CN118652240A - 一种含有取代的2-氢-吡唑衍生物和其杂质的药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本申请属于药物制剂领域，涉及一种含有取代的2‑氢‑吡唑衍生物和其杂质的药物组合物及其制备方法，具体包括式(I)化合物：5‑氟‑4‑(3‑异丙基‑2‑甲基‑2H‑吲唑‑5‑基)‑氮‑(5‑(哌嗪‑1‑基)吡唑‑2‑基)嘧啶‑2‑胺和其杂质的药物组合物及其制备方法。
Description
技术领域
本申请属于药物制剂领域，涉及一种含有取代的2-氢-吡唑衍生物和其杂质的药物组合物及其制备方法，具体包括式(I)化合物：5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-氮-(5-(哌嗪-1-基)吡唑-2-基)嘧啶-2-胺和其杂质的药物组合物及其制备方法。
背景技术
WO2016141881公开了一种CDK4/6抑制剂，其结构如式(I)所示，式(I)化合物对CDK4/6的IC50值小于1nM，对乳腺癌具有较好的肿瘤抑制活性，
为了安全有效地使用药物，药物的质量标准对药物有效成分的纯度和杂质的限度都有较为严格的规定。在医药质量分析技术领域内，活性药物成分杂质中的化学衍生物、合成副产物以及降解产物可采用光谱、色谱或其他物理方法鉴别或定量。在对化合物中的杂质进行分析前，需要采用纯度较高且与上述杂质相同或相近结构的物质作为参比标示物，并将参比标示物在色谱图中的相对位置视为杂质在色谱图中的相对位置，并以此对待检化合物的杂质检测进行指导。显然，参比标示物的选择和制备，对活性药物成分中杂质含量检测的科学性和准确性有着直接的影响。
发明内容
一方面，本公开提供了化合物A，其结构为：
在一些实施方案中，本公开提供了一种纯度≥90％的化合物A。在一些优选的实施方案中，本公开提供了一种纯度≥95％的化合物A。在一些典型的实施方案中，本公开提供了一种纯度≥98％的化合物A。
另一方面，本公开提供了一种含化合物A和式(I)化合物的混合物。
在一些实施方案中，所述混合物中化合物A的含量不高于1％wt；在一些优选的实施方案中，所述混合物中化合物A的含量不高于0.5％wt；在一些典型的实施方案中，所述混合物中化合物A的含量不高于0.2％wt。
另一方面，本公开还提供了化合物A在式(I)化合物的杂质检查时作为参比标示物的用途。
在一些实施方案中，本公开提供了一种纯度不低于90％的化合物A在式(I)化合物的杂质检查时作为参比标示物的用途；在一些优选的实施方案中，本公开提供了一种纯度不低于95％的化合物A在式(I)化合物的杂质检查时作为参比标示物的用途；在一些典型的实施方案中，本公开提供了一种纯度不低于98％的化合物A在式(I)化合物的杂质检查时作为参比标示物的用途。
另一方面，本公开提供了一种化合物A的制备方法，其特征在于：式(I)化合物溶于溶剂，加入缩合剂，在甲酸的存在下反应得到化合物A；
在一些实施方案中，所述溶剂选自甲醇、乙醇、二甲亚砜、碳酸二甲酯、二氯甲烷、二氧六环、甲苯、乙醚、氯仿、四氯化碳、四氢呋喃、碳酸二甲酯、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺和丙酮中的一种或两种以上的混合物；优选的，所述溶剂选自四氢呋喃。
在一些实施方案中，所述缩合剂选自羰基二咪唑、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)和1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、1-正丙基磷酸酐(T3P)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(PyBOP)、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)或叠氮磷酸二苯酯(DPPA)；优选的，所述缩合剂为羰基二咪唑。
在一些实施方案中，所述化合物A的制备方法进一步包括精制步骤，所述精制步骤包括：化合物A在溶剂中打浆，过滤，滤饼干燥获得化合物A纯品；所述溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷或石油醚，优选乙酸乙酯。
另一方面，本公开还提供了一种化合物A的纯度测定方法，其特征在于：
(1)色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂[推荐使用：Waters SunFireC18(4.6mm×250mm，5μm)或效能相当的色谱柱]；以醋酸盐缓冲液(取醋酸铵1.54g，加水溶解并稀释至1000ml，加冰醋酸0.5ml，混匀)为流动相A，乙腈-甲醇(5：1)为流动相B，按表1进行线性梯度洗脱；流速为每分钟1.0ml；检测波长为275nm；柱温为35℃；
表1.流动相梯度表
(2)测定方法：取化合物A适量，精密称定，加溶剂[甲醇-水(80:20)]溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.2mg的溶液，作为供试品溶液。精密量取10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；
按峰面积归一化法计算供试品中主峰(溶剂峰除外，化合物A)的纯度，应不低于90.0％，优选的不低于95％，更优选的不低于98％。
另一方面，本公开还提供了化合物A在式(I)化合物药物组合物的杂质检查时作为参比标示物的用途，其包括以下步骤：
(1)系统适用性溶液取式(I)化合物对照品与化合物A对照品各适量，精密称定，加甲醇-水(8∶2)超声溶解并定量稀释制成每1ml中约含式(I)化合物0.5mg与化合物A 2.5μg的混合溶液，即得；
(2)供试品溶液取式(I)化合物胶囊5粒，将内容物倾入250ml量瓶(50mg规格)或300ml量瓶(60mg规格)中，加溶剂洗涤囊壳内壁，洗液并入量瓶，加溶剂至量瓶的约3/4体积处，超声处理20分钟，放冷，用溶剂稀释至刻度，摇匀，离心，作为贮备液。精密量取适量，用甲醇-水(8∶2)定量稀释制成每1ml中约含式(I)化合物0.5mg的溶液，即得；
(3)对照溶液精密量取供试品溶液适量，用甲醇-水(8∶2)定量稀释制成每1ml中约含式(I)化合物1μg的溶液，即得；
(4)色谱条件用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂[推荐使用：Waters SunFire C18(4.6mm×250mm，5μm)或效能相当的色谱柱]；以醋酸盐缓冲液(取醋酸铵1.54g，加水1000ml使溶解，加冰醋酸0.5ml，混匀)为流动相A，乙腈-甲醇(5∶1)为流动相B，按下表进行线性梯度洗脱；流速为每分钟1.0ml；检测波长为275nm；柱温为35℃。式(I)化合物与化合物A杂质分离度应大于1.5；
(5)测定法照高效液相色谱法测定；精密量取供试品溶液与对照溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按不加校正因子的自身对照法计算杂质(化合物A)的含量；
(6)计算公式：
式中：A杂质A—供试品溶液中化合物A峰的峰面积；
A对照主峰—对照溶液主峰(即式(I)化合物的峰)的峰面积。
在一些实施方案中，供试品溶液中，式A化合物的含量不高于1％，优选不高于0.5％。
另一方面，本公开还提供了一种式(I)化合物的药物组合物，所述药物组合物中还含有化合物A，其中化合物A和式(I)化合物质量比不超过1％；或者，化合物A的含量不超过式(I)化合物标示量的1％。
在一些实施方案中，所述药物组合物含有药用辅料。
在一些实施方案中，所述药物组合物为胶囊。
在一些实施方案中，所述药物组合物包括：
(1)式(I)化合物作为主要成分的药芯，其中化合物A和式(I)化合物质量比不超过1％；或者，
化合物A的含量不超过式(I)化合物标示量的1％。
(2)胶囊外壳。
在一些实施方案中，所述药芯包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐，和填充剂、助流剂、润滑剂、以及可选的其他药用辅料中的一种或多种。
在一些实施方案中，所述填充剂选自甘露醇、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、无水磷酸氢钙、乳糖(无水乳糖)、预胶化淀粉、蔗糖中的一种或多种；在一些实施方案中，所述填充剂为乳糖(无水乳糖)、甘露醇、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、无水磷酸氢钙、蔗糖中的一种或多种；在一些实施方案中，所述的填充剂为乳糖(无水乳糖)、甘露醇、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、无水磷酸氢钙的一种或多种；在一些实施方案中，所述填充剂为乳糖和/或无水磷酸氢钙；在一些实施方案中，所述填充剂为甘露醇和/或无水磷酸氢钙；在一些实施方案中，所述填充剂为微晶纤维素和/或无水磷酸氢钙；在一些实施方案中，所述填充剂为微晶纤维素和/或低取代羟丙纤维素；在一些实施方案中，所述填充剂为低取代羟丙纤维素和/或无水磷酸氢钙；在一些实施方案中，所述填充剂为乳糖；在一些实施方案中，所述填充剂为甘露醇；在一些实施方案中，所述填充剂为微晶纤维素；在一些实施方案中，所述填充剂为低取代羟丙纤维素；在一些实施方案中，所述填充剂为无水磷酸氢钙。
在一些实施方案中，所述填充剂为甘露醇和无水磷酸氢钙，其中甘露醇和无水磷酸氢钙的质量比为1:1～1.5；优选的，甘露醇和无水磷酸氢钙的质量比为1:1。
在一些实施方案中，所述填充剂为微晶纤维素和低取代羟丙纤维素，其中微晶纤维素和低取代羟丙纤维素的质量比为1:1～1.5；优选的，微晶纤维素和低取代羟丙纤维素的质量比为1:1。
在一些实施方案中，所述填充剂为甘露醇和微晶纤维素，其中甘露醇和微晶纤维素的质量比为1:1～1.5；优选的，甘露醇和微晶纤维素的质量比为1:1。
在一些实施方案中，所述填充剂为甘露醇和无水磷酸氢钙，其中甘露醇型号为50C。
在一些实施方案中，所述填充剂占药物组合物总质量的45～98wt％，优选45～95wt％、45～92.5wt％、47.5～92.5wt％、45～75wt％、47.5～75wt％、47.5～65wt％、47.5～55wt％、47.5～50wt％；更优选47.5～50wt％。
另一方面，本公开还提供了一种式(I)化合物的药物组合物，所述药物组合物中还含有填充剂，所述填充剂为甘露醇和无水磷酸氢钙。
在一些实施方案中，所述填充剂为甘露醇和无水磷酸氢钙，所述甘露醇和无水磷酸氢钙的质量比为1:1，所述甘露醇和无水磷酸氢钙共占药物组合物总质量的47.5～50wt％。
在一些实施方案中，所述助流剂选自滑石粉、微粉硅胶、胶态二氧化硅、二氧化硅、改性淀粉、微晶纤维素、硬脂富马酸钠、十二烷基硫酸钠中的一种或多种；在一些实施方案中，所述的助流剂为微粉硅胶和/或胶态二氧化硅；在一些实施方案中，所述的助流剂为胶态二氧化硅。
在一些实施方案中，所述助流剂占药物组合物总质量的1～10wt％，优选1wt％、1.5wt％、2wt％、2.5wt％、3wt％、3.5wt％、4wt％、4.5wt％、5wt％、5.5wt％、6wt％、6.5wt％、7wt％、7.5wt％、8wt％、8.5wt％、9wt％或9.5wt％；更优选1wt％。
在一些实施方案中，所述助流剂为胶态二氧化硅，其中胶态二氧化硅占药物组合物总质量的1wt％。
在一些实施方案中，所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、胶态二氧化硅、硬脂富马酸钠、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、氢化蓖麻油中的一种或多种；在一些实施方案中，所述的润滑剂为硬脂酸镁和/或滑石粉；在一些实施方案中，所述的润滑剂为硬脂酸镁。
在一些实施方案中，所述润滑剂占药物组合物总质量的1～10wt％，优选1wt％、1.5wt％、2wt％、2.5wt％、3wt％、3.5wt％、4wt％、4.5wt％、5wt％、5.5wt％、6wt％、6.5wt％、7wt％、7.5wt％、8wt％、8.5wt％、9wt％或9.5wt％；更优选1.5wt％。
在一些实施方案中，所述润滑剂为硬脂酸镁，其中硬脂酸镁占药物组合物总质量的1.5wt％。
在一些实施方案中，所述其他药用辅料包括稳定剂、增溶剂、崩解剂以及其他药学上可接受的辅料。
在一些实施方案中，所述药芯包括式(I)化合物，所述式(I)化合物占药物组合物总质量的5～50wt％，优选7.5～50wt％、10～50wt％、15～50wt％、20～50wt％、25～50wt％、30～50wt％、35～50wt％、40～50wt％45～55wt％、45～50wt％；更优选45～50wt％。
在一些实施方案中，所述药芯包括式(I)化合物，所述式(I)化合物还包括含量不超过式(I)化合物总量1％的化合物A；所述式(I)化合物占药物组合物总质量的45～50wt％。
在一些实施方案中，所述药芯包括式(I)化合物，所述式(I)化合物还包括含量不超过式(I)化合物总量0.8％的化合物A；在一些实施方案中，所述药芯包括式(I)化合物，其中化合物A和式(I)化合物质量比不超过0.5％；在一些实施方案中，所述药芯包括式(I)化合物，其中化合物A和式(I)化合物质量比不超过0.3％；在一些实施方案中，所述药芯包括式(I)化合物，其中化合物A和式(I)化合物质量比不超过0.1％；在一些实施方案中，所述药芯包括式(I)化合物，其中化合物A和式(I)化合物质量比不超过0.05％。
在一些实施方案中，所述药芯包括式(I)化合物，所述式(I)化合物还包括含量不超过式(I)化合物总量0.8％的化合物A，或者，化合物A的含量不超过式(I)化合物标示量的0.8％；在一些实施方案中，所述药芯包括式(I)化合物，其中化合物A和式(I)化合物质量比不超过0.5％，或者，化合物A的含量不超过式(I)化合物标示量的0.5％；在一些实施方案中，所述药芯包括式(I)化合物，其中化合物A和式(I)化合物质量比不超过0.3％，或者，化合物A的含量不超过式(I)化合物标示量的0.3％；在一些实施方案中，所述药芯包括式(I)化合物，其中化合物A和式(I)化合物质量比不超过0.1％，或者，化合物A的含量不超过式(I)化合物标示量的0.1％；在一些实施方案中，所述药芯包括式(I)化合物，其中化合物A和式(I)化合物质量比不超过0.05％，或者，化合物A的含量不超过式(I)化合物标示量的0.05％。
在一些实施方案中，所述式(I)化合物中化合物A的含量与式(I)化合物占药物组合物总质量的比例相关。在一些实施方案中，所述式(I)化合物中化合物A的含量随式(I)化合物占药物组合物总质量的比例增加而减少。在一些实施方案中，所述式(I)化合物占药物组合物总质量为45～50wt％时，化合物A和式(I)化合物质量比不超过0.1％，或者，化合物A的含量不超过式(I)化合物标示量的0.1％。在一些实施方案中，所述式(I)化合物占药物组合物总质量为45～50wt％时，化合物A和式(I)化合物质量比不超过0.05％，或者，化合物A的含量不超过式(I)化合物标示量的0.05％。
在一些实施方案中，所述式(I)化合物的药物组合物为胶囊，所述胶囊外壳选自羟丙基甲基纤维素胶囊或明胶胶囊；优选的，所述胶囊外壳选自羟丙基甲基纤维素胶囊。
在一些实施方案中，所述胶囊外壳可进行烘干处理也可不进行烘干处理；优选的，所述胶囊外壳进行烘干处理。
在一些实施方案中，所述式(I)化合物的胶囊，包含式(I)化合物作为主要成分的药芯；所述药芯中还含有：
(1)质量占比为5～50％的式(I)化合物；
(2)化合物A，其中化合物A和式(I)化合物质量比不超过1％；或者，化合物A的含量不超过式(I)化合物标示量的1％；
(3)质量占比为47.5％～92.5％的填充剂；
(4)质量占比为1～1.5％的助流剂；
(5)质量占比为1～1.5％的润滑剂。
在一些实施方案中，所述式(I)化合物的胶囊，包含式(I)化合物作为主要成分的药芯；所述药芯中还含有：
(1)质量占比为5％的式(I)化合物；
(2)化合物A，其中化合物A和式(I)化合物质量比不超过1％；或者，化合物A的含量不超过式(I)化合物标示量的1％；
(3)质量占比为92.5％的填充剂；
(4)质量占比为1％的助流剂；
(5)质量占比为1.5％的润滑剂。
在一些实施方案中，所述式(I)化合物的胶囊，包含式(I)化合物作为主要成分的药芯；所述药芯中还含有：
(1)质量占比为10％的式(I)化合物；
(2)化合物A，其中化合物A和式(I)化合物质量比不超过1％；或者，化合物A的含量不超过式(I)化合物标示量的1％；
(3)质量占比为87.5％的填充剂；
(4)质量占比为1％的助流剂；
(5)质量占比为1.5％的润滑剂。
在一些实施方案中，所述式(I)化合物的胶囊，包含式(I)化合物作为主要成分的药芯；所述药芯中还含有：
(1)质量占比为20％的式(I)化合物；
(2)化合物A，其中化合物A和式(I)化合物质量比不超过1％；或者，化合物A的含量不超过式(I)化合物标示量的1％；
(3)质量占比为77.5％的填充剂；
(4)质量占比为1％的助流剂；
(5)质量占比为1.5％的润滑剂。
在一些实施方案中，所述式(I)化合物的胶囊，包含式(I)化合物作为主要成分的药芯；所述药芯中还含有：
(1)质量占比为30％的式(I)化合物；
(2)化合物A，其中化合物A和式(I)化合物质量比不超过1％；或者，化合物A的含量不超过式(I)化合物标示量的1％；
(3)质量占比为67.5％的填充剂；
(4)质量占比为1％的助流剂；
(5)质量占比为1.5％的润滑剂。
在一些实施方案中，所述式(I)化合物的胶囊，包含式(I)化合物作为主要成分的药芯；所述药芯中还含有：
(1)质量占比为40％的式(I)化合物；
(2)化合物A，其中化合物A和式(I)化合物质量比不超过1％；或者，化合物A的含量不超过式(I)化合物标示量的1％；
(3)质量占比为57.5％的填充剂；
(4)质量占比为1％的助流剂；
(5)质量占比为1.5％的润滑剂。
在一些实施方案中，所述式(I)化合物的胶囊，包含式(I)化合物作为主要成分的药芯；所述药芯中还含有：
(1)质量占比为50％的式(I)化合物；
(2)化合物A，其中化合物A和式(I)化合物质量比不超过1％；或者，化合物A的含量不超过式(I)化合物标示量的1％；
(3)质量占比为47.5％的填充剂；
(4)质量占比为1％的助流剂；
(5)质量占比为1.5％的润滑剂。
在一些实施方案中，所述式(I)化合物的胶囊，包含式(I)化合物作为主要成分的药芯；所述药芯中含有：
(1)质量占比为50％的式(I)化合物；
(2)化合物A，其中化合物A和式(I)化合物质量比不超过1％；或者，化合物A的含量不超过式(I)化合物标示量的1％；
(3)质量占比为47.5％的填充剂，所述填充剂为甘露醇和无水磷酸氢钙；
(4)质量占比为1％的助流剂，所述助流剂为胶态二氧化硅；
(5)质量占比为1.5％的润滑剂，所述润滑剂为硬脂酸镁。
在一些实施方案中，所述式(I)化合物的胶囊，包含式(I)化合物作为主要成分的药芯；所述药芯中还含有：
(1)质量占比为50％的式(I)化合物；
(2)化合物A，其中化合物A和式(I)化合物质量比不超过1％；或者，化合物A的含量不超过式(I)化合物标示量的1％；
(3)质量占比为47.5％的填充剂，所述填充剂为乳糖和无水磷酸氢钙；
(4)质量占比为1％的助流剂，所述助流剂为胶态二氧化硅；
(5)质量占比为1.5％的润滑剂，所述润滑剂为硬脂酸镁。
在一些实施方案中，所述式(I)化合物的胶囊，包含式(I)化合物作为主要成分的药芯；所述药芯中还含有：
(1)质量占比为50％的式(I)化合物；
(2)化合物A，其中化合物A和式(I)化合物质量比不超过1％；或者，化合物A的含量不超过式(I)化合物标示量的1％；
(3)质量占比为47.5％的填充剂，所述填充剂为微晶纤维素和无水磷酸氢钙；
(4)质量占比为1％的助流剂，所述助流剂为胶态二氧化硅；
(5)质量占比为1.5％的润滑剂，所述润滑剂为硬脂酸镁。
在一些实施方案中，所述式(I)化合物的胶囊，包含式(I)化合物作为主要成分的药芯；所述药芯中还含有：
(1)质量占比为50％的式(I)化合物；
(2)化合物A，其中化合物A和式(I)化合物质量比不超过1％；或者，化合物A的含量不超过式(I)化合物标示量的1％；
(3)质量占比为47.5％的填充剂，所述填充剂为低取代羟丙纤维素和无水磷酸氢钙；
(4)质量占比为1％的助流剂，所述助流剂为胶态二氧化硅；
(5)质量占比为1.5％的润滑剂，所述润滑剂为硬脂酸镁。
在一些实施方案中，所述式(I)化合物的胶囊，包含式(I)化合物作为主要成分的药芯；所述药芯中还含有：
(1)质量占比为50％的式(I)化合物；
(2)化合物A，其中化合物A和式(I)化合物质量比不超过1％；或者，化合物A的含量不超过式(I)化合物标示量的1％；
(3)质量占比为47.5％的填充剂，所述填充剂为甘露醇和无水磷酸氢钙，所述甘露醇和无水磷酸氢钙的质量比为1：1；
(4)质量占比为1％的助流剂，所述助流剂为胶态二氧化硅；
(5)质量占比为1.5％的润滑剂，所述润滑剂为硬脂酸镁。
在一些实施方案中，所述式(I)化合物的胶囊，包含式(I)化合物作为主要成分的药芯；所述药芯中还含有：
(1)质量占比为50％的式(I)化合物；
(2)化合物A，其中化合物A和式(I)化合物质量比不超过1％；或者，化合物A的含量不超过式(I)化合物标示量的1％；
(3)质量占比为47.5％的填充剂，所述填充剂为乳糖和无水磷酸氢钙，所述乳糖和无水磷酸氢钙的质量比为1：1；
(4)质量占比为1％的助流剂，所述助流剂为胶态二氧化硅；
(5)质量占比为1.5％的润滑剂，所述润滑剂为硬脂酸镁。
在一些实施方案中，所述式(I)化合物的胶囊，包含式(I)化合物作为主要成分的药芯；所述药芯中还含有：
(1)质量占比为50％的式(I)化合物；
(2)化合物A，其中化合物A和式(I)化合物质量比不超过1％；或者，化合物A的含量不超过式(I)化合物标示量的1％；
(3)质量占比为47.5％的填充剂，所述填充剂为微晶纤维素和无水磷酸氢钙，所述微晶纤维素和无水磷酸氢钙的质量比为1：1；
(4)质量占比为1％的助流剂，所述助流剂为胶态二氧化硅；
(5)质量占比为1.5％的润滑剂，所述润滑剂为硬脂酸镁。
在一些实施方案中，所述式(I)化合物的胶囊，包含式(I)化合物作为主要成分的药芯；所述药芯中还含有：
(1)质量占比为50％的式(I)化合物；
(2)化合物A，其中化合物A和式(I)化合物质量比不超过1％；或者，化合物A的含量不超过式(I)化合物标示量的1％；
(3)质量占比为47.5％的填充剂，所述填充剂为低取代羟丙纤维素和无水磷酸氢钙，所述低取代羟丙纤维素和无水磷酸氢钙的质量比为1：1；
(4)质量占比为1％的助流剂，所述助流剂为胶态二氧化硅；
(5)质量占比为1.5％的润滑剂，所述润滑剂为硬脂酸镁。
在一些实施方案中，所述式(I)化合物的胶囊，包含式(I)化合物作为主要成分的药芯；所述药芯中还含有：
(1)质量占比为10％的式(I)化合物；
(2)化合物A，其中化合物A和式(I)化合物质量比不超过1％；或者，化合物A的含量不超过式(I)化合物标示量的1％；
(3)质量占比为87.5％的填充剂，所述填充剂为甘露醇和无水磷酸氢钙，所述甘露醇和无水磷酸氢钙的质量比为1：1；
(4)质量占比为1％的助流剂，所述助流剂为胶态二氧化硅；
(5)质量占比为1.5％的润滑剂，所述润滑剂为硬脂酸镁。
在一些实施方案中，所述式(I)化合物的胶囊，包含式(I)化合物作为主要成分的药芯；所述药芯中还含有：
(1)质量占比为30％的式(I)化合物；
(2)化合物A，其中化合物A和式(I)化合物质量比不超过1％；或者，化合物A的含量不超过式(I)化合物标示量的1％；
(3)质量占比为67.5％的填充剂，所述填充剂为甘露醇和无水磷酸氢钙，所述甘露醇和无水磷酸氢钙的质量比为1：1；
(4)质量占比为1％的助流剂，所述助流剂为胶态二氧化硅；
(5)质量占比为1.5％的润滑剂，所述润滑剂为硬脂酸镁。
在一些实施方案中，上述式(I)化合物的胶囊，包含式(I)化合物作为主要成分的药芯；所述胶囊在加速稳定性试验条件下放置1、2、3、4、5或6个月后，化合物A和式(I)化合物质量比不超过1％；或者，化合物A的含量不超过式(I)化合物标示量的1％。
在一些实施方案中，上述式(I)化合物的胶囊，包含式(I)化合物作为主要成分的药芯；所述胶囊在加速稳定性试验条件下放置1、2、3、4、5或6个月后，化合物A和式(I)化合物质量比不超过0.5％；或者，化合物A的含量不超过式(I)化合物标示量的0.5％。
在一些实施方案中，上述式(I)化合物的胶囊，包含式(I)化合物作为主要成分的药芯；所述胶囊在加速稳定性试验条件下放置1、2或3个月后，化合物A和式(I)化合物质量比不超过0.1％；或者，化合物A的含量不超过式(I)化合物标示量的0.1％。
在一些实施方案中，上述式(I)化合物的胶囊，包含式(I)化合物作为主要成分的药芯；所述胶囊在加速稳定性试验条件下放置1、2或3个月后，化合物A和式(I)化合物质量比不超过0.05％；或者，化合物A的含量不超过式(I)化合物标示量的0.05％。
在一些实施方案中，上述式(I)化合物的胶囊，包含式(I)化合物作为主要成分的药芯；所述胶囊在加速稳定性试验条件下放置1个月后，化合物A和式(I)化合物质量比不超过0.1％；或者，化合物A的含量不超过式(I)化合物标示量的0.1％。
在一些实施方案中，上述式(I)化合物的胶囊，包含式(I)化合物作为主要成分的药芯；所述胶囊在加速稳定性试验条件下放置1个月后，化合物A和式(I)化合物质量比不超过0.05％；或者，化合物A的含量不超过式(I)化合物标示量的0.05％。
在一些实施方案中，上述式(I)化合物的胶囊，包含式(I)化合物作为主要成分的药芯；所述胶囊在加速稳定性试验条件下放置3个月后，化合物A和式(I)化合物质量比不超过0.1％；或者，化合物A的含量不超过式(I)化合物标示量的0.1％。
在一些实施方案中，上述式(I)化合物的胶囊，包含式(I)化合物作为主要成分的药芯；所述胶囊在加速稳定性试验条件下放置3个月后，化合物A和式(I)化合物质量比不超过0.05％；或者，化合物A的含量不超过式(I)化合物标示量的0.05％。
在一些实施方案中，所述加速稳定性试验条件为：40℃±2℃暗箱放置。
在一些实施方案中，所述加速稳定性试验条件为：40℃±2℃暗箱放置，湿度条件为75％RH±5％RH。
在一些实施方案中，所述加速稳定性试验条件为：60℃±2℃暗箱放置。
在一些实施方案中，所述加速稳定性试验条件为：称取上述式(I)化合物的胶囊，放置于稳定性试验暗箱中，温度条件为40℃±2℃，湿度条件为75％RH±5％RH，设置3个月和6个月为取样时间点，每个批次取5粒胶囊放入西林瓶中，西林瓶敞口放置，每个时间点取一瓶送检。
在一些实施方案中，所述加速稳定性试验条件为：称取上述式(I)化合物的胶囊，放置于电热恒温培养暗箱中，温度条件为60℃±2℃，设置1个月和3个月为取样时间点，每个批次取5粒胶囊放入西林瓶中，西林瓶加塞轧盖密封放置，每个时间点取一瓶送检。
本公开还提供了式(I)化合物胶囊的质量标准，其特征在于：式(I)化合物胶囊包括化合物A，所述化合物A和式(I)化合物质量比不超过0.1％；或者，化合物A的含量不超过式(I)化合物标示量的0.1％。
本公开还提供了式(I)化合物胶囊的质量标准，其特征在于：式(I)化合物胶囊包括化合物A，所述化合物A和式(I)化合物质量比不超过0.05％；或者，化合物A的含量不超过式(I)化合物标示量的0.05％。
本公开还提供了式(I)化合物胶囊的质量标准，其特征在于：式(I)化合物胶囊包括纯度不低于98％的式(I)化合物。
本公开还提供了式(I)化合物胶囊的质量标准，其特征在于：式(I)化合物胶囊包括纯度不低于99％的式(I)化合物。
本公开还提供了式(I)化合物胶囊的质量标准，其特征在于：式(I)化合物胶囊包括纯度不低于99.5％的式(I)化合物。
在一些实施方案中，所述纯度是指HPLC检测纯度，例如采用面积归一化法计算的纯度。
在一些实施方案中，本公开所述的纯度是通过上述本公开提供的一种化合物A的纯度测定方法检测的纯度。
本公开还提供了化合物A在式(I)化合物胶囊质量标准中作为参比标示物的用途。
本公开式(I)化合物的制备方法可参考WO202125920具体实施方式中式(I)化合物的制备方法。
本公开提供了一种高纯度的化合物A及其制备方法，本公开提供的化合物A可作为式(I)化合物及其药物组合物杂质检测时的参比标示物。本公开还提供了含有化合物A的式(I)化合物的药物组合物，该药物组合物符合药品质量规范杂质要求，稳定性高、溶出性质好。本公开化合物A能有效地、方便地监控式(I)化合物及其杂质含量，有利于控制式(I)化合物原料药及其制剂的质量，从而保证式(I)化合物原料药及其制剂的安全性和有效性。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本公开做进一步的详细阐述。但不应将此理解为本公开上述主题的范围仅限于以下实施例。
实施例1：化合物A的制备
向反应瓶中加入四氢呋喃(115mL)、甲酸(682mg)和羰基二咪唑(2.97g)，升温至60℃搅拌1小时，降至室温后加入式(I)化合物(5.5g)，升温至60℃搅拌1小时。
降至室温后过滤，滤饼加入二氯甲烷搅拌，经碳酸氢钠水溶液水洗、水洗、盐水洗后，加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干。所得物加入乙酸乙酯(50mL)，室温打浆1小时，过滤，滤饼于60℃真空干燥，得到化合物A4.2g。
MS m/z[ESI]:475.2387[M+1]。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6):δ＝8.79(d,J＝4.0Hz,1H),8.66(s,1H),8.31(dd,J＝3.0,10.0Hz,1H),8.13(s,1H),7.94(m,2H),7.78(d,J＝10.0Hz,1H),7.71(d,J＝9.0Hz,1H),4.18(s,3H),3.62(m,1H),3.58(m,4H),3.25(m,2H),3.18(m,2H),1.51(d,J＝7.0Hz,6H)。
实施例2：式(I)化合物胶囊
| 组分 | 处方用量(mg/粒) |
| 式(I)化合物 | 50.00mg |
| 甘露醇 | 23.75mg |
| 无水磷酸氢钙 | 23.75mg |
| 胶态二氧化硅 | 1.00mg |
| 硬脂酸镁 | 1.5mg |
| 羟丙甲纤维素空心胶囊(Ⅰ) | 1粒 |
制备过程：
1.预混合：
将式(I)化合物、甘露醇、无水磷酸氢钙、胶态二氧化硅置于料斗混合机中混合：15rpm，10min；过筛3次，得混合物I-1；将混合物I-1与内加硬脂酸镁置于料斗混合机中混合：15rpm，5min，得混合物II-1。
2.干法制粒：将混合物II-1进行干法制粒。
3.总混：将干法制粒后物料与外加硬脂酸镁置于料斗混合机中混合，混合参数：15rpm，5min。
4.填充：将总混物料填充至羟丙甲纤维素空心胶囊(Ⅰ)外壳中，控制装量差异≤±10％。
实施例3：式(I)化合物胶囊
制备过程：
1.预混合：
将式(I)化合物、乳糖、无水磷酸氢钙、胶态二氧化硅置于料斗混合机中混合：15rpm，10min；过筛3次，得混合物I-2；将混合物I-2与内加硬脂酸镁置于料斗混合机中混合：15rpm，5min，得混合物II-2。
2.干法制粒：将混合物II-2进行干法制粒。
3.总混：将干法制粒后物料与外加硬脂酸镁置于料斗混合机中混合，混合参数：15rpm，5min。
4.填充：将总混物料填充至羟丙甲纤维素空心胶囊(Ⅰ)外壳中，控制装量差异≤±10％。
实施例4：式(I)化合物胶囊
| 组分 | 处方用量(mg/粒) |
| 式(I)化合物 | 50.00mg |
| 微晶纤维素 | 23.75mg |
| 无水磷酸氢钙 | 23.75mg |
| 胶态二氧化硅 | 1.00mg |
| 硬脂酸镁 | 1.5mg |
| 羟丙甲纤维素空心胶囊(Ⅰ) | 1粒 |
制备过程：
1.预混合：
将式(I)化合物、微晶纤维素、无水磷酸氢钙、胶态二氧化硅置于料斗混合机中混合：15rpm，10min；过筛3次，得混合物I-3；将混合物I-3与内加硬脂酸镁置于料斗混合机中混合：15rpm，5min，得混合物II-3。
2.干法制粒：将混合物II-3进行干法制粒。
3.总混：将干法制粒后物料与外加硬脂酸镁置于料斗混合机中混合，混合参数：15rpm，5min。
4.填充：将总混物料填充至羟丙甲纤维素空心胶囊(Ⅰ)外壳中，控制装量差异≤±10％。
实施例5：式(I)化合物胶囊
| 组分 | 处方用量(mg/粒) |
| 式(I)化合物 | 50.00mg |
| 低取代羟丙纤维素 | 23.75mg |
| 无水磷酸氢钙 | 23.75mg |
| 胶态二氧化硅 | 1.00mg |
| 硬脂酸镁 | 1.5mg |
| 羟丙甲纤维素空心胶囊(Ⅰ) | 1粒 |
1.预混合：
将式(I)化合物、低取代羟丙纤维素、无水磷酸氢钙、胶态二氧化硅置于料斗混合机中混合：15rpm，10min；过筛3次，得混合物I-3；将混合物I-3与内加硬脂酸镁置于料斗混合机中混合：15rpm，5min，得混合物II-3。
2.干法制粒：将混合物II-3进行干法制粒。
3.总混：将干法制粒后物料与外加硬脂酸镁置于料斗混合机中混合，混合参数：15rpm，5min。
4.填充：将总混物料填充至羟丙甲纤维素空心胶囊(Ⅰ)外壳中，控制装量差异≤±10％。
实施例6：式(I)化合物胶囊
| 组分 | 处方用量(mg/粒) |
| 式(I)化合物 | 5.00mg |
| 甘露醇 | 46.25mg |
| 无水磷酸氢钙 | 46.25mg |
| 胶态二氧化硅 | 1.00mg |
| 硬脂酸镁 | 1.5mg |
| 羟丙甲纤维素空心胶囊(Ⅰ) | 1粒 |
制备过程：
1.预混合：
将式(I)化合物、甘露醇、无水磷酸氢钙、胶态二氧化硅置于料斗混合机中混合：15rpm，10min；过筛3次，得混合物I-4；将混合物I-4与内加硬脂酸镁置于料斗混合机中混合：15rpm，5min，得混合物II-4。
2.干法制粒：将混合物II-3进行干法制粒。
3.总混：将干法制粒后物料与外加硬脂酸镁置于料斗混合机中混合，混合参数：15rpm，5min。
4.填充：将总混物料填充至羟丙甲纤维素空心胶囊(Ⅰ)外壳中，控制装量差异≤±10％。
实施例7：式(I)化合物胶囊
| 组分 | 处方用量(mg/粒) |
| 式(I)化合物 | 10.00mg |
| 甘露醇 | 43.75mg |
| 无水磷酸氢钙 | 43.75mg |
| 胶态二氧化硅 | 1.00mg |
| 硬脂酸镁 | 1.5mg |
| 羟丙甲纤维素空心胶囊(Ⅰ) | 1粒 |
制备过程：
1.预混合：
将式(I)化合物、甘露醇、无水磷酸氢钙、胶态二氧化硅置于料斗混合机中混合：15rpm，10min；过筛3次，得混合物I-4；将混合物I-4与内加硬脂酸镁置于料斗混合机中混合：15rpm，5min，得混合物II-4。
2.干法制粒：将混合物II-3进行干法制粒。
3.总混：将干法制粒后物料与外加硬脂酸镁置于料斗混合机中混合，混合参数：15rpm，5min。
4.填充：将总混物料填充至羟丙甲纤维素空心胶囊(Ⅰ)外壳中，控制装量差异≤±10％。
实施例8：式(I)化合物胶囊
制备过程：
5.预混合：
将式(I)化合物、甘露醇、无水磷酸氢钙、胶态二氧化硅置于料斗混合机中混合：15rpm，10min；过
筛3次，得混合物I-4；将混合物I-4与内加硬脂酸镁置于料斗混合机中混合：15rpm，5min，得混合物II-4。
6.干法制粒：将混合物II-3进行干法制粒。
7.总混：将干法制粒后物料与外加硬脂酸镁置于料斗混合机中混合，混合参数：15rpm，5min。
填充：将总混物料填充至羟丙甲纤维素空心胶囊(Ⅰ)外壳中，控制装量差异≤±10％。
实验例1：式(I)化合物胶囊中化合物A的含量测定
(1)系统适用性溶液取式(I)化合物对照品与化合物A对照品各适量，精密称定，加甲醇-水(8∶2)超声溶解并定量稀释制成每1ml中约含式(I)化合物0.5mg与化合物A 2.5μg的混合溶液，即得。
(2)供试品溶液取药物组合物胶囊5粒，将内容物倾入250ml量瓶(50mg规格)或300ml量瓶(60mg规格)中，加溶剂洗涤囊壳内壁，洗液并入量瓶，加溶剂至量瓶的约3/4体积处，超声处理20分钟，放冷，用溶剂稀释至刻度，摇匀，离心，作为贮备液。精密量取适量，用甲醇-水(8∶2)定量稀释制成每1ml中约含式(I)化合物0.5mg的溶液，即得。
(3)对照溶液精密量取供试品溶液适量，用甲醇-水(8∶2)定量稀释制成每1ml中约含式(I)化合物1μg的溶液，即得。
(4)色谱条件用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂[Waters SunFire C18(4.6mm×250mm，5μm)或效能相当的色谱柱]；以醋酸盐缓冲液(取醋酸铵1.54g，加水1000ml使溶解，加冰醋酸0.5ml，混匀)为流动相A，乙腈-甲醇(5∶1)为流动相B，按下表进行线性梯度洗脱；流速为每分钟1.0ml；检测波长为275nm；柱温为35℃。式(I)化合物与化合物A杂质分离度应大于1.5。
(5)测定法照高效液相色谱法 测定。精密量取供试品溶液与对照溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按不加校正因子的自身对照法计算杂质(化合物A)的含量。
(6)计算公式：
式中：A杂质I—供试品溶液中化合物A峰的峰面积；
A对照主峰—对照溶液主峰(式(I)化合物)的峰面积。
实验例2：式(I)化合物胶囊稳定性测试
稳定性测试方法如下表所示：
在60℃±2℃加速测试1个月后，稳定性结果如下表所示：
| 实施例 | 化合物A增幅(％) | 总杂增幅(％) |
| 实施例2 | 0.05 | 0.09 |
| 实施例3 | 0.08 | 0.19 |
| 实施例4 | 0.06 | 0.18 |
| 实施例5 | 0.06 | 0.17 |
| 实施例6 | 2.01 | 4.31 |
| 实施例7 | 0.10 | 0.25 |
| 实施例8 | 0.04 | 0.15 |
。
Claims (10)
1.化合物A，
2.根据权利要求1所述的化合物A，其特征在于纯度≥90％；优选的，其纯度≥95％；进一步优选的，
其纯度≥98％。
3.混合物，其包含如权利要求1或2所述的化合物A和式(I)化合物：
4.根据权利要求3所述的混合物，所述混合物中化合物A的含量不高于1％wt；优选的，所述混合物中化合物A的含量不高于0.5％wt；进一步优选的，所述混合物中化合物A的含量不高于0.2％wt。
5.权利要求1或2所述化合物A在式(I)化合物杂质检查时作为参比标示物的用途；优选的，所述化合物A的纯度不低于90％；更优选的，所述化合物A的纯度不低于95％；进一步优选的，化合物A的纯度不低于98％。
6.式(I)化合物的药物组合物，所述药物组合物中还含有化合物A，其中化合物A和式(I)化合物质量比不超过1％；或者，化合物A的含量不超过式(I)化合物标示量的1％。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，包括：
(1)式(I)化合物作为主要成分的药芯，其中化合物A和式(I)化合物质量比不超过1％；或
者，化合物A的含量不超过式(I)化合物标示量的1％；
(2)胶囊外壳。
8.根据权利要求7所述药物组合物，所述药芯中含有：
(1)质量占比为5～50％的式(I)化合物；
(2)化合物A，其中化合物A和式(I)化合物质量比不超过1％；或者，化合物A的含量不超过式(I)化合物标示量的1％；
(3)质量占比为47.5％～92.5％的填充剂；
(4)质量占比为1～1.5％的助流剂；
(5)质量占比为1～1.5％的润滑剂。
9.根据权利要求8所述药物组合物，所述药芯中含有：
(1)质量占比为5％、或10％、或20％、或30％、或40％、或50％的式(I)化合物；
(2)化合物A，其中化合物A和式(I)化合物质量比不超过1％；或者，化合物A的含量不超过式(I)化合物标示量的1％；
(3)质量占比为92.5％、或87.5％、或77.5％、或67.5％、或57.5％、或47.5％的填充剂；
(4)质量占比为1～1.5％的助流剂；
(5)质量占比为1～1.5％的润滑剂。
10.根据权利要求9所述药物组合物，所述药芯中含有：
(1)质量占比为50％的式(I)化合物；
(2)化合物A，其中化合物A和式(I)化合物质量比不超过1％；或者，化合物A的含量不超过式(I)化合物标示量的1％；
(3)质量占比为47.5％的填充剂，所述填充剂为甘露醇和无水磷酸氢钙；
(4)质量占比为1％的助流剂，所述助流剂为胶态二氧化硅；
(5)质量占比为1.5％的润滑剂，所述润滑剂为硬脂酸镁；
优选甘露醇和无水磷酸氢钙的质量比为1：1。
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