗-CD40 5mpk抗-TL1a+0.5mpk抗-IL23
8 8 0.1mg抗-CD40 10mpk抗-TL1a+0.5mpk抗-IL23
为了进一步阐明观察到的TL1a和IL23阻断之间协同作用背后的分子机制，对来自10mpk抗TL1a或10mpk抗IL23治疗的患病小鼠的结肠组织的RNA进行测序，并通过DESeq分析比较各样品之间的基因表达。与抗TL1A和抗IL23联合治疗中显示的协同作用一致，并且与在单细胞RNAseq数据中观察到的对于DR3和IL23信号传导的非重叠活性一致，观察到抗TL1A和抗IL23治疗的基因表达特征之间的显著非重叠。用抗TL1A和抗IL23的组合治疗的小鼠的基因表达分析通过表明阻断这两种机制也导致单独阻断任一通路不能显著、独立地调节的一些基因的阻断而证实了本文提出的出人意料的协同作用。
在本实施例中，测试的抗IL23包括优特克单抗、古塞库单抗、瑞莎珠单抗、布雷库单抗、米吉珠单抗、替瑞奇珠单抗和布雷奴单抗。
实施例31：T细胞转移结肠炎模型中次优剂量的TL1a和IL23的组合。
在测试联合治疗前，通过评估小鼠模型中针对体重减轻减少的剂量经由剂量滴定研究独立地确定T细胞转移小鼠结肠炎模型中抗TL1A的次优剂量和抗IL23的次优剂量。在T细胞转移小鼠结肠炎模型中，抗TL1A的次优剂量之一(次优地阻断结肠炎诱导的体重减轻的剂量)为0.2mg/kg。在T细胞转移小鼠结肠炎模型中，抗TL1A的次优剂量之一为6mg/kg。这两个次优剂量用于抗TL1A和抗IL23p19的联合治疗的研究。该研究中使用的抗TL1A为代理抗小鼠TL1A抗体。该研究中使用的抗IL23p19也是一种代理抗小鼠IL23p19抗体(克隆G23-8，BIOXCELL，见bioxcell.com/invivomab-anti-mouse-il-23-p19-be0313)。
在研究第-1天(D-1)，通过I.P.注射纯化来自Babl/c小鼠的初始T细胞并转移至Fox Chase C.B-17 SCID小鼠(0.4e6/小鼠)。通过从D0-D42每周I.P.注射，用图36中所列的抗体治疗小鼠。直至D49每周监测两次体重，并针对D-1标准化以确定体重的％变化。
到第42天与初始小鼠相比，在媒剂和同种型对照治疗的小鼠中观察到一些体重减轻。与媒剂、同种型对照、抗TL1A单治疗组或抗IL23单治疗组相比，在用0.2mg/kg抗TL1A和6mg/kg抗IL-23p19组合治疗的小鼠中观察到体重减轻减少的趋势(图36)，表明抗TL1a和抗IL23组合治疗与每个单独治疗相比倾向于提供协同效应。
表9B.Fc和恒定区
已经呈现申请人在提交本申请时已知的各种实施方式的前述描述，其旨在用于说明和描述的目的。本说明书并非穷尽的，也不限于所公开的精确形式，而是根据上述教导，许多修改和变化是可能的。所描述的实施方案用于解释原理和实际应用，并使本领域其他技术人员能够利用各种实施方案，任选地具有各种修改，以适合预期的特定用途。因此，本公开并不旨在限于所公开的特定实施方案。

Claims (63)

1.一种治疗受试者的炎性疾病或病症的方法，其包括向所述受试者施用包含第一治疗有效量的肿瘤坏死因子样蛋白1A抑制剂(“TL1A”和此类的抑制剂，“TL1A抑制剂”)的第一组合物，和向所述受试者施用包含第二治疗有效量的白细胞介素23抑制剂(“IL23”和此类的抑制剂，“IL23抑制剂”)的第二组合物。
2.一种治疗受试者的炎性疾病或病症的方法，其包括
(a)向所述受试者施用诱导方案，其包括
(i)施用包含第一治疗有效量的TL1A抑制剂的第一组合物，和
(ii)施用包含第二治疗有效量的IL23抑制剂的第二组合物；和
(b)在所述诱导方案后向所述受试者施用维持方案，其中所述维持方案包括所述TL1A抑制剂或所述IL23抑制剂。
3.一种治疗受试者的炎性疾病或病症的方法，其包括
(a)向所述受试者施用诱导方案，其中所述诱导方案包括：包含第一治疗有效量的TL1A抑制剂和第二治疗有效量的IL23抑制剂的组合物；和
(b)在所述诱导方案后向所述受试者施用维持方案，其中所述维持方案包括所述TL1A抑制剂或所述IL23抑制剂。
4.根据权利要求2或3所述的方法，其中所述维持方案包括第三治疗有效量的所述TL1A抑制剂。
5.根据权利要求2或3所述的方法，其中所述维持方案包括第四治疗有效量的所述IL23抑制剂。
6.一种治疗受试者的炎性疾病或病症的方法，其包括向所述受试者施用包含第一治疗有效量的TL1A抑制剂和第二治疗有效量的IL23抑制剂的组合物。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述第一治疗有效量与所述第二治疗有效量的摩尔比为约50:1、约40:1、约30:1、约20:1、约15:1、约12:1、约10:1、约9:1、约8:1、约7:1、约6:1、约5:1、约4:1、约3:1、约2:1、约1:1、约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9、约1:10、约1:12、约1:15、约1:20、约1:30、约1:40或约1:50。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述炎性疾病或病症为炎性肠病(IBD)。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述炎性疾病或病症为溃疡性结肠炎(UC)或未定型结肠炎。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述炎性疾病或病症为中度至重度活动性UC。
11.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述炎性疾病或病症为克罗恩氏病(CD)。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述TL1A抑制剂是TL1A表达的抑制剂或TL1A活性的抑制剂。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述TL1A抑制剂是抗TL1A抗体或其抗原结合片段。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述抗体或抗原结合片段结合单体TL1A和三聚体TL1A两者。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述TL1A抑制剂阻断TL1A与死亡受体3(“DR3”)的相互作用。
16.根据权利要求14或15所述的方法，其中通过解离平衡常数(KD-单体)测量的所述抗体或抗原结合片段与单体TL1A的结合亲和力与通过解离平衡常数(KD-三聚体)测量的所述抗体或抗原结合片段与三聚体TL1A的结合亲和力相当。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述KD-单体在所述KD-三聚体的1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或10倍内。
18.根据权利要求16或17所述的方法，其中所述KD-单体不超过0.06nM。
19.根据权利要求16或17所述的方法，其中所述KD-三聚体不超过0.06nM。
20.根据权利要求14至19中任一项所述的方法，其中所述抗体或抗原结合片段结合单体TL1A和三聚体TL1A两者，并且其中所述抗体或抗原结合片段阻断TL1A与DR3的相互作用。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的方法，其中所述第一治疗有效量为200mg/剂、250mg/剂、300mg/剂、350mg/剂、400mg/剂、450mg/剂、500mg/剂、550mg/剂、600mg/剂、650mg/剂、700mg/剂、750mg/剂、800mg/剂、850mg/剂、900mg/剂、950mg/剂、1000mg/剂、1100mg/剂、1200mg/剂、1250mg/剂、1300mg/剂、1400mg/剂、1500mg/剂、1600mg/剂、1700mg/剂、1750mg/剂、1800mg/剂、1900mg/剂或2000mg/剂。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的方法，其中所述第一治疗有效量包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或更多个剂量。
23.根据权利要求1至22中任一项的方法，其中所述第一治疗有效量包括
(i)第0周1000mg/剂、第2周1000mg/剂、第6周1000mg/剂和第10周1000mg/剂；
(ii)第0周500mg/剂、第2周500mg/剂、第6周500mg/剂和第10周500mg/剂；
(iii)第0周1000mg/剂、第2周1000mg/剂、第6周1000mg/剂和第10周500mg/剂；
(iv)第0周1000mg/剂、第2周1000mg/剂、第6周500mg/剂和第10周500mg/剂；或者
(v)第0周1000mg/剂、第2周500mg/剂、第6周500mg/剂和第10周500mg/剂。
24.根据权利要求1至22中任一项所述的方法，其中所述第一治疗有效量包括2000、1950、1900、1850、1800、1750、1700、1650、1600、1550、1500、1450、1400、1350、1300、1250、1200、1150、1100、1050、1000、950、900、850、800、750、700、650、600、550、500、450、400、350、300、250或200mg/剂。
25.根据权利要求1至24中任一项所述的方法，其中所述施用包括每2、4、6、8、10或12周施用一次。
26.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中所述施用包括对于前两次施用每2或4周施用一次，和对于剩余施用每2、4、6或8周施用一次。
27.根据权利要求1至24中任一项所述的方法，其中所述第一治疗有效量包括每4周1000mg/剂、每4周500mg/剂、每4周250mg/剂、每4周100mg/剂、每2周1000mg/剂、每2周500mg/剂、每2周250mg/剂或每2周100mg/剂。
28.根据权利要求14至27中任一项所述的方法，其中在施用所述第一治疗有效量后，所述受试者的血液中至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％的所述单体TL1A被所述抗TL1A抗体或抗原结合片段占据。
29.根据权利要求14至28中任一项所述的方法，其中在施用所述第一治疗有效量后，所述受试者的血液中至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％的所述三聚体TL1A被所述抗TL1A抗体或抗原结合片段占据。
30.一种药物组合物，其包含第一治疗有效量的TL1A抑制剂和第二治疗有效量的IL23抑制剂。
31.根据权利要求30所述的药物组合物，其中所述第一治疗有效量与所述第二治疗有效量的摩尔比为约50:1、约40:1、约30:1、约20:1、约15:1、约12:1、约10:1、约9:1、约8:1、约7:1、约6:1、约5:1、约4:1、约3:1、约2:1、约1:1、约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9、约1:10、约1:12、约1:15、约1:20、约1:30、约1:40或约1:50。
32.根据权利要求30或31所述的药物组合物，其中所述TL1A抑制剂是TL1A表达的抑制剂或TL1A活性的抑制剂。
33.根据权利要求30至32中任一项所述的药物组合物，其中所述TL1A抑制剂为抗TL1A抗体或其抗原结合片段。
34.根据权利要求33所述的药物组合物，其中所述抗体或抗原结合片段结合单体TL1A和三聚体TL1A两者。
35.根据权利要求30至34中任一项所述的药物组合物，其中所述TL1A抑制剂阻断TL1A与死亡受体3(“DR3”)的相互作用。
36.根据权利要求34或35所述的药物组合物，其中通过解离平衡常数(KD-单体)测量的所述抗体或抗原结合片段与单体TL1A的结合亲和力与通过解离平衡常数(KD-三聚体)测量的所述抗体或抗原结合片段与三聚体TL1A的结合亲和力相当。
37.根据权利要求36所述的药物组合物，其中所述KD-单体在所述KD-三聚体的1.5、2、3、4、5、6、7、8、9或10倍内。
38.根据权利要求36或37所述的药物组合物，其中所述KD-单体不超过0.06nM。
39.根据权利要求36或37所述的药物组合物，其中所述KD-三聚体不超过0.06nM。
40.根据权利要求34至39中任一项所述的药物组合物，其中所述抗体或抗原结合片段结合单体TL1A和三聚体TL1A两者，并且其中所述抗体或抗原结合片段阻断TL1A与DR3的相互作用。
41.根据权利要求30至40中任一项的所述药物组合物，其中所述第一治疗有效量包括2000、1950、1900、1850、1800、1750、1700、1650、1600、1550、1500、1450、1400、1350、1300、1250、1200、1150、1100、1050、1000、950、900、850、800、750、700、650、600、550、500、450、400、350、300、250或200mg。
42.根据权利要求13至29中任一项所述的方法或根据权利要求33至41中任一项所述的组合物，其中所述抗TL1A抗体或抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，该重链可变区包含：包含SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列的HCDR1、包含SEQ ID NO:2-5中任一项所示的氨基酸序列的HCDR2和包含SEQ ID NO:6-9中任一项所示的氨基酸序列的HCDR3；和该轻链可变区包含：包含SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列的LCDR1、包含SEQ ID NO:11所示的氨基酸序列的LCDR2和包含SEQ ID NO:12-15中任一项所示的氨基酸序列的LCDR3。
43.根据权利要求13至29中任一项所述的方法或根据权利要求33至41中任一项所述的组合物，其中所述抗TL1A抗体或抗原结合片段包含：包含人IGHV1-46*02框架或修饰的人IGHV1-46*02框架的重链可变框架区，以及包含人IGKV3-20框架或修饰的人IGKV3-20框架的轻链可变框架区；其中所述重链可变框架区和所述轻链可变框架区共同地不包含人IGHV1-46*02框架和人IGKV3-20框架的氨基酸修饰或包含少于9个氨基酸修饰。
44.根据权利要求13至29中任一项所述的方法或根据权利要求33至41中任一项所述的组合物，其中所述抗TL1A抗体或抗原结合片段包含：包含与SEQ ID NO:101-169中任一项至少96％相同的氨基酸序列的重链可变结构域，和包含与SEQ ID NO:201-220中任一项至少96％相同的氨基酸序列的轻链可变结构域。
45.根据权利要求13至29中任一项所述的方法或根据权利要求33至41中任一项所述的组合物，其中所述抗TL1A抗体或抗原结合片段包含：包含SEQ ID NO:301X1VQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKAS[HCDR1]WVX2QX3PGQGL EWX4G[HCDR2]RX5TX6TX7DTSTSTX8YX9ELSSLRSEDTAVYYC AR[HCDR3]WGQGTTVTVSS的重链可变区，和包含SEQ ID NO:303EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSC[LCDR1]WYQQKPGQAPRX10X11I Y[LCDR2]GIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC[LCDR3]FG GGTKLEIK的轻链可变区，其中X1-X11各自独立地选自A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W、Y或V，其中HCDR1包含SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列，HCDR2包含SEQ ID NO:2-5中任一项所示的氨基酸序列，HCDR3包含SEQ ID NO:6-9中任一项所示的氨基酸序列，LCDR1包含SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列，LCDR2包含SEQ ID NO:11所示的氨基酸序列，和LCDR3包含SEQ ID NO:12或13中任一项所示的氨基酸序列。
46.根据权利要求1至29和42至45中任一项所述的方法，或根据权利要求33至45中任一项所述的组合物，其中所述IL23抑制剂特异性抑制IL23。
47.根据权利要求1至29和42至46中任一项所述的方法，或根据权利要求33至46中任一项所述的组合物，其中所述IL23抑制剂抑制IL23且不结合IL12。
48.根据权利要求1至29和42至47中任一项所述的方法，或根据权利要求30至47中任一项所述的组合物，其中所述IL23抑制剂包括优特克单抗。
49.根据权利要求48所述的方法或组合物，其中所述第二治疗有效量包括(i)如果所述受试者的体重小于或等于100kg，45mg/剂，或(ii)如果所述受试者的体重大于100kg，90mg/剂。
50.根据权利要求1至29和42至47中任一项所述的方法，或根据权利要求30至47中任一项所述的组合物，其中所述IL23抑制剂包括古塞库单抗。
51.根据权利要求48所述的方法或组合物，其中所述第二治疗有效量包括在初始剂量、所述初始剂量后的4周和在所述4周剂量后每8周施用的100mg的剂量。
52.根据权利要求1至29和42至47中任一项所述的方法，或根据权利要求30至47中任一项所述的组合物，其中所述IL23抑制剂包括瑞莎珠单抗。
53.根据权利要求52所述的方法或组合物，其中所述第二治疗有效量包括在第0周、第4周及其后每12周通过皮下注射施用的150mg的剂量。
54.根据权利要求1至29和42至47中任一项所述的方法，或根据权利要求30至47中任一项所述的组合物，其中所述IL23抑制剂包括布雷库单抗。
55.根据权利要求54所述的方法或组合物，其中所述第二治疗有效量包括(a)在第1天、第29天和第57天或大致第1天、第29天和第57天静脉内递送的720-1440mg，随后(b)在第85天或大致第85天及其后直至至少第48周约每4周皮下递送的约240mg。
56.根据权利要求1至29和42至47中任一项所述的方法，或根据权利要求30至47中任一项所述的组合物，其中所述IL23抑制剂包括米吉珠单抗。
57.根据权利要求56所述的方法或组合物，其中所述第二治疗有效量包括至少一个约200mg至约1200mg的米吉珠单抗的诱导剂量和至少一个约100mg至约600mg的米吉珠单抗的维持剂量。
58.根据权利要求1至29和42至47中任一项所述的方法，或根据权利要求30至47中任一项所述的组合物，其中所述IL23抑制剂包括替瑞奇珠单抗。
59.根据权利要求58所述的方法或组合物，其中所述第二治疗有效量包括在第0周、第4周及其后直至52周每十二周的100mg替瑞奇珠单抗的剂量。
60.根据权利要求1至29和42至47中任一项所述的方法，或根据权利要求30至47中任一项所述的组合物，其中所述IL23抑制剂包括布雷奴单抗。
61.根据权利要求60所述的方法或组合物，其中所述第二治疗有效量包括(i)在第0周的180mg至220mg的第一剂量量的所述抗体或其抗原结合结构域，和在第4周的相同的第一剂量量的所述抗体或其抗原结合结构域，以及(ii)其后每4周的80mg至120mg的第二剂量量的所述抗体或其抗原结合结构域。
62.根据权利要求1至29和42至61中任一项所述的方法，其中所述第三治疗有效量与所述第一治疗有效量相同，或所述第三治疗有效量小于所述第一治疗有效量。
63.根据权利要求1至29和42至62中任一项所述的方法，其中所述第四治疗有效量与所述第二治疗有效量相同，或所述第四治疗有效量小于所述第二治疗有效量。
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