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CN118715200A - 制备维兰特罗三苯乙酸盐的方法 - Google Patents

制备维兰特罗三苯乙酸盐的方法 Download PDF

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CN118715200A
CN118715200A CN202280091601.0A CN202280091601A CN118715200A CN 118715200 A CN118715200 A CN 118715200A CN 202280091601 A CN202280091601 A CN 202280091601A CN 118715200 A CN118715200 A CN 118715200A
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vilanterol
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L·卡瓦略
M·卡茨
N·托雷斯
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Hovione Scientia Ltd
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Hovione Scientia Ltd
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Abstract

1.一方面，制备维兰特罗((R)‑4‑(2‑((6‑(2‑((2,6‑二氯苄基)氧基)乙氧基)己基)氨基)‑1‑羟基乙基)‑2‑(羟甲基)苯酚；化合物VI)或其药学上可接受的盐的方法，包括以下步骤，其中步骤A至B(i)作为一锅法或叠缩法进行：A)在碱存在下，在有机溶剂中将化合物(5R)‑5‑(2,2‑二甲基‑4H‑1,3‑苯并二氧杂环己烯‑6‑基)‑1,3‑噁唑烷‑2‑酮(化合物II)与2‑[2‑(6‑溴己氧基)‑乙氧基甲基]‑1,3‑二氯苯(化合物III)偶联；和B)(i)向步骤A中形成的反应混合物中加入碱以除去噁唑烷酮保护基，形成化合物V；(ii)将化合物V转化为维兰特罗(化合物VI)或其药学上可接受的盐。另一方面，制备维兰特罗((R)‑4‑(2‑((6‑(2‑((2,6‑二氯苄基)氧基)乙氧基)己基)氨基)‑1‑羟基乙基)‑2‑(羟甲基)苯酚；化合物VI)或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括将化合物(5R)‑5‑(2,2‑二甲基‑4H‑1,3‑苯并二氧杂环己烯‑6‑基)‑1,3‑噁唑烷‑2‑酮(化合物II)与2‑[2‑(6‑溴己氧基)‑乙氧基甲基]‑1,3‑二氯苯(化合物III)偶联，并将形成的产物转化为维兰特罗或其药学上可接受的盐，其中在该方法期间不分离中间体化合物，或仅分离一种中间体化合物。

Description

制备维兰特罗三苯乙酸盐的方法
技术领域
本发明一般性涉及制备维兰特罗及其药学上可接受的盐的新方法。更具体地，本发明涉及以分批或连续流模式制备用于制备维兰特罗的中间体的新方法。这些新的合成方法与已知路线相比具有优势，包括减少工艺时间、资源和减少浪费。
背景技术
维兰特罗三苯乙酸盐(I)是长效β肾上腺素能受体激动剂(LABA)，化学名称为(R)-4-(2-((6-(2-((2,6-二氯苄基)氧基)乙氧基)己基)氨基)-1-羟基乙基)-2-(羟甲基)苯酚2,2,2,-三苯乙酸盐[CAS:503070-58-4]，其分子结构如下：
维兰特罗三苯乙酸盐(I)首先由葛兰素史克公司在WO 2003/024439中要求保护。它被批准用于组合产品中，例如与糠酸氟替卡松组合以商品名Breo 被批准；与乌美溴铵组合以商品名Anoro 被批准(FDA在2013年批准)；和与这二者组合以商品名Trelegy 被批准(FDA在2017年批准)。这些组合产品是用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)。
制备维兰特罗及其药学上可接受的盐的方法公开于WO 2003/024439、相应的专利申请US7361787和J.Med.Chem.2010,53,4522-4530中。报道的合成顺序包括化合物II和化合物III的制备(方案1)。这些关键中间体在叔丁醇钾存在下偶联形成化合物IV。在4当量三甲基硅烷醇钾(KOTMS)存在下，在THF中进行噁唑烷酮裂解，得到化合物V。在酸的乙醇溶液条件下去除缩醛保护基，形成维兰特罗碱(化合物VI)。后者在乙醇中在80℃转化为相应的三苯乙酸盐。
方案1
WO 2003/024439中描述的方法存在若干缺点。它需要4当量的KOTMS在回流温度下来裂解噁唑烷酮环。此外，它使用醇溶剂用于缩醛裂解，其倾向于形成相应的醚杂质。该方法需要费力的纯化来净化杂质，这对于工业方法而言是不切实际的，例如大量的液-液提取或色谱纯化。
其他公司已经要求改进初始合成路线。Laurus Labs在WO 2014/041565(US 2015/0239862)中报道了在备选的醇溶剂(例如甲醇和异丙醇)中制备维兰特罗三苯乙酸盐。然而，报道了这些溶剂的使用对收率或纯度没有特别的影响。或者，该专利声称使用非醇溶剂(优选丙酮)导致杂质谱降低(HPLC纯度大于99.5％；没有大于0.1％的单一杂质)。该步骤包括将三苯乙酸在丙酮中的浆液加入到化合物VI的丙酮溶液中，加热至50-55℃(实施例13，WO 2014/041565)。获得纯度为99.79％的维兰特罗三苯乙酸盐。在这种情况下，对最后一步进行了主要的改进，但保持了总体的工艺缺点。
CN111807973(上海谷森医药有限公司(Shanghai Anovent Pharmaceutical CoLtd))公开了一种制备维兰特罗的方法，依赖于琥珀酸的使用。WO2017001907(Teva)也涉及制备维兰特罗，但采用涉及多肽的生物催化转化方法。WO2021033198(Melody HealthcarePVT Ltd.)在复杂的工艺中采用催化量的四丁基硫酸氢铵(TBAHS)。
以色列专利申请233520描述了由化合物II和化合物III制备维兰特罗的类似合成策略。在这种情况下，公开了使用DMF用于偶联步骤导致不期望的副产物，并且提出其作为备选溶剂，使用THF或DMSO制备化合物IV。在DMSO中进行的偶联反应需要高温(70℃)，以获得HPLC纯度高达95面积％的化合物IV，而对于在THF中进行的反应，纯度降至75.5面积％。另外，所有中间体仍通过提取方法分离。
发明人已经回顾了这些先前的报道，现在已经理解，仍然需要开发更有效的方法来制备维兰特罗及其药学上可接受的盐。因此，发明人现在设计了本发明，其克服了或基本上最小化了先前工艺中发现的许多缺点。
发明人发现，化合物V和化合物VI以及盐(例如化合物I)本身可以通过叠缩方法(telescoped approach)有效地生产，具有改进的产率、类似的杂质谱，同时避免现有技术中验证的大量提取和分离步骤。所述方法允许在一个或两个步骤的过程中制备维兰特罗三苯乙酸盐，当与包括四个合成步骤的先前策略相比时，这是相关的改进。这样，可以通过具有优异效率、节省时间、资源和废料的方法获得维兰特罗盐。特别是至多仅分离一种中间体(化合物V)。
发明内容
本发明涉及以分批或连续流方式制备维兰特罗及其药学上可接受的盐，特别是维兰特罗三苯乙酸盐的新方法。本发明特别涉及制备维兰特罗中间体的叠缩方法，其中原料经受连续的化学反应而不进行后处理并且在每个反应后不分离中间体。该方法避免了几个分离和纯化步骤，因此提高了工艺效率和化学收率。
方案2描绘了包括叠缩的步骤以获得式I化合物的合成顺序。
方案2
方案3描绘了获得式I化合物的方法，其中没有分离中间体化合物。
方案3
根据本发明的一个方面，提供了一种制备维兰特罗((R)-4-(2-((6-(2-((2,6-二氯苄基)氧基)乙氧基)己基)氨基)-1-羟基乙基)-2-(羟甲基)苯酚；化合物VI)；或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括以下步骤，其中步骤A至B(i)作为一锅法或叠缩法进行：
A)在碱存在下，在有机溶剂中将化合物(5R)-5-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1,3-噁唑烷-2-酮(化合物II)与2-[2-(6-溴己氧基)-乙氧基甲基]-1,3-二氯苯(化合物III)偶联；和
B)(i)向步骤A中形成的反应混合物中加入碱以除去噁唑烷酮保护基，形成化合物V；
(ii)将化合物V转化为维兰特罗(化合物VI)或其药学上可接受的盐。
如本文所述，不从反应混合物中分离中间体化合物(例如化合物IV)，直到在步骤B(i)中获得化合物V。然后，如果需要，可以分离化合物V，随后转化为维兰特罗或其药学上可接受的盐。或者，如下文进一步描述，在一个方面中，不分离化合物V。该方法可以以叠缩法或一锅法继续，以直接获得维兰特罗或其药学上可接受的盐，例如维兰特罗三苯乙酸盐。
因此，本发明包括制备维兰特罗((R)-4-(2-((6-(2-((2,6-二氯苄基)氧基)乙氧基)己基)氨基)-1-羟基乙基)-2-(羟甲基)苯酚；化合物VI)或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括将化合物(5R)-5-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1,3-噁唑烷-2-酮(化合物II)与2-[2-(6-溴己氧基)-乙氧基甲基]-1,3-二氯苯(化合物III)偶联并将形成的产物转化为维兰特罗，其中仅分离一种中间体化合物。例如，该中间体化合物可以是化合物V。所述转化可以例如按照上述工艺步骤。
根据本发明的另一方面，提供了一种制备维兰特罗((R)-4-(2-((6-(2-((2,6-二氯苄基)氧基)乙氧基)己基)氨基)-1-羟基乙基)-2-(羟甲基)苯酚；化合物VI)或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括以下步骤，其中步骤A至C作为一锅法或叠缩法进行：
A)在碱存在下，在有机溶剂中将化合物(5R)-5-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1,3-噁唑烷-2-酮(化合物II)与2-[2-(6-溴己氧基)-乙氧基甲基]-1,3-二氯苯(化合物III)偶联；
B)向步骤A中形成的反应混合物中加入碱以除去噁唑烷酮保护基；和
C)向步骤B中形成的反应混合物中加入酸溶液以裂解丙酮化合物保护基，形成维兰特罗(化合物VI)；
D)任选地将化合物VI转化为其药学上可接受的盐。
如本文所述，在该方面，不从反应混合物中分离中间体化合物(诸如化合物IV或V)，直到在步骤C中获得化合物VI。然后，如果需要，可以分离化合物VI(维兰特罗)，并且如果需要，随后转化为其药学上可接受的盐，例如维兰特罗三苯乙酸盐。或者，如下文进一步描述，在一个方面中，不分离化合物VI。该方法可以作为叠缩法或一锅法继续，以直接获得维兰特罗的药学上可接受的盐，例如维兰特罗三苯乙酸盐。
因此，本发明包括制备维兰特罗((R)-4-(2-((6-(2-((2,6-二氯苄基)氧基)乙氧基)己基)氨基)-1-羟基乙基)-2-(羟甲基)苯酚；化合物VI)或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括将化合物(5R)-5-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1,3-噁唑烷-2-酮(化合物II)与2-[2-(6-溴己氧基)-乙氧基甲基]-1,3-二氯苯(化合物III)偶联，并将形成的产物转化为维兰特罗，其中没有分离中间体化合物。所述转化可以例如按照上述工艺步骤。
在另一方面，提供了一种制备维兰特罗的药学上可接受的盐的方法，该方法包括以下步骤，其中步骤A至D作为一锅法或叠缩法进行：
A)在碱存在下，在有机溶剂中将化合物(5R)-5-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1,3-噁唑烷-2-酮(化合物II)与2-[2-(6-溴己氧基)-乙氧基甲基]-1,3-二氯苯(化合物III)偶联；
B)向步骤A中形成的反应混合物中加入碱以除去噁唑烷酮保护基；和
C)向步骤B中形成的反应混合物中加入酸溶液以裂解丙酮化合物保护基，形成维兰特罗(化合物VI)；
D)将化合物VI转化为其药学上可接受的盐。
如本文所述，在该方面，不从反应混合物中分离中间体化合物(如化合物IV、V或VI)，直到在步骤D中获得维兰特罗的药学上可接受的盐，如维兰特罗三苯乙酸盐。然后可以分离和进一步纯化维兰特罗的药学上可接受的盐，例如维兰特罗三苯乙酸盐。在该方面，该方法因此可以作为叠缩法或一锅法操作，以直接获得维兰特罗的药学上可接受的盐，例如维兰特罗三苯乙酸盐。
因此，本发明包括制备维兰特罗的药学上可接受的盐的方法，该方法包括将化合物(5R)-5-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1,3-噁唑烷-2-酮(化合物II)与2-[2-(6-溴己氧基)-乙氧基甲基]-1,3-二氯苯(化合物III)偶联，并将形成的产物转化为维兰特罗的药学上可接受的盐，其中没有分离中间体化合物。所述转化可以例如按照上述工艺步骤。
在本发明的一个优选方面，所述维兰特罗的药学上可接受的盐是维兰特罗三苯乙酸盐。
一方面，本方法不需要任何纯化，特别是它不需要色谱纯化，例如中间体化合物的色谱纯化。因此，本发明包括这样的特征，其中在该方法过程中产生的中间体化合物不进行纯化，特别是不进行色谱纯化。根据所用方法，此类中间体可包括化合物IV或化合物V或化合物VI；或化合物IV和V两者，或化合物IV、V和VI三者。
中间体化合物的分离情况也是如此。因此，本发明包括这样的特征，其中不对该方法过程中产生的一种或多种中间化合物进行分离。根据所用方法，此类中间体可包括化合物IV或化合物V或化合物VI；或化合物IV和V两者，或化合物IV、V和VI三者。
另一方面，本发明提供了一种制备(R)-3-{6-[2-(2,6-二氯苄氧基)-乙氧基]-己基}-5-(2,2-二甲基-4H-苯并[1,3]二氧杂环己烯-6-基)-噁唑烷-2-酮2,2,2-三苯基乙酸盐(化合物I)(也称为维兰特罗三苯乙酸盐)的方法，所述方法包括以下步骤：
1.一个叠缩步骤，包括：
A.在碱存在下，在合适的有机溶剂中将化合物(5R)-5-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1,3-噁唑烷-2-酮(化合物II)与2-[2-(6-溴己氧基)-乙氧基甲基]-1,3-二氯苯(化合物III)偶联；
B.向反应混合物中加入碱以除去噁唑烷酮保护基；和
C.向反应混合物中加入酸溶液以除去丙酮化合物保护基，形成化合物VI；和
2.化合物VI与三苯乙酸在合适的有机溶剂中反应形成化合物I。
在另一方面，本发明提供了制备(R)-3-{6-[2-(2,6-二氯苄氧基)-乙氧基]-己基}-5-(2,2-二甲基-4H-苯并[1,3]二氧杂环己烯-6-基)-噁唑烷-2-酮2,2,2-三苯基乙酸盐(化合物I)(也称为维兰特罗三苯乙酸盐)的备选方法，其包括以下步骤：
1.一个叠缩步骤，包括：
A.在碱存在下，在合适的有机溶剂中将化合物(5R)-5-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1,3-噁唑烷-2-酮(化合物II)与2-[2-(6-溴己氧基)-乙氧基甲基]-1,3-二氯苯(化合物III)偶联；和
B.向反应混合物中加入碱以除去噁唑烷酮保护基而形成化合物V；和
2.在酸溶液存在下在合适的有机溶剂中除去丙酮化合物保护基以产生化合物VI；和
3.化合物VI与三苯乙酸在合适的有机溶剂中反应形成化合物I。
在本发明的另一个方面，提供了制备(R)-4-(2-((6-(2-((2,6-二氯苄基)氧基)乙氧基)己基)氨基)-1-羟基乙基)-2-(羟甲基)苯酚(化合物VI)(也称为维兰特罗)的方法，该方法包括叠缩步骤，该步骤包括：
A.在碱存在下，在合适的有机溶剂中将化合物(5R)-5-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1,3-噁唑烷-2-酮(化合物II)与2-[2-(6-溴己氧基)-乙氧基甲基]-1,3-二氯苯(化合物III)偶联；
B.向反应混合物中加入碱以除去噁唑烷酮保护基；和
C.向反应混合物中加入酸溶液用于丙酮化合物保护基裂解，以形成化合物VI。
在本发明的另一方面，提供了一种制备(R)-2-((6-(2-((2,6-二氯苄基)氧基)乙氧基)己基)氨基)-1-(2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧杂环己烯-6-基)乙-1-醇(化合物V)的方法，该方法包括叠缩步骤，该叠缩步骤包括：
A.在碱存在下，在合适的有机溶剂中将化合物(5R)-5-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1,3-噁唑烷-2-酮(化合物II)与2-[2-(6-溴己氧基)-乙氧基甲基]-1,3-二氯苯(化合物III)偶联；和
B.向反应混合物中加入碱以除去噁唑烷酮保护基，形成化合物V。
一锅法或叠缩法基本上意味着该方法在没有从反应混合物中分离任何中间体化合物的情况下进行。因此，可以避免中间体化合物的通常分离步骤以及后处理或纯化。最终化合物(与所讨论的工艺步骤相关的)可以直接通过例如在单个容器或罐中顺序或连续进行的一系列反应获得，所述容器或罐可以例如包括一个或多个连续流反应器。该方法也被称为叠缩，如本领域技术人员将理解的。因此，一方面，化合物V可直接从化合物II和III获得，而不分离任何中间体，例如化合物IV。同样地，在本发明的其它方面，维兰特罗本身(化合物VI)或其盐，如维兰特罗三苯乙酸盐(化合物I)，可以直接从化合物II和III获得，而不分离任何中间体。可以以更有效的方式以优异的产率获得所述化合物。
在本发明中，可以使用具有优异效率的方法获得维兰特罗或其药学上可接受的盐，例如维兰特罗三苯乙酸盐，从而节省时间、资源和减少浪费。具体地讲，至多仅分离一种中间体(化合物V)，但在一些方面，如进一步所述，该分离也可省略或避免。本发明不需要色谱纯化，减少了循环时间和工艺浪费。
因此，本发明描述了制备维兰特罗盐、特别是维兰特罗三苯乙酸盐的新方法。一种方法包括有效的两步方法，其使用化合物II和化合物III作为原料，以分批或连续流模式经由叠缩(即，一锅法)形成化合物VI。在该叠缩的(即一锅法)分批或连续流过程中，不分离中间体化合物IV，而是将其直接转化成中间体化合物V。随后，不分离中间体化合物V，而是直接将其转化为中间体化合物VI。该方法避免了分批和连续流模式下的几个分离和纯化步骤。
在备选的方法中，以三步方法获得维兰特罗三苯乙酸盐。在这种情况下，化合物VI由化合物V制备，化合物V由化合物II和化合物III通过叠缩(即一锅法)以分批或连续流模式制备。更具体地，不分离中间体化合物IV，而是直接将其转化成化合物V。作为最后一步，维兰特罗(化合物VI)可转化为其药学上可接受的盐，合适地为维兰特罗三苯乙酸盐(化合物I)。
在备选方法中，我们已经发现，实际上也可以在一个步骤中有效地从化合物II和III开始将整个方法作为一锅法或叠缩法进行。因此，我们已经发现，在不分离任何中间体化合物的情况下，可以通过本文公开的方法直接获得维兰特罗的药学上可接受的盐，合适地为维兰特罗三苯乙酸盐(化合物I)。
在本文所述的所有叠缩的(即一锅)方法中，化合物V和化合物VI和化合物I经由以分批或连续流模式的叠缩(即一锅方法)获得，具有优异的产率并且不需要色谱分离。
在本发明的一个方面，本文所述的方法不需要使用琥珀酸。
在另一个特征中，本文所述方法不使用生物催化的转化方法或不使用多肽。
在另一个特征中，本文所述的方法不使用四丁基硫酸氢铵(TBAHS)。
发明详述
本发明涉及制备维兰特罗及其药学上可接受的盐，例如特别是维兰特罗三苯乙酸盐的新方法。本文所述的本发明方法可以例如以分批或连续流模式进行。更具体地，本发明涉及用于制备化合物V和化合物VI的新方法，所述化合物V和化合物VI参与维兰特罗三苯乙酸盐的制备。
在一个方法中，可以制备维兰特罗(化合物VI)或其药学上可接受的盐如维兰特罗三苯乙酸盐(化合物I)，包括以下步骤：
1.一种叠缩步骤或一锅法，包括：
A.在碱存在下，在合适的有机溶剂中将化合物(5R)-5-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1,3-噁唑烷-2-酮(化合物II)与2-[2-(6-溴己氧基)-乙氧基甲基]-1,3-二氯苯(化合物III)偶联；
B.向反应混合物中加入碱以除去噁唑烷酮保护基；和
C.将酸溶液加入到反应混合物中，用于丙酮化合物保护基裂解，以形成化合物VI；和
2.将化合物VI与三苯乙酸反应，形成维兰特罗三苯乙酸盐(化合物I)。
根据本发明，所述方法包括叠缩步骤或一锅法，从化合物II和化合物III制备化合物VI，其可以分批或连续流模式进行。
在该方法的任何方面，反应(例如步骤A)可以在任何合适的有机溶剂中进行。极性非质子溶剂是特别合适的。这可以例如选自二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、二甲基乙酰胺(DMAc)、N-甲基-吡咯烷-2-酮(NMP)、四氢呋喃(THF)、环丁砜或其混合物；优选DMSO。
在一个特别优选的方面，相同的溶剂可用于所有方法步骤，直到产生化合物V或化合物VI(维兰特罗)或其盐。该溶剂优选为DMSO。
溶剂的体积可以例如相对于化合物II的体积为至少10体积，或10至30体积，优选约25体积。
根据本发明，步骤A包括在碱存在下将化合物II与化合物III偶联。化合物III相对于化合物II可以过量，优选高达1.5摩尔当量，更优选化合物III相对于化合物II以约1.05至1.1摩尔当量存在。在一些方面，可使用相对于化合物II约1.25摩尔当量的碱。
所述的碱可以是适合于该反应的任何碱。例如，碱可以选自碱金属氢氧化物、碱金属氢化物如氢化钠；碱金属醇盐如叔丁醇钠、叔丁醇钾，优选叔丁醇钾。相对于化合物II，碱可以以至少化学计量量或更多的量使用，优选约1至约1.15摩尔当量的碱，或约1.1摩尔当量的碱。在连续流模式中，碱优选以相对于化合物II至少化学计量的摩尔量或更多的量使用，优选相对于化合物II约1.15至3摩尔当量的碱，或相对于化合物II约1.25摩尔当量的碱。
所述反应优选在20℃至40℃，特别是20℃至30℃的温度下进行。反应可以进行1至6小时，优选1至2小时的时间。在分批模式中，步骤A优选在20至30℃，优选20至25℃的温度下进行。
根据本发明，一旦通过HPLC验证步骤A完成，步骤B包括直接向反应混合物中加入合适的碱，而不进行第一反应的后处理，以便进行作为噁唑烷酮环裂解的第二转化。步骤B还可包括向反应混合物中加入水。如果使用的话，水可以例如以相对于化合物II高达3摩尔当量的量使用，优选相对于化合物II约1.5至3摩尔当量。碱可以是适合于实施该步骤的任何碱，但优选地选自：三烷基硅烷醇钠或三烷基硅烷醇钾，例如三甲基硅烷醇钾；碱金属醇盐，例如叔丁醇钠或叔丁醇钾；优选叔丁醇钾。相对于化合物II，碱的用量高达3摩尔当量，优选约1.5-2摩尔当量。在分批模式中，步骤B中使用的碱的用量相对于化合物II通常为1-3摩尔当量，优选相对于化合物II约1.5摩尔当量。
在本发明的一个方面，该方法不使用三甲基硅烷醇钾(KOTMS)。
在本发明的另一个特征中，该方法可以不使用THF作为溶剂，例如在该方法的步骤B中。
在本发明的另一个特征中，该方法可以不使用丙酮作为溶剂，例如在该方法的步骤C中。我们已经发现这可以降低杂质水平。
反应可以例如进行1至6小时，优选1至2小时的时间。反应可以例如在30至65℃，优选35至50℃的温度下进行。例如，在分批模式下，反应通常在30至65℃，优选35至50℃的温度下进行。
在一些优选的实施方案中，反应在约50℃下进行直至反应完成，持续多达6小时。优选地，在约50℃下进行反应直至反应完成，持续2小时。
根据本发明，一旦通过HPLC验证步骤B完成，步骤C包括直接向反应混合物中加入酸，以进行第三反应，即，去除缩醛保护基。所述酸溶液可以选自0.1-1N HCl水溶液；1-10％HCl醇溶液；溶解在合适的有机溶剂中的HCl，例如DMF-HCl、醚-HCl、乙酸-HCl；优选HCl水溶液，例如1N HCl水溶液。可以在0至25℃，优选0至5℃的温度下将酸溶液添加到反应混合物中。向反应混合物中加入酸可进行长达4h，优选约1-2h的时间。反应可以在20至30℃，优选20至25℃的温度下进行。反应可以进行2至10小时，优选4至6小时的时间。在完成叠缩步骤后，可以将反应混合物冷却并用碳酸氢钠水溶液中和，随后用有机溶剂萃取。冷却至低于20℃的温度，优选10-15℃。用有机溶剂进行萃取，所述有机溶剂例如可以选自酯和卤代烃，例如乙酸乙酯或二氯甲烷，优选乙酸乙酯。
根据本发明，通过上述方法获得的化合物VI具有通过HPLC测量的大于90％，优选大于95％的总纯度。
根据本发明，通过上述方法获得的化合物VI具有通过HPLC测定的大于99％；优选大于99.85％的手性纯度。
根据本发明，在连续流模式中，步骤A、步骤B和步骤C可包括将化合物II的溶液与碱在流动反应器中反应以形成去质子化的化合物II；和将去质子化的化合物II与化合物III的溶液在流动反应器中反应以形成化合物IV；和将化合物IV与碱在流动反应器中反应以形成化合物V；和将化合物V与酸在流动反应器或分批反应器中反应以形成化合物VI。含有化合物IV的反应混合物可直接进料到步骤B中的流动反应器中或收集在缓冲罐中并进料到流动反应器中用于步骤B。含有化合物V的反应混合物可以直接进料到流动反应器用于步骤C，或者收集在缓冲罐中并进料到流动反应器用于步骤C。
根据本发明，连续流模式的步骤A包括将化合物II的溶液与碱在流动反应器中反应形成去质子化的化合物II；和将去质子化的化合物II与化合物III的溶液在流动反应器中反应形成化合物IV。化合物II和化合物III的溶液可以合适地在极性非质子溶剂中制备，所述极性非质子溶剂可选自二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、二甲基乙酰胺(DMAc)、N-甲基-吡咯烷-2-酮(NMP)、四氢呋喃(THF)、环丁砜或其混合物；优选DMSO。溶剂的体积相对于化合物II的体积可以为至少10体积，优选约25体积。化合物III可以过量，优选相对于化合物II以高达1.5摩尔当量存在，优选以约1.05摩尔当量存在。所述碱可以是任何合适的碱，但优选选自碱金属氢氧化物、碱金属氢化物如氢化钠；碱金属醇盐如叔丁醇钠、叔丁醇钾，优选叔丁醇钾。碱适当地以至少化学计量的量使用，优选1.25当量。在化合物II与碱的反应中，连续流反应器中的温度在20℃至100℃的范围内，优选约20℃。合适地，调节流速，使得停留时间为0.5分钟至30分钟，优选约2至15分钟，例如约6分钟。在去质子化的化合物II与化合物III的反应中，连续流反应器中的温度优选在20℃至100℃的范围内，优选约60℃。合适地，调节流速，使得停留时间为0.5分钟至30分钟，优选约2至15分钟，例如约6分钟。根据本发明，连续流模式的步骤B合适地包括使含有化合物IV和碱的反应混合物在连续流反应器中反应。所述碱可以是适用于该步骤的任何碱，但优选选自：三烷基硅烷醇钠或三烷基硅烷醇钾，例如三甲基硅烷醇钾；碱金属醇盐，例如叔丁醇钠或叔丁醇钾；优选叔丁醇钾。碱的用量相对于化合物II优选为至多15摩尔当量，优选相对于化合物II为约4-5摩尔当量。连续流反应器中的温度例如在20℃至150℃的范围内，优选约80℃。可以适当地调节流速，通常导致0.5分钟至30分钟的停留时间，优选约2至10分钟，例如约4分钟。
根据本发明，连续流模式的步骤C包括将含有化合物V的反应混合物与酸在连续流反应器中反应或将含有化合物V的反应混合物引入含有酸的分批反应器以形成化合物VI。所述酸可以是适用于实施该步骤的任何酸，例如适用于在步骤C中实现缩醛水解的任何酸溶液，但优选选自0.1-1N HCl水溶液；1-10％HCl醇溶液；溶解在合适的有机溶剂中的HCl，例如DMF-HCl、醚-HCl、乙酸-HCl；优选HCl水溶液如1N HCl水溶液。相对于化合物II，所述酸可以过量使用，优选约1.5摩尔当量。
连续流或分批反应器中的温度通常在20℃至100℃的范围内，优选约20℃。在分批模式中，步骤C优选在约20℃至30℃，特别是约20℃至25℃的温度下进行。在连续流模式中，步骤C优选在20℃至100℃，优选约20℃的温度下进行。
在步骤C中的连续流模式中，通常调节流速，导致停留时间为0.5分钟至30分钟，优选约10分钟。在分批模式中，反应可以进行2至10小时，优选4至6小时的时间。将在叠缩的分批或连续流过程中收集的形成化合物VI的反应混合物冷却并用碳酸氢钠水溶液中和，随后用有机溶剂萃取。冷却至温度低于20℃，优选10-15℃。用有机溶剂进行萃取，所述有机溶剂可以合适地选自酯和卤代烃，例如乙酸乙酯或二氯甲烷，优选乙酸乙酯。
根据本发明，在上述从步骤A至C的方法中获得的化合物VI可以转化为药学上可接受的盐，作为所述方法的最后步骤，其中所述方法包括将通过叠缩获得的化合物VI与合适的酸、优选三苯乙酸在合适的溶剂存在下反应。使用这种酸将提供作为最终产物的维兰特罗三苯乙酸盐，并且这种盐是优选的。
根据本发明，在上述从步骤A至B的方法中获得的化合物V可转化为化合物VI，其转化为药学上可接受的盐，作为该方法的最后步骤，其中该方法包括将通过叠缩获得的化合物VI与合适的酸、优选三苯乙酸在合适的溶剂存在下反应。使用这种酸将提供作为最终产物的维兰特罗三苯乙酸盐，并且这种盐是优选的。
根据本发明，所述最后步骤可以例如包括将化合物VI溶解在合适的溶剂中，并加入三苯乙酸以形成维兰特罗三苯乙酸盐。所述反应适宜地在极性非质子溶剂中进行，所述极性非质子溶剂例如可选自二氯甲烷(DCM)、乙酸乙酯、THF、DMF、丙酮、乙腈或其混合物；优选丙酮。
同样根据本发明，在另一方面，如上所述，将维兰特罗转化成药学上可接受的盐如维兰特罗三苯乙酸盐的步骤也可形成所述一锅法的一部分。也就是说，所述叠缩反应(即一锅法)可以包括从步骤A直到形成所述盐的所有步骤。这可以以分批或连续流模式进行。
因此，如果需要，化合物I以一步方法获得，该方法通过叠缩例如以分批模式使用化合物II和III作为原料。在这个叠缩的分批方法中，中间体VI不分离，而是直接转化为化合物I。该方法避免了多次蒸馏、分离和纯化，因为化合物I可以通过沉淀直接从反应混合物中分离。由此，以优异的产率和优异的纯度制备化合物I。任选地，可进行化合物I的重结晶。
因此，根据本发明，可以例如制备化合物I(维兰特罗三苯乙酸盐)，包括以下步骤：
1.一种叠缩的分批或连续流方法，包括：
A.在碱存在下，在合适的有机溶剂中将化合物(5R)-5-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1,3-噁唑烷-2-酮(化合物II)与2-[2-(6-溴己氧基)-乙氧基甲基]-1,3-二氯苯(化合物III)偶联；
B.向反应混合物中加入碱以除去噁唑烷酮保护基而形成化合物V；和
2.在酸溶液存在下在合适的有机溶剂中除去丙酮化合物保护基，产生化合物VI；和
3.将化合物VI与三苯乙酸反应以形成化合物I。
本发明还包括由化合物II和化合物III制备化合物V的方法，包括：
A.在碱存在下，在合适的有机溶剂中将化合物(5R)-5-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1,3-噁唑烷-2-酮(化合物II)与2-[2-(6-溴己氧基)-乙氧基甲基]-1,3-二氯苯(化合物III)偶联；和
B.向反应混合物中加入碱以除去噁唑烷酮保护基而形成化合物V。
然后，如果需要，可以分离和纯化化合物V，并随后转化为化合物VI，然后适当地转化为药学上可接受的盐，例如维兰特罗三苯乙酸盐。
因此，本发明还包括由化合物II和化合物III制备化合物VI的方法，包括：
A.在碱存在下，在合适的有机溶剂中将化合物(5R)-5-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1,3-噁唑烷-2-酮(化合物II)与2-[2-(6-溴己氧基)-乙氧基甲基]-1,3-二氯苯(化合物III)偶联；
B.向反应混合物中加入碱以除去噁唑烷酮保护基；和
C.向反应混合物中加入酸溶液，用于丙酮化合物保护基裂解，以形成化合物VI。
因此，本发明还包括根据本文所述的方法步骤制备维兰特罗三苯乙酸盐(化合物I)的方法，该方法包括作为最终步骤的将化合物VI与三苯乙酸反应以形成维兰特罗三苯乙酸盐(化合物I)。
本发明还包括根据本文所述的方法步骤制备维兰特罗三苯乙酸盐(化合物I)的方法，该方法包括以下步骤作为最终步骤：
i)在酸溶液中从化合物V除去丙酮化合物保护基，形成化合物VI；和
ii)将化合物VI与三苯乙酸反应以形成化合物I。
以下实施例用于举例说明本发明，但不旨在解释为对本发明的限制。
实施例
实施例1
合成(R)-4-(2-((6-(2-((2,6-二氯苄基)氧基)乙氧基)己基)氨基)-1-羟基乙基)-2-(羟甲基)苯酚(维兰特罗)的叠缩方法
在N2气氛下，将叔丁醇钾(1.98g，1.1当量)加入到(5R)-5-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1,3-噁唑烷-2-酮(4g，16mmol)在DMSO(15体积)中的溶液中，并将反应物在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入2-[2-(6-溴-己氧基)-乙氧基甲基]-1,3-二氯-苯(6.47g，1.1当量)在DMSO(10体积)中的溶液，并在室温下搅拌，直到根据HPLC完成反应。然后向反应混合物中加入叔丁醇钾(2.70g，1.5当量)，并将反应混合物加热至50℃，直至根据HPLC完全转化。冷却反应混合物并将15％的1M HCl水溶液(4.5当量)逐滴添加到反应混合物中。将反应混合物冷却至0-5℃并逐滴加入剩余的1M HCl水溶液。将反应物在5℃下搅拌1h，然后在室温下搅拌直至根据HPLC完成反应。将反应混合物冷却至10℃-15℃并用1M NaHCO3水溶液中和。水相用乙酸乙酯(10体积)萃取三次。合并的有机层然后用水(10体积)洗涤。蒸馏溶剂，真空干燥，得到化合物VI，为棕色油状物(7.5g，产率96％，HPLC测定的纯度：90.9％)。
实施例2
合成(R)-4-(2-((6-(2-((2,6-二氯苄基)氧基)乙氧基)己基)氨基)-1-羟基乙基)-2-(羟甲基)苯酚(维兰特罗)的叠缩方法
在N2气氛下，将叔丁醇钾(1.29g，1.15当量)加入到(5R)-5-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1,3-噁唑烷-2-酮(2.5g，10mmol)在DMSO(15体积)中的溶液中，并将反应物在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入2-[2-(6-溴-己氧基)-乙氧基甲基]-1,3-二氯-苯(4.04g，1.05当量)在DMSO(10体积)中的溶液，并在室温下搅拌，直到根据HPLC完成反应。然后将叔丁醇钾(2.3g，2当量)加入反应混合物中，并将反应混合物加热至40℃，直至根据HPLC完全转化。将反应混合物冷却至约15℃并用0.5M HCl水溶液中和。水相用乙酸乙酯(20体积)萃取三次。合并的有机层然后用水(60体积)洗涤。蒸馏溶剂，真空干燥，得到化合物VI，为棕色油状物(5.1g，产率96％，HPLC测定的纯度：82.1％)。
实施例3
合成维兰特罗的一般方法
将化合物V(8.4g，16mmol)在丙酮(67mL)中的溶液冷却至5℃。然后，滴加0.5M HCl水溶液(80mL)，并将混合物在该温度下搅拌1h。然后将混合物在室温下搅拌，直到根据HPLC完成反应。将反应混合物冷却至约15℃并用1M碳酸氢钠溶液(40mL)中和。水相用乙酸乙酯(33mL)萃取三次。然后用水(67mL)洗涤合并的有机层。蒸馏溶剂，真空干燥，得到呈棕色油状物的化合物VI(4.6g，产率59％，HPLC测定的纯度：82.1％)。
实施例4
合成维兰特罗三苯乙酸盐的一般方法
将三苯乙酸(4.2g，1当量)在丙酮(14mL)中的浆液添加到4-((R)-2-{6-[2-(2,6-二氯苄氧基)-乙氧基]-己基氨基}-1-羟基乙基-)-2-羟基甲基-苯酚(7g，14.4mmol)在丙酮(126mL)中的溶液中，并将混合物加热至50℃直至完全溶解。将混合物在室温蒸馏至12体积，其引发沉淀。将反应混合物在室温下搅拌长达20小时。将所得产物过滤，用丙酮(14mL)和异丙醚(14mL)洗涤，并在室温下真空干燥，得到呈白色结晶固体状的维兰特罗三苯乙酸盐(5.6g，产率75w％，HPLC测定的纯度：96.6％)。
实施例5
合成化合物IV的连续流方法
在20℃下，以0.012mL/min流速将(5R)-5-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1,3-噁唑烷-2-酮(化合物II)(1g，4.01mmol)在DMSO(10mL)中的溶液和以0.012mL/min流速将叔丁醇钾(0.56g，1.25当量)在DMSO(10mL)中的溶液注入第一PFA盘管反应器(0.6mL)中。将所得混合物和2-[2-(6-溴己氧基)-乙氧基甲基]-1,3-二氯苯(化合物III)(1.62g，1.05当量)在DMSO(10mL)中的溶液在20℃下以0.012mL/min流速注入第二PFA盘管反应器中(0.4mL)。应当理解，可以根据需要改变确切的量和流速。不分离产物，收集反应混合物并通过HPLC分析，显示97％转化率。
实施例6
合成化合物IV的连续流方法
以0.033mL/min流速将(5R)-5-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1,3-噁唑烷-2-酮(化合物II)(1g，4.01mmol)在DMSO(10mL)中的溶液和以0.033mL/min流速将叔丁醇钾(0.68g，1.5当量)在DMSO(10mL)中的溶液在20℃下注入PFA盘管反应器(0.4mL)。将所得混合物和2-[2-(6-溴己氧基)-乙氧基甲基]-1,3-二氯苯(化合物III)(1.62g，1.05当量)在DMSO(10mL)中的溶液以0.033mL/min流速在60℃下注入PFA盘管反应器(0.6mL)中。不分离产物，收集反应混合物并通过HPLC分析，显示93％转化率。
实施例7
合成化合物IV的连续流方法
以0.033mL/min流速将(5R)-5-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1,3-噁唑烷-2-酮(化合物II)(2g，8.02mmol)在DMSO(10mL)中的溶液和以0.033mL/min流速将叔丁醇钾(1.12g，1.25当量)在DMSO(10mL)中的溶液在20℃下注入PFA盘管反应器(0.3mL)中。将所得混合物和2-[2-(6-溴己氧基)-乙氧基甲基]-1,3-二氯苯(化合物III)(3.08g，1.0当量)在DMSO(10mL)中的溶液以0.033mL/min流速注入100℃下的PFA盘管反应器(0.6mL)中。不分离产物，收集反应混合物并通过HPLC分析，显示98.5％转化率。在该实施例中使用的摩尔当量的量可以产生更低的杂质。
实施例8
合成化合物V的连续流方法
以0.05mL/min流速将化合物IV(先前从分批试验分离)(2.22g，4.01mmol)在DMSO(25mL)中的溶液和以0.05mL/min流速将叔丁醇钾(0.4g，2.2当量)在DMSO(10mL)中的溶液注入80℃下的PFA盘管反应器(0.6mL)中。不分离产物，收集反应混合物并通过HPLC分析，显示90％转化率。
实施例9
合成化合物V的连续流方法
以0.05mL/min流速的将化合物IV(先前从分批试验分离)(2.22g，4.01mmol)在DMSO(25mL)中的溶液和以0.1mL/min流速将叔丁醇钾(0.4g，4.4当量)在DMSO(10mL)中的溶液注入80℃下的PFA盘管反应器(0.6mL)中。不分离产物，收集反应混合物并通过HPLC分析，显示99.9％转化率。
实施例10
合成化合物VI的连续流方法
以0.15mL/min流速将化合物V(先前从分批试验分离)(1g，1.81mmol)在DMSO(8mL)中的溶液和以0.15mL/min流速将1M HCl水溶液(4.3当量)注入20℃的PFA盘管反应器(0.3mL)中。不分离产物，收集反应混合物并通过HPLC分析，得到27％转化率。
实施例11
合成化合物VI的连续流方法
以0.025mL/min流速的将化合物V(1g，1.81mmol)在DMSO(8mL)中的溶液和0.025mL/min流速的将1M HCl水溶液(4.3当量)注入20℃下的PFA盘管反应器(0.3mL)中。不分离产物，收集反应混合物并通过HPLC分析，显示出87％转化率。在该实施例中使用的流速可以解释较高转化率的原因。
实施例12
合成化合物V的叠缩的连续流方法
以0.033mL/min的流速将(5R)-5-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1,3-噁唑烷-2-酮(化合物II)(1g，4.01mmol)在DMSO(10mL)中的溶液和以0.033mL/min的流速将叔丁醇钾(0.68g，1.5当量)在DMSO(10mL)中的溶液注入20℃的PFA盘管反应器(0.4mL)。将所得混合物和2-[2-(6-溴己氧基)-乙氧基甲基]-1,3-二氯苯(化合物III)(1.62g，1.05当量)在DMSO(10mL)中的溶液以0.033mL/min流速注入20℃的PFA盘管反应器(0.6mL)中。将所得混合物和叔丁醇钾(0.66g，13当量)在DMSO(10mL)中的溶液以0.1mL/min流速注入80℃的PFA盘管反应器(0.6mL)中。不分离产物，收集反应混合物并通过HPLC分析，显示89.5％转化率。
实施例13
合成化合物VI的叠缩的连续流方法
以0.033mL/min的流速将(5R)-5-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1,3-噁唑烷-2-酮(化合物II)(1g，4.01mmol)在DMSO(10mL)中的溶液和以0.033mL/min的流速将叔丁醇钾(0.68g，1.5当量)在DMSO(10mL)中的溶液注入20℃的PFA盘管反应器(0.4mL)。将所得混合物和2-[2-(6-溴己氧基)-乙氧基甲基]-1,3-二氯苯(化合物III)(1.62g，1.05当量)在DMSO(10mL)中的溶液以0.033mL/min流速注入20℃的PFA盘管反应器(0.6mL)中。将所得混合物和叔丁醇钾(0.66g，13当量)在DMSO(10mL)中的溶液以0.1mL/min流速注入80℃的PFA盘管反应器(0.6mL)中。将所得混合物和1M HCl水溶液以0.2mL/min流速注入20℃的PFA盘管反应器(2.4mL)中。不分离产物，收集反应混合物并通过HPLC分析，显示出85％转化率。
实施例14
合成化合物VI的叠缩的连续流方法
以0.033mL/min的流速将(5R)-5-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1,3-噁唑烷-2-酮(化合物II)(1g，4.01mmol)在DMSO(10mL)中的溶液和以0.033mL/min的流速将叔丁醇钾(0.68g，1.5当量)在DMSO(10mL)中的溶液注入20℃的PFA盘管反应器(0.4mL)。将所得混合物和2-[2-(6-溴己氧基)-乙氧基甲基]-1,3-二氯苯(化合物III)(1.62g，1.05当量)在DMSO(10mL)中的溶液以0.033mL/min流速注入20℃的PFA盘管反应器(0.6mL)中。将所得混合物和叔丁醇钾(0.66g，13当量)在DMSO(10mL)中的溶液以0.1mL/min流速注入80℃的PFA盘管反应器(0.6mL)中。将所得混合物冷却至约15℃并用1M HCl水溶液中和。不分离产物，收集反应混合物并通过HPLC分析，显示出88％转化率。
维兰特罗药学上可接受的盐的制备。
实施例15：
在N2气氛下将叔丁醇钾(9.4g，1.1当量)添加到DMSO(15体积)中，并将反应物在室温下搅拌1小时。加入(5R)-5-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1,3-噁唑烷-2-酮(19.0g，76.1mmol)，在室温下搅拌反应物1小时。将2-[2-(6-溴-己氧基)-乙氧基甲基]-1,3-二氯-苯(32.6g，1.09当量)在DMSO(5体积)中的溶液加入到反应混合物中，并在室温下搅拌直到根据HPLC完成反应。然后向反应混合物中加入水(2.1mL，1.5当量)和叔丁醇钾(18.0g，2.1当量)，并将反应混合物加热至35℃，直至根据HPLC完全转化。将反应混合物冷却至10℃并将16％的0.5M HCl水溶液(3.5当量)逐滴加入反应混合物中。将反应混合物在25℃下搅拌，并逐滴加入剩余的0.5M HCl水溶液。将反应物在25℃下搅拌直至根据HPLC完成反应。水相用乙酸乙酯(19.5体积)萃取。将反应混合物冷却至10℃-15℃并用1M Na2CO3水溶液中和。水相用乙酸乙酯(10体积)萃取两次。然后用水(10体积)洗涤合并的有机层。将有机层加入EtOAc(14体积)的混合物中，然后加入三苯乙酸(22g，1.0当量)，在室温下搅拌1小时。将反应物冷却至0℃并搅拌6小时。通过过滤分离固体并用EtOAc(8体积)洗涤两次。将固体真空干燥，得到灰白色固体的化合物I(37.8g，产率64％，HPLC测定的纯度：99.2％)。
实施例16：
在N2气氛下将叔丁醇钾(14.9g，1.1当量)添加到DMSO(15体积)中，并将反应物在室温下搅拌1小时。加入(5R)-5-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1,3-噁唑烷-2-酮(3.5g，14.1mmol)，在室温下搅拌反应物1小时。将2-[2-(6-溴-己氧基)-乙氧基甲基]-1,3-二氯-苯(6.0g，1.09当量)在DMSO(5体积)中的溶液加入到反应混合物中，并在室温下搅拌直到根据HPLC完成反应。然后向反应混合物中加入水(0.76mL，3.0当量)和叔丁醇钾(2.5g，2.1当量)，并将反应混合物加热至35℃，直至根据HPLC完全转化。加入水(3.5mL)并将反应混合物冷却至5℃。向反应混合物中逐滴加入0.5M HCl水溶液(3.5当量)。将反应物在25℃下搅拌直至根据HPLC完成反应。水相用乙酸乙酯(19.5体积)萃取。将反应混合物冷却至10℃-15℃并用1M Na2CO3水溶液中和。水相用乙酸乙酯(10体积)萃取两次。然后用水(10体积)洗涤合并的有机层。将有机层加入EtOAc(22体积)，然后加入三苯乙酸(4.1g，1.0当量)，在室温下搅拌1小时。将反应物冷却至0℃并搅拌6小时。通过过滤分离固体并用EtOAc(8体积)洗涤两次。将固体真空干燥，得到灰白色固体的化合物I(3.5g，产率32％，HPLC测定的纯度：99.4％)。
实施例17：
在N2气氛下将叔丁醇钾(4.21g，1.1当量)添加到DMSO(15体积)中，并将反应物在室温下搅拌1小时。加入(5R)-5-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1,3-噁唑烷-2-酮(8.5g，34mmol)，在室温下搅拌反应物1小时。将2-[2-(6-溴-己氧基)-乙氧基甲基]-1,3-二氯-苯(14.63g，1.09当量)在DMSO(5体积)中的溶液加入到反应混合物中，并在室温下搅拌直到根据HPLC完成反应。然后向反应混合物中加入水(0.95mL，1.5当量)和叔丁醇钾(8.0g，2.1当量)，并将反应混合物加热至35℃，直至根据HPLC完全转化。加入水(8.5mL)并将反应混合物冷却至5℃。向反应混合物中逐滴加入0.5M HCl水溶液(3.5当量)。将反应物在25℃下搅拌直至根据HPLC完成反应。水相用乙酸乙酯(19.5体积)萃取。将反应混合物冷却至10℃-15℃并用1M Na2CO3水溶液中和。水相用乙酸乙酯(10体积)萃取两次。然后用水(10体积)洗涤合并的有机层。有机层分成两个相等的部分(A和B)。
将部分A加入EtOAc(22体积)中，然后加入三苯乙酸(4.9g，1.0当量)，在室温下搅拌1小时。将反应物冷却至0℃并搅拌6小时。通过过滤分离固体并用EtOAc(4体积)洗涤两次。将固体真空干燥，得到化合物I，为灰白色固体(6.1g，产率46.1％，HPLC测定的纯度：99.2％)。
将部分B加入到EtOAc:水2.8％的混合物(22体积)中，然后加入三苯乙酸(4.9g，1.0当量)，在室温下搅拌1小时。将反应物冷却至0℃并搅拌6小时。通过过滤分离固体并用EtOAc:水2.8％(4体积)洗涤两次。将固体真空干燥，得到化合物I，为灰白色固体(7.2g，产率54.6％，HPLC测定的纯度：99.4％)。
实施例18：
维兰特罗三苯乙酸盐的重结晶
将化合物I(6.6g，7.2mmol)添加到EtOAc:水2.8％(50体积)的混合物中。将悬浮液加热至45℃并搅拌1小时以溶解化合物I。将溶液冷却到0℃并搅拌6小时。通过过滤分离固体，并用EtOAc:水2.8％(4体积)洗涤两次。将固体真空干燥以得到化合物I，为灰白色固体(4.4g，产率67.5％，通过HPLC测定的纯度99.6％)。
实施例19
维兰特罗三苯乙酸盐的重结晶
将化合物I(5.6g，7.2mmol)加入EtOAc(55体积)中。将悬浮液加热至60℃并搅拌1小时以溶解化合物I。将溶液冷却到10℃并搅拌6小时。通过过滤分离固体，并用EtOAc(4体积)洗涤两次。将固体真空干燥以得到化合物I，为灰白色固体(4.52g，产率81.0％，通过HPLC测定的纯度99.5％)。

Claims (30)

1.一种制备维兰特罗((R)-4-(2-((6-(2-((2,6-二氯苄基)氧基)乙氧基)己基)氨基)-1-羟基乙基)-2-(羟甲基)苯酚；化合物VI)或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括以下步骤，其中步骤A至B(i)作为一锅法进行：
A)在碱存在下，在有机溶剂中将化合物(5R)-5-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1,3-噁唑烷-2-酮(化合物II)与2-[2-(6-溴己氧基)-乙氧基甲基]-1,3-二氯苯(化合物III)偶联；和
B)(i)向步骤A中形成的反应混合物中加入碱以除去噁唑烷酮保护基，形成化合物V；
(ii)将化合物V转化为维兰特罗(化合物VI)或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1的方法，其用于制备维兰特罗((R)-4-(2-((6-(2-((2,6-二氯苄基)氧基)乙氧基)己基)氨基)-1-羟基乙基)-2-(羟甲基)苯酚；化合物VI)或其药学上可接受的盐，该方法包括以下步骤，其中步骤A至C作为一锅法进行：
A)在碱存在下，在有机溶剂中将化合物(5R)-5-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1,3-噁唑烷-2-酮(化合物II)与2-[2-(6-溴己氧基)-乙氧基甲基]-1,3-二氯苯(化合物III)偶联；
B)向步骤A中形成的反应混合物中加入碱以除去噁唑烷酮保护基；和
C)向步骤B中形成的反应混合物中加入酸溶液以裂解丙酮化合物保护基，形成维兰特罗(化合物VI)；
D)任选地将化合物VI转化为其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1或2的方法，其用于制备维兰特罗的药学上可接受的盐，该方法包括以下步骤，其中步骤A至D作为一锅法进行：
A)在碱存在下，在有机溶剂中将化合物(5R)-5-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1,3-噁唑烷-2-酮(化合物II)与2-[2-(6-溴己氧基)-乙氧基甲基]-1,3-二氯苯(化合物III)偶联；
B)向步骤A中形成的反应混合物中加入碱以除去噁唑烷酮保护基；和
C)向步骤B中形成的反应混合物中加入酸溶液以裂解丙酮化合物保护基，形成维兰特罗(化合物VI)；
D)将化合物VI转化为其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1的方法，其中不分离中间体，直到获得化合物V。
5.根据权利要求2的方法，其中不分离中间体，直到获得化合物VI。
6.根据权利要求3的方法，其中不分离中间体，直到在步骤D中获得维兰特罗(化合物VI)的药学上可接受的盐。
7.根据前述权利要求中任一项的方法，其中所述方法以分批模式或连续流模式进行。
8.根据前述权利要求中任一项的方法，其中步骤A中的有机溶剂选自极性非质子溶剂，例如二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、N-甲基-吡咯烷-2-酮、醚类如四氢呋喃、环丁砜或其混合物；优选DMSO。
9.根据前述权利要求中任一项的方法，其中相对于化合物II的溶剂体积为至少10体积，优选25体积。
10.根据前述权利要求中任一项的方法，其中步骤A中使用的碱选自碱金属氢氧化物、碱金属氢化物或碱金属醇盐，优选叔丁醇钾。
11.根据前述权利要求中任一项的方法，其中在分批模式中，所述碱以相对于化合物II至少化学计量的摩尔量或更多的量使用。
12.根据权利要求11的方法，其中使用相对于化合物II约1至约1.15摩尔当量的碱。
13.根据权利要求1-10中任一项的方法，其中在连续流模式中，所述碱以相对于化合物II至少化学计量的摩尔量或更多的量使用。
14.根据权利要求13的方法，其中使用相对于化合物II约1.15-3摩尔当量的碱。
15.根据权利要求1-12中任一项的方法，其中在分批模式中，步骤A在20至30℃、优选20到25℃的温度下进行。
16.根据权利要求1-10或13-14中任一项的方法，其中在连续流模式中，步骤A中化合物II与碱的反应在20℃至100℃、优选约20℃的温度下进行，并且调节流速，导致0.5分钟至30分钟、优选约6分钟的停留时间。
17.根据权利要求1-10或13-14或16中任一项的方法，其中在连续流模式中，步骤A中的去质子化的化合物II与化合物III的反应在20℃至100℃、优选约60℃的温度下进行，并且调节流速，导致0.5分钟至30分钟、优选约6分钟的停留时间。
18.根据权利要求1-12或15中任一项的方法，其中在分批模式中，步骤B中使用的碱的用量相对于化合物II为1-3摩尔当量，优选相对于化合物II为1.5摩尔当量。
19.根据权利要求1-12或15或18中任一项的方法，其中在分批模式中，步骤B中使用的水的用量相对于化合物II为1.5-3摩尔当量，优选相对于化合物II为1.5摩尔当量。
20.根据权利要求1-10、13-14、或16-17中任一项的方法，其中在连续流模式中，步骤B中使用的碱的用量相对于化合物II为至多15摩尔当量，优选相对于化合物II为约4-5摩尔当量。
21.根据权利要求1-12或15或18-19中任一项的方法，其中在分批模式中，反应在30-65℃、优选35-50℃的温度下进行。
22.根据权利要求1-10、13-14或16-17或20中任一项的方法，其中在连续流模式中，反应在20℃至150℃、优选约80℃的温度下进行。
23.根据权利要求1-10、13-14或16-17或20或22中任一项的方法，其中在连续流模式中，在步骤B中调节流速，导致0.5分钟至30分钟、优选约4分钟的停留时间。
24.根据权利要求2-23中任一项的方法，其中在步骤C中使用的酸溶液选自0.1-1N HCl溶液、1％至10％的HCl的醇溶液；溶解在合适的有机溶剂中的HCl，例如DMF-HCl、醚-HCl、乙酸-HCl；优选1N HCl水溶液，或者是适合在步骤C中实现缩醛水解的任何酸溶液。
25.根据权利要求1-12或15或18-19或21或24中任一项的方法，其中在分批模式中，步骤C在约20℃至30℃、特别是约20℃至25℃的温度下进行。
26.根据权利要求1-10、13-14、或16-17或20或22-24中任一项的方法，其中在连续流模式中，步骤C在20℃至100℃、优选约20℃的温度下进行。
27.根据权利要求1-10、13-14、或16-17或20或22-24或26中任一项的方法，其中在连续流模式中，在步骤C中调节流速，导致0.5分钟至30分钟、优选约10分钟的停留时间。
28.根据前述权利要求中任一项所述的制备维兰特罗三苯乙酸盐(化合物I)的方法，所述方法包括将化合物VI与三苯乙酸反应以形成维兰特罗三苯乙酸盐(化合物I)。
29.根据权利要求1或4或7-28中任一项所述的制备维兰特罗三苯乙酸盐(化合物I)的方法，所述方法包括：
iii)在酸溶液中从化合物V除去丙酮化合物保护基，以形成化合物VI；和
iv)将化合物VI与三苯乙酸反应以形成化合物I。
30.一种制备维兰特罗((R)-4-(2-((6-(2-((2,6-二氯苄基)氧基)乙氧基)己基)氨基)-1-羟基乙基)-2-(羟甲基)苯酚；化合物VI)或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括将化合物(5R)-5-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1,3-噁唑烷-2-酮(化合物II)与2-[2-(6-溴己氧基)-乙氧基甲基]-1,3-二氯苯(化合物III)偶联，并将形成的产物转化为维兰特罗或其药学上可接受的盐，其中在该方法期间不分离中间体化合物，或仅分离一种中间体化合物。
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