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CN118772107A - Hdac抑制剂及其用途 - Google Patents

Hdac抑制剂及其用途 Download PDF

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CN118772107A
CN118772107A CN202410398442.XA CN202410398442A CN118772107A CN 118772107 A CN118772107 A CN 118772107A CN 202410398442 A CN202410398442 A CN 202410398442A CN 118772107 A CN118772107 A CN 118772107A
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CN
China
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cancer
compound
pharmaceutically acceptable
compounds
isomers
Prior art date
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Pending
Application number
CN202410398442.XA
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English (en)
Inventor
谢雨礼
刘文中
钱立晖
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wigen Biomedicine Technology Shanghai Co Ltd
Original Assignee
Wigen Biomedicine Technology Shanghai Co Ltd
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Publication date
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Abstract

本发明公开了一类HDAC抑制剂及其用途。具体地，涉及一种通式(1)所示的化合物及其制备方法，及通式(1)化合物及其各异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物作为HDAC抑制剂在抗肿瘤药物制备中的用途。

Description

HDAC抑制剂及其用途
技术领域
本发明属于药物化学领域，更具体而言，涉及一类HDAC抑制剂，及其制备方法和该类化合物用于制备治疗或者预防癌症的药物中的应用。
背景技术
组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase，HDAC)是一类蛋白酶，其对染色质的组蛋白乙酰化和去乙酰化是调节基因表达的关键环节之一。异常的基因表达是肿瘤及一些遗传和代谢疾病发生的分子生物学基础。组蛋白的乙酰化程度，由组蛋白乙酰化酶(HAT)和组蛋白去乙酰化酶(HDAC)协调控制。当HDAC过度表达并被转录因子募集，就会导致特定基因的不正常抑制，从而导致肿瘤和其它疾病。
HDAC是一个大的酶家族，其成员目前已知有四大类18个不同的亚型。其中Ⅰ类包括HDAC1、2、3、8四个亚型；Ⅱ类包括HDAC4、5、6、7、9、10六个亚型(其中4，5，7，9属于Ⅱa，6、10属于Ⅱb)；Ⅳ类仅HDAC11一个亚型，其与前两类分别具有一定的同源性；Ⅲ类包括SIRT1-7共7个亚型，与前三类没有结构同源性。
专利WO2007045844公开了一系列对HDAC1，2，3具有良好选择性的化合物，其中包括处于临床阶段的代号为CXD101的化合物。根据已公开的临床结果，该系列化合物和已上市的伏立诺他、罗米地辛、贝利司他、帕比司他、西达苯胺相比具有明显较小的毒副作用。
发明内容
本发明提供了一种通式(1)所示的化合物或其各异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
通式(1)中：
R1为H、D或卤素；
R2为H、D或卤素；
R3为H、D、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、(C2-C4)烯基，(C2-C4)炔基，(C3-C6)环烷基或(3-6元)杂环烷基；
R4为H、D、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、(C2-C4)烯基，(C2-C4)炔基，(C3-C6)环烷基或(3-6元)杂环烷基；
X为N或CH；
m、n为1或2的整数。
在另一优选技术方案中，其中所述通式(1)化合物中，R1为H、D、F、Cl或Br。
在另一优选技术方案中，其中所述通式(1)化合物中，R2为H或D。
在另一优选技术方案中，其中所述通式(1)化合物中，R3为甲基、三氟甲基、二氟甲基、乙基、环丙基或氧杂环丁基。
在另一优选技术方案中，其中所述通式(1)化合物中，R4为甲基、乙基、环丙基或氧杂环丁基。
在本发明的另一具体实施方式中，通式(1)化合物具有以下结构之一：
本发明的另一个目的是提供了一种药物组合物，其含有药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂，以及本发明通式(1)化合物、或其各异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物作为活性成分。
本发明的再一个目的提供了本发明的通式(1)所示的化合物、或其各异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物或上述药物组合物用于制备治疗、调节或预防与HDAC抑制剂相关疾病的药物中的用途。其中，所述的疾病优选癌症，所述癌症为血液癌和实体瘤。优选为乳腺癌、结肠癌、子宫癌、胰腺癌、肺癌、胃癌、血癌、淋巴癌、前列腺癌、肝癌、宫颈癌、神经母细胞癌、黑色素瘤或颅内肿瘤。
应理解，本发明的前述一般性描述和以下详细描述都是示例性和说明性的，旨在提供对所要求保护的本发明的进一步说明。
化合物的合成
下面具体地描述本发明化合物的制备方法，但这些具体方法不对本发明构成任何限制。
以上说明的化合物可使用标准的合成技术或公知的技术与文中结合的方法来合成。此外，在此提到的溶剂，温度和其他反应条件可以改变。用于化合物的合成的起始物料可以由合成或从商业来源上获得，如，但不限于Aldrich Chemical Co.(Milwaukee，Wis.)或Sigma Chemical Co.(St.Louis，Mo.)。本文所述的化合物和其他具有不同取代基的有关化合物可使用公知的技术和原料来合成，包括发现于March，ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY4th Ed.，(Wiley 1992)；Carey和Sundberg，ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed.，Vols.A和B(Plenum 2000，2001)，Green和Wuts，PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS 3rdEd.，(Wiley 1999)中的方法。化合物制备的一般方法可通过使用适当的试剂和在此提供的分子式中引入不同基团的条件来改变。
一方面，本文所述的化合物根据工艺中公知的方法。然而方法的条件，例如反应物、溶剂、碱、所用化合物的量、反应温度、反应所需时间等不限于下面的解释。本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便的制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易的进行。一方面，本发明还提供了一种所述的化合物的制备方法，其中通式(1)化合物可采用下列一般反应流程1或2制备：一般反应流程1
其中R1、R2、R3、R4、X、m、n如上文中所定义，GP表示常用的胺基保护基(如Cbz、Fmoc、三氟乙酰基、Boc等)。如一般反应流程1所示,化合物A1在碱性条件下水解得到化合物A2，A2与原料A3经缩合反应得到化合物A4，A4经适当条件下脱保护基得到化合物A5，A5和A6经还原胺化反应和脱保护得到目标化合物(1)。
一般反应流程2
其中R1、R2、R3、R4、X、m、n如上文中所定义。如一般反应流程2所示,化合物B1和A6经还原胺化反应得到化合物B2，化合物B2在碱性条件下水解得到化合物B3，化合物B3与原料A3经缩合反应得到化合物B4，B4经适当条件下脱保护基得到目标化合物(1)。
化合物的进一步形式
“药学上可接受”这里指一种物质，如载体或稀释液，不会使化合物的生物活性或性质消失，且相对无毒，如，给予个体某物质，不会引起不想要的生物影响或以有害的方式与任何其含有的组分相互作用。
术语“药学上可接受的盐”指一种化合物的存在形式，该形式不会引起对给药有机体的重要的刺激，且不会使化合物的生物活性和性质消失。在某些具体方面，药学上可接受的盐是通过通式化合物与酸或碱反应获得，其中所述的酸或碱包括，但不限于发现于Stahl和Wermuth，Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use 1stEd.，(Wiley,2002)中的酸和碱。
应理解药学上可接受的盐的参考包括溶剂添加形式或结晶形式，尤其是溶剂化物或多晶型。溶剂化物含有化学计量或非化学计量的溶剂，且是在与药学上可接受溶剂如水，乙醇等，结晶化过程中选择性形成的。当溶剂是水时形成水合物，或当溶剂是乙醇时形成醇化物。通式(1)化合物的溶剂化物按照本文所述的方法，很方便的制得或形成。举例说明，通式(1)化合物的水合物从水/有机溶剂的混合溶剂中重结晶而方便的制得，使用的有机溶剂包括但不限于，四氢呋喃、丙酮、乙醇或甲醇。此外，在此提到的化合物能够以非溶剂化和溶剂化形式存在。总之，对于在此提供的化合物和方法为目的，溶剂化形式被认为相当于非溶剂化形式。
在其他具体实施例中，通式(1)化合物被制备成不同的形式，包括但不限于，无定形，粉碎形和毫微-粒度形式。此外，通式(1)化合物包括结晶型，也可以作为多晶型。多晶型包括化合物的相同元素组成的不同晶格排列。多晶型通常有不同的X-射线衍射光谱、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶型、光和电的性质、稳定性和溶解性。不同的因素如重结晶溶剂，结晶速率和贮存温度可能引起单一晶型为主导。
在另一个方面，通式(1)化合物可能存在手性中心和/或轴手性，并因此以消旋体、外消旋混合物、单一对映体、非对映异构体化合物和单一非对映体的形式、和顺反异构体的形式出现。每个手性中心或轴手性将独立地产生两个旋光异构体，并且所有可能的旋光异构体和非对映体混合物以及纯或部分纯的化合物包括在本发明的范围之内。本发明意味着包括这些化合物的所有这种异构形式。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)、碘-125(125I)和C-14(14C)。又例如，可用重氢取代氢原子形成氘代化合物，氘与碳构成的键比普通氢和碳构成的键更坚固，相比于未氘代药物，通常氘代药物具有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物体内半衰期等优势。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包含在本发明的范围之内。
本发明所述化合物的任何原子如未作特别说明，均指的是其稳态的原子的同位素。除非有特别说明，当分子结构上的一个位点选为“H”或者“氢”时，该位点应该被理解为具有氢同位素的天然丰度。同样地，如未特别说明，当一个位点选为“D”或者“氘”时，该位点应该被理解为其氘同位素丰度至少是其天然丰度的3000倍(氘同位素的天然丰度为0.015％)。
本发明中“同位素富集因子”的意思是该同位素与其天然同位素的比例。
更优的，本发明中的氘代化合物的每一个氘代位点的氘原子丰度至少是其天然丰度的3500倍(52.2％的氘原子富集)。更优的，至少是4500倍(67.5％的氘原子富集)。更优的，至少是5000倍(75％的氘原子富集)。更优的，至少是6000倍(90％的氘原子富集)。更优的，至少是6333倍(95％的氘原子富集)。更优的，至少是6466.7倍(97％的氘原子富集)。更优的，至少是6600倍(99％的氘原子富集)。更优的，至少是6633.3倍(99.5％的氘原子富集)。
术语“同位素异构体”指的是其结构上只有同位素不同而其他结构完全一致的不同分子。
术语
如果无另外说明，用于本发明申请，包括说明书和权利要求书中的术语，定义如下。必须注意，在说明书和所附的权利要求书中，如果文中无另外清楚指示，单数形式“一个”包括复数意义。如果无另外说明，使用质谱、核磁、HPLC、蛋白化学、生物化学、重组DNA技术和药理的常规方法。在本申请中，如果无另外说明，使用“或”或“和”指“和/或”。
除非另有规定，“烷基”指饱和的脂肪烃基团，包括1至6个碳原子的直链和支链基团。优选含有1至4个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基。如本文所用，“烷基”包括未取代和取代的烷基，尤其是被一个或多个卤素所取代的烷基。优选的烷基选自CH3、CH3CH2、CF3、CHF2、CF3CH2、CF3(CH3)CH、iPr、nPr、iBu、nBu或tBu。
除非另有规定，“烯基”指含有碳-碳双键的不饱和脂肪烃基团，包括1至14个碳原子的直链或支链基团。优选含有1至4个碳原子的低级烯基，例如乙烯基、1-丙烯基、1-丁烯基或2-甲基丙烯基。
除非另有规定，“炔基”指含有碳-碳叁键的不饱和脂肪烃基团，包括1至14个碳原子的直链和支链基团。优选含有1至4个碳原子的低级炔基，例如乙炔基、1-丙炔基或1-丁炔基。
除非另有规定，“环烷基”是指非芳香族烃环系统(单环、双环或多环)，如果碳环含有至少一个双键，那么部分不饱和环烷基可被称为“环烯基”，或如果碳环含有至少一个三键，那么部分不饱和环烷基可被称为“环炔基”。环烷基可以包括单环或多环(例如具有2、3或4个稠合环)基团和螺环。在一些实施方案中，环烷基为单环的。在一些实施方案中，环烷基为单环的或双环的。环烷基的成环碳原子可以任选地被氧化以形成氧代或硫代基。环烷基还包括亚环烷基。在一些实施方案中，环烷基含有0、1或2个双键。在一些实施方案中，环烷基含有1或2个双键(部分不饱和环烷基)。在一些实施方案中，环烷基可以与芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基稠合。在一些实施方案中，环烷基可以与芳基、环烷基和杂环烷基稠合。在一些实施方案中，环烷基可以与芳基和杂环烷基稠合。一些实施方案中，环烷基可以与芳基和环烷基稠合。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环已二烯基、环庚三烯基、降莰基、降蒎基、降蒈基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.1.1]己烷基等等。
除非另有规定，“烷氧基”指通过醚氧原子键合到分子其余部分的烷基。代表性的烷氧基为具有1-6个碳原子的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。如本文所用，“烷氧基”包括未取代和取代的烷氧基，尤其是被一个或多个卤素所取代的烷氧基。优选的烷氧基选自OCH3、OCF3、CHF2O、CF3CH2O、i-PrO、n-PrO、i-BuO、n-BuO或t-BuO。
除非另有规定，“杂环烷基”指非芳香族环或环系统，其可以任选地含有一个或多个亚烯基作为环结构的一部分，其具有至少一个独立地选自硼、磷、氮、硫、氧和磷的杂原子环成员，优选为含有1-4个选自氧、硫或氮的杂原子的饱和或部分不饱和环。如果杂环烷基含有至少一个双键，那么部分不饱和杂环烷基可被称为“杂环烯基”，或如果杂环烷基含有至少一个三键，那么部分不饱和杂环烷基可被称为“杂环炔基”。杂环烷基可以包括单环、双环、螺环或多环(例如具有两个稠合或桥接环)环系统。在一些实施例中，杂环烷基为具有1、2或3个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的单环基团。杂环烷基的成环碳原子和杂原子可以任选地氧化以形成氧代或硫代基或其他氧化键(例如C(O)、S(O)、C(S)或S(O)2、N-氧化物等)，或氮原子可以季铵化。杂环烷基可以经由成环碳原子或成环杂原子而连接。在一些实施例中，杂环烷基含有0至3个双键。在一些实施例中，杂环烷基含有0至2个双键。杂环烷基的定义中还包括具有一个或多个与杂环烷基环稠合(即，与其共用键)的芳香族环的部分(也称为部分不饱和杂环)，例如哌啶、吗啉、氮杂环庚三烯或噻吩基等的苯并衍生物。含有稠合芳香族环的杂环烷基可以经由任何成环原子，包括稠合芳香族环的成环原子而连接。杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环丁基、氮杂环庚基、二氢苯并呋喃基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、N-吗啉基、3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷基、1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷基、哌啶基、哌嗪基、氧代哌嗪基、吡喃基、吡咯烷基、奎宁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1,2,3,4-四氢喹啉基、莨菪烷基、4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶基、4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶、N-甲基哌啶基、四氢咪唑基、吡唑烷基、丁内酰胺基、戊内酰胺基、咪唑啉酮基、乙内酰脲基、二氧戊环基、邻苯二甲酰亚胺基、嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮基、1,4-二氧六环基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉-S-氧化物基、硫代吗啉-S,S-氧化物基、哌嗪基、吡喃基、吡啶酮基、3-吡咯啉基、噻喃基、吡喃酮基、四氢噻吩基、2-氮杂螺[3.3]庚烷基、吲哚啉基、
除非另有规定，“卤素”(或卤代基)是指氟、氯、溴或碘。在基团名前面出现的术语“卤代”(或“卤素取代”)表示该基团是部分或全部卤代，也就是说，以任意组合的方式被F，Cl，Br或I取代，优选被F或Cl取代。
“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
除非另有规定，可以理解词语“包含”，或其变体如“包括”或“含有”是指包括所述的元素或整数，或者元素或整数的组，但不排除任意其他的元素或整数，或者元素或整数的组。
术语“元环”包括任何环状结构。术语“元”意为表示构成环的骨架原子的数量。例如，环己基、吡啶基、吡喃基、噻喃基是六元环，环戊基、吡咯基、呋喃基和噻吩基是五元环。
术语“片断”指分子的具体部分或官能团。化学片断通常被认为是包含在或附在分子中的化学实体。
除非另有说明，用楔形实线键和楔形虚线键表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键和直形虚线键表示立体中心的相对构型，用波浪线表示楔形实线键或楔形虚线键或用波浪线表示直形实线键或直形虚线键
除非另有说明，用表示单键或双键。
特定药学及医学术语
术语“可接受的”，如本文所用，指一个处方组分或活性成分对一般治疗目标的健康没有过分的有害影响。
术语“治疗”、“治疗过程”或“疗法”如本文所用，包括缓和、抑制或改善疾病的症状或状况；抑制并发症的产生；改善或预防潜在代谢综合症；抑制疾病或症状的产生，如控制疾病或情况的发展；减轻疾病或症状；使疾病或症状减退；减轻由疾病或症状引起的并发症，或预防或治疗由疾病或症状引起的征兆。
如本文所用，某一化合物或药物组合物，给药后，可以使某一疾病、症状或情况得到改善，尤指其严重度得到改善，延迟发病，减缓病情进展，或减少病情持续时间。无论固定给药或临时给药、持续给药或间歇给药，可以归因于或与给药有关的情况。
“活性成分”指本发明化合物，以及本发明化合物的药学上可接受的无机或有机盐。本发明的化合物可以含有一个或多个不对称中心，并因此以消旋体、外消旋混合物、单一对映体、非对映异构体化合物和单一非对映体的形式出现。可以存在的不对称中心，取决于分子上各种取代基的性质。每个这种不对称中心将独立地产生两个旋光异构体，并且所有可能的旋光异构体和非对映体混合物以及纯或部分纯的化合物包括在本发明的范围之内。本发明意味着包括这些化合物的所有这种异构形式。
“化合物(compound)”、“组合物(composition)”、“药剂(agent)”或“医药品(medicine or medicament)”等词在此可交替使用，且都是指当施用于个体(人类或动物)时，能够透过局部和/或全身性作用而诱发所亟求的药学和/或生理反应的一种化合物或组合物。
“施用(administered、administering或、administration)”一词在此是指直接施用所述的化合物或组合物，或施用活性化合物的前驱药(prodrug)、衍生物(derivative)、或类似物(analog)等。
虽然用以界定本发明较广范围的数值范围与参数皆是约略的数值，此处已尽可能精确地呈现具体实施例中的相关数值。然而，任何数值本质上不可避免地含有因个别测试方法所致的标准偏差。在此处，“约”通常是指实际数值在一特定数值或范围的正负10％、5％、1％或0.5％之内。或者是，“约”一词代表实际数值落在平均值的可接受标准误差之内，视本领域技术人员的考虑而定。除了实验例之外，或除非另有明确的说明，当可理解此处所用的所有范围、数量、数值与百分比(例如用以描述材料用量、时间长短、温度、操作条件、数量比例及其它相似者)均经过“约”的修饰。因此，除非另有相反的说明，本说明书与附随权利要求书所揭示的数值参数皆为约略的数值，且可视需求而更动。至少应将这些数值参数理解为所指出的有效位数与采用一般进位法所得到的数值。
除非本说明书另有定义，此处所用的科学与技术词汇的含义与本领域技术人员所理解的惯用的意义相同。此外，在不和上下文冲突的情形下，本说明书所用的单数名词涵盖该名词的复数型；而所用的复数名词时亦涵盖该名词的单数型。
治疗用途
本发明提供了使用本发明通式(1)化合物或药物组合物治疗疾病的方法，包括但不限于涉及HDAC酶相关的病况(例如癌症)。
在一些实施方案中，提供了用于癌症治疗的方法，该方法包括给予有需要的个体有效量的任何前述的包括通式(1)化合物的药物组合物。在一些实施方案中，癌症由HDAC酶相关介导。在一些实施方案中，本发明化合物与免疫检查点抑制剂联用；在一些实施方案中，本发明化合物与PD-1或PD-L1抑制剂联用；在一些实施方案中，本发明化合物与PD-1抗体联用；在一些实施方案中，本发明化合物与PD-L1抗体联用；在一些实施方案中，本发明化合物与VEGF/VEGFR抑制剂联用；在一些实施方案中，本发明化合物与免疫检查点抑制剂和VEGF/VEGFR抑制剂联用；在一些实施方案中，本发明化合物与PD-1抑制剂和VEGF/VEGFR抑制剂联用；在一些实施方案中，本发明化合物与PD-1抗体和VEGF/VEGFR抑制剂联用；其中所述PD-1抗体包括但不限于纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、特瑞普利单抗、信迪利单抗、卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗、派安普利单抗、赛帕利单抗、斯鲁利单抗、普特利单抗、匹地利珠单扛、西米普利单抗、斯巴达珠单抗、AMG404、RN888、mAbl5、MEDI-0680、BGB-108、斯巴达珠单抗、IBI-308、mDX-400、SHR-1210、PF-06801591、PDR-001、GB-226和STI-1110,以及这些抑制剂的生物类似物、生物增强物及生物等效物；其中所述PD-L1抗体包括但不限于度伐利尤单抗、阿替利珠单抗、恩沃利单抗、舒格利单抗、维鲁单抗、艾维路单抗、BMS-936559、AMP-714、ALN-PDL、TSR-042、KD-033、CA-170、STI-1014和KY-1003,以及这些抑制剂的生物类似物、生物增强物及生物等效物；其中所述VEGF/VEGFR抑制剂包括但不限于贝伐珠单抗、雷珠单抗、雷莫芦单抗、索拉非尼、阿西替尼、阿帕替尼、舒尼替尼、瑞格非尼、凡德他尼、帕唑帕尼、乐伐替尼、卡博替尼、普纳替尼、阿柏西普、呋喹替尼。在其它实施方案中，其中所述肿瘤范围包括但不限于：乳腺癌、结肠癌、子宫癌、胰腺癌、肺癌、胃癌、血癌、淋巴癌、前列腺癌、肝癌、宫颈癌、神经母细胞癌、黑色素瘤或颅内肿瘤。
给药途径
本发明的化合物及其药学上可接受的盐可制成各种制剂，其中包含安全、有效量范围内的本发明化合物或其药学上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全、有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。化合物的安全、有效量根据治疗对象的年龄、病情、疗程等具体情况来确定。
“药学上可以接受的赋形剂或载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能与本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药理上可以接受的赋形剂或载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
施用本发明化合物时，可以口服、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选50～100mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
具体实施方式
在下面的说明中将会详细阐述上述化合物、方法、药物组合物的各个具体方面、特性和优势，使本发明的内容变得十分明了。在此应理解，下述的详细说明及实例描述了具体的实施例，仅用于参考。在阅读了本发明的说明内容后，本领域的技术人员可对本发明作各种改动或修改，这些等价形势同样落于本申请所限定的范围。
所有实施例中，1H-NMR用Vian Mercury 400核磁共振仪记录，化学位移以δ(ppm)表示；分离用硅胶未说明均为200-300目，洗脱液的配比均为体积比。
本发明采用下述缩略词：AcOH代表冰乙酸；Boc2O代表二碳酸二叔丁酯；CDCl3代表氘代氯仿；D2代表氘气；DCM代表二氯甲烷；Dioxane代表1,4-二氧六环；DIPEA代表二异丙基乙基胺；DMSO代表二甲基亚风；DMAP代表4-二甲氨基吡啶；DMF代表N,N-二甲基甲酰胺；EA代表乙酸乙酯；Flash代表快速中压制备色谱；h代表小时；H2代表氢气；HATU代表2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯；HCl代表盐酸；LC-MS代表液相-质谱；LiOH代表氢氧化锂；LiOH.H2O代表一水合氢氧化锂；MeOH代表无水甲醇；MeOD代表一氘代甲醇；min代表分钟；mL代表毫升；MS代表质谱；NaBH(OAc)3代表三乙酰氧基硼氢化钠；NMR代表核磁共振；Pd/C代表钯碳；TFA代表三氟乙酸；THF代表四氢呋喃；Zn代表锌粉。
制备例1(2-氨基苯基-4-d)氨基甲酸叔丁酯(S1-1)的合成
S1-1a的合成：
将4-溴-2-硝基苯胺(2.17g,10.0mmol)溶于DCM(30mL)中，加入DMAP(610mg，5.0mmol),DIPEA(2.58g，20.0mmol)和Boc2O(2.62g，12.0mmol)。混合物氩气保护下升温至回流反应20h。LC-MS检测反应完成后，混合物加入水(50mL)、DCM(50mL)，搅拌，分液，有机相再用1N HCl(50mL)洗涤，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，得黄棕色固体产物(3.5g，收率：>100％)。
ESI-MS m/z:317.0[M+H]+。
S2-1的合成：
将上述化合物S1-1b(3.5g,粗品，10.0mmol)和10％ Pd/C(100mg)、乙酸钠(500mg)加入到MeOH(30mL)中，体系经氘气置换三次，后接氘气袋常温下搅拌反应20h。LC-MS检测反应完成后，混合液过滤，滤液减压浓缩至剩余少量，残留物加入EA(50mL)、饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，搅拌，分液。有机相再用饱和氯化钠洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干。残留物柱层析纯化，得棕色固体产物(970mg，46.4％)。
ESI-MS m/z:210.1[M+H]+。
利用不同原料，采用中间体S1-1的合成方法得到表1中的目标中间体S1-2至S1-9。
表1.中间体S1-2至S1-9
实施例1N-(2-氨基苯基-5-d)-4-(1-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯甲酰胺(化合物1)的合成
步骤1：化合物1-2的合成：
500ml单口瓶中加入化合物1-1(3.53g，10.0mmol)，THF(50ml)，MeOH(20ml)，水(10ml)和一水合氢氧化锂(2.1g，50.0mmol)，混合液室温搅拌反应20h。LC-MS检测反应完成后，混合液浓缩至剩余约三分之一体积，后用2N HCl调pH至3～4。EA(50ml*2)萃取两次，合并有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得无色粘稠状固体产物(3.1g，收率：91.4％)。
ESI-MS m/z:340.2[M+H]+。
步骤2：化合物1-3的合成：
250ml单口瓶中加入化合物1-2(3.0g，8.84mmol)，DIPEA(1.72g，13.3mmol)，S1-1(1.85g，8.85mmol)，HATU(5.05g，13.3mmol)和DMF(50ml)，混合液氩气置换后室温搅拌反应20h。LC-MS检测反应完成后，混合液加水(100ml)淬灭，后用EA(100ml*2)萃取两次，合并有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩.残留物柱层析纯化，得白色固体产物(3.52g，收率：75.0％)。
ESI-MS m/z:531.3[M+H]+。
步骤3：化合物1-4的合成：
250ml单口瓶中加入上述化合物1-3(3.52g，6.63mmol)，MeOH(100ml)和10％Pd/C(350mg)，混合液氢气置换三次后，室温常压下搅拌反应20h。LC-MS检测反应完成后，混合物经硅藻土过滤，滤液浓缩至干，得类白色固体产物(2.72g，收率：100％)。
ESI-MS m/z:397.2[M+H]+。
步骤4：化合物1的合成：
50ml单口瓶中加入上述化合物1-4(100mg，0.252mmol)，DCM(5ml)、AcOH(30mg，0.5mmol)和1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛(34mg，0.274mmol)。混合液室温搅拌反应30min，后加入NaBH(OAc)3(106mg，0.5mmol)。混合液室温搅拌反应20h。LC-MS检测反应完成后，体系加入DCM(10ml)，水(10ml)，搅拌，分液，水相再用DCM(10ml)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得粗品。
上述粗品加入DCM(5ml)溶解，后加入TFA(1ml)，室温搅拌反应2h。LC-MS检测反应完成后，混合液浓缩，残留物Flash纯化，冻干，得类白色固体产物(46mg，收率：45.1％)。
ESI-MS m/z:405.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.57(s,1H),7.90(d,J＝7.8Hz,2H),7.47(s,1H),7.35(d,J＝8.0Hz,2H),7.14(s,1H),6.94(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),6.79–6.71(m,1H),4.86(s,2H),3.72(s,3H),3.30(s,2H),2.94(m,2H),2.58(m,1H),2.12(s,3H),2.07–1.89(m,2H),1.88–1.50(m,4H)。
实施例2N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-(1-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯甲酰胺(化合物7)的合成
步骤1：化合物7-2的合成：
250ml单口瓶中加入化合物7-1(4.38g，20.0mmol)，DCM(100ml)、AcOH(2.4g，40.0mmol)和1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛(2.73g，22.0mmol)。混合液室温搅拌反应30min，后加入NaBH(OAc)3(8.48g，40.0mmol)。混合液室温搅拌反应20h。LC-MS检测反应完成后，体系加入DCM(100ml)，水(100ml)，搅拌，分液，水相再用DCM(100ml)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得无色油状产物(5.38g，收率：82.0％)。
ESI-MS m/z:328.2[M+H]+。
步骤2：化合物7-3的合成：
500ml单口瓶中加入化合物7-2(5.38g，16.42mmol)，THF(100ml)，MeOH(50ml)，水(20ml)和一水合氢氧化锂(3.45g，82.1mmol)，混合液室温搅拌反应20h。LC-MS检测反应完成后，混合液浓缩至剩余约三分之一体积，后用2N HCl调pH至4～5。EA(100ml*2)萃取两次，合并有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得无色粘稠状固体产物(3.65g，收率：70.9％)。
ESI-MS m/z:314.2[M+H]+。
步骤3：化合物7-4的合成：
100ml单口瓶中加入化合物7-3(313mg，1.0mmol)，DIPEA(194mg，1.5mmol)，(2-氨基-5-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯(226mg，1.0mmol)，HATU(570mg，1.5mmol)和DMF(10ml)，混合液氩气置换后室温搅拌反应20h。LC-MS检测反应完成后，混合液加水(20ml)淬灭，后用EA(20ml*2)萃取两次，合并有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩.残留物柱层析纯化，得白色固体产物(306mg，收率：58.5％)。
ESI-MS m/z:522.3[M+H]+。
步骤4：化合物7的合成：
100ml单口瓶中加入上述化合物7-4(306mg，0.585mmol)，DCM(10ml)和TFA(1ml)，室温搅拌反应2h。LC-MS检测反应完成后，混合液浓缩，残留物Flash纯化，冻干，得类白色固体产物(175mg，收率：71％)。
ESI-MS m/z:422.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.82(d,J＝7.9Hz,2H),7.66(s,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,2H),7.20–7.11(m,1H),6.52(ddt,J＝11.1,8.2,4.0Hz,2H),4.00(s,2H),3.81(s,3H),3.40(s,2H),3.05(d,J＝11.0Hz,2H),2.62–2.52(m,1H),2.24(s,3H),2.12–2.01(m,2H),1.81(dt,J＝13.7,10.6Hz,4H)。
类似于化合物1和化合物7的合成，采用不同中间体为原料，可以得到表2中目标化合物2-6、8-49。
表2
本专利部分化合物的核磁数据如下表3所列：
表3
生物实施例1本发明化合物对HDAC1，2，3酶抑制活性试验
本发明的化合物采用Fluorometric法测定对HDAC1，HDAC2，HDAC3的酶抑制活性。HDAC1，HDAC2，HDAC3分别通过纯化或直接购买试剂获得。
具体方法：在反应孔中加入梯度稀释的DMSO样品液，384孔板中加入酶，对照孔中加入反应缓冲液，室温孵育15min，然后加入荧光底物溶液，开始反应，使用Paradigm多标记微孔板检测仪检测60min内每分钟的荧光强度的读数(激发光：355nM，发射光：460nM)，计算斜率值。抑制率(％)＝(最大值-样本值)/(最大值-最小值)×100％。使用Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+(IC50/X)^HillSlope)公式拟合成曲线，获得IC50值，Y为抑制率，X为化合物浓度。
表4本发明化合物对HDAC1，2，3酶抑制活性(IC50,nM)
化合物 HDAC1 HDAC2 HDAC3
7 240 356 473
生物实施例2本发明化合物对Jurkat和293T细胞增殖抑制试验
3000个/孔Jurkat或者293T细胞，种植于96孔板内。过夜贴壁后，加入梯度稀释对的化合物，72小时后，用CTG测试细胞内ATP水平。与DMSO相比，计算化合物抑制细胞增殖的IC50。
表5本发明化合物对Jukat/293T细胞增殖抑制活性(IC50,uM)
化合物 Jukat细胞 293T细胞 化合物 Jukat细胞 293T细胞
1 0.83 4.92 7 3.2 >10
2 1.80 2.26 9 0.93 3.93
生物实施例3本发明化合物对细胞内Acetyl lysine/H3K 27Acetyl lysine水平测定
20000个/孔Hela细胞，种植于96孔板内，过夜贴壁后，加入梯度稀释的化合物，处理24小时后，ELISA检测细胞内Acetyl lysine和H3K 27Acetyl lysine的水平。
表6本发明化合物对Acetyl lysine和H3K 27Acetyl lysine水平影响
生物实施例4本发明化合物在小鼠体内的代谢动力学实验
选取7至10周龄的CD-1雌性小鼠，静脉和口服给药的剂量分别为2mg/kg和10mg/kg。小鼠在给药前禁食至少12小时，给药4小时后恢复供食，整个实验期间自由饮水。
实验当天静脉组动物通过尾静脉单次注射给予相应化合物，给药体积为10mL/kg；口服组动物通过灌胃单次注射给予相应化合物，给药体积为10mL/kg。在给药前称量动物体重，根据体重计算给药体积。样品采集时间为:0.083、0.167、0.5、1、2、4、8和24h。每个时间点通过眼眶静脉丛采集大约200μL全血以及用于制备血浆，供高效液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)进行浓度测定。采用Winnolin药动学软件的非房室模型处理血浆浓度，使用线性对数梯形法计算药动学参数。
表7化合物的体内药代动力学评价结果
由上表可知，本发明中的化合物7Vdss很高，口服生物利用度100％，具有优异的ADME性质。
生物实施例5本发明化合物的体内药效实验
雌性C57BL6N小鼠(6周，18-22g)由中国维通利华公司提供，并在检疫和适应一周后使用。所有动物饲养在23±2℃，相对湿度50±5％的房间里，每天08:00-20:00人工照明，每小时换气13-18次。他们可以自由地获得标准的实验室饮食和水。
小鼠结肠癌MC38细胞用含10％胎牛血清的1640于37℃、5％CO2培养箱中常规培养，传代后，待细胞达到所需量时，收集细胞。在C57BL6N小鼠右侧皮下注射2×106个MC38成瘤，待肿瘤生长至100mm3左右后，将动物随机分为溶剂对照组、受试化合物单药组、受试化合物+PD-1联用组、PD-1单药组后开始给药。在给药后第3，7，10，14，17，21，24和28天用卡尺测量肿瘤体积。按照肿瘤生长抑制率(TGI)＝1-(给药组第28天肿瘤体积-给药组第一天肿瘤体积)/(对照组第28天给药体积-对照组第一天肿瘤体积)，评价化合物抑制肿瘤生长能力。根据小鼠体重和状态评价化合物的毒性。
分组如下：
1)溶剂对照组；2)PD-1组；3)BDO组；4)化合物7组；5)PD1+BDO组；6)化合物7和PD-1和BDO联用组，每组6只小鼠。结果如下表7所示。
表8本发明部分化合物在MC-38模型的体内药效
备注：BDO表示anti-VEGF抗体；PD-1表示anti-PD-1抗体；IV表示静脉注射给药；IP表示腹腔注射给药；PO表示口服给药；QD表示一天一次给药；QW表示一周一次给药；PR表示部分缓解(给药周期完成后，肿瘤体积相对于初始体积缩小超过30％)；SD表示疾病稳定(给药周期完成后，肿瘤体积相对于初始体积缩小或增长不超过30％)。
由上述体内实验结果可知，本发明的化合物7和PD-1、BDO联用对MC-38体内肿瘤模型具有较好的抑制效果。
生物实施例6本发明化合物对PBMC介导的肿瘤细胞杀伤
4000个/孔OVCAR 3细胞，种植于96孔板内，过夜贴壁后加入梯度稀释的化合物，继续孵育72小时。Calcein AM染色OVCAR 3细胞后，加入PBMC，继续培养1-4小时后，PBS洗涤，计数肿瘤细胞。与DMSO相比，计算化合物促进细胞死亡的EC50。
生物实施例7本发明化合物对细胞PD-L1表达测定
3000/孔MD-MBA 231细胞种植于96孔板内。过夜贴壁后，加入梯度稀释的化合物，处理72小时后，ELISA检测细胞表面PD-L1的表达。
生物实施例8本发明化合物的肝微粒体稳定性试验
将1μM化合物分别和500mg/ml的人、猴、比格犬、大鼠或小鼠肝微粒体以及NADPH再生系统在37度孵育不同时间后，用LC-MS-MS分析化合物的剩余量，计算T1/2。
虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但是本领域的技术人员应当理解，这些仅是举例说明，在不背离本发明的原理和实质的前提下，可以对这些实施方式做出多种变更或修改。因此，本发明的保护范围由所附权利要求书限定。

Claims (10)

1.一种如通式(1)所示的化合物或其各异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
通式(1)中：
R1为H、D或卤素；
R2为H、D或卤素；
R3为H、D、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、(C2-C4)烯基，(C2-C4)炔基，(C3-C6)环烷基或(3-6元)杂环烷基；
R4为H、D、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、(C2-C4)烯基，(C2-C4)炔基，(C3-C6)环烷基或(3-6元)杂环烷基；
X为N或CH；
m、n为1或2的整数。
2.如权利要求1所述的化合物或其各异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中所述通式(1)中，R1为H、D、F、Cl或Br。
3.如权利要求1或2所述的化合物或其各异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中所述通式(1)中，R2为H或D。
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物或其各异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中所述通式(1)中，R3为甲基、三氟甲基、二氟甲基、乙基、环丙基或氧杂环丁基。
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物或其各异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中所述通式(1)中，R4为甲基、乙基、环丙基或氧杂环丁基。
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物或其各异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中所述化合物具有以下结构之一：
7.一种药物组合物，其特征在于，其含有药学上可接受的赋形剂或载体，以及如权利要求1-6中任一项所述的化合物或其各异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物作为活性成分。
8.一种如权利要求1-6中任一项所述的化合物或其各异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物或如权利要求7所述的药物组合物在制备治疗、调节和/或预防与HDAC抑制剂相关疾病药物中的用途。
9.如权利要求8所述的用途，其中所述的疾病是癌症，所述癌症是血液癌和实体瘤。
10.如权利要求9所述的用途，其中所述癌症包括乳腺癌、结肠癌、子宫癌、胰腺癌、肺癌、胃癌、血癌、淋巴癌、前列腺癌、肝癌、宫颈癌、神经母细胞癌、黑色素瘤或颅内肿瘤。
CN202410398442.XA 2023-04-06 2024-04-03 Hdac抑制剂及其用途 Pending CN118772107A (zh)

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