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CN118681035A - 一类配体药物偶联物及其制备方法和用途 - Google Patents

一类配体药物偶联物及其制备方法和用途 Download PDF

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CN118681035A
CN118681035A CN202410337016.5A CN202410337016A CN118681035A CN 118681035 A CN118681035 A CN 118681035A CN 202410337016 A CN202410337016 A CN 202410337016A CN 118681035 A CN118681035 A CN 118681035A
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易磊
林圣超
张禹
李冰
杨俊杰
花海清
朱忠远
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Yingen Biotechnology Shanghai Co ltd
Original Assignee
Yinen Biopharmaceutical Suzhou Co ltd
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Abstract

本发明公开了一类配体药物偶联物及其制备方法和用途。本发明提供了一种式I化合物，其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或药学上可接受的盐的溶剂合物。本发明的抗体药物偶联物具有如下优点的一个或多个：(1)本发明的抗体药物偶联物在循环中的稳定性高，减少了非目的性药物在非靶细胞的脱落；(2)本发明的抗体药物偶联物能增加生物活性分子在胞内的有效释放，达到增效减毒的目的；(3)本发明的抗体药物偶联物具有良好的肿瘤组织靶向性；(4)本发明的抗体药物偶联物在肿瘤动物模型上具有良好的治疗效果。

Description

一类配体药物偶联物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一类配体药物偶联物，及其制备方法和在预防和/或治疗肿瘤相关疾病中的用途。
背景技术
核苷抗代谢物是癌症化疗中重要的药物，目前临床上使用的核苷类药物，5-氟尿嘧啶(5-FU)、1-(2-脱氧-2-亚甲基-β-D-红血烷呋喃糖基)胞嘧啶(DMDC)、2'-去氧-2'、2'-二氟胞嘧啶(吉西他滨)、1-(2-C-氰基-2-去氧-D-阿糖基-呋喃糖基)胞嘌呤(CNDAC)等主要作用于肿瘤细胞DNA合成的S期。然而，仅作用于S期的化疗药物对部分增殖缓慢的实体瘤抑瘤效果不甚理想，原因之一是该类药物很少有机会结合非复制期的DNA(即非S期)。因此，核苷抗肿瘤药物仅抑制肿瘤细胞DNA合成是不够的。TAS-106(ECyd，3'-C-乙炔胞苷)是一种核苷类似物(WO199618636；J.Med.Chem.1996,39,5005-5011)，通过阻断RNA聚合酶,抑制除M期以外的整个细胞周期中发生的RNA合成。体内外研究表明TAS-106对多种人类肿瘤细胞及肿瘤异种移植物有很强的抗增殖活性(Cancer Letters.116(1997),225-231；Oncology2013；85:356–363)。TAS-106其结构式如下：
抗体药物偶联物(antibody-drug-conjugate，ADC)将单克隆抗体或者抗体片段通过稳定的化学接头化合物与具有生物活性的细胞毒性药物相连，充分利用了抗体对正常细胞和肿瘤细胞表面抗原结合的特异性和细胞毒性药物的高效性，同时又避免了前者疗效偏低和后者毒副作用过大等缺陷。这也就意味着，与以往传统的化疗药物相比，抗体药物偶联物能精准地结合肿瘤细胞并降低将对正常细胞的影响(Mullard A,(2013)Nature ReviewsDrug Discovery,12:329–332；DiJoseph JF,Armellino DC,(2004)Blood,103:1807-1814)。
ADC常用的毒素主要为微管蛋白干扰药物、DNA损伤药物，包括喜树碱类、MMAE类、T-DM1类等，主要作用于DNA合成的S期及G2期，但这两类毒素有各自的使用限制(如DNA损伤药物对增殖缓慢的肿瘤细胞抑制效果较弱，微管蛋白干扰药物毒性较大等)；此外部分对这两类毒素原发不敏感或继发耐药的肿瘤，也急需新机制的药物作为ADC的有效荷载。RNA聚合酶抑制剂鹅膏毒素作为有效荷载的ADC目前已进入临床(HDP-101)，但临床前毒理数据显示鹅膏毒素的血液毒性和肝肾毒性导致其ADC的最高非严重毒性剂量(HNSTD)较低，因此迫切需要开发新机制的新型毒素，扩展毒素类型，解决未满足的临床需求。
本发明设计合成出一系列具有显著抗肿瘤活性的TAS-106的生物偶联物，用于治疗肿瘤相关疾病。
发明内容
本发明旨在提供一种生物偶联物，包含生物靶向部分和作为细胞毒性剂的TAS-106部分，其对肿瘤细胞具有良好的抑制能力。
第一个方面,本发明提供一种式I化合物，其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或药学上可接受的盐的溶剂合物：
Ab为和靶点结合的配体(例如小分子配体、蛋白质、抗体或其抗原结合片段、多肽、非蛋白质试剂(例如糖、RNA或DNA))；
q为1到16的整数或小数(q为载药量)；
L1(L1为接头部分，与配体上的任意氨基、巯基或其他化学官能团反应将整个连接子-载荷通过共价的方式连接到配体上)为
L2(L2为连接单元)为-(C(RL21RL22)n-，
其中，n为自然数，
L2中的任意-C(RL21RL22)-各自独立地任选地被以下结构单元替代：-Cyr-、-N(RL23)C(O)-、-C(O)N(RL23)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NRL23-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(RL23)-、-P(＝O)(RL23)-、-N(RL23)SO2-、-SO2N(RL23)-、-C(＝S)-、-C(＝NRL23)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-、替代，
-Cyr-为亚苯基、5到8元亚杂芳基、3到10元亚杂环基或3到10元亚环烷基，其中所述-Cyr-任选地被1个或1个以上的Rcx取代，
每个RL21、RL22、RL23和Rcx各自独立地为氢、氘、卤素、-NO2、-CN、-ORL2a、-SRL2a、-N(RL2a)2、-C(O)RL2a、-CO2RL2a、-C(O)C(O)RL2a、-C(O)CH2C(O)RL2a、-S(O)RL2a、-S(O)2RL2a、-C(O)N(RL2a)2、-SO2N(RL2a)2、-OC(O)RL2a、-N(RL2a)SO2RL2b、-N(RL2a)CORL2b、-(CH2)y-CO-(N(Me)CH2C(O))m-ORL2a、-(CH2)y-CO-(N(Me)CH2C(O))m-NHRL2a、-(CH2)y-CO-(N(Me)CH2C(O))m-N+(RL2a)3、-(CH2)y-NHCOCH2(OCH2CH2)ORL2a、-(CH2)y-NH(COCH2(N(Me))m-RL2a、-(CH2)y-CONH-(CH2CH2O)m-RL2a、-(CH2)y-NHCO-(CH2CH2O)m-RL2a、-(CH2CH2O)m-RL2a、-(COCH2N(Me))m-RL2a、-COCH2(OCH2CH2)m-ORL2a、-CO-(CH2CH2O)m-RL2a、-CO-(CH2)y-CONH-(CH2CH2O)m-RL2a、-CO-(CH2)y-NHCO-(CH2CH2O)m-RL2a、未取代或被一个或多个RL2a取代的-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、3-8元环烷基、4-10元杂环烷基、6-10元芳基或3-10元杂芳基，
每个m和y独立地为0到40的自然数，
每个RL2a和RL2b各自独立地为氢、氘、卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-N(Me)2、-CO2H、-S(O)2Me、-S(O)2OH、-C(O)NH2、-SO2NH2、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、3-8元环烷基、4-10元杂环烷基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；
L3为化学键或者选自1个氨基酸残基、2-10个氨基酸残基组成的短肽、 中的一种或多种，所述氨基酸残基为天然氨基酸残基或非天然氨基酸残基；
Tr为化学键、
每个RTr、RTr1和RTr2各自独立地为氢、氘、卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-CO2H、-S(O)2OH、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)NH2、-CH2CO-(N(Me)CH2C(O))z-ORTra、-CH2CO-(N(Me)CH2C(O))z-NHRTra、-(CH2CH2O)z-RTra、-CONH-(CH2CH2O)z-RTra、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、3-8元环烷基、4-10元杂环烷基、6-10元芳基或5-10元杂芳基，所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、3-8元环烷基、4-10元杂环烷基、6-10元芳基和5-10元杂芳基任选地被一个或多个RTra取代；
RTra为氢、氘、卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-N(Me)2、-S(O)2Me、-CO2H、-S(O)2OH、-C(O)NH2、-SO2NH2、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、3-8元环烷基、4-10元杂环烷基、6-10元芳基或5-10元杂芳基，
z为0或0以上的自然数；
所述5到8元亚杂芳基、3到10元亚杂环基、5到10元亚杂环基和4-10元杂环烷基中的杂原子独立地选自N、O和S中一种或多，杂原子个数独立地为1个、2个、3个或4个。
在一些实施方案中，所述式I所示的化合物其药学上可接受的盐、立体异构体溶剂合物或药学上可接受的盐的溶剂合物中，某些基团具有如下定义，未提及的基团的定义如本发明中任一方案所述(本段内容以下简称为“在一些实施方案中”)。
在一些实施例方案中，Ab为靶点结合的多肽、抗体或其抗原结合片段。
在一些实施例方案中，Ab为抗体或其抗原结合片段。
在一些实施例方案中，所述抗体为全人抗体、人源化抗体、嵌合抗体、前抗(Probody)、双特异性抗体、多特异性抗体、单克隆抗体或多克隆抗体。
在一些实施例方案中，所述抗原结合片段为Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv、scFv、双抗体、Fd、dAb、VHH、单抗体或互补决定区(CDR)片段。
在一些实施例方案中，Ab为单克隆抗体。
在一些实施例方案中，Ab特异性结合选自下组的抗原：5T4，AGS-16，ANGPTL4，ApoE，CD19，CTGF，CXCR5，FGF2，MCPT8，MFI2，MS4A7，NCA，Sema5b，SLITRK6，STC2，TGF，0772P，5T4，ACTA2，ADGRE1，AG-7，AIF1，AKR1C1，AKR1C2，ASLG659，Axl，B7H3，BAFF-R，BCMA，BMPR1B，BNIP3，C1QA，C1QB，CA6，CADM1，CCD79b，CCL5，CCR5，CCR7，CD1lc，CD123，CD138，CD142，CD147，CD166，CD19，CD19,CD22，CD21，CD20，CD205，CD22，CD223，CD228，CD25，CD30，CD33，CD37，CD38，CD40，CD45，CD45(PTPRC)，CD46，CD47，CD49D(ITGA4)，CD56，CD66e，CD70，CD71，CD72，CD74，CD79a，CD79b，CD80，CDCP1，CDH11，CDllb，CEA，CEACAM5，c-Met，COL6A3，COL7A1，CRIPTO，CSF1R，CTSD，CTSS，CXCL11，CXCL10，DDIT4，DLL3，DLL4，DR5，E16，EFNA4，EGFR，EGFRvIII，EGLN，EGLN3，EMR2，ENPP3，EpCAM，EphA2，EphB2R，ETBR，FcRH2，FcRHl，FGFR2，FGFR3，FLT3，FOLR-α，GD2，GEDA，GPC-1，GPNMB，GPR20，GZMB，HER2，HER3，HLA-DOB，HMOX1，IFI6，IFNG，IGF-1R，IGFBP3，IL10RA1，IL-13R，IL-2，IL20Ra，IL-3，IL-4，IL-6，IRTA2，KISS1R，KRT33A，LIV-1，LOX，LRP-1，LRRC15，LUM，LY64，LY6E，Ly86，LYPD3，MDP，MMP10，MMP14，MMP16，MPF，MSG783，MSLN，MUC-1，NaPi2b，Napi3b，Nectin-4，Nectin-4，NOG，P2X5，pCAD，P-Cadherin，PDGFRA，PDK1，PD-L1，PFKFB3，PGF，PGK1，PIK3AP1，PIK3CD，PLOD2，PSCA，PSCAhlg，PSMA，PSMA，PTK7，P-钙黏着蛋白，RNF43，NaPi2b，ROR1，ROR2，SERPINE1，SLC39A6，SLTRK6，STAT1，STEAP1，STEAP2，TCF4，TENB2，TGFB1，TGFB2，TGFBR1，TNFRSF21，TNFSF9，Trop-2，TrpM4，Tyro7，UPK1B，VEGFA，WNT5A，表皮生长因子，短蛋白聚糖，间皮素，磷酸钠协同转运蛋白2B，Claudin18.2，内皮肽受体，黏蛋白(如黏蛋白1和黏蛋白16)，鸟苷酸环化酶C，整合素a4p7，整合素a5p6，滋养层细胞糖蛋白，或组织因子。
在一些实施例方案中，Ab特异性结合选自下组的抗原：5T4，AGS-16，ANGPTL4，ApoE，CD19，CTGF，CXCR5，FGF2，MCPT8，MFI2，MS4A7，NCA，Sema5b，SLITRK6，STC2，TGF，0772P，5T4，ACTA2，ADGRE1，AG-7，AIF1，AKR1C1，AKR1C2，ASLG659，Axl，B7H3，BAFF-R，BCMA，BMPR1B，BNIP3，C1QA，C1QB，CA6，CADM1，CCD79b，CCL5，CCR5，CCR7，CD1lc，CD123，CD138，CD142，CD147，CD166，CD19，CD19,CD22，CD21，CD20，CD205，CD22，CD223，CD228，CD25，CD30，CD33，CD37，CD38，CD40，CD45，CD45(PTPRC)，CD46，CD47，CD49D(ITGA4)，CD56，CD66e，CD70，CD71，CD72，CD74，CD79a，CD79b，CD80，CDCP1，CDH11，CDllb，CEA，CEACAM5，c-Met，COL6A3，COL7A1，CRIPTO，CSF1R，CTSD，CTSS，CXCL11，CXCL10，DDIT4，DLL3，DLL4，DR5，E16，EFNA4，EGFR，EGFRvIII，EGLN，EGLN3，EMR2，ENPP3，EpCAM，EphA2，EphB2R，ETBR，FcRH2，FcRHl，FGFR2，FGFR3，FLT3，FOLR-α，GD2，GEDA，GPC-1，GPC-3，GPNMB，GPR20，GZMB，HER2，HER3，HLA-DOB，HMOX1，IFI6，IFNG，IGF-1R，IGFBP3，IL10RA1，IL-13R，IL-2，IL20Ra，IL-3，IL-4，IL-6，IRTA2，KISS1R，KRT33A，LIV-1，LOX，LRP-1，LRRC15，LUM，LY64，LY6E，Ly86，LYPD3，MDP，MMP10，MMP14，MMP16，MPF，MSG783，MSLN，MUC-1，NaPi2b，Napi3b，Nectin-4，Nectin-4，NOG，P2X5，pCAD，P-Cadherin，PDGFRA，PDK1，PD-L1，PFKFB3，PGF，PGK1，PIK3AP1，PIK3CD，PLOD2，PSCA，PSCAhlg，PSMA，PSMA，PTK7，P-钙黏着蛋白，RNF43，NaPi2b，ROR1，ROR2，SERPINE1，SLC39A6，SLTRK6，STAT1，STEAP1，STEAP2，TCF4，TENB2，TGFB1，TGFB2，TGFBR1，TNFRSF21，TNFSF9，Trop-2，TrpM4，Tyro7，UPK1B，VEGFA，WNT5A，表皮生长因子，短蛋白聚糖，间皮素，磷酸钠协同转运蛋白2B，Claudin18.2，内皮肽受体，黏蛋白(如黏蛋白1和黏蛋白16)，鸟苷酸环化酶C，整合素a4p7，整合素a5p6，滋养层细胞糖蛋白，或组织因子。
在一些优选地实施例方案中，Ab特异性结合选自下组的抗原：HER2、HER3、B7H3、TROP2、Claudin18.2、CD30、CD33、CD70或EGFR。
在一些优选地实施例方案中，Ab特异性结合选自下组的抗原：HER2、HER3、B7H3、TROP2、Claudin18.2、CD30、CD33、CD70、EGFR或GPC-3。
在一些实施例方案中，所述抗体为抗HER2抗体(例如曲妥珠单抗(Trastuzumab)或帕妥珠单抗(Pertuzumab)或其变体、或Trop-2抗体(例如Sacituzumab、M1、M2或M3)或其变体。
在一些实施例方案中，所述抗体为抗HER2抗体(例如曲妥珠单抗(Trastuzumab)或帕妥珠单抗(Pertuzumab)或其变体、或Trop-2抗体(例如Sacituzumab、M1、M2或M3)或其变体、或抗GPC-3抗体(Codrituzumab)或其变体，较佳地，所述抗体为抗HER2抗体(例如曲妥珠单抗(Trastuzumab)或帕妥珠单抗(Pertuzumab))或其变体、或抗GPC-3抗体(例如考曲妥珠单抗Codrituzumab)或其变体。
在一些实施例方案中，所述抗体为曲妥珠单抗(Trastuzumab)。
在一些实施例方案中，所述抗体为曲妥珠单抗(Trastuzumab)或考曲妥珠单抗(Codrituzumab)。
在一些实施例方案中，q为2到8的整数或小数，优选7到8的整数或小数，例如7.8或7.9。
在一些实施例方案中，q为7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9或7.96，例如7.9或7.96。
在一些实施例方案中，L1为
优选地，L1为进一步优选地，L1为
在一些实施例方案中，L1为较佳地，为
在一些实施例方案中，L1为 其中，a与抗体相连，b与L2相连。
在一些实施例方案中，L1为其中，a与抗体相连，b与L2相连；较佳地，L1为其中，a与抗体相连，b与L2相连；较佳地，为其中，a与抗体相连，b与L2相连。
在一些实施例方案中，L2为-(CHRL21)n-；
其中，n为0到20的自然数；
L2中的任意-CHRL21-可以各自独立地被以下结构单元替代：-Cyr-、-N(RL23)C(O)-、-C(O)N(RL23)-、-C(O)-、-NRL23-、-O-、替代；
-Cyr-为亚苯基、5到6元亚杂芳基、4到10元亚杂环基或3到6元的亚环烷基，其中所述-Cyr-任选地被1到3个Rcx取代；
每个RL21、RL23和Rcx各自独立地为氢、卤素、-ORL2a、-N(RL2a)2、-C(O)RL2a、-S(O)2RL2a、-C(O)N(RL2a)2、-SO2N(RL2a)2、-N(RL2a)SO2RL2b、-N(RL2a)CORL2b、-(CH2)y-CO-(N(Me)CH2C(O))m-ORL2a、-(CH2)y-CO-(N(Me)CH2C(O))m-NHRL2a、-(CH2)y-CONH-(CH2CH2O)m-RL2a、-(CH2)y-NHCO-(CH2CH2O)m-RL2a、-(CH2)y-NHCOCH2(OCH2CH2)ORL2a、-(CH2)y-NH(COCH2(N(Me))m-RL2a、-(CH2)y-NHCO-(CH2CH2O)m-RL2a、-(CH2CH2O)m-RL2a、-(COCH2N(Me))m-RL2a、-COCH2(OCH2CH2)m-ORL2a、-CO-(CH2CH2O)m-RL2a、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、3-8元环烷基、4-10元杂环烷基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、3-8元环烷基、4-10元杂环烷基、6-10元芳基和5-10元杂芳基任选地被一个或多个RTra取代；
m为0到8的自然数；
y为0、1、2、3、4；
每个RL2a、RL2b各自独立地选自为氢、卤素、-CN、-OH、-NH2、-N(Me)2、-CO2H、-C(O)NH2或-C1-6烷基；
所述5到6元亚杂芳基、4到10元亚杂环基和4-10元杂环烷基中的杂原子独立地选自N、O和S中一种或多，杂原子个数独立地为1个、2个、3个或4个。
在一些实施例方案中，L2为-(CH2)n-；
其中，n为0到14的自然数；
L2中的任意-CH2-可以各自独立地被以下结构单元替代：亚苯基、5到6元亚杂芳基、4到6元亚杂环基、3到6元的亚环烷基、-N(RL23)C(O)-、-C(O)N(RL23)-、-C(O)-、-NRL23-、-O-、 替代；
每个RL23各自独立地为氢、-ORL2a、-C(O)RL2a、-S(O)2RL2a、-C(O)N(RL2a)2、-SO2N(RL2a)2、-(CH2)y-CO-(N(Me)CH2C(O))m-ORL2a、-(CH2)y-CO-(N(Me)CH2C(O))m-NHRL2a、-(CH2)y-CONH-(CH2CH2O)m-RL2a、-(CH2)y-NHCOCH2(OCH2CH2)ORL2a、-(CH2CH2O)m-RL2a、-(COCH2N(Me))m-RL2a、-COCH2(OCH2CH2)m-ORL2a、-CO-(CH2CH2O)m-RL2a、或-C1-6烷基；所述-C1-6烷基任选地被一个或多个被RL2a取代；
m为0到8的自然数；
y为0、1、2、3或4；
每个RL2a各自独立地选自氢、卤素、-CN、-OH、-NH2、-N(Me)2、-CO2H、-C(O)NH2或-C1-6烷基；
所述5到6元亚杂芳基和4到6元亚杂环基的杂原子独立地选自N、O和S中一种或多，杂原子个数独立地为1个、2个或3个。
在一些实施例方案中，L2为-(CHRL21)n-；
其中，n为1到10的自然数；
L2中的任意-CHRL21-可以各自独立地被以下结构单元替代：-Cyr-、-N(RL23)C(O)-、-C(O)N(RL23)-、-C(O)-、-NRL23-或-O-替代；
-Cyr-为4到6元亚杂环基或3到6元的亚环烷基；
每个RL21和RL23各自独立地为氢或-(CH2CH2O)m-RL2a；
m为0到4的自然数；
每个RL2a为氢；
所述4到6元亚杂环基中的杂原子选自N、O和S中一种或多，杂原子个数为1个、2个、3个或4个。
在一些实施例方案中，L2为-(CHRL21)n-；
其中，n为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
L2中的任意-CHRL21-可以各自独立地被以下结构单元替代：-Cyr-、-C(O)-、-NRL23-或-O-替代；
-Cyr-为4到6元亚杂环基或3到6元的亚环烷基；所述4到6元亚杂环基中的杂原子为N，杂原子个数为1个或2个；
每个RL21和RL23各自独立地为氢或-(CH2CH2O)m-RL2a；
m为0、1、2、3或4；
每个RL2a为氢。
在一些实施例方案中，L2中的任意-CHRL21-可以各自独立地被以下结构单元替代：-Cyr-、-N(RL23)C(O)-、-C(O)N(RL23)-、-C(O)-、-NRL23-或-O-替代。
在一些实施例方案中，L2中的任意-CHRL21-可以各自独立地被以下结构单元替代：-Cyr-、-C(O)-、-NRL23-或-O-替代。
在一些实施例方案中，-Cyr-为4到6元亚杂环基或3到6元的亚环烷基。
在一些实施例方案中，-Cyr-为4到6元亚杂环基或3到6元的亚环烷基，所述4到6元亚杂环基中的杂原子为N，杂原子个数为1个或2个。
在一些实施例方案中，每个RL21、RL23和Rcx各自独立地为氢或-(CH2CH2O)m-RL2a。
在一些实施例方案中，L2为
每个t1、t2、t3、t4和m各自独立地为0到8的整数；
每个t5和t6各自独立地为0或1；
-Cyr-为4到6元亚杂环基或3到6元的亚环烷基；优选地，-Cyr-为 进一步优选地，-Cyr-为
在一些实施例方案中，Cyr-为进一步优选地，-Cyr-为
在一些实施例方案中，L2为 (基团读取顺序的左侧与L1连接，读取顺序的右侧与L3连接)；
每个t1、t3和m各自独立地为0、1、2或3；
每个t2各自独立地为0或1；
每个t5各自独立地为0或1；
每t6为1；
-Cyr-为4到6元亚杂环基或3到6元的亚环烷基；所述4到6元亚杂环基中的杂原子为N，杂原子个数为1个或2个。
在一些实施例方案中，L2为 (基团读取顺序的左侧与L1连接，读取顺序的右侧与L3连接)；
每个t1和t3各自独立地为0、1、2或3；
每个t2各自独立地为0或1；
每个t5各自独立地为0或1；
每t6为1；
-Cyr-为4到6元亚杂环基或3到6元的亚环烷基；所述4到6元亚杂环基中的杂原子为N，杂原子个数为1个或2个。
在一些实施例方案中，L2为(基团读取顺序的左侧与L1连接，读取顺序的右侧与L3连接)；
每个t1和t3各自独立地为0、1、2或3；
每个t2各自独立地为0或1；
每个t5各自独立地为0或1；
每t6为1。
在一些优选地实施例方案中，为
在一些优选地实施例方案中，为 较佳地，为 更佳地，为
在一些优选地实施例方案中，为 其中，c与L1相连，d与L3相连。
在一些优选地实施例方案中，为 其中，c与L1相连，d与L3相连；较佳地，为 其中，c与L1相连，d与L3相连；更佳地，为其中，c与L1相连，d与L3相连。
在一些优选地实施例方案中，为
每个t1、t2、t3、t4和m各自独立地为0到8的整数；
每个t5、t6各自独立地为0或者1；
-Cyr-为4到6元亚杂环基或3到6元的亚环烷基；优选地，-Cyr-为 进一步优选地，-Cyr-为在一些优选地实施例方案中，为
(基团读取顺序的左侧与Ab连接，读取顺序的右侧与L3连接)；
每个t1、t2、t3、t4和m各自独立地为0到8的整数；
每个t5、t6各自独立地为0或者1；
-Cyr-为4到6元亚杂环基或3到6元的亚环烷基。
在一些优选地实施例方案中，为 (基团读取顺序的左侧与Ab连接，读取顺序的右侧与L3连接)
每个t1、t3和m各自独立地为0、1、2或3；
每个t2各自独立地为0或1；
每个t5各自独立地为0或1；
每t6为1；
-Cyr-为4到6元亚杂环基或3到6元的亚环烷基；所述4到6元亚杂环基中的杂原子为N，杂原子个数为1个或2个。
在一些优选地实施例方案中，为
(基团读取顺序的左侧与Ab连接，读取顺序的右侧与L3连接)；
每个t1、t3和m各自独立地为0、1、2或3；
每个t2各自独立地为0或1；
每个t5各自独立地为0或1；
每t6为1；
-Cyr-为4到6元亚杂环基或3到6元的亚环烷基；所述4到6元亚杂环基中的杂原子为N，杂原子个数为1个或2个。
在一些优选地实施例方案中，为(基团读取顺序的左侧与Ab连接，读取顺序的右侧与L3连接)；
每个t1和t3各自独立地为0、1、2或3；
每个t2各自独立地为0或1；
每个t5各自独立地为0或1；
每t6为1。
在一些优选地实施例方案中，为 进一步优选地，为
在一些优选地实施例方案中，为
其中，“1”位与Ab连接，“2”位与L3连接；
优选地，为 其中，“1”位与Ab连接，“2”位与L3连接；进一步优选地，为其中，“1”位与Ab连接，“2”位与L3连接。
在一些优选地实施例方案中，L3为化学键、1个氨基酸残基、2到7个氨基酸残基构成的短肽、所述氨基酸残基为Val、D-Val、Nva、Phe、Lys、Leu、Ile、Gly、Ala、D-Ala、Cit、Asp、Asn、Glu、Gln、Pro、Arg、Lys(Ac)、Lys(Me)、Lys(Et)、Lys(nPr)、Nva或AA；
AA为
在一些优选地实施例方案中，L3为化学键、Val、D-Val、Phe、Lys、Leu、Ile、Gly、Ala、D-Ala、Cit、Asp、Asn、Glu、Gln、AA、Val-Cit、Val-Ala、Val-Lys、Val-Lys(Ac)、Phe-Lys、Phe-Lys(Ac)、Leu-Lys、Leu-Lys(Ac)、Ala-Ala、D-Ala-Ala、Gly-Glu、Gly-Asp、Gly-Asn、Val-Glu、Val-Asp、Val-Asn、Asn-Asn、Val-AA、Ala-AA、Phe-AA、Glu-Val-Cit、Ala-Ala-Ala、Ala-(D-Ala)-Ala、Ala-Ala-Asn、Ala-(D-Ala)-Asn、Ala-Ala-Asp、Val-Lys-Gly、D-Val-Leu-Lys、Gly-Gly-Arg、Gly-Gly-Gly、Gly-Glu-Gly、Lys-Ala-Asn、Gly-Phe-Gly、Gly-Gly-Phe、Asn-Pro-Val、Val-AA-Gly、Ala-AA-Gly、Gly-AA-Gly、Gly-Gly-Gly-Gly、Gly-Gly-Phe-Gly、Gly-Gly-Glu-Gly、Lys-Ala-Ala-Asn、Lys-Ala-Ala-Asp、Ala-Ala-Pro-Val、Ala-Ala-Pro-Nva、
AA为
在一些优选地实施例方案中，L3为化学键、Val、D-Val、Phe、Lys、Leu、Ile、Gly、Ala、D-Ala、Cit、Asp、Asn、Glu、Gln、AA、Val-Cit、Val-Ala、Val-Lys、Val-Lys(Ac)、Phe-Lys、Phe-Lys(Ac)、Leu-Lys、Leu-Lys(Ac)、Ala-Ala、D-Ala-Ala、Gly-Glu、Gly-Asp、Gly-Asn、Val-Glu、Glu-Gly、Val-Asp、Val-Asn、Asn-Asn、Val-AA、Ala-AA、Phe-AA、Glu-Val-Cit、Ala-Ala-Ala、Ala-(D-Ala)-Ala、Ala-Ala-Asn、Ala-(D-Ala)-Asn、Ala-Ala-Asp、Val-Lys-Gly、D-Val-Leu-Lys、Gly-Gly-Arg、Gly-Gly-Gly、Gly-Glu-Gly、Lys-Ala-Asn、Gly-Phe-Gly、Gly-Gly-Phe、Asn-Pro-Val、Val-AA-Gly、Ala-AA-Gly、Gly-AA-Gly、Gly-Gly-Gly-Gly、Gly-Gly-Phe-Gly、Gly-Gly-Glu-Gly、Lys-Ala-Ala-Asn、Lys-Ala-Ala-Asp、Ala-Ala-Pro-Val、Ala-Ala-Pro-Nva、
AA为
在一些优选地实施例方案中，L3为化学键、Lys、Cit、Asp、Asn、Glu、Gln、Val-Cit、Val-Ala、Ala-Ala、Gly-Glu、Gly-Asp、Gly-Asn、Asn-Asn、Gly-Glu-Gly、Gly-Gly-Phe-Gly、Val-Lys-Gly、Gly-Gly-Gly-Gly或Gly-Gly-Glu-Gly。
在一些优选地实施例方案中，L3为化学键、Lys、Cit、Asp、Asn、Glu、Gln、Val-Cit、Val-Ala、Ala-Ala、Gly-Glu、Glu-Gly、Gly-Asp、Gly-Asn、Asn-Asn、Gly-Glu-Gly、Gly-Phe-Gly、Gly-Gly-Phe-Gly、Val-Lys-Gly、Gly-Gly-Gly-Gly或Gly-Gly-Glu-Gly。
在一些优选地实施例方案中，L3为化学键、Val-Ala、Ala-Ala、Gly-Glu、Gly-Asn、Gly-Asp、Gly-Glu-Gly、Gly-Gly-Glu-Gly、 或Gly-Gly-Phe-Gly。
在一些优选地实施例方案中，L3为化学键、Val-Ala、Ala-Ala、Gly-Glu、Glu-Gly、Gly-Asn、Gly-Asp、Gly-Glu-Gly、Gly-Phe-Gly、Gly-Gly-Glu-Gly、 或Gly-Gly-Phe-Gly。
在一些优选地实施例方案中，L3为化学键、Val-Ala、Ala-Ala、Gly-Glu、Gly-Asn、Gly-Asp、Gly-Glu-Gly、Gly-Gly-Glu-Gly或Gly-Gly-Phe-Gly。
在一些优选地实施例方案中，L3为化学键、Val-Ala、Ala-Ala、Gly-Glu、Glu-Gly、Gly-Asn、Gly-Asp、Gly-Glu-Gly、Gly-Phe-Gly、Gly-Gly-Glu-Gly或Gly-Gly-Phe-Gly；较佳地，L3为Glu-Gly、Val-Ala、Ala-Ala、Gly-Glu-Gly、Gly-Phe-Gly、Gly-Gly-Glu-Gly或Gly-Gly-Phe-Gly；更佳地，为Glu-Gly、Val-Ala、Gly-Phe-Gly、Ala-Ala、Gly-Glu-Gly、Gly-Gly-Glu-Gly或Gly-Gly-Phe-Gly；最佳地，为Gly-Gly-Phe-Gly。
在一些优选地实施例方案中，为
在一些优选地实施例方案中，为
在一些优选地实施例方案中，为
其中“1”位与Ab连接，“2”位与Tr连接；
较佳地，为
其中“1”位与Ab连接，“2”位与Tr连接；
更佳地，为其中“1”位与Ab连接，“2”位与Tr连接。
在一些优选地实施例方案中，Tr为化学键、
每个RTr、RTr1和RTr2各自独立地为氢、卤素、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-CO2H、-S(O)2H、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)NH2、-CH2CO-(N(Me)CH2C(O))z-ORTra、-CH2CO-(N(Me)CH2C(O))z-NHRTra、-(CH2CH2O)z-RTra、-CONH-(CH2CH2O)z-RTra或-C1-6烷基；所述C1-6烷基任选地被一个或多个R3a取代；
R3a为氢、氘、卤素、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-N(Me)2、-S(O)2Me、-CO2H、-S(O)2OH、-C(O)NH2、-SO2NH2或-C1-6烷基；
z为0或0以上的整数。
在一些优选地实施例方案中，Tr为化学键或其中“1”位与L3连接，“2”位与TAS-106连接；每个RTr1和RTr2各自独立地为氢、氘、卤素或-C1-6烷基；更佳地，RTr1和RTr2为氢或氘。
在一些优选地实施例方案中，Tr为其中“1”位与L3连接，“2”位与TAS-106连接，RTr1和RTr2为氢或氘。
在一些优选地实施例方案中，Tr为化学键、
在一些优选地实施例方案中，Tr为化学键或更佳地，为
在一些优选地实施例方案中，Tr为化学键、 其中，e与L3相连，f与TAS-106相连。
在一些优选地实施例方案中，Tr为化学键或其中，e与L3相连，f与TAS-106相连；更佳地，为其中，e与L3相连，f与TAS-106相连。
在一些优选地实施例方案中，-TAS-106为 优选为
在一些优选地实施例方案中，Tr为化学键、
在一些实施方案中，所述式I所示的化合物为式(Ia)或式(Ib)所示化合物：
其中，
Ab、L1、L2、L3、q和Tr分别如式(I)中任一方案所定义。
在一些优选地实施例方案中，所述Ab为靶点结合的多肽、抗体或其抗原结合片段；较佳地，Ab为抗体或其抗原结合片段；更佳地，所述Ab为曲妥珠单抗(Trastuzumab)或Trop-2抗体(Sacituzumab)；
q为1到16的整数或小数；较佳地，q为2到8的整数或小数；例如q为7到8的整数或小数；
L1为
L2为-(CHRL21)n-；
其中，n为1到10的自然数；
L2中的任意-CHRL21-可以各自独立地被以下结构单元替代：-Cyr-、-N(RL23)C(O)-、-C(O)N(RL23)-、-C(O)-、-NRL23-或-O-替代；
-Cyr-为4到6元亚杂环基或3到6元的亚环烷基；所述杂环烷基的杂原子为N，杂原子个数为1个或2个；
每个RL21和RL23各自独立地为氢或-(CH2CH2O)m-RL2a；m为0到4的自然数；每个RL2a为氢；
L3为化学键、Val-Ala、Ala-Ala、Gly-Glu、Gly-Asn、Gly-Asp、Gly-Glu-Gly、Gly-Gly-Glu-Gly或Gly-Gly-Phe-Gly；
Tr为化学键、
在一些优选地实施例方案中，所述Ab为抗HER2抗体或其变体、或抗GPC-3抗体或其变体；
q为7到8的整数或小数；
L1为
L2为
每个t1、t3和m各自独立地为0、1、2或3；
每个t2各自独立地为0或1；
每个t5各自独立地为0或1；
每t6为1；
-Cyr-为4到6元亚杂环基或3到6元的亚环烷基；所述4到6元亚杂环基中的杂原子为N，杂原子个数为1个或2个；
L3为Glu-Gly、Val-Ala、Ala-Ala、Gly-Glu-Gly、Gly-Phe-Gly、Gly-Gly-Glu-Gly或Gly-Gly-Phe-Gly；
Tr为化学键或其中“1”位与L3连接，“2”位与TAS-106连接；每个RTr1和RTr2各自独立地为氢、氘、卤素或-C1-6烷基；
-TAS-106为
在一些优选地实施例方案中，所述Ab为抗HER2抗体或其变体、或抗GPC-3抗体或其变体；
q为7到8的整数或小数；
为
每个t1、t3和m各自独立地为0、1、2或3；
每个t2各自独立地为0或1；
每个t5各自独立地为0或1；
每t6为1；
-Cyr-为4到6元亚杂环基或3到6元的亚环烷基；所述4到6元亚杂环基中的杂原子为N，杂原子个数为1个或2个；
L3为Glu-Gly、Val-Ala、Ala-Ala、Gly-Glu-Gly、Gly-Phe-Gly、Gly-Gly-Glu-Gly或Gly-Gly-Phe-Gly；
Tr为化学键或其中“1”位与L3连接，“2”位与TAS-106连接；每个RTr1和RTr2各自独立地为氢或氘；
-TAS-106为
在一些优选地实施例方案中，所述Ab为曲妥珠单抗(Trastuzumab)或考曲妥珠单抗(Codrituzumab)；
q为7到8的整数或小数；
为
每个t1和t3各自独立地为0、1、2或3；
每个t2各自独立地为0或1；
每个t5各自独立地为0或1；
每t6为1；
L3为Gly-Gly-Phe-Gly；
Tr为其中“1”位与L3连接，“2”位与TAS-106连接，RTr1和RTr2为氢或氘；
-TAS-106为
本发明中，化合物中的-S-为抗体内二硫键还原产生的巯基硫原子或抗体修饰产生的巯基硫原子；化合物中的-NH-为抗体赖氨酸残基中氨基的一部分。
在一些优选地实施例方案中，所述式I化合物为如下任一化合物：
在一些优选地实施例方案中，所述式I化合物为如下任一化合物：
q为1到16的整数或小数，优选为2到8的整数或小数，例如7-8的整数或小数。在一些优选地实施例方案中，所述式I化合物为如下任一化合物：
第二个方面，本发明还提供了一种式II化合物，或其盐或立体异构体、溶剂合物或盐的溶剂合物：
L1a-L2-L3-Tr-(TAS-106)
式II
其中，(L1a与配体上的任意氨基、巯基或其他化学官能团反应将整个连接子-载荷通过共价的方式连接到配体上)，L1a为 其中Lg1为离去基团，优选地，Lg1为但不限于卤素、OTf、砜基(例如：MeSO2-)或三级胺盐基(例如：Me3N+、Et3N+)、重氮盐基、-OMs、 )；
L2、L3、Tr的定义如前所述。
在一些优选地实施例方案中，L2为-(CHRL21)n-；
其中，n为0到20的自然数；
L2中的任意-CHRL21-可以各自独立地被以下结构单元替代：-Cyr-、-N(RL23)C(O)-、-C(O)N(RL23)-、-C(O)-、-NRL23-、-O-、替代；
-Cyr-为亚苯基、5到6元亚杂芳基、4到10元亚杂环基或3到6元的亚环烷基，其中所述-Cyr-任选地被1到3个Rcx取代；
每个RL21、RL23和Rcx各自独立地为氢、卤素、-ORL2a、-N(RL2a)2、-C(O)RL2a、-S(O)2RL2a、-C(O)N(RL2a)2、-SO2N(RL2a)2、-N(RL2a)SO2RL2b、-N(RL2a)CORL2b、-(CH2)y-CO-(N(Me)CH2C(O))m-ORL2a、-(CH2)y-CO-(N(Me)CH2C(O))m-NHRL2a、-(CH2)y-CONH-(CH2CH2O)m-RL2a、-(CH2)y-NHCO-(CH2CH2O)m-RL2a、-(CH2)y-NHCOCH2(OCH2CH2)ORL2a、-(CH2)y-NH(COCH2(N(Me))m-RL2a、-(CH2)y-NHCO-(CH2CH2O)m-RL2a、-(CH2CH2O)m-RL2a、-(COCH2N(Me))m-RL2a、-COCH2(OCH2CH2)m-ORL2a、-CO-(CH2CH2O)m-RL2a、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、3-8元环烷基、4-10元杂环烷基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、3-8元环烷基、4-10元杂环烷基、6-10元芳基和5-10元杂芳基任选地被一个或多个RTra取代；
m为0到8的自然数；
y为0、1、2、3、4；
每个RL2a、RL2b各自独立地选自为氢、卤素、-CN、-OH、-NH2、-N(Me)2、-CO2H、-C(O)NH2或-C1-6烷基；
所述5到6元亚杂芳基、4到10元亚杂环基和4-10元杂环烷基中的杂原子独立地选自N、O和S中一种或多，杂原子个数独立地为1个、2个、3个或4个；
较佳地，
L2为-(CH2)n-；
其中，n为0到14的自然数；
L2中的任意-CH2-可以各自独立地被以下结构单元替代：亚苯基、5到6元亚杂芳基、4到6元亚杂环基、3到6元的亚环烷基、-N(RL23)C(O)-、-C(O)N(RL23)-、-C(O)-、-NRL23-、-O-、 替代；
每个RL23各自独立地为氢、-ORL2a、-C(O)RL2a、-S(O)2RL2a、-C(O)N(RL2a)2、-SO2N(RL2a)2、-(CH2)y-CO-(N(Me)CH2C(O))m-ORL2a、-(CH2)y-CO-(N(Me)CH2C(O))m-NHRL2a、-(CH2)y-CONH-(CH2CH2O)m-RL2a、-(CH2)y-NHCOCH2(OCH2CH2)ORL2a、-(CH2CH2O)m-RL2a、-(COCH2N(Me))m-RL2a、-COCH2(OCH2CH2)m-ORL2a、-CO-(CH2CH2O)m-RL2a、或-C1-6烷基；所述-C1-6烷基任选地被一个或多个被RL2a取代；
m为0到8的自然数；
y为0、1、2、3或4；
每个RL2a各自独立地选自氢、卤素、-CN、-OH、-NH2、-N(Me)2、-CO2H、-C(O)NH2或-C1-6烷基；
所述5到6元亚杂芳基和4到6元亚杂环基的杂原子独立地选自N、O和S中一种或多，杂原子个数独立地为1个、2个或3个；
更佳地，
L2为-(CHRL21)n-；
其中，n为1到10的自然数；
L2中的任意-CHRL21-可以各自独立地被以下结构单元替代：-Cyr-、-N(RL23)C(O)-、-C(O)N(RL23)-、-C(O)-、-NRL23-或-O-替代；
-Cyr-为4到6元亚杂环基或3到6元的亚环烷基；
每个RL21和RL23各自独立地为氢或-(CH2CH2O)m-RL2a；
m为0到4的自然数；
每个RL2a为氢；
所述4到6元亚杂环基中的杂原子选自N、O和S中一种或多，杂原子个数为1个、2个、3个或4个；
进一步更佳地，
L2为
每个t1、t2、t3、t4和m各自独立地为0到8的整数；
每个t5和t6各自独立地为0或1；
-Cyr-为4到6元亚杂环基或3到6元的亚环烷基；优选地，-Cyr-为 进一步优选地，-Cyr-为
进一步更佳地，
进一步更佳地，
为 其中，c与L1相连，d与L3相连。
在一些优选地实施例方案中，L3为化学键、1个氨基酸残基、2到7个氨基酸残基构成的短肽、所述氨基酸残基为Val、D-Val、Nva、Phe、Lys、Leu、Ile、Gly、Ala、D-Ala、Cit、Asp、Asn、Glu、Gln、Pro、Arg、Lys(Ac)、Lys(Me)、Lys(Et)、Lys(nPr)、Nva或AA；
AA为
较佳地，L3为化学键、Val、D-Val、Phe、Lys、Leu、Ile、Gly、Ala、D-Ala、Cit、Asp、Asn、Glu、Gln、AA、Val-Cit、Val-Ala、Val-Lys、Val-Lys(Ac)、Phe-Lys、Phe-Lys(Ac)、Leu-Lys、Leu-Lys(Ac)、Ala-Ala、D-Ala-Ala、Gly-Glu、Gly-Asp、Gly-Asn、Val-Glu、Val-Asp、Val-Asn、Asn-Asn、Val-AA、Ala-AA、Phe-AA、Glu-Val-Cit、Ala-Ala-Ala、Ala-(D-Ala)-Ala、Ala-Ala-Asn、Ala-(D-Ala)-Asn、Ala-Ala-Asp、Val-Lys-Gly、D-Val-Leu-Lys、Gly-Gly-Arg、Gly-Gly-Gly、Gly-Glu-Gly、Lys-Ala-Asn、Gly-Phe-Gly、Gly-Gly-Phe、Asn-Pro-Val、Val-AA-Gly、Ala-AA-Gly、Gly-AA-Gly、Gly-Gly-Gly-Gly、Gly-Gly-Phe-Gly、Gly-Gly-Glu-Gly、Lys-Ala-Ala-Asn、Lys-Ala-Ala-Asp、Ala-Ala-Pro-Val、Ala-Ala-Pro-Nva、
AA为
更佳地，L3为化学键、Lys、Cit、Asp、Asn、Glu、Gln、Val-Cit、Val-Ala、Ala-Ala、Gly-Glu、Gly-Asp、Gly-Asn、Asn-Asn、Gly-Glu-Gly、Gly-Gly-Phe-Gly、Gly-Gly-Gly-Gly或Gly-Gly-Glu-Gly；
还佳地，L3为化学键、Val-Ala、Ala-Ala、Gly-Glu、Gly-Asn、Gly-Asp、Gly-Glu-Gly、Gly-Gly-Glu-Gly、或Gly-Gly-Phe-Gly；
例如
还佳地，L3为化学键、Val-Ala、Ala-Ala、Gly-Glu、Gly-Asn、Gly-Asp、Gly-Glu-Gly、Gly-Gly-Glu-Gly或Gly-Gly-Phe-Gly。
在一些优选地实施例方案中，Tr为化学键、
每个RTr、RTr1和RTr2各自独立地为氢、卤素、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-CO2H、-S(O)2H、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)NH2、-CH2CO-(N(Me)CH2C(O))z-ORTra、-CH2CO-(N(Me)CH2C(O))z-NHRTra、-(CH2CH2O)z-RTra、-CONH-(CH2CH2O)z-RTra或-C1-6烷基；所述C1-6烷基任选地被一个或多个R3a取代；
R3a为氢、氘、卤素、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-N(Me)2、-S(O)2Me、-CO2H、-S(O)2OH、-C(O)NH2、-SO2NH2或-C1-6烷基；
z为0或0以上的整数；
较佳地，Tr为化学键、
更佳地，Tr为化学键、
其中，e与L3相连，f与TAS-106相连；Tr优选为化学键、
在一些优选地实施例方案中，所述式II化合物为式IIa或式IIb所示
其余各基团如式(Ia)、式(Ib)所定义。
在一些优选地实施例方案中，所述式II化合物为式IIa或式IIb所示
其余各基团如式(I)、式(II)所定义。
在一些优选地实施例方案中，L1a为
优选地，L1为进一步优选地，L1为
在一些优选地实施例方案中，为
每个t1、t2、t3、t4和m各自独立地选自0到8的整数；
每个t5和t6各自独立地为0或者1；
-Cyr-为4到6元亚杂环基或3到6元的亚环烷基；优选地，-Cyr-为 进一步优选地，-Cyr-为
在一些优选地实施例方案中，式(IIa)所示结构化合物，其中，为 进一步优选地，为
在一些优选地实施例方案中，所述式II化合物为如下任一化合物：
第三个方面,本发明还提供了一种含式III所示结构的化合物，或其盐、立体异构体、溶剂合物或盐的溶剂合物：
其中，L1、L2、Tr和L3的定义如前所述，L1用于直接或间接连接和靶点结合的配体。
在一些优选地实施例方案中，所述式III所示结构为式IIIa或式IIIb所示
各基团分别如式(Ia)、式(Ib)中任一方案所定义。
在一些优选地实施例方案中，式III、式IIIa或式IIIb所示化合物，其中，
L1为
L2为-(CHRL21)n-；
其中，n为1到10的自然数；
L2中的任意-CHRL21-可以各自独立地被以下结构单元替代：-Cyr-、-N(RL23)C(O)-、-C(O)N(RL23)-、-C(O)-、-NRL23-或-O-替代；
-Cyr-为4到6元亚杂环基或3到6元的亚环烷基；所述杂环烷基的杂原子为N，杂原子个数为1个或2个；
每个RL21和RL23各自独立地为氢或-(CH2CH2O)m-RL2a；m为0到4的自然数；每个RL2a为氢；
L3为化学键、Val-Ala、Ala-Ala、Gly-Glu、Gly-Asn、Gly-Asp、Gly-Glu-Gly、Gly-Gly-Glu-Gly或Gly-Gly-Phe-Gly；
Tr为化学键、
本发明还提供了一种药物组合物，其包含上述的式I、II或包含式III所示结构的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或药学上可接受的盐的溶剂合物。
本发明还提供了一种药物制剂，其包含上述的式I、II或包含式III所示结构的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或药学上可接受的盐的溶剂合物。
本发明还提供了一种物质S在制备用于预防或治疗癌症的药物中的用途；所述物质S为上述的式I、II或包含式III所示结构的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或药学上可接受的盐的溶剂合物，上述药物组合物，或上述药物制剂。所述癌症、为实体瘤或非实体瘤。例如选自食管癌(例如食管腺癌和食管鳞状细胞癌)、脑瘤、肺癌(例如小细胞性肺癌和非小细胞性肺癌)、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、结直肠癌、肝癌、肾癌、非霍奇金淋巴瘤、中枢神经系统肿瘤(例如神经胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、胶质瘤或肉瘤)、前列腺癌或甲状腺癌。
本发明还提供了一种物质S在制备用于预防或治疗与细胞活动异常相关的疾病中的用途；所述物质S为上述的式I、II或包含式III所示结构的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或药学上可接受的盐的溶剂合物，上述药物组合物，或上述药物制剂。所述细胞活动异常相关的疾病可为癌症。所述癌症定义如前所述。
本发明还提供了一种物质S在制备用药物的用途；所述物质S为上述的式I、II或包含式III所示结构的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或药学上可接受的盐的溶剂合物，上述药物组合物，或上述药物制剂；所述药物用于治疗与靶点A相关的疾病；所述靶点A为物质S中抗体对应的靶点。所述药物用于治疗与靶点A相关的疾病为癌症。所述癌症定义如前所述。
本发明还提供了一种预防或治疗与细胞活动异常相关的疾病的方法；所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的物质S，所述物质S为上述的式I、II或包含式III所示结构的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或药学上可接受的盐的溶剂合物，上述药物组合物，或上述药物制剂。所述细胞活动异常相关的疾病可为癌症。所述癌症定义如前所述。
本发明还提供了一种预防或治疗癌症的方法；所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的物质S，所述物质S为上述的式I、II或包含式III所示结构的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或药学上可接受的盐的溶剂合物或上述药物制剂。所述癌症定义如前所述。
在本申请中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。并且，本文中所用的细胞培养、分子遗传学、核酸化学、免疫学实验室操作步骤均为相应领域内广泛使用的常规步骤。同时，为了更好地理解本公开，下面提供相关术语的定义和解释。
在本申请中，所列举的连接基团没有指明其连接方向时，其连接方向是按与从左往右的读取顺序相同的方向进行连接，例如，L2中的基团该基团的读取顺序是从左往右，该基团的左侧是L1，该基团的右侧是L3，该基团按照与从左往右的读取顺序相同的方向连接L1和L3，即构成
本申请中，术语“药用辅料”是指生产药品和调配处方时，使用的赋形剂和附加剂，是指除活性成分外，在安全性方面已进行了合理的评估，并且包含在药物制剂中的物质。药用辅料除了赋型、充当载体、提高稳定性外，还具有增溶、助溶、缓控释等重要功能，是可能会影响到药品的质量、安全性和有效性的重要成分。根据其来源可分为天然物、半合成物和全合成物。根据其作用与用途可分为：溶剂、抛射剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、黏合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、湿润剂、渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗黏着剂、抗氧剂、螯合剂、渗透促进剂、pH调节剂、缓冲剂、增塑剂、表面活性剂、发泡剂、消泡剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂、絮凝剂与反絮凝剂、助滤剂、释放阻滞剂等；根据其给药途径可分为口服、注射、黏膜、经皮或局部给药、经鼻或口腔吸入给药和眼部给药等。同一药用辅料可用于不同给药途径的药物制剂，且有不同的作用和用途。
在本申请中，术语“药物组合物”是指可根据给药途径制成各种适宜的剂型。例如片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服溶液剂、口服混悬剂、口服乳剂、散剂、酊剂、糖浆剂、注射剂、栓剂、软膏剂、乳膏剂、糊剂、眼用制剂、丸剂、植入剂、气雾剂、粉雾剂、喷雾剂等。
在本申请中，术语“药学上可接受的盐”或“可药用盐”通常是指本申请化合物或配体-药物偶联物的盐，或本申请中所述化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时可以具有安全性和/或有效性，且可以具有应有的生物活性，本申请抗体-抗体药物偶联化合物可以与酸形成盐，药学上可接受的盐的非限制性实例包括：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、柠檬酸盐、乙酸盐、琥珀酸盐、抗坏血酸盐、草酸盐、硝酸盐、梨酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、水杨酸盐、柠檬酸氢盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐。
在本申请中，术语“溶剂合物”或“溶剂化合物”通常是指本申请的配体-药物偶联化合物与一种或多种溶剂分子形成可药用的溶剂化物，溶剂分子的非限制性实例包括水、乙醇、乙腈、异丙醇、DMSO、乙酸乙酯。
术语“载药量”通常是指每个配体上加载的细胞毒性药物平均数量，也可以表示为细胞毒性药物和抗体量的比值，细胞毒性药物载量的范围可以是每个配体(Ab)连接0-16个，例如1-10个细胞毒性药物。在本申请的实施方式中，载药量表示为q，示例性的可以为1到2、2到3、3到4、4到5、5到6、6到7、7到8、8到9、9到10的整数或小数。例如，载药量q为7.8或7.9。可用常规方法如UV/可见光光谱法，质谱，HIC、ELISA试验和HPLC特征鉴定偶联反应后每个ADC分子的载药量。
在本申请中，术语“配体-药物偶联物”通常是指配体通过稳定的连接单元与具有生物活性的细胞毒性药物相连。在本申请中“配体-药物偶联物”可以为抗体-药物偶联物(antibody drug conjugate，ADC)，所述ADC可以是指把单克隆抗体或者抗体片段通过稳定的连接单元与具有生物活性的细胞毒性药物相连。
在本申请中，术语“配体”通常指能识别和结合目标细胞相关的抗原或受体的小分子、多肽、RNA、DNA、糖类及大分子化合物。配体的作用可以是将药物呈递给与配体结合的目标细胞群，这些配体包括但不限于蛋白类激素、凝集素、生长因子、抗体或其他能与细胞、受体和/或抗原结合的分子。在本申请中，配体可以表示为Ab，配体抗原通过配体上的杂原子与连接单元形成连接键，可以为抗体或其抗原结合片段，所述抗体可以选自嵌合抗体、人源化抗体、全人抗体或鼠源抗体；所述抗体可以是单克隆抗体。例如所述抗体可以是，靶向以下靶点的抗体：HER2、HER3、B7H3、TROP2、Claudin18.2、CD30、CD33、CD70或EGFR。例如所述抗体可以是靶向以下靶点的抗体：5T4，AGS-16，ANGPTL4，ApoE，CD19，CTGF，CXCR5，FGF2，MCPT8，MFI2，MS4A7，NCA，Sema5b，SLITRK6，STC2，TGF，0772P，5T4，ACTA2，ADGRE1，AG-7，AIF1，AKR1C1，AKR1C2，ASLG659，Axl，B7H3，BAFF-R，BCMA，BMPR1B，BNIP3，C1QA，C1QB，CA6，CADM1，CCD79b，CCL5，CCR5，CCR7，CD1lc，CD123，CD138，CD142，CD147，CD166，CD19，CD19,CD22，CD21，CD20，CD205，CD22，CD223，CD228，CD25，CD30，CD33，CD37，CD38，CD40，CD45，CD45(PTPRC)，CD46，CD47，CD49D(ITGA4)，CD56，CD66e，CD70，CD71，CD72，CD74，CD79a，CD79b，CD80，CDCP1，CDH11，CDllb，CEA，CEACAM5，c-Met，COL6A3，COL7A1，CRIPTO，CSF1R，CTSD，CTSS，CXCL11，CXCL10，DDIT4，DLL3，DLL4，DR5，E16，EFNA4，EGFR，EGFRvIII，EGLN，EGLN3，EMR2，ENPP3，EpCAM，EphA2，EphB2R，ETBR，FcRH2，FcRHl，FGFR2，FGFR3，FLT3，FOLR-α，GD2，GEDA，GPC-1，GPNMB，GPR20，GZMB，HER2，HER3，HLA-DOB，HMOX1，IFI6，IFNG，IGF-1R，IGFBP3，IL10RA1，IL-13R，IL-2，IL20Ra，IL-3，IL-4，IL-6，IRTA2，KISS1R，KRT33A，LIV-1，LOX，LRP-1，LRRC15，LUM，LY64，LY6E，Ly86，LYPD3，MDP，MMP10，MMP14，MMP16，MPF，MSG783，MSLN，MUC-1，NaPi2b，Napi3b，Nectin-4，Nectin-4，NOG，P2X5，pCAD，P-Cadherin，PDGFRA，PDK1，PD-L1，PFKFB3，PGF，PGK1，PIK3AP1，PIK3CD，PLOD2，PSCA，PSCAhlg，PSMA，PSMA，PTK7，P-钙黏着蛋白，RNF43，NaPi2b，ROR1，ROR2，SERPINE1，SLC39A6，SLTRK6，STAT1，STEAP1，STEAP2，TCF4，TENB2，TGFB1，TGFB2，TGFBR1，TNFRSF21，TNFSF9，Trop-2，TrpM4，Tyro7，UPK1B，VEGFA，WNT5A，表皮生长因子，短蛋白聚糖，间皮素，磷酸钠协同转运蛋白2B，密封蛋白18.2，内皮肽受体，黏蛋白(如黏蛋白1和黏蛋白16)，鸟苷酸环化酶C，整合素a4p7，整合素a5p6，滋养层细胞糖蛋白，或组织因子。
在本申请中，术语“抗体或其抗原结合片段”通常是指免疫学上的结合试剂延伸至来自所有物种的所有抗体，包括二聚体、三聚体和多聚体抗体；双特异性抗体；嵌合抗体；全人源抗体；人源化抗体；重组和改造的抗体以及它们的片段。术语“抗体或其片段”可以指具有抗原结合区的任意抗体样分子，该术语包括小分子物质片段如Fab′、Fab、F(ab′)2、单结构域抗体(DABs)、Fv、scFv(单链Fv)、线性抗体、双抗体等等。术语“抗原结合片段”可以指抗体的保持特异性结合抗原的能力的一个或多个片段。例如，可利用全长抗体的片段来进行抗体的抗原结合功能。制备和使用各种基于抗体的构建物和片段的技术在本领域中是公知的。所述抗体可以包括：抗HER2(ErbB2)抗体、抗EGFR抗体、抗B7-H3抗体、抗c-Met抗体、抗HER3(ErbB3)抗体、抗HER4(ErbB4)抗体、抗CD20抗体、抗CD22抗体、抗CD30抗体、抗CD33抗体、抗CD44抗体、抗CD56抗体、抗CD70抗体、抗CD73抗体、抗CD105抗体、抗CEA抗体、抗A33抗体、抗Cripto抗体、抗EphA2抗体、抗G250抗体、抗MUCl抗体、抗Lewis Y抗体、抗TROP2抗体、抗Claudin 18.2抗体、抗VEGFR抗体、抗GPNMB抗体、抗Integrin抗体、抗PSMA抗体、抗Tenascin-C抗体、抗SLC44A4抗体或抗Mesothelin抗体中一个或多个，例如可以为曲妥珠单抗(Trastuzumab)、帕妥珠单抗(Pertuzumab)。
在本申请中，术语“嵌合抗体(chimeric antibody)”通常是指鼠源性抗体的可变区与人抗体的恒定区融合而成的抗体，可以减轻鼠源性抗体诱发的免疫应答反应。建立嵌合抗体，可以建立分泌鼠源性特异性单抗的杂交瘤，然后从鼠杂交瘤细胞中克隆可变区基因，可以根据需要克隆人抗体的恒定区基因，将鼠可变区因与人恒定区基因连接成嵌合基因后插入表达载体中，可以在真核系统或原核系统中表达嵌合抗体分子。
在本申请中，术语“人源化抗体(humanized antibody)”，也称为CDR移植抗体(CDR-grafted antibody)，通常是指将鼠的CDR序列移植到人的抗体可变区框架，即不同类型的人种系抗体框架序列中产生的抗体。可以克服嵌合抗体由于携带大量鼠蛋白成分，从而诱导的异源性反应。此类构架序列可以从包括种系抗体基因序列的公共DNA数据库或公开的参考文献获得。如人重链和轻链可变区基因的种系DNA序列可以在“VBase”人种系序列数据库。
在本申请中，术语“全人源抗体”、“全人抗体”或“完全人源抗体”，也称“全人源单克隆抗体”，其抗体的可变区和恒定区可以都是人源的，去除免疫原性和毒副作用。单克隆抗体的发展经历了四个阶段，分别为：鼠源性单克隆抗体、嵌合性单克隆抗体、人源化单克隆抗体和全人源单克隆抗体。本申请所述抗体或配体可以为全人源单克隆抗体。全人抗体制备的相关技术可以为：人杂交瘤技术、EBV转化B淋巴细胞技术、噬菌体显示技术(phagedisplay)、转基因小鼠抗体制备技术(transgenic mouse)和单个B细胞抗体制备技术等。
在本申请中，术语“CDR”通常是指抗体的可变结构域内主要促成抗原结合的6个高变区之一。所述6个CDR的最常用的定义之一由Kabat E.A.等人，(1991)Sequences ofproteins of immunological interest.NIH Publication 91-3242)提供，Chothia等人,“CanonicalStructures For the Hyperv ariable Regions of Immunoglobulins,”J.Mol.Biol.196:901(1987)；和MacCallum等人,“Antibody-Antigen Interactions:Contact Ana lysisand Binding Site Topography,”J.Mol.Biol.262:732(1996))。如本申请中使用的，CDR的Kabat定义可以应用于轻链可变结构域的CDR1、CDR2和CDR3(CDRL1、CDRL2、CDRL3或L1、L2、L3)，以及重链可变结构域的CDR1、CDR2和CDR3(CDR H1、CDRH2、CDRH3或H1、H2、H3)。
在本申请中，术语“亚甲基”通常是指1个碳原子的基团除去两个氢原子所衍生的残基。亚甲基可以是取代的或非取代的，替代或者非替代的。
在本申请中，术语“烷基”指饱和的直链或支链烃基。如本文中所使用，术语“C1-6烷基”指具有1-6个碳原子(例如1、2、3、4、5或6个碳原子)的饱和直链或支链烃基。“C1-6烷基”为例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基或正己基等。
在本申请中，术语“亚烷基”指饱和的直链或支链的二价烃基。如本文中所使用，术语“C1-6亚烷基”指具有1-6个碳原子的饱和的直链或支链的二价烃基。“C1-6亚烷基”例如包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基等。
在本申请中，术语“烯基”是指具有一个或多个碳-碳双键的直链或支链的脂肪族烃基。例如，本文中所使用的术语“C2-6烯基”是指具有2-6个碳原子以及一个、两个或三个(优选一个)碳-碳双键的烯基(如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基、4-甲基-3-戊烯基等)。
在本申请中，术语“亚烯基”是指具有一个或多个碳-碳双键的直链或支链的二价脂肪族烃基，其所连接的两个基团(或片段)既可以连接同一个碳原子，又可以连接不同的碳原子。例如，本文中所使用的术语“C2-6亚烯基”是指具有2-6个碳原子的亚烯基(如等)。
在本申请中，术语“炔基”是指具有一个或多个碳-碳三键的直链或支链的脂肪族烃基。例如，如本文中所使用的术语“C2-6炔基”是指具有2-6个碳原子以及一个、两个或三个(优选一个)碳-碳三键的炔基(如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基等)。
在本申请中，术语“亚炔基”是指具有一个或多个碳-碳三键的直链或支链的二价脂肪族烃基，其所连接的两个基团(或片段)分别连接不同的碳原子。例如，本文中所使用的术语“C2-6亚炔基”是指具有2-6个碳原子的亚炔基(如等)。
在本申请中，术语“芳基”是指具有共轭π电子系统的单环或稠环的芳香族烃基。例如，本文中所使用的术语“C6-12芳基”是指具有6-12个碳原子的芳基(如苯基、萘基等)。
在本申请中，术语“亚芳基”是指具有共轭π电子系统的单环或稠环的二价芳香族烃基。例如，本文中所使用的术语“C6-10亚芳基”是指具有6-10个碳原子的亚芳基。
在本申请中，术语“杂芳基”或“杂芳环”指包含一个或多个共轭π电子系统的单环及稠杂环体系，其中一个或多个(例如1、2或3个)环原子是选自N、O、P和S的杂原子，其余的环原子为C。杂芳基或杂芳环可以用环原子的数目表征。例如，5-12元杂芳基可以含有5-12个(例如5、6、7、8、9、10、11或12个)环原子，特别是含有5、6、9、10个环原子。杂芳基的实例如，噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吲哚基等。
在本申请中，术语“亚杂芳基”是指包含共轭π电子系统的单环或稠环的二价芳香族基团，其环中具有一个或多个碳原子(如1、2、3、4、5、6、9或10个碳原子)以及一个或多个(例如1、2、3或4个)各自独立地选自N、O、P和S的杂原子，例如一共具有5-12个(优选5-10个，更优选5、6、9或10个)环原子。
在本申请中，术语“环烷基”是指饱和或部分饱和的，单环或多环(诸如双环)的非芳香族烃基。例如，“C3-12环烷基”或“3-12元环烷基”是指具有3-12个环碳原子(如3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)的环烷基。常见的环烷基包括(但不限于)单环环烷基，诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环丁烯、环戊烯、环己烯等；或双环环烷基，包括稠环、桥环或螺环，诸如双环[1.1.1]戊基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.2.1]辛基、双环[5.2.0]壬基、十氢化萘基等。
在本申请中，术语“亚环烷基”是指饱和或部分饱和的，单环或多环(诸如双环)的非芳香族二价环状基团。例如，“C3-12亚环烷基”或“3-12元亚环烷基”指具有3-12个环碳原子(如3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)的亚环烷基。常见的亚环烷基包括(但不限于)单环环烷基，诸如亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基、亚环庚基、亚环丁烯、亚环戊烯、亚环己烯等；或双环亚环烷基，包括稠环、桥环或螺环，诸如亚双环[1.1.1]戊基、亚双环[2.2.1]庚基、亚双环[3.2.1]辛基、亚双环[5.2.0]壬基、亚十氢化萘基等。
术语“杂环烷基”是指含有至少一个环成员为选自N、O、P和S的杂原子的饱和或部分饱和的不具有芳香性的环状基团，优选地，所述杂原子的个数为1、2、3或4个。例如3-8元、3-6元杂环烷基。具体的实例包括但不限于环氧乙烷基、氧代环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、高哌嗪基等。
术语“亚杂环烷基”是指含有至少一个环成员为选自N、O、P和S的杂原子的饱和或部分饱和的不具有芳香性的二价环状基团，优选地，所述杂原子的个数为1、2、3或4个。例如3-8元、3-6元亚杂环烷基。具体的实例包括但不限于亚环氧乙烷基、亚氧代环丁烷基、亚吡咯烷基、亚四氢呋喃基、亚哌啶基、亚哌嗪基、亚四氢吡喃基、亚高哌嗪基等。
术语“稠环(稠合环系)”是指由两个或两个以上(例如3、4或5个)碳环或杂环以共有环边而形成的多环结构，所述碳环包括环烷基和芳基，所述杂环包括杂芳环和杂环烷基。所述稠合环系包括但不限于：环烷基与环烷基形成的稠合环系、环烷基与杂环烷基形成的稠合环系、环烷基与芳环形成的稠合环系、环烷基与杂芳环形成的稠合环系、杂环烷基与杂芳环形成的稠合环系、杂环烷基与芳环形成的稠合环系、杂芳环与杂芳环形成的稠合环系、杂芳环与芳环形成的稠合环系等。
在本申请中，术语“卤素”通常是指氟、氯、溴、碘，例如可以是氟、氯。
在本申请中，术语“各自独立地(的)”是指结构中存在的取值范围相同或相近的至少两个基团(或片段)可以在特定情形下具有相同或不同的含义。例如，取代基X和取代基Y各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、烷基或芳基，则当取代基X为氢时，取代基Y既可以为氢，也可以为卤素、羟基、氰基、烷基或芳基；同理，当取代基Y为氢时，取代基X既可以为氢，也可以为卤素、羟基、氰基、烷基或芳基。
在本申请中，术语“任选”或“任选地”通常意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明可以包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
在本申请中，术语“取代的”通常指基团中的一个或多个氢原子，例如为最多5个，例如为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
在本申请中，术语0个或多个(例如，0个或1个以上、0个或1个、0个)亚甲基单元被“替代”通常指当所述结构包含1个或多个亚甲基单元时，所述一个或多个亚甲基单元可以不被替代，或被一个或多个不是亚甲基的基团(例如-NHC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NH-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-PH-、-P(＝O)H-、-NHSO2-、-SO2NH-、-C(＝S)-、-C(＝NH)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N2)-)所替代。
在本申请中，基团中的一个或多个氢原子，例如为最多5个，例如为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
在本申请中，术语“氨基酸”指包含天然氨基酸及非天然氨基酸，常规氨基酸的编写遵循常规用法。参见例如，Immunology-A Synthesis(2nd Edition，E.S.Golub andD.R.Gren，Eds.，Sinauer Associates，Sunderland，Mass.(1991))，其以引用的方式并入本文中。在本文中，术语“多肽”和“蛋白质”具有相同的含义且可互换使用。并且在本申请中，氨基酸通常用本领域公知的单字母和三字母缩写来表示。例如，丙氨酸可用A或Ala表示；精氨酸可用R或Arg表示；甘氨酸可用G或Gly表示；谷氨酰胺可用Q或Gln表示；
在本申请中，术语“非天然氨基酸”具有如下结构：其中r选自0、1、2、3、4、5；其中，Ra、Rb各自独立地选自-C1-6烷基-NH2、-C1-6烷基-NH-C1-6烷基、-C1-6烷基-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基-NH-C3-10环烷基、-C1-6烷基-N(3-10元环烷基)(C1-6烷基)、-C1-6烷基-C3-10环烷基、-C1-6烷基-(3-10元杂环烷基)、-C1-6烷基-NHCOC1-6烷基、-C1-6烷基-NHCOOC1-6烷基、-C1-6烷基-NHS(O)2C1-6烷基、-C1-6烷基-S(O)2-C1-6烷基、-C1-6烷基-S(O)2-C3-10环烷基、-C1-6烷基-S(O)2-NH2、-C1-6烷基-COOH、-C1-6烷基-CONH2、-C1-6烷基-CONHC1-6烷基、-C1-6烷基-CO(3-10元杂环烷基)、所述烷基、环烷基、杂环环烷基各自任选地被1到多个选自H、卤素、-OH、-NH2、-SH、-NO2、CN、-COOH、氧代基取代基取代；或者任意Ra、Rb与其相连的原子一起形成3-10元杂环烷基、3-10元环烷基；所述环烷基、杂环烷基各自任选地被1到多个选自H、卤素、-OH、-NH2、-SH、-NO2、CN、-COOH、氧代基取代基取代；
在本申请中，术语“化合物”通常指具有两种或两种以上不同元素的物质。例如，本申请的化合物可以是有机化合物，例如本申请的化合物可以是分子量500以下的化合物，可以是分子量1000以下的化合物，也可以是分子量1000以上的化合物，也可以是10000以上、100000以上的化合物。在本申请中，化合物还可以是指通过化学键相连的化合物，例如可以是一个或多个分子量1000以下的分子通过化学键与生物大分子相连的化合物，所述生物大分子可以是高聚糖、蛋白、核酸、多肽等。例如本申请的化合物可以包括蛋白质与一个或多个分子量1000以下的分子相连的化合物，可以是包括蛋白质与一个或多个分子量10000以下的分子相连的化合物，可以是包括蛋白质与一个或多个分子量100000以下的分子相连的化合物.
在本申请中，术语“立体异构体”表示由至少一个不对称中心形成的异构体。在具有一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)不对称中心的化合物中，其可产生外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单独的非对映异构体。特定个别分子也可以几何异构体(顺式/反式)存在。
在本申请中，术语“互变异构体”表示化合物可以以两种或更多种处于快速平衡的结构不同的形式的混合物(通常称作互变异构体)存在。
互变异构体的代表性实例包括酮-烯醇互变异构体、苯酚-酮互变异构体、亚硝基-肟互变异构体、亚胺-烯胺互变异构体等。要理解，本申请的范围涵盖所有这样的以任意比例(例如60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％)的异构体或其混合物。
本文中可使用实线实楔形或虚楔形描绘本发明的化合物的碳-碳键。使用实线以描绘键连至不对称碳原子的键欲表明，包括该碳原子处的所有可能的立体异构体(例如，特定的对映异构体、外消旋混合物等)。使用实或虚楔形以描绘键连至不对称碳原子的键欲表明，存在所示的立体异构体。当存在于外消旋混合物中时，使用实及虚楔形以定义相对立体化学，而非绝对立体化学。除非另外指明，否则本发明的化合物意欲可以立体异构体(其包括顺式及反式异构体、光学异构体(例如R及S对映异构体)、非对映异构体、几何异构体、旋转异构体、构象异构体、阻转异构体及其混合物)的形式存在。本发明的化合物可表现一种以上类型的异构现象，且由其混合物(例如外消旋混合物及非对映异构体对)组成。
本文用波浪线表示的结构式中的键意在表示，该结构表示顺式或反式异构体，或任意比例的顺式和反式异构体的混合物。
在本文中单独或与其他基团组合使用时，术语“氧代基”是指＝O。
在本申请中，术语“包含”通常是指包括明确指定的特征，但不排除其他要素。术语“以上”、“以下”通常是指包含本数的情况。
在本申请中，术语“约”通常是指在指定数值以上或以下0.5％-10％的范围内变动，例如在指定数值以上或以下0.5％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％、5％、5.5％、6％、6.5％、7％、7.5％、8％、8.5％、9％、9.5％、或10％的范围内变动。
除非另有指明，否则本申请所述结构还可以包括仅在是否存在一个或多个同位素富集原子方面存在差别的化合物。举例而言，除了氢原子被氘或氚所取代，或碳原子被碳13或碳14所取代之外，其余部分均与本申请结构一致的化合物均在本申请的范围之内。
术语“活性成分”、“治疗剂”、“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，它可以有效地治疗目标病症或病况的一种或多种症状。
如本文中所使用的术语“有效量”(例如“治疗有效量”或“预防有效量”)指给药后会在一定程度上实现预期效果的活性成分的量，例如缓解所治疗病症的一种或多种症状或预防病症或其症状的出现。
除非另外说明，否则如本文中所使用，术语“治疗”意指逆转、减轻、抑制这样的术语所应用的病症或病况或者这样的病症或病况的一种或多种症状的进展，或预防这样的病症或病况或者这样的病症或病况的一种或多种症状。
如本文所使用的“个体”包括人或非人动物。示例性人个体包括患有疾病(例如本文所述疾病)的人个体(称为患者)或正常个体。本发明中“非人动物”包括所有脊椎动物，例如非哺乳动物(例如鸟类、两栖动物、爬行动物)和哺乳动物，例如非人灵长类、家畜和/或驯化动物(例如绵羊、犬、猫、奶牛、猪等)。
本领域技术人员会理解，由于氮需要可用的孤对电子来氧化成氧化物，因此并非所有的含氮杂环都能够形成氮氧化物。本领域技术人员会识别能够形成氮氧化物的含氮杂环。本领域技术人员还会认识到叔胺能够形成氮氧化物。用于制备杂环和叔胺的氮氧化物的合成方法是本领域技术人员熟知的，包括用过氧酸如过氧乙酸和间氯过氧苯甲酸(mCPBA)、过氧化氢、烷基过氧化氢如叔丁基过氧化氢、过硼酸钠和双环氧乙烷(dioxirane)如二甲基双环氧乙烷来氧化杂环和叔胺。这些用于制备氮氧化物的方法已在文献中得到广泛描述和综述，参见例如：T.L.Gilchrist,Comprehensive Organic Synthesis,vol.7,pp748-750(A.R.Katritzky和A.J.Boulton,Eds.,Academic Press)；以及G.W.H.Cheeseman和E.S.G.Werstiuk，Advances in Heterocyclic Chemistry,vol.22,pp 390-392(A.R.Katritzky和A.J.Boulton,Eds.,Academic Press)。
在制备本发明的化合物的任何过程中，保护在任何有关分子上的敏感基团或反应基团可能是必需的和/或期望的，由此形成本发明的化合物的化学保护的形式。这可以通过常规的保护基实现，例如，在T.W.Greene&P.G.M.Wuts,Protective Groups in OrganicSynthesis,John Wiley&Sons,2006中所述那些保护基，这些参考文献通过援引加入本文。使用本领域已知的方法，在适当的后续阶段可以移除保护基。
本发明还涵盖本文所述化合物的制备方法。应当理解，本发明的化合物可使用下文描述的方法以及合成有机化学领域中已知的合成方法或本领域技术人员所了解的其变化形式来合成。优选方法包括(但不限于)下文所述那些。反应可在适于所使用的试剂和材料且适合于实现转化的溶剂或溶剂混合物中进行。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于，本发明的抗体药物偶联物具有如下优点的一个或多个：
(1)本发明的抗体药物偶联物在循环中的稳定性高，减少了非目的性药物在非靶细胞的脱落；
(2)本发明的抗体药物偶联物能增加生物活性分子在胞内的有效释放，达到增效减毒的目的；
(3)本发明的抗体药物偶联物具有良好的肿瘤组织靶向性；
(4)本发明的抗体药物偶联物在肿瘤动物模型上具有良好的治疗效果。
本发明的药物偶联物具有如下优点的一个或多个：
(1)具有较高的稳定性；
(2)具有较高的载药量，在一些实施方案中，所述偶联物的DAR值能够达到7-8；
(3)具有极高的偶联效率，在一些实施方案中，所述偶联效率能够达到95％。
另外，本公开所述偶联方式具有较高的应用范围，可广泛用于生物活性分子与抗体或靶向小分子配体的偶联。本发明的payload及ADC在各种肿瘤细胞系中，例如MKN-45、HCT-15、SW480、PC-9、A549、Lu-65、A431、A375等实体瘤及血液瘤中均具有较大的治疗潜力。同时TAS-106的独特作用机制有望克服现有细胞毒药物，例如喜树碱类、吉西他滨、阿糖胞苷等的耐药性问题。综上，本发明的细胞毒剂、连接子、抗体和ADC具有重大的临床价值。
附图说明
图1为抗体药物偶联物AA1-1单次给药后以及空白对照组的抑肿瘤活性变化趋势对比图。
具体实施方式
本发明包括所叙述特定实施方式的所有组合。本发明的进一步实施方式及可应用性的完整范畴将自下文所提供的详细描述变得显而易见。然而，应理解，尽管详细描述及特定实施例指示本发明的优选实施方式，但仅以说明的方式提供这些描述及实施例，因为本发明的精神及范畴内的各种改变及修改将自此详细描述对熟悉此项技术者变得显而易见。出于所有目的，包括引文在内的本文所引用的所有公开物、专利及专利申请将以引用的方式全部并入本文。下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
质谱(MS)的测定使用Agilent(ESI)质谱仪，生产商：Agilent，型号：Agilent6120B。
制备高效液相色谱法(HPLC)使用岛津LC-8A制备液相色谱仪(YMC,ODS,250×20mm色谱柱)。
薄层色谱法纯化采用烟台产GF 254(0.4～0.5nm)硅胶板。
反应的监测采用薄层色谱法(TLC)或液相色谱质谱联用(LC-MS)，使用的展开剂体系包括但不限于：二氯甲烷和甲醇体系、正己烷和乙酸乙酯体系以及石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，或者加入三乙胺等进行调节。
柱色谱法一般使用青岛海洋200～300目硅胶为固定相。洗脱剂体系包括但不限于二氯甲烷和甲醇体系以及正己烷和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺等进行调节。
如实施例中无特殊说明，则反应的温度为室温(20℃～30℃)。
除非特别指明，实施例中所使用的试剂购自Acros Organics、Aldrich ChemicalCompany、南京药石科技或者上海书亚医药科技等公司。
上述实施例不以任何方式限定本申请的方案。除本文中描述的那些外，根据前述描述，本发明的多种修改对本领域技术人员而言会是显而易见的。这样的修改也意图落入所附权利要求书的范围内。本申请中所引用的各参考文献(包括所有专利、专利申请、期刊文章、书籍及任何其它公开)均以其整体援引加入。
在常规的合成法、制备例以及实施例和中间体合成例中，各缩写的含义如下表所示。
Linker中间体的制备
制备例1:中间体Int1的制备
将甘氨酰-L-苯丙氨酸粗产物(3g，10.7mmol)溶于50ml二氯甲烷中，并使2,5-二氧基吡咯烷-1-基6-(2,5-二羰基-2-，5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酸酯(16.1mmol，4.93g)和DIEA在25℃下反应16h。TLC(PE/EA＝1/1)显示完全反应。旋转干燥溶剂，加入1N盐酸(1mol/L的盐酸水溶液)
(50ml)，萃取EA(50ml)三次，用无水硫酸钠干燥，并旋转驱动有机相。用MTBE(20ml)洗涤并过滤，得到中间体Int1，2.62g白色粉末，产率52％。
参照制备例1的方法合成以下化合物：
制备例2:中间体Int5的制备
将化合物Int5-1(500mg，1.42mmol)溶解在DMF(5ml)中，加入HATU(810mg,2.13mmol)、DIEA(549mg,4.26mmol)随后在室温下搅拌30分钟后，加入化合物Int5-2(369mg,1.42mmol),继续反应2h。反应完成加入乙酸乙酯，搅拌下用2M的柠檬酸调节pH至6左右，分液，有机相用饱和食盐水洗两遍，有机相干燥，浓缩后用反相HPLC制备纯化得到化合物Int5(422mg，50％)。
参照制备例2的方法合成以下中间体：
制备例3：中间体P1的制备
步骤一：化合物P1-2的合成
N2环境中，0℃，将化合物TAS-106(150mg,0.56mmol)和化合物P1-1(620mg，1.68mmol)的DMF(6mL)溶液中,加入TFA(1.2mL)。反应自然升温至25℃下搅拌4h，TLC监测反应完全后，将反应液冷却至0℃，加水(20mL)淬灭，EA(20mL)萃取3次，合并有机层，干燥过滤浓缩，Pre-TLC纯化得化合物P1-2(55mg，28％)。
步骤二：化合物P1的合成
N2环境中，将化合物P1-2(55mg，0.16mmol)的DMF(1.0mL)/二乙胺(1.0mL)混合溶液在25℃搅拌2h，LC-MS监测反应完全。将反应液浓缩至干，石油醚(2mL)打浆，得淡黄色固体(45mg)，可直接用于下一步反应。
参照制备例3的方法合成中间体P2：
实施例1：用于配体药物偶联物的linker-payload的制备
实施例1.1：化合物C1的合成
氮气环境中，25℃下，将溶有化合物P1(45mg,0.14mmol)和化合物Int1(60mg,0.14mmol)的DMF(1.5mL)溶液中加入4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐(50mg,0.17mmol),搅拌2h，LC-MS监测反应完全后，直接经反向HPLC纯化得到化合物C1(14mg,收率13％)。
ESI-MS(m/z):808.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.05(d,J＝7.6Hz,1H),7.31–7.23(m,4H),7.23–7.16(m,1H),6.78(s,2H),6.05(d,J＝6.5Hz,1H),6.01(d,J＝7.6Hz,1H),4.75(d,J＝10.2Hz,1H),4.66(d,J＝10.2Hz,1H),4.53(dd,J＝9.3,5.7Hz,1H),4.25(d,J＝6.5Hz,1H),4.14(t,J＝2.9Hz,1H),3.92(d,J＝17.0Hz,1H),3.88–3.75(m,7H),3.48(t,J＝7.1Hz,2H),3.22(dd,J＝13.9,5.6Hz,1H),3.10(s,1H),3.01(dd,J＝13.9,9.3Hz,1H),2.26(t,J＝7.5Hz,2H),1.68–1.53(m,4H),1.32(dd,J＝15.4,8.1Hz,2H).
实施例1.2：化合物C10的制备
步骤1：化合物C10-1的制备
氮气环境中，25℃下，将溶有化合物P1(90mg,0.28mmol)和化合物Int4(122mg,0.28mmol)的DMF(3mL)溶液中加入4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐(100mg,0.34mmol),搅拌2h，LCMS监测反应完全后，直接经反向HPLC纯化得到化合物C10-1(100mg,收率46％)。
步骤2:化合物C10的制备
25℃下将化合物C10-1(100mg，0.13mmol)溶于无水四氢呋喃中(5mL)中，随后加入N-甲基吗啉(27.3mg,0.26mmol)和四三苯基膦钯(14.5mg,0.013mmol)，氮气置换后室温下继续反应2h，LCMS显示反应完全后，反应液浓缩干后，剩余物经制备HPLC纯化得到化合物C10(10mg，收率11％)。
ESI-MS(m/z):733.3[M+H]+.
参照实施例1.1的方法合成以下化合物
实施例1.3：化合物C17的制备
步骤1：化合物C17-2的制备
氮气环境中，25℃下，将溶有化合物P1(100mg,0.28mmol)和化合物C17-1(142mg,0.28mmol)的DMF(5mL)溶液中加入4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐(93mg,0.34mmol),搅拌2h，LCMS监测反应完全后，直接经反向HPLC纯化得到化合物C17-2(110mg,收率47％)。
步骤2：化合物C17-3的制备
氮气环境中，将化合物C17-2(110mg，0.13mmol)的DMF(1.0mL)/二乙胺(1.0mL)混合溶液在25℃搅拌2h，LCMS监测反应完全。将反应液浓缩至干，石油醚打浆，得化合物C17-3(80mg)，直接用于下一步反应。
步骤3：化合物C17的制备
氮气环境中，将化合物C17-3(40mg，0.065mmol)、DIEA(25mg,0.195mmol)溶于无水二氯甲烷(5mL)中，降温至0℃，在该温度下加入溴乙酸酐(18.6mg,0.072mmol)，保温反应1h。反应完成后减压浓缩干，剩余物经反向HPLC纯化得到化合物C17(5mg,收率11％)。
ESI-MS(m/z):735.2[M+H]+.
参照实施例1.3、实施例1.2的方法合成以下化合物：
实施例1.4：化合物C26的制备
步骤1：化合物C26-1的合成
氮气环境中，25℃下，将溶有化合物P1(100mg,0.28mmol)和化合物Int8(172mg,0.28mmol)的DMF(5mL)溶液中加入4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐(93mg,0.34mmol),搅拌2h，LCMS监测反应完全后，直接经反向HPLC纯化得到化合物C26-1(150mg,收率56％)。
步骤2：化合物C26-2的制备
氮气环境中，将化合物C26-1(150mg，0.16mmol)的DMF(1.0mL)/二乙胺(1.0mL)混合溶液在25℃搅拌2h，LCMS监测反应完全。将反应液浓缩至干，石油醚打浆，得化合物C26-2(100mg)，直接用于下一步反应。
步骤3：化合物C26的制备
将2-甲砜基-5-嘧啶甲酸(20mg,0.08mmmol)溶解在DMF(2mL)中，加入EDCI(56mg,0.3mmol)和HOBT(26mg,0.2mmol)在25℃下搅拌30分钟。然后加入化合物C26-2(58mg,0.08mmol))搅拌1h。反应完成后，加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取。有机相干燥，浓缩后用反相HPLC纯化得到化合物C26(5mg，收率7％)。
MS(ESI)m/z:912.3[M+H]+。
参照实施例1.4、实施例1.2的方法合成以下化合物：
实施例1.5：化合物D31的制备
步骤1：化合物D31-1的合成
将TAS-106(267mg，1.0mmol)溶于无水二氯甲烷(15mL)中，加入咪唑(136mmol,2.0mmol),降温至0℃，随后加入TBSCl(165mg，1.1mmol)。在该温度下反应6h,TLC检测反应完全后，加入水和乙酸乙酯，搅拌分液，有机相经无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到化合物D31-1(360mg,收率94％)。
步骤2：化合物D31-2的合成
氮气环境中，25℃下，将溶有化合物D31-1(360mg,0.94mmol)和化合物Int11(172mg,0.94mmol)的DMF(5mL)溶液中加入4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐(312mg,0.34mmol),搅拌2h，LCMS监测反应完全后，直接经反向HPLC纯化得到化合物D31-2(200mg,收率25％)。
步骤3：化合物D31-3的合成
氮气环境中，将化合物D31-2(200mg，0.24mmol)的DMF(1.0mL)/二乙胺(1.0mL)混合溶液在25℃搅拌2h，LCMS监测反应完全。将反应液浓缩至干，石油醚打浆，得化合物D31-3(135mg)，直接用于下一步反应。
步骤4：化合物D31-4的合成
将2-甲砜基-5-嘧啶甲酸(20mg,0.08mmmol)溶解在DMF(2mL)中，加入EDCI(56mg,0.3mmol)和HOBT(26mg,0.2mmol)在25℃下搅拌30分钟。然后加入化合物D31-3(58mg,0.09mmol))搅拌1h。反应完成后，加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取。有机相干燥，浓缩后用反相HPLC纯化得到化合物D31-4(20mg，31％)。
步骤5：化合物D31的合成
将化合物D31-4(20mg,0.025mmol)溶于无水二氯甲烷(3mL),降温至0℃，加入0.5mL TFA，维持在该温度下反应2h。随后减压浓缩干，剩余物用反相HPLC纯化得到化合物D31(2mg，11％)。MS(ESI)m/z:707.2[M+H]+。
参照实施例1.5的方法合成以下化合物：
实施例2：抗体偶联药物ADC的制备
抗体按照常规方法进行制备，例如可进行载体构建后，转染真核细胞如HEK293细胞、CHO细胞纯化表达。以Trastuzumab、Sacituzumab、抗GPC-3抗体Codrituzumab(参照WO2006006693制备)为例制备配体药物偶联物。
Trastuzumab的氨基酸序列：
轻链(SEQ ID NO:1)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVNTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQHYTTPPTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
重链(SEQ ID NO:2)
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIKDTYIHWVRQAPGKGLEWVARIYPTNGYTRYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCSRWGGDGFYAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKN
Sacituzumab的氨基酸序列：
轻链(SEQ ID NO:3)
DIQLTQSPSSLSASVGDRVSITCKASQDVSIAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASYRYTGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFAVYYCQQHYITPLTFGAGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
重链(SEQ ID NO:4)
QVQLQQSGSELKKPGASVKVSCKASGYTFTNYGMNWVKQAPGQGLKWMGWINTYTGEPTYTDDFKGRFAFSLDTSVSTAYLQISSLKADDTAVYFCARGGFGSSYWYFDVWGQGSLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
抗GPC-3抗体Codrituzumab的氨基酸序列
轻链(SEQ ID NO:5)
DVVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLVHSNRNTYLHWYLQKPGQSPQLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCSQNTHVPPTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
重链(SEQ ID NO:6)
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYEMHWVRQAPGQGLEWMGALDPKTGDTAYSQKFKGRVTLTADKSTSTAYMELSSLTSEDTAVYYCTRFYSYTYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
实施例2.1：AA1-1的制备
在37℃条件下，向抗体Trastuzumab的缓冲液(14.0mM琥珀酸-氢氧化钠+108mMNaCl pH 6.0；20mg，10.0mg/mL，0.135μmol)加入配制好的三(2-羰基乙基)磷盐酸盐(10mM，0.135mL，1.35μmol)，置于水浴振荡器，于37℃振荡反应3小时，停止反应后用14.0mM琥珀酸-氢氧化钠+108mM NaCl pH 6.0缓冲液超滤置换去除过量的TCEP；
将化合物C1(1.305mg，1.62μmol)溶解于0.2mL DMSO中，加入到上述溶液中，置于水浴振荡器，于22℃振荡反应2小时，停止反应。将反应液用Sephadex G25凝胶柱脱盐纯化(洗脱相：20mM组氨酸-盐酸pH 5.5)，得到示例性产物AA1-1的溶液(20mM组氨酸-盐酸pH5.5；17.94mg，4.96mg/mL，收率：89.7％)，于4℃储存。
LC-MS分析检测并计算得DAR值q＝7.90。
实施例2.2：AA3-1的制备
在37℃条件下，向抗体Codrituzumab缓冲液(14.0mM琥珀酸-氢氧化钠+108mMNaCl pH6.0；20mg，10.0mg/mL，0.135μmol)加入配制好的三(2-羰基乙基)磷盐酸盐(10mM，0.135mL，1.35μmol)，置于水浴振荡器，于37℃振荡反应3小时，停止反应后用14.0mM琥珀酸-氢氧化钠+108mM NaCl pH 6.0缓冲液超滤置换去除过量的TCEP；
将化合物C1(1.305mg，1.62μmol)溶解于0.2mL DMSO中，加入到上述溶液中，置于水浴振荡器，于22℃振荡反应2小时，停止反应。将反应液用Sephadex G25凝胶柱脱盐纯化(洗脱相：20mM组氨酸-盐酸pH 5.5)，得到示例性产物AA3-1的溶液(20mM组氨酸-盐酸pH5.5；16.56mg，4.03mg/mL，收率：83％)，于4℃储存。
LC-MS分析检测并计算得DAR值q＝7.96。
参照实施例2.1及2.2的方法合成以下ADC化合物：
生物测试
实施例3：抗体偶联药物体外细胞的增殖抑制活性测试
实施例3.1：NCI-N87细胞体外增殖抑制活性测试
采用化学发光细胞活率检测法(即CTG方法)评估anti-Her2Trastuzumab偶联TAS-106的ADC药物AA1-1在Her2阳性表达的人胃癌细胞NCI-N87中孵育处理6天，对细胞增殖的抑制作用。
收集对数生长期细胞，以6000个细胞/孔的密度铺板，细胞板放入37℃、5％ CO2培养箱培养过夜。实验第二天，将AA1-1用完全培养基按3倍稀释，获得9个浓度梯度(以300nM的最高浓度开始)药物后，100μL/孔加入细胞培养板中，完全培养基作为空白对照，设置3个复孔；继续于37℃、5％CO2培养箱内孵育6天。孵育结束，取出细胞培养板，平衡至室温后，每孔加入50μL CTG检测试剂(Promega,Cat#:G7573)，震荡混匀后放置于暗处静置10分钟后，利用酶标仪检测读取信号值。应用GraphPad Prism软件，使用非线性回归模型绘制S型剂量-反应曲线并计算IC50值。细胞存活率计算公式＝(Lum待测药-Lum空白对照)/(Lum溶剂空白对照-Lum空白对照)×100％。
实验结果如下表1所示：
表1：抗体偶联药物对人胃癌细胞的增殖抑制活性
实验结论：根据表1的结果，本申请抗体药物偶联物AA1-1对Her2阳性表达的人胃癌细胞NCI-N87具有显著的增殖抑制活性,且效果显著优于TAS-106。
实施例3.2：A549细胞体外增殖抑制活性测试
采用化学发光细胞活率检测法(即CTG方法)评估anti-Her2Trastuzumab偶联TAS-106的ADC药物AA1-1在Her2阳性表达的人非小细胞肺癌细胞A549中孵育处理6天，对细胞增殖的抑制作用。
收集对数生长期细胞，以6000个细胞/孔的密度铺板，细胞板放入37℃、5％ CO2培养箱培养过夜。实验第二天，将AA1-1用完全培养基按3倍稀释，获得9个浓度梯度(以300nM的最高浓度开始)药物后，100μL/孔加入细胞培养板中，完全培养基作为空白对照，设置3个复孔；继续于37℃、5％CO2培养箱内孵育6天。孵育结束，取出细胞培养板，平衡至室温后，每孔加入50μL CTG检测试剂(Promega,Cat#:G7573)，震荡混匀后放置于暗处静置10分钟后，利用酶标仪检测读取信号值。应用GraphPad Prism软件，使用非线性回归模型绘制S型剂量-反应曲线并计算IC50值。细胞存活率计算公式＝(Lum待测药-Lum空白对照)/(Lum溶剂空白对照-Lum空白对照)×100％。结果如表2所示。
表2：抗体偶联药物对人非小细胞肺癌细胞的增殖抑制活性
实验结论：本申请抗体药物偶联物AA1-1对Her2阳性表达的人非小细胞肺癌细胞A549具有显著的增殖抑制活性。
实施例3.3：HepG2细胞体外增殖抑制活性测试
采用化学发光细胞活率检测法(即CTG方法)评估anti-GPC3Codrituzumab偶联TAS-106的ADC药物AA3-1在GPC3阳性表达的人肝癌细胞HepG2中孵育处理6天，对细胞增殖的抑制作用。
收集对数生长期细胞，以6000个细胞/孔的密度铺板，细胞板放入37℃、5％ CO2培养箱培养过夜。实验第二天，将AA4-1用完全培养基按3倍稀释，获得9个浓度梯度(以300nM的最高浓度开始)药物后，100μL/孔加入细胞培养板中，完全培养基作为空白对照，设置3个复孔；继续于37℃、5％CO2培养箱内孵育6天。孵育结束，取出细胞培养板，平衡至室温后，每孔加入50μL CTG检测试剂(Promega,Cat#:G7573)，震荡混匀后放置于暗处静置10分钟后，利用酶标仪检测读取信号值。应用GraphPad Prism软件，使用非线性回归模型绘制S型剂量-反应曲线并计算IC50值。细胞存活率计算公式＝(Lum待测药-Lum空白对照)/(Lum溶剂空白对照-Lum空白对照)×100％。结果如表3所示。
表3：抗体偶联药物对人肝癌细胞的增殖抑制活性
实验结论：本申请抗体药物偶联物AA3-1对GPC3阳性表达的人肝癌细胞HepG2具有显著的增殖抑制活性。
实施例4：抗体药物偶联物体内肿瘤抑制测试
为评估AA1-1对体内形成肿瘤的抑制作用，在小鼠体内用Her2阳性表达的人乳腺癌细胞JIMT-1形成移植瘤后，评价A1-1的抗肿瘤效果。
抗体药物偶联物AA1-1对人乳腺癌细胞JIMT-1荷瘤小鼠药效评价
1.受试药物及材料
空白对照组(对照组)：生理盐水
AA1-1(治疗组)：5mg/kg，单次给药
2.配制方法：所有样品均用生理盐水稀释配制。
3.试验动物：8周龄的雌性BALB/c-nude小鼠，购自集萃药康生物技术有限公司。
4.试验方法：
将1×107个JIMT-1细胞接种于8周龄的雌性BALB/c-nude小鼠右前肩胛处皮下，当肿瘤长至约125mm3，对荷瘤小鼠进行StudyDirectorTM随机分组，并于当天(第0天)开始通过静脉(i.v.)注射A1-1，每7天注射一次，共注射2次，采用剂量分别为5mg/kg。每周测量2次瘤体积和体重，记录数据。
溶媒对照组或治疗组每组5中小鼠。通过测量肿瘤体积计算抑瘤率。抑瘤率(TGI％)＝100％-(测量当天治疗组肿瘤体积-第0天治疗组肿瘤体积)/(测量当天对照组肿瘤体积-第0天对照组肿瘤体积)。
实验结果如表4和图1所示，抗体药物偶联物AA1-1单次给药后表现出显著的抑瘤活性。
表4：抗体药物偶联物AA1-1对JIMT-1荷瘤小鼠的体内肿瘤抑制效果
治疗组 Day35抑瘤率
AA1-1 80.35％
。

Claims (30)

1.一种式I化合物，其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或药学上可接受的盐的溶剂合物：
Ab为和靶点结合的配体；
q为1到16的整数或小数；
L1为
L2为-(C(RL21RL22)n-，
其中，n为自然数，
L2中的任意-C(RL21RL22)-各自独立地任选地被以下结构单元替代：-Cyr-、-N(RL23)C(O)-、-C(O)N(RL23)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NRL23-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-P(RL23)-、-P(＝O)(RL23)-、-N(RL23)SO2-、-SO2N(RL23)-、-C(＝S)-、-C(＝NRL23)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-、替代，
-Cyr-为亚苯基、5到8元亚杂芳基、3到10元亚杂环基或3到10元亚环烷基，其中所述-Cyr-任选地被1个或1个以上的Rcx取代，
每个RL21、RL22、RL23和Rcx各自独立地为氢、氘、卤素、-NO2、-CN、-ORL2a、-SRL2a、-N(RL2a)2、-C(O)RL2a、-CO2RL2a、-C(O)C(O)RL2a、-C(O)CH2C(O)RL2a、-S(O)RL2a、-S(O)2RL2a、-C(O)N(RL2a)2、-SO2N(RL2a)2、-OC(O)RL2a、-N(RL2a)SO2RL2b、-N(RL2a)CORL2b、-(CH2)y-CO-(N(Me)CH2C(O))m-ORL2a、-(CH2)y-CO-(N(Me)CH2C(O))m-NHRL2a、-(CH2)y-CO-(N(Me)CH2C(O))m-N+(RL2a)3、-(CH2)y-NHCOCH2(OCH2CH2)ORL2a、-(CH2)y-NH(COCH2(N(Me))m-RL2a、-(CH2)y-CONH-(CH2CH2O)m-RL2a、-(CH2)y-NHCO-(CH2CH2O)m-RL2a、-(CH2CH2O)m-RL2a、-(COCH2N(Me))m-RL2a、-COCH2(OCH2CH2)m-ORL2a、-CO-(CH2CH2O)m-RL2a、-CO-(CH2)y-CONH-(CH2CH2O)m-RL2a、-CO-(CH2)y-NHCO-(CH2CH2O)m-RL2a、未取代或被一个或多个RL2a取代的-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、3-8元环烷基、4-10元杂环烷基、6-10元芳基或3-10元杂芳基，
每个m和y独立地为0到40的自然数，
每个RL2a和RL2b各自独立地为氢、氘、卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-N(Me)2、-CO2H、-S(O)2Me、-S(O)2OH、-C(O)NH2、-SO2NH2、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、3-8元环烷基、4-10元杂环烷基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；
L3为化学键或者选自1个氨基酸残基、2-10个氨基酸残基组成的短肽、 中的一种或多种，所述氨基酸残基为天然氨基酸残基或非天然氨基酸残基；
Tr为化学键、
每个RTr、RTr1和RTr2各自独立地为氢、氘、卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-CO2H、-S(O)2OH、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)NH2、-CH2CO-(N(Me)CH2C(O))z-ORTra、-CH2CO-(N(Me)CH2C(O))z-NHRTra、-(CH2CH2O)z-RTra、-CONH-(CH2CH2O)z-RTra、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、3-8元环烷基、4-10元杂环烷基、6-10元芳基或5-10元杂芳基，所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、3-8元环烷基、4-10元杂环烷基、6-10元芳基和5-10元杂芳基任选地被一个或多个RTra取代；
RTra为氢、氘、卤素、-NO2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-N(Me)2、-S(O)2Me、-CO2H、-S(O)2OH、-C(O)NH2、-SO2NH2、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、3-8元环烷基、4-10元杂环烷基、6-10元芳基或5-10元杂芳基，
z为0或0以上的自然数；
所述5到8元亚杂芳基、3到10元亚杂环基、5到10元亚杂环基和4-10元杂环烷基中的杂原子独立地选自N、O和S中一种或多，杂原子个数独立地为1个、2个、3个或4个。
2.如权利要求1所述式I化合物，其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，
Ab为靶点结合的多肽、抗体或其抗原结合片段；较佳地，Ab为抗体或其抗原结合片段；更佳地，Ab为单克隆抗体。
3.如权利要求2所述式I化合物，其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，所述Ab满足如下条件中的一种或多种：
(1)所述抗体为全人抗体、人源化抗体、嵌合抗体、前抗(Probody)、双特异性抗体、多特异性抗体、单克隆抗体或多克隆抗体；较佳地，所述抗体为抗HER2抗体(例如曲妥珠单抗(Trastuzumab)或帕妥珠单抗(Pertuzumab)或其变体、或Trop-2抗体(例如Sacituzumab、M1、M2或M3)或其变体、或抗GPC-3抗体(Codrituzumab)或其变体；更佳地，所述抗体选自方案1或方案2：方案1：所述抗体为抗HER2抗体(例如曲妥珠单抗(Trastuzumab)或帕妥珠单抗(Pertuzumab)或其变体、或Trop-2抗体(Sacituzumab、M1、M2或M3)或其变体；更佳地，所述抗体为曲妥珠单抗(Trastuzumab)；方案2：所述抗体为抗HER2抗体(例如曲妥珠单抗(Trastuzumab)或帕妥珠单抗(Pertuzumab))或其变体、或抗GPC-3抗体(例如考曲妥珠单抗Codrituzumab)或其变体；更佳地，所述抗体为曲妥珠单抗(Trastuzumab)或考曲妥珠单抗(Codrituzumab)；
(2)所述抗原结合片段为Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv、scFv、双抗体、Fd、dAb、VHH、单抗体或互补决定区(CDR)片段；
(3)Ab特异性结合选自下组的抗原：5T4，AGS-16，ANGPTL4，ApoE，CD19，CTGF，CXCR5，FGF2，MCPT8，MFI2，MS4A7，NCA，Sema5b，SLITRK6，STC2，TGF，0772P，5T4，ACTA2，ADGRE1，AG-7，AIF1，AKR1C1，AKR1C2，ASLG659，Axl，B7H3，BAFF-R，BCMA，BMPR1B，BNIP3，C1QA，C1QB，CA6，CADM1，CCD79b，CCL5，CCR5，CCR7，CD1lc，CD123，CD138，CD142，CD147，CD166，CD19，CD19,CD22，CD21，CD20，CD205，CD22，CD223，CD228，CD25，CD30，CD33，CD37，CD38，CD40，CD45，CD45(PTPRC)，CD46，CD47，CD49D(ITGA4)，CD56，CD66e，CD70，CD71，CD72，CD74，CD79a，CD79b，CD80，CDCP1，CDH11，CDllb，CEA，CEACAM5，c-Met，COL6A3，COL7A1，CRIPTO，CSF1R，CTSD，CTSS，CXCL11，CXCL10，DDIT4，DLL3，DLL4，DR5，E16，EFNA4，EGFR，EGFRvIII，EGLN，EGLN3，EMR2，ENPP3，EpCAM，EphA2，EphB2R，ETBR，FcRH2，FcRHl，FGFR2，FGFR3，FLT3，FOLR-α，GD2，GEDA，GPC-1，GPC-3，GPNMB，GPR20，GZMB，HER2，HER3，HLA-DOB，HMOX1，IFI6，IFNG，IGF-1R，IGFBP3，IL10RA1，IL-13R，IL-2，IL20Ra，IL-3，IL-4，IL-6，IRTA2，KISS1R，KRT33A，LIV-1，LOX，LRP-1，LRRC15，LUM，LY64，LY6E，Ly86，LYPD3，MDP，MMP10，MMP14，MMP16，MPF，MSG783，MSLN，MUC-1，NaPi2b，Napi3b，Nectin-4，Nectin-4，NOG，P2X5，pCAD，P-Cadherin，PDGFRA，PDK1，PD-L1，PFKFB3，PGF，PGK1，PIK3AP1，PIK3CD，PLOD2，PSCA，PSCAhlg，PSMA，PSMA，PTK7，P-钙黏着蛋白，RNF43，NaPi2b，ROR1，ROR2，SERPINE1，SLC39A6，SLTRK6，STAT1，STEAP1，STEAP2，TCF4，TENB2，TGFB1，TGFB2，TGFBR1，TNFRSF21，TNFSF9，Trop-2，TrpM4，Tyro7，UPK1B，VEGFA，WNT5A，表皮生长因子，短蛋白聚糖，间皮素，磷酸钠协同转运蛋白2B，Claudin18.2，内皮肽受体，黏蛋白(如黏蛋白1和黏蛋白16)，鸟苷酸环化酶C，整合素a4p7，整合素a5p6，滋养层细胞糖蛋白，或组织因子；较佳地，Ab特异性结合选自下组的抗原：5T4，AGS-16，ANGPTL4，ApoE，CD19，CTGF，CXCR5，FGF2，MCPT8，MFI2，MS4A7，NCA，Sema5b，SLITRK6，STC2，TGF，0772P，5T4，ACTA2，ADGRE1，AG-7，AIF1，AKR1C1，AKR1C2，ASLG659，Axl，B7H3，BAFF-R，BCMA，BMPR1B，BNIP3，C1QA，C1QB，CA6，CADM1，CCD79b，CCL5，CCR5，CCR7，CD1lc，CD123，CD138，CD142，CD147，CD166，CD19，CD19,CD22，CD21，CD20，CD205，CD22，CD223，CD228，CD25，CD30，CD33，CD37，CD38，CD40，CD45，CD45(PTPRC)，CD46，CD47，CD49D(ITGA4)，CD56，CD66e，CD70，CD71，CD72，CD74，CD79a，CD79b，CD80，CDCP1，CDH11，CDllb，CEA，CEACAM5，c-Met，COL6A3，COL7A1，CRIPTO，CSF1R，CTSD，CTSS，CXCL11，CXCL10，DDIT4，DLL3，DLL4，DR5，E16，EFNA4，EGFR，EGFRvIII，EGLN，EGLN3，EMR2，ENPP3，EpCAM，EphA2，EphB2R，ETBR，FcRH2，FcRHl，FGFR2，FGFR3，FLT3，FOLR-α，GD2，GEDA，GPC-1，GPNMB，GPR20，GZMB，HER2，HER3，HLA-DOB，HMOX1，IFI6，IFNG，IGF-1R，IGFBP3，IL10RA1，IL-13R，IL-2，IL20Ra，IL-3，IL-4，IL-6，IRTA2，KISS1R，KRT33A，LIV-1，LOX，LRP-1，LRRC15，LUM，LY64，LY6E，Ly86，LYPD3，MDP，MMP10，MMP14，MMP16，MPF，MSG783，MSLN，MUC-1，NaPi2b，Napi3b，Nectin-4，Nectin-4，NOG，P2X5，pCAD，P-Cadherin，PDGFRA，PDK1，PD-L1，PFKFB3，PGF，PGK1，PIK3AP1，PIK3CD，PLOD2，PSCA，PSCAhlg，PSMA，PSMA，PTK7，P-钙黏着蛋白，RNF43，NaPi2b，ROR1，ROR2，SERPINE1，SLC39A6，SLTRK6，STAT1，STEAP1，STEAP2，TCF4，TENB2，TGFB1，TGFB2，TGFBR1，TNFRSF21，TNFSF9，Trop-2，TrpM4，Tyro7，UPK1B，VEGFA，WNT5A，表皮生长因子，短蛋白聚糖，间皮素，磷酸钠协同转运蛋白2B，Claudin18.2，内皮肽受体，黏蛋白(如黏蛋白1和黏蛋白16)，鸟苷酸环化酶C，整合素a4p7，整合素a5p6，滋养层细胞糖蛋白，或组织因子；更佳地，Ab特异性结合选自下组的抗原：HER2、HER3、B7H3、TROP2、Claudin18.2、CD30、CD33、CD70、EGFR或GPC-3；最佳地，Ab特异性结合选自下组的抗原：HER2、HER3、B7H3、TROP2、Claudin18.2、CD30、CD33、CD70或EGFR。
4.如权利要求1-3任一项所述式I化合物，其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，q为2到8的整数或小数，优选7到8的整数或小数，例如方案1或方案2：方案1：q为7.8或7.9；方案2：q为7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9或7.96，例如7.9或7.96。
5.如权利要求1-4任一项所述式I化合物，其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，L1为 优选地，L1为进一步优选地，L1为 更进一步优选地，L1为再进一步优选地，1为
6.如权利要求1-4任一项所述式I化合物，其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，L1为 其中，a与抗体相连，b与L2相连；较佳地，L1为其中，a与抗体相连，b与L2相连；更佳地，L1为其中，a与抗体相连，b与L2相连；最佳地，为其中，a与抗体相连，b与L2相连。
7.如权利要求1-6任一项所述式I化合物，其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，
L2为-(CHRL21)n-；
其中，n为0到20的自然数；
L2中的任意-CHRL21-可以各自独立地被以下结构单元替代：-Cyr-、-N(RL23)C(O)-、-C(O)N(RL23)-、-C(O)-、-NRL23-、-O-、替代；
-Cyr-为亚苯基、5到6元亚杂芳基、4到10元亚杂环基或3到6元的亚环烷基，其中所述-Cyr-任选地被1到3个Rcx取代；
每个RL21、RL23和Rcx各自独立地为氢、卤素、-ORL2a、-N(RL2a)2、-C(O)RL2a、-S(O)2RL2a、-C(O)N(RL2a)2、-SO2N(RL2a)2、-N(RL2a)SO2RL2b、-N(RL2a)CORL2b、-(CH2)y-CO-(N(Me)CH2C(O))m-ORL2a、-(CH2)y-CO-(N(Me)CH2C(O))m-NHRL2a、-(CH2)y-CONH-(CH2CH2O)m-RL2a、-(CH2)y-NHCO-(CH2CH2O)m-RL2a、-(CH2)y-NHCOCH2(OCH2CH2)ORL2a、-(CH2)y-NH(COCH2(N(Me))m-RL2a、-(CH2)y-NHCO-(CH2CH2O)m-RL2a、-(CH2CH2O)m-RL2a、-(COCH2N(Me))m-RL2a、-COCH2(OCH2CH2)m-ORL2a、-CO-(CH2CH2O)m-RL2a、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、3-8元环烷基、4-10元杂环烷基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、3-8元环烷基、4-10元杂环烷基、6-10元芳基和5-10元杂芳基任选地被一个或多个RTra取代；
m为0到8的自然数；
y为0、1、2、3、4；
每个RL2a、RL2b各自独立地选自为氢、卤素、-CN、-OH、-NH2、-N(Me)2、-CO2H、-C(O)NH2或-C1-6烷基；
所述5到6元亚杂芳基、4到10元亚杂环基和4-10元杂环烷基中的杂原子独立地选自N、O和S中一种或多，杂原子个数独立地为1个、2个、3个或4个；
较佳地，
L2为-(CH2)n-；
其中，n为0到14的自然数；
L2中的任意-CH2-可以各自独立地被以下结构单元替代：亚苯基、5到6元亚杂芳基、4到6元亚杂环基、3到6元的亚环烷基、-N(RL23)C(O)-、-C(O)N(RL23)-、-C(O)-、-NRL23-、-O-、 替代；
每个RL23各自独立地为氢、-ORL2a、-C(O)RL2a、-S(O)2RL2a、-C(O)N(RL2a)2、-SO2N(RL2a)2、-(CH2)y-CO-(N(Me)CH2C(O))m-ORL2a、-(CH2)y-CO-(N(Me)CH2C(O))m-NHRL2a、-(CH2)y-CONH-(CH2CH2O)m-RL2a、-(CH2)y-NHCOCH2(OCH2CH2)ORL2a、-(CH2CH2O)m-RL2a、-(COCH2N(Me))m-RL2a、-COCH2(OCH2CH2)m-ORL2a、-CO-(CH2CH2O)m-RL2a、或-C1-6烷基；所述-C1-6烷基任选地被一个或多个被RL2a取代；
m为0到8的自然数；
y为0、1、2、3或4；
每个RL2a各自独立地选自氢、卤素、-CN、-OH、-NH2、-N(Me)2、-CO2H、-C(O)NH2或-C1-6烷基；
所述5到6元亚杂芳基和4到6元亚杂环基的杂原子独立地选自N、O和S中一种或多，杂原子个数独立地为1个、2个或3个；
更佳地，
L2为-(CHRL21)n-；
其中，n为1到10的自然数；
L2中的任意-CHRL21-可以各自独立地被以下结构单元替代：-Cyr-、-N(RL23)C(O)-、-C(O)N(RL23)-、-C(O)-、-NRL23-或-O-替代；
-Cyr-为4到6元亚杂环基或3到6元的亚环烷基；
每个RL21和RL23各自独立地为氢或-(CH2CH2O)m-RL2a；
m为0到4的自然数；
每个RL2a为氢；
所述4到6元亚杂环基中的杂原子选自N、O和S中一种或多，杂原子个数为1个、2个、3个或4个；
进一步更佳地，L2为-(CHRL21)n-；
其中，n为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
L2中的任意-CHRL21-可以各自独立地被以下结构单元替代：-Cyr-、-C(O)-、-NRL23-或-O-替代；
-Cyr-为4到6元亚杂环基或3到6元的亚环烷基；所述4到6元亚杂环基中的杂原子为N，杂原子个数为1个或2个；
每个RL21和RL23各自独立地为氢或-(CH2CH2O)m-RL2a；
m为0、1、2、3或4；
每个RL2a为氢；
又进一步更佳地，
L2为
每个t1、t2、t3、t4和m各自独立地为0到8的整数；每个t5和t6各自独立地为0或1；
-Cyr-为4到6元亚杂环基或3到6元的亚环烷基；优选地，-Cyr-为 进一步优选地，-Cyr-为
更进一步更佳地，L2为
每个t1、t3和m各自独立地为0、1、2或3；
每个t2各自独立地为0或1；
每个t5各自独立地为0或1；
每t6为1；
-Cyr-为4到6元亚杂环基或3到6元的亚环烷基；所述4到6元亚杂环基中的杂原子为N，杂原子个数为1个或2个；
再进一步更佳地，L2为
每个t1和t3各自独立地为0、1、2或3；
每个t2各自独立地为0或1；
每个t5各自独立地为0或1；
每t6为1；
-Cyr-为4到6元亚杂环基或3到6元的亚环烷基；所述4到6元亚杂环基中的杂原子为N，杂原子个数为1个或2个；
再进一步更佳地，L2为
每个t1和t3各自独立地为0、1、2或3；
每个t2各自独立地为0或1；
每个t5各自独立地为0或1；
每t6为1
再进一步更佳地，为方案1或方案2：
方案1：为 较佳地，为 其中，c与L1相连，d与L3相连；
方案2：为 (例如为 其中，c与L1相连，d与L3相连)；较佳地，为 (例如为 其中，c与L1相连，d与L3相连)；更佳地，为(例如为其中，c与L1相连，d与L3相连)。
8.如权利要求1-7任一项所述式I化合物，其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，所述式I化合物满足如下条件一种或多种：
(1)L2中的任意-CHRL21-可以各自独立地被以下结构单元替代：-Cyr-、-N(RL23)C(O)-、-C(O)N(RL23)-、-C(O)-、-NRL23-或-O-替代；较佳地，L2中的任意-CHRL21-可以各自独立地被以下结构单元替代：-Cyr-、-C(O)-、-NRL23-或-O-替代；
(2)-Cyr-为4到6元亚杂环基或3到6元的亚环烷基；较佳地，-Cyr-为4到6元亚杂环基或3到6元的亚环烷基，所述4到6元亚杂环基中的杂原子为N，杂原子个数为1个或2个；
(3)每个RL21、RL23和Rcx各自独立地为氢或-(CH2CH2O)m-RL2a；
(4)-TAS-106为优选为
9.如权利要求1-4任一项所述式I化合物，其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，为方案1或方案2：
方案1：为
每个t1、t2、t3、t4和m各自独立地为0到8的整数；
每个t5、t6各自独立地为0或者1；
-Cyr-为4到6元亚杂环基或3到6元的亚环烷基；优选地，-Cyr-为 进一步优选地，-Cyr-为
进一步优选地，为
更进一步优选地，为
方案2：为
每个t1、t2、t3、t4和m各自独立地为0到8的整数；
每个t5、t6各自独立地为0或者1；
-Cyr-为4到6元亚杂环基或3到6元的亚环烷基；
较佳地，为
每个t1、t3和m各自独立地为0、1、2或3；
每个t2各自独立地为0或1；
每个t5各自独立地为0或1；
每t6为1；
-Cyr-为4到6元亚杂环基或3到6元的亚环烷基；所述4到6元亚杂环基中的杂原子为N，杂原子个数为1个或2个；
更佳地，为
每个t1、t3和m各自独立地为0、1、2或3；
每个t2各自独立地为0或1；
每个t5各自独立地为0或1；
每t6为1；
-Cyr-为4到6元亚杂环基或3到6元的亚环烷基；所述4到6元亚杂环基中的杂原子为N，杂原子个数为1个或2个；
进一步更佳地，为
每个t1和t3各自独立地为0、1、2或3；
每个t2各自独立地为0或1；
每个t5各自独立地为0或1；
每t6为1；
再进一步更佳地，为
其中，“1”位与Ab连接，“2”位与L3连接；
再进一步更佳地，为 其中，“1”位与Ab连接，“2”位与L3连接；最佳地，为其中，“1”位与Ab连接，“2”位与L3连接。
10.如权利要求1-9任一项所述式I化合物，其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，L3为化学键、1个氨基酸残基、2到7个氨基酸残基构成的短肽、所述氨基酸残基为Val、D-Val、Nva、Phe、Lys、Leu、Ile、Gly、Ala、D-Ala、Cit、Asp、Asn、Glu、Gln、Pro、Arg、Lys(Ac)、Lys(Me)、Lys(Et)、Lys(nPr)、Nva或AA；
AA为
较佳地，L3为方案1或方案2：方案1：L3为化学键、Val、D-Val、Phe、Lys、Leu、Ile、Gly、Ala、D-Ala、Cit、Asp、Asn、Glu、Gln、AA、Val-Cit、Val-Ala、Val-Lys、Val-Lys(Ac)、Phe-Lys、Phe-Lys(Ac)、Leu-Lys、Leu-Lys(Ac)、Ala-Ala、D-Ala-Ala、Gly-Glu、Gly-Asp、Gly-Asn、Val-Glu、Val-Asp、Val-Asn、Asn-Asn、Val-AA、Ala-AA、Phe-AA、Glu-Val-Cit、Ala-Ala-Ala、Ala-(D-Ala)-Ala、Ala-Ala-Asn、Ala-(D-Ala)-Asn、Ala-Ala-Asp、Val-Lys-Gly、D-Val-Leu-Lys、Gly-Gly-Arg、Gly-Gly-Gly、Gly-Glu-Gly、Lys-Ala-Asn、Gly-Phe-Gly、Gly-Gly-Phe、Asn-Pro-Val、Val-AA-Gly、Ala-AA-Gly、Gly-AA-Gly、Gly-Gly-Gly-Gly、Gly-Gly-Phe-Gly、Gly-Gly-Glu-Gly、Lys-Ala-Ala-Asn、Lys-Ala-Ala-Asp、Ala-Ala-Pro-Val、Ala-Ala-Pro-Nva、AA为 较佳地，L3为化学键、Lys、Cit、Asp、Asn、Glu、Gln、Val-Cit、Val-Ala、Ala-Ala、Gly-Glu、Gly-Asp、Gly-Asn、Asn-Asn、Gly-Glu-Gly、Gly-Gly-Phe-Gly、Gly-Gly-Gly-Gly或Gly-Gly-Glu-Gly；更佳地，L3为化学键、Val-Ala、Ala-Ala、Gly-Glu、Gly-Asn、Gly-Asp、Gly-Glu-Gly、Gly-Gly-Glu-Gly、或Gly-Gly-Phe-Gly；进一步优选地，L3为化学键、Val-Ala、Ala-Ala、Gly-Glu、Gly-Asn、Gly-Asp、Gly-Glu-Gly、Gly-Gly-Glu-Gly或Gly-Gly-Phe-Gly；
方案2：L3为化学键、Val、D-Val、Phe、Lys、Leu、Ile、Gly、Ala、D-Ala、Cit、Asp、Asn、Glu、Gln、AA、Val-Cit、Val-Ala、Val-Lys、Val-Lys(Ac)、Phe-Lys、Phe-Lys(Ac)、Leu-Lys、Leu-Lys(Ac)、Ala-Ala、D-Ala-Ala、Gly-Glu、Gly-Asp、Gly-Asn、Val-Glu、Glu-Gly、Val-Asp、Val-Asn、Asn-Asn、Val-AA、Ala-AA、Phe-AA、Glu-Val-Cit、Ala-Ala-Ala、Ala-(D-Ala)-Ala、Ala-Ala-Asn、Ala-(D-Ala)-Asn、Ala-Ala-Asp、Val-Lys-Gly、D-Val-Leu-Lys、Gly-Gly-Arg、Gly-Gly-Gly、Gly-Glu-Gly、Lys-Ala-Asn、Gly-Phe-Gly、Gly-Gly-Phe、Asn-Pro-Val、Val-AA-Gly、Ala-AA-Gly、Gly-AA-Gly、Gly-Gly-Gly-Gly、Gly-Gly-Phe-Gly、Gly-Gly-Glu-Gly、Lys-Ala-Ala-Asn、Lys-Ala-Ala-Asp、Ala-Ala-Pro-Val、Ala-Ala-Pro-Nva、AA为
较佳地，L3为化学键、Lys、Cit、Asp、Asn、Glu、Gln、Val-Cit、Val-Ala、Ala-Ala、Gly-Glu、Glu-Gly、Gly-Asp、Gly-Asn、Asn-Asn、Gly-Glu-Gly、Gly-Phe-Gly、Gly-Gly-Phe-Gly、Val-Lys-Gly、Gly-Gly-Gly-Gly或Gly-Gly-Glu-Gly；或者，L3为化学键、Val-Ala、Ala-Ala、Gly-Glu、Glu-Gly、Gly-Asn、Gly-Asp、Gly-Glu-Gly、Gly-Phe-Gly、Gly-Gly-Glu-Gly、 或Gly-Gly-Phe-Gly；
更佳地，L3为化学键、Val-Ala、Ala-Ala、Gly-Glu、Glu-Gly、Gly-Asn、Gly-Asp、Gly-Glu-Gly、Gly-Phe-Gly、Gly-Gly-Glu-Gly或Gly-Gly-Phe-Gly；进一步更佳地，L3为Glu-Gly、Val-Ala、Ala-Ala、Gly-Glu-Gly、Gly-Phe-Gly、Gly-Gly-Glu-Gly或Gly-Gly-Phe-Gly；进一步更佳地，为Glu-Gly、Val-Ala、Gly-Phe-Gly、Ala-Ala、Gly-Glu-Gly、Gly-Gly-Glu-Gly或Gly-Gly-Phe-Gly；最佳地，为Gly-Gly-Phe-Gly。
11.如权利要求1-4任一项所述式I化合物，其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，为
或者，为
较佳地，为
其中“1”位与Ab连接，“2”位与Tr连接；
更佳地，为
其中“1”位与Ab连接，“2”位与Tr连接；
最佳地，为其中“1”位与Ab连接，“2”位与Tr连接。
12.如权利要求1-11任一项所述式I化合物，其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，
Tr为化学键、
每个RTr、RTr1和RTr2各自独立地为氢、卤素、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-CO2H、-S(O)2H、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)NH2、-CH2CO-(N(Me)CH2C(O))z-ORTra、-CH2CO-(N(Me)CH2C(O))z-NHRTra、-(CH2CH2O)z-RTra、-CONH-(CH2CH2O)z-RTra或-C1-6烷基；所述C1-6烷基任选地被一个或多个R3a取代；
R3a为氢、氘、卤素、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-N(Me)2、-S(O)2Me、-CO2H、-S(O)2OH、-C(O)NH2、-SO2NH2或-C1-6烷基；
z为0或0以上的整数；(例如Tr为化学键或其中“1”位与L3连接，“2”位与TAS-106连接，每个RTr1和RTr2各自独立地为氢、氘、卤素或-C1-6烷基；更佳地，RTr1和RTr2为氢或氘，再例如Tr为其中“1”位与L3连接，“2”位与TAS-106连接，RTr1和RTr2为氢或氘)；
较佳地，Tr为化学键、 Tr优选为化学键、(例如Tr为化学键或更佳地，为
更佳地，Tr为化学键、 其中，e与L3相连，f与TAS-106相连；更佳地，为Tr为化学键或其中，e与L3相连，f与TAS-106相连，最佳地，为其中，e与L3相连，f与TAS-106相连。
13.如权利要求1-12任一项所述式I化合物，其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，所述式I化合物为方案1、方案2、方案3或方案4：
方案1：所述Ab为靶点结合的多肽、抗体或其抗原结合片段；较佳地，Ab为抗体或其抗原结合片段；更佳地，Ab为曲妥珠单抗(Trastuzumab)或Trop-2抗体(Sacituzumab)；
q为1到16的整数或小数；较佳地，q为2到8的整数或小数；例如q为7到8的整数或小数；
L1为
L2为-(CHRL21)n-；
其中，n为1到10的自然数；
L2中的任意-CHRL21-可以各自独立地被以下结构单元替代：-Cyr-、-N(RL23)C(O)-、-C(O)N(RL23)-、-C(O)-、-NRL23-或-O-替代；
-Cyr-为4到6元亚杂环基或3到6元的亚环烷基；所述杂环烷基的杂原子为N，杂原子个数为1个或2个；
每个RL21和RL23各自独立地为氢或-(CH2CH2O)m-RL2a；m为0到4的自然数；每个RL2a为氢；
L3为化学键、Val-Ala、Ala-Ala、Gly-Glu、Gly-Asn、Gly-Asp、Gly-Glu-Gly、Gly-Gly-Glu-Gly或Gly-Gly-Phe-Gly；
Tr为化学键、
方案2：所述Ab为抗HER2抗体或其变体、或抗GPC-3抗体或其变体；
q为7到8的整数或小数；
L1为
L2为
每个t1、t3和m各自独立地为0、1、2或3；
每个t2各自独立地为0或1；
每个t5各自独立地为0或1；
每t6为1；
-Cyr-为4到6元亚杂环基或3到6元的亚环烷基；所述4到6元亚杂环基中的杂原子为N，杂原子个数为1个或2个；
L3为Glu-Gly、Val-Ala、Ala-Ala、Gly-Glu-Gly、Gly-Phe-Gly、Gly-Gly-Glu-Gly或Gly-Gly-Phe-Gly；
Tr为化学键或其中“1”位与L3连接，“2”位与TAS-106连接；每个RTr1和RTr2各自独立地为氢、氘、卤素或-C1-6烷基；
-TAS-106为
方案3：所述Ab为抗HER2抗体或其变体、或抗GPC-3抗体或其变体；
q为7到8的整数或小数；
为
每个t1、t3和m各自独立地为0、1、2或3；
每个t2各自独立地为0或1；
每个t5各自独立地为0或1；
每t6为1；
-Cyr-为4到6元亚杂环基或3到6元的亚环烷基；所述4到6元亚杂环基中的杂原子为N，杂原子个数为1个或2个；
L3为Glu-Gly、Val-Ala、Ala-Ala、Gly-Glu-Gly、Gly-Phe-Gly、Gly-Gly-Glu-Gly或Gly-Gly-Phe-Gly；
Tr为化学键或其中“1”位与L3连接，“2”位与TAS-106连接；每个RTr1和RTr2各自独立地为氢或氘；
-TAS-106为
方案4：所述Ab为曲妥珠单抗(Trastuzumab)或考曲妥珠单抗(Codrituzumab)；
q为7到8的整数或小数；
为
每个t1和t3各自独立地为0、1、2或3；
每个t2各自独立地为0或1；
每个t5各自独立地为0或1；
每t6为1；
L3为Gly-Gly-Phe-Gly；
Tr为其中“1”位与L3连接，“2”位与TAS-106连接；RTr1和RTr2为氢或氘；
-TAS-106为
14.如权利要求1所述式I化合物，其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，
所述式I化合物为如下任一化合物：
较佳地，所述式I化合物为如下任一化合物：
q为1到16的整数或小数，优选为2到8的整数或小数，例如q为7-8的整数或小数；
较佳地，所述式I化合物为如下任一化合物：
15.一种式II化合物，或其盐或立体异构体、溶剂合物或盐的溶剂合物，其特征在于，
L1a-L2-L3-Tr-(TAS-106)
式II
L1a为 其中Lg1为离去基团；Lg1为但不限于卤素、OTf、砜基(例如：MeSO2-)或三级胺盐基(例如：Me3N+、Et3N+)、重氮盐基、-OMs、
L2、L3和Tr的定义如权利要求1-14任一项所述。
16.如权利要求15所述式II化合物，或其盐或立体异构体、溶剂合物或盐的溶剂合物，其特征在于，
所述式II化合物为式IIa或式IIb所示
17.如权利要求15或16所述式II化合物，或其盐或立体异构体、溶剂合物或盐的溶剂合物，其特征在于，
L1a为 优选地，L1为 进一步优选地，L1为
18.如权利要求15或16所述式II化合物，或其盐或立体异构体、溶剂合物或盐的溶剂合物，其特征在于，
L2为-(CHRL21)n-；
其中，n为0到20的自然数；
L2中的任意-CHRL21-可以各自独立地被以下结构单元替代：-Cyr-、-N(RL23)C(O)-、-C(O)N(RL23)-、-C(O)-、-NRL23-、-O-、替代；
-Cyr-为亚苯基、5到6元亚杂芳基、4到10元亚杂环基或3到6元的亚环烷基，其中所述-Cyr-任选地被1到3个Rcx取代；
每个RL21、RL23和Rcx各自独立地为氢、卤素、-ORL2a、-N(RL2a)2、-C(O)RL2a、-S(O)2RL2a、-C(O)N(RL2a)2、-SO2N(RL2a)2、-N(RL2a)SO2RL2b、-N(RL2a)CORL2b、-(CH2)y-CO-(N(Me)CH2C(O))m-ORL2a、-(CH2)y-CO-(N(Me)CH2C(O))m-NHRL2a、-(CH2)y-CONH-(CH2CH2O)m-RL2a、-(CH2)y-NHCO-(CH2CH2O)m-RL2a、-(CH2)y-NHCOCH2(OCH2CH2)ORL2a、-(CH2)y-NH(COCH2(N(Me))m-RL2a、-(CH2)y-NHCO-(CH2CH2O)m-RL2a、-(CH2CH2O)m-RL2a、-(COCH2N(Me))m-RL2a、-COCH2(OCH2CH2)m-ORL2a、-CO-(CH2CH2O)m-RL2a、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、3-8元环烷基、4-10元杂环烷基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、3-8元环烷基、4-10元杂环烷基、6-10元芳基和5-10元杂芳基任选地被一个或多个RTra取代；
m为0到8的自然数；
y为0、1、2、3、4；
每个RL2a、RL2b各自独立地选自为氢、卤素、-CN、-OH、-NH2、-N(Me)2、-CO2H、-C(O)NH2或-C1-6烷基；
所述5到6元亚杂芳基、4到10元亚杂环基和4-10元杂环烷基中的杂原子独立地选自N、O和S中一种或多，杂原子个数独立地为1个、2个、3个或4个；
较佳地，
L2为-(CH2)n-；
其中，n为0到14的自然数；
L2中的任意-CH2-可以各自独立地被以下结构单元替代：亚苯基、5到6元亚杂芳基、4到6元亚杂环基、3到6元的亚环烷基、-N(RL23)C(O)-、-C(O)N(RL23)-、-C(O)-、-NRL23-、-O-、 替代；
每个RL23各自独立地为氢、-ORL2a、-C(O)RL2a、-S(O)2RL2a、-C(O)N(RL2a)2、-SO2N(RL2a)2、-(CH2)y-CO-(N(Me)CH2C(O))m-ORL2a、-(CH2)y-CO-(N(Me)CH2C(O))m-NHRL2a、-(CH2)y-CONH-(CH2CH2O)m-RL2a、-(CH2)y-NHCOCH2(OCH2CH2)ORL2a、-(CH2CH2O)m-RL2a、-(COCH2N(Me))m-RL2a、-COCH2(OCH2CH2)m-ORL2a、-CO-(CH2CH2O)m-RL2a、或-C1-6烷基；所述-C1-6烷基任选地被一个或多个被RL2a取代；
m为0到8的自然数；
y为0、1、2、3或4；
每个RL2a各自独立地选自氢、卤素、-CN、-OH、-NH2、-N(Me)2、-CO2H、-C(O)NH2或-C1-6烷基；
所述5到6元亚杂芳基和4到6元亚杂环基的杂原子独立地选自N、O和S中一种或多，杂原子个数独立地为1个、2个或3个；
更佳地，
L2为-(CHRL21)n-；
其中，n为1到10的自然数；
L2中的任意-CHRL21-可以各自独立地被以下结构单元替代：-Cyr-、-N(RL23)C(O)-、-C(O)N(RL23)-、-C(O)-、-NRL23-或-O-替代；
-Cyr-为4到6元亚杂环基或3到6元的亚环烷基；
每个RL21和RL23各自独立地为氢或-(CH2CH2O)m-RL2a；
m为0到4的自然数；
每个RL2a为氢；
所述4到6元亚杂环基中的杂原子选自N、O和S中一种或多，杂原子个数为1个、2个、3个或4个；
进一步更佳地，
L2为
每个t1、t2、t3、t4和m各自独立地为0到8的整数；
每个t5和t6各自独立地为0或1；
-Cyr-为4到6元亚杂环基或3到6元的亚环烷基；优选地，-Cyr-为 进一步优选地，-Cyr-为
进一步更佳地，
为
进一步更佳地，
为 其中，c与L1相连，d与L3相连。
19.如权利要求15-18任一项所述式II化合物，或其盐或立体异构体、溶剂合物或盐的溶剂合物，其特征在于，L3为化学键、1个氨基酸残基、2到7个氨基酸残基构成的短肽、 所述氨基酸残基为Val、D-Val、Nva、Phe、Lys、Leu、Ile、Gly、Ala、D-Ala、Cit、Asp、Asn、Glu、Gln、Pro、Arg、Lys(Ac)、Lys(Me)、Lys(Et)、Lys(nPr)、Nva或AA；
AA为
较佳地，L3为化学键、Val、D-Val、Phe、Lys、Leu、Ile、Gly、Ala、D-Ala、Cit、Asp、Asn、Glu、Gln、AA、Val-Cit、Val-Ala、Val-Lys、Val-Lys(Ac)、Phe-Lys、Phe-Lys(Ac)、Leu-Lys、Leu-Lys(Ac)、Ala-Ala、D-Ala-Ala、Gly-Glu、Gly-Asp、Gly-Asn、Val-Glu、Val-Asp、Val-Asn、Asn-Asn、Val-AA、Ala-AA、Phe-AA、Glu-Val-Cit、Ala-Ala-Ala、Ala-(D-Ala)-Ala、Ala-Ala-Asn、Ala-(D-Ala)-Asn、Ala-Ala-Asp、Val-Lys-Gly、D-Val-Leu-Lys、Gly-Gly-Arg、Gly-Gly-Gly、Gly-Glu-Gly、Lys-Ala-Asn、Gly-Phe-Gly、Gly-Gly-Phe、Asn-Pro-Val、Val-AA-Gly、Ala-AA-Gly、Gly-AA-Gly、Gly-Gly-Gly-Gly、Gly-Gly-Phe-Gly、Gly-Gly-Glu-Gly、Lys-Ala-Ala-Asn、Lys-Ala-Ala-Asp、Ala-Ala-Pro-Val、Ala-Ala-Pro-Nva、
AA为
更佳地，L3为化学键、Lys、Cit、Asp、Asn、Glu、Gln、Val-Cit、Val-Ala、Ala-Ala、Gly-Glu、Gly-Asp、Gly-Asn、Asn-Asn、Gly-Glu-Gly、Gly-Gly-Phe-Gly、Gly-Gly-Gly-Gly或Gly-Gly-Glu-Gly；
还佳地，L3为化学键、Val-Ala、Ala-Ala、Gly-Glu、Gly-Asn、Gly-Asp、Gly-Glu-Gly、Gly-Gly-Glu-Gly、或Gly-Gly-Phe-Gly；
例如
还佳地，L3为化学键、Val-Ala、Ala-Ala、Gly-Glu、Gly-Asn、Gly-Asp、Gly-Glu-Gly、Gly-Gly-Glu-Gly或Gly-Gly-Phe-Gly。
20.如权利要求15-19任一项所述式II化合物，或其盐或立体异构体、溶剂合物或盐的溶剂合物，其特征在于，Tr为化学键、
每个RTr、RTr1和RTr2各自独立地为氢、卤素、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-CO2H、-S(O)2H、-C(O)NH2、-SO2NH2、-OC(O)NH2、-CH2CO-(N(Me)CH2C(O))z-ORTra、-CH2CO-(N(Me)CH2C(O))z-NHRTra、-(CH2CH2O)z-RTra、-CONH-(CH2CH2O)z-RTra或-C1-6烷基；所述C1-6烷基任选地被一个或多个R3a取代；
R3a为氢、氘、卤素、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-N(Me)2、-S(O)2Me、-CO2H、-S(O)2OH、-C(O)NH2、-SO2NH2或-C1-6烷基；
z为0或0以上的整数；
较佳地，Tr为化学键、
更佳地，Tr为化学键、 其中，e与L3相连，f与TAS-106相连；Tr优选为化学键、
21.如权利要求15-20任一项所述式II化合物，或其盐或立体异构体、溶剂合物或盐的溶剂合物，其特征在于，
为
每个t1、t2、t3、t4和m各自独立地选自0到8的整数；
每个t5和t6各自独立地为0或者1；
-Cyr-为4到6元亚杂环基或3到6元的亚环烷基；优选地，-Cyr-为 进一步优选地，-Cyr-为
较佳地，为
更佳地，为
22.如权利要求15所述式II化合物，或其盐或立体异构体、溶剂合物或盐的溶剂合物，其特征在于，所述式II化合物为如下任一化合物：
23.一种包含式III所示结构的化合物，或其盐、立体异构体、溶剂合物或盐的溶剂合物，其特征在于，
其中，
L1、L2、L3和Tr的定义如权利要求1-13任一项所述，L1用于直接或间接连接配体。
24.如权利要求23所述包含式III所示结构的化合物，或其盐、立体异构体、溶剂合物或盐的溶剂合物，其特征在于，所述式III所示结构为式IIIa或式IIIb所示
25.如权利要求23或24所述包含式III，或其盐、立体异构体、溶剂合物或盐的溶剂合物，其特征在于，所述包含式III所示结构的化合物满足如下条件中的一种或多种：
(1)L1为
(2)L2为-(CHRL21)n-；
其中，n为1到10的自然数；
L2中的任意-CHRL21-可以各自独立地被以下结构单元替代：-Cyr-、-N(RL23)C(O)-、-C(O)N(RL23)-、-C(O)-、-NRL23-或-O-替代；
-Cyr-为4到6元亚杂环基或3到6元的亚环烷基；所述杂环烷基的杂原子为N，杂原子个数为1个或2个；
每个RL21和RL23各自独立地为氢或-(CH2CH2O)m-RL2a；m为0到4的自然数；每个RL2a为氢；
(3)L3为化学键、Val-Ala、Ala-Ala、Gly-Glu、Gly-Asn、Gly-Asp、Gly-Glu-Gly、Gly-Gly-Glu-Gly或Gly-Gly-Phe-Gly；
(4)Tr为化学键、
26.一种药物组合物，其包含如权利要求1-14任一项所述式I化合物、如权利要求15-22任一项所述式II化合物或如权利要求23-25任一项所述包含式III所示结构的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或药学上可接受的盐的溶剂合物。
27.一种药物制剂，其包含如权利要求1-14任一项所述式I化合物、如权利要求15-22任一项所述式II化合物或如权利要求23-25任一项所述包含式III所示结构的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或药学上可接受的盐的溶剂合物。
28.一种物质S在制备用于预防或治疗癌症的药物中的用途；所述物质S为如权利要求1-14任一项所述式I化合物、如权利要求15-22任一项所述式II化合物或如权利要求23-25任一项所述包含式III所示结构的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或药学上可接受的盐的溶剂合物，如权利要求26所述药物组合物，或如权利要求27所述药物制剂；较佳地，所述癌症为实体瘤或非实体瘤；例如选自食管癌(例如食管腺癌和食管鳞状细胞癌)、脑瘤、肺癌(例如小细胞性肺癌和非小细胞性肺癌)、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、结直肠癌、肝癌、肾癌、非霍奇金淋巴瘤、中枢神经系统肿瘤(例如神经胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、胶质瘤或肉瘤)、前列腺癌或甲状腺癌。
29.一种物质S在制备用于预防或治疗与细胞活动异常相关的疾病中的用途，所述物质S为如权利要求1-14任一项所述式I化合物、如权利要求15-22任一项所述式II化合物或如权利要求23-25任一项所述包含式III所示结构的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或药学上可接受的盐的溶剂合物，如权利要求26所述药物组合物，或如权利要求27所述药物制剂；所述癌症为实体瘤或非实体瘤；例如选自食管癌(例如食管腺癌和食管鳞状细胞癌)、脑瘤、肺癌(例如小细胞性肺癌和非小细胞性肺癌)、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、结直肠癌、肝癌、肾癌、非霍奇金淋巴瘤、中枢神经系统肿瘤(例如神经胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、胶质瘤或肉瘤)、前列腺癌或甲状腺癌。
30.一种物质S在制备用药物的用途；所述物质S为如权利要求1-14任一项所述式I化合物、如权利要求15-22任一项所述式II化合物或如权利要求23-25任一项所述包含式III所示结构的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或药学上可接受的盐的溶剂合物，如权利要求26所述药物组合物，或如权利要求27所述药物制剂；所述药物用于治疗与靶点A相关的疾病；所述靶点A为所述物质S中抗体对应的靶点；较佳地，所述药物用于治疗与靶点A相关的疾病为癌症；例如选自食管癌(例如食管腺癌和食管鳞状细胞癌)、脑瘤、肺癌(例如小细胞性肺癌和非小细胞性肺癌)、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、结直肠癌、肝癌、肾癌、非霍奇金淋巴瘤、中枢神经系统肿瘤(例如神经胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、胶质瘤或肉瘤)、前列腺癌或甲状腺癌。
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